KR20060072142A - Ｃｒｆ 길항제 및 이환식 복소환 화합물 - Google Patents

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데츠오 오비츠
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마유키 요시다
아키히로 기시
세이시 가츠마타
히데오 가타야마
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는 CRF 길항제에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006016522736-PCT00086
상기 식 중, A 고리는 치환되어 있어도 좋은 5∼6원의 단환을 나타내고, B 고리는 1∼2개의 헤테로 원자를 더 함유하고 있어도 좋으며, 또한 치환되어 있어도 좋은 5∼7원의 단환식 불포화 복소환을 나타내고, W1, W2는 탄소 0원자 또는 질소 원자를 나타내며, Z는 NR3, 산소 원자, 산화되어 있어도 좋은 황 원자, 또는 CR4R5를 나타내고, R1은 치환되어 있어도 좋은(알킬, 알케닐, 알키닐), 보호되어 있어도 좋은 아미노, 보호되어 있어도 좋은 히드록실, 보호되어 있어도 좋은 SH, S(O)NR6, COR7, 또는 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타내며, R2는 치환되어 있어도 좋은 불포화 환상기를 나타낸다.

Description

ＣＲＦ 길항제 및 이환식 복소환 화합물{CRF ANTAGONISTS AND HETEROBICYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 코르티코트로핀 방출 인자 길항제, 신규한 이환식 복소환 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그, 및 이들을 유효성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다. 더욱 상세하게 말하면, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 코르티코트로핀 방출 인자 길항제 및 하기 화학식 I-A로 표시되는 신규한 이환식 복소환 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그 및 이들을 유효성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006016522736-PCT00001
[상기 식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다]
화학식 I-A
Figure 112006016522736-PCT00002
[상기 식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다]
코르티코트로핀 방출 인자(Corticotropin Releasing Factor: CRF)는 1981년에 양의 시상하부에서 단리된 41개의 아미노산 펩티드이다. 이 CRF는 시상하부에서 방출되어 뇌하수체로부터의 부신피질 자극 호르몬(ACTH)의 분비 조절을 담당하고 있는 것이 시사되었다[사이언스(Science), 218, 377-379 (1982) 참조].
CRF의 자극에 의해 분비된 ACTH는 부신피질로부터의 코르티솔의 분비를 자극하고 있고, 생식, 성장, 위장기능, 염증, 면역계, 신경계 등에 대한 전신적인 작용에 관련되며, CRF는 이들의 기능 조절 인자로서 작용하는 것으로 생각되고 있다. 이들로부터 CRF의 정신 신경 질환 또는 말초 장기 질환 등에 대한 관여가 주목되고 있다.
한편, 우울증 환자 및 불안장애 환자수는 증가되고 있고, 최근에는 경증 우울증 환자도 증가하고 있다. 또한, 우울증 환자 중에서도 고령 환자가 다수를 차지하고 있다. 이러한 상황 속에서 빠른 효과의 발현 및 부작용 면에서 사용하기 쉬운 정신 신경 질환 치료약이 점점 더 요구되고 있다.
현재, 정신 신경 질환의 치료에는 예컨대 항우울제로서 삼환계 항우울제, 사 환계 항우울제, 모노아민 산화효소(MAO) 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI) 등이 이용되고 있다. 그러나, 치료 효과가 충분하지 않거나 효과가 발현될 때까지 장시간 걸리거나 부작용으로서 졸음, 구갈(cotton mouth), 변비, 배뇨 곤란감 등을 자주 볼 수 있다. 항불안제로서는 벤조디아제핀계, 티에노디아제핀계, 비벤조디아제핀계 등이 이용되고 있다. 그러나, 이것도 치료 효과가 충분하지 않거나 부작용으로서 정신 운동 기능의 저하, 집중력이나 주의력의 저하, 졸음, 휘청거림, 현기증, 두통, 건망증 등을 볼 수 있다.
우울증, 불안장애의 치료제로서 CRF 길항 작용을 갖는 화합물이 이용되는 것이 기대되고 있다. 예컨대, WO 02/53565호 팜플렛에는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112006016522736-PCT00003
상기 식 중, XA 및 YA는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고(단, 2개는 동시에 질소 원자를 나타내지 않음), WA는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며, UA 및 ZA는 각각 독립적으로 CR2A, NR13A, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자, C=O 또는 C=S를 나타내고,
Figure 112006016522736-PCT00004
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,
Figure 112006016522736-PCT00005
는 C1∼4 알킬, C1∼4 알콕시, 할로겐 원자 및 CF3으로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있거나 또는 무치환의 C4∼6 탄소환, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 적어도 1개 함유하는 4∼6원의 복소환을 나타내고,
R1A는 (i) 1∼5개의 R14A로 치환되어 있거나 또는 무치환의 C1∼8 알킬, (ii) 1∼5개의 R14A로 치환되어 있거나 또는 무치환의 C2∼8 알케닐, (iii) 1∼5개의 R14A로 치환되어 있거나 또는 무치환의 C2∼8 알키닐, (iv) NR4AR5A, (v) OR6A, (vi) SH, (vii) S(O)nAR7A, (viii) COR6A, (ix) COOR6A, (x) CONR4AR5A, (xi) NR8ACOR6aA, (xii) NR8ACOOR6A, (xiii) NR8ACONR4AR5A, (xiv) 1∼5개의 R15A로 치환되어 있거나 또는 무치환의 C3∼15의 단환 또는 이환식 탄소환, 또는 (xv) 1∼5개의 R15A로 치환되어 있거나 또는 무치환의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 단환 또는 이환식 복소환을 나타내며,
R3A는 (i) 1∼5개의 R16A에 의해 치환되어 있는 C5∼10의 단환 또는 이환식 탄소환, 또는 (ii) 1∼5개의 R16A에 의해 치환되어 있는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 5∼10원의 단환 또는 이환식 복소환을 나타낸다.
한편, 이환식 복소환 화합물로서 예컨대 WO 97/11946호 팜플렛에는 하기 화 학식 B로 표시되는 화합물이 진통제로서 이용되는 것이 기재되며, 또한 WO 01/32632호 팜플렛에는 하기 화학식 C로 표시되는 화합물이 mGluR1 길항제로서 이용되는 것이 기재되어 있다.
화학식 B
Figure 112006016522736-PCT00006
상기 식 중, R11B는 수소 원자, 저급 알킬, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 치환기로서 저급 알킬 또는 페닐티오를 갖는 것이 있는 페닐, N-저급 알킬피롤릴 또는 피라지닐을 나타내고, R12B는 수소 원자, 할로겐 원자, 페닐, 치환기로서 할로겐 원자, 페닐티오 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기를 갖는 페닐, 치환기로서 트리플루오로메틸과 니트로를 갖는 페닐, 또는 치환기로서 저급 알콕시와 페닐티오를 갖는 페닐을 나타내며, R13B는 수소 원자, 치환기로서 옥소, 에틸렌디옥시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 할로겐 원자 또는 티에닐을 갖는 것이 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 치환기로서 저급 알킬, 할로겐 원자 및 저급 알콕시로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖는 경우가 있는 페닐, 푸릴 또는 티에닐을 나타내고, R14B는 수소 원자, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 니트로, 할로겐 원자 또는 치환기로서 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복실산의 알칼리 금속염 잔기를 갖는 저급 알킬을 나타내며, 또한 R13B와 R14B는 서로 결합하여 저급 알킬렌을 형성하여도 좋고, R15B는 수소 원자, 알칼리 금속 원자, 저급 알킬, 치환기로서 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖는 경우가 있는 페닐, 치환기로서 저급 알킬 또는 할로겐 원자를 갖는 경우가 있는 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴을 나타내고, AB는 단일 결합 또는 저급 알킬렌을 나타낸다.
화학식 C
Figure 112006016522736-PCT00007
상기 식 중, X1C는 산소 원자 또는 NH를 나타내고, LC는 단일 결합 또는 C1∼6 알킬렌쇄를 나타내며, 알킬렌쇄는 산소 원자, 황 원자, SO, SO2 또는 NH가 개재되어 있어도 좋고, 또한 불소 원자, 히드록실, C1∼4 알콕시 또는 옥소로 치환되어 있어도 좋으며, R1C는 무치환 또는 치환된 탄소환 또는 헤테로환을 나타내고, R2C는 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복실, 시아노, SCH2CN, 또는 X2C-R5C[기 중, X2C는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자, SO, SO2, 또는 NH를 나타내고, R5C는 C1∼8 알킬, C3∼10 시클로알킬, 할로(C1∼6)알킬, 히드록실(C1∼6)알킬, 디히드록실(C1∼6)알킬, 페닐 또는 페닐(C1∼4)알킬(기 중, 페닐은 무치환 또는 할로겐 원자, C1∼4 알킬 및 C1∼4 알콕시로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있음] 등을 나타내며, R3C 및 R4C는 각각 독립적으로 C1∼4 알킬 또는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 무치환 또는 치환된 탄소환 또는 헤테로환을 나타낸다.
본 발명의 과제는 정신 신경 질환 또는 말초 장기 질환 등의 예방 및/또는 치료에 있어서, 사용하기 쉽고, 또한 강력한 예방 및/또는 치료 효과를 갖는 약제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 이환식 복소환이 목적을 달성하는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은
1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하여 이루어지는 CRF 길항제,
화학식 I
Figure 112006016522736-PCT00008
상기 식 중, A 고리는 할로겐 원자, CF3, OCF3, 히드록실, 머캅토, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 니트로, 시아노, 옥소 및 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알콕시 또는 C1∼6 알킬티오로부터 선택되는 1∼3개로 치환되어 있어도 좋은 5∼6원의 단환을 나타내고,
B 고리는 질소 원자, W1 및 W2 이외에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 더 함유하고 있어도 좋고, 또한 치환되어 있어도 좋은 5∼7원의 단환식 불포화 복소환을 나타내며,
W1 및 W2는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
Z는 -NR3-(기 중, R3은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 혹은 C2∼6 알키닐, -CO-(치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬) 또는 -SO2-(치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬)를 나타냄), 산소 원자, 산화되어 있어도 좋은 황 원자, 또는 -CR4R5-(기 중, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 혹은 C2∼6 알키닐을 나타내거나, R4와 R5가 함께 (i) 옥소기, (ii) 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자와 치환되어도 좋은 C2∼5 알킬렌기(이 C2∼5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음), 또는 (iii) 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬리덴기를 나타냄)를 나타내며,
R1은 (i) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐,
(ii) 보호되어 있어도 좋은 아미노,
(iii) 보호되어 있어도 좋은 히드록실,
(iv) 보호되어 있어도 좋은 머캅토,
(v) -S(O)nR6(기 중, n은 1 또는 2를 나타내고, R6은 (a) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 혹은 C2∼15 알키닐, 또는 (b) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타냄),
(vi) -COR7(기 중, R7은 (a) 수소 원자, (b) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 혹은 C2∼15 알키닐, (c) 보호되어 있어도 좋은 히드록실, (d) 보호되어 있어도 좋은 아미노, 또는 (e) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타냄), 또는
(vii) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타내고,
R2는 치환되어 있어도 좋은 불포화 환상기(이 치환기와 R3이 함께 치환되어 있어도 좋은 C2∼5 알킬렌기를 형성하고 있어도 좋음)를 나타낸다.
2. 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그,
화학식 I-A
Figure 112006016522736-PCT00009
상기 식 중,
Figure 112006016522736-PCT00010
은
[1] 고리 그룹 1
Figure 112006016522736-PCT00011
, 및
[2] 고리 그룹 2
Figure 112006016522736-PCT00012
Figure 112006016522736-PCT00013
로부터 선택되는 고리를 나타내고,
또한 A 고리는 할로겐 원자, CF3, OCF3, 히드록실, 머캅토, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 니트로, 시아노, 옥소 및 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알콕시 또는 C1∼6 알킬티오로부터 선택되는 1∼3개의 기에 의해 치환되어 있어도 좋으며, 또한 B 고리는 더 치환되어 있어도 좋고,
R1은 (i) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐,
(ii) 보호되어 있어도 좋은 아미노,
(iii) 보호되어 있어도 좋은 히드록실,
(iv) 보호되어 있어도 좋은 머캅토,
(v) -S(O)nR6(기 중, n은 1 또는 2를 나타내고, R6은 (a) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐, 또는 (b) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타냄),
(vi) -COR7(기 중, R7은 (a) 수소 원자, (b) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 혹은 C2∼15 알키닐, (c) 보호되어 있어도 좋은 히드록실, (d) 보호되어 있어도 좋은 아미노, 또는 (e) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타냄) 또는
(vii) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타내며,
R1a는 (i) 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐, (ii) NR8R9(기 중, R8은 (a) 수소 원자, 또는 (b) 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐을 나타내고, R9는 (a) 수소 원자, (b) 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐, (c) -COR10(기 중, R10은 (aa) 수소 원자, 또는 (bb) 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐을 나타냄), (d) -COOR10(기 중, R10은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 (e) -CON(R8)2(기 중, R8은 각각 독립적으로 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타냄), (iii) OR10(기 중, R10은 상기와 동일한 의미를 나타냄), (iv) SR10(기 중, R10은 상기와 동일한 의미를 나타냄), (v) S(O)nR11(기 중, n은 1 또는 2를 나타내고, R11은 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐을 나타냄), (vi) COR12(기 중, R12는 (a) 수소 원자, (b) 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐, (c) -OR10(기 중, R10은 상기와 동일한 의미를 나타냄), (d) -NR8R9(기 중, R8 및 R9는 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타냄)를 나타내고,
치환기군 1은 (1) 할로겐 원자, (2) CF3, (3) OCF3, (4) 시아노, (5) 니트로, (6) 히드록실, (7) C1∼6 알콕시, (8) 카르복실, (9) (C1∼6 알콕시)카르보닐, (10) C1∼5 아실, (11) 질소 원자가 1 또는 2개의 C1∼6 알킬로 보호되어 있어도 좋은 카르바모일, (12) C1∼6 알킬티오, (13) C1∼6 알킬설포닐 및 (14) NR13R14(기 중, R13은 (a) 수소 원자, (b) C1∼6 알킬, 또는 (c) C2∼6 알케닐을 나타내고, R14는 (a) 수소 원자, (b) C1∼6 알킬, (c) C2∼6 알케닐, (d) -COR15(기 중, R15는 (aa) 수소 원자, (bb) C1∼6 알킬 또는 (cc) C2∼6 알케닐을 나타냄), (e) -COOR15(기 중, R15는 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 (f) -CON(R16)2(기 중, R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타냄)를 나타냄)를 나타내며,
Za는 -NR3-(기 중, R3은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 혹은 C2∼6 알키닐, -CO-(치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬) 또는-SO2-(치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬)를 나타냄), 산소 원자, 산화되어 있어도 좋은 황 원자, 또는 -CR4R5-(기 중, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 혹은 C2∼6 알키닐을 나타내거나, R4와 R5가 함께 (i) 옥소기, (ii) 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자와 치환되어도 좋은 C2∼5 알킬렌기(이 C2∼5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음), 또는 (iii) 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬리덴기를 나타냄)를 나타내고,
R2a는 (1) 치환되어 있어도 좋은 C5∼12의 단환식 혹은 이환식 불포화 탄소환, (2) 치환되어 있어도 좋은 피리딘, (3) 벤젠 및 5∼6원의 단환식 복소환이 축합한 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환, (4) 피리딘환 및 C5∼6의 단환식 탄소환이 축합한 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환, 또는 (5) 피리딘환 및 5∼6원의 단환식 복소환이 축합한 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환을 나타낸다.
3. 고리
Figure 112006016522736-PCT00014
가
Figure 112006016522736-PCT00015
고리(고리 중, 모든 기호는 상기 2와 동일한 의미를 나타냄)인 것인 상기 2에 기재한 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그,
4. R1이 보호되어 있어도 좋은 아미노이고, 또한 R1a가 NR8R9(기 중, R8 및 R9는 상기 2와 동일한 의미를 나타냄)인 것인 상기 2에 기재한 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그,
5. Za가 -NR3-(기 중, R3은 상기 2와 동일한 의미를 나타냄)인 것인 상기 2에 기재한 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그,
6. Za가 -CR4bR5b-(기 중, R4b 및 R5b는 함께 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자와 치환되어도 좋은 C2∼5 알킬렌기(이 C2∼5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음)를 나타냄)인 것인 상기 2에 기재한 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그,
7. 하기 화학식 I-A-3으로 표시되는 화합물인 것인 상기 2에 기재한 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그,
화학식 I-A-3
Figure 112006016522736-PCT00016
상기 식 중,
Figure 112006016522736-PCT00017
은
Figure 112006016522736-PCT00018
고리를 나타내고,
R1-A는 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 1∼2개로 보호되어 있어도 좋은 아미노를 나타내며, Ga1은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CF3, OCF3, 히드록실, 머캅토, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알콕시 혹은 C1∼6 알킬티오를 나타내고, G2는 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 혹은 C2∼15 알키닐, 보호되어 있어도 좋은 히드록실, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 페닐, 할로겐 원자, CF3 또는 시아노를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기 2와 동일한 의미를 나타낸다.
8. 하기 화학식 I-A-4로 표시되는 화합물인 상기 2에 기재한 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그,
화학식 I-A-4
Figure 112006016522736-PCT00019
상기 식 중,
Figure 112006016522736-PCT00020
은
Figure 112006016522736-PCT00021
고리를 나타내고,
R1a-A는 NR8AR9A를 나타내며, R8A 및 R9A는 어느 한쪽이 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬이고, 다른 쪽이 수소 원자 또는 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬(기 중, 치환기군 1은 상기 2와 동일한 의미를 나타냄)이며, Ga2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CF3, OCF3, 히드록실, 머캅토, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 니트로, 시아노, 옥소 또는 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알콕시 혹은 C1∼6 알킬티오를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기 2 및 상기 7과 동일한 의미를 나타낸다.
9. (1) N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (2) N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N7-(1-에틸프로필)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (3) N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-에틸-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (4) N2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N2-에틸-N4,N4-디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민, (5) N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (6) N2-알릴-N2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N4,N4-디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민, (7) 6-메틸-N5-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (8) N7-부틸-N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N7-에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (9) N5-(2-에틸-4-메틸페닐)-6-메틸-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (10) 6-메톡시-N5-(4-메틸-2-비닐페닐)-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, 또는 (11) N5-(2-에틸-4-메틸페닐)-6-메톡시-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민인 상기 2에 기재한 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그,
10. 상기 2에 기재한 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하여 이루어지는 의약 조성물,
11. CRF 길항제인 상기 10에 기재한 의약 조성물,
12. CRF 개재성 질환의 예방제 및/또는 치료제인 상기 10에 기재한 의약 조성물,
13. CRF 개재성 질환이 정신 신경계 질환 또는 소화기계 질환인 것인 상기 12에 기재한 의약 조성물,
14. 정신 신경계 질환 또는 소화기계 질환이 기분장애, 불안장애, 스트레스 관련 장애, 섭식장애, 정신 작용 물질 사용에 따른 증상 혹은 그 의존증, 기질성 정신장애, 통합실조증, 주의결함다동성장애, 또는 과민성장증후군인 것인 상기 13에 기재한 의약 조성물,
15. 정신 신경계 질환 또는 소화기계 질환이 우울증, 기분장애, 섭식장애, 약물중독, 약물 의존증 또는 과민성장증후군인 것인 상기 14에 기재한 의약 조성물,
16. 상기 2에 기재한 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 혹은 이들의 프로드러그와, 삼환계 항우울제, 사환계 항우울제, 모노아민 산화효소 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 세로토닌 선택적 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 정신자극제, 항불안제, 항정신병제, 미토콘드리아 벤조디아제핀 수용체 리간드, NK1 길항제, 소화관 기능 조정제, 5-HT3 길항제, 5-HT4 작동제, 항콜린제, 지사제, 완하제 및 자율신경 조정제로부터 선택되는 적어도 1종 이상과 조합하여 이루어지는 의약,
17. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 CRF를 길항하는 방법,
화학식 I
Figure 112006016522736-PCT00022
[상기 식 중, 모든 기호는 상기 1과 동일한 의미를 나타낸다]
18. 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 CRF 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법,
화학식 I-A
Figure 112006016522736-PCT00023
[상기 식 중, 모든 기호는 상기 2와 동일한 의미를 나타낸다]
19. CRF 길항제를 제조하기 위한 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 용도,
화학식 I
Figure 112006016522736-PCT00024
[상기 식 중, 모든 기호는 상기 1과 동일한 의미를 나타낸다]
20. CRF 개재성 질환의 예방제 및/또는 치료제의 제조를 위한 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
화학식 I-A
Figure 112006016522736-PCT00025
[상기 식 중, 모든 기호는 상기 2와 동일한 의미를 나타낸다]
본 발명에 있어서, 고리
Figure 112006016522736-PCT00026
는, 구체적으로
Figure 112006016522736-PCT00027
고리를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 5∼6원의 단환이란 5∼6원의 단환식 탄소환 또는 단환식 복소환을 나타낸다.
5∼6원의 단환식 탄소환으로서는 예컨대 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠환을 들 수 있다.
5∼6원의 단환식 복소환은 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼6원의 단환식 복소환을 나타내고, 예컨대, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 티아디아졸, 피란, 티오피란, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진환을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 질소 원자, W1 및 W2 이외에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 더 함유하고 있어도 좋고, 또한 치환되어 있어도 좋은 5∼7원의 단환식 불포화 복소환이란 치환기군 2로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋고, 반드시 하나의 질소 원자를 함유하며, 그 질소 원자, W1 및 W2 이외에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 더 함유하고 있어도 좋은 5∼7원의 단환식 불포화 복소환을 나타낸다. 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 아제핀, 디아제핀, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀환을 들 수 있다.
단, A 고리 및 B 고리에 함유되는 질소 원자의 합계는 5개 이하이며, 산소 원자 및 산화되어 있어도 좋은 황 원자의 합계는 2개 이하이다.
본 발명에 있어서, 치환기군 2는
(i) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐,
(ii) 보호되어 있어도 좋은 아미노,
(iii) 보호되어 있어도 좋은 히드록실,
(iv) 보호되어 있어도 좋은 머캅토,
(v) -S(O)NR6(기 중, N 및 R6은 상기와 동일한 의미를 나타냄),
(vi) -COR7(기 중, R7은 상기와 동일한 의미를 나타냄),
(vii) 치환되어 있어도 좋은 환상기,
(viii) 할로겐 원자, CF3, OCF3, 니트로, 시아노를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 산화되어 있어도 좋은 황 원자란 S, SO 또는 SO2를 의미한다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬이란, 직쇄형 또는 분지쇄형의 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬로서, 예컨대 치환되어 있어도 좋은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실 혹은 펜타데실을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐이란 직쇄형 또는 분지쇄형의 치환되어 있어도 좋은 1∼3개의 이중 결합을 갖는 C2∼15 알케닐로서, 예컨대, 치환되어 있어도 좋은 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 헵타디에닐, 옥테닐, 옥타디에닐, 노네닐, 노나디에닐, 데세닐, 데카디에닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐이란 직쇄형 또는 분지쇄형의 치환되어 있어도 좋은 1∼3개의 삼중 결합을 갖는 C2∼15 알키닐로서, 예컨대, 치환되어 있어도 좋은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헥사디이닐, 헵티닐, 헵타디이닐, 옥티닐, 옥타디이닐, 노니닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 트리데시닐, 테트라데시닐, 펜타데시닐기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐」에 있어서의 치환기군 1은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐에 있어서, 그 치환 가능한 위치에서 1∼4개 치환되어 있어도 좋다.
치환기군 1은 (1) 할로겐 원자, (2) CF3, (3) OCF3, (4) 시아노, (5) 니트로, (6) 히드록실, (7) C1∼6 알콕시, (8) 카르복실, (9) (C1∼6 알콕시)카르보닐, (10) C1∼5 아실, (11) 질소 원자가 1 또는 2개의 C1∼6 알킬로 보호되어 있어도 좋은 카르바모일, (12) C1∼6 알킬티오, (13) C1∼6 알킬설포닐 및 (14) NR13R14(기 중, R13은 (a) 수소 원자, (b) C1∼6 알킬, 또는 (c) C2∼6 알케닐을 나타내고, R14는 (a) 수소 원자, (b) C1∼6 알킬, (c) C2∼6 알케닐, (d) -COR15(기 중, R15는 (aa) 수소 원자, (bb) C1∼6 알킬 또는 (cc) C2∼6 알케닐을 나타냄), (e) -COOR15(기 중, R15는 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 (f) -CON(R16)2(기 중, R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타냄)를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬이란 직쇄형 또는 분지쇄형의 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬로서, 예컨대 치환되어 있어도 좋은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 C2∼6 알케닐이란 직쇄형 또는 분지쇄형의 치환되어 있어도 좋은 1개의 이중 결합을 갖는 C2∼6 알케닐로서, 예컨대, 치환되어 있어도 좋은 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 C2∼6 알키닐이란 직쇄형 또는 분지쇄형의 치환되어 있어도 좋은 1개의 삼중 결합을 갖는 C2∼6 알키닐로서, 예컨대, 치환되어 있어도 좋은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C2∼5 알킬렌 또는 치환되어 있어도 좋은 C2∼5 알킬렌이란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬리덴이란 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실리덴 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 C2∼6 알케닐」, 「치환되어 있어도 좋은 C2∼6 알키닐」, 「치환되어 있어도 좋은 C2∼5 알킬렌」, 「치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬리덴」, 「치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐」, 「치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐」 및 「치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알콕시」는 각각 「치환되어 있거나 또는 무치환의 C1∼6 알킬」, 「치환되어 있거나 또는 무치환의 C2∼6 알케닐」, 「치환되어 있거나 또는 무치환의 C2∼6 알키닐」, 「치환되어 있거나 또는 무치환의 C2∼5 알킬렌」, 「치환되어 있거나 또는 무치환의 C1∼6 알킬리덴」, 「치환되어 있거나 또는 무치환의 C1∼15 알킬」, 「치환되어 있거나 또는 무치환의 C2∼15 알케닐」, 「치환되어 있거나 또는 무치환의 C2∼15 알키닐」 및 「치환되어 있거나 또는 무치환의 C1∼15 알콕시」를 의미하며, 그 「치환기」로서는 이하의 치환기군 3을 들 수 있다.
치환기군 3은 (1) 할로겐 원자, (2) CF3, (3) OCF3, (4) 시아노, (5) 니트로, (6) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, 환상기 혹은 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호되어 있어도 좋은 히드록실, (7) C1∼7 아실, (8) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 혹은 환상기에 의해 보호되어 있어도 좋은 카르보닐, (9) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 혹은 환상기에 의해 보호되어 있어도 좋은 카르바모일, (10) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 혹은 환상기에 의해 보호되어 있어도 좋은 티올, (11) NR17R18(기 중, R17은 (a) 수소 원자, (b) C1∼6 알킬, (c) C2∼6 알케닐, (d) C2∼6 알키닐, (e) 환상기를 나타내고, R18은 (a) 수소 원자, (b) C1∼6 알킬, (c) C2∼6 알케닐, (d) C2∼6 알키닐, (e) -COR20(기 중, R20은 (aa) 수소 원자, (bb) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 또는 C2∼6 알키닐, 또는 (cc) 환상기를 나타냄), (f) -COOR20(기 중, R20은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 (g) -CON(R17)2(기 중, R17은 각각 독립적으로 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타냄), (12) -S(O)NR19(기 중, n은 상기를 동일한 의미를 나타내고, R19는 (a) 수소 원자, (b) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 또는 C2∼6 알키닐, 또는 (c) 환상기를 나타냄), (13) -COR20(기 중, R20은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 및 (14) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타낸다. 이들 치환기는 치환 가능한 위치에서 1∼4개 치환되어 있어도 좋다. 또한, 치환기군 3중의 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 및 C2∼6 알키닐은 치환기군 5로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 환상기는 치환기군 4로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다.
본 발명에 있어서, 할로겐 원자란 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
본 발명에 있어서, C1∼6 알킬이란 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실을 나타낸다.
본 발명에 있어서, C2∼6 알케닐이란 예컨대 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헥사디에닐을 나타낸다.
본 발명에 있어서, C2∼6 알키닐이란 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헥사디이닐을 나타낸다.
본 발명에 있어서, C1∼6 알킬에 의해 보호된 히드록실이란 C1∼6 알콕시를 의미한다.
본 발명에 있어서, C1∼6 알콕시란 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시를 나타낸다.
본 발명에 있어서, C1∼15 알콕시란 예컨대 직쇄형 또는 분지쇄형의 C1∼15 알콕시로서, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 테트라데실옥시 또는 펜타데실옥시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼6 알킬티오란 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오를 나타낸다.
본 발명에 있어서, C1∼5 아실이란 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 피발로일을 나타낸다.
본 발명에 있어서, C1∼7 아실이란 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 피발로일, 벤조일을 나타낸다.
본 발명에 있어서, (C1∼6 알콕시)카르보닐이란 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 질소 원자가 1 또는 2개의 C1∼6 알킬로 보호되어 있어도 좋은 카르바모일이란 N-(C1∼6 알킬)카르바모일 또는 N,N-디(C1∼6 알킬)카르바모일을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 보호되어 있어도 좋은 아미노란 하기의 보호기 1∼2개에 의해 보호된 아미노나 또는 보호되어 있지 않은 아미노를 나타낸다. 아미노의 보호기로서는 (a) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, (b) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐, (c) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐, (d) 치환되어 있어도 좋은 환상기, (e) -COR21(기 중, R21은 (aa) 수소 원자, (bb) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐, 또는 (cc) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타냄), (f) -COOR21(기 중, R21은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 및 (g) -CON(R22)2(기 중, R22는 각각 독립적으로 (aa) 수소 원자 또는 (bb) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐을 나타냄)를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 보호되어 있어도 좋은 히드록실이란 예컨대 (a) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, (b) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐, (c) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐, (d) 치환되어 있어도 좋은 환상기, 또는 (e) 히드록실 혹은 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호된 히드록실을 들 수 있다. 여기서 이탈능을 갖는 보호기로서는 예컨대 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기를 들 수 있다. 또한 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬에 의해 보호된 히드록실이란 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알콕시를 의미한다.
본 발명에 있어서, 보호되어 있어도 좋은 머캅토란 (a) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, (b) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐, (c) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐 또는 (d) 치환되어 있어도 좋은 환상기에 의해 보호된 머캅토나 또는 보호되어 있지 않은 머캅토를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 환상기란 탄소환기 또는 복소환기를 나타낸다.
탄소환기란 C3∼12의 단환식 혹은 이환식 탄소환기를 나타내고, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 헵탈렌, 퍼히드로헵탈렌, 비시클로[3.1.1]-헵탄환기를 들 수 있다.
복소환기란 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 C3∼12의 단환식 혹은 이환식 복소환기를 나타내고, 예컨대, 옥시란, 티이란, 아지리딘, 옥세탄, 티에탄, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조옥세핀, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸환기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 환상기란 치환기군 4로 치환되어 있어도 좋은 탄소환기 또는 복소환기를 나타낸다. 탄소환기 및 복소환기로서는 상기한 환기(環基)를 들 수 있다.
치환기군 4로서는 (1) C1∼6 알킬, (2) C2∼6 알케닐, (3) C2∼6 알키닐, (4) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, 환상기 또는 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호되어 있어도 좋은 히드록실, (5) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 또는 환상기에 의해 보호되어 있어도 좋은 머캅토, (6) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 및 환상기로부터 선택되는 1∼2개의 기에 의해 보호되어 있어도 좋은 아미노, (7) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 또는 환상기로부터 선택되는 1∼2개의 기에 의해 보호되어 있어도 좋은 카르바모일, (8) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 또는 환상기로부터 선택되는 1∼2개의 기에 의해 보호되어 있어도 좋은 설파모일, (9) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 또는 환상기에 의해 보호되어 있어도 좋은 카르복실, (10) 니트로, (11) 시아노, (12) 아미디노, (13) 할로겐 원자, (14) CF3, (15) OCF3, (16) C1∼7 아실, (17) 옥소기, (18) 티옥소기를 들 수 있다. 이들 치환기는 치환 가능한 위치에서 1∼5개 치환되어 있어도 좋다. 또한, 치환기군 4중의 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 및 C2∼6 알키닐은 치환기군 5로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한 환상기는 치환기군 6으로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다.
치환기군 5는 (1) C1∼6 알콕시, (2) C1∼6 알킬티오, (3) 할로겐 원자, (4) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, 환상기, 환상기(C1∼6)알킬 또는 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호되어 있어도 좋은 히드록실, (5) CF3, (6) OCF3, (7) 니트로, (8) 시아노, (9) 카르복실, (10) (C1∼6 알콕시)카르보닐, (11) 벤질옥시카르보닐, (12) 머캅토, (13) 아미노, (14) C1∼6 알킬아미노, (15) 디(C1∼6 알킬)아미노, (16) 카르바모일, (17) N-(C1∼6 알킬)카르바모일, (18) N,N-디(C1∼6 알킬)카르바모일, (19) 설파모일, (20) N-(C1∼6 알킬)설파모일, (21) N-디(C1∼6 알킬)설파모일, (22) C1∼7 아실, (23) 치환기군 6에 의해 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타낸다.
치환기군 6은 (1) C1∼6 알킬, (2) C2∼6 알케닐, (3) C2∼6 알키닐, (4) C1∼6 알콕시, (5) C1∼6 알킬티오, (6) 할로겐 원자, (7) CF3, (8) OCF3, (9) 니트로, (10) 시아노, (11) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, 환상기, 환상기(C1∼6)알킬 또는 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호되어 있어도 좋은 히드록실, (12) 카르복실, (13) (C1∼6 알콕시)카르보닐, (14) 벤질옥시카르보닐, (15) 머캅토, (16) 아미노, (17) C1∼6 알킬아미노, (18) 디(C1∼6 알킬)아미노, (19) 카르바모일, (20) N-(C1∼6 알킬)카르바모일, (21) N,N-디(C1∼6 알킬)카르바모일, (22) 설파모일, (23) N-(C1∼6 알킬)설파모일, (24) N-디(C1∼6 알킬)설파모일, (25) C1∼7 아실, (26) 옥소 또는 (27) 티옥소를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 환상기(C1∼6)알킬이란 탄소환기 (C1∼6)알킬 또는 복소환기 (C1∼6)알킬을 나타내고, 각각 탄소환기 1개에 의해 치환된 C1∼6 알킬 또는 복소환기 1개에 의해 치환된 (C1∼6)알킬을 나타낸다. 탄소환기, 복소환기 및 C1∼6 알킬은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 불포화 환상기로서는 치환기군 7로부터 선택되는 기 1∼5개로 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄소환기 또는 불포화 복소환기를 나타낸다.
불포화 탄소환이란 C5∼12의 단환식 혹은 이환식 불포화 탄소환기를 나타내고, 예컨대, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 아줄렌환기를 들 수 있다. 단, 인덴, 인단, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌환기의 경우는 이들 고리 중 벤젠환이 Z기와 결합한다.
불포화 복소환기란 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유한다, 5∼12원의 단환식 혹은 이환식 불포화 복소환기를 나타낸다. 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 나프틸리딘, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸환기를 들 수 있다. 단, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸환기의 경우는 이들 고리 중 벤젠환이 Z기와 결합한다.
치환기군 7로서는 예컨대 (1) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, (2) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐, (3) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐, (4) 보호되어 있어도 좋은 히드록실, (5) 보호되어 있어도 좋은 머캅토, (6) 보호되어 있어도 좋은 아미노, (7) 보호되어 있어도 좋은 카르바모일, (8) 보호되어 있어도 좋은 설파모일, (9) 보호되어 있어도 좋은 카르복실, (10) 보호되어 있어도 좋은 설포(-SO3H), (11) 보호되어 있어도 좋은 설피노(-SO2H), (12) 니트로, (13) 시아노, (14) 아미디노, (15) 이미노, (16) 할로겐 원자, (17) 치환되어 있어도 좋은 환상기, (18) C1∼7 아실, (19) 옥소기, (20) 티옥소기 및 (21) 보호되어 있어도 좋은 설페노(-SOH)를 들 수 있다. 이들 치환기는 치환 가능한 위치에서 1∼5개 치환되어 있어도 좋다.
본 발명에 있어서, 「보호되어 있어도 좋은 카르바모일」, 「보호되어 있어도 좋은 설파모일」, 「보호되어 있어도 좋은 카르복실」, 「보호되어 있어도 좋은 설포」, 「보호되어 있어도 좋은 설피노」, 「보호되어 있어도 좋은 설페노」에 있어서의 「보호기」로서는 (a) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, (b) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐, (c) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐 또는 (d) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 C5∼12의 단환식 혹은 이환식 불포화 탄소환이란 상기 치환기군 7로부터 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C5∼12의 단환식 혹은 이환식 불포화 탄소환을 나타내고, 예컨대, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 아줄렌환을 들 수 있다. 단, 인덴, 인단, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌환의 경우는 이들 고리 중 벤젠환이 Za기와 결합한다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 피리딘의 치환기는 상기 치환기군 7로부터 선택되는 1∼4개의 기를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 벤젠 및 5∼6원의 단환식 복소환이 축합한 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환은 벤젠 및 5∼6원의 단환식 복소환이 축합한 상기 치환기군 7로부터 선택되는 기 1∼5개로 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환을 나타내고, 예컨대, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 이소인돌린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 크로멘, 이소크로멘환을 들 수 있으며, 이들 고리 중 벤젠환이 Za기와 결합한다.
본 발명에 있어서, 피리딘환 및 C5∼6의 단환식 탄소환이 축합한 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환은 피리딘환 및 C5∼6의 단환식 탄소환이 축합한 치환기군 7로부터 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환을 나타내고, 예컨대, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린환을 들 수 있다. 테트라히드로퀴놀린 및 테트라히드로이소퀴놀린의 경우는 피리딘환이 Za기와 결합한다.
본 발명에 있어서, 피리딘환 및 5∼6원의 단환식 복소환이 축합한 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환은 피리딘환 및 5∼6원의 단환식 복소환이 축합한 치환기군 7로부터 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환을 나타내고, 예컨대, 나프틸리딘을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1∼2개를 함유하고 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 티이란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, A 고리로서 바람직한 고리는 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 피롤린, 피롤리딘, 피롤, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 트리아졸, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 테트라졸, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 티오펜, 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 티아디아졸이다. 특히, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라히드로푸란, 푸란, 푸라잔, 티아디아졸이 바람직하다.
본 발명에 있어서, A 고리는 무치환이나 또는 할로겐 원자, CF3, OCF3, 히드록실, 머캅토, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 니트로, 시아노, 옥소 및 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알콕시 혹은 C1∼6 알킬티오로부터 선택되는 1∼2개의 기에 의해 치환되어 있는 것이 바람직하다. 특히, 무치환의 A 고리나 또는 할로겐 원자, CF3, 히드록실, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 시아노, 옥소 및 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬 혹은 C1∼6 알콕시로부터 선택되는 1∼2개의 기에 의해 치환되어 있는 A 고리가 바람직하다.
본 발명에 있어서, B 고리로서 바람직한 고리는 피롤, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 아제핀, 디아제핀, 옥사진, 옥사제핀, 티아진, 티아제핀이다. 특히, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진이 바람직하다.
본 발명에 있어서, B 고리는 R1기 및 -Z-R2기 이외에 치환기를 갖지 않는 고리나 또는 상기 치환기군 2로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있는 고리가 더 바람직하다. 보다 바람직하게는 치환기를 더 갖지 않는 B 고리나 또는 상기 치환기군 2의 치환기 중, 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 혹은 C2∼15 알키닐, 보호되어 있어도 좋은 히드록실, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 페닐, 할로겐 원자, CF3 및 시아노로부터 선택되는 1∼2개의 기로 더 치환되어 있는 B 고리가 바람직하다. 특히 바람직하게는 치환기를 더 갖지 않는 B 고리나 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬 혹은 C2∼6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬에 의해 보호되어 있어도 좋은 히드록실, 시클로프로판, 시클로부탄, 할로겐 원자, CF3 및 시아노로부터 선택되는 1개의 기로 더 치환되어 있는 B 고리가 바람직하다. 또한, 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 혹은 C2∼6 알키닐의 치환기로서는 C1∼6 알콕시, 할로겐 원자, 히드록실, CN 및 COOH에서 선택되는 1개의 기가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 바람직한 Z 또는 Za로서는, -NR3-(R3은 상기와 동일한 의미를 나타냄), 산소 원자, 산화되어 있어도 좋은 황 원자, -CR4aR5a-(R4a와 R5a는 함께 (i) 옥소기, (ii) 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자와 치환되어도 좋은 C2∼5 알킬렌기(C2∼5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음), 또는 (iii) 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬리덴기를 나타냄)를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 -NR3-(R3은 상기와 동일한 의미를 나타냄), 또는 -CR4bR5b-(R4b와 R5b는 함께 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자와 치환되어도 좋은 C2∼5 알킬렌기(C2∼5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음)를 나타낸다.)이며, 특히- NR3-(R3은 상기와 동일한 의미를 나타냄)이 바람직하고, 그 중에서도 -NR3a-(R3a는 수소 원자, C1∼6 알킬, 치환되어 있는 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 또는 치환되어 있는 C2∼6 알케닐을 나타냄)가 바람직하다.
본 발명에 있어서, R2 및 R2a가 나타내는 고리에 있어서, 벤젠 또는 피리딘환을 포함하는 이환식 불포화 탄소환 또는 이환식 불포화 복소환의 경우는 그 벤젠 또는 피리딘환이 Z 또는 Za기와 결합한다.
본 발명에 있어서, 화학식 I로서 바람직한 화합물로서는 하기의 표에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
Figure 112006016522736-PCT00028
Figure 112006016522736-PCT00029
Figure 112006016522736-PCT00030
Figure 112006016522736-PCT00031
보다 바람직한 화학식 I로 표시되는 화합물로서는 화학식 I-A로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 I-A로 표시되는 바람직한 화합물로서는 하기의 표3 및 4에 나타내는 화합물 및 후기의 실시예에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
Figure 112006016522736-PCT00032
Figure 112006016522736-PCT00033
Figure 112006016522736-PCT00034
Figure 112006016522736-PCT00035
표 1 내지 표 4에 있어서, A 고리는 무치환이거나 또는 할로겐 원자, CF3, OCF3, 히드록실, 머캅토, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 니트로, 시아노, 옥소 및 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알콕시 혹은 C1∼6 알킬티오로부터 선택되는 1∼2개의 기에 의해 치환되어 있는 것이 바람직하다. 특히, 무치환의 A 고리나 또는 할로겐 원자, CF3, 히드록실, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 시아노, 옥소 및 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬 혹은 C1∼6 알콕시로부터 선택되는 1∼2개에 기에 의해 치환되어 있는 A 고리가 바람직하다.
표 1 내지 표 4에 있어서, B 고리가 나타내는 각 고리는 치환 가능한 위치에 상기한 치환기군 2로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋다. 치환기군 2 중, 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 혹은 C2∼15 알키닐, 보호되어 있어도 좋은 히드록실, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 페닐, 할로겐 원자, CF3 및 시아노가 바람직하다. 특히 바람직하게는 치환기를 더 갖지 않는 B 고리나 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬 혹은 C2∼6 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬에 의해 보호되어 있어도 좋은 히드록실, 시클로프로판, 시클로부탄, 할로겐 원자, CF3 및 시아노로부터 선택되는 1개의 기로 더 치환되어 있는 B 고리가 바람직하다.
바람직한 R1로서는 (i) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐, (ii) 보호되어 있어도 좋은 아미노, (iii) 보호되어 있어도 좋은 히드록실, (iv) 보호되어 있어도 좋은 머캅토, 또는 (v) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 들 수 있다. R1이 치환되어 있어도 좋은 환상기이며, 그 환상기가 질소 원자를 함유하는 복소환인 경우, 그 질소 원자가 B 고리에 결합하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 특히 바람직한 R1은 보호되어 있어도 좋은 아미노이다. 보호되어 있어도 좋은 아미노에 있어서는 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 1∼2개로 보호되어 있어도 좋은 아미노가 바람직하고, 특히 치환되어 있어도 좋은 C1∼15의 분지쇄형 또는 직쇄형의 알킬 1개로 보호된 아미노, 치환되어 있어도 좋은 C 1∼15의 분지쇄형 또는 직쇄형의 알킬 2개로 치환된 아미노가 바람직하다. 치환되어 있어도 좋은 C1∼15의 분지쇄형 또는 직쇄형의 알킬로서는 무치환의 C1∼15의 분지쇄형 또는 직쇄형의 알킬, 또는 할로겐 원자, CF3, 시아노, 히드록실, C1∼6 알콕시 및 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1∼2개를 함유하고 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬로부터 선택되는 1∼2개의 기에 의해 치환된 C1∼15의 분지쇄형 또는 직쇄형의 알킬이 바람직하다.
바람직한 R1a로서는 (i) 상기 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐, (ii) NR8R9(기 중, R8 및 R9는 상기와 동일한 의미를 나타냄) (iii) OR10(기 중, R10은 상기와 동일한 의미를 나타냄)을 들 수 있다. 특히 바람직한 R1a는 NR8R9(기 중, 바람직한 R8 및 R9는 (a) 수소 원자, 또는(b) 상기 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐임)이다.
NR8R9 중, 특히 NR8AR9A(R8A 및 R9A는 어느 한쪽이 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬이며, 다른 쪽이 수소 원자 또는 상기 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬을 나타냄)인 것이 바람직하다. 보다 상세하게는 NR8AR9A에 있어서, (1) R8A가 수소 원자, 또한 R9A가 상기 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15의 분지쇄형 또는 직쇄형 알킬의 조합, 또는 (2) R8A 및 R9A가 함께 상기 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15의 분지쇄형 또는 직쇄형 알킬의 조합이 바람직하다. 상기 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15의 분지쇄형 또는 직쇄형 알킬로서는 무치환의 C1∼15의 분지쇄형 또는 직쇄형 알킬, 또는 할로겐 원자, CF3, 시아노, 히드록실 및 C1∼6 알콕시로부터 선택되는 1∼2개의 기에 의해 치환된 C1∼15의 분지쇄형 또는 직쇄형 알킬이 바람직하다.
바람직한 R2로서는 치환되어 있어도 좋은 단환식 혹은 이환식 불포화 탄소환, 또는 치환되어 있어도 좋은 단환식 혹은 이환식 불포화 복소환을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 R2a로 표시되는 고리, 즉 (1) 치환되어 있어도 좋은 C5∼12의 단환식 혹은 이환식 불포화 탄소환, (2) 치환되어 있어도 좋은 피리딘, (3) 벤젠 및 5∼6원의 단환식 복소환이 축합한 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환, (4) 피리딘환 및 C5∼6의 단환식 탄소환이 축합한 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환, 또는 (5) 피리딘환 및 5∼6원의 단환식 복소환이 축합한 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환이다. 바람직한 R2a로서는 치환되어 있어도 좋은 벤젠, 인덴, 인단, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 피리딘, 나프틸리딘환을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 치환되어 있어도 좋은 벤젠, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 피리딘환을 들 수 있다. 단, 인덴, 인단, 테트라히드로나프탈렌환의 경우는 이들 고리중 벤젠환이 Z 또는 Za와 결합한다.
또한, R2 및 R2a가 나타내는 고리로 치환하는 「치환기」로서는 상기 치환기군 7로 표시되는 기가 바람직하다. 보다 바람직한 치환기로서는 (1) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, (2) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알케닐, (3) 보호되어 있어도 좋은 히드록실, (4) 보호되어 있어도 좋은 머캅토, (5) 보호되어 있어도 좋은 아미노, (6) 보호되어 있어도 좋은 카르바모일, (7) 보호되어 있어도 좋은 카르복실, (8) 보호되어 있어도 좋은 설포, (9) 보호되어 있어도 좋은 설피노, (10) 시아노, (11) 할로겐 원자, (12) 치환되어 있어도 좋은 환상기, 또는 (13) 보호되어 있어도 좋은 설페노를 들 수 있다. 특히 바람직하게는, (1) C1∼6 알킬, (2) C2∼6 알케닐, (3) 무치환의 히드록실, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬 혹은 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호된 히드록실(이들 중에서도 특히 C1∼6 알콕시 및 트리플루오로메톡시가 바람직함), (4) 카르복실, 또는 C1∼6 알킬 혹은 벤질로 보호된 카르복실, (5) 시아노, (6) 할로겐 원자, (7) 치환되어 있어도 좋은 환상기이다. 또한, 이들 치환기는 R2 및 R2a가 나타내는 고리의 치환 가능한 위치에서 1∼5개 치환되어도 상관없지만, 특히 1, 2 또는 3개의 치환이 바람직하다. 특히 R2 및 R2a가 6원의 단환, 구체적으로는 벤젠 또는 피리딘환일 때에는 그 (1) 2 위치, (2) 3 위치, (3) 4 위치, (4) 2 위치 및 4 위치, 또는 (5) 2 위치, 4 위치 및 6 위치에서 치환한 것이 바람직하다.
바람직한 R3으로서는 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬(구체적으로는 치환되어 있어도 좋은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실), 치환되어 있어도 좋은 C2∼6 알케닐(구체적으로는 치환되어 있어도 좋은 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐)을 들 수 있다.
화학식 I-A-1 및 I-A-2로 표시되는 화합물 중, 특히 바람직한
Figure 112006016522736-PCT00036
또는
Figure 112006016522736-PCT00037
로서는,
Figure 112006016522736-PCT00038
고리(고리 중, A 고리는 무치환이거나 혹은 할로겐 원자, CF3, 히드록실, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 시아노, 옥소 및 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬 혹은 C1∼6 알콕시로부터 선택되는 1∼2개의 기에 의해 치환되어 있고,
B 고리는 무치환이나 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 혹은 C2∼15 알케닐, 보호되어 있어도 좋은 히드록실, 시클로프로판, 시클로부탄, 할로겐 원자, CF3 및 시아노로부터 선택되는 기에 의해 치환 가능한 위치에서 치환되어 있음)를 들 수 있다.
또한, 하기 화학식 I-A 중 보다 바람직한 화합물로서는 하기 화학식 I-A-3으로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 I-A-4로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
화학식 I-A-3
Figure 112006016522736-PCT00039
상기 식 중,
Figure 112006016522736-PCT00040
는
Figure 112006016522736-PCT00041
고리를 나타내고,
R1-A는 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 1∼2개로 보호되어 있어도 좋은 아미노를 나타내며, Ga1은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CF3, OCF3, 히드록실, 머캅토, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알콕시 혹은 C1∼6 알킬티오를 나타내고, G2는 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 혹은 C2∼15 알키닐, 보호되어 있어도 좋은 히드록실, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 페닐, 할로겐 원자, CF3, 또는 시아노를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 I-A-4
Figure 112006016522736-PCT00042
상기 식 중,
Figure 112006016522736-PCT00043
은
Figure 112006016522736-PCT00044
고리를 나타내고,
R1a-A는 NR8AR9A를 나타내며, R8A 및 R9A는 어느 한쪽이 상기 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬이고, 다른 쪽이 수소 원자 또는 상기 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬이며, Ga2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CF3, OCF3, 히드록실, 머캅토, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 니트로, 시아노, 옥소 또는 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알콕시 혹은 C1∼6 알킬티오를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 구체적인 화합물로서는 후술하는 실시예에서 든 화합물을 들 수 있다. 바람직한 화합물은 (1) N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (2) N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N7-(1-에틸프로필)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (3) N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-에틸-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (4) N2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N2-에틸-N4,N4-디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민, (5) N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (6) N2-알릴-N2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N4,N4-디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민, (7) 6-메틸-N5-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (8) N7-부틸-N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N7-에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (9) N5-(2-에틸-4-메틸페닐)-6-메틸-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (10) 6-메톡시-N5-(4-메틸-2-비닐페닐)-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, 또는 (11) N5-(2-에틸-4-메틸페닐)-6-메톡시-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민이다.
본 발명에 있어서는 특별히 지시하지 않는 한, 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합 고리에 있어서의 이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R체, S체, α 배치, β 배치, 거울상 이성체, 부분입체 이성체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D체, L체, d체, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
본 발명에 있어서는, 비대칭 탄소의 표기는 특별히 거절되지 않는 한, 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이,
Figure 112006016522736-PCT00045
는 지면의 반대쪽(즉 α-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,
Figure 112006016522736-PCT00046
는 지면의 앞쪽(즉 β-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내며,
Figure 112006016522736-PCT00047
는 α-배치 또는 β-배치인 것을 나타내고,
Figure 112006016522736-PCT00048
는 α-배치와 β-배치의 혼합물인 것을 나타낸다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 비독성염이나 약리학적으로 허용되는 염으로 변환된다. 본 발명에는 화학식 I로 표시되는 화합물의 비독성염이나 약리학적으로 허용되는 모든 염이 포함된다. 약리학적으로 허용되는 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다.
적당한 염으로서는, 예컨대, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨, 리튬등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염(테트라메틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등), 유기 아민(트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록실메틸)메틸아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산부가물염[무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레인산염, 안식향산염, 구연산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염 등) 등]을 들 수 있다.
또한, N-옥사이드체란, 화학식 I 및 화학식 I-A로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다. 본 발명 화합물은 임의의 방법에 의해 N-옥사이드체로 할 수 있다.
또한, 본 발명에는 화학식 I로 표시되는 화합물의 용매화물 이외에 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 비독성염이나 약리학적으로 허용되는 염류의 용매화물 및 화학식 I로 표시되는 화합물의 N-옥사이드체의 용매화물도 포함된다. 용매화물은 비독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는 예컨대 물, 알코올계 용매(에탄올 등) 등의 용매화물을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물의 프로드러그는 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물로 변환하는 화합물을 말한다. 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물의 프로드러그로서는 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등); 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등); 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예컨대, 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화, 이소프로필에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등); 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 그 카르복시기가 히드록시메틸기와 치환된 화합물 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 자체 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물 중 어느 하나라도 좋다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
본 발명 화합물은 예컨대 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
하기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I
Figure 112006016522736-PCT00049
[상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
화학식 II
Figure 112006016522736-PCT00050
[상기 식 중, Y는 이탈기, 예컨대, 할로겐 원자, 메실, 토실, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메틸티오를 나타낸다]
화학식 III
Figure 112006016522736-PCT00051
[상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
상기 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(예컨대, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 이소프로판올) 중에서 또는 무용매하에서 50℃∼250℃로 가열하여 행해진다. 가열에는 수욕(水浴, water bath), 유욕(油浴, oil bath), 사욕(砂浴, sand bath) 또는 마이크로웨이브가 이용된다.
또한, 화학식 II로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III-1로 표시되는 화합물을 반응시킨 후, 얻어진 하기 화학식 I-1로 표시되는 화합물을 N-알킬화 반응으로 처리함으로써도 제조할 수 있다.
화학식 III-1
Figure 112006016522736-PCT00052
[상기 식 중, R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
화학식 I-1
Figure 112006016522736-PCT00053
[상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III-1로 표시되는 화합물의 반응은 상기한 화학식 II로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 화합물의 반응과 동일하게 하여 행해진다.
N-알킬화 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(예컨대, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 테트라히드로푸란) 중, 염기(예컨대, 수소화나트륨)의 존재하에 해당하는 알킬할라이드(예컨대, 요드화메틸)를 이용하여 0∼40℃에서 행해진다.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물 중, 고리
Figure 112006016522736-PCT00054
가 [1,2,5]티아디아졸로[3,4-d]피리미딘환인 화합물의 경우는 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물과, 염화티오닐 또는 티오닐아닐린을 반응시킴으로써도 제조할 수 있다.
화학식 IV
Figure 112006016522736-PCT00055
[상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
상기 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매 중에서 또는 무용매에서 50∼120℃로 행해진다.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
화학식 XI
Figure 112006016522736-PCT00056
[상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
화학식 VI
Figure 112006016522736-PCT00057
[상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 이소프로판올) 중, 3급 아민(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 실온∼가열 환류 온도에서 행해지거나 또는 무용매하의 실온∼가열 환류 온도에서 행해진다.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물 중, Z가 -CO-인 경우는 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 XIII로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
화학식 XII
Figure 112006016522736-PCT00058
[상기 식 중, E는 C1∼4의 알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
화학식 XIII
Figure 112006016522736-PCT00059
[상기 식 중, M은 마그네슘 -Ya(Ya는 할로겐 원자를 나타냄) 또는 리튬을 나타내고, R2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르) 중에, -40℃∼0℃에서 행해진다. 또한, 하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물은, 예컨대, 하기 화학식 XVI으로 표시되는 화합물과, 그리냐르 시약(브롬화메틸마그네슘, 브롬화이소프로필마그네슘, 브롬화페닐마그네슘, 부틸리튬, 페닐리튬 등) 혹은 알킬리튬 시약(부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 XIV
Figure 112006016522736-PCT00060
[상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
화학식 II로 표시되는 화합물은 예컨대 이하의 반응식 A에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 A
Figure 112006016522736-PCT00061
[상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
화학식 IV로 표시되는 화합물은 예컨대 이하의 반응식 B에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 B
Figure 112006016522736-PCT00062
[상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
화학식 V 및 X로 표시되는 화합물은 그 자체가 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘은 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 81, 3118-3111(1959)]에 기재되어 있다.
또한, 4-클로로-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진은 예컨대 이하의 반응식 C에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 C
Figure 112006016522736-PCT00063
또한, 2-에틸티오페노[3,2-d]피리미딘-4-온은 일본 특허 공개 평성 제3-17083호 공보에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있고, 2-에틸티오페노[2,3-d]피리미딘-4-온은 미국 특허 제4,146,716호 명세서에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 2,4-디클로로-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘, 5,7-디클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘, 5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘, 5,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리미딘 및 5,7-디클로로-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘은 후기하는 실시예에 기재한 방법에 의해 각각 제조된다.
화학식 XI로 표시되는 화합물은 화학식 V로 표시되는 화합물과 화학식 III으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 후기하는 실시예의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
화학식 XII로 표시되는 화합물은 예컨대, 이하의 반응식 D에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 D
Figure 112006016522736-PCT00064
[상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다]
또한, 본 발명중에 있어서의 다른 출발물질 및 각 시약은 그 자체가 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하에서 또는 감압하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[독성]
화학식 I 및 화학식 I-A로 표시되는 본 발명 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로서, 의약품으로서 사용하기에 충분히 안전하다고 확인되었다.
[의약품에의 적용]
화학식 I 및 화학식 I-A로 표시되는 본 발명 화합물은 CRF 수용체에 결합하여 길항 작용을 나타내기 때문에, CRF 개재성 질환, 예컨대, 정신 신경계 질환, 소화기계 질환, 호흡기계 질환, 내분비성 질환, 대사성 질환, 순환기계 질환, 피부 질환, 요로성기계 질환, 안질환, 근골격계 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다고 생각된다.
보다 구체적으로는, 정신 신경계 질환으로서는 예컨대 기분장애(예컨대, 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 분만 후 우울증, 소아 학대 유발성 우울증, 쌍극성 감정장애, 월경전 불쾌기분장애, 폐경 주변기 또는 폐경기간 기분장애), 불안장애[전반성 불안장애, 패닉장애, 강박성 장애, 공포증성 불안장애(고소공포증, 폐소공포증, 광장공포증, 사회공포증 등)], 적응장애[정서적 장애, 행위장애, 이들의 모두를 수반하는 장애, 신체적 수소(愁訴), 사회적 히키꼬모리(은둔형 외톨이), 직업상 또는 학업상의 정체 등], 스트레스 관련 장애(예컨대, 심리적 외상후 스트레스 장애(PTSD), 스트레스 유도성 면역 억제, 스트레스 유발성 두통, 스트레스 유발성 열, 스트레스 유발성 동통, 수술 습격(襲擊) 스트레스, 스트레스에 따른 위장기능장애, 과민성장증후군), 섭식장애(예컨대, 신경성식욕부진증, 과식증, 신경성구토증), 정신 작용 물질 사용에 따른 증상 또는 그 의존증(예컨대, 알코올 금단 증상, 알코올 의존증, 약물 중독, 약물 의존증), 기질성 정신장애(예컨대, 알츠하이머형 노인성 치매, 다경색성 치매증), 통합실조증, 주의결함다동성장애, 신경 변성 질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭경화증), 동통, 경련성 질환(예컨대, 경련, 근경련), 발작성 장애(예컨대, 간질, 발작, 편두통) 또는 수면장애(예컨대, 비기질성 수면장애, 섬유 근통성 수면장애)를 들 수 있고, 소화기계 질환으로서는 예컨대 소화성 궤양, 염증성 장질환(예컨대, 궤양성대장염, 크론병), 과민성장증후군, 위장기능장애, 설사 또는 변비를 들 수 있으며, 호흡기계 질환으로서는 예컨대 천식, 기관지염, 만성폐색성폐질환 또는 알레르기성 비염을 들 수 있고, 내분비성 질환으로서는 예컨대 갑상선 기능장애 증후군, 쿠싱병 또는 항이뇨 호르몬 부적합 분비 증후군을 들 수 있으며, 대사성 질환으로서는 예컨대 비만증 또는 저혈당을 들 수 있고, 순환기계 질환으로서는 예컨대 고혈압, 허혈성 심질환, 빈맥, 울혈성 심부전 또는 뇌혈관 질환을 들 수 있으며, 피부 질환으로서는 예컨대 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염 또는 건선을 들 수 있고, 요로성기계 질환으로서는 예컨대 배뇨장애, 빈뇨 또는 요실금을 들 수 있으며, 안질환으로서 예컨대 포도막염으 들 수 있고, 또는 근골격계 질환으로서 예컨대 만성관절 류머티즘, 변형성 골관절증 또는 골다공증을 들 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 본 발명 화합물은 (1) 본 발명의 치료제의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강, (2) 본 발명의 치료제의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는 (3) 본 발명의 치료제의 부작용 경감을 위해 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여하여도 좋다.
화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그와 병용 약물과의 병용제는 하나의 제제 속에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한 각각의 제제로서 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로서 투여하는 경우에는 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그를 먼저 투여하고, 병용 약물을 나중에 투여하여도 좋고, 병용 약물을 먼저 투여하고, 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그를 나중에 투여하여도 좋으며, 각각의 투여 방법은 동일하여도 좋고 달라도 좋다.
화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그와 병용 약물과의 병용제에 의해 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이거나 또는 병용 약물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이면 좋다. 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그와 병용 약물과의 병용제에 있어서, 각각의 화합물의 질량비는 특별히 한정되지 않는다.
또한, 병용 약물은 저분자 화합물에 한정되지 않고, 고분자 단백, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드(DNA, RNA, 유전자), 안티센스, 디코이, 항체 또는 백신 등이어도 좋다. 병용 약물의 투여량은 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절하게 선택할 수 있다.
또한, 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그와 병용 약물의 배합비는 투여 대상의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그 1 질량부에 대하여 병용 약물을 0.01 질량부 내지 100 질량부 이용하면 좋다. 병용 약물은 이하에 나타내는 동종군 및 이종군으로부터 임의로 1종 또는 2종 이상을 임의의 비율로 적절하게 조합하여 투여하여도 좋다.
화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 용매화물 또는 이들의 프로드러그와 병용제로서 이용되는 병용 약물로서는 예컨대 이하에 나타내는 것 등을 들 수 있지만, 이들 약품의 작용 메커니즘과 동일한 작용을 갖는 화합물이라면, 이하에 현재까지 발견되어 있는 것뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.
화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 본 발명 화합물의 기분장애에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는 예컨대 항우울제(예컨대, 삼환계 항우울제, 사환계 항우울제, 모노아민 산화효소(MAO) 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 재흡수 억제제), 정신자극제, 항불안제, 항정신병제, 미토콘드리아벤조디아제핀 수용체(MBR) 리간드, NK1 길항제 등을 들 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 본 발명 화합물의 불안장애에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는 예컨대 항불안제(예컨대, 벤조디아제핀계, 티에노디아제핀계, 비벤조디아제핀계), MBR 리간드를 들 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 본 발명 화합물의 과민성장증후군에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는 예컨대 소화관 기능 조정제, 5-HT3 길항제, 5-HT4 작동제, 항콜린제, 지사제, 완하제, 자율신경 조정제, 항우울제, 항불안제를 들 수 있다.
항우울제로서는 예컨대 삼환계 항우울제(예컨대, 염산아미트리프틸린, 염산이미프라민, 염산클로미프라민, 염산도술레핀, 염산노르트리프틸린, 염산로페프라민, 말레인산트리미프라민, 아목사핀), 사환계 항우울제(예컨대, 염산마프로틸린, 염산미안세린, 말레인산세티프틸린), MAO 억제제(염산사프라진), SNRI(예컨대, 염산밀나시프렌, 염산벤라팍신), SSRI(예컨대, 말레인산플루복사민, 염산파록세틴, 염산플루옥세틴, 염산시탈로프람), 세로토닌 재흡수 억제제(예컨대, 염산트라조돈)를 들 수 있다.
항불안제로서는 예컨대 벤조디아제핀계(예컨대, 알프라졸람, 옥사제팜, 옥사졸람, 클록사졸람, 클로라제프산2칼륨, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 토피소팜, 트리아졸람, 프라제팜, 플루디아제팜, 플루타졸람, 플루토프라제팜, 브로마제팜, 멕사졸람, 메다제팜, 로프라제프산에틸, 로라제팜), 티에노디아제핀계(예컨대, 에티졸람, 클로티아제팜), 비벤조디아제핀계(예컨대, 구연산탄도스피론, 염산히드록실딘)를 들 수 있다.
정신자극제로서는 예컨대 염산메틸페니데이트, 페모린을 들 수 있다.
항정신병제로서는 설피리드, 염산트라조돈, 세로토닌·도파민 길항제(예컨대, 리스페리돈, 염산페로스피론 수화물, 푸마르산쿠에티아핀, 오란자핀)를 들 수 있다.
소화관 기능 조정제로서는 예컨대 말레인산트리메부틴, 폴리카르보필칼슘을 들 수 있다.
5-HT3 길항제로서는 예컨대 알로세트론을 들 수 있다.
5-HT4 작동제로서는 예컨대 테가세로드, 시사프리드, 구연산모사프리드를 들 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물과 다른 약제의 질량비는 특별히 한정되지 않는다.
다른 약제는 임의의 2종 이상을 조합하여 투여하여도 좋다.
또한, 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는 상기한 메커니즘에 기초하여 현재까지 발견되어 있는 것뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.
본 발명에서 이용하는 화학식 I 또는 화학식 I-A로 표시되는 화합물 또는 이들 비독성염, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎎∼1000 ㎎의 범위에서, 1일 1회에서 수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인당, 1회에 대해 0.1 ㎎에서 100 ㎎의 범위에서, 1일 1회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 점비제, 점안제 또는 연고제)되거나 또는 하루 1시간∼24시간 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제, 점안제, 흡입제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다. 또한 정제에는 설하정, 구강내 첩부정(貼付錠), 구강내 속붕괴정 등이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성물질은 그대로 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록실프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되어 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록실프로필셀룰로오스, 히드록실프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 더 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한, 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 외용제의 제제 형태에는 예컨대 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 리니먼트제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제 및 점비제 등이 포함된다. 이들은 하나 또는 그 이상의 활성물질을 포함하며, 공지의 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다.
분무제, 흡입제 및 스프레이제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 구연산나트륨 또는 구연산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 또한, 흡입제로서는 에어로졸제, 흡입용 분말제 또는 흡입용 액제가 포함되며, 이 흡입용 액제는 사용시에 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태라도 좋다. 이들 흡입제는 공지의 방법에 준하여 조제된다. 예컨대, 흡입용 액제의 경우에는 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 착색제, 완충화제(인산나트륨, 아세트산나트륨 등), 등장화제(염화나트륨, 농글리세린 등), 증점제(카르복시비닐폴리머 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 분말제의 경우에는 활택제(스테아린산 및 그의 염 등), 결합제(전분, 덱스트린 등), 부형제(젖당, 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(염화벤잘코늄, 파라벤 등), 흡수 촉진제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 조제된다.
흡입용 액제를 투여할 때는 통상 분무기(아토마이저, 네뷸라이저)가 사용되며, 흡입용 분말제를 투여할 때에는 통상 분말 약제용 흡입 투여기를 사용할 수 있다.
스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 명세서 및 동 제3,095,355호 명세서에 상세히 기재되어 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용할 수 있다. 용제로서 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합을 이용할 수 있다. 또한, 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하여도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 조제된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성물질을 포함하며, 통상적인 방법에 의해 처방되는 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
[발명의 효과]
본 발명의 화합물은 CRF 수용체에 결합하여 강력한 길항 작용을 나타낸다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
본 명세서에서 이용한 명명법은 ACD/Name(등록상표)(버젼 6.00, Advanced Chemistry Development Inc.사 제조)에 기초하여 행하였다.
실시예 1: 5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
4-옥소테트라히드로푸란-3-카르복실산메틸(18.30 g)에 요소(11.44 g), 메탄올(100 ㎖) 및 농염산(5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합 용액을 가열 환류하에 2시간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 빙욕(氷浴)중에서 15분간 교반하였다. 석출물을 감압하에 여과하여 취하고, 물(20 ㎖× 2회)로 세정하였다. 얻어진 석출물에 2 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액(100 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 빙욕중, 반응 용액에 농염산을 적하(滴下)하였다. 생성한 석출물을 감압하에 여과하여 취하고, 물 및 아세톤으로 세정하여 감압하에서 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(15.7 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.32(메탄올:아세트산에틸=10:1);
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.23, 11.44-11.10, 11.00, 4.70.
실시예 2: 2,4-디클로로-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘
아르곤 분위기하에 실시예 1에서 제조한 화합물(15.7 g)에 페닐포스폰산디클로라이드(16.1 ㎖)를 첨가하여 135℃에서 6시간, 165℃에서 30분간 더 교반하였다. 반응 용액을 방냉한 후, 얼음물(100 ㎖)에 적하하였다. 얻어진 용액에 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하고, 불용물을 감압하에 여과하여 취하였다. 불용물은 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 합하여 진탕 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축한 후, 진공하에 더 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.66 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.60(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 5.17, 5.09.
실시예 3: 2-클로로-4-N,N-디-n-프로필아미노-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘
아르곤 분위기하, 실시예 2에서 제조한 화합물(757 ㎎)에 테트라히드로푸란(4 ㎖)을 첨가하여 빙욕중에서 교반하였다. 트리에틸아민(1.4 ㎖), 계속해서 디-n-프로필아민(1.3 ㎖)을 적하하였다. 혼합 용액을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 10% 시트르산 수용액에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래 피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(784 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.71(N-헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 5.19, 4.86, 3.32, 1.62, 0.94.
실시예 4: N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 4 ,N 4 -디프로필-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure 112006016522736-PCT00065
실시예 3에서 제조한 화합물(300 ㎎) 및 2-클로로-4-메톡시아닐린(554 ㎎)의 혼합물을 마이크로웨이브(90와트, 120℃)로 60분간 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시켜 아세트산에틸/포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=20:1→헥산:아세트산에틸=8:1→6:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(385 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.93, 1.59, 3.30, 3.79, 4.82, 5.18, 6.81, 6.94, 7.03, 8.28.
실시예 4(1) 내지 실시예 4(21)
해당하는 화합물을 이용하여 실시예 4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 4(1): N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.18(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.92, 1.63, 2.00, 2.74, 2.97, 3.43, 3.78, 6.79, 6.93, 6.98, 8.34.
실시예 4(2): N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 4 -(1-에틸프로필)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.94, 1.58, 2.08, 2.59, 2.80, 3.78, 4.02, 6.81, 6.93, 7.07, 8.46.
실시예 4(3): N 2 -(5,7-디메틸-2,1,3-벤조티아졸-4-일)-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.64, 1.31, 1.99, 2.41, 2.68, 2.73, 2.91, 3.14, 6.68, 7.28.
실시예4 (4): N 2 -(5,7-디메틸-2,1,3-벤조티아졸-4-일)-N 4 -(1-에틸프로필)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.18(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.75, 1.37, 2.06, 2.40, 2.55 2.68, 2.76, 3.68, 3.92, 6.87, 7.28.
실시예 4(5): N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 4 -(1-에틸프로필)-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.15(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.94, 1.58, 3.79, 4.03, 4.85, 4.98, 6.82, 6.94, 7.10, 8.33.
실시예 4(6): N 2 -(5,7-디메틸-2,1,3-벤조티아졸-4-일)-N 4 ,N 4 -디프로필-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.69, 1.37, 2.41, 2.69, 3.05, 4.79, 5.14, 6.75, 7.29.
실시예 4(7): N 2 -(5,7-디메틸-2,1,3-벤조티아졸-4-일)-N 4 -(1-에틸프로필)-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.80, 1.40, 2.40, 2.69, 3.60, 4.00, 4.80, 4.94, 6.97, 7.29.
실시예 4(8): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.48, 2.35, 3.35, 3.81, 6.23, 6.91, 6.98, 7.86, 8.62.
실시예 4(9): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(1-에틸프로필)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.98, 1.66, 2.30, 3.72, 3.80, 5.78, 6.16, 6.74, 6.90, 6.97, 7.81, 8.50.
실시예 4(10): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.14(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.85, 1.49, 2.33, 3.37, 3.80, 6.89, 6.97, 7.11, 8.12, 8.78.
실시예 4(11): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(1-에틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.97, 1.66, 3.29, 3.82, 5.29, 5.98, 6.13, 6.51, 6.87, 6.99, 7.83, 7.93.
실시예 4(12): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.90, 1.64, 3.58, 3.81, 5.36, 6.13, 6.48, 6.86, 6.99, 7.84, 7.94.
실시예 4(13): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(1-에틸프로필)-6-메틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.97, 1.65, 2.29, 3.79, 3.85, 5.33, 6.87, 6.95, 8.07, 8.67.
실시예 4(14): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 ,N 7 -디프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.16(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.92, 1.69, 3.64, 3.82, 5.33, 6.66, 6.86, 7.00, 7.94, 8.07.
실시예 4(15): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(1-에틸프로필)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.14(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.97, 1.67, 3.29, 3.82, 5.35, 5.71, 6.73, 6.87, 7.00, 7.97, 8.10.
실시예 4(16): N 7 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 -(1-에틸프로필)이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.15(아세트산에틸: 메탄올= 10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.97, 1.70, 3.27, 3.81, 4.42, 5.33, 6.72, 6.84, 6.97, 7.13, 7.43, 8.17.
실시예 4(17): N 7 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.91, 1.64, 3.18, 3.81, 5.65, 6.73, 6.86, 6.97, 7.21, 7.42, 8.32.
실시예 4(18): N 7 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 -(1-에틸프로필)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸:메탄올=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.98, 1.58, 2.23, 3.51, 3.65, 3.78, 6.86, 6.92, 6.94, 7.26, 7.40, 8.87.
실시예 4(19): N 7 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-N 5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.42(염화메틸렌:메탄올=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.52, 2.29, 3.18, 3.81, 6.90, 6.96, 7.03, 7.27, 7.40, 8.95.
실시예 4(20): N 2 -(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.35, 7.34, 7.17, 6.70, 3.00, 2.92-2.83, 2.20, 2.06, 1.43, 0.84.
실시예 4(21): N 2 -(2,4-디클로로페닐)-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.15(벤젠:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.56, 7.34, 7.23, 7.17, 3.46, 2.98, 2.76, 2.01, 1.72-1.57, 0.94.
실시예 5: N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 -메틸-N 4 ,N 4 -디프로필-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민
아르곤 분위기하, 실시예 4에서 제조한 화합물(225 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖) 용액에 빙욕 속에서 수소화나트륨(오일 중의 현탁액 60%, 36 ㎎), 계속해서 요드화메틸(0.075 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 헥산/아세트산에틸(1/1)로 추출하였다. 유기층 을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:1→4:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(224 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.74, 1.42, 3.04, 3.37, 3.81, 4.80, 5.13, 6.82, 6.99, 7.18.
실시예 5(1)내지 실시예 5(9)
실시예 4(1), 4(3), 4(7), 4(8), 4(10), 4(12), 4(14), 4(17) 또는 4(21)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 5와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 5(1): N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 -메틸-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.20(톨루엔:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.70, 1.40, 1.95, 2.75, 2.90, 3.14, 3.37, 3.80, 6.80, 6.98, 7.18.
실시예 5(2): N 2 -(5,7-디메틸-2,1,3-벤조티아졸-4-일)-N 2 -메틸-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 0.56, 1.21, 1.89, 2.25, 2.58, 2.64, 2.87, 3.07, 3.40, 7.41.
실시예 5(3): N 2 -(5,7-디메틸-2,1,3-벤조티아졸-4-일)-N 2 -메틸-N 4 ,N 4 -디프로필-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 0.58, 1.24, 2.27, 2.65, 2.96, 3.42, 4.60, 5.03, 7.42.
실시예 5(4): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 ,6-디메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.78, 1.40, 1.55, 3.31, 3.81, 6.32, 6.71, 6.82, 7.03, 7.90.
실시예 5(5): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 ,6-디메틸-N 7 ,N 7 -디프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.77, 1.41, 1.51, 3.30, 3.37, 3.81, 6.73, 6.86, 7.02, 8.16.
실시예 5(6): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 -메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.77, 1.53, 3.41, 3.85, 4.78, 6.15, 6.89, 7.06, 7.23, 7.81.
실시예 5(7): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 -메틸-N 7 ,N 7 -디프로필[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.28(벤젠:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.78, 1.55, 3.45, 3.85, 4.75, 6.90, 7.07, 7.23, 8.04.
실시예 5(8): N 7 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -메틸-N5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.80, 1.48, 2.97, 3.45, 3.86, 5.09, 6.89, 7.06, 7.12, 7.2 1, 7.37.
실시예 5(9): N 2 -(2,4-디클로로페닐)-N 2 -메틸-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.44, 7.26-7.19, 3.38, 3.14, 2.90, 2.75, 1.96, 1.41, 0.72.
실시예 6: N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 4 -(1-에틸프로필)-N 2 -메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
2-클로로-4-메톡시-N-메틸아닐린(150 ㎎) 및 2-클로로-4-(1-에틸프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘(322 ㎎)의 혼합물을 120℃에서 9시간, 160℃에서 6시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=1:1→1:3)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(147 ㎎)을 암갈색 오일로서 얻었다.
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.76, 1.37, 2.04, 2.52, 2.77, 3.37, 3.56, 3.81, 6.81, 6.98, 7.18.
실시예 6(1): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(1-에틸프로필)-N 5 -메틸[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
해당하는 화합물을 이용하여 실시예 6과 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(벤젠:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.85, 1.51, 3.00, 3.46, 3.87, 4.78, 5.50, 6.91, 7.09, 7.24, 8.07.
실시예 7: 2-(메틸티오)-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
4-클로로-2-(메틸티오)피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진(1.0 g)의 테트라히드로푸란(5.0 ㎖) 용액에 0℃에서 트리에틸아민(1.0 ㎖) 및 디-n-프로필아민(1.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.1 g)을 백색 분말로서 얻었다.
TLC: Rf 0.85(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.95, 1.75, 2.52, 3.94, 6.13, 7.83.
실시예 8: 2-(메틸설포닐)-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-아민
실시예 7에서 제조한 화합물(660 ㎎)의 염화메틸렌(11 ㎖) 용액에 0℃에서 m-클로로과벤조산(1.1 g)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액에 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 2N 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(590 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.98, 1.80, 3.27, 3.74, 4.30, 6.54, 8.02.
실시예 9: N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 4 ,N 4 -디프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-디아민
Figure 112006016522736-PCT00066
실시예 8에서 제조한 화합물(250 ㎎) 및 2-클로로-4-메톡시아닐린(280 ㎎)을 이용하여 실시예 6과 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(70 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
TLC: Rf 0.68(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.94, 1.74, 3.78, 3.89, 5.96, 6.83, 6.90, 6.94, 7.77, 8.22.
실시예 10: N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 -메틸-N 4 ,N 4 -디프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-2,4-디아민
실시예 9에서 제조한 화합물(42 ㎎)을 이용하여 실시예 5와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(41 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
TLC: Rf 0.67(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.75, 1.53, 3.57, 5.96, 6.81, 6.98, 7.17, 7.71.
실시예 11: 2,6-디클로로-5-니트로-N,N-디프로필피리미딘-4-아민
2,4,6-트리클로로-5-니트로피리미딘(1.7 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 0℃에서 디-n-프로필아민(1.03 ㎖) 및 트리에틸아민(1.04 ㎖)을 적하하여 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하였다. 희석액을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=20:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.36, 1.61, 0.91.
실시예 12: 2-클로로-5-니트로-N,N-디프로필피리미딘-4,6-디아민
실시예 11에서 제조한 화합물(2.26 g)의 에탄올(15 ㎖) 용액에 암모니아의 에탄올 용액(7 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산 에틸로 희석하였다. 희석액을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(534 ㎎)을 황색 결정으로서 얻었다.
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 3.37, 1.62, 0.90.
실시예 13: N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 4 ,N 4 -디프로필-N 2 -메틸-5-니트로피리미딘-2,4,6-트리아민
실시예 12에서 제조한 화합물(534 ㎎) 및 N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N-메틸아민(1.3 g)을 이용하여 실시예 6과 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(691 ㎎)을 담황색 유상물로서 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 14: N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 4 ,N 4 -디프로필-N 2 -메틸피리미딘-2,4,5,6-테트라아민
실시예 13에서 제조한 화합물(440 ㎎)의 에탄올(12 ㎖) 용액에 물(10 ㎖)을 첨가하고, 50℃에서 아디티온산나트륨(1.5 g)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 희석하여 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물 (443 ㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.16, 6.99, 6.84, 6.01, 3.81, 3.40, 3.23, 1.47, 0.75.
실시예 15: N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 -메틸-N 7 ,N 7 -디프로필[1,2,5]티아디아졸로[3,4-d]피리미딘-5,7-디아민
Figure 112006016522736-PCT00067
실시예 14에서 제조한 화합물(437 ㎎)에 염화티오닐(5.0 ㎖)을 첨가하여 2.5시간 환류하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 얼음물에 부어 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(344 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 0.77, 1.55, 3.74, 6.96, 7.10, 7.30.
실시예 16: N 2 -메시틸-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
해당하는 화합물을 이용하여 실시예 1→실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써 제조된 화합물을 이용하여 실시예 3과 동일한 조작을 행하고, 해당하는 실시예 4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(아세트산에틸:메탄올=100:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.68, 1.39, 1.98, 2.19, 2.26, 2.71, 2.91, 3.16, 5.85, 6.87.
실시예 17: 2-[(2-클로로-4-메톡시페닐)아미노]-4-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴
해당하는 화합물을 이용하여 실시예 1→실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써 제조된 화합물을 이용하여 실시예 3→실시예 4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.68(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.89, 1.64, 1.78, 2.00, 2.66, 3.51, 3.77, 6.25, 6.73, 6.92, 6.99.
실시예 18: N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-메틸-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2,4-디아민
해당하는 화합물을 이용하여 실시예 1→실시예 2와 동일한 조작을 행함으로써 제조된 화합물을 이용하여 실시예 3→실시예 4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.28, 6.94, 6.82, 6.48, 3.77, 2.93-3.04, 2.80-2.92, 2.20, 1.97-2.12, 1.34-1.52, 0.84.
실시예 19: 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
아르곤 분위기하, 에탄올(250 ㎖)에 나트륨(6.92 g)을 서서히 첨가하여 나트륨 조각이 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 이것에 3-아미노피라졸(25.0 g)의 에탄올(20 ㎖) 용액, 메틸말론산디에틸(52 ㎖)을 차례로 적하하여 90℃에서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 흡인 여과에 의해 여과 분별하여 이것을 빙냉한 5N 염산 수용액(70 ㎖)에 용해시켰다. 침전물을 여과 분별하여 진공 건조시킴으로써 표제 화합물(36.7 g)을 얻었다.
실시예 20: 5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
아르곤 분위기하, 실시예 19에서 제조한 화합물에 옥시염화인(102 g) 및 N,N-디에틸아닐린(8.4 g)을 차례로 적하하여 150℃에서 4시간 환류시켰다. N,N-디에틸아닐린(8.4 g)을 더 적하하여 동일 온도에서 환류시켰다. 실온을 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압 농축하여 잔류물을 얼음물에 용해시켰다. 중조를 첨가하여 중화시킨 후, 셀라이트 여과하여 여과액을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유 기층을 물, 생리식염수의 순으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=12:1,10:1,8:1,6:1)로써 정제함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(22.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.56, 6.70, 8.16.
실시예 21: N 5 -(4-메톡시-2-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
5,7-디클로로-6-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 이용하여 실시예 3과 동일한 조작을 행하고, 해당하는 실시예 4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.49, 2.28, 2.29, 3.34, 3.81, 6.04, 6.14, 6.81, 7.70, 7.81.
실시예 21(1) 내지 실시예 21(89)
해당하는 화합물을 이용하여 실시예 19→실시예 20→실시예 3→실시예 4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 21(1): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.18(헥산:아세트산에틸=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.42, 1.50, 2.34, 3.34, 4.03, 6.23, 6.90, 6.98, 7.86, 8.61.
실시예 21(2): N 5 -메시틸-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.88, 1.51, 2.20, 2.31, 2.32, 3.34, 5.76, 6.07, 6.95, 7.77.
실시예 21(3): N 5 -(2,4-디메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.40-1.58, 2.28, 2.30, 2.32, 3.35, 6.10-6.20, 7.01-7.12, 7.77-7.88.
실시예 21(4): N 5 -(2-플루오로-4-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.32-1.64, 2.32, 2.33-2.36, 3.36, 6.25, 6.63, 6.83-7.09, 7.87, 8.52.
실시예 21(5): N 5 -(2-플루오로-4-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.68(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.23-1.77, 2.33, 2.36, 3.36, 6.26, 7.08, 7.14, 7.22, 7.88, 8.67.
실시예 21(6): 3-클로로-4-{[7-(디프로필아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]아미노}벤조니트릴
TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.30-1.70, 2.38, 3.09-3.64, 6.36, 7.47, 7.62, 7.69, 7.94, 9.15.
실시예 21(7): N 5 -(2,4-디메톡시페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.35-1.63, 2.31, 3.18-3.50, 3.83, 3.91, 6.21, 6.48-6.65, 7.06, 7.84, 8.64.
실시예 21(8): N 5 -(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.89, 7.83, 6.96, 6.16, 6.09, 3.35, 2.30, 1.48, 0.87.
실시예 21(9): 4-{[7-(디프로필아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]아미노}-3-메틸벤조니트릴
TLC: Rf 0.68(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.70, 7.92, 7.58, 7.49, 6.53, 6.32, 3.39, 2.38, 2.35, 1.49, 0.87.
실시예 21(10): N 5 -(4-클로로-2-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.09, 7.85, 7.12-7.32, 6.20, 6.18, 3.26-3.45, 2.31, 1.40-1.60, 0.87.
실시예 21(11): N 5 -(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸 로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.62(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.73, 7.89, 7.09-7.23, 6.68, 6.27, 3.25-3.45, 2.32, 1.38-1.57, 0.86.
실시예 21(12): N 5 -[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.66(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.98, 7.92, 7.47, 7.38, 6.90, 6.32, 3.21-3.55, 2.35, 1.38-1.60, 0.86.
실시예 21(13): N 5 -(2,4-디플루오로페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.58-8.71, 7.88, 6.83-7.02, 6.56, 6.25, 3.36, 2.32, 1.39-1.60, 0.86.
실시예 21(14): N 5 -[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.08, 7.93, 7.67, 7.59, 7.37, 6.33, 3.26-3.50, 2.39, 1.39-1.59, 0.87.
실시예 21(15): 4-{[7-(디프로필아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]아미노}-3-에틸벤조니트릴
TLC: Rf 0.29(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.66, 7.91, 7.57, 7.50, 6.62, 6.30, 3.27-3.49, 2.71, 2.34, 1.42-1.61, 1.36, 0.87.
실시예 21(16): N 5 -(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.81, 7.89, 7.17, 7.04-7.13, 7.02, 6.26, 3.37, 2.36, 1.41-1.58, 0.87.
실시예 21(17): N 5 -(2,4-디클로로페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.65(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.86, 7.90, 7.41, 7.31, 7.14, 6.29, 3.37, 2.36, 1.38-1.61, 0.86.
실시예 21(18): N 5 -(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.81, 7.88, 7.31, 6.91, 6.23, 3.97, 3.91, 3.35, 2.32, 1.38-1.55, 0.86.
실시예 21(19): N 5 -[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.52, 7.88, 7.19-7.44, 6.79, 6.22, 3.22-3.48, 2.29, 1.39-1.62, 0.87.
실시예 21(20): N 5 -[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.64, 7.89, 7.59, 7.54, 6.91, 6.25, 3.29-3.43, 2.29, 1.33-1.60, 0.87.
실시예 21(21): N 5 -(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80, 7.13, 7.02, 6.10, 6.07, 3.30-3.41, 2.35, 2.32, 2.24, 1.38-1.63, 0.88.
실시예 21(22): 6-메틸-N 5 -[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.19, 7.86, 7.05-7.18, 6.15-6.27, 3.25-3.46, 2.34, 2.32, 1.40-1.59, 0.87.
실시예 21(23): 6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필-N 5 -(2,4,5-트리메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.82, 7.61, 7.00, 6.17, 6.09, 3.35, 2.28, 2.26, 2.24, 2.23, 1.41-1.57, 0.87.
실시예 21(24): N 5 -(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라 졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.37(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.85, 7.86, 7.05, 6.58, 6.28, 3.96, 3.91, 3.34, 2.30, 1.37-1.55, 0.86.
실시예 21(25): N 5 -(4,5-디메톡시-2-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83, 7.53, 6.74, 6.15, 6.08, 3.89, 3.88, 3.35, 2.30, 2.25, 1.42-1.56, 0.87.
실시예 21(26): N 5 -(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.58, 7.85, 6.81, 6.25, 3.91, 3.21-3.47, 2.95, 2.89, 2.32, 2.01-2.15, 1.39-1.55, 0.86.
실시예 21(27): N 5 -(2,6-디메틸-3-피리디닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=1:3);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.34, 7.86, 7.07, 6.19, 6.16, 3.25-3.47, 2.55, 2.53, 2.33, 1.40-1.58, 0.87.
실시예 21(28): N 5 -(2,6-디메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78, 7.13, 6.06, 5.81, 3.21-3.46, 2.33, 2.24, 1.41-1.62, 0.89.
실시예 21(29): N 5 -(4-클로로-2-메톡시-5-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.68, 7.87, 7.19, 6.88, 6.28, 3.92, 3.35, 2.39, 2.31, 1.34-1.59, 0.86.
실시예 21(30): 메틸 3-클로로-4-{[7-(디프로필아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]아미노}벤조에이트
TLC: Rf 0.37(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.04, 8.10, 8.02, 7.93, 7.47, 6.35, 3.92, 3.29-3.46, 2.39, 1.40-1.61, 0.86.
실시예 21(31): 6-메틸-N 5 -(4-메틸-2-비닐페닐)-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.41(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88, 7.83, 7.28, 7.14, 6.87, 6.30, 6.17, 5.70, 5.38, 3.35, 2.36, 2.28, 1.39-1.61, 0.87.
실시예 21(32): N 5 -[4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.73(톨루엔:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.87, 7.89, 7.26-7.36, 6.89, 6.28, 3.27-3.45, 2.31, 1.40-1.56, 0.86.
실시예 21(33): N 5 -(2-에틸-4-메톡시페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80, 7.67, 6.71-6.89, 6.12, 6.06, 3.82, 3.19-3.47, 2.63, 2.28, 1.39-1.58, 1.25, 0.87.
실시예 21(34): 6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필-N 5 -(2,4,6-트리메틸-3-피리디닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸:메탄올=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78, 6.94, 6.05, 5.75, 3.18-3.50, 2.51, 2.44, 2.33, 2.20, 1.37-1.63, 0.88.
실시예 21(35): 6-메톡시-N 7 -(2-메톡시에틸)-N 7 -프로필-N 5 -(2,4,5-트리메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.89, 7.81, 6.99, 6.94, 6.16, 3.99, 3.86, 3.56-3.63, 3.52, 3.25, 2.25-2.30, 2.22, 1.54-1.67, 0.87.
실시예 21(36): 3-클로로-4-{[7-(디프로필아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]아미노}-N-메틸벤즈아미드
TLC: Rf 0.57(염화메틸렌:메탄올=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.99, 7.89-7.93, 7.65, 7.38, 6.32, 6.07, 3.30-3.45, 2.99-3.05, 2.38, 1.41-1.56, 0.86.
실시예 21(37): N 5 -(3,5-디클로로-2-피리디닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.41-1.63, 2.19, 3.29-3.59, 6.36, 7.08, 7.68, 7.93, 8.16.
실시예 21(38): N 5 -[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.61(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.38-1.59, 2.37, 3.22-3.50, 6.28, 7.14, 7.17-7.27, 7.31, 7.89, 8.93.
실시예 21(39): N 5 -[4-이소프로필-2-(메틸설파닐)페닐]-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.58(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.26, 1.40-1.57, 2.37, 2.41, 2.79-2.96, 3.35, 6.23, 7.23, 7.37, 7.85, 7.89, 8.63.
실시예 21(40): N 5 -(2-에틸-4-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.26, 1.39-1.58, 2.29, 2.34, 2.64, 3.35, 6.16, 6.19, 7.01-7.12, 7.75-7.86.
실시예 21(41): N 5 -(4-클로로-2-에틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.29, 1.41-1.57, 2.30, 2.65, 3.36, 6.19, 6.24, 7.18-7.28, 7.85, 8.06.
실시예 21(42): N 5 -메시틸-6-메톡시-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.90, 1.53-1.71, 2.23, 2.30, 3.51-3.66, 3.84, 6.04, 6.42, 6.95, 7.77.
실시예 21(43): N 5 -메시틸-N 7 ,N 7 -비스(2-메톡시에틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.76, 6.95, 6.07, 5.79, 3.56-3.68, 3.45, 3.28, 2.35, 2.31, 2.19.
실시예 21(44): N 5 -(4,6-디메틸-3-피리디닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.41-1.58, 2.26, 2.32, 2.53, 3.28-3.43, 6.05, 6.13, 7.05, 7.83, 8.80.
실시예 21(45): N 5 -(4-클로로-2-메톡시페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.85, 1.37-1.56, 2.32, 3.34, 3.94, 6.26, 6.88, 7.01, 7.24, 7.86, 8.78.
실시예 21(46): 6-메톡시-N 7 ,N 7 -디프로필-N 5 -(2,4,5-트리메틸페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.89, 1.51-1.69, 2.22, 2.27, 2.28, 3.52-3.64, 3.82, 6.16, 6.90, 6.98, 7.82, 7.87.
실시예 21(47): 6-메톡시-N 5 -(4-메틸-2-비닐페닐)-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.88, 1.52-1.68, 2.35, 3.52-3.63, 3.81, 5.39, 5.70, 6.16, 6.89, 7.12, 7.15, 7.23-7.30, 7.83, 8.10.
실시예 21(48): N 5 -[2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.41-1.57, 2.40, 3.08, 3.31-3.51, 6.36, 7.49, 7.89, 7.95, 7.99, 9.18.
실시예 21(49): N 5 -(2-에틸-4,5-디메톡시페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.88, 1.25, 1.42-1.57, 2.29, 2.62, 3.35, 3.88, 3.90, 6.13, 6.14, 6.76, 7.49, 7.82.
실시예 21(50): N 5 -(2-에틸-4-메틸페닐)-6-메톡시-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.07, 7.82, 7.00-7.11, 6.14, 3.82, 3.53-3.63, 2.66, 2.33, 1.53-1.68, 1.27, 0.88.
실시예 21(51): N 5 -(4-클로로-2-에틸페닐)-6-메톡시-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.34, 7.85, 7.16-7.29, 7.12, 6.18, 3.82, 3.53-3.65, 2.67, 1.52-1.69, 1.30, 0.88.
실시예 21(52): N 5 -(2,4-디메틸-6-비닐페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.27(헥산:아세톤=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.89, 1.43-1.60, 2.18, 2.31, 2.35, 3.25-3.44, 5.22, 5.67, 5.81, 6.07, 6.81, 7.05, 7.27, 7.78.
실시예 21(53): N 5 -(2-에틸-4,6-디메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.30(헥산:아세톤=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.89, 1.17, 1.43-1.59, 2.19, 2.32, 2.33, 2.57, 3.34, 5.77, 6.06, 6.97, 7.77.
실시예 21(54): N 5 -(2-이소프로페닐-4-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.58(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.37-1.56, 2.09, 2.22, 2.33, 3.33, 5.10, 5.37-5.46, 6.22, 6.97, 7.02, 7.13, 7.84, 8.47.
실시예 21(55): N 5 -(2-이소프로필-4-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.88, 1.27, 1.42-1.58, 2.29, 2.36, 3.01-3.18, 3.35, 6.13, 6.15, 7.05, 7.13, 7.61, 7.81.
실시예 21(56): N 5 -(2-에틸-4-메톡시페닐)-6-메톡시-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.89-7.96, 7.81, 6.87, 6.79-6.84, 6.11, 3.83, 3.82, 3.54-3.62, 2.66, 1.53-1.69, 1.27, 0.89.
실시예 21(57): 6-메틸-N 5 -[4-(메틸설파닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.51(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.41-1.59, 2.29, 2.52, 3.29-3.44, 6.23, 6.87, 7.46-7.55, 7.88, 8.53.
실시예 21(58): N 5 -[4-이소프로필-2-(메틸설피닐)페닐]-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.25, 1.26, 1.42-1.58, 2.32, 2.83-2.96, 2.93, 3.23-3.49, 6.23, 7.16, 7.40, 7.88, 8.64, 9.72.
실시예 21(59): N 5 -[4-이소프로필-2-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.28, 1.42-1.59, 2.32, 2.90-3.03, 3.07, 3.31-3.44, 6.25, 7.53, 7.77, 7.90, 8.61, 8.78.
실시예 21(60): N 5 -(2-클로로-4,5-디메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.72(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.39-1.57, 2.22, 2.30, 2.34, 3.36, 6.27, 6.98, 7.15, 7.87, 8.50.
실시예 21(61): N 5 -(5-클로로-2,3-디메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.42-1.56, 2.17, 2.30, 2.31, 3.30-3.42, 6.19, 6.21, 6.98, 7.84, 7.85.
실시예 21(62): N 5 -[2-(디메틸아미노)-4-메틸페닐]-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.68(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.38-1.56, 2.32, 2.70, 3.34, 6.23, 6.96-7.02, 7.85, 8.16, 8.65.
실시예 21(63): 6-메톡시-N 7 -(2-메톡시에틸)-N 5 -(4-메틸-2-비닐페닐)-N 7 -프로 필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.12, 7.82, 7.24-7.29, 7.12-7.19, 6.89, 6.16, 5.70, 5.40, 3.99, 3.85, 3.55-3.64, 3.48-3.55, 3.25, 2.35, 1.54-1.65, 0.87.
실시예 21(64): N 5 -(2-에틸-4-메틸페닐)-6-메톡시-N 7 -(2-메톡시에틸)-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.09, 7.81, 7.02-7.13, 6.15, 3.98, 3.86, 3.55-3.64, 3.52, 3.25, 2.67, 2.33, 1.52-1.66, 1.28, 0.87.
실시예 21(65): N 5 -(4-클로로-2-에틸페닐)-6-메톡시-N 7 -(2-메톡시에틸)-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.36, 7.84, 7.21-7.27, 7.20, 7.17, 6.19, 4.01, 3.87, 3.56-3.65, 3.52, 3.24, 2.68, 1.52-1.67, 1.31, 0.87.
실시예 21(66): 6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필-N 5 -(2,3,5-트리메틸-4-피리디닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.34(염화메틸렌:메탄올=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.89, 1.43-1.64, 2.15, 2.18, 2.34, 2.54, 3.28-3.45, 5.85, 6.12, 7.82, 8.24.
실시예 21(67): N 5 -(2-시클로프로필-4-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.66-0.78, 0.87, 0.94-1.07, 1.39-1.57, 1.74-1.92, 2.31, 2.35, 3.35, 6.23, 7.00, 7.10, 7.17, 7.85, 8.42.
실시예 21(68): N 5 -[4-이소프로필-2-(메틸설파닐)페닐]-6-메톡시-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.60(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.69, 8.45, 7.86, 7.38, 7.23, 6.21, 3.85, 3.54-3.66, 2.81-2.96, 2.42, 1.52-1.68, 1.26, 0.88.
실시예 21(69): N 5 -(4-시클로프로필-2-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.64-0.72, 0.87, 0.90-0.97, 1.40-1.57, 1.80- 1.93, 2.28, 2.29, 3.35, 6.14, 6.16, 6.92-6.99, 7.80-7.89.
실시예 21(70): N 5 -(2-에틸-4-메톡시페닐)-N 7 -(2-메톡시에틸)-6-메틸-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80, 7.69, 6.77-6.85, 6.13, 6.10, 3.83, 3.56-3.68, 3.42, 3.31-3.39, 3.28, 2.64, 2.30, 1.43-1.58, 1.25, 0.88.
실시예 21(71): N 5 -(2-에틸-4-메틸페닐)-N 7 -(2-메톡시에틸)-6-메틸-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.77-7.85, 7.03-7.11, 6.22, 6.16, 3.56-3.67, 3.42, 3.33-3.39, 3.27, 2.64, 2.34, 2.31, 1.43-1.58, 1.26, 0.87.
실시예 21(72): N 5 -(4-클로로-2-에틸페닐)-N 7 -(2-메톡시에틸)-6-메틸-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.02-8.11, 7.84, 7.18-7.28, 6.27, 6.20, 3.58-3.69, 3.42, 3.32-3.38, 3.26, 2.65, 2.32, 1.42-1.58, 1.29, 0.87.
실시예 21(73): N 5 -(2-메틸-4-에틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.24, 1.42-1.57, 2.30, 2.62, 3.35, 6.16, 6.17, 7.03-7.14, 7.83, 7.89.
실시예 21(74): N 5 -(2-메틸-4-비닐페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.41-1.56, 2.31, 2.34, 3.36, 5.18, 5.69, 6.21, 6.28, 6.69, 7.28, 7.33, 7.85, 8.14.
실시예 21(75): N 5 -(3,5-디메틸-2-피리디닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=1:5);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.42-1.57, 2.24, 2.25, 2.30, 3.27-3.46, 6.16, 6.57, 7.39, 7.84, 8.04.
실시예 21(76): 6-메틸-N 5 -[4-메틸-2-(메틸설파닐)페닐]-N 7 ,N 7 -디프로필피라 졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.63(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.40-1.57, 2.33, 2.37, 2.40, 3.35, 6.24, 7.17, 7.33, 7.86, 7.88, 8.62.
실시예 21(77): 6-메틸-N 5 -[2-메틸-4-(메틸설파닐)페닐]-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.41-1.56, 2.30, 2.49, 3.28-3.43, 6.16-6.22, 7.14-7.24, 7.84, 8.03.
실시예 21(78): 6-메틸-N 5 -[2-메틸-4-(메틸설피닐)페닐]-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.53(메탄올:아세트산에틸=1:9);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.40-1.57, 2.34, 2.42, 2.74, 3.27-3.47, 6.26, 6.43, 7.49, 7.58, 7.89, 8.54.
실시예 21(79): 6-메틸-N 5 -[2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.41-1.58, 2.35, 2.42, 3.05, 3.27-3.53, 6.31, 6.54, 7.77, 7.83, 7.91, 8.70.
실시예 21(80): N 5 -(4-이소프로필-2-메틸페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.63(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.25, 1.41-1.56, 2.29, 2.31, 2.79-2.96, 3.35, 6.13-6.20, 7.08, 7.12, 7.83, 7.92.
실시예 21(81): N 7 -(메톡시에틸)-6-메틸-N 5 -(4-메틸-2-비닐페닐)-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.41-1.58, 2.29, 2.36, 3.27, 3.32-3.39, 3.42, 3.57-3.68, 5.38, 5.70, 6.18, 6.33, 6.86, 7.15, 7.28, 7.82, 7.88.
실시예 21(82): N 5 -[4-이소프로필-2-(메틸설파닐)페닐]-N 7 -(2-메톡시에틸)-6-메틸-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.26, 1.43-1.58, 2.39, 2.41, 2.83-2.95, 3.26, 3.33-3.39, 3.42, 3.57-3.69, 6.25, 7.20-7.28, 7.39, 7.86, 7.93, 8.65.
실시예 21(83): N 5 -(2-에틸-4,5-디메톡시페닐)-N 7 -(2-메톡시에틸)-6-메틸-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.88, 1.25, 1.44-1.60, 2.31, 2.61, 3.28, 3.32-3.40, 3.43, 3.57-3.68, 3.88, 3.90, 6.14, 6.15, 6.76, 7.50, 7.82.
실시예 21(84): N 5 -(4-에틸-6-메틸-3-피리디닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.31(헥산:아세트산에틸=1:2)
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.26, 1.41-1.59, 2.31, 2.55, 2.62, 3.25-3.51, 6.05, 6.13, 7.08, 7.83, 8.81.
실시예 21(85): N 5 -(4-이소프로필-2-비닐페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.27, 1.40-1.59, 2.26, 2.82-3.01, 3.35, 5.40, 5.72, 6.19, 6.41, 6.89, 7.21, 7.30, 7.84, 7.94.
실시예 21(86): N 5 -(4-에틸-2-이소프로필페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.26, 1.28, 1.42-1.57, 2.27, 2.67, 2.81-2.99, 3.35, 6.17, 6.30, 7.07-7.16, 7.83, 7.88.
실시예 21(87): N 5 -(4-클로로-2-(메틸설파닐)페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.73(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.75, 7.88, 7.86, 7.47, 7.31, 6.27, 3.36, 2.44, 2.37, 1.49, 0.87.
실시예 21(88): N 5 -(2-메틸-4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.28(아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민=9:1:0.3);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81, 7.69, 6.86-6.78, 6.13, 6.05, 4.08, 3.34, 2.75, 2.36, 2.29, 2.27, 1.49, 0.87.
실시예 21(89): N 5 -(2-메틸-4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐)-6-메틸-N 7 ,N 7 - 디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.25(아세트산에틸:메탄올:트리에틸아민=9:1:0.3);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81, 7.66, 6.84-6.75, 6.13, 6.04, 4.02, 3.34, 2.48, 2.29, 2.28, 2.27, 1.97, 1.49, 0.87.
실시예 22(1) 내지 실시예 22(7)
실시예 19→실시예 20과 동일한 조작을 행함으로써 제조된 해당하는 화합물을 이용하여 실시예 3→실시예 4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 22(1): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-에틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
5,7-디클로로-6-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘을 이용하여 실시예 3→실시예 4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.64, 7.86, 7.04, 6.98, 6.92, 6.22, 3.81, 3.24-3.39, 2.92, 1.41-1.58, 1.35, 0.88.
실시예 22(2): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 ,N 7 ,6-트리프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.32(헥산:아세트산에틸=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.88, 1.13, 1.50, 1.72, 2.82, 3.29, 3.81, 6.22, 6.91, 6.98, 7.05, 7.86, 8.68.
실시예 22(3): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-이소프로필-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.88, 1.50, 3.20, 3.38, 3.81, 4.24, 6.20, 6.91, 6.98, 7.09, 7.85, 8.63.
실시예 22(4): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.5(헥산:아세트산에틸=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.88, 1.60, 3.60, 3.81, 3.85, 6.20, 6.91, 6.98, 7.67, 7.86, 8.70.
실시예 22(5): 6-부틸-N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.3(헥산:아세트산에틸=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.88, 1.03, 1.58, 2.84, 3.30, 3.81, 6.22, 6.92, 6.98, 7.05, 7.86, 8.67.
실시예 22(6): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-페닐-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.75, 1.41, 3.08, 3.76, 6.24, 6.74, 6.86, 7.45, 7.57, 7.91, 8.61.
실시예 22(7): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-시클로펜틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.88, 1.46, 1.81, 1.98, 3.31, 3.81, 4.22, 6.18, 6.69, 6.90, 6.97, 7.85, 8.37.
실시예 23(1) 내지 실시예 23(38)
해당하는 아민을 이용하여 실시예 3→실시예 4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 23(1): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(2-메톡시에틸)-6-메틸-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.13(헥산:아세트산에틸=6:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.40-1.58, 2.36, 3.26, 3.29-3.50, 3.52-3.72, 3.81, 6.23, 6.87-6.97, 6.98, 7.86, 8.63.
실시예 23(2): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 ,N 7 -비스(2-메톡시에틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.32(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.38, 3.26, 3.38-3.48, 3.53-3.72, 3.81, 6.24, 6.87-6.96, 6.99, 7.85, 8.63.
실시예 23(3): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(시클로프로필메틸)-6-메틸-N 7 -(4-메틸벤질)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ -0.13--0.02, 0.25-0.41, 0.78-0.95, 2.31, 2.34, 3.08-3.35, 3.81, 4.57, 6.25, 6.86-6.95, 6.98, 7.07, 7.19, 7.90, 8.64.
실시예 23(4): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(시클로프로필메틸)-N 7 -(2-메톡시에틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.09-0.10, 0.29-0.46, 0.81-0.98, 2.41, 3.21- 3.36, 3.37-3.49, 3.55-3.76, 3.81, 6.24, 6.92, 6.96, 6.99, 7.85, 8.66.
실시예 23(5): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -에틸-N 7 -(2-메톡시에틸)-6-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.32(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.64, 7.85, 6.99, 6.88-6.96, 6.23, 3.81, 3.56-3.70, 3.35-3.55, 3.27, 2.37, 1.06.
실시예 23(6): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(시클로프로필메틸)-6-메틸-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ -0.11-0.09, 0.28-0.44, 0.78-0.97, 1.39-1.56, 2.41, 3.15-3.50, 3.81, 6.23, 6.87-6.97, 6.99, 7.85, 8.66.
실시예 23(7): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -[2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.50, 7.82, 6.97, 6.89, 6.75, 6.16, 6.08, 4.13-4.26, 3.80, 3.53-3.66, 3.39, 2.30.
실시예 23(8):2-[{5-[(2-클로로-4-메톡시페닐)아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}(프로필)아미노]에탄올
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.33-1.54, 2.32, 3.30-3.53, 3.53-3.76, 3.82, 4.98-5.15, 6.26, 6.87-6.97, 6.99, 7.86, 8.58.
실시예 23(9): N 7 -부틸-N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.81-0.91, 1.20-1.37, 1.37-1.56, 2.34, 3.28-3.46, 3.81, 6.23, 6.87-6.95, 6.98, 7.86, 8.64.
실시예 23(10): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(2-메톡시-1-메틸에틸)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.15(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.34, 2.30, 3.38, 3.48, 3.80, 4.07-4.25, 5.88, 6.16, 6.75, 6.90, 6.97, 7.81, 8.50.
실시예 23(11): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 ,N 7 -디에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=12:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.64, 7.85, 6.99, 6.87-6.96, 6.23, 3.81, 3.46, 2.36, 1.05.
실시예 23(12): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -에틸-6-메틸-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.32(헥산:아세톤=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.05, 1.39-1.56, 2.35, 3.29-3.40, 3.40-3.52, 3.81, 6.23, 6.87-6.96, 6.98, 7.86, 8.63.
실시예 23(13): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -[(1 R)-1-(메톡시메틸)프로필]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.00, 1.52-1.89, 2.30, 3.35, 3.43-3.57, 3.80, 3.86-4.03, 5.87, 6.16, 6.76, 6.89, 6.97, 7.81, 8.50.
실시예 23(14): N 7 -(sec-부틸)-N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.18(헥산:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.50, 7.80, 6.97, 6.89, 6.75, 6.16, 5.76, 3.82-3.94, 3.80, 2.30, 1.53-1.79, 1.30, 0.99.
실시예 23(15): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시-N 7 -(2-메톡시에틸)-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.45(톨루엔:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.70, 7.85, 7.71, 6.98, 6.91, 6.20, 4.00, 3.89, 3.81, 3.57-3.66, 3.51, 3.24, 1.51-1.68, 0.87.
실시예 23(16): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -[1-(메톡시메틸)부틸]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.93, 1.32-1.83, 2.30, 3.34, 3.42-3.55, 3.80, 3.96-4.10, 5.85, 6.16, 6.76, 6.90, 6.97, 7.81, 8.51.
실시예 23(17): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(3-메톡시프로필)-6-메틸-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.38-1.55, 1.64-1.80, 2.34, 3.23, 3.28- 3.43, 3.42-3.55, 3.81, 6.21, 6.83-6.95, 6.97, 7.84, 8.60.
실시예 23(18): N 7 -부틸-N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.05, 1.20-1.52, 2.35, 3.28-3.53, 3.81, 6.23, 6.86-6.96, 6.98, 7.85, 8.63.
실시예 23(19): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-7-[(2 S, 4 R)-4-메톡시-2-(메톡시메틸)-1-피롤리디닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.59, 7.85, 6.98, 6.91, 6.86, 6.22, 4.74-4.86, 4.10-4.20, 4.00-4.10, 3.81, 3.38-3.45, 3.36, 3.17-3.31, 3.15, 2.30-2.40, 2.29, 2.03-2.13.
실시예 23(20): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-N 7 -프로필-N 7 -(2-피리디닐메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.85, 1.47-1.65, 2.27, 3.31-3.54, 3.81, 4.74, 6.25, 6.84, 6.91, 6.97, 7.09-7.20, 7.34-7.45, 7.54-7.65, 7.91, 8.50-8.56, 8.59.
실시예 23(21): 7-(1-아제파닐)-N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.58, 7.86, 6.98, 6.91, 6.88, 6.23, 3.81, 3.39-3.46, 2.37, 1.74-1.88.
실시예 23(22): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-7-(1,4-옥사제판-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.56, 7.85, 6.98, 6.91, 6.87, 6.24, 3.97-4.03, 3.91-3.96, 3.81, 3.55-3.62, 2.38, 2.03-2.12.
실시예 23(23): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-7-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.31(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.56, 7.85, 6.98, 6.90, 6.86, 6.23, 3.81, 3.49-3.62, 2.80-2.86, 2.75-2.80, 2.46, 2.37, 2.02-2.11.
실시예 23(24): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-N 7 -프로필-N 7 -(1,3-티아 졸-4-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.49(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.74, 8.59, 7.90, 7.20, 6.97, 6.90, 6.85, 6.24, 4.79, 3.80, 3.37-3.50, 2.24, 1.47-1.62, 0.87.
실시예 23(25):메틸[{5-[(2-클로로-4-메톡시페닐)아미노]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}(에틸)아미노]아세테이트
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.14, 2.20, 3.58, 3.79, 4.03, 4.08, 6.34, 6.81, 6.96, 7.82, 7.86, 10.62.
실시예 23(26): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(시클로프로필메틸)-6-메톡시-N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.71, 7.85, 7.70, 6.98, 6.91, 6.20, 3.91, 3.81, 3.62-3.68, 3.61, 1.53-1.67, 0.98-1.15, 0.88, 0.40-0.49, 0.07-0.17.
실시예 23(27): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-7-[(2 S)-2-(메톡시메틸)-1-피롤리디닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.61, 7.83, 6.98, 6.91, 6.88, 6.23, 4.67-4.76, 3.81, 3.58-3.67, 3.35-3.44, 3.24, 3.18, 2.32, 2.26-2.37, 2.01-2.13, 1.83-1.96.
실시예 23(28): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-7-[(2 R)-2-(메톡시메틸)-1-피롤리디닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.61, 7.83, 6.98, 6.84-6.94, 6.23, 4.66-4.77, 3.81, 3.57-3.67, 3.34-3.45, 3.20-3.27, 3.18, 2.32, 2.26-2.41, 2.01-2.14, 1.83-1.95.
실시예 23(29): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-7-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.55, 7.84, 6.98, 6.91, 6.84, 6.21, 3.89-4.02, 3.81, 3.31-3.46, 3.10-3.26, 2.32, 1.24.
실시예 23(30): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.24(클로로포름:메탄올=19:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.31, 2.39, 2.52-2.74, 3.43-3.69, 3.80, 6.20, 6.81, 6.90, 6.97, 7.83, 8.54.
실시예 23(31): 7-(4-아세틸-1-피페라지닐)-N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=1:3);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.17, 2.35, 3.32-3.99, 3.81, 6.22, 6.86, 6.91, 6.99, 7.83, 8.54.
실시예 23(32): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-7-[(2 S, 4 R)-2-(메톡시메틸)-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.18 (헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.14, 1.89-2.11, 2.31, 2.42-2.63, 2.97-3.10, 3.18, 3.22, 3.69, 3.81, 4.67-4.87, 6.23, 6.87, 6.91, 6.98, 7.85, 8.60.
실시예 23(33): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-7-[(2 S, 4 R)-4-에톡시-2-(에톡시메틸)-1-피롤리디닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.94, 1.21, 1.99-2.14, 2.26-2.41, 2.29, 3.16-3.34, 3.34-3.43, 3.43-3.62, 3.81, 4.03-4.14, 4.20-4.32, 4.66-4.81, 6.22, 6.84, 6.91, 6.98, 7.84, 8.57.
실시예 23(34): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-7-[(2S,4S)-2-(메톡시메틸)-4-플루오로-1-피롤리디닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=12:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.09-2.30, 2.40, 2.57-2.88, 3.23, 3.33-3.48, 3.49-3.68, 3.71-3.94, 3.81, 4.43-4.60, 5.25-5.53, 6.25, 6.92, 6.95, 6.99, 7.80, 8.62.
실시예 23(35): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-7-[(2S,4S)-2-(메톡시메틸)-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.20(톨루엔:아세트산에틸=19:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.15, 1.44-1.59, 2.27-2.42, 2.31, 2.46-2.67, 3.15, 3.17-3.25, 3.25-3.47, 3.81, 4.93-5.06, 6.22, 6.86, 6.91, 6.98, 7.84, 8.59.
실시예 23(36): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-7-[(2 S, 4 R)-4-에틸-2-(메톡시메틸)-1-피롤리디닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.25(톨루엔:아세트산에틸=19:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.96, 1.44-1.65, 1.95-2.09, 2.23-2.43, 2.31, 3.03-3.14, 3.19, 3.20-3.29, 3.63-3.76, 3.81, 4.64-4.77, 6.23, 6.87, 6.91, 6.98, 7.84, 8.60.
실시예 23(37): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-7-[(2 R, 4 S)-2-(메톡시메틸)-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.19(톨루엔:아세트산에틸=19:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.14, 1.93-2.08, 2.30, 2.41-2.63, 2.98-3.08, 3.18, 3.23, 3.64-3.75, 3.81, 4.71-4.87, 6.23, 6.84-6.96, 6.98, 7.85, 8.51-8.66.
실시예 23(38): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-7-[(2 S)-2-(메톡시메틸)-4-페닐-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
TLC: Rf 0.19(헥산:아세트산에틸=6:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 2.42, 3.24, 3.43, 3.82, 4.57-4.70, 4.74-4.89, 5.46-5.63, 6.28, 6.33-6.39, 6.93, 6.98, 7.00, 7.22-7.49, 7.86, 8.58-8.70.
실시예 24(1) 내지 실시예 24(4)
실시예 19→실시예 20과 동일한 조작을 행함으로써 제조된 해당하는 화합물을 이용하여 실시예 3→4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 24(1): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-2,6-디메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
2,6-디메틸-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘을 이용하여 실시예 3→4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.78(헥산:아세트산에틸=6:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.85, 1.45, 2.30, 2.40, 3.33, 3.79, 5.99, 6.83, 6.89, 6.96, 8.60.
실시예 24(2): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(1-에틸프로필)-2,6-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
2,6-디메틸-5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘을 이용하여 해당하는 실시예 3과 동일한 조작을 행하고, 실시예 4와 동일한 조작을 더 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=6:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.96, 1.65, 2.25, 2.38, 3.68, 3.78, 5.72, 5.92, 6.67, 6.87, 6.95, 8.45.
실시예 24(3): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-에틸-6-메틸-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
2-에틸-5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘을 이용하여 실시예 3→4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.31, 1.46, 2.32, 2.77, 3.34, 3.80, 6.03, 6.84, 6.90, 6.97, 8.62.
실시예 24(4): 5-[(2-클로로-4-메톡시페닐)아미노]-7-(디프로필아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
3-시아노-5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘을 이용하여 실시예 3→4와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.86, 1.41-1.55, 2.34, 3.27-3.43, 3.83, 6.91-7.04, 7.18, 8.05, 8.77.
실시예 25: N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 -에틸-N 4 ,N 4 -디프로필-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민
실시예 4에서 제조된 화합물 및 해당하는 할로겐화물을 이용하여 실시예 5와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.72, 1.18, 1.43, 3.01, 3.68, 3.81, 4.10, 4.77, 5.12, 6.82, 7.00, 7.14.
실시예 26: N 2 -에틸-N 2 -메시틸-N 4 ,N 4 -디프로필-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리 미딘-2,4-디아민
실시예 3에서 제조된 화합물 및 해당하는 아닐린을 이용하여 실시예 4→실시예 5와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.16(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 0.70, 1.13, 1.39, 2.01, 2.23, 3.09, 3.74, 4.57, 5.03, 6.87.
실시예 27: 2-[(2-클로로-4-메톡시페닐)(메틸)아미노]-4-(디프로필아미노)플로[3,4-d]피리미딘-7(5H)-온
2,4-디클로로플로[3,4-d]피리미딘-7(5H)-온을 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.27(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.34-1.09, 1.14-1.61, 2.84-3.20, 3.47, 3.81, 5.19-5.38, 6.83, 7.00, 7.17.
실시예 28(1) 내지 실시예 28(11)
실시예 4(1) 및 해당하는 할로겐화물을 이용하여 실시예 5와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 28(1): N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 -에틸-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히 드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.18(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.72, 1.17, 1.42, 1.93, 2.70, 2.89, 3.17, 3.80, 4.10, 6.81, 6.99, 7.14.
실시예 28(2): N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 , N 4 ,N 4 -트리프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.73, 0.90, 1.44, 1.60, 1.93, 2.69, 2.89, 3.17, 3.58, 3.80, 4.01, 6.80, 6.98, 7.15.
실시예 28(3): N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 -이소프로필-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.65(헥산:테트라히드로푸란=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.70, 1.06, 1.34, 1.94, 2.72, 2.89, 3.12, 3.81, 5.11, 6.80, 7.00, 7.10.
실시예 28(4): N 2 -알릴-N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.72, 1.43, 1.94, 2.70, 2.89, 3.17, 3.79, 4.16, 4.82, 5.05, 6.02, 6.78, 6.98, 7.13.
실시예 28(5): N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 -(2-메틸-2-프로페닐)-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.32(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.72, 1.42, 1.79, 1.94, 2.69, 2.89, 3.18, 3.79, 3.98, 4.76, 4.80, 4.94, 6.77, 6.97, 7.17.
실시예 28(6): N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 -이소부틸-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.71, 0.94, 1.43, 1.90, 2.66, 2.89, 3.15, 3.41, 3.80, 4.02, 6.80, 6.98, 7.18.
실시예 28(7): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N-[4-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일]아세트아미드
TLC: Rf 0.48(아세트산에틸);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.77, 1.38, 2.01, 2.46, 2.81, 2.96, 3.21, 3.80, 6.81, 7.00, 7.19.
실시예 28(8): N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N-[4-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일]메탄설폰아미드
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.73, 1.39, 1.99, 2.78, 2.93, 3.16, 3.71, 3.81, 6.85, 6.98, 7.36.
실시예 28(9): N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 -(시클로프로필메틸)-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.18(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.02-0.19, 0.29-0.47, 0.57-0.84, 0.99-1.19, 1.30-1.54, 1.85-2.04, 2.60-2.78, 2.83-2.96, 2.99-3.30, 3.30-3.51, 3.80, 3.96-4.14, 6.80, 6.97, 7.23.
실시예 28(10): N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 -(2-메톡시에틸)-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.41(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.21, 6.97, 6.80, 4.23-4.39, 3.80, 3.51-3.78, 3.31, 3.05-3.26, 2.85-2.93, 2.65-2.75, 1.87-2.01, 1.33-1.50, 0.66-0.79.
실시예 28(11): N 2 -에틸-N 2 -메시틸-N 4 ,N 4 -디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민
2,4-디메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘을 이용하여 실시예 3과 동일한 조작을 행하고, 해당하는 아닐린을 이용하여 실시예 4와 동일한 조작을 행하며, 해당하는 할로겐화물을 이용하여 실시예 5와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 0.70, 1.11, 1.39, 1.89, 2.00, 2.23, 2.53, 2.87, 3.18, 3.72, 6.86.
실시예 29(1) 내지 실시예 29(10)
실시예 4(12) 및 해당하는 할로겐화물을 이용하여 실시예 5와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 29(1): N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N5-에틸-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.76, 1.20, 1.51, 3.39, 3.78, 3.85, 4.19, 4.72, 6.12, 6.90, 7.08, 7.20, 7.81.
실시예 29(2): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 -(2-메틸-2-프로페닐)-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.25(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.77, 1.55, 1.82, 3.42, 3.84, 3.99, 4.80, 5.07, 6.10, 6.86, 7.06, 7.22, 7.80.
실시예 29(3): N 5 -알릴-N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=8:1);
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 0.69, 1.46, 3.43, 3.80, 4.16, 4.73, 5.09, 5.92, 6.00, 7.02, 7.22, 7.34, 7.81.
실시예 29(4): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 -(시클로프로필메틸)-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.50(헥산:아세트산에틸=6:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.06-0.20, 0.34-0.46, 0.76, 1.00-1.18, 1.42-1.60, 3.33-3.56, 3.85, 4.03-4.23, 4.73, 6.11, 6.89, 7.06, 7.29, 7.80.
실시예 29(5): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 -[2-(디메틸아미노)에틸]- N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민 3염산염
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.80, 1.53-1.72, 2.96, 3.05, 3.42-3.76, 3.86, 3.88-3.95, 4.39-4.40, 4.53-4.66, 4.80-4.93, 6.90, 7.06, 7.10, 7.55, 7.87.
실시예 29(6): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 -[3-(디메틸아미노)프로필]-N 7 ,N 7 -프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민메탄설폰산염
TLC: Rf 0.38(클로로포름:메탄올=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.78, 1.47-1.66, 2.16-2.40, 2.80, 2.93, 3.21-3.35, 3.37-3.63, 3.73-3.93, 4.11-4.31, 4.51, 6.24-6.60, 7.00, 7.09, 7.39, 7.83.
실시예 29(7): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 ,N 7 ,N 7 -트리프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80, 7.20, 7.07, 6.89, 6.11, 4.66-4.75, 3.95-4.23, 3.85, 3.51-3.72, 3.34-3.45, 1.42-1.70, 0.94, 0.76.
실시예 29(8): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 -(2-메톡시에틸)-N 7 ,N 7 -디프로 필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.81, 7.31, 7.05, 6.89, 6.11, 4.73, 4.35-4.55, 3.84, 3.55-3.81, 3.40, 3.32, 1.43-1.59, 0.76.
실시예 29(9):에틸{(2-클로로-4-메톡시페닐)[7-(디프로필아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]아미노}아세트산
TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80, 7.62, 7.06, 6.88, 6.08, 5.11-5.33, 4.83, 4.15-4.28, 3.75-3.98, 3.38-3.48, 1.46-1.60, 1.28, 0.77.
실시예 29(10): N 5 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 -(메톡시메틸)-N 7 ,N 7 -디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 7.80, 7.38, 7.18, 7.04, 6.00, 5.19, 4.92, 3.84, 3.48-3.57, 3.37, 1.44-1.60, 0.76.
실시예 30: 6-메틸-5-(5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘을 이용하여 실시예 3과 동일한 조작을 행하여 제조한 화합물을 용해한 N,N-디메틸이미다졸리디논(2.5 ㎖) 용액 및 인돌린(149 ㎎)에 아르곤하의 실온에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(34 ㎎), N,N-디메시틸이미다졸륨염산염(25 ㎎) 및 나트륨헥사메틸디실라지드(275 ㎎)를 첨가하여 아르곤 치환하여 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(2.0 ㎖)을 첨가하여 반응을 정지시키고 물(3.0 ㎖), 헥산(4.0 ㎖) 및 아세트산에틸(1.0 ㎖)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 헥산:아세트산에틸=4:1로 1회 더 추출하여 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 잔류물에 테트라히드로푸란(2.0 ㎖) 및 피리딘(0.3 ㎖)을 첨가한 후, 프탈산 무수물의 테트라히드로푸란 용액(1.3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 폴리스티렌 담지 트리스 아민수지에 통과시켜, 테트라히드로푸란으로 3회 세정한 후, 감압 농축하여 컬럼 정제(헥산:아세톤=5:1)하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(136 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93, 7.04, 6.90, 6.48, 6.31, 4.11, 3.38-3.59, 3.08, 2.29, 2.14, 1.47-1.66, 0.88.
실시예 31: 5-(5-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘을 이용하여 실시예 3과 동일한 조작을 행하여 제조한 화합물을 이용하여 실시예 30과 동일한 조작에 따라 이하의 물성치 를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.61(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98, 7.87, 6.92-7.07, 6.19, 5.66, 4.13, 3.59-3.74, 3.15, 2.31, 1.61-1.79, 0.93.
실시예 31(1): 5-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
해당하는 화합물을 이용하여 실시예 31와 같은 조작을 하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.64(톨루엔:아세트산에틸=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.23, 7.98, 7.69, 7.60, 7.25, 6.63, 6.43, 6.02, 3.65-3.94, 1.67-1.90, 0.98.
실시예 32: 이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디올
아르곤 분위기하의 에탄올(36 ㎖)에 나트륨(1.39 g)을 서서히 첨가하여 나트륨이 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 이것에 2-아미노이미다졸 1/2염산염(4.00 g), 말론산디에틸(4.6 ㎖)을 차례로 첨가하여 90℃에서 6시간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔류물에 물(50 ㎖)을 첨가하여 얼음물 속에서 냉각시키면서 5N 염산 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 산성(pH=1)으로 함으로써 발생한 석출물을 흡인 여과에 의해 여과하여 분별하였다. 이 것을 진공 건조시킴으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.97, 7.33, 7.41, 10.39-12.49.
실시예 33: 5,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리미딘
아르곤 분위기하의 실시예 32에서 제조된 화합물(680 ㎎)에 옥시염화인(12.4 g)을 적하하여 100℃에서 4시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 천천히 얼음물에 용해시켰다. 중조로 중화한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하여 얻어진 유기층을 물, 생리식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과, 감압 농축함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(680 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.63(아세트산에틸);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.05, 7.71, 7.86.
실시예 34: N 7 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -에틸-N 5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
실시예 33에서 제조된 화합물을 이용하여 실시예 3→실시예 4와 동일한 조작을 행하고, 해당하는 할로겐화물을 이용하여 실시예 5와 동일한 조작을 더 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(아세트산에틸:메탄올=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.80, 1.22, 1.36-1.59, 2.84-3.06, 3.75-3.86, 3.86, 4.14-4.39, 5.02, 6.90, 7.08, 7.12, 7.19, 7.37.
실시예 34(1) 내지 실시예 34(13)
실시예 33에서 제조된 화합물 또는 해당하는 화합물을 이용하여 실시예 3→실시예 4와 동일한 조작을 행하거나 실시예 3→실시예 4에 이어 해당하는 할로겐화물을 이용하여 실시예 5와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 34(1): N 7 -알릴-N 7 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.45(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.37, 7.17, 7.13, 7.06, 6.87, 5.98-6.14, 4.91-5.15, 4.19, 3.85, 2.94-3.02, 1.40-1.55, 0.80.
실시예 34(2): N 7 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 5 ,N 5 ,N 7 -트리프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.37, 7.20, 7.12, 7.07, 6.90, 5.02, 4.08-4.23, 3.86, 3.61-3.74, 2.92-3.02, 1.62-1.75, 1.40-1.56, 0.93, 0.80.
실시예 34(3): N 7 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 7 -(2-메톡시에틸)-N 5 ,N 5 -디프로 필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.36(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.38, 7.32, 7.12, 7.04, 6.90, 5.05, 4.44-4.57, 3.70-3.93, 3.59-3.69, 3.31, 2.92-3.03, 1.40-1.56, 0.80.
실시예 34(4): N 7 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시-N 5 -(2-메톡시에틸)-N 5 -프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.49(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.01, 7.79, 7.40, 7.35, 6.97, 6.90, 3.89, 3.81, 3.48-3.60, 3.32-3.42, 3.29, 1.51-1.66, 0.89.
실시예 34(5): 6-메톡시-N 5 ,N 5 -디프로필-N 7 -(2,4,5-트리메틸페닐)이미다조[1,2,-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.28, 7.38, 7.21, 7.04, 6.95, 3.82, 3.22-3.33, 2.28, 2.21, 1.54-1.70, 0.90.
실시예 34(6): N 7 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시-N 5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.50(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.00, 7.78, 7.40, 7.24, 6.97, 6.90, 3.86, 3.81, 3.23-3.33, 1.54-1.69, 0.90.
실시예 34(7): N 7 -(2,4-디클로로페닐)-6-메톡시-N 5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.5(아세트산에틸:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.19, 8.00, 7.45, 7.39, 7.30, 7.27, 3.86, 3.24-3.39, 1.52-1.71, 0.90.
실시예 34(8): N 7 -(4-클로로-2-메틸페닐)-6-메톡시-N 5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.70, 7.40, 7.21-7.26, 7.15-7.18, 3.84, 3.25-3.33, 2.33, 1.55-1.69, 0.90.
실시예 34(9): 4-{[5-(디프로필아미노)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]아미노}-3-에틸벤조니트릴
TLC: Rf 0.71(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 9.16, 7.55-7.62, 7.45-7.49, 7.28, 3.85, 3.28- 3.36, 2.72, 1.56-1.70, 1.36, 0.91.
실시예 34(10): 6-메톡시-N 7 -(4-메톡시-2-메틸페닐)-N 5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.42(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.28, 7.36, 7.20, 6.95, 6.74-6.85, 3.83, 3.80, 3.22-3.33, 2.32, 1.54-1.70, 0.90.
실시예 34(11): N 7 -(2-에틸-4-메틸페닐)-6-메톡시-N 5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.32(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.45, 7.37, 7.21, 7.17, 7.08, 7.02, 3.83, 3.21-3.34, 2.67, 2.33, 1.53-1.70, 1.29, 0.90.
실시예 34(12): N 7 -(4-클로로-2-에틸페닐)-6-메톡시-N 5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.41(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.68, 7.40, 7.20-7.26, 7.17, 3.84, 3.25-3.33, 2.67, 1.54-1.70, 1.31, 0.90.
실시예 34(13): 6-메톡시-N 7 -(4-메틸-2-비닐페닐)-N 5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.50, 7.38, 7.29, 7.21, 7.18-7.21, 7.15, 6.88, 5.69, 5.43, 3.81, 3.23-3.33, 2.34, 1.54-1.69, 0.90.
실시예 35: N 7 -메시틸-6-메틸-N 5 ,N 5 -디프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-5,7-디아민
해당하는 화합물을 이용하여 실시예 32→실시예 33과 동일한 조작을 행함으로써 제조된 화합물 및 해당하는 아닐린을 이용하여 실시예 4와 동일한 조작에 의해 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(디클로로메탄:메탄올=9:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.89, 1.54, 2.19, 2.24, 2.29, 3.17, 5.84, 6.90, 7.19, 7.28.
실시예 36: N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N-메틸구아니딘
2-클로로-4-메톡시페닐메틸아닐린(2.0 g), 시안아미드(490 ㎎)를 물(12 ㎖)에 현탁시켜 실온에서 농염산(0.97 ㎖)을 첨가하여 90℃에서 9시간 가열 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 발생한 고체를 여과하고, 여과액을 농축하였다. 이것에 아세트산에틸, 메탄올을 첨가하여 발생한 고체를 여과하여 취하고, 감압 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.4 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.03(클로로포름:메탄올=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.46, 7.24, 7.04, 3.81, 3.17.
실시예 37: N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N-메틸-6-(메틸설파닐)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
물(1.6 ㎖)에 현탁시킨 실시예 36에서 제조한 화합물(400 ㎎), 이미노니트릴(233 ㎎)에 대하여 40℃에서 수산화칼륨 수용액(KOH 180 ㎎, H2O 1.6 ㎖)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시켜 발생한 고체를 여과, 감압 건조시켰다. 고체를 헥산:아세트산에틸=1:1로 용해하여 컬럼 정제(헥산:아세트산에틸=1:1)하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(360 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.27, 7.08, 6.94, 6.50, 3.81, 3.28, 2.09-2.41.
실시예 38: N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N-메틸-4-(메틸설파닐)이미다조[1,2-a][1,3,5]트리아진-2-아민
실온하에서 브로모아세트알데히드디메틸아세탈(291 ㎎)에 물(0.07 ㎖) 및 브롬화수소산(0.07 ㎖)을 첨가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 디메톡시에탄(1.0 ㎖) 및 중화될 때까지 중조를 첨가하여 디메톡시에탄에 의한 세 정으로 여과하였다. 실온하에서 여과액에 실시예 37에서 제조한 화합물(360 ㎎)을 첨가하여 3.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 컬럼 정제(헥산:아세트산에틸=50:50, 헥산:아세트산에틸=0:100, 디클로로메탄:메탄올=20:1)하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.35, 7.20, 7.09, 7.01, 6.85, 3.84, 3.48, 2.22.
실시예 39: N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 -메틸-N 4 ,N 4 -디프로필이미다조[1,2-a][1,3,5]트리아진-2,4-디아민
실시예 38에서 제조된 화합물(49 ㎎)에 3-아미노펜탄(1.0 ㎖)을 첨가하여 10시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 100% 아세트산에틸로 컬럼 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(22 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(아세트산에틸);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.74, 1.53, 3.21, 3.42, 3.80, 6.81, 6.97, 7.07, 7.15, 7.24.
실시예 40: N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 4 -(1-에틸프로필)-N 2 -메틸티에노 [3,2-d]피리미딘-2,4-디아민
2-에틸티오페노[3,2-d]피리미딘-4-온(일본 특허 공개 평성 제3-17083호 공보에 기재)을 이용하여 실시예 4→실시예 5와 동일한 조작을 행하고, 해당하는 아민을 이용하여 실시예 3과 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.18(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.80, 1.45, 3.44, 3.67, 3.83, 4.26, 6.84, 7.01, 7.22, 7.51.
실시예 40(1): N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 2 -메틸-N 4 ,N 4 -디프로필티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.77, 1.50, 3.30, 3.44, 3.81, 6.83, 7.00, 7.22, 7.54.
실시예 41: N 2 -(2-클로로-4-메톡시페닐)-N 4 -(1-에틸프로필)-N 2 -메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민
2-에틸티오페노[2,3-d]피리미딘-4-온(미국 특허 제4,146,716호 명세서에 기재)을 이용하여 실시예 4→실시예 5와 동일한 조작을 행하고, 해당하는 아민을 이용하여 실시예 3과 동일한 조작을 행함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=6:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.78, 1.43, 3.43, 3.63, 3.83, 4.54, 6.83, 6.91, 7.00, 7.21.
실시예 42: 4-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-카르복실산에틸
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘을 이용하여 실시예 3과 동일한 조작을 행하여 제조된 화합물을 용해한 무수 에탄올(1.4 ㎖) 및 디메틸포름아미드(0.7 ㎖) 용액에 아르곤 기류하의 실온에서 아세트산팔라듐(8.8 ㎎), 디페닐포스피노페로센(22 g) 및 탄산칼륨(89 ㎎)을 첨가하여 일산화탄소 가스로 치환한 후, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켜 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼 정제(헥산:아세트산에틸=1:1)하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(80 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=1:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 4.34-4.57, 3.36-3.69, 3.06, 2.94, 1.93-2.22, 1.51-1.78, 1.35-1.52, 0.74-1.08.
실시예 43: (2-클로로-4-메톡시페닐)[4-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일]메타논
테트라히드로푸란(2.3 ㎖)에 용해한 3-클로로-4-브로모아니솔(1.0 ㎎)에 실온하에서 이소프로필마그네슘 브롬화물(2.3 ㎖, 2.0 M 테트라히드로푸란 용액)을 적하하여 2시간 교반하였다. 이 용액(0.98 ㎖)을 실시예 42에서 제조된 화합물(190 ㎎)의 테트라히드로푸란(3.0 ㎖) 용액에 -30℃에서 첨가하여 -10℃까지 승온하여 30분 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켜 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼 정제(헥산:아세톤=2:1)하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(84.2 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.27(헥산:아세톤=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.76, 1.42-1.58, 1.95-2.18, 2.96, 3.06, 3.22-3.40, 3.84, 6.85, 6.90, 7.55.
실시예 44: 1-(2-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로판카르보니트릴
디메틸포름아미드(16.0 ㎖)에 현탁시킨 수소화나트륨(1.0 g)에 0℃에서 2-클로로-4-메톡시페닐아세토니트릴(2.0 g)의 디메틸포름아미드(10.0 ㎖) 용액을 적하하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시켜 1,2-디부로모에탄(1.1 ㎖)을 적하하고 실온에서 승온하여 20시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 헥산:아세트산에틸=4:1로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼 정제(헥산:아세트산에틸=8:1, 헥산:아세트산에틸=4:1)하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CHCl3-D): δ 7.25, 6.97, 6.78, 3.80, 1.60-1.80, 1.17-1.40.
실시예 45: 1-(2-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로판이미드카르복실산아미드
무수 톨루엔(4.0 ㎖)에 염화암모늄(433 ㎖)을 현탁시켜 빙욕하의 트리메틸알루미늄(3.9 ㎖, 2.0 M 톨루엔 용액)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 이것에 실시예 44에서 제조한 화합물(800 ㎎)의 톨루엔(3.8 ㎖) 용액을 첨가하여 80℃에서 2일 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 실리카겔(3.0 g)의 클로로포름(10 ㎖) 현탁액에 천천히 부어 10분간 교반하였다. 이것을 셀라이트 여과하여 감압 농축시킨 후, 이것에 2N 염산 수용액(5.0 ㎖)을 첨가하여 디에틸에테르로 경사분리하였다. 수층에 5N 수산화나트륨 수용액(3.0 ㎖)을 첨가하여 염기성으로 하고, 식염을 첨가하여 포화시킨 후, 테트라히드로푸란으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(740 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.17(디클로로메탄:메탄올=9:1);
1H-NMR(300MHz, CHCl3-D): δ 7.38, 7.04, 6.90, 3.76, 1.39-1.74, 0.91- 1.24.
실시예 46: 2-[1-(2-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올
에탄올(3.7 ㎖)에 수소화나트륨(163 ㎎)을 실온에서 첨가하여 용해한 후, 실시예 4에서로 제조한 화합물(640 ㎎), 2-옥시시클로펜탄카르복실산에틸(0.78 ㎖)을 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시키고, 물을 첨가하여 1N 염산 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻어진 고체에 헥산을 첨가하여 발생한 고체를 여과, 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(630 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(헥산:아세트산에틸=1:2);
1H-NMR(300MHz, CHCl3-D): δ 7.34, 7.02, 6.87, 3.85, 2.64-2.96, 1.98-2.17, 1.81-1.96, 1.30-1.43.
실시예 47: 4-클로로-2-[1-(2-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘
실온하에서 실시예 46에서 제조한 화합물(600 ㎎)에 옥시염화인(2.0 ㎖)을 첨가하여 20분 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 얼음물 속에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(660 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CHCl3-D): δ 7.30, 6.95, 6.80, 3.81, 2.77-3.01, 1.98-2.19, 1.74-1.88, 1.27-1.43.
실시예 48: 2-[1-(2-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필]-N,N-디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
실시예 47에서 제조한 화합물(300 ㎎)에 3-아미노펜탄(1.0 ㎖)을 첨가하여 24시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 물 속에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 및 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼 정제(헥산:아세트산에틸=5:1)하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(152 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CHCl3-D): δ 0.71, 1.21, 1.39, 1.74, 1.94, 2.74, 2.92, 3.15, 3.78, 6.75, 6.91, 7.27.
실시예 49: 메틸 4-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-3-옥소부타노에이트
아르곤 분위기하에서 아연 분말(1.81 g)의 테트라히드로푸란(16 ㎖) 용액을 환류하였다. 2-브로모프로피온산메틸에스테르(4방울)를 적하한 후, 2-클로로-4-메톡시페닐아세토니트릴(1.0 g)을 첨가하고, 계속해서 2-브로모프로피온산메틸에스테르(2.46 ㎖)를 적하하여 10분 더 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 테트라히드로 푸란으로 희석하고, 50% 탄산칼륨 수용액(7.2 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 여과하여 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여과액에 2N 염산(6 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반한 후, 농축하였다. 농축액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨으로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=92:8→71:29)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.22 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 50: 5-(2-클로로-4-메톡시벤질)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올
3-아미노피라졸(272 ㎎) 및 실시예 49에서 제조한 화합물(886 ㎎)의 아세트산(4.0 ㎖) 용액을 2시간 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 희석하였다. 생성물을 여과하여 취하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(421 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(클로로포름:메탄올=10:1).
실시예 51: 7-클로로-5-(2-클로로-4-메톡시벤질)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
아르곤 분위기하의 실시예 50에서 제조한 화합물(511 ㎎)의 톨루엔(5.0 ㎖) 용액에 디에틸아닐린(270 ㎕) 및 옥시염화인(776 ㎎)을 첨가하여 2시간 반 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 얼음물에 부어 포화 탄산수소나트륨을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아 세트산에틸=92:8→71:29)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(528 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CHCl3-D): δ 8.12, 6.98, 6.94, 6.72, 6.68, 4.28, 3.79, 2.35.
실시예 52: 5-(2-클로로-4-메톡시벤질)-6-메틸-N-(1-에틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
실시예 51에서 제조한 화합물(150 ㎎) 및 3-아미노펜탄(220 ㎕)을 이용하여 실시예 3과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(175 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=2:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.95, 6.96, 6.89, 6.67, 6.44, 6.02, 4.20, 3.82-3.95, 3.77, 2.16, 1.49-1.72, 0.93.
실시예 52(1) 내지 실시예 52(4)
해당하는 화합물을 이용하여 실시예 49→실시예 50→실시예 51→실시예 52와 동일한 조작을 행함으로써 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 52(1): 5-[1-(2-클로로-4-메톡시페닐)시클로프로필]-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
TLC: Rf 0.59(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.78, 1.25-1.33, 1.46-1.65, 1.85-1.94, 3.42-3.58, 3.83, 5.39, 6.33, 6.85, 6.99, 7.38, 7.91.
실시예 52(2): 5-(2-클로로-4-메톡시벤질)-6-메틸-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
TLC: Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=3:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.01, 6.97, 6.91, 6.69, 6.54, 4.22, 3.78, 3.32-3.42, 2.17, 1.37-1.54, 0.75-0.87.
실시예 52(3): 5-메시틸메틸-6-메틸-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
TLC: Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=5:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.84, 1.40-1.55, 2.18, 2.30, 2.36, 3.32-3.42, 4.09, 6.40, 6.89, 7.92.
실시예 52(4): 5-(2,4-디클로로벤질)-6-메틸-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
TLC: Rf 0.63(헥산:아세트산에틸=4:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.82, 1.38-1.55, 2.18, 3.29-3.48, 4.24, 6.53, 6.97, 7.13, 7.43, 8.01.
실시예 53: 5-(4-클로로-2-메틸페녹시)-6-메틸-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
5-클로로-6-메틸-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(150 ㎎)의 디메틸포름아미드(3.0 ㎖) 용액에 4-클로로-o-크레졸(96 ㎎) 및 탄산세슘(276 ㎎)을 첨가하여 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하였다. 희석액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=100:0→95:5)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(190 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.60(헥산:아세트산에틸=7:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.87, 7.24-7.28, 7.18-7.24, 7.07, 6.21, 3.40-3.48, 2.33, 2.16, 1.46-1.61, 0.88.
실시예 53(1) 내지 실시예 53(2)
해당하는 화합물을 이용하여 실시예 53과 동일하게 조작함으로써 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 53(1): 5-(4-에틸-2-메톡시페녹시)-6-메틸-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
해당하는 화합물을 이용하여 실시예 53과 동일하게 조작함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=7:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.87, 1.28, 1.45-1.60, 2.35, 2.69, 3.37-3.47, 3.75, 6.20, 6.80-6.87, 7.07, 7.85.
실시예 53(2): 5-[(3-클로로-1,1'-비페닐-4-일)옥시]-6-메틸-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
TLC: Rf 0.40(헥산:아세트산에틸=10:1);
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ 0.88, 1.48-1.62, 2.39, 3.42-3.50, 6.24, 7.32-7.41, 7.41-7.50, 7.50-7.64, 7.70, 7.88.
약리 실험예
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물이 CRF 수용체 길항 활성을 갖는 것은 이하의 실험으로 확인되었다.
실험예 1: 바인딩 분석
[막 조제]
인간 CRF 수용체 1형 강제 발현 세포주(근원주는 CHO-K1 세포)를 컨플렌트가 될 때까지 배양한 후, 스크레이퍼를 이용하여 회수하였다. 회수한 세포를 인산 완충 식염수(PBS)로 2회 세정한 후, 빙냉한 바인딩 분석 완충액[Tris-HCl(50 mM, pH 7.0), 에틸렌디아민4아세트산(EDTA, 2 mM, pH 8.0), MgCl2(10 mM)]으로 현탁하였다. 현탁한 세포를 다운스형의 균질기를 이용하여 파쇄한 후, 10000 g으로 원심하여 막 분획을 회수하였다. 회수한 막 분획을 소량의 바인딩 분석 완충액으로 재현탁한 후, 농도가 1 ㎎/㎖가 되도록 바인딩 분석 완충액으로 희석하였다. 이상을 막 분획으로 하여 바인딩 분석에 이용하였다.
[바인딩 분석]
125I-CRF를 0.5 nM이 되도록 바인딩 분석 완충액으로 희석하여 실리콘화한 1.5 ㎖ 튜브에 50 ㎕ 첨가하였다. 다음에 적당배 희석한 피검약, 디메틸설폭시드(DMSO, 총 결합용), 또는 100 μM의 코르티코트로핀 방출 인자(CRF, 비특이적용)를 1 ㎕ 튜브에 첨가하였다. 마지막으로 50 ㎕의 막 분획을 첨가하여 반응을 시작하게 하였다(125I-CRF의 최종 농도는 0.25 nM). 튜브를 실온에서 2시간 배양하였다. 반응 종료후, 막 분획을 회수하기 위해서 20000 g으로 원심한 후, 상청을 버리고, 빙냉한 PBS/0.01% 트리톤 X-100으로 2회 세정하였다. 막 결합 카운트는 감마 카운터를 이용하여 측정하였다.
특이적 결합은 측정 카운트에서 비특이적 결합의 카운트를 빼어 구하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은 강한 수용체 결합 활성(IC50 값 < 1 μM)을 갖는 것을 알 수 있었다.
실험예 2: 수용체 길항 활성(사이클릭 AMP 분석)
인간 CRF 수용체 1형 강제 발현 세포주는 10% 소 태아 혈청 및 1% 항생 물질-항진균제를 함유하는 햄 F-12 배지(F-12 nutrient mixture)를 이용하여 37℃, 이산화탄소 5%, 공기 95%의 조건하에서 배양하였다. 환상 아데노신 3',5'-인산(사이 클릭 AMP)을 측정하기 전날에 1×104 세포/웰이 되도록 96 웰 플레이트로 파종하였다. 측정 당일, 햄 F-12 배지에서 2회 세정한 후, 햄 F-12 배지/1 mM의 3-이소부틸-1-메틸크산틴(분석 배지)(178 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서 10분간 배양한 후, 여러 가지 농도의 피검약 용액(2 ㎕) 또는 CRF군과 블랭크군에는 DMSO(2 ㎕)를 첨가하였다. 37℃에서 15분간 배양한 후, 화합물군 및 CRF군의 웰에 10 nM의 인간/래트 CRF를 함유하는 분석 배지(20 ㎕)를 첨가하였다. 블랭크군에는 0.00001% 아세트산을 함유하는 분석 배지(20 ㎕)를 첨가하였다. 또한, 37℃에서 15분간 배양하였다. 상청을 제외하고, 빙냉하여 반응을 정지시켰다. 또한, 모든 반응은 3웰씩 행하였다. 세포내 사이클릭 AMP 축적량의 측정은 사이클릭 AMP Biotrak 효소 면역 측정 시스템(Amersham Biosciences사 제조)을 이용하여 행하였다. 사이클릭 AMP 축적량은 3웰의 평균치에서 대응하는 3웰의 블랭크군의 평균치를 빼어 산출하였다. IC50값은 화합물의 대수 농도를 독립 변수로 하고, 사이클릭 AMP 축적량을 종속 변수로 하여 비선형 회귀 분석에 의해 산출하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은 CRF에 대하여 강한 길항 활성(IC50 값 < 1 μM)을 갖는 것을 알았다.
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 10 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻었다.
·N2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N4,N4-디프로필-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민 …… 100 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) …… 20 g
·스테아린산마그네슘(윤활제) …… 10 g
·미결정 셀룰로오스 …… 870 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 제진 필터로 여과하여 5 ㎖씩 앰플에 충전하고, 오토클레이브로 가열 멸균하여 1앰플 속에 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻었다.
·N2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N4,N4-디프로필-5,7-디히드로플로[3,4-d]피리미딘-2,4-디아민 …… 200 g
·만니톨 …… 20 g
·증류수 …… 50 ℓ
본 발명의 화합물은 CRF 길항 작용을 갖기 때문에, CRF 개재성 질환, 예컨대, 정신 신경 질환 또는 소화기계 질환의 예방 및/또는 치료에 유효하다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하여 이루어지는 CRF 길항제:
    화학식 I
    Figure 112006016522736-PCT00068
    상기 식 중, A 고리는 할로겐 원자, CF3, OCF3, 히드록실, 머캅토, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 니트로, 시아노, 옥소 및 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알콕시 또는 C1∼6 알킬티오로부터 선택되는 1∼3개로 치환되어 있어도 좋은 5∼6원의 단환을 나타내고,
    B 고리는 질소 원자, W1 및 W2 이외에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 더 함유하고 있어도 좋고, 또한 치환되어 있어도 좋은 5∼7원의 단환식 불포화 복소환을 나타내며,
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    Z는 -NR3-(기 중, R3은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 혹은 C2∼6 알키닐, -CO-(치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬) 또는 -SO2-(치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬)를 나타냄), 산소 원자, 산화되어 있어도 좋은 황 원자, 또는 -CR4R5-(기 중, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 혹은 C2∼6 알키닐을 나타내거나 R4와 R5가 함께 (i) 옥소기, (ii) 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자와 치환되어도 좋은 C2∼5 알킬렌기(이 C2∼5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음), 또는 (iii) 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬리덴기를 나타냄)를 나타내며,
    R1은 (i) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐,
    (ii) 보호되어 있어도 좋은 아미노,
    (iii) 보호되어 있어도 좋은 히드록실,
    (iv) 보호되어 있어도 좋은 머캅토,
    (v) -S(O)nR6(기 중, n은 1 또는 2를 나타내고, R6은 (a) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 혹은 C2∼15 알키닐, 또는 (b) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타냄),
    (vi) -COR7(기 중, R7은 (a) 수소 원자, (b) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 혹은 C2∼15 알키닐, (c) 보호되어 있어도 좋은 히드록실, (d) 보호되어 있어도 좋은 아미노, 또는 (e) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타냄), 또는
    (vii) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타내고,
    R2는 치환되어 있어도 좋은 불포화 환상기(이 치환기와 R3이 함께 치환되어 있어도 좋은 C2∼5 알킬렌기를 형성하고 있어도 좋음)를 나타낸다.
  2. 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그:
    화학식 I-A
    Figure 112006016522736-PCT00069
    상기 식 중,
    Figure 112006016522736-PCT00070
    은
    [1] 고리 그룹 1
    Figure 112006016522736-PCT00071
    , 및
    [2] 고리 그룹 2
    Figure 112006016522736-PCT00072
    Figure 112006016522736-PCT00073
    로부터 선택되는 고리를 나타내고,
    또한 A 고리는 할로겐 원자, CF3, OCF3, 히드록실, 머캅토, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 니트로, 시아노, 옥소 및 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알콕시 또는 C1∼6 알킬티오로부터 선택되는 1∼3개의 기에 의해 치환되어 있어도 좋으며, 또한 B 고리는 더 치환되어 있어도 좋고,
    R1은 (i) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐,
    (ii) 보호되어 있어도 좋은 아미노,
    (iii) 보호되어 있어도 좋은 히드록실,
    (iv) 보호되어 있어도 좋은 머캅토,
    (v) -S(O)nR6(기 중, n은 1 또는 2를 나타내고, R6은 (a) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐, 또는 (b) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타냄),
    (vi) -COR7(기 중, R7은 (a) 수소 원자, (b) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 혹은 C2∼15 알키닐, (c) 보호되어 있어도 좋은 히드록실, (d) 보호되어 있어도 좋은 아미노, 또는 (e) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타냄) 또는
    (vii) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타내며,
    R1a는 (i) 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐, (ii) NR8R9(기 중, R8은 (a) 수소 원자, 또는 (b) 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐을 나타내고, R9는 (a) 수소 원자, (b) 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐, (c) -COR10( 기 중, R10은 (aa) 수소 원자, 또는 (bb) 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐을 나타냄), (d) -COOR10(기 중, R10은 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 (e) -CON(R8)2(기 중, R8은 각각 독립적으로 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타냄), (iii) OR10(기 중, R10은 상기와 동일한 의미를 나타냄), (iv) SR10(기 중, R10은 상기와 동일한 의미를 나타냄), (v) S(O)nR11(기 중, n은 1 또는 2를 나타내고, R11은 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐을 나타냄), (vi) COR12(기 중, R12는 (a) 수소 원자, (b) 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 또는 C2∼15 알케닐, (c) -OR10(기 중, R10은 상기와 동일한 의미를 나타냄), (d) -NR8R9(기 중, R8 및 R9는 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타냄)를 나타내고,
    치환기군 1은 (1) 할로겐 원자, (2) CF3, (3) OCF3, (4) 시아노, (5) 니트로, (6) 히드록실, (7) C1∼6 알콕시, (8) 카르복실, (9) (C1∼6 알콕시)카르보닐, (10) C1∼5 아실, (11) 질소 원자가 1 또는 2개의 C1∼6 알킬로 보호되어 있어도 좋은 카르바모일, (12) C1∼6 알킬티오, (13) C1∼6 알킬설포닐 및 (14) NR13R14(기 중, R13은 (a) 수소 원자, (b) C1∼6 알킬, 또는 (c) C2∼6 알케닐을 나타내고, R14 는 (a) 수소 원자, (b) C1∼6 알킬, (c) C2∼6 알케닐, (d) -COR15(기 중, R15는 (aa) 수소 원자, (bb) C1∼6 알킬 또는 (cc) C2∼6 알케닐을 나타냄), (e) -COOR15(기 중, R15는 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 (f) -CON(R16)2(기 중, R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼6 알킬을 나타냄)를 나타냄)를 나타내며,
    Za는 -NR3-(기 중, R3은 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 혹은 C2∼6 알키닐, -CO-(치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬) 또는 -SO2-(치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬)를 나타냄), 산소 원자, 산화되어 있어도 좋은 황 원자, 또는 -CR4R5-(기 중, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 혹은 C2∼6 알키닐을 나타내거나, R4와 R5가 함께 (i) 옥소기, (ii) 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자와 치환되어도 좋은 C2∼5 알킬렌기(이 C2∼5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음), 또는 (iii) 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬리덴기를 나타냄)를 나타내고,
    R2a는 (1) 치환되어 있어도 좋은 C5∼12의 단환식 혹은 이환식 불포화 탄소환, (2) 치환되어 있어도 좋은 피리딘, (3) 벤젠 및 5∼6원의 단환식 복소환이 축합한 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환, (4) 피리딘환 및 C5∼6의 단환식 탄소 환이 축합한 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환, 또는 (5) 피리딘환 및 5∼6원의 단환식 복소환이 축합한 치환되어 있어도 좋은 이환식 복소환을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 고리
    Figure 112006016522736-PCT00074
    가
    Figure 112006016522736-PCT00075
    고리(고리 중, 모든 기호는 제2항과 동일한 의미를 나타냄)인 것인 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그.
  4. 제2항에 있어서, R1이 보호되어 있어도 좋은 아미노이고, 또한 R1a가 NR8R9(기 중, R8 및 R9는 상기 2와 동일한 의미를 나타냄)인 것인 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그.
  5. 제2항에 있어서, Za가 -NR3-(기 중, R3은 제2항과 동일한 의미를 나타냄)인 것인 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그.
  6. 제2항에 있어서, Za가 -CR4bR5b-(기 중, R4b 및 R5b는 함께 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자와 치환되어도 좋은 C2∼5 알킬렌기(이 C2∼5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음)를 나타냄)인 것인 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그.
  7. 제2항에 있어서, 하기 화학식 I-A-3으로 표시되는 화합물인 것인 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그:
    화학시기 I-A-3
    Figure 112006016522736-PCT00076
    상기 식 중,
    Figure 112006016522736-PCT00077
    은
    Figure 112006016522736-PCT00078
    고리를 나타내고,
    R1-A는 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬 1∼2개로 보호되어 있어도 좋은 아 미노를 나타내며, Ga1은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CF3, OCF3, 히드록실, 머캅토, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 니트로, 시아노, 또는 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알콕시 혹은 C1∼6 알킬티오를 나타내고, G2는 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 혹은 C2∼15 알키닐, 보호되어 있어도 좋은 히드록실, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 페닐, 할로겐 원자, CF3 또는 시아노를 나타내며, 그 밖의 기호는 제2항과 동일한 의미를 나타낸다.
  8. 제2항에 있어서, 하기 화학식 I-A-4로 표시되는 화합물인 것인 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그:
    화학식 I-A-4
    Figure 112006016522736-PCT00079
    상기 식 중,
    Figure 112006016522736-PCT00080
    은
    Figure 112006016522736-PCT00081
    고리를 나타내고,
    R1a-A는 NR8AR9A를 나타내며, R8A 및 R9A는 어느 한쪽이 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬이고, 다른 쪽이 수소 원자 또는 치환기군 1로 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬(기 중, 치환기군 1은 제2항과 동일한 의미를 나타냄)이며, Ga2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, CF3, OCF3, 히드록실, 머캅토, 카르복실, (C1∼6 알콕시)카르보닐, 카르바모일, 니트로, 시아노, 옥소 또는 각각이 치환기로서 할로겐 원자, CF3 및 히드록실로부터 선택되는 1∼2개의 기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, C1∼6 알콕시 혹은 C1∼6 알킬티오를 나타내며, 그 밖의 기호는 제2항 및 제7항과 동일한 의미를 나타낸다.
  9. 제2항에 있어서,
    (1) N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메틸-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민,
    (2) N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N7-(1-에틸프로필)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민,
    (3) N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-에틸-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민,
    (4) N2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N2-에틸-N4,N4-디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민,
    (5) N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민,
    (6) N2-알릴-N2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N4,N4-디프로필-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4-디아민,
    (7) 6-메틸-N5-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민,
    (8) N7-부틸-N5-(2-클로로-4-메톡시페닐)-N7-에틸-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, (9) N5-(2-에틸-4-메틸페닐)-6-메틸-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민,
    (10) 6-메톡시-N5-(4-메틸-2-비닐페닐)-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디아민, 또는
    (11) N5-(2-에틸-4-메틸페닐)-6-메톡시-N7,N7-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미 딘-5,7-디아민인 것인 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그.
  10. 제2항에 기재한 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그를 유효성분으로서 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, CRF 길항제인 의약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, CRF 개재성 질환의 예방제 및/또는 치료제인 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, CRF 개재성 질환이 정신 신경계 질환 또는 소화기계 질환인 것인 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 정신 신경계 질환 또는 소화기계 질환이 기분장애, 불안장애, 스트레스 관련 장애, 섭식장애, 정신 작용 물질 사용에 따른 증상 혹은 그 의존증, 기질성 정신장애, 통합실조증, 주의결함다동성장애, 또는 과민성장증후군인 것인 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 정신 신경계 질환 또는 소화기계 질환이 우울증, 기분장 애, 섭식장애, 약물중독, 약물 의존증 또는 과민성장증후군인 것인 의약 조성물.
  16. 제2항에 기재한 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 혹은 이들의 프로드러그와, 삼환계 항우울제, 사환계 항우울제, 모노아민 산화효소 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 세로토닌 선택적 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 정신자극제, 항불안제, 항정신병제, 미토콘드리아 벤조디아제핀 수용체 리간드, NK1 길항제, 소화관 기능 조정제, 5-HT3 길항제, 5-HT4 작동제, 항콜린제, 지사제, 완하제 및 자율신경 조정제로부터 선택되는 적어도 1종 이상과 조합하여 이루어지는 의약.
  17. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 CRF를 길항하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006016522736-PCT00082
    [상기 식 중, 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다]
  18. 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들 의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 CRF 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법:
    화학식 I-A
    Figure 112006016522736-PCT00083
    [상기 식 중, 모든 기호는 제2항과 동일한 의미를 나타낸다]
  19. CRF 길항제를 제조하기 위한 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 용도:
    화학식 I
    Figure 112006016522736-PCT00084
    [상기 식 중, 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다]
  20. CRF 개재성 질환의 예방제 및/또는 치료제의 제조를 위한 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체, 이들의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 용도:
    화학식 I-A
    Figure 112006016522736-PCT00085
    [상기 식 중, 모든 기호는 제2항과 동일한 의미를 나타낸다]
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