KR102629267B1 - 아폽토시스 신호 조절 키나아제 １ 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

아폽토시스 신호 조절 키나아제 １ 억제제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자가면역 장애, 신경변성 장애, 염증성 질환, 만성 신장 질환, 심혈관 질환과 관련된 아폽토시스 신호 조절 키나아제 1(ASK-1)을 억제하는 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 조합을 개시한다.

본 발명은 또한 ASK-1 관련 질환을 앓는 대상에게 투여하기 위한 상술한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함에 의한 대상에서 ASK-1 관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염 질환(NASH)을 포함하는 간 지방증과 관련된 ASK-1의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

아폽토시스 신호 조절 키나아제 １ 억제제 및 이의 사용 방법
관련 출원
이 출원은 2017년 5월 12일 자에 출원된 미국 가출원 제62/505,202호, 2017 년 6월 22일 자에 출원된 제62/523,472호 및 2017년 8월 28일 자에 출원된 제 62/550,960호의 이점을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시는 참조로 본원에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 ASK-1 억제제로서 유용한 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 ASK-1의 억제제로서 유용한 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
본 발명의 배경
아폽토시스 신호 조절 키나아제 1(ASK-1)은 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제(MAPKKK, MAP3K) 패밀리의 일원이며, 활성화될 때 다운스트림 MAP 키나아제 키나아제(MAPKK, MAP2K)를 인산화하고, 차례로 MAP 키나아제(MAPK)를 활성화한다. MAPK는 세포 기질을 인산화하여 반응을 이끌어 내고, 따라서 궁극적으로 유전자 발현을 제어하는 전사 인자의 활성을 조절한다. 특히, MAPKKK5로도 알려진 ASK-1은 MAPKK4/MAPKK7 또는 MAPKK3/MAPKK6를 인산화하고, 후속하여 c-Jun N-말단 단백질 키나아제(JNK) 및 p38 MAPK를 각각 인산화 및 활성화시킨다(H. Ichijo, et al., Cell Comm. Signal 2009, 7, 1-10; K. Takeda, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2008, 48, 199-225; H. Nagai, et al., J. Biochem. Mol. Biol. 2007, 40, 1-6). JNK 및 p38 경로의 활성화는 아폽토시스, 염증, 또는 분화와 같은 다운스트림 스트레스 반응을 유발한다(H. Ichijo, et al., Science 1997, 275, 90-94; K. Takeda, et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 9805-9813; K. Tobiume, et al., EMBO Rep. 2001, 2, 222-228; K. Sayama et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 999-1004).
ASK-1의 활성은 ASK-1의 N-말단 끝에 결합하는 티오레독신(Trx)에 의해 조절된다(M. Saitoh, et al., EMBO J. 1998, 17, 2596-2606). ASK-1은 산화 스트레스, 리포폴리사카라이드(LPS: lipopolysaccharide), 반응성 산소 종(ROS: reactive oxygen species), 소포체(ER: endoplasmic reticulum) 스트레스, 세포 내 칼슘 이온 농도의 증가, Fas 리간드 및 종양 괴사 인자(TNF: tumor necrosis factor)와 같은 다양한 사이토카인을 포함하는 환경 자극에 대한 반응으로 Thr838에서 계속하여 자가인산화를 활성화시킨다(H. Nishitoh, et al., Genes Dev. 2002, 16, 1345-1355; K. Takeda, et al., EMBO Rep. 2004, 5, 161-166; A. Matsuzawa, et al., Nat. Immunol. 2005, 6, 587-592).
ASK-1은 자가면역 장애, 신경변성 장애, 염증성 질환, 만성 신장 질환, 심혈관 질환, 대사 장애 및 급성 및 만성 간 질환과 관련되어 있다(R. Hayakawa, et al., Proc. Jpn. Acad., Ser. B 2012, 88, 434-453).
더 구체적으로, ASK-1은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease) 및 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis)을 포함하는 간 지방증과 관련되어 있다. 마우스 모델에서, 고지방 식이는 간 지방증을 유발하여 궁극적으로 지방 축적 및 지방산 산화를 야기한다. 이것은 간세포 기능 장애 및 사망을 야기하는 ROS의 생성으로 이어졌다(S. K. Mantena, et al., Free Radic. Biol. Med. 2008, 44, 1259-1272; S. K. Mantena, et al., Biochem. J. 2009, 417, 183-193). 더욱이, TNF는 ASK-1-JNK 경로를 통한 간세포의 아폽토시스에 결정적인 것으로 나타났으며, TNF 결핍 마우스는 간 지방증 및 섬유증의 감소를 나타냈다(W. Zhang, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010, 391, 1731-1736).
ASK-1 억제제로서 작용하는 소 분자 화합물은 하기 간행물에 개시되어 있다: WO 2008/016131, WO 2009/027283, WO 2009/0318425, WO 2009/123986, US 2009/0318425, WO 2011/041293, WO 2011/097079, US 2011/0009410, G.P. Volynets, et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 2680-2686, WO 2012/003387, WO 2012/011548, WO 2012/080735, Y. Terao, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7326-7329, WO 2013/112741, G.P. Volynets, et al., Eur. J. Med. Chem. 2013, 16, 104-115, US 2014/0018370, WO 2014/100541, WO 2015/095059, WO 2016/049069, WO 2016/049070.
질환의 치료 및 예방을 위한 ASK-1 억제제의 개발이 필요하다. 본 발명은 ASK-1을 억제하는 화합물뿐만 아니라 이들 화합물을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 확인하였다.
발명의 요약
본 발명은 ASK-1 억제제로서 유용한 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 ASK-1의 억제제로서 유용한 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법을 포함한다.
그의 주요 양상에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또 는 에스테르를 제공한다:
식 중:
는 및 로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 및 C(R5)로부터 선택되며;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
1) 수소;
2) 할로겐;
3) -NO2;
4) 시아노;
5) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
6) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
7) 임의로 치환된 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬; 및
8) 임의로 치환된 -C1-C8 알콕시;
R은 하기의 기로부터 선택되며:
여기에서 각각의 트리아졸 또는 이미다졸 고리는 임의로 더 치환된다;
R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
3) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
4) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
5) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
6) 임의로 치환된 아릴;
7) 임의로 치환된 아릴알킬;
8) 임의로 치환된 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬;
9) 임의로 치환된 헤테로아릴;
10) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬; 및
11) -N(R6)(R7); 여기에서 R6 및 R7은 독립적으로 수소, -C1-C15 알킬, 바람직하게는 C1-C8-알킬; 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬C(O)NH-, 아릴C(O)NH-, 헤테로아릴C(O)-NH, -CN, 알콕시, -CF3, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 대안적으로, R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭을 형성하며;
단, R이 , 또는 인 경우, R1은 -N(R6)(R7)이 아니다;
R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되며:
1) 수소;
2) 할로겐;
3) -NO2;
4) 시아노;
5) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
6) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
7) 임의로 치환된 -C2-C8 알키닐;
8) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
9) 임의로 치환된 아릴;
10) 임의로 치환된 아릴알킬;
11) 임의로 치환된 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬;
12) 임의로 치환된 헤테로아릴;
13) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬;
14) -N(R6)(R7);
15) -S(O)2N(R6)(R7);
16) -N(R6)C(O)(R7); 및
17) -N(R6)S(O)2(R7);
여기에서 R6 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 형태, 입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 ASK-1 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 그 방법은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 ASK-1 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 질환은 자가면역 장애, 신경변성 장애, 염증성 질환, 만성 신장 질환, 심혈관 질환, 대사 장애, 및 급성 및 만성 간 질환을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 실시양태는 상기 기술된 바의 화학식(I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 가 하기의 기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 수화물 또는 조합에 관한 것이다:
여기에서 각각의 이들 기는 가능하다면 임의로 치환되고, 각각의 R5 및 R4 는 이전에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 X1이 -N-, -C(F) 또는 -C(OMe)- 인 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1이 하기의 기로부터 선택된 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
,
여기에서 각각의 이들 기는 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R2가 하기의 기로부터 선택된 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
여기에서 각각의 이들 기는 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R3가 하기의 기로부터 선택된 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:
,
여기에서 각각의 이들 기는 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식(Ia), (Ib), (Ic), 또는 (Id)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
식 중, , R1, R2, R3 및 X1은 이전에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식(IIa), 또는 (IIb)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112019126904286-pct00016
,
식 중 R1, R2, R3 및 X1은 이전에 정의된 바와 같다.
Figure 112019126904286-pct00017
는 하기의 기로부터 선택된다:
Figure 112019126904286-pct00018
여기에서 원자가 표시된 는 피리딘 또는 티아졸 고리에 결합되며, 원자가 표시된 는 R1에 결합되고, 각각의 트리아졸 또는 이미다졸 고리는 임의로 더 치환된다. 바람직하게는, 는 더 치환되지 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식(IIa-1)~(IIa-4), 및 (IIb-1)~(IIb-4) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
,
식 중 R1, R2, R3 및 X1은 이전에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식(IIIa) 또는 (IIIb)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112019126904286-pct00023
식 중 , R1, R2 및 X1은 이전에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식(IIIa-1)~(IIIa-4), 및 (IIIb-1)~(IIIb-4) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112019126904286-pct00025
식 중 R1, R2, 및 X1은 이전에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식(IVa) 또는 (IVb)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112019126904286-pct00026
식 중 , R1, 및 R2는 이전에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식(IVa-1)~(IVa-4), 및 (IVb-1)~(IVb-4) 중 하나로 표시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112019126904286-pct00028
,
식 중 R1, 및 R2는 이전에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식(Va) 또는(Vb)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112019126904286-pct00029
식 중 , R1, 및 R2는 이전에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식(Va-1)~(Va-4), 및 (Vb-1)~(Vb-4) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112019126904286-pct00031
,
식 중 R1, 및 R2는 이전에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식(VIa) 또는 (VIb)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112019126904286-pct00032
식 중 , R1, 및 R2는 이전에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식(VIa-1)~(VIa-4), 및 (VIb-1)~(VIb-4) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure 112019126904286-pct00034
,
식 중 R1, 및 R2는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, R1 및 R2가 표 1에 각각의 화합물에 대하여 기재되어 있으며, 는 이전에 정의된 바와 같고 더 치환되지 않는 화학식(IVa)에 따른 하기 화합물(표 1의 항목 1 내지 항목 100)을 포함한다.
Figure 112019126904286-pct00036
Figure 112019126904286-pct00037
Figure 112019126904286-pct00038
Figure 112019126904286-pct00039
본 발명의 대표적인 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, R1 및 R2가 표 2에 각각의 화합물에 대하여 기재되어 있으며, 는 이전에 정의된 바와 같고 더 치환되지 않는 화학식(IVb)에 따른 하기 화합물(표 2의 항목 101 내지 항목 200)을 포함한다.
Figure 112019126904286-pct00041
Figure 112019126904286-pct00042
Figure 112019126904286-pct00043
Figure 112019126904286-pct00044
본 발명의 대표적인 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, R1 및 R2가 표 3에 각각의 화합물에 대하여 기재되어 있으며, 는 이전에 정의된 바와 같고 더 치환되지 않는 화학식(Va)에 따른 하기 화합물(표 3의 항목 201 내지 항목 300)을 포함한다.
Figure 112019126904286-pct00047
Figure 112019126904286-pct00048
Figure 112019126904286-pct00049
본 발명의 대표적인 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, R1 및 R2가 표 4에 각각의 화합물에 대하여 기재되어 있으며, 는 이전에 정의된 바와 같고 더 치환되지 않는 화학식(Vb)에 따른 하기 화합물(표 4의 항목 301 내지 항목 400)을 포함한다.
Figure 112019126904286-pct00051
Figure 112019126904286-pct00052
Figure 112019126904286-pct00053
Figure 112019126904286-pct00054
본 발명의 대표적인 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, R1 및 R2가 표 5에 각각의 화합물에 대하여 기재되어 있으며, 는 이전에 정의된 바와 같은 화학식(VIa)에 따른 하기 화합물(표 5의 항목 401 내지 항목 500)을 포함한다.
Figure 112019126904286-pct00057
Figure 112019126904286-pct00058
Figure 112019126904286-pct00059
본 발명의 대표적인 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, R1 및 R2가 표 6에 각각의 화합물에 대하여 기재되어 있으며, 는 이전에 정의된 바와 같고 더 치환되지 않는 화학식(VIb)에 따른 하기 화합물(표 6의 항목 501 내지 항목 600)을 포함한다.
Figure 112019126904286-pct00061
Figure 112019126904286-pct00062
Figure 112019126904286-pct00063
Figure 112019126904286-pct00064
특정 실시양태에서, 본 발명은 ASK-1 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 그 방법은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 ASK-1 매개 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, ASK-1 매개 질환 또는 병태는 자가면역 장애, 신경변성 장애, 염증성 질환, 만성 신장 질환(chronic kidney disease), 신질환(renal disease), 심혈관 질환, 대사 질환, 또는 급성 또는 만성 간 질환이다.
특정 실시양태에서, 만성 간 질환은 원발 담즙성 경변증(PBC: primary biliary cirrhosis), 뇌건 황색종증(CTX: cerebrotendinous xanthomatosis), 원발 경화성 담관염(PSC: primary sclerosing cholangitis), 약물 유발 담즙정체(drug induced cholestasis), 임신성 간내 담즙정체, 비경구 영양법 관련 담즙정체(PNAC: parenteral nutrition associated cholestasis), 세균 과증식 또는 패혈증 관련 담즙정체, 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 이식 관련 이식편 대 숙주 질환(liver transplant associated graft versus host disease), 생체장기제공자 이식 간 재생(living donor transplant liver regeneration), 선천성 간 섬유증(congenital hepatic fibrosis), 총담관결석증(choledocholithiasis), 육아종 간 질환, 간내 또는 간외 악성 종양, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증(Sarcoidosis), 윌슨병(Wilson's disease), 고쉐병(Gaucher's disease), 혈색소증, 또는 알파 1-항트립신 결핍증이다. 특정 실시양태에서, 위장관 질환은 염증성 장 질환(IBD: inflammatory bowel disease)(크론병 및 궤양성 대장염 포함), 과민성 대장 증후군(IBS: irritable bowel syndrome), 세균 과증식, 흡수불량, 방사선 후 결장염, 또는 미세 결장염(microscopic colitis)이다.
특정 실시양태에서, 신질환은 당뇨병성 신장병증, 국소 분절 사구체경화증(FSGS: focal segmental glomerulosclerosis), 고혈압성 신경화증(hypertensive nephrosclerosis), 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질 신장염, 또는 다낭성 신장 질환이다.
특정 실시양태에서, 심혈관 질환은 죽상경화증, 동맥경화증, 뇌졸중의 재관류/허혈, 심장 비대, 호흡기 질환, 심장 마비, 심근 허혈이다.
특정 실시양태에서, 대사 질환은 인슐린 내성, I 형 및 II 형 당뇨병, 또는 비만이다.
특정 실시양태에서, 만성 신장 질환은 다낭성 신장 질환, 신우신염, 신장 섬유증 및 사구체신염이다.
여전히 본 발명의 추가의 양상은 본원에서 기술된 임의의 합성 수단을 사용하는 본원에서 기술된 임의의 화합물의 제조 방법이다.
정의
본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의가 하기에 나열되어있다. 이들 정의는 특정 예에서 개별적으로 또는 더 큰 기의 일부로 제한되지 않는 한, 본 명세서 및 청구 범위 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "알킬"은 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. "C1-C3 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C10 알킬", "C2-C4 알킬", 또는 "C3-C6 알킬"은 1 내지 3개, 1 내지 6개, 1 내지 10개 탄소 원자, 2 내지 4개 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬기를 의미한다. C1-C8 알킬 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "알케닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. "C2-C10 알케닐", "C2-C8 알케닐", "C2-C4 알케닐" 또는 "C3-C6 알케닐"은 각각 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 4개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 의미한다. 알케닐기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "알키닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. "C2-C10 알키닐", "C2-C8 알키닐", "C2-C4 알키닐," 또는 "C3-C6 알키닐"은 각각 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 4개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 의미한다. 대표적인 알키닐기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리 또는 융합, 가교 또는 스피로계의 비시클릭 또는 트리시클릭기를 의미하며, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환되거나 또는 엑소시클릭 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬기는 C3-C12 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬을 포함한다. C3-C12 시클로알킬의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 4-메틸렌-시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.5]옥틸, 3-메틸렌비시클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.4]노나닐, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "시클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 또는 융합, 가교 또는 스피로계의 비시클릭기 또는 트리시클릭기를 의미하며, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환되거나 또는 엑소시클릭 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알케닐기는 C3-C12 시클로알케닐, C3-C8 시클로알케닐 또는 C5-C7 시클로알케닐기를 포함한다. C3-C12 시클로알케닐의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 비시클로[3.1.0]헥스-2-에닐, 스피로[2.5]옥트-4-에닐, 스피로[4.4]논-1-에닐, 비시클로[4.2.1]논-3-엔-9-일, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "아릴"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 및 인데닐을 비롯한 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 모노- 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리계를 의미한다. 폴리시클릭 아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 폴리시클릭 고리계이다. 폴리시클릭 아릴은 융합 고리, 공유 결합된 고리 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "헤테로아릴"은 S, O 및 N로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 가지며; 나머지 고리 원자는 탄소인 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 라디칼을 의미하며, 여기에서 고리 내에 함유된 임의의 N 또는 S는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로아릴은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐을 포함한다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 융합 고리, 공유 결합된 고리 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.　
본 발명에 따라, 방향족 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 용어 "비시클릭 아릴" 또는 "비시클릭 헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리가 방향족인 2개의 고리로 구성된 고리계를 의미하며; 2개의 고리는 융합 또는 공유 결합될 수 있다.
본원에서 사용된 바의, 용어 "아릴알킬"은 알킬렌 사슬이 아릴기에 결합된 작용기를 의미하며, 예컨대 -CH2CH2-페닐이다. 용어 "치환된 아릴알킬"은 아릴기가 치환된 아릴알킬 작용기를 의미한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 사슬이 헤테로아릴기에 결합된 작용기를 의미한다. 용어 "치환된 헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴알킬 작용기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "알킬렌"은 전형적으로 1 내지 20개의 탄소 원자(예컨대 1-10개의 탄소 원자, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자)를 갖는 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 의미한다. 이 용어는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체(예컨대, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-), 등과 같은 기에 의해 예시된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "치환된"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -CN, -NH2, N3, 보호된 아미노, 알콕시, 티오알콕시, 옥소, C1-C6-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, -할로- C1-C12-알킬, -할로-C2-C12-알케닐, -할로-C2-C12-알키닐, -할로-C3-C12-시클로알킬, -NH -C1-C12-알킬, -NH -C2-C12-알케닐, -NH-C2-C12-알키닐, -NH-C3-C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C12-알케닐, -O-C2-C12-알키닐, -O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C2-C12-알키닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C2-C12-알키닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2- C2-C12-알케닐, -OCO2- C2-C12-알키닐, -OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C2-C12-알키닐, -OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C2-C12-알키닐, -NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C2-C12-알키닐, -NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12-알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12-알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12-알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C2-C12-알키닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C2-C12-알키닐, -C(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C2-C12-알키닐, -S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬 -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C2-C12-알키닐, -SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C2-C12-알키닐, -NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C12-알케닐, -S-C2-C12-알키닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 메틸티오메틸, 또는 L'가 C1-C6 알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이고, R'가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, C3-C12시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알케닐인 -L'-R'를 포함하는 치환기로 1 개, 2 개 또는 3 개 이상의 수소 원자를 독립적으로 대체하는 것을 의미한다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 추가로 치환 될 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 치환된 모이어티에서의 각각의 치환기는 하나 이상의 기로 추가로 임의로 치환되고, 각각의 기는 독립적으로 C1-C6-알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, 또는 -NH2로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 본원에서 기재된 임의의 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 임의의 방향족 기일 수 있다. 방향족 기는 치환 또는 비치 환될 수 있다.
본원에서 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 모이어티는 또한 지방족기, 지환식기 또는 헤테로시클릭 기일 수 있는 것으로 이해된다. "지방족기"는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 다른 원자의 임의의 조합을 함유할 수 있고 임의로 하나 이상의 불포화 단위, 예컨대 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 비방향족 모이어티이다. 지방족기는 직쇄, 분지 또는 시클릭일 수 있고 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 더 전형적으로는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소기 외에, 지방족 기는 예를 들어, 폴리알콕시알킬 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민 및 폴리이민을 포함한다. 이러한 지방족기는 더 치환될 수 있다. 본원에서 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기 대신에 지방족기가 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "지환식(alicyclic)"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리 화합물로부터 유도된 1가 기를 나타낸다. 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 및 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 이러한 지환식기는 더 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바의 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 용어와의 조합으로사용되며, 달리 언급되지 않는 한, 예를 들어 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 고차의 동족체 및 이성질체이다. 바람직한 알콕시는 (C1-C3)알콕시이다.
용어 "아릴옥시"는 아릴기가 상기 정의된 바와 같고 또한 상기 정의된 바의 임의로 치환된 아릴기를 포함하는 아릴 -O-기를 의미한다. 용어 "아릴 티오"는 R이 아릴에 대하여 정의된 바와 같은 R-S-기를 의미한다.
용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬"은 상호 교환적으로 사용될 수 있고 비방향족 고리 또는 융합, 가교 또는 스피로계의 비- 또는 트리- 시클릭기를 의미하며, 여기에서 (i) 각각의 고리계는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, (ii) 각각의 고리계는 포화 또는 불포화일 수 있고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 사차화될 수 있고, (v) 임의의 상기 고리는 방향족 고리로 융합될 수 있으며, (vi) 나머지 고리 원자는 임의로 옥소 치환된 또는 엑소시클릭 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있는 탄소원자이다. 대표적인 헤테로시클로알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 1,3-디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 2-아자비시클로[2.2.1]-헵틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥소옥세판-4-일, 및 테트라히드로푸릴을 포함한다. 이러한 헤테로시클릭기는 더 치환될 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 (가능하다면) C-결합 또는 N-결합될 수 있다.
본원에서 기술된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 시클로알케닐 모이어티는 또한 지방족기 또는 지환식기 일 수 있음이 이해된다.
본 발명의 다양한 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로시클로알킬이 1가 또는 2가인 것으로 의도되는 것임은 명백할 것이다. 따라서, 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 시클로알키닐렌, 아릴알킬렌, 헤테로아릴알킬렌 및 헤테로시클로알킬렌기는 상기 정의에 포함되어야하고 적절한 원자가를 갖는 본원의 화학식을 제공하기 위해 적용될 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "임의로 치환된"은 언급된 기가 치환 또는 비치환될 수 있음을 의미한다. 한 실시양태에서, 언급된 기는 0개의 치환기로 임의로 치환된다, 즉 언급된 기는 비치환된다. 또 다른 실시양태에서, 언급된 기는 본원에 기술된 기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 임의로 치환된다.
용어 "수소"는 수소 및 중수소를 포함한다. 또한, 원자의 열거는 생성된 화합물이 약제학적으로 허용 가능한 한 그 원자의 다른 동위 원소를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 각각의 화학식의 화합물은 동위 원소 표지된 화합물을 포함하도록 정의된다. "동위 원소 표지된 화합물"은 지정된 원소의 특정 동위 원소에서 적어도 하나의 원자 위치가 동위 원소의 자연 존재비보다 유의하게 큰 수준으로 농축된 화합물이다. 예를 들어, 화합물에서 하나 이상의 수소 원자의 위치는 중수소의 자연 존재비보다 유의하게 더 큰 수준, 예를 들어 적어도 1%, 바람직하게는 적어도 20% 또는 적어도 50%의 수준으로 중수소로 농축될 수 있다. 이러한 중수소화된 화합물은 예를 들어 중수소화되지 않은 유사체보다 더 느리게 대사 될 수 있으며, 따라서 대상에게 투여될 때 더 긴 반감기를 나타낸다. 이러한 화합물은 당 업계에 공지된 방법, 예를 들어 중수소화된 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있다. 반대로 언급되지 않는 한, 동위 원소 표지된 화합물은 약제학적으로 허용가능하다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며 따라서 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대하여 (D)- 또는 (L)-로서 절대 입체 화학으로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 야기한다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 이성질체는 상기 기재된 절차에 의해 또는 라세미 혼합물을 분할함으로써 이들 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조될 수 있다. 분할은 분할제의 존재하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복 결정화에 의해 또는 당업자에게 공지된 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행 될 수 있다. 분할에 대한 추가의 상세한 설명은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(John Wiley & Sons, 1981)]에서 확인할 수 있다. 본원에서 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합, 다른 불포화, 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 또는 cis- 및 trans- 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 또한 포함하는 것으로 의도된다. 호변이성질체는 시클릭 또는 비시클릭일 수 있다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배치는 단지 편의를 위해 선택되고, 본문에서 서술되어 있지 않는 한 특정 배치를 나타내도록 의도되지 않으며; 따라서, trans로서 본원에서 임의로 표시되는 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 cis, trans, 또는 임의의 비율의 이들 둘의 혼합물일 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "대상"은 포유동물을 의미한다. 그러므로 대상은 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니피그 등을 의미한다. 바람직하게는 대상은 인간이다. 대상이 인간인 경우, 대상은 본원에서 환자로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하며 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 공지되어 있다.
Berge 등은 약제학적으로 허용 가능한 염을 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977)]에 상세히 기술하였다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계 내에서, 또는 적합한 유기산과 유리 염기 작용기의 반응에 의해 별개로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 비독성 산 부가염 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염을 포함하거나 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용한다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "약제학적으로 허용 가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하며 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것을 포함한다. 적합한 에스테르기는 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 지방족 카르복실산으로부터 유도된 것들, 특히 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티가 유리하게는 6 이하의 탄소 원자를 갖는 알칼산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디온산을 포함한다. 특정 에스테르의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, C1-C6-알칸산의 에스테르, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 및 피발레이트 에스테르를 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "히드록시 활성화기"는 치환 또는 제거 반응과 같은 합성 절차 중에 이탈하도록 히드록실기를 활성화시키는 것으로 당업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 의미한다. 히드록실 활성화기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "활성화된 히드록실"은 예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트기를 포함하는 상기 정의된 바의 히드록실 활성화기로 활성화된 히드록시기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "히드록시 보호기"는 합성 절차 동안 원하지 않는 반응에 대하여 히드록실기를 보호하는 당업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 의미한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에서 기재된 바의 히드록시 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바의 히드록시 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기술되어 있다. 히드록실 보호기의 예는 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, tert-부톡시-카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 펜옥시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 알릴, 벤질, 트리페닐-메틸(트리틸), 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 메탄술포닐, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "보호된 히드록시"는 예를 들어 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸기를 포함하는 상기 정의된 바의 히드록시 보호기로 보호된 히드록시기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "히드록시 프로드러그기"는 히드록시기를 커버링 또는 마스킹함으로써 일시적인 방식으로 모 약물의 물리화학적, 및 따라서 생물학적 성질을 변화시키는 당업계에 공지된 프로모이어티기를 의미한다. 상기 합성 절차(들) 후에, 본원에서 기술된 바의 히드록시 프로드러그기는 생체 내에서 히드록시기로 복귀할 수 있어야 한다. 당업계에서 공지된 바의 히드록시 프로드러그기는 일반적으로 문헌[Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York(1992) and in "Prodrugs of Alcohols and Phenols" by S. S. Dhareshwar and V. J. Stella, in Prodrugs Challenges and Rewards Part-2,(Biotechnology: Pharmaceutical Aspects), edited by　V. J. Stella, et al, Springer and AAPSPress, 2007, pp 31-99]에 기술되어 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "아미노"는 -NH2기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "치환된 아미노"는 -NRR기를 의미하며, 여기에서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며 단, 두 R기는 수소, 또는 -Y-Z기가 아니며, 여기에서 Y는 임의로 치환된 알킬렌이며 Z은 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐이다.
본원에서 사용된 바의 용어 "아미노 보호기"는 합성 절차 동안 원하지 않는 반응에 대하여 아미노기를 보호하는 당업계에 공지된 불안정한 화학적 모이어티를 의미한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에서 기재된 바의 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 아미노 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999).]에 기술되어 있다. 아미노 보호기의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 등을 포함한다.
용어 "이탈기"는 친핵성 치환 반응과 같은 치환 반응에서 또 다른 작용기 또는 원자로 대체될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예로서, 대표적인 이탈 기는 클로로, 브로모 및 요오도기; 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실 레이트 등과 같은 술폰산 에스테르기; 아세톡시, 트리플루오로 아세톡시 등과 같은 아실 옥시기를 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "약제학적으로 허용 가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수 분해되고 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남는 것을 포함하는 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 에스테르를 의미한다. 적합한 에스테르기는 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로 알칸산 및 알칸디온 산으로부터 유도된 것을 포함하고, 여기에서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "약제학적으로 허용 가능한 프로드러그"는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하고, 이들의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물뿐만 아니라 가능하다면 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태의 프로드러그를 의미한다. 본원에서 사용된 바의 "프로드러그"는 대사 수단에 의해(예컨대, 가수 분해에 의해) 생체 내에서 전환되어 본 발명의 화학식에 의해 기술된 임의의 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드러그는 예를 들어, 문헌[Bundgaard,(ed.), Design of Prodrugs , Elsevier(1985); Widder, et al.(ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen, et al.,(ed). "Design and Application of Prodrugs , Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988); Higuchi and Stella(eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd.(2002)]에서 논의된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "치료하는"은, 질환 상태 또는 병태의 완화, 경감, 저감, 제거, 조절 또는 개선시키는, 즉, 퇴행을 야기하는 것을 의미한다. 치료하는은 또한 기존의 질환 상태 또는 병태의 발병을 억제, 즉, 저지하고, 예를 들어, 질환 상태 또는 병태가 이미 존재할 수 있는 경우, 기존의 질환 상태 또는 병태의 완화 또는 개선시키는, 즉, 퇴행을 야기하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "예방하는"은, 특히 환자 또는 대상이 질환 상태 또는 병태에 걸릴 위험이 있거나 소지가 있는 경우, 질환 상태 또는 병태가 환자 또는 대상에서 발생하는 것을 완전히 또는 거의 완전히 정지시키는 것을 의미한다.
부가적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은, 수화된 또는 비수화된(무수) 형태로 또는 기타 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 1 수화물, 2 수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정성 고체 상태로 고정 몰비의 용매 분자를 포획하는 경향을 지니므로, 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물이 H2O로서 그의 분자 상태를 유지하는 물질들 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있게한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "유사체"는, (상이한 원소의 원자에 의해 또는 특정 작용기의 존재 하에 하나의 원자의 대체 또는, 또 다른 작용기에 의한 하나의 작용기의 대체에서와 같이) 서로 구조적으로 유사하지만 조성이 약간 상이한 화학적 화합물을 의미한다. 따라서, 유사체는 기준 화합물에 대하여 기능 및 외관이 유사하거나 필적할만한 화합물이다.
본원에서 사용된 바의 용어 "비양성자성 용매"는 양성자 활성에 대해서 비교적 비활성인, 즉, 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 의미한다. 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 테트라히드로푸란 및 N-메틸피롤리디논과 같은 헤테로시클릭 화합물, 및 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르와 같은 에테르를 포함한다. 이러한 용매는 당업자에게 공지되어 있고, 개별 용매 또는 이의 혼합물이, 예를 들어, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서 바람직할 수 있다. 비양자성 용매의 추가의 논의는 유기화학 교재 또는 전문 논문, 예를 들어, 문헌 [ Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series , John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 확인할 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "양성자성 유기 용매(protogenic organic solvent)" 또는 "프로톤 용매(protic solvent)"는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올, 등을 의미한다. 이러한 용매는 당업자에게 공지되어 있고, 개별 용매 또는 이의 혼합물이, 예를 들어, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서 바람직할 수 있다. 양성자성 용매의 추가의 논의는 유기화학 교재 또는 전문 논문, 예를 들어 문헌 [ Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series , John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 확인할 수 있다.
본 발명에의해 상정되는 치환기 및 변수의 조합은 오로지 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에서 사용된 바의 용어 "안정한"은 제조가 가능할 정도로 충분한 안정성을 보유하고 본원에서 상세히 설명된 취지(예컨대, 대상에 대한 치료 또는 예방적 투여)에 유용하도록 화합물이 충분한 시간 동안 완전성을 유지하는 화합물을 의미한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법에 의해서 더욱 정제될 수 있다. 또한, 원하는 화합물을 제공하기 위해 다양한 합성 단계를 대안적인 수순 또는 순서로 수행할 수도 있다. 또한, 본원에서 기술된 용매, 온도, 반응 시간 등은 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 반응 조건의 변화는 본 발명의 원하는 이속사졸 생성물을 생성할 수 있게한다. 본원에서 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은, 예를 들어, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers(1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons(1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons(1995)]에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 성질을 증강시키기 위하여 본원에서 기술된 합성 수단을 통해 다양한 작용기를 첨부함으로써 변형될 수 있다. 이러한 변형은 주어진 생체계(예컨대, 혈액, 림프계, 중추신경계) 내로의 생물학적 침투를 증가시키는 것, 경구 이용 가능성을 증가시키는 것, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키는 것, 대사를 변경하는 것 및 배설률을 변경하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제제화된 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에서 사용된 바의, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 유형의 비독성, 비활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당류 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌약용 왁스; 오일 예컨대 낙화생유, 면실유; 홍화유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원을 함유하지 않는 물(pyrogen-free water); 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액뿐만 아니라 기타 비독성 상용성 윤활제 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트일뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 방향제 및 향료, 방부제 및 항산화제도 또한 조제자의 판단에 따라서 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내(intracisternally), 질내, 복강내, 국소(분말, 연고, 또는 점적액에 의한 것으로서), 협측, 또는 경구 또는 코 분무로서 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무에 의해, 국소, 직장, 코, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제제의 pH를 약제학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충액으로 조정하여 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 증강시킬 수 있다. 본원에서 사용된 바의 용어 비경구는, 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 수막강내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여용의 액체 제형(dosage form)은 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액체 제형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 에멀션화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 솔비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 비활성 희석제외에, 경구 조성물은 또한 애주번트, 예컨대, 습윤제, 에멀션화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료도 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사 수용액 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있으며, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유를 사용할 수있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사 가능한 제제에 사용된다.
주사 제제는 예를 들어, 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 멸균수 또는 사용 전에 기타 멸균 주사 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴에 의해서, 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도, 따라서 결정 크기와 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써, 비경구로 투여된 약물 형태의 흡수의 지연이 달성된다. 주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 약물의 마이크로캡슐 기질을 형성시킴으로써 만들어진다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 속성에 따라, 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 제제는 또한 약물을 체조직에 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀션 내에 포획(entrapping)시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 좌약인 것이 바람직하며, 이러한 좌약은 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 존재함으로써 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이와 같은 고체 제형에 있어서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성인 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산 이칼슘 및/또는: a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 보습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대, 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제형은 또한 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 또는 경질 충전 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기에서 언급된 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 제형은 장용성 코팅(enteric coating), 방출 제어형 코팅 및 약제학적 제제 분야에 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 제형에서 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 비활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 통상의 관행에서처럼, 비활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예컨대, 정제용 윤활제 및 기타 정제용 조제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이것은, 임의로, 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있고, 또한 임의로 지연된 방식으로, 우선적으로 장관의 특정 부위에서 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 될 수 있는 봉입용 조성물의 예는 중합체 물질과 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 필요한 경우 임의의 필요한 방부제 또는 완충액과 혼합된다. 안과용 제제, 귀 점적약, 안 연고, 분말 및 용액도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예컨대, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상의 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패취는 체내로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 장점을 갖는다. 이러한 제형은 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 흡수 증강제도 또한 사용할 수 있다. 속도는, 속도 제어막을 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써, 제어할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 공지된 의미와 일치한다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 공개 및 기타 참고 문헌은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
약어
반응식 및 실시예의 설명에서 사용된 약어는 하기이다:
BOP-Cl: 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드;
CDI: 카르보닐디이미다졸;
DBU: 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔;
DCC: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드;
DCM: 디클로로메탄;
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민;
DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘;
DME: 1,2-디메톡시에탄;
DMF: N,N-디메틸 포름아미드;
DMPU: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논;
EDC: 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드;
Et3N: 트리에틸아민;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트;
HCl: 염산;
mCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산;
NMO: N-메틸모르폴린-N-옥시드;
PhMe: 톨루엔;
PyAOP: 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
THF: 테트라히드로푸란.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은, 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니라 단지 예시의 목적으로 의도된, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시하는 하기 합성 반응식과 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형은 당업자에게 명백할 것이고, 제한함이 없이, 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체 및/또는 방법에 관한 것을 포함하는 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 정신과 첨부된 청구항의 범위로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.
반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 적합한 아미드 커플링 조건하에 카르복실산 화합물(1)과 아민 화합물(2)의 커플링으로부터 제조될 수 있으며, 여기에서, R, R2, R3, X1, 및
Figure 112019126904286-pct00065
는 이전에 정의된 바와 같다. 카르복실산 화합물(1)의 제조에 대하여, US2016/0244430을 참조한다. 따라서, 비양성자성 용매 중의 카르복실산 화합물(1)과 아민 화합물(2)의 혼합물은 유기 염기의 존재하에 적합한 커플링 시약으로 처리하여 화학식(I)의 아미드 화합물을 형성한다. 적합한 커플링 시약은 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 BOP-Cl, CDI, DCC, EDC, HATU, PyAOP 또는 PyBOP일 수 있고 유기 염기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 Et3N, DIPEA, 피리딘 또는 N-메틸 모르폴린일 수 있다. 비양성자성 용매는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 THF, DCM 및 DMF일 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃이다.
Figure 112019126904286-pct00066
대안적으로, 화학식(I)의 화합물은 또한(반응식 2에서 나타낸 바와 같이)카르복실산 화합물(1)을 우선 산 클로라이드 화합물(3)로 전환시키고 그 후 유기 염기의 존재하에 아민 화합물(2)과 산 클로라이드 화합물(3)을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112019126904286-pct00067
따라서, 카르복실산 화합물(1)을 비양성자성 용매, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 DCM 또는 DMF 중에서 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 또는 다른 산 클로라이드 형성 시약으로 처리하여 산 클로라이드 화합물(3)을 수득한다. 그 후, 산 클로라이드 화합물(3)을 유기 염기, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 TEA, DIPEA. DMAP 또는 피리딘의 존재 하에 비양성자성 용매, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 DCM 또는 DMF 내에서 아민 화합물(2)과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득한다.
화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 또 다른 대안적인 방식은(반응식 3에서 나타낸 바와 같이) 우선 카르복실산 화합물(1)을 혼합 무수물 화합물(4)로 전환시키고 그 후 유기 염기의 존재하에 아민 화합물(2)과 혼합 무수물 화합물(4)을 반응시킨다.
따라서, 카르복실산 화합물(1)을 염기 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 TEA 또는 DIPEA의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 DCM 중에서 클로로포르메이트 시약 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 이소부틸클로로포르메이트로 처리하여 혼합 무수물 화합물(4)를 수득한다. 그 후, 혼합 무수물 화합물(4)을 유기 염기, 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 TEA, DIPEA. DMAP의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 DCM 또는 DMF 중에서 아민 화합물(2)와 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득한다.
반응식 4 내지 반응식 6은 테트라졸 화합물(2a)의 합성을 예시한다. 반응식 7은 테트라졸 화합물(2b)의 합성을 예시한다. 테트라졸 합성에 대한 보다 상세한 논의는 예를 들어, 문헌[Cheng-Xi Wei, Ming Bian and Guo-Hua Gong, Molecules, 2015, 20, 5528-5553]에 기술되어 있다.
반응식 4에서 나타낸 바와 같이, 테트라졸 화합물(6a)은 히드라조산과 니트릴 화합물(5a) 간의 [3+2] 고리화첨가(cycloaddition)에 의해 제조된다. 따라서, 화합물(5a)을 고온에서 루이스 산의 존재하에 용매 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 DMF 중에서 NaN3 또는 TMSN3로 처리하여 화합물(6a)을 수득한다. 상기 루이스 산은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 염화암모늄, Bu3SnO일 수 있다. 반응 온도는 50℃~150℃이다. 화합물(6a)을 염기의 존재하에 R1이 이전에 정의된 바와 같은, 바람직하게는 임의로 치환된 알킬이고, X가 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬 또는 요오드인 R1X로 더 알킬화하여, 화합물(2a)를 수득한다.
Figure 112019126904286-pct00069
화합물(2a)를 제조하기 위한 대안적인 절차를 반응식(5)에 나타낸다. 테트라졸 화합물(9a)는 아세트산 중에서 트리에틸 오르토포르메이트 및 아지드화나트륨과 아민 화합물(8a)을 반응시켜 합성한다. 화합물(9a)를 X가 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬 또는 요오드인 화합물(10a)과 더 커플링시켜 화합물(2a)를 수득한다. 이 커플링 반응에서 용매는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 1,4-디옥산일 수 있다. 이 반응에서 사용된 촉매는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드일 수 있다. 이 반응에서 사용된 염기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 탄산세슘일 수 있다. 반응 온도는 0℃ ~50℃이다.
Figure 112019126904286-pct00070
화합물(2a)를 제조하기 위한 또 다른 대안적인 절차는 반응식(6)에 나타낸다. 화합물(12a)은 아민 화합물(8a)과 카르복실산 화합물(11a)의 커플링으로 제조될 수 있다. 따라서, 비양성자성 용매 중의 카르복실산 화합물(11a)과 아민 화합물(8a)의 혼합물을 유기 염기의 존재하에 적합한 커플링 시약으로 처리하여 아미드 화합물(12a)을 형성한다. 적합한 커플링 시약은 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, BOP-Cl, CDI, DCC, EDC, HATU, PyAOP 또는 PyBOP일 수 있으며 유기 염기는 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, Et3N, DIPEA, 피리딘 또는 N-메틸 모르폴린일 수 있다. 비양성자성 용매는 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, THF, DCM 및 DMF일 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃이다. 그 후 아미드 화합물(12a)은 비양성자성 용매 중에서 아지드화나트륨 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리하여 테트라졸 화합물(13a)로 더 전환된다. 이러한 비양성자성 용매는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아세토니트릴일 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 50℃이다.
Figure 112019126904286-pct00071
반응식 7에서 나타낸 바와 같이, 디아민 화합물(5a)을 P기로 보호하여 화합물(6b)을 수득한다. P는 임의의 아민 보호기 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 Cbz, Boc 및 PMB일 수 있다. 아민기의 보호에 대한 절차, 시약, 및 조건의 더 상세한 논의는 예를 들어 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed., John Wiley & Son, Inc., 1999]에 기술되어 있다. 화합물(8b)은 카르복실산 화합물(7b)과 생성된 아민 화합물(6b)의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 비양성자성 용매 중의 카르복실산 화합물(7b)과 아민 화합물(6b)의 혼합물을 유기 염기의 존재하에 적합한 커플링 시약으로 처리하여 아미드 화합물(8b)을 형성한다. 적합한 커플링 시약은 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, BOP-Cl, CDI, DCC, EDC, HATU, PyAOP 또는 PyBOP일 수 있으며 유기 염기는 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, Et3N, DIPEA, 피리딘 또는 N-메틸 모르폴린일 수 있다. 비양성자성 용매는 예컨대, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, THF, DCM 및 DMF일 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃이다. 그 후 아미드 화합물(8b)을 비양성자성 용매 중에서 오염화인 및 트리메틸실릴 아지드로 처리하여 테트라졸 화합물(9b)로 더 전환시킨다. 이러한 비양성자성 용매는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아세토니트릴 및 디클로로에탄일 수 있다. 반응 온도는 -20℃ 내지 60℃이다. 그 후 P기의 탈보호는 테트라졸 화합물(2b)을 제공한다. 아민 보호기의 탈보호를 위한 절차, 시약 및 조건의 더 상세한 논의는 예를 들어, 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd ed., John Wiley & Son, Inc., 1999]에 기술되어 있다.
Figure 112019126904286-pct00072
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니라 단지 예시의 목적으로 의도된 하기의 실시예와 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형은 당업자에게 명백할 것이고, 제한함이 없이 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법에 관한 것들을 포함하는 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 정신 및 첨부된 청구범위로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.
6-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민(화합물 3a)의 합성:
Figure 112019126904286-pct00073
경로 1:
Figure 112019126904286-pct00074
단계 1. 1-이소프로필-1H-테트라졸(화합물 1a)의 합성
아세트산(20 mL) 중의 프로판-2-아민(3.44 mL, 40 mmol), 아지드화나트륨(3.64 g, 56 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(9.31 mL, 56.0 mmol)의 용액을 90℃로 가열하고 블라스트 실드(blast shield) 뒤에서 1d 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 rt로 냉각, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 1N HCl, 포화 NaHCO3(x3) 및 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공하에 농축하여 원하는 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다(1.52 g, 34%). 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62(s, 1H), 4.90(p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.68(d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 2. 6-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민(화합물 3a)의 합성.
1,4-디옥산(20 mL) 중의 1-이소프로필-1H-테트라졸(560 mg, 4.99 mmol), 6-클로로피리딘-2-아민(2a)(642 mg, 4.99 mmol), 요오드화구리(I)(47.6 mg, 0.250 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)클로라이드(351 mg, 0.499 mmol), 및 탄산세슘(3254 mg, 9.99 mmol)의 혼합물을 탈기하고 100℃로 가열하며, 블라스트 실드 뒤에서 24 h 동안 교반하였다. 반응을 rt로 냉각하고, 그 후 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층은 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/아세톤(100/0 ~ 50/50, 15 min)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3a를 담황색 고체로서 수득하였다(330 mg, 32%). MS(m/z): 205.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 - 7.60(m, 2H), 6.66(dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 5.87(dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 1.68(d, J = 6.7 Hz, 6H).
경로 2:
단계 1: N-이소프로필-6-니트로피콜린아미드(화합물 5a)의 합성
Figure 112019126904286-pct00075
무수 DMF(200 mL) 중의 6-니트로피콜린산(10 g, 59.5 mmol) 및 휘니그 염기(Hunig's base)(31.1 mL, 178 mmol, 3 eq.)의 용액에 0℃에서 이소프로필아민(6.64 mL, 77 mmol, 1.3 eq)을 첨가하고 이어서 HATU(29.4 g, 77 mmol, 1.3 eq.)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt로 가온하고 수 시간 동안 교반한 후 물(500 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3x200 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 물(2x200 mL), 염수(200 mL)로 세척, 건조(Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(80 g 컬럼, 100% 헥산 ~ 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 N-이소프로필-6-니트로피콜린아미드(10.81 g, 87 % 수율)를 연황색(light yellow) 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58(dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 8.36(dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.21(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 4.31(hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.32(d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 2: 2-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)-6-니트로피리딘(화합물 6a)의 합성.
Figure 112019126904286-pct00076
무수 아세토니트릴(5.58 mL) 중의 N-이소프로필-6-니트로피콜린아미드(350 mg, 1.673 mmol) 및 아지드화나트륨(120 mg, 1.840 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에 블라스트 실드 뒤에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(DCM 중의 1M 용액, 1.84 mL, 1.840 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 그 후 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 그 후 0℃로 냉각 및 포화 NaHCO3(50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc 2x로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류 암적색 고체를 SiO2 크로마토그래피(12 g 컬럼, 100% 헥산 ~ 35% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 6a(170 mg, 43% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.74(dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 8.41(dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.32(t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.95(hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.72(d, J = 6.7 Hz, 6H).
단계 3: 6-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민(화합물 3a)의 합성:
Figure 112019126904286-pct00077
MeOH(1 mL)/EtOAc(1 mL) 중의 2-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)-6-니트로피리딘(100 mg, 0.427 mmol) 및 Pd/C(건조 기준으로 10% Pd, 50% 물 함유, 23 mg, 0.025 eq)의 혼합물을 rt에서 H2 벌룬 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 그 후 여과하고 여액을 농축하여 화합물 3a(85 mg, 97% 수율)를 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. MS(m/z): 163.05 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.54(m, 2H), 6.63(dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 5.85(hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 1.65(d, J = 6.7 Hz, 6H).
경로 3:
Figure 112019126904286-pct00078
6-아미노피콜리노니트릴(542 mg, 4.55 mmol), 디부틸주석 옥시드(566 mg, 2.275 mmol), 톨루엔(10 mL), 및 아지도트리메틸실란(1.812 mL, 13.65 mmol)의 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 200℃에서 5 min 동안 교반하였다. TLC는 완전한 반응을 나타내었다. 황색 현탁액을 여과, 톨루엔으로 세척, 진공에서 건조시켜 황색 분말 6-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민(1.2 g, 정량적 수율)을 수득하였다. 1H 및 13C NMR은 다음 단계 반응에 영향을 주지 않을 것인 디부틸주석 옥시드를 함유하는 생성물을 나타내었다. MS(m/z): 205.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ7.67(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57(s, 2H).
50 mL의 2 목 둥근 바닥 플라스크에 6-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민(300 mg, 1.850 mmol), DMF(9.250 mL)를 첨가하고 용액을 0℃로 냉각한 후 수소화나트륨(133 mg, 3.33 mmol)을 첨가하였다. 버블링이 관찰되었다. 0℃에서 20 min 동안 교반 후, 2-요오도프로판(0.333 mL, 3.33 mmol)을 첨가하고 rxn을 0℃ ~ rt로 9 h 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 0℃로 물(~30 mL)을 사용하여 켄칭하였다. DCM(~70 mL)으로 추출, 염수로 세척하였다. 건조, 여과, 농축, CombiFlash(24 g SiO2, MeOH/DCM = 0~100%)로 정제하여 6-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민을 백색 고체로서 수득하였다(24 mg, 6.35 % 수율). MS(m/z): 205.10 [M+H]+.
6-(1-시클로프로필-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민(화합물 7a)의 합성:
Figure 112019126904286-pct00079
화합물 7a를 경로 2에 따라 화합물 3a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61(dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.38(s, 2H), 4.79(m, 1H), 1.33 - 1.12(m, 4H).
6-(1-(1-메틸시클로프로필)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민(화합물 8a)의 합성:
Figure 112019126904286-pct00080
화합물 8a를 경로 2에 따라 화합물 3a에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59(dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.64(dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.29(s, 2H), 1.72(s, 3H), 1.12(m, 4H).
실시예 1a: 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure 112019126904286-pct00081
DCM(20 ml) 중의 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤조산(382 mg, 1.469 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(고세즈 시약(Ghosez's reagent), 0.324 mL, 2.448 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 40 min 동안 교반하여 투명한 용액을 형성하고 그 후 진공에서 농축하였다. 잔류물(화합물 8a)을 DCM(40.0 mL)에 넣고 0℃로 냉각하며, DCM(20 mL) 중의 6-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민(3a)(250 mg, 1.224 mmol) 및 피리딘(0.594 ml, 7.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 그 후 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/아세톤/MeOH(100/0/0 ~ 50/40/10, 15 min)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 1a의 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다(440 mg, 81%). LC-MS(m/z): M-1 = 445.18, 계산치 445.20; M+1 = 447.20, 계산치 447.20. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08(s, 1H), 8.34 - 8.26(m, 1H), 8.14(t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.97(m, 1H), 7.73 - 7.63(m, 2H), 7.51(d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.19(d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.00(p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 1.84(m, 1H), 1.56(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.86 - 0.76(m, 2H), 0.70 - 0.68(m, 2H).
실시예 2a: 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(1-시클로프로필-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드.
Figure 112019126904286-pct00082
실시예 2a를 실시예 1a의 화합물에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 7a로부터 제조하였다. LC-MS(m/z): M-1 = 443.17, 계산치 443.18. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ11.09(s, 1H), 8.35(dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.15(dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.62(m, 2H), 7.50(d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.86(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.32 - 1.12(m, 4H), 0.85 - 0.74(m, 2H), 0.74 - 0.66(m, 2H).
실시예 3a: 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(1-(1-메틸시클로-프로필)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드.
Figure 112019126904286-pct00083
실시예 3a를 실시예 1a의 화합물에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 화합물 8a로부터 제조하였다. LC-MS(m/z): M-1 = 457.19, 계산치 457.20. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75(s, 1H), 8.36(dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.14(dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.65(m, 2H), 7.49(d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.19(d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.74(s, 3H), 1.15(q, J = 2.6 Hz, 4H), 0.87 - 0.77(m, 2H), 0.73 - 0.67(m, 2H).
실시예 4a: (S)-2-(5-(6-(5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸-벤즈아미도)피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트.
Figure 112019126904286-pct00084
단계 1: (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 프로필 아세테이트의 합성
Figure 112019126904286-pct00085
DCM(60 ml) 중의 (S)-2-아미노프로판-1-올(2.1 g, 28.0 mmol)에 BOC2O(9.74 ml, 41.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반 후, 실온으로 가온시키고 16h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 tert-부틸(S)-(1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.64(s, 1H), 3.77(s, 1H), 3.64(dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.51(dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 1.45(s, 9H), 1.27(s, 1H), 1.15(d, J = 6.8 Hz, 3H).
미정제 tert-부틸 (S)-(1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트에 DCM(60 ml), 탄산나트륨(5.93 g, 55.9 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드(3.18 ml, 44.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석, NaHCO3 용액, NaOH 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 농축하여 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 아세테이트(5.61 g, 92%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ4.57(s, 1H), 4.06 - 3.86(m, 3H), 2.08(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.16(d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 2: (S)-2-(6-니트로피콜린아미도)프로필 아세테이트의 합성
Figure 112019126904286-pct00086
DCM(3 ml) 중의 6-니트로피콜린산(200 mg, 1.190 mmol) 및 한 방울의 DMF의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.714 ml, 1.428 mmol, DCM 중 2 M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 진공하에 농축하고 DCM으로 체이스(chase)하여 6-니트로피콜리노일 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. DCM(2 ml) 중의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 아세테이트(388 mg, 1.785 mmol)로 충전된 별개의 플라스크에 TFA(2 ml)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 DCM으로 체이스하여 (S)-2-아미노프로판-1-올의 TFA 염을 수득하였다.
새로이 제조된 6-니트로피콜리노일 클로라이드에 DCM(0.5 ml)을 첨가하고 이어서 DCM(2 ml) 중의 TFA 염 (S)-2-아미노프로판-1-올 및 트리에틸아민(0.497 ml, 3.57 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 가온시켰다. 혼합물을 농축하고 잔류물은 헥산 ~ 헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용리하는 CombiFlash로 정제하여 (S)-2-(6-니트로피콜린아미도)프로필 아세테이트(175 mg, 55%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ8.58(dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 8.39(dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.23(dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.39(m, 1H), 4.21(qd, J = 11.3, 5.0 Hz, 2H), 2.11(d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.36(d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 3: (S)-2-(5-(6-니트로피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필아세테이트의 합성
Figure 112019126904286-pct00087
아세토니트릴(3 ml) 중의 (S)-2-(6-니트로피콜린아미도)프로필 아세테이트(175 mg, 0.655 mmol) 및 아지드화나트륨(68.1 mg, 1.048 mmol)에 0℃에서 트리플 무수물(0.982 ml, 0.982 mmol, DCM 중 1M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 min 동안 교반 후 실온으로 가온하고 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석, NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척, 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 헥산 ~ 헥산 중 60% 에틸 아세테이트로 용리하는 CombiFlash로 정제하여 (S)-2-(5-(6-니트로피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트(148 mg, 0.506 mmol, 77 % 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79(dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 8.43(dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.33(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.17(td, J = 7.1, 4.6 Hz, 1H), 4.62(qd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H), 1.89(s, 3H), 1.82(d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 4: (S)-2-(5-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트의 합성
Figure 112019126904286-pct00088
에탄올(0.8 ml) 및 아세트산(0.8 ml) 중의 (S)-2-(5-(6-니트로피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트(40 mg, 0.137 mmol)에 철(76 mg, 1.369 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 90℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축, DCM으로 체이스하였다. 잔류물을 헥산 ~ 헥산 중 70% 에틸 아세테이트로 용리하는 CombiFlash로 정제하여 (S)-2-(5-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트(28 mg, 0.107 mmol, 78 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 - 7.48(m, 2H), 6.62(dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.30(m, 1H), 4.96 - 4.58(m, 3H), 4.32(dd, J = 11.4, 9.5 Hz, 1H), 1.85(s, 3H), 1.68(d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 5: (S)-2-(5-(6-(5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸-벤즈아미도)피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필아세테이트(실시예 4a)의 합성
Figure 112019126904286-pct00089
DCM(1.5 ml) 중의 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤조산(33.3 mg, 0.128 mmol)에 한 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드(0.080 ml, 0.160 mmol, DCM 중 2M)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 45 min 동안 교반하여 투명한 용액으로 바뀌었다. 혼합물을 농축하고 DCM으로 체이스하였다. 잔류물에 DCM(1.5 ml) 중의 (S)-2-(5-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트(28 mg, 0.107 mmol) 및 피리딘(0.043 ml, 0.534 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석, 물, 염수로 세척, 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 헥산 ~ 에틸 아세테이트 중 10% MeOH로 용리하는 CombiFlash로 정제하여 (S)-2-(5-(6-(5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미도)피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트(36 mg, 0.071 mmol, 66.8 % 수율)를 수득하였다. LC/MS 실측치 [M+H], 505.20; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ9.18(d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.41(dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.73(m, 2H), 7.36(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11(d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.69(d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.07(dqd, J = 9.2, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 4.55(dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 4.29(dd, J = 11.4, 9.2 Hz, 1H), 2.18(s, 3H), 1.80(tt, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 1.69(s, 3H), 1.61(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 - 0.69(m, 4H).
실시예 5a: (S)-5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(1-(1-히드록시프로판-2-일)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드.
Figure 112019126904286-pct00090
MeOH(1 ml) 중의 (S)-2-(5-(6-(5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미도)피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트(26 mg, 0.052 mmol)에 LiOH(0.077 ml, 0.077 mmol, 물 중 1N)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물은 헥산 ~ 에틸 아세테이트 중 10% MeOH로 용리하는 CombiFlash로 정제하여 (S)-5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(1-(1-히드록시프로판-2-일)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드(19.5 mg, 0.042 mmol, 82 % 수율)를 수득하였다. LC/MS 실측치 [M+H], 463.19; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ9.14(d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.45(dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.18 - 7.91(m, 3H), 7.45(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.16(m, 1H), 6.80(d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.71(dddd, J = 11.0, 7.8, 6.9, 4.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.06(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.91(tt, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 1.70(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 - 0.73(m, 4H).
실시예 6a: (R)-2-(5-(6-(5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸-벤즈아미도)피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트.
Figure 112019126904286-pct00091
실시예 6a를 실시예 4a의 화합물에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. LC/MS 실측치 [M+H], 505.20; 1H NMR(500 MHz, 클로로포름-d) δ9.62 - 9.38(m, 2H), 8.38(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02-7.98(m, 1H), 7.92(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.21(d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.57(dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 4.33(dd, J = 11.4, 8.8 Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 1.97(s, 1H), 1.73(s, 3H), 1.65(d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.10 - 0.87(m, 4H).
실시예 7a: (R)-5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(1-(1-히드록시프로판-2-일)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드.
Figure 112019126904286-pct00092
실시예 7a를 실시예 5a의 화합물에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. LC/MS 실측치 [M+H], 463.19; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ9.13(d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.34(dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.08 - 7.95(m, 2H), 7.90(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.12(d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.71(d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.82 - 5.52(m, 1H), 4.15 - 3.88(m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.82(tt, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 1.59(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 - 0.69(m, 4H).
실시예 19a
Figure 112019126904286-pct00093
DCM(7.3 mL) 중의 (R)-5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(1-(1-히드록시프로판-2-일)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드(681 mg, 1.47 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 페리오디난(750 mg, 1.77 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반, 포화 Na2S2O3 수용액으로 켄칭 및 DCM(X3)으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 염수로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 생성된 백색 고체를 정제없이 다음 변환에서 직접 사용하였다.
tBuOH/H2O(0.8 mL, 4/1) 중의 이전의 미정제물(36 mg, 0.075 mmol), 2-메틸부테-2-엔(THF 중 2.0M, 0.19 mL) 및 NaH2PO4(13.5 mg, 0.113 mmol)의 현탁액에 NaClO2(34 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 rt에서 3시간 동안 교반시키고, 20% 시트르산 수용액으로 켄칭하며 EtOAc(X3)로 추출하였다. 조합된 EtOAc층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0-> 10% MeOH)로 정제하여 실시예 19a를 백색 고체로서 수득하였다(12.8 mg, 36% 수율). LC/MS 실측치 [M+1]: 477.17. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ11.08(s, 1H), 8.26(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48(d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 6.02(s, br, 1H), 2.26(s, 3H), 1.89 - 1.83(m, 1H), 1.78(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.80(dt, J = 8.4, 3.1 Hz, 2H), 0.73 - 0.68(m, 2H).
실시예 29a
Figure 112019126904286-pct00094
DMSO(10 mL) 중의 4-tert-부틸-1H-이미다졸(130 mg, 1.05 mmol), 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤조산(200 mg, 0.86 mmol), Cu2O(7 mg, 0.04 mmol), 8-히드록시퀴놀린(25 mg, 0.17 mmol), 및 K3PO4(912 mg, 4.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각, 60 mL의 물로 켄칭, 8M HCl에 의해 pH 5로 조정, 및 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 포화 Na2SO4 상에서 건조 및 증발시켰다. 0-100% MeCN/H2O를 사용한 Prep-HPLC로 잔류물을 정제하여 100 mg(42.2%)의 5-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM(2 mL) 중의 5-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤조산(60 mg, 0.22 mmol) 및(1-클로로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)디메틸아민(36 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 피리딘(52 mg, 0.66 mmol), 및 6-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민(68 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 1 h동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 0-60% MeCN/H2O를 사용한 역상 크로마토그래피로 정제하여 실시예 29a(8.4 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 30a
Figure 112019126904286-pct00095
DCM(2 mL) 중의 5-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤조산(60 mg, 0.22 mmol) 및 (1-클로로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)디메틸아민(36 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 피리딘(52 mg, 0.66 mmol), 및 (R)-2-(5-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필아세테이트(87 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 h 동안 더 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 0-60% MeCN/H2O를 사용한 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(5-(6-(5-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미도)피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트(50 mg, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다.
K2CO3(73 mg, 0.53 mmol)를 MeOH(5 mL) 중의 (R)-2-(5-(6-(5-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미도)피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트(50 mg, 0.096 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고 미정제 생성물을 0-100% MeCN/H2O를 사용한 Prep-HPLC로 정제하여 16.3 mg의 실시예 30을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 27a는 실시예 29a와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 28a는 실시예 30a와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 31a
Figure 112019126904286-pct00096
Figure 112019126904286-pct00097
단계 1: 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤조에이트의 합성
MeOH(7 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤조산(5 g, 21.46 mmol)의 현탁액에 진한 황산(0.114 mL, 2.15 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 완료 될때까지 환류에서 교반시켰다. 반응물을 그 후 rt로 냉각 및 농축하였다. 미정제물을 EtOAc 중에서 용해시키고 수성 NaHCO3로 염기성화하였다. 수성층을 EtOAc(X3)로 추출하였다. 조합된 EtOAc층을 염수로 세척 및 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축으로 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤조에이트를 백색 고체(4.06 g, 77% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ8.09(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.04(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.43(s, 3H).
단계 2: 메틸 5-브로모-4-(디브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트의 합성
CCl4(40 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤조에이트(3.13 g, 12.67 mmol)의 용액에 NBS(6.76 g, 38 mmol) 및 과산화벤조일(0.307 g, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 rt로 냉각하고 짧은 셀라이트 플러그를 통해 여과 및 TBME로 2회 세척하였다. 여액을 그 후 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->10% EtOAc)로 정제하여 메틸 5-브로모-4-(디브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다(4.86 g, 95% 수율). 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ8.10(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.82(d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.95(s, 3H).
단계 3: 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-포르밀벤조에이트의 합성
THF/물(3/1, 60 mL) 중의 메틸 5-브로모-4-(디브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(4.86 g, 12.0 mmol)의 현탁액에 AgNO3(6.12 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc(X3)로 추출하였다. 조합된 EtOAc층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->20% EtOAc)로 정제하여 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-포르밀벤조에이트를 백색 고체(2.76 g, 88% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.32(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.23(d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.68(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.98(s, 3H).
단계 4: 메틸 5-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조에이트의 합성
DCM(20 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-포르밀벤조에이트(2.03 g, 7.79 mmol)의 용액에 0℃에서 데옥소-플루오르(deoxo-fluor)(9.23 mL, 24.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 그 후 밤새 rt에서 교반하였다. 반응물을 0℃에서 수성 NaHCO3로 켄칭하고 DCM(X3)으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->10% MTBE)로 정제하여 메틸 5-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조에이트를 담황색 오일로서 수득하였다(1.55 g, 70% 수율). 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.18(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46(d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.85(td, J = 54.3, 0.9 Hz, 1H), 3.96(s, 3H).
단계 5: (5-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올의 합성
THF(5.5 mL) 중의 메틸 5-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조에이트 (310 mg, 1.1 mmol)의 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1.0 M 용액, 3.3 mL, 3.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반 한 후, 10 % 로쉘(Rochelle) 염 수용액으로 조심스럽게 켄칭하였다. 미정제물을 rt에서 1시간 동안 교반한 후 EtOAc(X3)로 추출하였다. 조합된 EtOAc 층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->30% EtOAc)로 정제하여 (5-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올을 무색 오일로서 수득하였다(252.3 mg, 90% 수율). 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ7.75(d, J = 6.5, 1H), 7.35(d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.85(td, J = 54.7, 1.2 Hz, 1H), 4.80(s, 2H).
단계 6: ((5-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란의 합성
THF(5 mL) 중의 (5-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올(252.3 mg, 0.99 mmol)의 용액에 TBSCl(164 mg, 1.09 mmol) 및 이미다졸(168 mg, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 rt에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->20% MTBE)로 정제하여 ((5-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란을 무색 오일로서 수득하였다(327 mg, 90% 수율). 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ7.73(dt, J = 6.5, 1.2 Hz, 1H), 7.31(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85(td, J = 54.8, 1.2 Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 0.96(s, 9H), 0.13(s, 6H).
단계 7: 1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4-시클로프로필-1H-이미다졸의 합성
반응 바이알에 톨루엔/1,4-디옥산(1.0 mL, 4/1) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(32.4 mg, 0.035 mmol) 및 Me4 t부틸Xphos(42.6 mg, 0.089 mmol)를 충전하고 예비 착물화(pre-complexation)를 위해 120℃에서 3 min 동안 가열하였다. 생성된 암색 용액을 rt로 냉각하고 톨루엔/1,4-디옥산(3.4 mL, 4/1) 중의 ((5-브로모-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란(327 mg, 0.885 mmol), 4-시클로프로필-1H-이미다졸(192 mg, 1.771 mmol) 및 K3PO4(376 mg, 1.771 mmol)로 충전된 별개의 바이알로 옮겼다. 반응 혼합물을 N2 하에 격렬하게 탈기하고 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->30% EtOAc)로 정제하여 1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4-시클로프로필-1H-이미다졸을 담갈색 오일로서 수득하였다(130 mg, 37% 수율).
단계 8: (5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올의 합성
THF(1.6 mL) 중의 1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4-시클로프로필-1H-이미다졸(130 mg, 0.328 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0 M, 0.66 mL, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 rt에서 교반하고, 물로 켄칭, 및 EtOAc(X3)로 추출하였다. 조합된 EtOAc 층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->100% EtOAc)로 정제하여 (5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올을 백색 고체로서 수득하였다(58 mg, 63% 수율). 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60(s, 1H), 7.55(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45(d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.39(t, J = 54.2 Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 1.97 - 1.79(m, 1H), 0.98 - 0.90(m, 2H), 0.86 - 0.76(m, 2H).
단계 9: 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤즈알데히드의 합성
DCM(0.92 mL) 중의 (5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)메탄올(52 mg, 0.184 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 페리오디난(156 mg, 0.368 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반, 포화 Na2S2O3 수용액으로 켄칭 및 DCM(X3)으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 염수로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->50% 아세톤)로 정제하여 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤즈알데히드를 무색 오일(50 mg, 97% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ10.40(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.88(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.53(t, J = 54.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.93(m, 1H), 1.04 - 0.96(m, 2H), 0.94 - 0.85(m, 2H).
단계 10: 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조산의 합성
tBuOH/H2O(0.9 mL, 4/1) 중 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈알데히드(50 mg, 0.178 mmol), 2-메틸부테-2-엔(THF 중 2.0 M, 2.2 mL) 및 KH2PO4(170 mg, 1.25 mmol)의 현탁액에 NaClO2(182 mg, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 rt에서 교반, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭 및 EtOAc(X3)로 추출하였다. 조합된 EtOAc 층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0-> 100% MeOH)로 정제하여 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조산을 백색 고체로서 수득하였다(25 mg, 47% 수율). 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65(s, 1H), 7.58(s, br, 2H), 7.16(s, 1H), 6.84(t, J = 54.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.82(m, 1H), 0.85 - 0.74(m, 2H), 0.74 - 0.58(m, 2H).
단계 11: 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로-N-(6-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-4-(디플루오로메틸)-2-플루오로-N-(6-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 실시예 31a의 화합물에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. LC/MS 실측치 [M+1]: 483.18. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30(s, 1H), 8.31(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.12(m, 1H), 8.05 - 7.99(m, 1H), 7.88(dd, J = 17.9, 7.8 Hz, 2H), 7.72(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23(d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.99(t, J = 53.8 Hz, 1H), 5.98(p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.87(ddd, J = 13.3, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.55(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.84 - 0.78(m, 2H), 0.72(dt, J = 5.1, 2.9 Hz, 2H).
실시예 32a는 실시예 31a와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 33a
Figure 112019126904286-pct00098
단계 1: 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤조에이트의 합성
THF(27 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-포르밀벤조에이트(3.5 g, 13.4 mmol)의 용액에 NaBH4(0.534 g, 14.1 mmol)를 rt에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각하고 그 후 MeOH(0.57 mL, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 rt에서 교반한 후 0℃에서 물로 조심스럽게 켄칭하였다. 미정제물을 EtOAc(X3)로 추출하였다. 조합된 EtOAc 층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 생성된 미정제물은 임의의 정제없이 다음 변환에 직접 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)벤조에이트의 합성
DCM(11 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-(히드록시메틸)벤조에이트(0.891 g, 3.39 mmol) 및 DIPEA(1.18 mL, 6.77 mmol)의 용액에 0℃에서 MEMCl(0.65 mL, 5.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 그 후 rt로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고 DCM(X3)으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->30% EtOAc)로 정제하여 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다(923.8 mg, 78% 수율). 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ8.10(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.35(d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 4.66(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.79 - 3.74(m, 2H), 3.60 - 3.53(m, 2H), 3.40(s, 3H).
단계 3: (5-브로모-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)페닐)메탄올의 합성
THF(28.8 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)벤조에이트(3.03 g, 8.63 mmol)의 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중의 1.0 M 용액, 25.9 mL, 25.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 동일 온도에서 교반한 후 조심스럽게 10% 로쉘 염 수용액으로 켄칭하였다. 미정제물을 rt에서 1시간 동안 교반하고 EtOAc(X3)로 추출하였다. 조합된 EtOAc 층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0-> 70% EtOAc)로 정제하여 (5-브로모-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)페닐)메탄올을 무색 오일로서 수득하였다(2.14 g, 77% 수율). 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.62(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23(d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.64(s, 2H), 3.79 - 3.75(m, 2H), 3.62 - 3.55(m, 2H), 3.40(s, 3H).
단계 4: (5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)페닐)메탄올의 합성
마이크로파 반응 용기에 DMSO(6.6 mL) 중의 (5-브로모-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)페닐)메탄올(640 mg, 1.98 mmol), 4-시클로프로필-1H-이미다졸(428 mg, 3.96 mmol), Cu2O(28.3 mg, 0.198 mmol), 8-히드록시퀴놀린(57.5 mg, 0.396 mmol) 및 K3PO4(841 mg, 3.96 mmol)를 충전하였다. 반응물을 N2(X3)로 퍼지하고 160℃에서 1 시간 동안 조사 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 DCM(X3)으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0-> 10% MeOH)로 정제하여 (5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)페닐)메탄올을 암색 오일로서 수득하였다(534.3 mg, 77% 수율). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35(d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.11(d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.40(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 4.58(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.37(s, 2H), 3.57 - 3.52(m, 2H), 3.44 - 3.39(m, 2H), 3.22(s, 3H), 1.89 - 1.77(m, 1H), 0.82 - 0.77(m, 2H), 0.71 - 0.66(m, 2H).
단계 5: 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)벤즈알데히드의 합성
DCM(7.6 mL) 중의 (5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)페닐)메탄올(534 mg, 1.52 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 페리오디난(776 mg, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반, 포화 Na2S2O3 수용액으로 켄칭 및 DCM(X3)으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 염수로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중의 0-> 5% MeOH)로 정제하여 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)벤즈알데히드를 담황색 고체로서 수득하였다(171 mg, 32% 수율). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20(s, 1H), 7.77(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61(d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.20(d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.61 - 3.55(m, 2H), 3.47 - 3.39(m, 2H), 3.21(s, 3H), 1.90 - 1.79(m, 1H), 0.86 - 0.80(m, 2H), 0.73 - 0.64(m, 2H).
단계 6: 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)벤조산의 합성
tBuOH/H2O(4.9 mL, 4/1) 중의 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(((2-메톡시에톡시)메톡시)메틸)벤즈알데히드(170 mg, 0.488 mmol), 2-메틸부테-2-엔(THF 중 2.0M, 1.13 mL) 및 NaH2PO4(82 mg, 0.683 mmol)의 현탁액에 NaClO2(123 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 rt에서 교반, 포화 Na2SO3 수용액으로 켄칭 및 DCM(X3)으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여 80 mg의 미정제물을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이것은 임의의 정제없이 다음 변환에서 직접 사용하였다.
단계 7: (R)-5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(히드록시메틸)-N-(6-(1-(1-히드록시프로판-2-일)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
(R)-5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(히드록시메틸)-N-(6-(1-(1-히드록시프로판-2-일)-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 실시예 33a의 화합물에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. LC/MS 실측치 [M+1]: 479.20. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ11.13(s, 1H), 8.31(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.70(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.55(d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 5.92 - 5.82(m, 1H), 5.62(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.91(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42(d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 - 3.68(m, 2H), 1.85(td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.55(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81(dt, J = 8.5, 3.0 Hz, 2H), 0.73 - 0.67(m, 2H).
실시예 37a
Figure 112019126904286-pct00099
Figure 112019126904286-pct00100
보란 디메틸 술피드 착물(0.36 mL, 3.8 mmol)을 THF(3.4 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산(344 mg, 1.2 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 서서히 실온으로 가온하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 MeOH로 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 무색 오일을 헥산/EtOAc(0% EtOAc →20% EtOAc)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(295 mg, 1.1 mol, 90 % 수율)을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86(dd, J = 6.6, 0.9 Hz, 1H), 7.39(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 1.87(br s, 1H).
Figure 112019126904286-pct00101
TBS-Cl(280 mg, 1.86 mmol)을 DMF(2.7 mL) 중의 (5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(362 mg, 1.33 mmol) 및 이미다졸(253 mg, 3.71 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 6 h 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고 MTBE로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 MTBE(1x10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 10% 시트르산, 물, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 및 감압하에 농축하였다. 생성된 무색 오일을 헥산/EtOAc(0 % EtOAc → 4 % EtOAc)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란(423 mg, 1.09 mol, 82 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR(500 MHz, 클로로포름-d) δ7.84(d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.34(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.80(s, 2H), 0.96(s, 9H), 0.14(s, 6H).
Figure 112019126904286-pct00102
0.5 mL의 4:1 PhMe:1,4-디옥산 중의 Pd2(dba)3(9.5 mg, 10.3 ㎛ol) 및 Me4 t-부틸Xphos(12.4 mg, 0.03 mmol)의 혼합물은 N2로 5분 동안 살포되었다. 반응물을 120℃에서 5분 동안 가열하여 활성 Pd 종을 예비 형성하였다. 반응물을 rt로 냉각하였다. 별개의 바이알 내에서, 0.7 mL의 4:1 PhMe:1,4-디옥산 중의 ((5-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)(tert-부틸)디메틸실란(100 mg, 0.26 mmol), 4-시클로프로필-1H-이미다졸(55.8 mg, 0.52 mmol), 및 K3PO4(110 mg, 0.52 mmol)의 혼합물은 N2로 5분 동안 살포되었다. 촉매 용액을 잔류하는 반응 혼합물에 첨가하고 반응물은 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 헹구며, 감압하에 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 헥산/EtOAc(0% EtOAc → 20% EtOAc)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-시클로프로필-1H-이미다졸(23.3 mg, 0.06 mmol, 22 % 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다: LCMS(m/z) 415.17 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70(s, 1H), 7.55(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.47(d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 4.85(s, 2H), 1.98(ddd, J = 13.3, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.98(dt, J = 8.0, 2.7 Hz, 2H), 0.94-0.91(comp, 11H), 0.14(s, 6H).
Figure 112019126904286-pct00103
TBAF(0.11 mL의 THF 중의 1.0M 용액, 0.11 mmol)를 THF(0.79 mL) 중의 1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-시클로프로필-1H-이미다졸(23 mg, 0.06 mmol)의 용액에 적가하고 반응물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 헥산/EtOAc(0% EtOAc →80% EtOAc)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(12.8 mg, 0.04 mol, 77 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다: LCMS (m/z) 301.07 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.02(s, 1H), 7.69(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.40(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 4.82(s, 2H), 1.90(tt, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 0.98 - 0.89(m, 2H), 0.89 - 0.79(m, 2H).
Figure 112019126904286-pct00104
데스-마틴 페리오디난(62.7 mg, 0.15 mmol)을 0℃에서 DCM(0.37 mL) 중의 (5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(22.2 mg, 0.07 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 0℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2S2O3로 켄칭 및 DCM(3x2 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 및 감압하에 농축하였다. 생성된 담황색 잔류물을 헥산/EtOAc(0% EtOAc →55% EtOAc)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(21 mg, 0.07 mmol, 95 % 수율)를 무색 검으로서 수득하였다: LCMS (m/z) 299.06 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.40(s, 1H), 7.87(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 6.81(s, 1H), 1.89(tt, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 0.93 - 0.85(m, 2H), 0.85 - 0.78(m, 2H).
Figure 112019126904286-pct00105
아염소산나트륨(71.6 mg, 0.63 mmol)을 THF(0.75mL)/H2O(0.25 mL) 중의 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(21 mg, 0.07 mmol), 2-메틸부트-2-엔(0.88 mL의 THF 중의 2.0 M 용액, 1.76 mmol), 및 인산 이수소 칼륨(67.1 mg, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(5 mL)로 켄칭하고 EtOAc(5 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층은 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과, 및 감압하에 농축하였다. 생성된 백색 고체를 CH2Cl2/MeOH(0% MeOH →25% MeOH)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산(10.7 mg, 0.03 mol, 48 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: LCMS(m/z) 315.05 [M+1]; 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ8.19(s, 1H), 7.97(d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.80(d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 1.94(ddd, J = 8.5, 5.1, 3.4 Hz, 1H), 1.01 - 0.93(m, 2H), 0.82 - 0.75(m, 2H).
Figure 112019126904286-pct00106
옥살릴 클로라이드(7 μl, 0.08 mmol)를 DCM(55 μl) 중의 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산(6 mg, 0.02 mmol) 및 DMF(1 방울)의 혼합물에 첨가하고 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고 진공하에 건조시켰다. 생성된 황색 잔류물은 정제 없이 다음 단계로 직접 이동시켰다.
Figure 112019126904286-pct00107
6-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-아민(5.9 mg, 0.03 mmol)을 DCM(27 μl)/피리딘(27 μl) 중의 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(6.4 mg, 0.02 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하였다. 생성된 주황색 잔류물을 CH2Cl2/MeOH(0% MeOH → 5% MeOH)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 37a(4.2 mg, 8.4 ㎛ol, 44 % 수율)를 투명한 검으로서 수득하였다.
실시예 40a
Figure 112019126904286-pct00108
단계 1: 부티로니트릴(100 mL) 중의 4-시클로프로필-1H-이미다졸(1.95 g, 18.1 mmol), 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(3.1 g, 12.0 mmol), Cu2O(105 mg, 0.6 mmol), 8-히드록시퀴놀린(353 mg, 2.4 mmol), 및 Cs2CO3(11.7 g, 36 mmol)의 혼합물을 65℃에서 16 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 100 mL의 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL x2)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.7 g(57%)의 2-클로로-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로피리딘을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 50 mL 오토클레이브 내에서 BuOH(30 mL) 중의 2-클로로-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로피리딘(1.7 g, 7.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(539 mg, 0.7 mmol), 및 Et3N(2.13 g, 21 mmol)의 혼합물을 10 atm의 CO 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부틸 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로피콜리네이트(1.6 g, 73.7%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 아세토니트릴(5 mL) 중의 부틸 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로피콜리네이트(800 mg, 2.64 mmol)의 용액에 1M HCl(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 질소 대기하에 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 0-30% MeCN/물을 사용한 역상 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로피리딘-2-카르복실산(320 mg, 49.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: DMF(5 mL) 중의 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로피리딘-2-카르복실산(300 mg, 1.21 mmol), 6-[1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일]피리딘-2-아민(371.7 mg, 1.82 mmol), HATU(922.8 mg, 2.43 mmol) 및 NMM(368.2 mg, 3.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 0-60% CH3CN/H2O를 사용한 역상 크로마토그래피로 정제하여 실시예 39a(100 mg, 19.01%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 실시예 39a(20 mg, 50 mmol)를 피페리딘(1 mL) 중에서 용해시키고 및 70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 0-75% CH3CN/H2O를 사용한 역상 크로마토그래피로 정제하여 실시예 40a(7 mg, 30.4%)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 41a
Figure 112019126904286-pct00109
단계 1: DMF(5 mL) 중의 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로피리딘-2-카르복실산(200 mg, 0.8 mmol), 2-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)티아졸-4-아민(245.3 mg, 1.2 mmol), HATU(615.2 mg, 1.6 mmol) 및 NMM(254.4 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 0-60% CH3CN/H2O를 사용한 역상 크로마토그래피로 정제하여 실시예 38a(160 mg, 45.5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 피페리딘(1 mL) 중의 실시예 38(30 mg, 0.068 mmol)의 용액을 70℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 0-75% CH3CN/H2O를 사용한 역상 크로마토그래피로 정제하여 실시예 41(12 mg, 34.8%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 42a, 44a, 및 45a는 실시예 41a와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 43a, 46a, 및 47a는 실시예 40a와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 52a
Figure 112019126904286-pct00110
단계 1: 4-브로모-2-클로로-5-메틸피리딘(600 mg, 2.9 mmol)을 DMF(2 mL) 중의 4-(tert-부틸)-1H-이미다졸(431 mg, 3.48 mmol) 및 Cs2CO3(2.83 g, 8.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각, EtOAc(100 mL)로 희석, 및 물(30mLx2) 및 염수(30mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4,상에서 건조, 여과, 및 진공에서 농축하였다. 30% EtOAc/PE를 사용한 실리카 겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 400 mg(55%)의 4-(4-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)-2-클로로-5-메틸 피리딘을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 50 mL 오토클레이브 내에서 BuOH(20 mL) 중의 2-클로로-5-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)피리딘(400 mg, 1.6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (195 mg, 0.24 mmol), 및 Et3N(485 mg, 4.8 mmol)의 혼합물을 10 atm의 CO 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부틸 4-(4-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-메틸피콜리네이트(380 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 부틸 4-(4-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-메틸피콜리네이트(50 mg, 0.15 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 6-[1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일]피리딘-2-아민(43 mg, 0.18 mmol) 및 Cs2CO3(146 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각, 및 여과하였다. 여액은 0-100% MeCN/H2O를 사용한 Flash-Prep-HPLC로 정제하여 12.4 mg의 실시예 52를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 48a 및 50a는 실시예 52a와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 53a
Figure 112019126904286-pct00111
Me3Al(1 ml, 톨루엔 중 2 M)을 DCM 중의 (R)-2-(5-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로판-1-올(43 mg, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. DCM(2 mL) 중의 부틸 4-(4-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)-5-메틸피콜리네이트(50 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 35℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 로쉘 염으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 0-100% MeCN/H2O를 사용한 Flash-Prep-HPLC로 정제하여 9.4 mg의 실시예 53a를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 49a 및 51a는 실시예 53a와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 55a
Figure 112019126904286-pct00112
단계 1: 밀봉된 튜브에 메틸 4-클로로-5-메틸피리딘-2-카르복실레이트(3 g, 16.16 mmol), NBS(14.4 g, 80.81 mmol), AIBN(1.3 g, 8.08 mmol) 및 CCl4(60 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 질소 대기하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각, DCM으로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 PE(0~10%) 중의 EA를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-클로로-5-(디브로모메틸)피리딘-2-카르복실레이트(4.4 g, 79.3%)를 회색 고체로서 수득하였다.
단계 2: EtOH(90 mL) 및 H2O(9 mL) 중의 메틸 4-클로로-5-(디브로모메틸)피리딘-2-카르복실레이트(4.4 g, 12.81 mmol) 및 AgNO3(6.5 g, 38.44 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여액은 감압 하에 농축하였다. PE(0-50%) 중의 EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 메틸 4-클로로-5-포르밀피리딘-2-카르복실레이트(1.4 g, 54.7%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: DCM(15 mL) 중의 메틸 4-클로로-5-포르밀피리딘-2-카르복실레이트(1.4 g, 7.01 mmol) 및 DAST(2.8 g, 17.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔류물은 PE(0-10%) 중의 EtOAc를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트(0.9 g, 57.9%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: DMF(10 mL) 중의 메틸 4-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트(700 mg, 3.16 mmol), 4-시클로프로필-1H-이미다졸(409.9 mg, 3.79 mmol) 및 Cs2CO3(2058.5 mg, 6.32 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 HCl(aq)을 사용하여 pH 3~4로 산성화하였다. 용매를 진공하에 제거하고 미정제 생성물을 0-20% MeCN/H2O를 사용한 역상 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 (550 mg, 62.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: THF(2 mL) 중의 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산(100 mg, 0.36 mmol), MeOH(22.9 mg, 0.72 mmol), PPh3(187.8 mg, 0.72 mmol), 및 DIAD(144.8 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 20-30% CH3CN/물을 사용한 역상 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트(80 mg, 76.2%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: DCM(10 mL) 중의 (2R)-2-[5-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]프로판-1-올(180.2 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 톨루엔 중의 Me3Al(2 mL, 4.1 mmol)의 2 M 용액을 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고 메틸 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복실레이트(240 mg, 0.818 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 1 h 동안 더 교반하였다. 반응물을 로쉘 염으로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 감압 하에 농축하였다. 0-35% MeCN/H2O를 사용한 역상 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 실시예 55a(115.1 mg, 29.21%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 54a 및 56a는 실시예 55a와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 57a
Figure 112019126904286-pct00113
단계 1: 질소로 퍼지된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF(2 mL) 중의 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(800 mg, 3.7 mmol), 4-시클로프로필-1H-이미다졸(482 mg, 4.4 mmol) 및 K2CO3(1.53 g, 11.1 mmol)의 용액을 넣었다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 30% EtOAc/PE를 사용한 실리카 겔 컬럼 상에서 미정제 생성물을 정제하여 360 mg(38%)의 2-클로로-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 50 mL 오토클레이브 내에서 BuOH(20 mL) 중의 2-클로로-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘(360 mg, 1.25 mmol), Pd(dppf)Cl2(152 mg, 0.187 mmol), 및 Et3N(387 mg, 3.75 mmol)의 혼합물을 10 atm의 CO 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부틸 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(270 mg, 61%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 부틸-4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(60 mg, 0.17 mmol)를 디클로로메탄(2 mL) 중의 6-[1-(프로판-2-일)-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일]피리딘-2-아민(49 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3(70 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 0-100% MeCN/H2O를 사용한 Flash-Prep-HPLC로 정제하여 25.3 mg(31%)의 실시예 57a를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 58a
Figure 112019126904286-pct00114
단계 1: MeOH(6 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 부틸 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(50 mg, 0.14 mmol) 및 NaOH(56 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 0-100% MeCN/H2O를 사용한 Flash-Prep-HPLC로 정제하여 25 mg(59%)의 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 디클로로메탄(2 mL) 중의 4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린산(25 mg, 0.08 mmol), (R)-2-(5-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트(27 mg, 0.1 mmol), HATU(61 mg, 0.16 mmol) 및 DIEA(31 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 0-100% MeCN/H2O를 사용한 Flash-Prep-HPLC로 정제하여 20 mg(44%)의 (R)-2-(5-(6-(4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: K2CO3(15 mg, 0.11 mmol)를 MeOH(5 mL) 중의 (R)-2-(5-(6-(4-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)프로필 아세테이트(20 mg, 0.037mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 0-100% MeCN/H2O를 사용한 Flash-Prep-HPLC로 정제하여 9.7 mg(51%)의 실시예 58을백색 고체로서 수득하였다.
실시예 59a는 실시예 57a와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 8a-18a, 20a-26a, 34a-36a, 60a 및 61a는 실시예 1a와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112019126904286-pct00115
Figure 112019126904286-pct00116
Figure 112019126904286-pct00117
Figure 112019126904286-pct00118
Figure 112019126904286-pct00119
Figure 112019126904286-pct00120
Figure 112019126904286-pct00121
실시예 1b:
Figure 112019126904286-pct00122
단계 1: 6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-아민(화합물 1b)의 합성:
단계 1에 대한 경로 1:
Figure 112019126904286-pct00123
단계 1-1a. 벤질(6-아미노피리딘-2-일)카르바메이트(화합물 3)의 합성
THF(23 mL) 중의 피리딘-2,6-디아민(1.017g, 9.32 mmol)의 용액에 헥산(6.41 mL, 10.25 mmol) 중의 1.0 M nBuLi 용액을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반 후 CbzCl(1.38 mL, 9.32 mmol)을 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고 2 시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 0->100% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.93 g의 오일을 화합물 3으로서 수득하였다(41% 수율). 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 - 7.26(m, 8H), 6.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.38(br, 3H).
단계 1-2a. 벤질(6-이소부티르아미도피리딘-2-일)카르바메이트(화합물 4)의 합성
피리딘(13 mL) 중의 벤질(6-아미노피리딘-2-일)카르바메이트(0.93 g, 3.82 mmol)의 용액에 실온에서 이소부티릴 클로라이드(0.48 mL, 4.59 mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 농축 및 hex 중의 0-> 100% EtOAc를 사용한 40 g 컬럼으로 정제하여 0.984 mg의 백색 고체를 화합물 4(82% 수율)로서 수득하였다. LC-MS(m/z): M+1 = 314.13, 계산치 314.14.
단계 1-3a 및 1-4a. 벤질(6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트(화합물 6)의 합성
DCE(11 mL) 중의 벤질(6-이소부티르아미도피리딘-2-일)카르바메이트(666 mg, 2.13 mmol)의 용액에 PCl5(531 mg, 2.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 60℃에서 밤새 교반하여 혼탁한 담황색 용액을 수득하였다. 농축하여 담황색 고체를 화합물 5로서 수득하였다. 미정제물은 임의의 정제 없이 단계 4에서 직접 사용하였다.
DCE(8 mL) 중의 생성된 화합물 5(554 mg, 1.67 mmol)의 용액에 TMSN3(0.43 mL, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼탁한 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 0->30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 369.3 mg의 백색 고체를 화합물 6(65% 수율)으로서 수득하였다. LC-MS(m/z): M+1 = 339.14, 계산치 339.15. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.35(m, 5H), 7.31(br, 1H), 5.26(s, 2H), 3.85(p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.43(d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 1-5a. 6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-아민(화합물 1b)의 합성.
EtOH(6.2 mL) 중의 벤질(6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트(421 mg, 1.24 mmol)의 용액에 Pd/C(21 mg)를 첨가하였다. 반응물을 H2로 3회 퍼지하고 실온에서 1 atm H2 하에 밤새 교반하였다. 셀라이트 플러그를 통해 여과 및 농축하였다. 미정제물을 그 후 DCM 중의 0->5% MeOH을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 218.6 mg의 백색 고체를 화합물 1b(86% 수율)로서 수득하였다. LC-MS(m/z): M+1 = 205.10, 계산치 205.11. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 - 7.61(m, 1H), 7.18(dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 3.89(p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.44(d, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 1에 대한 경로 2:
Figure 112019126904286-pct00124
단계 1-1b: N-(6-클로로피리딘-2-일)이소부티르아미드의 합성
피리딘/DCM(16.4 mL, 1/4) 중의 6-클로로피리딘-2-아민(1.04 g, 8.09 mmol)의 용액에 이소부티릴 클로라이드(0.91 mL, 8.49 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30 min 동안 그 후 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 DCM으로 희석하고 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 그 후 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->20% 아세톤)로 정제하여 N-(6-클로로피리딘-2-일)이소부티르아미드를 백색 고체로서 수득하였다(1.523 g, 95%). 1H NMR(500 MHz, 클로로포름-d) δ8.19(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.85(s, br, 1H), 7.68(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.8Hz, 1H), 2.62 - 2.48(m, 1H), 1.29(d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 1-2b: (Z)-N-(6-클로로피리딘-2-일)이소부티르이미도일 클로라이드의 합성
DCM(38 mL) 중의 N-(6-클로로피리딘-2-일)이소부티르아미드(1.523 g, 7.67 mmol)의 용액에 PCl5(1.764 g, 8.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제물을 농축하고 임의의 정제 없이 단계 3에서 직접 사용하였다.
단계 1-3b: 2-클로로-6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘의 합성
MeCN(10.2 mL) 중의 (Z)-N-(6-클로로피리딘-2-일)이소부티르이미도일 클로라이드(0.887 g, 4.09 mmol)의 용액에 TMSN3(1.09 mL, 8.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 미정제물을 rt로 냉각, 수성 NaHCO3로 켄칭 및 EtOAc(X3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->30% EtOAc)로 정제하여 2-클로로-6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘을 백색 고체(396 mg, 43% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.00 - 7.93(m, 2H), 7.56 - 7.43(m, 1H), 4.06 - 3.94(m, 1H), 1.51(d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 1-4b: N-(6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-일)-1,1-디페닐메탄이민의 합성
톨루엔(2.3 mL) 중의 2-클로로-6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘(102 mg, 0.456 mmol)의 용액에 디페닐메탄이민(0.115 mL, 0.685 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(20.9 mg, 0.023 mmol), BINAP(28.4 mg, 0.046 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드(65.8 mg, 0.685 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3로 켄칭, 및 EtOAc(X3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->20% EtOAc)로 정제하여 N-(6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-일)-1,1-디페닐메탄이민을 황백색(off-white) 고체로서 수득하였다(112.4 mg, 67% 수율). LC-MS [M+H] = 369.16.
단계 1-5b: 6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-아민의 합성
THF(1.5 mL) 중의 N-(6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-일)-1,1-디페닐메탄이민(112.4 mg, 0.305 mmol)의 용액에 HCl 수용액(6N, 0.763 mL)을 첨가하였다. 반응물을 그 후 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3로 켄칭, 및 EtOAc(X3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0->60% EtOAc)로 정제하여 6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-아민을 백색 고체로서 수득하였다(47 mg, 75% 수율).
단계 2: 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드의 합성(실시예 1b)
Figure 112019126904286-pct00125
DCM(0.6 ml) 중의 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤조산(89 mg, 0.343 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(고세즈 시약, 0.14 mL, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 투명한 용액을 형성하고 그 후 진공에서 농축하였다. 잔류물(화합물 8b)을 피리딘(0.6 mL)에 넣고 0℃로 냉각하며, DCM(0.6 mL) 중의 6-(5-이소프로필-1H-테트라졸-1-일)피리딘-2-아민(1)(50 mg, 0.245 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 그 후 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물을 DCM 중의 0->5% MeOH를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 1b의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(94 mg, 86% 수율). LC-MS(m/zM+1 = 447.19, 계산치 447.20. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ11.18(s, 1H), 8.34(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.23(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48(d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.18(d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.91(p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 1.89 - 1.82(m, 1H), 1.31(s, 3H), 1.30(s, 3H), 0.83 - 0.77(m, 2H), 0.72 - 0.67(m, 2H).
실시예 2b-6b는 실시예 1b와 유사한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112019126904286-pct00126
Figure 112019126904286-pct00127
실시예 1c:
Figure 112019126904286-pct00128
단계 1: 6-(3-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민의 합성(화합물 4c)
Figure 112019126904286-pct00129
아세토니트릴(4 ml) 중의 1-히드라지닐-3-메틸부탄-2-온(673 mg, 5.5 mmol)의 현탁액에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(0.731 ml, 5.50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물(투명한 용액)을 50℃까지 가온하고 30 min 동안 교반하였다. 아세트산(5 ml)/아세토니트릴(1 ml) 중의 피리딘-2,6-디아민(612 mg, 5.5 mmol)의 용액을 그 후 첨가하고 혼합물을 120℃로 23 h 동안 가열, rt로 냉각, 및 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석, 포화 NaHCO3로 세척, 및 다시 농축하였다. 미정제 생성물을 DCM/MeOH(100/0 ~ 90/10, 10 min)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 4를 수득하였다. LC-MS [M+H] = 204.09, 계산치 204.12; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66(s, 1H), 7.59(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43(s, 2H), 3.49 - 3.41(m, 1H), 1.21(d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 2: 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(3-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드의 합성.
Figure 112019126904286-pct00130
DCM(1. ml) 중의 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤조산(5)(30.5 mg, 0.117 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(고세즈 시약, 0.033 ml, 0.251 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 40 min(투명한 용액) 동안 교반하고 그 후 진공에서 농축하였다. 잔류물(화합물 6)을 DCM(1.ml)에 넣고 0℃로 냉각하였으며 DCM(1 ml) 중의 6-(3-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-아민(4c)((17 mg, 0.084 mmol) 및 피리딘(0.041 ml, 0.502 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온하고 밤새 교반하였으며, 그 후 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(100/0 ~ 70/30, 15 min)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(실시예 1c)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M-H] = 444.20, 계산치 444.20. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ11.24(s, 1H), 9.33(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 8.27(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59(d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.52(d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.61-3.41(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.10-2.01(m, 1H), 1.21(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.05(dt, J = 8.6, 3.3 Hz, 2H), 0.92 - 0.83(m, 2H).
실시예 2c: N-(6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일)-5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤즈아미드.
Figure 112019126904286-pct00131
실시예 2c를 실시예 1c의 화합물에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. LC-MS [M-H] = 444.20, 계산치 444.20. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22(s, 1H), 9.32(d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.23(s, 2H), 8.22 - 8.10(m, 2H), 7.93(d, J = 6.4 Hz 1H), 7.79(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.60(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.11 - 0.99(m, 2H), 0.92 - 0.83(m, 2H).
실시예 3c:
Figure 112019126904286-pct00132
단계 1: 6-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-아민(화합물 7c)의 합성:
Figure 112019126904286-pct00133
DMA(4 ml) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(448 mg, 4.00 mmol), 2-이소프로필-1H-이미다졸(880 mg, 7.99 mmol) 및 탄산세슘(3906 mg, 11.99 mmol)의 혼합물을 120℃로 N2 하에 가열, 밤새 교반, rt로 냉각, 물로 희석, 및 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/아세톤(100/0 ~ 50/50, 10 min)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물(7c)을 황백색 고체로서 수득하였고, 이것을 EtOAc로 세척하여 일부 잔류하는 SM을 제거하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ7.54(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25(d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.85(d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.53(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.46(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.28(s, 2H), 3.44(h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.16(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2: 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드(실시예 3c)의 합성.
Figure 112019126904286-pct00134
DCM(2 ml) 중의 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-4-메틸벤조산(5)(64.9 mg, 0.249 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(0.071 ml, 0.534 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 40 min(투명한 용액) 동안 교반한 후 0℃로 냉각하였고 DCM(2 ml) 중의 6-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-아민(36 mg, 0.178 mmol) 및 피리딘(0.086 ml, 1.068 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온, 밤새 교반, 및 그 후 EtOAc로 희석, 포화 NaHCO3로 세척, 및 농축하였다. 잔류물을 헥산/아세톤(100/0 ~ 20/80, 15 min)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 3을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS [M+H] = 445.20, 계산치 445.21. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ11.03(s, 1H), 8.21(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.60(m, 2H), 7.49 - 7.39(m, 2H), 7.37 - 7.30(m, 2H), 7.18(d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.92(d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.52(p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.24(s, 3H), 1.84(td, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 1.15(d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.85 - 0.74(m, 2H), 0.74 - 0.65(m, 2H).
실시예 4c:
Figure 112019126904286-pct00135
단계 1: 6-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-아민(화합물 12c)의 합성
Figure 112019126904286-pct00136
1H-1,2,3-트리아졸(3.06 g, 44.3 mmol) 및 i-PrOH(3.7 ml, 48.7 mmol)를 함유하는 플라스크에 0℃에서 96% H2SO4(16.11 ml)를 적가하고 0℃에서 5 h 동안 및 rt℃에서 43 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(100 g)에 부었다. 혼합물을 DCM(3x50 mL)으로 추출하였다. 수성층에 교반하면서 Na2CO3(32g)를 서서히(발열, 버블링) 첨가하였다. 생성된 유백색 혼합물을 DCM(50 ml x 3)으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 물(50 ml), 그 후 염수(50 ml)로 세척 하였다. 건조, 여과, 및 농축하여 화합물 9(2.8 g)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53(d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.85(m, J = 6.8 Hz, 1H), 1.57(d, J = 6.8 Hz, 6H).
-78℃에서, 헥산(1.6M) 중의 n-부틸리튬(315 μl, 0.504 mmol)을 상기 THF(0.97 ml) 중의 1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸(56 mg, 0.504 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 30 min 동안 교반 후, THF(0.97 ml) 중의 2-브로모-6-니트로피리딘(123 mg, 0.605 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 rt까지 밤새 교반하고 그 후 H2O로 희석한 후 에틸 아세테이트(20 ml x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척 및 Na2SO4로 건조시켰다. 증발 및 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 원하는 생성물의 화합물 10(13 mg)을 수득하였다. LCMS: 267.0(M+1); 269.0(M+1); 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95(s, 1H), 7.64(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 5.54(m, J = 6.8 Hz, 1H), 1.65(d, J = 6.8 Hz, 6H).
상기 톨루엔(0.45 ml) 중의 2-브로모-6-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘(12 mg, 0.045 mmol), Pd2(dba)3(2.057 mg, 2.246 ㎛ol), BINAP(4.20 mg, 6.74 ㎛ol), 및 나트륨 tert-부톡시드(8.63 mg, 0.090 mmol)의 용액에 rt에서, 벤조페논 이민(9.8 mg, 0.054 mmol)을 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15 hr 동안 N2 하에 교반하였다. 반응물을 0.l N NaOH 용액으로 켄칭, EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하여 황색 잔류물(27 mg)을 수득하였다. 잔류물을 THF(2 ml) 중에 용해시켰다. 6N HCl 용액(0.25 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 실온에서 교반하였다. 0.1N HCl(1 ml) 및 물(2 ml) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 수성층을 유지하고, 1N NaOH 용액을 사용하여 pH> 9로 조정하며, DCM으로 3회 추출 하였다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 농축하여 미정제 잔류물(11 mg)을 수득하였다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12c(6 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 204.09(M+1); 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ7.87(s, 1H), 7.55(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 - 5.39(m, 1H), 4.99(s, 2H), 1.62(d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2: 5-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로-N-(6-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드(실시예 4c)의 합성.
실시예 4c를 실시예 1c의 화합물에 대하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS: 446.20(M+1); 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ9.09(d, J = 15.2 Hz, 1H), 8.35(dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 8.06(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.87(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.37(dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.20(d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.78(d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.44(m, J = 6.8 Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 1.96 - 1.79(m, 1H), 1.67(d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.95 - 0.87(m, 2H), 0.87 - 0.79(m, 2H).
어세이
ASK1 키나아제 활성을 억제하는 화합물의 능력(IC50)을 HTRF® KinEASE™ 어세이 시스템로 결정하였다.
ASK1은 써모피셔(Thermofisher)(카탈로그 # PV4011)로부터 구입하였고, ATP는 시그마(Sigma)(카탈로그 # A7699)로부터 구입하였으며, HTRF® KinEASE™ 어세이 시스템은 시스바이오(Cisbio)(매사추세츠, 베드퍼드 소재)로부터 입수하였다. ½ 에리어 플레이트는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)로부터 구입하였다(카탈로그 # 6005560). HTRF® KinEASE™-STK는 시간 분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET: time-resolved fluorescence resonance energy transfer) 면역어세이를 사용하는 세린/트레오닌 키나아제 활성을 측정하기 위한 일반적인 방법이다. 각각의 화합물에 대한 IC50 값은 화합물(0 내지 10 μM의 다양한 농도) 및 일정량의 ATP 및 펩티드 기질의 존재하에 결정하였다. 테스트 화합물, 1uM STK3 펩티드 기질, 및 5nM의 ASK1 키나아제를 50mM HEPES pH 7.5, 0.01 % BRIJ-35, 10mM MgCl2 및 1mM EGTA를 함유하는 키나아제 반응 완충액과 함께 30분 동안 인큐베이션한다. 100uM ATP를 첨가하여 키나아제 반응을 개시하고 3시간 동안 인큐베이션한다. Eu3+-크립테이트로 표지된 STK3 항체 및 125 nM 스트렙타비딘-XL665는 키나아제 반응을 정지시키기 위해 사용되는 시스바이오 키트(Cisbio kit)에 의해 제공된 정지 시약과 단일 첨가로 혼합된다. 형광은 퍼킨엘머의 엔비젼 멀티라벨드 2014 리더(Envision Multilabeled 2014 reader)를 사용하여 검출한다. 형광은 615nm(크립테이트) 및 665nm(XL665)에서 측정되며 665nm/615nm의 비는 각 웰에 대하여 계산된다. 생성된 TR-FRET는 인산화 수준에 비례한다. 스타우로스포린을 양성 대조로 사용하였다. IC50은 XLfit 5.3으로 결정하였다.
상기 방법을 사용하여, ASK1의 억제를 화학식(I)의 화합물에 대하여 테스트 하였다. IC50 범위는 하기와 같다 : A < 1 nM; 1nM < B < 10 nM; 10 nM < C < 100 nM; 100 nM < D < 1 μM; E > 1 μM.
[표 5]
Figure 112019126904286-pct00137
Figure 112019126904286-pct00138
본 발명은 특히 이의 바람직한 실시양태를 참고로 하여 나타내고 기재하였지만, 당업자라면 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 그 안에서 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 이루어질수 있음을 이해할 것이다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

    식 중;
    는 및 로부터 선택되고;
    X1은 N, C-F 또는 C-OCH3이고,
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 각각 수소이고;
    R3는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
    ;
    R은 으로부터 선택되고,
    R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
    ;
    R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다
    .
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식(IIa-1) 또는 (IIb-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물:

    여기에서 R1, R2, R3, 및 X1은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식(IVa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물:

    여기에서 R1 및 R2는 표 1에 각각의 화합물에 대하여 기재되어 있다,
    [표 1]


  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식(IVb-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물:

    여기에서 R1 및 R2는 표 2에 각각의 화합물에 대하여 기재되어 있다,
    [표 2]


  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식(Va-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물:

    여기에서 R1 및 R2는 표 3에 각각의 화합물에 대하여 기재되어 있다,
    [표 3]


  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식(Vb-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물:

    여기에서 R1 및 R2는 표 4에 각각의 화합물에 대하여 기재되어 있다,
    [표 4]


  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식(VIa-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물:

    여기에서 R1 및 R2는 표 5에 각각의 화합물에 대하여 기재되어 있다,
    [표 5]


  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식(VIb-1)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물:

    여기에서 R1 및 R2는 표 6에 각각의 화합물에 대하여 기재되어 있다,
    [표 6]

  9. 제1항에 있어서, 하기에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물:





    .
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    .
  11. 제9항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    .
  12. 제9항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    .
  13. 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는, ASK-1 매개 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, ASK-1 매개 질환 또는 병태가 자가면역 장애, 신경변성 장애, 염증성 질환, 만성 신장 질환(chronic kidney disease), 신질환(renal disease), 심혈관 질환, 대사 질환, 또는 급성 또는 만성 간 질환인 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, ASK-1 매개 질환 또는 병태가 만성 간 질환이고, 만성 간 질환이 원발 담즙성 경변증(PBC: primary biliary cirrhosis), 뇌건 황색종증(CTX: cerebrotendinous xanthomatosis), 원발 경화성 담관염(PSC: primary sclerosing cholangitis), 약물 유발 담즙정체, 임신성 간내 담즙정체, 비경구 영양법 관련 담즙정체(PNAC: parenteral nutrition associated cholestasis), 세균 과증식 또는 패혈증 관련 담즙정체, 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease), 비알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis), 간 이식 관련 이식편 대 숙주 질환(liver transplant associated graft versus host disease), 생체장기제공자 이식 간 재생(living donor transplant liver regeneration), 선천성 간 섬유증, 총담관결석증, 육아종 간 질환, 간내 또는 간외 악성 종양, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 사르코이드증(Sarcoidosis), 윌슨병(Wilson's disease), 고쉐병(Gaucher's disease), 혈색소증, 또는 알파 1-항트립신 결핍증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, ASK-1 매개 질환 또는 병태가 신질환이고, 신질환이 당뇨병성 신장병증, 국소 분절 사구체경화증(FSGS: focal segmental glomerulosclerosis), 고혈압성 신경화증(hypertensive nephrosclerosis), 만성 사구체신염, 만성 이식 사구체병증, 만성 간질 신장염, 신장 섬유증 및 다낭성 신장 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  16. 제13항에 있어서, ASK-1 매개 질환 또는 병태가 심혈관 질환이고, 심혈관 질환이 죽상경화증, 동맥경화증, 뇌졸중의 재관류/허혈, 심장 비대, 호흡기 질환, 심장 마비, 심근 허혈로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  17. 제13항에 있어서, ASK-1 매개 질환 또는 병태가 대사 질환이고, 대사 질환이 인슐린 내성, I 형 및 II 형 당뇨병, 및 비만으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  18. 제13항에 있어서, ASK-1 매개 질환 또는 병태가 만성 신장 질환이고, 만성 신장 질환이 다낭성 신장 질환, 신우신염, 신장 섬유증 및 사구체신염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
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