KR20130135820A - 중독，정신 장애 및 신경퇴행성 질환 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

중독，정신 장애 및 신경퇴행성 질환 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20130135820A
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니콜라스 이. 괴더스
바르바라 에스. 폭스
글렌 귀린
Original Assignee
엠베라 뉴로 테라퓨틱스 인코포레이티드
보드 오브 슈퍼바이저스 오브 루이지애나 스테이트 유니버시티 앤드 애그리컬추얼 앤드 메카니컬 컬리지
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Abstract

본 발명은 특히 단독 약제학적 활성제로서 메티라폴을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물; 메티라폴 및 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제를 포함하는 조성물; HPA 축을 표적화하는 제제 자체가 신규하거나 변형된(예를 들면, 혈액-뇌 장벽을 횡단하도록 고안된 이중-특이적 항체 또는, 예를 들면, 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 물질로의 접합으로 재고안된 공지된 화합물) 조성물; 및 HPA 축을 표적화하는 제제가 부신에서 코르티솔 생성을 상당히 억제하지 않는 방식으로 새롭게 제형화된 조성물을 특징으로 한다. 예를 들면, 당해 조성물은 투여량이 너무 낮아서 혈장 코르티솔 수준을 감소시키지 않는 투여량을 포함하도록 제형화되거나 피부에 우선적으로 영향을 미치도록 제형화될 수 있다.

Description

중독，정신 장애 및 신경퇴행성 질환 치료용 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF ADDICTION, PSYCHIATRIC DISORDERS, AND NEURODEGENERATIVE DISEASE}
관련 출원의 교차 참조
본원은 2010년 6월 16일에 출원된 미국 가출원 제61/355,482호의 출원일의 이익을 주장한다. 자료를 참조로 인용하는 것이 허용되는 관할구에서, 미국 가출원 제61/355,482호의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
정부 권리 진술서
본 발명은 국립 약물 남용 연구소에 의해 수여된 미국 공중 위생국 허가 DA06013 하에 정부 지원으로 수행되었다.
기술분야
본 발명은 중독, 중독과 관련될 수 있거나 관련되지 않을 수 있는 정신 상태를 포함하는 기타 장애(예를 들면, 불안 및 외상후 스트레스 장애), 및 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 중독과 관련된 행동에 긍정적으로 영향을 미쳐 재발 위험을 감소시키는 하나 이상의 활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은, 이들이 환자에게 투여시 혈장 코르티솔 수준을 상당히 억제하지 않도록 제형화하고, 활성제(들)는 구체적으로 혈액-뇌 장벽을 벗어나도록 구성될 수 있다.
본 발명자들은 특정 형태의 치료제가 물질, 예를 들면, 약물에 대한 중독 또는 활성, 예를 들면, 도박에 대한 활성을 치료하기 위해 병용되어 사용될 수 있음을 지시하는 연구를 이미 수행했다. 이러한 사전 연구에 기초하여, 본 발명자들은 환자에게 이점을 제공하는(예를 들면, 재발 가능성의 감소) 병용 약물요법을 기술하고, 본 발명자들은 이러한 약물요법이 HPA 축 내에서 활성을 감쇠(예를 들면, HPA 축 내의 활성에서 신호 유도 증가를 감쇠시킴으로써)시킨다는 가설을 세웠다[참조: 미국 특허 공보 제2009/0203669호]. 조성물 중에는, 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 표적화하는 하나 이상의 활성 성분("제1" 활성제) 및 전전두엽 피질을 표적화하는 하나 이상의 활성 성분("제2" 활성제)를 포함하는 것들이 이미 기술되었다. 예를 들면, 당해 조성물은 CRH, ACTH 및/또는 코르티솔의 발현 또는 활성을 감소시키는 제1 활성제 및 전전두엽 피질에서 활성(억제성 신경전달물질 GABA로 감쇠된 신호 유도 활성)을 감소시키는 제2 활성제를 포함할 수 있다. 당해 지속적인 작업이 본 발명자들이 이미 기술한 요법을 지지하지만, 본 발명자들은 본 발명에 이르러 혈장 코르티솔의 수준을 상당히 저하시키지 않는 약제학적 조성물로 긍정적인 결과가 달성될 수 있다는 것을 지시하는 연구를 수행했다. 본 발명자들은 단독으로 사용될 수 있거나 추가의 활성제와 함께 사용될 수 있는 메티라폴을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 예상하고; 본 발명자들은 추가로 코르티솔 생성 부신 이외의 조직(예를 들면, 뇌)에서 유해한 활동을 선택적으로 억제하는 약제학적 활성제를 예상하였고; 본 발명자들은 본원에 기술된 조성물 뿐만 아니라 미국 출원 공보 제2009/0203669호에 이미 기술된 약제학적 조성물로 추가의 상태(예를 들면, 신경퇴행성 질환)가 치료될 수 있음을 측정하였다. 따라서, 본 발명은 특히 단독 약제학적 활성제로서 메티라폴을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물; 메티라폴 및 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제를 포함하는 조성물; HPA 축을 표적화하는 제제 자체가 신규하거나 변형된(예를 들면, 혈액-뇌 장벽을 횡단하도록 설계된 이중-특이적 항체 또는, 예를 들면, 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 물질에의 접합으로 재설계된 공지된 화합물) 조성물; 및 HPA 축을 표적화하는 제제가 부신에서 코르티솔 생성을 상당히 억제하지 않는 방식으로 새롭게 제형화된 조성물을 특징으로 한다. 예를 들면, 당해 조성물은 투여량이 너무 낮아서 혈장 코르티솔 수준을 감소시킬 수 없는 투여량을 포함하도록 제형화되거나 피부에 우선적으로 영향을 미치도록 제형화될 수 있다. 예를 들면, HPA 축을 표적화하는 제제를 피부에 적용하기 위한 국소 제형(예를 들면, 겔, 크림, 연고, 로션, 또는 경피 패치로부터 방출에 적합한 고약 또는 제형)으로 제형화할 수 있다. 피부 및 뇌 이외에, 본 발명의 조성물은 장 또는 흉선을 표적화하도록 제형화될 수 있다. 본 발명자들은 광범위하게 임의의 물리적 부착을 의미하는 용어 "접합된"을 사용하고, 예를 들면, 공유 결합 또는 이온 결합을 통해 결합된 두 제제가 접합된다.
따라서, 본 발명은 메티라폴을 단독 활성 약제학적 제제로서 또는 (예를 들면, 둘 또는 세 개 중의 하나) 활성제의 병용물 중의 하나로서 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 당해 제형이 이하 추가로 논의되지만, 본 발명자들은 여기서 이러한 조성물이 환자에게 경구, 국소, 정맥내 또는 피하 투여용으로 제형화될 수 있고, 활성제 중의 하나 이상이 혈액-뇌 장벽을 통한 이의 수송을 촉진시키는 펩티드계 제제(예를 들면, 항체)에 접합될 수 있다는 것을 주지한다. 약제학적 조성물이 메티라폴 및 제2 약제학적 활성제를 포함하는 경우, 제2 제제는 GABA(감마-아미노부티르산)의 발현 또는 활성을 증가시키는 제제일 수 있고; GABA 모방제이거나, 환자에서 GABA 대사작용을 억제한다. 임의의 배열에서, 메티라폴은 환자에서 혈장 코르티솔 수준을 감소시키기에 불충분한 양의 단위 투여형으로 존재할 수 있다. (기타 양태에서, 이하 추가로 논의된 제1 제제, 예를 들면, 메티라폴은 단위 투여형에서 환자의 혈장 코르티솔 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.)
상기 직전에 논의된 메티라폴-함유 조성물 및 본 발명의 측면으로서 본원에서 기술된 기타 조성물 중의 어느 것은 단위 투여형으로 제조될 수 있다. 이러한 형태에서, 당해 조성물은 적합한 양의 활성 성분(예를 들면, 약제학적 유효량)을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투여형은 본질적으로 약제 산업에 공지된 임의의 별개 단위, 예를 들면, 캡슐제, 정제, 카세제, 로젠지, 겔-캡, 패치(예를 들면, 경피 패치), 예를 들면, 에어로졸 흡입기로부터 방출하기 위해 제조된 산제 등일 수 있다. 사실상, 단위 투여형은 함께 패키징될 수 있고, 치료 과정을 나타내는 수에 포함될 수 있다.
메티라폴을 포함하는 HPA 축을 표적화하는 제제는 제제가 혈액-뇌 장벽을 통해 이동하는 것을 촉진시키는 제제 또는 모이어티(moiety)에 접합될 수 있다. 달리, 또는 또한, 약제학적 조성물은 활성물이 뇌에 도달하면 뇌에서 활성제(예를 들면, 메티라폴)의 수준을 유지시키는 것을 돕는 유출 억제제를 포함할 수 있다. 부형제가 이하 추가로 기술되지만, 본 발명자들은 여기서 임의의 본 발명의 약제학적 조성물이 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 젤라틴 중의 하나 이상을 포함할 수 있다는 것을 주지한다.
본 발명은 또한 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 표적화하지만 혈장 코르티솔을 상당히 저하시키지 않는 제1 제제 및 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 코르티솔 수준은 당해 기술 분야에 익히 공지된 기술로 용이하게 측정될 수 있고, 변동되는 것으로 인지된다(예를 들면, 24시간 주기의 과정에 걸쳐). 당해 분야의 숙련가가 인지하는 바와 같이, 코르티솔 수준(예를 들면, 처리 환자 대 비처리 환자에서)은 따라서 당일의 유사 시간에 또는 달리 표준화된 조건하에 비교되어야 한다. 본 발명의 조성물의 맥락에서, 제제는, 예를 들면, 치료 집단의 적어도 또는 약 70%(예를 들면, 적어도 또는 약 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)에서 혈장 코르티솔 수준이 약 5㎍/dL 미만(예를 들면, 이른 아침에(예를 들면, 약 8 a.m.) 수득된 혈액 샘플에서 약 5.0. 4.5. 4.0. 3.5, 3.0, 2.5 또는 2.0㎍/dl 미만)으로 강하될 때 혈장 코르티솔을 상당히 감소시킨다.
HPA 축을 억제하는 제제는 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH) 또는 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 발현 또는 활성을 억제하는 제제일 수 있다. 이러한 제제는 하기 보다 상세히 기술되지만, 본 발명자들은 여기서 "제1" 제제가 메티라폰(Metopirone®), 이의 활성 대사물(예를 들면, 메티라폴) 또는 케토코나졸(Nizoral®)일 수 있다는 것을 주지한다. 유사하게, 전전두엽 피질을 표적화하는 제제는 이하 추가로 상세히 기술되고, 벤조디아제핀, 예를 들면, 옥사제팜 및 클로르디아제폭사이드를 포함한다.
상기한 조성물 내에서, 활성제는 단위 투여형으로 제형화될 수 있고, HPA 축을 표적화하는 제제의 유효량은 환자의 혈장 코르티솔 수준을 감소시키기에 불충분한 양일 수 있다. 본 발명의 조성물 내에서, 제1 제제 및/또는 제2 제제는 혈액-뇌 장벽을 통한 이동을 촉진시키는 모이어티에 접합될 수 있다. 달리, 또는 또한, 당해 조성물은 뇌에서 제1 제제 및/또는 제2 제제의 수준을 유지시키는 것을 돕는 유출 억제제를 포함할 수 있다. 유용한 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 젤라틴을 포함한다.
치료 방법은 HPA 축에서 비정상적 활성과 관련된 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함하고, 당해 방법은 본원에서 기술된 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함할 수 있다. 본 발명은 약제를 제조하는데 있어 당해 조성물의 용도, 및 본원에서 기술된 특정 장애를 포함하여, HPA 축에서 비정상적인 활성과 관련된 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 용도를 포함한다. 임의의 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는 환자를 식별하는 단계를 포함할 수 있고, 환자는 사람 환자일 수 있다.
치료에 순응하는 장애는 중독, 불안, 비만(일부 예에서, 음식에 대한 탐닉 결과로), 우울증, 생리전 불쾌 증후군, 정신 분열증, 및 신경퇴행성 질환을 포함한다. 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 근위축성 측삭 경화증일 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의의 특정 세포상 또는 분자 메카니즘에 의해 작용하는 것들에 제한되지 않는다. 그러나, 중독과 관련하여, 본 발명자들은 갈망하고 재발을 유도하는, 선택된 약물에 대한 중독자의 절제를 상기시키는, HPA 축 및 교감 신경계의 조건화 활성화를 생성하는 환경 신호의 능력을 막는 것을 목적으로 하는 제제 및 제제들의 병용물을 선택했다. 따라서, 당해 조성물은 HPA 축 및 교감 신경계에서 활성을 증가시키는 조건화 자극의 능력을 감소시키지만 기본 활성을 감소시키지 않거나 상당히 감소시키지 않는 것들을 포함한다. 본 부신적출 데이타는 적어도 옥사제팜과 병용된 메티라폰의 효과가 매우 가능하게는 GABA가 활성인 전전두엽 피질에서 부신의 수준 위에서 조절된다는 것을 제시한다.
문맥이 달리 기술되지 않는 한, 본 발명자들은 임상적으로 유리한 방식으로(예를 들면, HPA 또는 스트레스 축 활성화에 이어 하나 이상의 조건화 환경 신호에 대한 환자의 노출을 억제하기 위해) 표적 분자(예를 들면, 표적물, 예를 들면, 효소, 리간드, 또는 리간드가 결합하는 수용체) 또는 신체의 표적 영역(예를 들면, 뇌, 피부, 또는 내분비계의 샘 또는 기관)에 영향을 미치는 임의의 물질을 광범위하게 의미하는 용어 "제제"를 사용한다. 예를 들면, 본 발명자들은 "제제"로서 화학적 화합물, 예를 들면, 메티라폰(Metopirone®) 및 옥사제팜을 의미할 수 있다. 본 발명자들은 또한 통상의 화학적 화합물(예를 들면, 작은 유기 또는 무기 분자)을 의미하기 위해 용어 "화합물"을 사용할 수 있다. "제제"는 또한 단백질 또는 단백질계 분자(예를 들면, 돌연변이 리간드 또는 항체) 또는 핵산 또는 핵산계 본체(예를 들면, 안티센스 올리고뉴클레오티드, RNAi를 매개하는 RNA 분자, 및 이들의 전달에 유용한 벡터)일 수 있다. 예를 들면, 본 발명자들은 특이적으로 결합하여 CRH의 활성을 변경하는(예를 들면, 억제하는) 항체(예를 들면, 사람 또는 사람화 항-CRH 항체) 또는 CRH를 억제하는 "제제"로서 CRH를 암호화하는 RNA와 특이적으로 상호작용하고 이의 번역을 억제하는 핵산(예를 들면, siRNA 또는 shRNA)을 의미할 수 있다. CRH는 단지 표적화될 수 있는 분자 중의 하나이고; ACTH, 코르티솔(일부 양태에서), 및 GABA는 또한 CHR을 참조하여 본원에서 논의된 제제의 종류로 표적화될 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 제제는 코르티솔 수용체의 길항제를 포함하고(예비 결과는 코르티코스테론이 중독 동물 모델에서 향상된다고 기술한다), 주지된 바와 같이, 본원에서 기술된 중독 및 기타 상태를 치료하는 방법은 메티라폰, 메티라폴 또는 혈장 코르티솔 수준을 저하시키지 않고 HPA 축을 표적화하는 또 다른 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하여 수행될 수 있다.
주지된 바와 같이, HPA 축을 표적화하는 제제(예를 들면, 이중- 또는 다중-제제 약제학적 조성물 중의 제1 제제)는 혈장 코르티솔 수준을 상당히 저하시키지 않는 투여량으로 전달될 수 있다(그리고 이러한 조성물이 처방될 수 있는 예는 이하 추가로 논의된다). 코르티솔 수준이 혈액 샘플에서 용이하게 측정될 수 있기 때문에, 이러한 투여량을 측정하는 것은 당해 기술 분야의 숙련가의 능력 내에서 충분하다. 지금까지 우리의 증거는 경구 투여되는 제1 제제(예를 들면, 메티라폰 또는 메티라폴) 0.5 내지 50.0mg/kg을 포함하는 조성물이 이러한 결과를 달성한다고 제시한다. 순환 투여량은 투여 경로 및 기타 고려 사항에 따라 가변적이고, 기타 투여량이 적합하고 효과적일 수 있다는 것이 당해 분야에 익히 공지되었다. 주지된 바와 같이, 제1 제제는 또한 혈액-뇌 장벽의 통과를 촉진시키는 방식으로 투여될 수 있고, 화합물의 뇌로의 전달을 촉진시키는 방법 및 제제는 당해 분야에 공지되어 있고, 이하 추가로 논의된다.
제제가 조직(예를 들면, 중추신경계, 피부 또는 내분비계 내)을 "표적화할" 때, 이는 그 영역 내에서 환자에게 이점을 제공하는 방식으로 세포 또는 생물학적 공정의 활성에 영향을 미친다. 예를 들면, 환자가 물질 또는 활동에 중독될 경우, 이점은 환자의 그 물질 또는 활성과의 접촉 지속을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 환자는 덜 자주 또는 치료 없이 기대하는 것보다 적은 정도로 또는 치료 이전보다 낮은 정도로 물질을 사용할 수 있거나, 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 이점은 조건화 환경 신호의 존재에도 불구하고 재발 위험의 감소로서 특성화될 수 있다. 임상적 이점은 환자가 물질 또는 활동에 대한 이들의 갈망의 감소를 기록할 수 있다는 점에서 주관적일 수 있다. 치료가 이하에서 추가로 기술되더라도, 본 발명자들은 여기서 본 발명의 화합물 및 방법이 자제를 촉진시키거나 치료 없이 기대하는 것보다 긴 자제 기간을 촉진시키기 위해 사용할 수 있다는 것을 주지한다. 따라서, 중독적 행동, 예를 들면, 약물 사용은 덜 빈번하게 일어날 것이다. 치료에 순응하는 기타 상태와 관련하여, 이점은 상태와 관련된 신호 또는 증상 중의 하나 이상의 개선일 수 있다. 예를 들면, 알츠하이머병이 치료될 경우, 이점은, 예를 들면, 향상된 기억 또는 타인과 대화하는 능력으로 입증된 향상된 인지 기능일 수 있다. 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 ALS가 치료될 경우, 이점은, 예를 들면, 향상된 운동 기술 또는 향상된 언어( 또는 환자의 운동 기술 및/또는 언어의 손상률의 경감)일 수 있다.
코르티솔 합성 억제제 및 벤조디아제핀을 포함하는, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 제제 중의 적어도 일부가 잠재적인 부작용을 갖는다. 예를 들면, 코르티솔 합성 억제제는 부신 부전을 생산할 가능성이 있고, 벤조디아제핀은 의존 및 남용 가능성이 있어 이들이 중독의 치료시 문제가 된다[참조: Chouinary, J. Clin. Psychiatry 65 Suppl . 5:7-12, 2004; Lilja et al., Subst. Use Misuse 36(9-10): 1213-1231, 2001; O'Brien, J. Clin. Psychiatry 66 Suppl. 2:28-33, 2005]. 본 발명의 맥락상 이러한 걱정을 해결하기 위해, 본 발명자들은, 적어도 일부 양태에서, 감소된 투여 수준을 함유하는 조성물 및/또는 통상의 투여로 또는 상이한 표적물(예를 들면, 부신 피질 이외의 조직) 상에서 유발된 것과 상이한 메카니즘을 통해 작용하여 HPA 축(또는 스트레스 축)의 활성에 영향을 미치는 제제의 병용물을 제공한다. 따라서, 일부 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 제제를 단독으로 투여될 때 효과를 거의 갖지 않거나 또는 전혀 갖지 않는 용량으로 전달한다. 이는 치료 효능을 유지하면서 가능한 독성 및 바람직하지 않은 부작용을 최소화한다. 본 발명자들은 코카인 의존성 래트 모델에서 단독으로 전달된 경우 비효과적인 용량으로 투여되는 메티라폰 및 옥사제팜의 병용물이 래트에서 코카인 자가 투여시 용량 관련 감소를 유도했다는 것을 입증했다[참조: Goeders and Guerin, Pharmacol. Biochem. Behav. 91(1): 181-189. 2008]. 이러한 동일한 병용물은 동일한 기간 동안 식품 유지 반응에 영향을 미치지 않았다. 이전 조성물과 달리, 중독 치료용으로 본원에서 기술된 것들은 코르티솔의 순환 혈장 수준이 상당히 감소되지 않도록 제형화된 제1 제제(예를 들면, 메티라폰, 메티라폴, 또는 HPA 축을 표적화하는 또 다른 제제)를 갖는 것들을 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 양태의 상세한 설명은 이하 상세한 설명에 제시된다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 자명하다.
상세한 설명
본 발명은 중독 및 본원에서 기술된 기타 장애, 예를 들면, 불안, 우울증, 생리전 불쾌 장애, 및 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 포함하고, 당해 조성물은 하나 이상의 약제학적 활성제를 포함한다. 본 발명자들은 먼저 본 발명의 조성물 중의 활성 약제학적 제제를 추가로 상세히 기술한다.
일반적으로, 본 발명의 조성물에 포함된 제제는 현재 이용가능하지만 현재 본원에서 기술된 바와 같이 제형화되지 않고/않거나 현재 본원에서 기술된 상태 치료용으로 처방되지 않은 것일 수 있다. 예를 들면, 당해 분야에 공지되어 있고, 부신의 기능부전을 진단하는데 통상 사용되는 메티라폰을 본 발명의 조성물에 도입하여 본원에서 기술된 치료 섭생에 투여될 수 있다. 또는, 하나 이상의 제제는 본원의 교시 및 당해 분야에서 쉽게 이용가능한 정보에 따라서 새롭게 생성될 수 있다. 예를 들면, RNAi를 조절하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 RNA 분자는 발견된 표적물(들)(예를 들면, 교감 신경계 중의 CRH, ACTH, 또는 β 아드레날린 수용체)의 특정한 서열(들)을 생산할 수 있다. 이러한 표적물의 서열은, RNAi를 조절하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 RNA 분자를 제조하는 방법 처럼, 공지되어 있거나 당해 기술 분야의 숙련가가 용이하게 사용 가능하다. 이미 이용가능하거나 새롭게 제조되든지 간에, 기타 유용한 제제는 본원에서 동정된 리간드(예를 들면, CRH 또는 ACTH) 또는 조건화 환경 신호에 대한 반응으로 활성화된 수용체(예를 들면, CRH, ACTH, 코르티솔 또는 GABA용 수용체)에 선택적으로 결합하는 항체를 포함한다. 표적물, 예를 들면, 코르티솔 수용체가 세포질에 편재되는 경우, 제제는 인트라바디(intrabody)일 수 있다. 본 발명자들은 항체 치료학 분야에서 통상적인 바와 같이 항체 제제가, 비표적물을 결합하는 친화성보다 큰 친화성으로 표적물을 결합하여 환자에 대해 유리한 결과를 도출해내는 이의 표적을 향한 특이성을 나타낸다는 것을 지시하기 위해 용어 "선택적으로 결합한다"를 사용한다. 예를 들면, 본 발명의 조성물에 포함시키기에 적합한 항체는, 예를 들면, CRH 이외의 펩티드 호르몬에 결합하는 것보다 큰 (바람직하게는 훨씬 큰) 친화성으로 CRH에 결합한다.
제제는 다양한 방식으로 분류될 수 있고, 둘 이상의 활성 약제학적 제제를 포함하는 본 발명의 조성물은 동일하거나 상이한 형태의 둘 이상의 제제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 제제는 화학적 화합물(예를 들면, 메티라폰 및 토피라메이트); 단백질 또는 단백질계 분자, 예를 들면, 돌연변이 리간드(예를 들면, 이의 동족 수용체에 결합하지만 활성화시키지 않거나 완전히 활성화시키지 않는 리간드) 또는 항체; 또는 핵산 또는 핵산계 본체, 예를 들면, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 RNAi를 매개하는 RNA 분자로서 분류될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 둘 이상의 별개의 화학적 화합물; 둘 이상의 별개의 단백질 또는 단백질계 분자; 또는 둘 이상의 별도의 핵산 또는 핵산계 본체를 포함할 수 있다. 또는, 당해 조성물은 2개의 상이한 형태의 제제를 포함할 수 있다. 환자가 치료되는 방법은 유사하게 둘 이상의 별개의 화학적 화합물; 둘 이상의 별개의 단백질 또는 단백질계 분자; 둘 이상의 별개의 핵산 또는 핵산계 본체; 또는 이러한 다양한 형태의 제제의 임의의 병용물(예를 들면, 단백질 및 핵산)의 투여를 포함할 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 메티라폴이 유일한 활성 약제학적 제제인 조성물을 특징으로 한다(해석의 용이함을 위해, 유일한 활성 약제학적 제제가 존재할 경우, 본 발명자들은 간단하게 "유일한 활성물" 또는 "활성물"을 의미할 수 있고, 조성물이 하나 이상의 활성 약제학적 제제를 포함할 경우, 본 발명자들은 간단하게 "활성물들"을 의미할 수 있다). 메티라폴은 메티라폰의 대사물이고, 메티라폰으로부터 합성될 수 있다. 이러한 종류의 화학 변형에 대한 문헌에서의 선례에 기초하여, 본 발명자들은 메티라폰의 케톤 관능기의 수소화붕소나트륨 환원을 수반하여 메티라폴의 라세미 혼합물을 생성하는 하나의 합성 반응을 기대한다. 일부 양태에서, 당해 조성물은 유일 활성물로서 메티라폴을 포함하고, 당해 조성물은 조성물이 투여되는 환자에서 혈장 코르티솔 수준이 저하되도록 제형화된다. 다른 양태에서, 당해 조성물은 유일 활성물로서 메티라폴을 포함하고, 당해 조성물은 혈장 코르티솔 수준이 투여 후에 저하되지 않도록 제형화된다. 혈장 코르티솔 수준이 유지되는 경우, 메티라폴은 너무 낮아서 순환 수준에 영향을 미치지 않는 투여량으로 포함되거나 메티라폴이 부신 이외의 조직(예를 들면, 뇌)에 선택적으로 영향을 미치는 방식으로 제형화되거나 적용될 수 있다. 투여량 및 제형은 이하 보다 상세히 논의된다. 본 발명자들은 여기서 경구 및 국소 제형을 제조하여 특히 용이하게 사용할 수 있다는 것을 주지한다. 추가로, 메티라폴을 포함하는 본원에서 기술된 임의의 활성물들을 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합시킬 수 있다. 덜 편리하지만, 이러한 접합체 및 기타 단백질계 치료제, 예를 들면, 이하 논의되는 이중-특이적 항체가 또한 정맥내 또는 복강내 투여용으로 제형화될 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 메티라폴이 하나 이상의 추가의 활성 약제학적 제제와 병용되는 조성물을 특징으로 한다. 예를 들면, 메티라폴은 둘 이상의 활성물 중의 하나로서 포함될 수 있다(예를 들면, 메티라폴은 3개의 활성물 중의 하나로서 포함되거나 투여될 수 있다). 추가의 제제(예를 들면, "제2" 제제)는 전전두엽 피질 또는 교감 신경계를 표적화할 수 있다. 3개의 활성물이 존재할 경우, 제1 활성물은 메티라폴이고, 제2 활성물은 전전두엽 피질을 표적화할 수 있고, 제3 활성물은 교감 신경계를 표적화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 메티라폴 및 전전두엽 피질을 표적화하는 제제; 메티라폴 및 교감 신경계를 표적화하는 제제; 또는 메티라폴, 전전두엽 피질을 표적화하는 제제, 및 교감 신경계를 표적화하는 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 이하 추가로 논의된다. 메티라폴 및 하나 이상의 추가의 활성제를 포함하는 조성물은 이들이 혈장 코르티솔 수준을 저하시키거나 저하시키지 않도록 제형화될 수 있고, 이러한 결과를 달성하는데 유용한 투여량 및 제형은 이하 추가로 기술된다. 혈장 코르티솔 수준이 처리 도중에 저하되는지의 여부와 무관하게, 메티라폴 및/또는 전전두엽 피질을 표적화하는 제제를 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합시킬 수 있다.
추가의 명료함을 위해, 제1 및 제2 측면을 통해, 본 발명은 메티라폴이 혈장 코르티솔 수준이 저하되도록 제형화된 조성물 중의 단독 활성물인 조성물; 메티라폴이 혈장 코르티솔 수준이 상당히 저하되지 않도록 제형화된 조성물 중의 단독 활성물인 조성물; 메티라폴이 혈장 코르티솔 수준이 저하되도록 제형화된 조성물 중의 둘 이상의 활성물 중의 하나인 조성물; 및 메티라폴이 혈장 코르티솔 수준이 상당히 저하되지 않도록 제형화된 조성물 중의 둘 이상의 활성물 중의 하나인 조성물을 포함한다.
제3 측면에서, 본 발명은 단독 활성 약제학적 제제로서 HPA 축을 표적화하는 제제를 포함하는 조성물(예를 들면, 약제학적 조성물)을 특징으로 하고, 이러한 조성물은 혈장 코르티솔 수준이 조성물이 투여되는 환자에서 저하되지 않도록 제형화될 수 있다. 혈장 코르티솔 수준이 저하되는지 저하되지 않는지와 무관하게, HPA 축을 표적화하는 제제는 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키거나 부신 이외의 조직(예를 들면, 피부, 장 및 흉선)에서 이의 생체이용율을 증가시키는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합될 수 있다. 보다 구체적으로, 이러한 조성물 중의 단독 활성물은 CRH 또는 ACTH를 억제하는 제제일 수 있다. CRH를 억제하는 제제는 CRH 발현을 억제하는 제제(예를 들면, 핵산); 프리- 또는 프리프로-호르몬으로부터 CRH 형성을 억제하는 제제; 네가티브 피드백 루프에 참여하여 CRH 생산 또는 분비를 억제하는 제제(예를 들면, 코르티솔); 특이적으로 CRH에 결합하고 CHR를 억제하는 항체; CRH 수용체 길항제(예를 들면, CRH 수용체(예를 들면, CRH-1, CRH-2a, CRH-2b, 또는 CHR-2g)에 결합하고 신호 전달을 억제하거나 CRH 수용체 결합에 반응하여 통상적으로 생성된 제2 메신저를 억제하도록 세포내에서 작용하는, 돌연변이 CRH, 항체 및 인트라바디를 포함하는 단백질); CRH 또는 CRH 수용체의 발현, 분비 및 활성을 억제하는 화학적 화합물(예를 들면, 소분자)(예를 들면, 뇌하수체에서 동족 수용체에 결합하는 CRH의 능력을 억제하는 화합물(예를 들면, 펙사세르폰트(BMS-562,086으로서 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 의해 개발됨) 및 안티알라민); CRH 대사작용을 촉진시키는 제제를 포함한다. 본 발명은 혈액-뇌 장벽을 통한 이들의 수송을 촉진시키는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합될 때 이러한 제제, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 활성물에 결합되지 않지만(즉, 활성물에 접합되지 않지만), 달리 혈액-뇌 장벽을 통한 통과 또는 뇌에서 활성물의 체류를 촉진시키는 조성물의 일부인 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
ACTH를 억제하는 제제는 ACTH 발현을 억제하는 제제(예를 들면, 핵산); 네가티브 피드백 루프에 참여하여 ACTH 생산 또는 분비를 억제하는 제제(예를 들면, 코르티솔); 특이적으로 ACTH에 결합하고 ACTH를 억제하는 항체; ACTH 수용체 길항제(예를 들면, ACTH 수용체에 결합하고 신호 전달을 억제하거나 ACTH 수용체 결합에 반응하여 통상적으로 생성된 제2 메신저를 억제하도록 세포내에서 작용하는 단백질); ACTH 또는 ACTH 수용체의 발현, 분비 및 활성을 억제하는 화학적 화합물(예를 들면, 부신에서 동족 수용체에 결합하는 ACTH의 능력을 억제하는 화합물); ACTH 대사작용을 촉진시키는 제제를 포함한다. 존재하는 네가티브 피드백 루프 때문에, ACTH 자체를 투여할 수 있고; 피드백 억제를 유발하기에 충분한 양을 투여하거나 ACTH 수용체를 하향 조절하여 ACTH의 억제를 유도한다. 이러한 제제들은 임의의 용량에서 투여 경로로 전달될 수 있거나 이들이 혈장 코르티솔의 상당한 저하를 유도하지 않도록 제형화될 수 있다.
보다 구체적으로, CRH를 억제하는 제제는 알파-나선형 CRF(9-41)로서 약칭되고, 서열 Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Met-Leu-Glu-Met-Ala-Lys-Ala-Glu-Gln-Glu-Ala-Glu-Gln-Ala-Ala-Leu-Asn-Arg-Leu-Leu-Leu-Glu-Glu-Ala (서열번호: l)을 갖는 [Met18, Lys23, Glu27,29,40, Ala32,41, Leu33,36,38] CRF9-41 및 이의 생물학적 활성 단편 또는 변형체를 포함한다[참조: Rivier et al., Science 224:889, 1984](예를 들면, CRF(8-41). CRH를 억제하는 또 다른 제제는 D-Phe CRF12-41로서 약칭되는 [D-Phel2, Nle21,38,(αMeLeu37)] CRF(12-41) 및 이의 생물학적 활성 단편 및 변형물이다. CRH를 억제하는 기타 제제는 아스트레신 또는 아스트레신-B; CP-154,526; NB127914, 안탈라르민; CRA1000; CRA1OO1 및 안티소바긴-30을 포함한다.
HPA 축을 표적화하는 제제는 또한 화합물 메티라폰 및 메티라폴(메티라폰의 대사물), 케토코나졸, 아미노글루테타미드, 물질 P 길항제, 및 바소프레신 억제제를 포함한다. 메티라폰은 아드레노코르티코스테로이드의 합성에서 11β-하이드록실화 단계를 억제함으로써 코르티솔 및 코르티코스테론 합성(각각, 사람 및 래트에서)을 억제한다[참조: Sonino, In: Agarwal (Ed), Hormone antagonists, Walter de Gruyter, Berlin, pp 421-429, 1982; Haleem et al., Brain Res. 458, 339-347, 1988; Haynes, In: Gilman et al (Eds), The Pharmacological Basis of Therapeutics, eighth edition, Pergamon Press, New York, pp. 1431-1462, 1990]. 본 발명자들은 래트에서 코카인 자가 투여시 코르티코스테론 합성 억제제 메티라폰 및 케토코나졸의 효과를 조사했다. 메티라폰에 의한 전처리는 혈장 코르티코스테론 및 증가 코카인 자가 투여 둘 다에서 상당한 용량 관련 감소를 유도할 수 있다[참조: Goeders et al., Brain Res. 722:145-152, 1996].
케토코나졸은 진균 질환의 치료에 사용되는 광범위한 활성 스펙트럼을 갖는 경구 항진균약이다[참조: Sonino, In: Agarwal (Ed), Hormone Antagonists, Walter de Gruyter, Berlin, pp 421-429, 1982; Thienpont et al., Experientia 35:606-607, 1979]. 이 약은 또한 아드레노코르티코스테로이드의 합성에서 11β-하이드록실화 및 18-하이드록실화 단계를 억제하고[참조: Engelhardt et al., Klin. Wochenschr. 63:607-612, 1985], 또한 글루코코르티코이드 수용체 길항제로서 기능할 수 있다[참조: Loose et al., J. Clin. Invest. 72:404-408, 1983]. 또한, 임상 실험은 케토코나졸(및 메티라폰)이 표준 항우울증 치료에 내성인 하이퍼코르티솔레믹 우울증 치료시 효과적이다는 것을 제시한다[참조: Ghadirian et al., Biol. Psychiatry 37:369-375, 1995; Murphy et al., J. Clin. Psychopharmacol. 11: 121-126, 1991; Wolkowitz et al., Am. J. Psychiatry 150:810-812, 1993].
가능하게는, 11-베타-하이드록실라제를 억제함으로써 HPA 축을 표적화하는 기타 제제는 문헌[참조: Zolle et al., J. Med. Chem. 51:7652, 2008]에 기술된 에토미데이트 및 이의 동족체 및 문헌[참조: Givner et al., Nature 203:317, 1964]에 기술된 AY-9944를 포함한다. 이러한 제제들은 본원에 기술된 본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
주지된 바와 같이, 본 발명은 이들 자체의 특성으로 인해, 다른 물질에 접합시키거나 제형화 방식에 의해, 표적 조직, 예를 들면, CRH가 생산되는 시상하부, 및 ACTH가 생산되는 뇌하수체에의 우선 접근을 달성하는 핵산계 및 단백질계 치료제를 포함한다. 이러한 치료제는 HPA 축을 표적화하는 제제로서 유용한 것들이고, 이들은 이하 추가로 논의된다.
추가의 명료함을 위해, 제3 측면을 통해, 본 발명은 단독 활성물이 HPA 축에서 신호전달 분자의 발현 또는 활성을 억제하는 제제(CRH, ACTH, 또는 코르티솔) 또는 이러한 신호전달 분자에 의해 결합된 수용체의 발현 또는 활성을 억제하는 제제인 조성물을 포함한다. 이러한 제제의 일부가 현재 공지되어 당해 분야에 사용되기 때문에, 본 발명자들은 공지된 제제(예를 들면, 메티라폰 및 케토코나졸)가 본 발명에 따라서 상이하게 제형화되고, 이들이 너무 낮아서 혈장 코르티솔 수준을 감소시킬 수 없는 투여량으로 및/또는 이들을 부신 이외의 적합한 표적 조직에 우선적으로 전달하는 방식으로 제형화된다(예를 들면, 이들은 국소 제제로서 제형화되거나 혈액-뇌 장벽을 통한 이들의 수송을 촉진시키는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합되어 이들의 전달을 부신보다는 뇌로 치우치게 한다)는 것을 강조하고자 한다.
제4 측면에서, 본 발명은 HPA 축을 표적화하는 제1 제제 및 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제를 포함하는 조성물(예를 들면, 약제학적 조성물)을 특징으로 한다. 또한, 당해 조성물은 이들이 혈장 코르티솔 수준을 상당히 저하시키지 않도록 제형화될 수 있다. 혈장 코르티솔 수준이 영향을 받는지 받지 않는지의 여부와 무관하게, 제1 제제 및 제2 제제 중의 하나 또는 둘다는 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합시킬 수 있다. HPA 축을 표적화하는 제1 제제는 본원에서 기술된 임의의 것들(예를 들면, 메티라폴, 본 발명의 제3 측면과 관련하여 상기한 임의의 제제, 또는 이하 보다 상세히 기술되는 임의의 핵산 또는 항체)일 수 있다.
제2 활성제는 감마-아미노부티르산(GABA)의 발현 또는 활성을 증가시키거나; GABA를 모방하거나; GABA 대사작용을 억제함으로써 전전두엽 피질을 표적화할 수 있다. GABA는 수용체 결합후 억제된 뉴런을 과분극화하는 억제성 신경전달물질이다. 이 결합은 직접 또는 간접적으로 클로라이드 및 칼슘 채널을 개방한다. 활성화 이오노트로픽 수용체는 이온 채널 자체이고, 대사성 수용체는 매개 G 단백질을 통해 이온 채널을 활성화하는 G 단백질 커플링된 수용체이다. 어느 유형의 수용체는 GABA를 모방하고, 이에 의해 전전두엽 피질을 표적화하는 제제에 의해 활성화될 수 있다. 불안을 관리하기 위해 널리 처방되는 벤조디아제핀(예를 들면, 옥사제팜)은 GABA 수용체를 조절하는데 유용한 약물 중의 한 부류이다. 벤조디아제핀이 GABA 수용체에 결합하여, GABA가 수용체 상의 이의 고유의 부위에 결합할 경우 클로라이드 채널이 개방하는 빈도수를 증가시켜 이들을 보다 효율적이도록 한다고 간주된다. 포스트-시냅스 뉴런 중의 세포내 클로라이드 이온의 초래되는 증가는 뉴런을 과분극화하여 이를 덜 흥분성이도록 한다. 바르비투레이트는 GABA 수용체 상의 또 다른 부위에 결합하여 유사한 효과를 생성하고, 전전두엽 피질을 표적화하는 제제로서 유용하다.
기타 제제는 GABA 합성을 증가시켜 작용할 수 있다. 예를 들면, 합성 효소 L-글루탐산 데카복실라제, 또는 이의 생물학적 활성 단편 또는 기타 돌연변이체를 암호화하는 핵산은 본원에서 기술된 방법으로부터 이로울 수 있는 환자(예를 들면, 중독을 갖는 것으로 입증되거나 진단된 환자(치료에 순응하는 기타 환자는 이하 추가로 기술된다))에게 투여될 수 있다. 전전두엽 피질에서 직접 또는 간접적으로 GABA를 자극하는 제제는 GABA의 합성, 방출 또는 활성을 직접 또는 간접적으로 증가시킴으로써 그렇게 작용할 수 있다. 활성은, 예를 들면, GABA와 동족 수용체 사이의 상호작용을 향상시킴으로써 향상될 수 있다. GABA의 농도를 증가시키고, 이의 재흡수를 차단하고, 수용체 효능제를 제공하거나 수용체 결합 및 신호 전달 동역학을 변경함을 포함하여, 이러한 상호작용을 향상시키는 다양한 방식이 존재한다. GABA 농도는 또한 GABA 합성을 증가시키거나 GABA 대사작용을 억제함으로써 증가시킬 수 있다. GABA 농도는 사실, GABA를 모방하는 제제의 투여로 또한 증가된다. 간접적 자극과 관련하여, 전전두엽 피질에서 우선적으로 도파민 활성 또는 노르아드레날린 활성을 증가시키는 임의의 제제(예를 들면, 항우울제)는 전전두엽 피질에서 GABA에 간접적으로 영향을 미칠 수 있다(즉, 자극할 수 있다). 미르타자핀은 GABA를 간접적으로 자극하는데 사용될 수 있는 항우울제의 일례이고; 아토목세틴은 유사하게 사용될 수 있는 또다른 형태의 제제의 일례이다. 가바펜틴(Neurontin™)은 GABA의 효과를 모방하는 제제의 일례이고, 직접적 자극제는 임의의 벤조디아제핀(예를 들면, 옥사제팜((Serax®) 또는 클로르디아제폭사이드), 디아제팜(Valium®) 또는 알프라졸람(Xanax®))을 포함한다. 기타 유용한 제제, 예를 들면, 무스시몰 및 바클로펜은 각각 GABAA 또는 GABAB 수용체를 통해 GABA를 자극할 수 있다. 기타 GABA 효능제, 동족체 또는 모방제는 프로가비드, 프레가발린, 릴루졸, 비가바트린, 발프로산(Depakote™), 티아가빈(Gabitril™), 라모트리긴(Lamictal™), 페니토인(Dilantin™), 카바마제핀(Tegretol™) 및 토피라메이트(Topamax™)를 포함한다. 전전두엽 피질을 표적화하는데 유용한 기타 GABA 효능제 및 화합물은 바르비투레이트, 카리스프로돌, 클로랄 하이드레이트, 글루테티미드, L-테아닌, 카바, 메타퀄론, 신경활성 스테로이드, z-약물, 프로포폴, 스쿨캡, 발레리안, 감마-부티로락톤, 감마-하이드록시부티르산, 페니부트, 데람시클란, 하이퍼포린, 가바쿨린, 페넬진, 발프로에이트, 비가바트린, 레몬 향유(멜리사 오피시날리스(Melissa officinalis))를 포함한다. GABA 자체, L-글루타민, 피카밀론 또는 테타노스파스민도 또한 도입할 수 있다.
벤조디아제핀 수용체 발현은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들면, 수용체는 [3H]PK11195로 표지될 수 있다[참조: Javaid et al., Biol. Psychiatry 36:44-50, 1994; 또한 Chesley et al., J. Clin. Psychiatry 51:404-406, 1990]. 이하 기술된 데이타는 벤조디아제핀이 래트에서 코카인 강화의 특정 측면을 매개한다는 것을 추가로 제시한다.
제5 측면에서, 본 발명은 HPA 축을 표적화하는 제1 제제 및 교감 신경계를 표적화하는 제2 제제를 포함하는 조성물(예를 들면, 약제학적 조성물)을 특징으로 한다. 또한, 당해 조성물은 이들이 혈장 코르티솔 수준을 상당히 저하시키지 않도록 제형화될 수 있다. 혈장 코르티솔 수준이 영향을 받는지 받지 않는지의 여부와 무관하게, 제1 및/또는 제2 제제(들)는 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합시킬 수 있다. HPA 축을 표적화하는 제1 제제는 본원에서 기술된 임의의 것들(예를 들면, 메티라폴, 본 발명의 제3 측면과 관련하여 상기한 임의의 제제들, 또는 이하 보다 상세히 기술되는 임의의 핵산 또는 항체들)일 수 있다.
교감 신경계를 억제하는 제제는 "베타 차단제"로서 당해 기술 분야에 공지된 것들을 포함한다. 예를 들면, 교감 신경계에서 활성을 억제하는 제제는 소탈롤(Betapace®), 이몰롤(Blocadren®), 카테올롤(Cartrol®), 카베딜롤(Coreg®), 나돌롤(Corgard®), 나돌/벤드로플루네타지드(Corzide®), 프로프라놀롤(Inderal®), 프로프라놀롤/HCTZ(Inderide®), 베탁솔롤(Kerlone®), 펜부톨롤(Levatol®), 메토프롤롤(Lopressor®), 라베탈롤(Normodyne®), 아세부톨롤(Sectral®), 아테놀롤/HCTZ(Tenoretic®), 아테놀롤(Tenormin®), 티몰롤/HCTZ(Timolide®), 메토프롤롤(Toprol®), 라베탈롤(Trandate®), 핀돌롤(Visken®), 비소프롤롤(Zebeta®), 비소프롤롤/HCTZ(Ziac®), 에스몰롤(Brevibloc®) 또는 이의 병용물일 수 있다.
제6 측면에서, 본 발명은 HPA 축을 표적화하는 제1 제제, 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제 및 교감 신경계를 표적화하는 제3 제제를 포함하는 조성물(예를 들면, 약제학적 조성물)을 특징으로 한다. 더욱이, 당해 조성물은 이들의 혈장 코르티솔 수준을 현저히 저하시키지 않도록 제형화될 수 있다. 혈장 코르티솔 수준이 영향을 받는지 받지 않는지의 여부와 무관하게, 제1 및/또는 제2 제제(들)는 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키는 단백질 또는 기타 모이어티와 접합될 수 있다. 제1, 제2 및 제3 제제는 각각 HPA 축, 전전두엽 피질 및 교감 신경계를 표적화하는 본원에 기재된 임의의 것들일 수 있다. 예를 들면, 제1 제제는 메티라폴, 본 발명의 제3 측면과 관련하여 상기한 임의의 제제, 또는 하기에 보다 상세히 기재된 임의의 핵산 또는 항체일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물에 혼입된 화합물은 라세미 혼합물(예를 들면, 각 이성체의 대략 동등한 부분)으로 혼입될 수 있거나, D- 또는 L-형태로 정제되고 포함될 수 있다. 추가로, 화학적 화합물은 보다 친지성(또는 보다 소수성)으로 되도록 개질시킬 수 있고, 이러한 개질은 당해 화합물이 혈액-뇌 장벽을 보다 용이하게 통과할 수 있도록 한다. 당해 화합물은 리포아미노산 또는 트리글리세라이드와 접합되어, 이들 화합물에 대한 각각의 수송 단백질을 통해 뇌에 전달될 수 있다. 또한, 당해 화합물(예를 들면, 메티라폰, 메티라폴, 케토코나졸 및 옥사제팜)은 뇌 내로 물질의 수송을 매개하는 수용체에 결합하는 리간드에 접합될 수 있다. 예를 들면, 활성제는 트랜스페린 수용체 또는 인슐린 유사 성장 인자 수용체에 결합하는 리간드에 접합될 수 있다. 또는, 당해 화합물은 이러한 수용체에 선택적으로 결합하는 항체에 접합될 수 있다. 추가로, 이들 수용체 결합 단백질 또는 항체는 혈액-뇌 장벽을 통해 전달하는 화합물을 함유하는 리포솜의 표면에 부착될 수 있다. 또한, 세포 투과 펩티드, 예를 들면, HIV-1으로부터의 TAT 펩티드를 담체로서 또한 사용하여, 이에 접합된 화합물의 흡수를 증강시킬 수 있다.
주지된 바와 같이, 본 발명의 조성물에 유용한 약제학적 활성제는 핵산일 수 있다. 이들 핵산은 CRH, ACTH 또는 코르티솔, 또는 이들 리간드 중의 하나(예를 들면, NR3Cl)에 의해 결합된 수용체의 발현을 직접 또는 간접적으로 억제함으로써 HPA 축을 표적화하는 제1 제제로서 사용될 수 있다. CRH, ACTH, 코르티솔 또는 이의 수용체의 발현을 직접 억제하기 위해, 핵산은 서열 특이적 상보성에 기인하여, 리간드 또는 수용체를 암호화하는 유전자 또는 mRNA에 특이적으로 결합함으로써 RNAi을 매개하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 RNA일 수 있다. CRH, ACTH 또는 코르티솔, 또는 이들 리간드들 중의 하나에 의해 결합된 수용체의 발현을 간접적으로 억제하기 위해, 핵산은, 리간드 또는 수용체 결합에 의해 활성화된 하류 작용 인자를 생성시키는 합성 경로에서, 서열 특이적 상보성에 기인하여, 효소 또는 전구체를 암호화하는 유전자 또는 mRNA에 특이적으로 결합함으로써 RNAi을 매개하는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 RNA일 수 있다. 유사하게는, 핵산은 GABA를 증가시킴으로써 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 핵산은 L-글루탐산 데카복실라제의 양을 증강시킬 수 있고, 이는 글루타메이트로부터 GABA를 생성시키는 반응을 촉매한다.
약 9 내지 10개 뉴클레오티드 이상(예를 들면, 12-14, 15-17, 18-20, 21-23, 또는 24-27 뉴클레오티드; siRNA는 일반적으로 21개 뉴클레오티드를 갖는다)의 핵산은 통상 표적 발현을 억제시키기 위해 사용되고, 이들 길이의 핵산은 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 길이와 무관하게, 핵산은 이본쇄 또는 일본쇄일 수 있고, 전사가 요구되는 센스 또는 코딩 본쇄, 또는 목적이 표적(예를 들면, CRH 또는 ACTH)의 발현을 억제하는 것인 안티센스 또는 비코딩 본쇄를 포함하거나 이를 구성할 수 있다. 핵산은 표준 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 동족체 또는 유도체(예를 들면, 이노신, 포스포로티오에이트, 또는 아크리딘 치환된 뉴클레오티드)를 사용하여 합성될 수 있고, 이는 상보성 서열과의 염기 쌍을 변경할 수 있거나 뉴클레아제에 대한 내성 증가를 제공할 수 있다. 소정 핵산의 안정성 또는 용해성은, 경우에 따라, 염기 모이어티, 당 모이어티, 또는 포스페이트 골격을 변형시킴으로써 개질시킬 수 있다(예를 들면, 문헌[참조: Toulme(Nature Biotech. 19:17, 2001) 또는 Faria et al.(Nature Biotech. 19:40-44, 2001)]에 교시된 바와 같음). 핵산의 데옥시리보즈 포스페이트 골격을 변형시켜 펩티드 핵산을 생성할 수 있고[참조: PNAs; see Hyrup et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 4:5-23, 1996], 이는, 분자의 자연 골격이 슈도펩티드 골격에 의해 대체되고 4개의 뉴클레오티드 염기만이 유지되어 있는 핵산 "모방체"이다. 이는 이온 강도가 낮은 조건하에 DNA 및 RNA와의 특이적 하이브리드화를 허용한다. PNA는, 예를 들면, 문헌[참조: Hyrup et al. (supra) and Perry-O'Keefe et al.(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:14670-675]에 기재된 표준 고상 펩티드 합성 프로토콜을 사용하여 합성할 수 있다.
발현을 억제하기 위해, 핵산은 표적화 서열의 코딩 영역 내에서 또는 비코딩 영역(예를 들면, 5' 또는 3' 비해독된 영역)에 특이적으로 결합할 수 있다. 예를 들면, 유용한 안티센스 올리고뉴클레오티드는 표적화 mRNA의 해독 개시 부위를 둘러싸는 영역(예를 들면, 목적하는 표적 유전자의 -10 내지 +10 영역 사이) 또는 폴리아데닐화 시그날 내 또는 주위의 영역과 상보적일 수 있다. 유전자 발현은 또한, 조절 영역(예를 들면, 프로모터 및/또는 인핸서)을 표적화하여, 표적화된 유전자의 전사를 방지하는 삼중 나선 구조를 형성함으로써 억제시킬 수 있다[참조: 일반적으로, He1ene, Anticancer Drug Des . 6 .:569-84, 1991; He1ene, Ann . N. Y. Acad . Sci . 660:27-36, 1992; and Maher, Bioassays 14:807-15, 1992]. 핵산은 또한 교호 5'-3', 3'-5' 방식으로 합성되는 소위 "스위치백(switchback)" 핵산일 수 있고, 이들은 이중쇄의 처음 하나의 본쇄 및 이어서 다른 본쇄와 염기 쌍을 형성하여 이중쇄의 하나의 본쇄 상에 퓨린 또는 피리미딘의 상당한 연장에 대한 필요성을 제거한다.
다른 양태에서, 안티센스 핵산은 아노머 핵산일 수 있고, 이는, 통상의 b-단위와 대조적으로, 당해 본쇄가 서로 평행하게 진행하는 상보성 RNA와 특이적 이중 사슬 하이브리드를 형성한다[참조: Gaultier et al., Nucleic Acids Res. 15: 6625-6641, 1987; 또한 Tanaka et al., Nucl. Acids Res. 22:3069-3074, 1994]. 또는, 안티센스 핵산은 2'-o-메틸리보뉴클레오티드[참조: Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987] 또는 키메라 RNA-DNA 동족체[참조: Inoue et al., FEBS Lett. 215:327-330, 1987]를 포함할 수 있다.
본 발명자들은, 당해 핵산이 생체내에서 자연적으로 결합되어 있는 인접 핵산 서열의 일부 또는 전부와 더이상 결합하지 않을 때, 당해 핵산을 "분리된" 것으로 지칭할 것이고, 이들이 생체내에서 결합되어 있는 세포 물질의 일부량으로부터 분리된 때, 당해 핵산을 "정제된" 것으로 지칭할 것이다. 예를 들면, 본원에 기재된 치료제로서 유용한 핵산 서열은 적어도 50% 순수(예를 들면, 적어도 또는 약 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%의 조성물이 핵산일 수 있다)할 수 있다. 핵산은 물론 합성될 수 있고(분리된 또는 정제된 것이 아님), 핵산 작제물의 생성 방법 및 이들을 표적 세포로 전달하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 핵산은 환자에게 투여하기 전에 벡터(예를 들면, 자가 복제 플라스미드 또는 바이러스) 내로 도입될 수 있고, 이러한 벡터는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 또한 본 발명의 핵산을 센스 또는 안티센스 방향으로 포함하는 유전자 작제물(예를 들면, 핵산을 수송하는 플라스미드, 코스미드 및 기타 벡터)를 포함한다. 핵산은, 당해 핵산의 발현을 촉진시키는 조절 서열(예를 들면, 프로모터, 인핸서 또는 기타 발현 조절 서열, 예를 들면, 폴리아데닐화 시그날)에 사용가능하게 연결될 수 있다. 벡터는 자가 복제할 수 있거나 숙주 게놈 내로 통합될 수 있고, 바이러스 벡터, 예를 들면, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 또는 아데노 관련 바이러스(예를 들면, 미국 특허 제7,955,595호에 기재된 아데노-관련 바이러스)일 수 있다.
또한, 존재하는 경우, 조절 서열은 핵산의 구조적 또는 조직 특이적 발현을 유도할 수 있다(예를 들면, 피부 또는 뇌에서의 발현). 적합한 뉴런 특이적 프로모터는 뉴론 특이적 에놀라제(NSE)[참조: Olivia et al., Genomics 10:157-165, 1991; GenBank Accession No: X51956], 및 사람 뉴로필라멘트 경쇄 프로모터(NEFL)[참조: Rogaev et al., Hum. Mol. Genet. 1:781, 1992; GenBank Accession No: L04147]를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 글리아 특이적 프로모터는 글리아 원섬유 산성 단백질(GFAP) 프로모터[참조: Morii et al., Biochem. Biophys Res. Commun, 175:185-191, 1991; GenBank Accession No:M65210], S100 프로모터[참조: Morii et al., Biochem. Biophys Res. Commun. 175:185-191, 1991; GenBank Accession No:M65210] 및 글루타민 신타제 프로모터[참조: Van den et al., Biochem. Biophys. Acta. 2:249-251, 1991; GenBank Accession No:X59834]를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 시상하부에서 발현시키는 경우에는 핵산 작제물이 CRH 프로모터를 포함할 수 있고, 뇌하수체 전엽에서 발현시키는 경우에는 핵산 작제물이 ACTH 프로모터를 포함할 수 있다. 각각의 프로모터의 임의의 부분은, 당해 부분이 조직 특이적 발현을 유도하기에 충분한 한, 사용될 수 있다.
특정 조직에서 발현되는 핵산을 생성하는 대신에, 안티센스 핵산을 포함하는 핵산을 변형시켜, HPA 축, 전전두엽 피질 및/또는 교감 신경계 내의 선택된 세포를 표적화시킬 수 있다. 예를 들면, 안티센스 핵산은 세포 표면 수용체 또는 표적 세포 유형과 결합된 다른 성분에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 다른 단백질(예를 들면, 수용체 리간드)에 연결될 수 있다. 유사하게는, 핵산은 세포 막을 통한 이들의 수송을 촉진시키는 제제[참조: Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:6553-6556, 1989; Lemaitre et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:648-652, 1987; 및 WO 88/09810] 또는 혈액-뇌 장벽[참조: WO 89/10134]을 포함할 수 있다. 또한, 핵산은 중격제로 변형시킬 수 있다[참조: Zon, Pharm. Res. 5:539-549, 1988]. 안티센스 핵산은 또한 본원에 기재된 벡터를 사용하여 세포에 전달될 수 있다. 안티센스 핵산의 충분한 세포내 농도를 달성하기 위해, 강력한 프로모터를 갖는 벡터 내에서 이들을 발현시킬 수 있다[예를 들면, 강력한 pol II 또는 pol III 프로모터].
본원에 기재된 바와 같이, 항체는 또한 본 발명의 조성물 중의 약제학적 활성제로서 혼입될 수 있고, 본 발명은 이들 항체를 암호화하는 핵산을 포함한다. 이들 핵산은 2개 이상의 방식에서 유용하고, 이들은 발현 시스템에서 항체를 생산하기 위해 사용될 수 있거나(당해 항체를 수거하고, 본원에 기재된 하나 이상의 조성물에서 투여하기 위해 제조된다), 또는 제형화되어, 항체를 후속적으로 생산할 수 있는 환자에게 직접 투여될 수 있다.
본 발명자들은 용어 "항체"를 사용하여, 표적 결합 단편 및 이의 기타 변이체(예를 들면, 일본쇄 항체, 사람화 항체 또는 Fab 단편) 뿐만 아니라 목적하는 표적(예를 들면, CRH, ACTH, CRH 수용체, ACTH 수용체 또는 GABA 수용체)에 선택적으로 결합하는 면역글로불린 유전자에 의해 암호화된 단백질을 광범위하게 나타낸다. 따라서, 본 발명의 조성물은 면역글로불린 G 부류(IgG)의 테트라머 항체를 포함할 수 있고, IgM, IgD, IgA 및 IgE 항체가 또한 사용될 수 있다. 표적- 또는 항원-결합 단편은 (i) Fab 단편(즉, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편); (ii) F(ab')2 단편(즉, 힌지 영역에서 디설파이드 결합에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 함유하는 2가 단편); (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편[참조: Ward et al., Nature 341:544-546, 1989]; 또는 (vi) 분리된 CDR일 수 있다. 항체의 정확한 구조는 달라질 수 있지만, 요구되는 것은 당해 항체가 본원에 기재된 표적에 특이적으로 결합하고, (본 발명과 일치하여 이의 활성을 증강 또는 억제시킴으로써) 항체가 투여된 환자에 대해 임상적 이점을 부여하는 방식으로 당해 표적을 변경하는 것이다. 예를 들면, 항체는 CRH 또는 ACTH에 특이적으로 결합할 수 있고, 이들의 활성/기능을 억제시킬 수 있다.
당해 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체일 수 있고; 키메라, 사람화, CDR-그래프트 또는 사람일 수 있으며; 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 이중특이적 항체가 뇌의 표적화에 특히 유용할 수 있다. 일반적으로, 항체를 생산하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 사람 모노클로날 항체는 마우스의 것과 상이한 사람 면역글로불린 유전자를 포함하는 유전자삽입 마우스에서 생성될 수 있다. 이들 마우스(목적하는 항원으로 면역화시킨 후)로부터 수득된 비장세포를 사용하여, 사람 단백질의 에피토프에 대해 특이적 친화성을 갖는 사람 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생산할 수 있다[참조: WO 91/00906, WO 91/10741; WO 92/03918; WO 92/03917; Lonberg et al., Nature 368:856-859, 1994; Green et al., Nature Genet. 7:13-21, 1994; Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855, 1994; Bruggeman et al., Immunol. 7:33-40, 1993; Tuaillon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3720-3724, 1993; and Bruggeman et al., Eur. J. Immunol 21:1323-1326, 1991]. 또한, 유럽 특허 출원 제125,023호; 제184,187호; 제171,496호; 및 제173,494호를 참조하고; 또한 WO 86/01533; 미국 특허 제4,816,567호; 문헌[참조: Better et al., Science 240:1041-1043, 1988; Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443, 1987; Liu et al., J. Immunol. 139:3521-3526, 1987; Sun et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218, 1987; Nishimura et al., Cancer Res. 47:999-1005, 1987; Wood et al., Nature 314:446-449, 1985; Shaw et al., J. Natl. Cancer Inst. 80:1553-1559, 1988; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851, 1984; Neuberger et al., Nature 312:604, 1984; 및 Takeda et al., Nature 314:452, 1984]을 참조한다.
이중-특이적 항체의 경우, 당해 항체의 제1 부분은 본원에 기재된 표적(예를 들면, CRH, ACTH, CRH 수용체, ACTH 수용체 또는 GAGA 수용체)에 특이적으로 결합할 수 있고, 당해 항체의 제2 부분은 뇌 내로 철을 통상 유입시키는 분자 채널을 활성화시키는 혈액-뇌 장벽(예를 들면, 트랜스페린 수용체)에서 발현된 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다. 단백질(예를 들면, 트랜스페린 수용체)에 결합한 후, 당해 항체는, 예를 들면, CRH, ACTH, CRH 수용체, ACTH 수용체 또는 GABA 수용체에 대해 작용할 수 있는 경우, 뇌로 수송된다. 제1 표적에 대한 항체의 친화도는 제2 표적(트랜스페린 수용체 등의 혈액-뇌 장벽-특이적 표적)에 대한 항체의 친화도보다 더 높을 수 있고, 제2 표적에 대한 항체의 친화도는 바람직하게는 혈액-뇌 장벽을 통과한 후에 혈관계로부터 항체를 방출하기에 충분히 낮다. 한 양태에서, 트랜스페린 수용체에 결합하는 항체 부분은 문헌[참조: Yu et al., Science Trans. Med. Vol. 3, Issue 84, 84ra44, 2011]에 기재된 항체의 트랜스페린 수용체-결합 부분과 동일하거나 실질적으로 유사할 수 있다.
사람 합성 항체 라이브러리를 요구되는 경우 선별에 사용할 수 있고, 목적하는 표적(예를 들면, CRH 또는 ACTH 수용체 또는 혈액-뇌 장벽에서 발현된 단백질)에 대해 분류할 수 있다. 포지티브 클론은 ELISA 및 DNA 서열분석에 의해 확인할 수 있고, 항체는 전장 IgG로 필요에 따라 재구성할 수 있다. 친화성 성숙(affinity maturation)은 복합 CDR 돌연변이 유발에 의해 수행될 수 있다. 이어서, 항체는 이들의 표적(예를 들면, CRH 또는 ACTH 수용체)의 활성 또는 작용을 억제하는 이들의 능력에 대해 시험관 내에서 스크리닝될 수 있고, 이들의 친화도는 표준 결합 분석(예를 들면, 경쟁 ELISA)에 의해 평가될 수 있다. 친화도는, 예를 들면, 하나 이상의 CDR 중의 알라닌 치환에 의해 가변적일 수 있다. 개별 절반-항체를 정제하고 조합할 수 있고, 이중특이적 항체는 통상의 수단으로 정제할 수 있다.
발현 벡터는, 생체외(예를 들면, 본 발명의 단백질은 본원에 기재된 것들과 같은 발현 시스템으로부터 정제될 수 있다) 또는 생체내(예를 들면, 모든 생물체)에서 항체를 포함하는 본 발명의 단백질을 생산하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 활성 약제학적 제제는 환자에게 투여하기 위해 다양하게 제형화될 수 있고; HPA 축, 전전두엽 피질 및/또는 교감 신경계를 표적화하는 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물은 중독 위험 또는 중독 심각성 및 본원에 기재된 기타 상태를 감소시키기 위해 치료학적 유효 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적 유효 용량은 중독의 징후 또는 증상 또는 본원 기재된 기타 상태 중의 하나 이상을 개선시키기에 충분한 제제 또는 제제들의 병용물의 양을 지칭한다. 조성물은 제제 자체의 물리적 배합에 의해 제1 및 제2 제제를 함유할 수 있거나, 당해 제제는 공유된 패키징에 의해 배합될 수 있다(예를 들면, 제1 활성제를 함유하는 정제 및 제2 활성제를 함유하는 정제는 단일 분배기, 예를 들면, 당해 조성물이 투여되어야 하는 해당 주의 일 또는 해당 일의 시간을 나타내도록 임의로 표시된, 블리스터 팩 또는 유사한 분배 장치에서 배합될 수 있다). 팩 또는 분배기는, 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있고, 투여 지침이 첨부될 수 있다. 이러한 방식으로 팩키징된 조성물은 이들의 사용 지침과 함께 "키트" 또는 "이중 팩키징된 제형"으로 지칭될 수 있다. 치료제는 또한 단일 제형(예를 들면, 정제 또는 캡슐제) 내에서 병용될 수 있다.
본 발명과 관련하여 유용한 다수의 제제는 다른 이유로 환자를 치료하기 위해 이미 사용되어 왔다. 투약 정보가 이용가능한 경우, 이는 본원에 기재된 조성물 중의 당해 제제의 유효량을 측정하는 것을 돕기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 중독 또는 또 다른 증상을 위해 환자를 치료하는데 사용된 용량은 환자를 치료하는데 이미 사용된 용량과 동일할 수 있다. 용량은 또한 이미 처방된 투여량과 상이할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 병용 요법과 관련하여 요구된 유효 투여량은 안전하고 효과적인 것으로 이미 입증된 것보다 적을 수 있다.
독성 및 치료학적 효능은, 필요에 따라, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, 설치류 및 비사람 영장류 등의 실험 동물을 사용하여 LD50(모집단의 50% 치사 용량) 및 ED50(모집단 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)을 측정할 수 있다. 독성과 치료학적 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 비율 LD50:ED50로서 나타낼 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 통상 바람직하다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이타는 사람에서 사용하기 위한 투여량 범위로 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 적거나 없는 ED50을 포함하는 다양한 순환 농도 내에서 존재한다. 투여량은 사용된 용량형 및 사용된 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 상이할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 임의의 화합물의 경우, 치료학적 유효 용량은 세포 배양 분석(예를 들면, 핵산, 핵산계 제제 또는 항체 등의 단백질이 억제(또는 자극)하는 것으로 의도된 리간드 또는 수용체의 발현 또는 활성을 억제(또는 자극)하는지의 여부를 측정하기 위해 고안된 분석)으로부터 초기에 평가될 수 있다.
용량은 세포 배양물에서 측정한 바와 같이 IC50(즉, 증상의 절반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보를 사용하여 사람에서 유용한 용량(예를 들면, 치료학적 유효 용량)을 더욱 정확하게 결정할 수 있다. 혈장 중의 수준은, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정할 수 있다.
약물 중독의 치료에서 가장 큰 관심 중의 하나는 높은 재발율이다. 이러한 현상은 약물 복용에 대한 재발 경향의 광범위하게 관련된 임상전 모델인 회복 동안 동물에서 시험될 수 있고, 동물 회복 모델은 본원에 기재된 제제의 유효 용량을 추가로 측정 및 규정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 동물은 안정한 약물 복용이 유지될 때까지 약물을 자가 투여하도록 가르친 다음, 연장된 기간의 소멸 훈련 또는 절제로 처리할 수 있다. 소멸에 대한 기준이 부합되는 경우 또는 명시된 기간의 절제 후, 약물 주입의 전달과 이미 관련된 처치에 대한 반응을 회복하는 특정 자극의 능력은 약물 탐색의 척도로서 취해진다. 약물 탐색 행동의 이러한 회복은 래트 및 원숭이에서 약물 자체의 1차 주입[참조: Stewart, J. Psychiatr. Neurosci. 25:125-136, 2000] 또는 래트에서 단기간의 간헐적 전기 발충격에 대한 노출[참조: Shaham et al., Brain Res. Rev. 33:13-33, 2000; Stewart, J. Psychiatr. Neurosci. 25:125-136, 2000]에 의해 유도할 수 있다. 자가 투여된 약물에 대한 급성 노출[참조: de Wit, Exp. Clin. Psychopharmacol. 4:5-10, 1996] 및 스트레스에 대한 노출[참조: Shiffman and Wills, Coping and Substance Abuse, Academic Press, Orlando, 1985; Lamon and Alonzo, Addict. Behav. 22: 195-205, 1997; Brady and Sonne, Alc. Res. Health 23:263-271, 1999; Sinha, Psychopharmacol. 158:343-359. 2001; 및 Sinha et al., Psychopharmacol. 142:343-351, 1999] 또는 단순히 스트레스 관련 형상의 제공[참조: Sinha et al., Psychopharmacol. 158:343-359, 2000]은 또한 사람에서의 약물 탐색에 대한 재발을 자극하는 강력한 경우로서 확인되었다.
본 발명자들은 다른 행동에 대한 비특이적 쇠약 효과를 생성하지 않고서 코카인 자가 투여를 감소시킨 메티라폰 및 옥사제팜 각각의 용량을 최초로 발견했다. 이어서, 본 발명자들은, 코카인 자가 투여 또는 임의의 기타 관찰가능한 행동에 더이상 영향을 미치지 않는 각 약물의 용량(즉, 비유효 용량)을 발견할 때까지 당해 용량을 절반으로 감소시켰다. 이어서, 본 발명자들이 2개 약물의 비유효 용량을 병용했을 때, 코카인 자가 투여를 감소시켰다. 이는, 2개 약물이 상이한 메카니즘을 통해 이들의 효과를 생성할지라도, 당해 효과는 가산적임을 시사한다. 따라서, 본 발명자들은 상이한 메카니즘을 통해 HPA 축에 영향을 미치는 병용 약물이 코카인 보상에 대한 가산적 효과를 생성할 수 있다고 결론지었다. 추가로, 약물이 단독으로 투여될 때에 효과가 없는 농도로 이들 약물을 병용함으로써, 본 발명자들은 이들 화합물과 관련될 수 있는 잠재적 독성 부작용(예를 들면, 메티라폰에 의한 혈장 코르티솔의 과도한 감소 및 벤조디아제핀의 남용 경향)을 최소화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 치료제들의 병용물을 포함할 수 있고, 이들 중의 하나 또는 둘 다는 당해 제제가 단독으로 투여될 때의 효과를 달성하는데 필요할 수 있는 것보다 더 낮은 투여량 수준으로 존재하며, 당해 투여량은 가산적일 수 있다.
본 발명의 조성물에서 하나 이상의 당해 제제의 투여량은 당해 제제가 현재 및 통상 처방되는 투여량보다 적을 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물이 불안 치료에 현재 사용되는 벤조디아제핀을 포함하는 경우, 중독, 중독과 관련되거나 관련되지 않을 수 있는 또 다른 정신 장애 또는 신경 퇴행성 질환의 치료를 위해 환자에게 투여되는 당해 화합물의 양은 주치의가 통상 불안의 치료를 위해 처방할 수 있는 것보다 적을 수 있다. 일부 예에서, 본 발명의 조성물 내의 당해 제제 둘 다의 투여량은 이들 제제의 통상의 투여량보다 적을 것이다.
본 발명의 조성물 내의 화학적 화합물의 양은 상이할 수 있다. 예를 들면, 환자에게 약 1 내지 1000mg의 소정의 제1 제제 및 1 내지 1000mg의 소정의 제2 제제를 규정된 간격으로 제공할 것이다. 예를 들면, 환자는 몇 시간마다(예를 들면, 2, 4, 6, 8, 12 또는 24시간마다), 몇일마다(예를 들면, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회) 또는 몇주마다(예를 들면, 1주 1회) 치료될 수 있다. 예를 들면, 환자에게 약 5 내지 500mg 이하(예를 들면, 약 5, 10, 15, 20, 25, 35, 45, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 450 또는 500)의 제1 제제 및 약 5 내지 500mg 이하(예를 들면, 5, 10, 25, 35, 45, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 450 또는 500)의 제2 제제를 1일 1 내지 4회 제공할 수 있다. 당해 제제의 양은 동일하거나 상이할 수 있다(예를 들면, 제1 제제 대 제2 제제의 비율은 약 1:1, 1.5:1; 2:1; 2.5:1, 4:1, 5:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1 또는 50:1일 수 있다). 예를 들면, 조성물은 동일한 양의 메티라폰과 옥사제팜; 메티라폴과 옥세제팜; 케토코나졸과 알프라졸람; 케토코나졸과 옥사제팜; 메티라폰과 알프라졸람; 메티라폴과 알프라졸람; 무스시몰과 CP-154,526; 또는 무스시몰과 메티라폰을 함유할 수 있다. 또는, 본원에 기재된 이들 및 다른 제제 병용물은 양이 상이할 수 있거나 본원에 기재된 방식으로 각 투여가 상이할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 약 250mg의 메티라폰과 약 5mg의 옥사제팜을 포함할 수 있고, 환자는 이들 양을 1일 1 내지 4회 제공받거나 섭취하도록 지시될 수 있다. 다른 제형이 고려된다. 예를 들면, 조성물은 100 내지 250mg의 메티라폰 또는 메티라폴과 5 내지 60(예를 들면, 10)mg의 옥사제팜을 포함할 수 있고, 환자는 이들 용량을 1일 1 내지 4회 제공받거나 섭취하도록 지시될 수 있다(예를 들면, 1일 약 1회 내지 6시간마다 1회). 투여량은 또한 환자 체중에 따라 투여된 양과 관련하여 나타낼 수 있다. 따라서, 제1 제제는, 예를 들면, 약 5 내지 20mg/kg으로 투여될 수 있고, 제2 제제는, 예를 들면, 약 0.1 내지 0.5mg/kg으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 임의의 통상의 방식으로 제형화될 수 있다. 따라서, 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 제제는, 그 자체로 투여되거나 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진하기 위해 본원에 기재된 바와 같이 접합되든지 간에, 경구 또는 비경구 투여(예를 들면, 국소 투여)에 의해 투여용으로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물이 국소 투여용으로 제형화되는 경우, 이들은 피부 또는 또 다른 접근가능한 신체 조직에 대한 투여용으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 당해 조성물은 설하 또는 혀 위에서 용해하도록 제형화되거나 흡입(예를 들면, 에어로졸로서)용으로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 결합제(예를 들면, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충전제(예를 들면, 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트)와 함께 통상의 수단으로 제조된 정제 또는 캡슐제 형태를 취할 수 있다. 정제는 또한 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및/또는 젤라틴을 포함할 수 있다. 정제는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 피복될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들면, 용액, 시럽제 또는 현탁액 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클로 구성하기 위한 무수 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 현탁제(예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로즈 유도체 또는 수소화 식용유); 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들면, 아몬드유, 오일성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별 식물성 오일); 및 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 함께 통상의 수단으로 제조될 수 있다. 당해 제제는 또한, 적절한 경우, 완충 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 또는 비경구(예를 들면, 국소) 투여용으로 제형화되든지 간에, 본 발명의 조성물은 활성제(들)의 제어된 방출을 제공하도록 적합하게 제형화될 수 있다.
화합물(예를 들면, 작은 유기 분자), 핵산 및 단백질계 활성물, 예를 들면, 항체, 및 이의 접합체 및 배합물을 포함하는 제제는 주사(예를 들면, 볼루스 주사, 또는 임플란트 장치로부터의 주입을 포함하는 연속 주입)에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 투여형(예를 들면, 앰풀 또는 복수 용량 용기에서)으로 존재할 수 있다. 당해 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제 등의 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클(예를 들면, 멸균 피로겐-비함유 물)로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
주지된 바와 같이, 당해 제제는 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용 제형은 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 당해 제제는 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
뇌에 대한 직접 전달을 위한 제형은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 본원에 기재된 조성물은 뇌내, 뇌실내 또는 경막내 주사 또는 약물 펌프로부터의 뇌로의 주입을 위한 멸균 용액으로서 제형화될 수 있다. 이러한 투여 경로에서 명백하게 위험 및 불편이 있는 경우, 환자는, 이들의 주치의와 협의하여, 예를 들면, 이들의 증상이 심각하거나 대체법이 적고(또는 없음) 성공 가능성이 뇌에 대한 직접 투여에 의해 증강된다면, 이러한 방식으로 치료되는 것을 선택할 수 있다.
조성물은 또한 유출 억제제를 포함하여 뇌 주변에 화합물을 체류시키는 것을 도울 수 있다. 뇌에 도입되는 일부 화합물은 치료 수준에 도달하지 못하고, ABC 유출 수송 메카니즘을 통해 뇌 외부로 수송될 수 있으며, 이때 P-당단백질(Pgp)은 혈액-뇌 장벽에서 주요 유출 경로이다. 따라서, Pgp의 억제제 또는 또 다른 수송체의 포함 또는 동시 투여는 뇌 중의 약물 축적을 증강시킬 수 있다. 혈액-뇌 장벽의 통합성은 또한 전신 순환으로부터 뇌 내로 본원에 기재된 제제의 통과를 촉진하도록 일시적으로 조작될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 만니톨 또는 브라디키닌을 포함할 수 있거나, 이들 물질을 치료 섭생의 일부로서 별도로 투여할 수 있다(예를 들면, 동맥내 투여에 의해). 혈액-뇌 장벽은 또한 당해 관문을 국소적으로 파괴하기 위해 초점성 초음파를 사용하여 일시적으로 개방할 수 있다.
본원에 기재된 다양한 조성물을 사용하여, 식이가 과다한 경우에 음식을 포함하는 다양한 물질에 대한 중독 또는 활성을 치료하고; 중독과 원인적으로 또는 달리 관련되거나 관련되지 않을 수 있는 기타 상태 또는 장애(예를 들면, 우울, 불안 및 외상후 스트레스 장애 등의 생리학적 증상)를 치료하고; 폐경기 또는 생리 주기와 관련된 중증 증상을 치료하고; 신경퇴행성 질환을 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명은 환자를 치료하는 방법 및 치료 또는 본원에 기재된 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에서 본원에 기재된 조성물의 용도를 특징으로 한다. 본 발명자들은 특정 질환 및 장애(예를 들면, 외상후 스트레스 장애)를 언급할 수 있지만, 치료될 수 있는 본원에 기재된 임의의 상태(예를 들면, 중독)를 광범위하게 지칭하기 위해 용어 "장애"를 사용한다.
본원에 기재된 조성물은 HPA 축, 전전두엽 피질에서 비정상 활성과 관련된 장애를 앓고 있는 환자, 또는 보다 일반적으로 뇌 기능에 영향을 미치는 장애, 특히 스트레스와 관련되거나 코르티솔 등의 스트레스-유도 물질의 체내 생산과 관련된 장애를 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 제7 측면에서, 본 발명은, 물질 또는 활성에 대한 중독일 수 있는, 중독을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 당해 물질은 화학적 물질일 수 있고, 또한 비조절된 과도한 방식으로 환자가 음식을 소비하는 경우의 음식일 수 있다. 환자는, 알코올/에탄올 등의 물질, 화학적 자극제, 처방(또는 처방된) 통증 완화제, 또는 천연 발생 식물 유래 약물(예를 들면, 마리화나 또는 니코틴 등의 담배 중의 물질)에 대한 중독을 갖거나 이러한 중독을 갖는 것으로 진단될 수 있다. 화학적 자극제는 코카인, 암페타민, 메트암페타민, 결정질 메틸암페타민 하이드로클로라이드, 메틸페니데이트 또는 관련 자극제일 수 있다. 특정 약물의 동족체가 중독성인 경우, 이들 동족체에 대한 중독이 또한 치료될 수 있다. 약물은 또한 바르비투레이트(예를 들면, 티아밀(Surital®), 티오펜탈(Pentothal®), 아모바르비탈(Amyta®), 펜토바르비탈(Nembutal®), 세코바르비탈(Seconal®), 투이날(아모바르비탈/세코바르비탈 병용 생성물), 부탈비탈(Fiorina®), 부타바르비탈(Butisol®), 탈부탈(Lotusate®), 아프로바르비탈(Alurate®), 페노바르비탈(Luminal®) 및 메포바르비탈(Mebaral®)) 또는 아편제(예를 들면, 헤로인, 코데인, 하이드로코돈 및 관련 오피오이드 약물)일 수 있다. 다수의 처방 의약은 남용 대상이고, 이러한 의약(예를 들면, 퍼코단 또는 퍼코세트 등의 통증 관리용으로 처방된 의약)에 중독된 환자는 본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있다. 주지된 바와 같이, 당해 물질은 또한 환자가 중독 방식으로 음식과 관련되는 음식일 수 있다. 이러한 환자는 폭식증 또는 비만 등의 관련 증상을 앓을 수 있다. 메타돈으로 치료되는 환자는 또한 본원에 기재된 조성물로 치료하기 위한 후보이다. 본 발명의 조성물은 메타돈에 대한 환자의 단계적 감소 및 불연속 사용을 도울 수 있다. 중독 행동에 포함되는 환자가 또한 식별되고 치료될 수 있다. 이들 환자는 게임 또는 성적 활성에 대한 중독을 앓고 있을 수 있다.
중독은 메티라폴이 단일 활성 약제학적 제제(본 발명의 제1 측면으로 상기 특성화됨)인 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 당해 경우에, 환자는 코카인 이외의 소정 물질에 대한 중독을 앓고 있을 수 있다. 조성물은 혈장 코르티솔 수준이 저하되지만 당해 방법은 이로써 제한되지 않도록 제형화 및/또는 투여될 수 있다. 혈장 코르티솔 수준을 저하시키지 않는 제형 및 투여 섭생이 또한 사용될 수 있다. 중독 치료에 있어서, 예를 들면, 메티라폴이 단독 활성제이고 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진하는 단백질 또는 기타 모이어티(예를 들면, 항체, 예를 들면, 혈액-뇌 장벽의 혈관계에서 발현된 수용체에 결합하는 항체)에 접합된 조성물을 투여할 수 있다. 다른 양태에서, 중독은, 제1 활성 약제학적 제제로서 메티라폴을 함유하거나 전전두엽 피질 및/또는 교감 신경계를 표적화하는 하나 이상의 추가의 약제학적 활성물(본 발명의 제2 측면으로 상기 특성화됨)을 함유하는 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 메티라폴 및 하나 이상의 추가 활성제를 포함하는 조성물은 이들이 혈장 코르티솔 수준을 저하시키거나 저하시키지 않도록 제형화될 수 있기 때문에, 이들 조성물로 환자를 치료하는 방법은 일부 예에서 유지되고 다른 예에서 저하되는 코르티솔 수준을 제공할 것이다. 다른 양태에서, 중독은 HPA를 표적화하는 제제를 단일 활성 약제학적 제제로서 함유하는 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 본 발명의 제3 측면을 기재함에 있어서 상기한 바와 같이, 이들 조성물은, 혈장 코르티솔 수준이 당해 조성물을 투여한 환자에서 유지되고 그 결과로 혈액-뇌 장벽을 통한 이의 수송을 촉진하거나 부신 이외의 조직에 대한 이의 생체이용율을 증가시키는 단백질 또는 기타 모이어티에 활성물을 접합시킴으로써 촉진될 수 있도록 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 또한 혈액-뇌 장벽을 통한 수송 또는 뇌에서 활성물의 체류를 촉진시키는 제제를 단순히 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 중독은 HPA 축을 표적화하는 제1 제제 및 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제를 함유하는 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 본 발명의 제4 측면에 따라, 이들 조성물은, 이들이 혈장 코르티솔 수준을 현저히 저하시키지 않고, 혈장 코르티솔 수준이 영향을 미치거나 미치지 않든지 간에, 제1 및 제2 제제 중의 하나 또는 둘 다가 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진하는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합될 수 있도록 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 또한 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키거나 뇌에서 활성물의 체류를 개선시키는 제제를 단순히 포함할 수 있다. 중독과 관련하여 유용하게 투여된 다른 조성물은 본 발명의 제5 및 제6 측면을 구성하는 것으로 상기한 것들이다. 따라서, 제1 제제가 HPA 축을 표적화하고 제2 제제가 교감 신경계를 표적화하는 조성물 또는 HPA 축을 표적화하는 제1 제제, 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제 및 교감 신경계를 표적화하는 제3 제제를 함유하는 조성물을 유효량으로 투여할 수 있다. 다른 양태에 따라, HPA 축을 표적화하는 제제 또는 전전두엽 피질을 표적화하는 제제는 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진하는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합될 수 있다. 이들 조성물은 또한 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진하거나 뇌에서 활성물의 체류를 개선시키는 제제를 단순히 포함할 수 있다.
중독을 치료하기 위한 본원에 기재된 임의의 방법은 본 발명의 조성물의 투여를 포함할 뿐만 아니라, 환경 신호에 대한 조건화 반응에 대처하는 개체를 돕기 위해 정신치료 또는 또 다른 형태의 정신적 지지를 포함할 수 있다. 결국, 이들 신호는 금단이 유지됨에 따라 이들이 남용된 물질과 더 이상 쌍을 이루지 않기 때문에 이들의 돌출성을 소실할 것이고, 약제학적 치료는 시간에 따라 저하되거나 중지될 수 있다.
제8 측면에서, 본 발명은 정신 장애인 것으로 고려된 것들을 포함하고 HPA 축(또는 스트레스 축) 및 전전두엽 피질을 수반하는 것들을 포함하는 다른 장애의 치료 방법을 특징으로 한다. 치료될 수 있는 장애는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 패닉 장애와 관련된 불안을 포함하는 불안, 사회적 불안 장애, 범불안 및 급성 스트레스 장애를 포함한다. 당해 장애는 또한, 불안과 관련되거나 관련되지 않든지 간에, 강박 장애(OCD) 또는 외상후 스트레스 장애(PTSD)일 수 있다. 우울증을 앓고 있는 것으로 진단된 환자를 또 치료할 수 있다. 이들의 우울은, 반드시 그렇지는 않지만, 주요 우울성 장애, 기분저하, 양극성 우울증, 의학적 상태와 관련된 우울증, 및 물질 남용과 관련된 우울증일 수 있다. 치료될 수 있는 또 다른 장애는 정신분열증이고, 환자는 정신분열증 음성 증상 및/또는 정신분열증과 관련된 인지 장애를 나타낼 수 있다. 또한, 치료가 용이한 것은, 생리전 불쾌 장애를 포함하는, 폐경 및 생리전 증후군과 관련된 중증 증상이다.
상기 문단에 기재된 장애는 메티라폴이 단독 활성 약제학적 제제(본 발명의 제1 측면으로 상기 특성화됨)인 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 당해 조성물은, 혈장 코르티솔 수준을 저하시키도록 제형화 및/또는 투여될 수 있지만, 당해 방법은 이로써 제한되지 않는다. 혈장 코르티솔 수준을 저하시키지 않는 제형 및 투여 섭생을 또한 사용할 수 있다. 바로 위에 기재된 장애(예를 들면, PTSD)를 치료함에 있어서, 예를 들면, 메티라폴이 단일 활성물이고 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키는 단백질 또는 기타 모이어티(예를 들면, 혈액-뇌 장벽의 혈관계에서 발현된 수용체에 결합하는 항체 등의 항체)에 접합된 조성물을 투여할 수 있다. 다른 양태에서, 바로 위에 기재된 장애는 제1 활성 약제학적 제제로서의 메티라폴 및 전전두엽 피질 및/또는 교감 신경계를 표적화하는 하나 이상의 추가 약제학적 활성물(본 발명의 제2 측면으로서 상기 특성화됨)을 함유하는 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 메티라폴 및 하나 이상의 추가의 활성제를 포함하는 조성물은 이들이 혈장 코르티솔 수준을 저하시키거나 저하시키지 않도록 제형화될 수 있기 때문에, 이들 조성물로 환자를 치료하는 방법은 일부 예에서 유지되고 다른 예에서 저하되는 코르티솔 수준을 생성할 것이다. 다른 양태에서, 바로 위에 기재된 장애는 HPA를 표적화하는 제제를 단일 활성 약제학적 제제로서 함유하는 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 본 발명의 제3 측면을 기재함에 있어서 상기한 바와 같이, 이들 조성물은, 혈장 코르티솔 수준이 당해 조성물을 투여한 환자에서 유지되고, 그 결과로 혈액-뇌 장벽을 통한 이의 수송을 촉진시키거나 부신 이외의 조직에 대한 이의 이용성을 증가시키는 단백질 또는 기타 모이어티에 활성물을 접합시킴으로써 촉진될 수 있도록 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 또한 혈액-뇌 장벽을 통한 수송 또는 뇌에서 활성물의 체류를 촉진시키는 제제를 단순히 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 당해 장애는 HPA 축을 표적화하는 제1 제제 및 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제를 함유하는 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 본 발명의 제4 측면에 따라, 이들 조성물은 이들이 혈장 코르티솔 수준을 현저히 저하시키지 않도록 제형화될 수 있고, 혈장 코르티솔 수준이 영향을 받는지 받지 않는지의 여부와 무관하게, 제1 및 제2 제제 중의 하나 또는 둘 다는 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진하는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합될 수 있다. 이들 조성물은 또한 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키거나 뇌에서 활성물의 체류를 개선시키는 제제를 단순히 포함할 수 있다. 중독과 관련하여 유용하게 투여된 다른 조성물은 본 발명의 제5 및 제6 측면을 구성하는 것으로 상기 기재된 것들이다. 따라서, 제1 제제가 HPA 축을 표적화하고 제2 제제가 교감 신경계를 표적화하는 조성물 또는 HPA 축을 표적화하는 제1 제제, 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제 및 교감 신경계를 표적화하는 제3 제제를 함유하는 조성물을 유효량으로 투여할 수 있다. 다른 양태에 따라, HPA 축을 표적화하는 제제 또는 전전두엽 피질을 표적화하는 제제는 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진하는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합될 수 있다. 이들 조성물은 또한 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키거나 뇌에서 활성물의 체류를 개선시키는 제제를 단순히 포함할 수 있다.
제9 측면에서, 본 발명은, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성 측삭 경화증을 포함하는 신경퇴행성 질환의 치료방법을 특징으로 한다. 이들 장애는 메티라폴이 단일 활성 약제학적 제제(본 발명의 제1 측면으로서 상기 특성화됨)인 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 조성물은 혈장 코르티솔 수준을 저하시키도록 제형화되고/되거나 투여될 수 있고, 당해 방법은 이로써 제한되지 않는다. 혈장 코르티솔 수준을 저하시키지 않는 제형 및 투여 섭생이 또한 사용될 수 있다. 신경퇴행성 질환을 치료함에 있어서, 예를 들면, 메티라폴이 단일 활성물이고, 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키는 단백질 또는 기타 모이어티(예를 들면, 혈액-뇌 장벽의 혈관계에서 발현된 수용체에 결합하는 항체 등의 항체)에 접합된 조성물을 투여할 수 있다. 다른 양태에서, 신경퇴행성 질환은, 제1 활성 약제학적 제제로서의 메티라폴 및 전전두엽 피질 및/또는 교감 신경계를 표적화하는 하나 이상의 추가의 약제학적 활성물(본 발명의 제2 측면으로서 상기 특성화됨)를 함유하는 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 메티라폴 및 하나 이상의 추가의 활성제를 포함하는 조성물은 이들이 혈장 코르티솔 수준을 저하시키거나 저하시키지 않도록 제형화될 수 있기 때문에, 이들 조성물로 환자를 치료하는 방법은 일부 예에서 유지되고 다른 예에서 저하된 코르티솔 수준을 생성할 것이다. 다른 양태에서, 신경퇴행성 질환은 HPA를 표적화하는 제제를 단일 활성 약제학적 제제로서 함유하는 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 본 발명의 제3 측면을 기재함에 있어서 상기한 바와 같이, 이들 조성물은, 당해 조성물을 투여한 환자에서 혈장 코르티솔 수준이 유지되고, 그 결과로 혈액-뇌 장벽을 통한 이의 수송을 촉진시키거나 부신 이외의 조직에 대한 이의 이용성을 증가시키는 단백질 또는 기타 모이어티에 활성물을 접합시킴으로써 촉진될 수 있도록 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 또한 혈액-뇌 장벽을 통한 수송 또는 뇌에서 활성물의 체류를 촉진시키는 제제를 단순히 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 중독은 HPA 축을 표적화하는 제1 제제 및 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제를 함유하는 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 본 발명의 제4 측면에 따라, 이들 조성물은, 이들이 혈장 코르티솔 수준을 현저히 저하시키지 않도록 제형화될 수 있고, 혈장 코르티솔 수준이 영향을 받는지 받지 않는지의 여부와 무관하게, 제1 및 제2 제제 중의 하나 또는 둘 다는 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합될 수 있다. 이들 조성물은 또한 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키거나 뇌에서 활성물의 체류를 개선시키는 제제를 단순히 포함할 수 있다. 중독 또는 다른 정신 장애의 치료와 달리, 본 발명은 HPA 축을 표적화하는 제1 제제 및 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제를 포함하는 조성물로 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 제1 또는 제2 제제 어느 것도 임의의 기타 모이어티에 접합되지 않을 수 있다. 추가로, 제1 및 제2 제제를 포함하는 조성물은 혈액-뇌 장벽을 통한 수송에 영향을 미치거나 부신 이외의 임의의 조직에 대해 활성물을 선택적으로 유도하는 임의의 제제를 함유하지 않을 수도 있다. 신경퇴행성 질환과 관련하여 유용하게 투여된 다른 조성물은 본 발명의 제5 및 제6 측면을 구성하는 것으로 상기 기재된 것들이다. 따라서, 제1 제제가 HPA 축을 표적화하고 제2 제제를 교감 신경계를 표적화하는 조성물 또는 HPA 축을 표적화하는 제1 제제, 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제 및 교감 신경계를 표적화하는 제3 제제를 함유하는 조성물을 유효량으로 투여할 수 있다. 다른 양태에 따라, HPA 축을 표적화하는 제제 또는 전전두엽 피질을 표적화하는 제제는 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키는 단백질 또는 기타 모이어티에 접합될 수 있고, 이들 조성물은 또한 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키거나 뇌에서 활성물의 체류를 개선시키는 제제를 단순히 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료에 있어서 HPA 축을 표적화하는 제1 제제 및 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제를 포함하는 조성물의 투여로 연장되고, 이중 어느 것도 임의의 기타 모이어티에 접합하지 않을 수 있다. 추가로, 제1 및 제2 제제를 포함하는 조성물은 혈액-뇌 장벽을 통한 수송에 영향을 미치거나 부신 이외의 임의의 조직으로 활성물을 선택적으로 유도하는 임의의 제제를 함유하지 않을 수도 있다.
제10 측면에서, 본 발명은 신장 질환 또는 기능부전, 간 질환(예를 들면, 간경화) 및 울혈성 심부전에 의해 유발된 유체 체류를 포함하는 유체 체류를 초래하는 상태의 치료방법을 특징으로 한다. 이들 장애는 메티라폴이 단일 활성 약제학적 제제(본 발명의 제1 측면으로서 상기 특성화됨)인 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료할 수 있다. 당해 조성물은, 혈장 코르티솔 수준이 저하되도록 제형화 및/또는 투여될 수 있지만, 당해 방법은 이로써 제한되지 않는다. 혈장 코르티솔 수준을 저하시키지 않는 제형 및 투여 섭생이 또한 사용될 수 있다. 유체 체류를 초래하는 장애를 치료함에 있어서, 예를 들면, 메티라폴이 단일 활성물이고, 혈액-뇌 장벽을 통한 수송을 촉진시키는 단백질 또는 기타 모이어티(예를 들면, 혈액-뇌 장벽의 혈관계에서 발현된 수용체에 결합하는 항체 등의 항체)에 접합된 조성물을 투여할 수 있다. 다른 양태에서, 유체 체류를 초래하는 장애는 제1 활성 약제학적 제제로서의 메티라폴 및 전전두엽 피질 및/또는 교감 신경계를 표적화하는 하나 이상의 추가의 약제학적 활성물(본 발명의 제2 측면으로서 상기 특성화됨)을 함유하는 유효량의 조성물을 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 메티라폴 및 하나 이상의 추가의 활성제를 포함하는 조성물은 이들이 혈장 코르티솔 수준을 저하시키거나 저하시키지 않도록 제형화될 수 있기 때문에, 이들 조성물로 환자를 치료하는 방법은 일부 예에서 유지되고 일부 예에서 저하된 코르티솔 수준을 생성할 것이다.
본원에 기재된 임의의 치료 방법은 다양한 단계를 포함할 수 있고, 이중 하나는 치료를 필요로 하는 환자를 식별함을 구성할 수 있다. 주치의는 본원에 기재된 중독 및/또는 또 다른 증상을 앓고 있는 것으로 의심된 환자를 검사하고 진단할 수 있다. 대체적으로 이루어질 수 있는 진단 후, 주치의는 치료학적 유효량의 조성물(예를 들면, HPA 축을 표적화하는 제1 제제 및 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제를 포함하는 약제학적 조성물)을 처방할 수 있다. 임의의 포유동물이 치료될 수 있지만(예를 들면, 개 또는 고양이 등의 가정 애완동물), 본 발명자들은 대부분의 경우에 환자가 사람 환자인 것을 예상한다.
치료의 성공은, 객관적 수치(예를 들면, 약물 자가 투여의 빈도 또는 중증도 또는 기타 중독 활성의 감소), 건강의 일반적 개선(예를 들면, 혈압, 신장 기능, 간 기능 또는 혈구수의 개선) 및/또는 주관적 수치(예를 들면, 물질 또는 활성에 대한 감소된 갈망의 환자 보고 또는 보다 양호한 행복감(예를 들면, 감소된 불안 또는 개선된 기분))를 포함하는 다양한 방식으로 평가할 수 있다.
실시예
실시예 1: 래트에서 부신적출술 후의 코카인 자가 투여에 대한 메티라폰 및 옥사제팜의 효과
본 발명자들은 코르티코스테론(CORT)의 생성을 실질적으로 제거하는 양측 부신적출술(ADX)이 식품 유지된 반응에 영향을 미치지 않고서 정맥내 코카인 자가 투여(SA)의 획득을 파괴하는 것을 밝혀냈다. 자가 투여의 이러한 억제는 CORT를 래트 식수에 첨가함으로써 부분적으로 역전될 수 있다. 추가로, 본 발명자들은 ADX가 지속적인 코카인 자가 투여를 대략 25% 감소시키지만 이를 제거하지 않음을 밝혀냈고, 이는 CORT가 획득에 필요할 수 있으나 코카인 자가 투여의 유지에 필요하지 않음을 시사한다. 또 다른 실험에서, CORT의 합성을 차단하는 메티라폰(MET)에 의한 전처리는 지속적인 코카인 자가 투여에서 용량 관련 감소를 나타냈다. 벤조디아제핀인 옥사제팜(OX)은 또한, 단독으로 또는 MET와 병용하여 전달하는 경우, 지속적인 코카인 자가 투여를 용량 의존적으로 감소시켰다. 병용은 자체로 어떠한 효과도 생성하지 않고 혈장 CORT에 대해 어떠한 효과도 갖지 않는 용량에서 효과적이다. 하기 기재된 연구는, MET 및 OX가 ADX 후의 코카인 자가 투여를 여전히 감소시킬 수 있는지를 측정하도록 계획되었다. 그러면, CORT의 부신계 생성으로부터 분리된 메카니즘은 이들의 효과에 기여해야 한다.
대상: 수컷 위스타 래트를 AALAC 승인된 동물 관리 시설에서 수용했고, 이들의 자유 식이 체중의 85 내지 90%로 유지했다. 이들 래트를 실험 절차의 개시로부터 전환된 12시간 광, 12시간 암 사이클로 유지시켰다.
카테터 수술: 만성 유치 경정맥 카테터(0.012 in i.d. × 0.025 in o.d., 실리콘 튜빙)를 메틸 아트로핀 니트레이트 전처리(10mg/kg ip)와 함께 펜토바르비탈 마취(50mg/kg ip)하에 각 래트에 이식했다. 동물은 수술 직전에 멸균 페니실린 G 프로카인 현탁액(75,000 단위, im)을 주사했고, 5 내지 7일 회복시켰다.
부신적출술 수술: 동물은 메틸 아트로핀 니트레이트 전처리(10mg/kg ip)와 함께 펜토바르비탈(50mg/kg ip)로 마취시켰다. 부신은 절개를 통해 위치시키고, 제거했다. 동물은 멸균 페니실린 G 프로카인 현탁액(75,000 단위, im)으로 주사하고, 7일 동안 수술로부터 회복시켰다. ADX 후, 래트는 0.9% 염수 및 1.0% 슈크로즈를 함유하는 식수를 제공했다. SHAM 그룹 중의 동물은 부신을 제거하지 않은 것을 제외하고는 동일한 수술을 제공했다. 이들은 수돗물 식수를 계속 제공했다.
장비: 음향-감쇠 조작 조건화 챔버(Sound-attenuating operant conditioning chamber)(Med-Associates, Inc.)에 2개 반응 레버를 장착하고, 자극 광을 각 레버 위에 직접 위치시켰다. 음식 펠렛 분배기를 레버들 사이에 위치시켰다. 각 챔버는 또한 약물 전달을 위한 모터 구동 시린지 펌프 및 평형 회전 장치(counterbalanced swivel apparatus)를 가져, 챔버 내에 비교적 자유 이동을 허용하였다. IBM 호환 퍼스널 컴퓨터 및 인터페이스 시스템을 사용하여 상기 절차를 프로그래밍하고 실험 데이타를 수집했다.
코카인 및 음식 강화(food reinforcement)의 대체 스케쥴: 카테터 수술로부터의 회수 후, 래트를 훈련시켜, 음식 강화 및 코카인 자가-투여의 다중 대체 스케쥴하에 반응시켰다. 이들은 각 상자 사이의 1분 휴식과 함께 2시간 행동 시간 동안의 소정 시간에서 15분 동안(상자) 강화 인자에 대한 접근을 허용한다. 각 개별 강화 인자는 전달될 4개 반응(FR4)의 완성을 필요로 했다. 각 식품 시험은 35초 휴식을 수반했고, 코카인(0.25mg/kg/주입)의 각 주입은 5.6초에 걸쳐 전달한 다음 20초 휴식을 수반했다. 음식 유지된 반응은 약물 및 부식적출술의 잠재적 비특이적 효과에 대한 대조군으로서 사용했다. 염수 치환 및 음식 소화 프로브를 적어도 2주마다 수행하여, 동물이 코카인의 존재 또는 부재를 구별할 수 있음을 입증하였다. 강화 인자 둘 다에 대한 반응을 FR4에서 안정화시킨 후, 동물은 비히클(VEH)로 시험했다. MET 50, OX5, OX10, MET 50/OX 5, 및 MET 50/OX 10(mg/kg). 이어서, 동물은 부신적출했다. 1주 동안 회복한 후, 이들은 코카인 및 음식 강화에 대한 접근을 또한 허용했다. 두 강화 인자에 대한 반응이 다시 한번 안정화된 후, 동물은 동일 용량의 MET 및 OX로 다시 시험했다.
호르몬 측정: 혈액은 혈장 CORT 및 부신피질 자극 호르몬 방출 호르몬(ACTH)을 측정하는 행동 시험 시간의 말기에 이식된 카테터를 통해 수집했다. 샘플은 냉각 원심분리기에서 원심분리할 때까지 얼음 상에 유지하고, 혈장을 수집하고, 분석할 때까지 동결시켰다. 혈장 CORT 및 ACTH(ng/ml)는 방사면역분석으로 후속적으로 측정했다.
결과: 메티라폰 및 옥사제팜은, 부신적출전 값과 비교하는 경우, 부신적출 후의 코카인 자가 투여를 차단함에 있어서 효과적 및 가능하게는 보다 효과적이었다. 부신적출술은 자체로 자가 투여를 15%까지 감소시켰고, 메티라폰 및 옥사제팜 용량 및 병용물로부터의 감소는 이를 16 내지 74% 감소시켰다. 음식 자가 투여에 대한 효과는, 병용물이 부신적출술 후에 보다 많은 효과를 갖는 것으로 나타났지만, 부신적출술에 의해 실질적으로 변화가 없었다. 코르티코스테론은 부신적출술 전의 메티라폰 또는 옥사제팜의 임의 용량에 의해 변화되지 않았고, 부신적출술 후에 실질적으로 제거했다. ACTH는 부신적출술 전의 메티라폰 또는 옥사제팜의 임의 용량에 의해 변화되지 않았지만, 부신으로부터 네가티브 피드백의 소실에 기인하여 부신적출술 후에 매우 높았다.
본 발명자들은, 코카인 자가 투여에 대한 메티라폰 및 옥사제팜의 효과가 혈장 코르티코스테론에 의존적이지 않는 것으로 결론지었다. 래트는 부신적출술 후에 메티라폰 및 옥사제팜의 효과에 대해 보다 감수성인 것으로 나타난다. 이들 데이타는, 코카인 자가 투여의 유지에 대한 이들 약물의 효과에 수반된 HPA 축과 가능하게는 독립적인 메카니즘이어야 함을 시사한다.
실시예 2: 래트에서 메트암페타민 탐색에 대한 메티라폰 및 옥사제팜의 병용물의 효과
본 발명자들은, 저용량의 메티라폰(코르티코스테론 합성 억제제) 및 옥사제팜(벤조디아제핀 수용체 효능제)의 병용이 정맥내 코카인 자가 투여 및 래트에서 소멸된 코카인 탐색의 신호 유도된 회복을 감소시키는 것으로 이미 보고했다. 이 연구는, 메티라폰과 옥사제팜의 병용물이 래트에서 메트암페타민 자가 투여와 관련된 신호 반응성을 또한 차단할 수 있는지의 여부를 조사하기 위해 설계했다. 성숙 수컷 래트에 경정맥 카테터를 이식하고, 1일 2시간 휴식 동안 자가 투여 메트암페타민(0.06mg/kg/주입)으로 훈련시켰다. 훈련 동안, 메트암페타민 전달은 조명의 색조 및 조도의 제시와 쌍을 이뤘다. 자가 투여의 안정한 기준선이 관찰되면, 래트를 강제 금단시키고, 래트를 14일 동안 이들의 홈 케이지에 유지시켰다. 15일째에 신호 반응성 시험 동안, 래트는 조작 챔버에 위치시키고, 반응은 단지 조건화 강화 인자의 제시로 초래되었고(즉, 조명 및 색조는 메트암페타민 자가 투여와 이미 쌍을 이뤘다); 어떠한 메트암페타민도 전달되지 않았다. 조건화 강화 인자의 반응 수반 제시는 비히클 전처리 후에 메트암페타민 탐색(즉, 레버 누룸)을 신뢰성 있게 유지했다. 옥사제팜(OX) 및 메티라폰(MET)의 병용물(5mg/kg 옥사제팜 및 25mg/kg 메티라폰 또는 10mg/kg 옥사제팜과 50mg/kg 메티라폰, ip)에 의한 전처리는 메트암페타민 탐색의 용량 관련 감쇠를 초래했다. 이들 데이타는 옥사제팜과 메티라폰의 병용이 메트암페타민 탐색을 자극하는 환경 신호의 능력의 차단에 유용함을 시사한다.
대상: 성숙 수컷 위스타 래트(n=26)를 이들의 자유 식이 체중의 85 내지 90%로 유지시키고, 물에의 자유 접근을 허용했다. 각 래트는 만성 유치 경정맥 카테터로 이식했고, 수술후 회복에 최소 5일을 허용했다. 카테터의 효능은 매주 시험했다.
장치: 행동 실험은 표준 PLEXIGLAS® 및 스테인리스 강, 음향-감쇠된 조작 조건화 챔버(Med-Associates, Inc.)에서 수행했다. 각각의 실험 챔버는 챔버의 하나의 벽 위에 탑재된 2개 반응 레버를 구비했고, 자극 광은 각 레버 위에 위치시켰다. 챔버는 또한 각 메트암페타민 주입과 쌍을 이룬 "신호"를 생성하는데 사용된 조명 및 색조 생성기를 구비했다.
자가-투여 훈련: 래트는 1일 2시간 기간 동안 강화의 고정비(FR4) 스케쥴하에 반응 레버 중의 하나(즉, "활성" 레버)를 누름으로써 자가-투여 메트암페타민에 대해 훈련시켰다. 각 기간의 개시시에, 활성 레버 위의 자극 광을 조명하여 메트암페타민의 이용능을 나타냈다. 초기에, 활성 레버의 1회 누룸(고정비 1 또는 FR1)은 메트암페타민의 정맥내 주입(5.6초에 걸쳐 200㎕ 0.9% 헤파린화 NaCl로 전달된 0.06mg/kg/주입) 및 조명 및 색조 신호의 동시 제시를 생성했다. 따라서, 신호는 조건화 또는 부차적 강화 인자로 되었다. 20초 휴식 기간(TO)은 각 주입 후에 수행했다. 활성 레버 위의 자극 광은 주입 및 휴식 기간 동안 암 상태였고, 휴식이 종료되면 다시 조명했다. 활성 레버에 대한 반응이 연속 2일 동안 20% 미만으로 달라지면, 반응비는 FR1으로부터 FR2로 변화시켰다. 이러한 행동 기준이 다시 부합하면, 반응 요건은 FR2에서 FR4로 증가시켰다. 강하의 FR4 스케쥴하에 안정한 기준선 반응(연속 3회의 기간 동안 10% 미만의 편차)은 최소 10일 후에 달성되었다. 불활성 레버에 대한 반응은 언제라도 프로그래밍된 결과는 생성하지 않았다.
금단: FR4 스케쥴하에 안정한 반응에 대한 기준이 부합되면, 강제 금단을 개시했다. 최종 자가 투여 기간 직후, 래트를 이의 홈 케이지에 위치시키고, 메트암페타민 또는 약물과 쌍을 이룬 신호에 대한 접근 없이 연속 14일 동안 거기에 유지시켰다.
신호-반응성 시험: 15일째에, 신호-반응성 시험을 수행했다. 래트는 시험 기간의 개시 30분 전에 비히클 또는 옥사제팜과 메티라폰의 2개 용량 병용물 중의 하나(5mg/kg 옥사제팜 및 25mg/kg 메티라폰 또는 10mg/kg 옥사제팜과 50mg/kg 메티라폰, ip)로 처리했다. 이어서, 이들은 실험 챔버에 위치시키고, 활성 레버 자극 광을 조명시켰다. 두 레버에 대한 반응을 기록했지만, 불활성 레버에 대한 반응은 어떠한 프로그래밍된 결과도 생성하지 않았다. 활성 레버에 대한 반응 후, 색조 및 조명 조건화 신호는 5.6초 동안 나타났고, 자극 광은 20초 동안 암 상태였으며(규칙적 자가 투여 동안); 그러나 어떠한 메트암페타민도 주입하지 않았다. 각 래트는 교호 비히클 및 5mg/kg 옥사제팜 및 25mg/kg 메티라폰 또는 비히클 및 10mg/kg 옥사제팜 및 50mg/kg 메티라폰 스케쥴로 4회 이하로 시험했다.
혈액 혈장 수집 분석: 혈액 샘플은, 혈장 코르티코스테론 중의 변동을 측정하기 위해, 3개 시점, 즉 안정한 FR4 자가 투여 반응의 최종 기간 직후, 강제 금단 최종일(14일째) 및 신호-반응성 시험 기간 직후에 유치 경정맥 카테터 또는 꼬리-절단을 통해 채취했다. 코르티코스테론 샘플을 원심분리하고, 혈장을 수집하고, 즉시 -20℃에서 동결시켰다. 혈장 샘플은 방사선 면역분석을 통해 분석하고, 감마 계수기로 판독했다.
결과: 옥사제팜 및 메티라폰의 두 병용물은 활성 레버 반응을 현저히 감소시켰다. 혈장 코르티코스테론은 모든 3개 시점에서 그룹들 사이에 현저하게 상이하지 않았다. FR4는 안정한 자가-투여 반응의 최종일이고, ABST는 강제 금단의 최종일이고, CUE-R은 신호-반응성 시험일이다.
신호-반응성 시험일에 활성 레버에 대한 반응 수는 비히클과 Ox5/Met25(p<0.05) 및 비히클과 Ox10/Met50(p<0.001) 사이에서 유의적이지만, Ox5/Met25와 Ox10/Met50(p>0.05, 1방향 ANOVA) 사이에서 유의적이지 않았다. 안정한 FR4 반응 혈장 코르티코스테론의 최종일은 모든 그룹들 사이에서 유의적으로 상이하지 않았다(p>0.05). 강제 금단 혈장 코르티코스테론의 최종일은 모든 그룹들 사이에서 유의적으로 상이하지 않았다(p>0.05). 신호-반응성 시험일 코르티코스테론은 모든 그룹들 사이에서 유의적으로 상이하지 않았다(p>0.05).
상기한 결과에 기초하여, 본 발명자들은 옥사제팜과 메티라폰의 병용물(5mg/kg 옥사제팜 및 25mg/kg 메티라폰 또는 10mg/kg 옥사제팜 및 50mg/kg 메티라폰, ip)에 의한 전처리가 메트암페타민 탐색의 용량 관련 감쇠를 생성한 것으로 결론지었다. 코르티코스테론 수준은 실험 전반에 걸친 임의의 시점에서 비히클과 비교하여 유의적으로 변경되지 않았다. 이들 데이타는 옥사제팜과 메티라폰의 병용물이 혈장 코르티코스테론의 변경 없이 메트암페타민 탐색을 자극하는 환경 신호의 능력을 차단하는데 유용함을 시사한다.
실시예 3: 래트에서 정맥내 니코틴 자가 투여에 대한 메티라폰과 옥사제팜의 병용물의 효과
여기에 기재된 연구는 래트에서 니코틴 자가 투여에 대한 메티라폰 및 옥사제팜의 병용물의 효과를 시험하기 위해 설계되었다. 메티라폰(25 또는 50mg/kg) 및 옥사제팜(5 또는 10mg/kg)의 몇몇 용량 병용물은 강화의 고정비(fixed-ratio) 및 증가비(progressive-ratio) 스케쥴 둘다를 사용하여 1시간 자가 투여 기간 동안 정맥내(IV) 자가 투여 니코틴(0.03mg/kg/주입)으로 훈련시킨 래트에서 시험했다. 병용된 저용량의 메티라폰 및 옥사제팜의 투여는 강화 스케쥴 둘다하에 래트에서 정맥내 니코틴 자가 투여를 감소시켰다. 또한, 바레니클린은 고정비 스케쥴을 사용하여 시험했고, 바레니클린에서 관찰된 약물 흡수의 감소는 상기 시험된 병용물의 최저용량에서 관찰된 것에 필적했다. 이 연구 결과는 사람에서 흡연 중지에 대한 메티라폰 및 옥사제팜의 병용물의 실현가능성을 시사한다.
α4β2 니코틴 아세틸콜린 수용체 부분 효능제 바레니클린[참조: Keating and Lyseng-Williamson, Pharmacoeconomics 28(3):231-254, 2010]은, 1년 후의 중지율이 단지 14%[참조: Nides et al., Arch. Intern. Med. 166(15):1561-1568, 2006]이긴 하지만, 부프로피온[참조: Cahill et al., Drug Safety 32(2):119-135, 2009; Gonzales et al., JAMA 296(1):47-55. 2006; Jorenby et al., JAMA 296(1):56-63, 2006] 또는 니코틴 대체 치료[참조: Aubin et al., Thorax 63(8):717-724, 2008; Cahill et al., Drug Safety 32(2):119-135, 2009]와 비교하여 흡연 중지에 대한 효능을 증가시킨 것으로 보고되었다. 이들 데이타는 니코틴 의존성의 치료를 위한 안전하고 효과적인 약리치료의 개발에 대한 지속적 요구가 있음을 시사한다.
동물: 위스타 유도된 수컷 래트(250 내지 300g)를 하란 실험실(Harlan Laboratories; Livermore, CA)로부터 구매하고, 2개 그룹으로 수용하고, 12h:12h 광 사이클로 온도 조절된 환경에 유지시켰다. 시험 전, 동물은 1주 습관화 기간 동안 음식 및 물에 대한 자유로운 접근을 제공했고, 몇일 동안 매일 처리하여 이들을 처리 스트레스에 대해 탈감작화시켰다. 각 래트는 약물 효과의 신뢰가능한 평가를 수득하고 동물간 가변성의 영향을 감소시키기 위해 모든 처리에 제공된 데이타 분석을 포함시켰다. 동물을 처리하고, 수용하고, 현재 NIH 지침 및 모든 적용가능한 지역, 주 및 연방 규정 및 지침에 따라 희생시켰다.
약물 처리: 래트에게 메티라폰(25 또는 50mg/kg, Sigma Aldrich) 및 옥사제팜(5 또는 10mg/kg, Sigma Aldrich)의 몇몇 용량 병용물 중의 하나를 제공하거나, 비히클을 0.9% 염수 중의 5% 알카물스 EL-620(Rhodia)을 함유하는 현탁액으로서 복강내 투여했다. 바레니클린-HCl(Ontario Chemicals) 1mg/kg(유리 염기로서 나타냄)을 포지티브 대조군으로 사용했고, 피하 투여했다. 니코틴 수소 타르트레이트(Sigma Aldrich)를 등장성 염수에 0.3mg/mL(유리 염기로서 나타냄)로 용해시키고, pH 7.0으로 조정하고, 희석시켜 0.03mg/kg/주입을 전달했다. 모든 시험 화합물은 1ml/kg의 용적으로 니코틴 자가-투여 기간 30분 전에 투여했다. 고정비 연구에서 시험된 용량은 50mg/kg 메티라폰:10mg/kg 옥사제팜; 50mg/kg 메티라폰:5mg/kg 옥사제팜; 25mg/kg 메티라폰:5mg/kg 옥사제팜; 및 1mg/kg 바레니클린이었다. 최저 용량 병용물(즉, 25mg/kg 메티라폰:5mg/kg 옥사제팜)은 증가비 실험에서 시험했다. 본 발명자들은 코카인 자가 투여의 래트 모델에서 이러한 약물 병용물을 사용한 선행 데이타에 기초하여 이들 용량을 선택했다[참조: Goeders and Guerin, Pharmacol. Biochem. Behav. 91(1):181-189, 2008].
장치: 음식 훈련 및 니코틴 자가 투여는 8개 표준 CoulbournTM 조건화 조절 챔버에서 수행했다. 각 챔버는 음향 감쇠 챔버에 수용했다. 조작 챔버는 바닥 2cm 위에 탑재된 2개 레버를 구비했고, 신호 광은 챔버의 후벽 상의 우측 레터(활성 레버) 2cm 위에 탑재했다. 음식 훈련을 위해, 음식 호퍼(hopper)를 후벽 중간의 좌/우 각 레버에 대해 2cm 거리에 위치시켰다. 정맥내 주입은 음향-감쇠 챔버 외부에 수용된 모터 구동 주입 펌프(Razel)를 통해 1초 간격으로 0.1ml 용적으로 전달했다.
음식 훈련: 레버 누름은 앞서 입증된 바와 같이 확립했다[참조: Hyttia et al., Psychopharmacology (Berl.) 125(3):248-254. 1996]. 먼저, 래트를 15g의 1일 음식으로 제한하여 이들을 자유 급식 체중의 대략 85%로 유지시켰다. 음식 제한 2일 후, 래트는, 각 펠렛 전달후 1초 휴식(TO-1s)과 함께 음식 강화의 고정비 1(FR1) 스케쥴하에 반응하도록 훈련시키고(즉, 1개의 음식 펠렛은 각 레버 누룸 후에 전달했다), 반응 요건은 FR1, TO-20s 강화 스케쥴로 점차 증가시켰다. 훈련 기간은 1일 2회 투여되었고, 각 기간은 30분 동안 지속했다. 래트가, 3회의 연속 기간을 통해 20% 미만의 가변성으로서 정의된, FR1, TO-20s 강화 스케쥴에서 안정한 기준선 반응을 수득하면, 이들은 정맥내 경정맥 카테터의 수술 이식의 준비를 위해 임의 급식에 전환시켰다.
수술: 래트는 이소플루란-산소 혼합물(1-3% 이소플루란)로 마취시키고, 만성 실라스틱 경정맥 카테터를 외부 경정맥에 삽입하고, 동물의 등에 탑재된 폴리에틸렌 어셈블리에 피하 통과시켰다. 카테터 어셈블리는 직각으로 굴곡된 유도 캐뉼라에 부착된 13cm 길이의 실라스틱 튜브(내부 직경 0.31mm; 외부 직경 0.64mm)로 구성되었다. 캐뉼라를 치과용 시멘트 기재에 매립하고, 내구성 매쉬 2×2cm2으로 고정시켰다. 카테터를 래트 등으로부터, 경정맥으로 피하 통과시키고, 여기서 카테터를 삽입하고 비흡수성 실크 봉합사로 봉합했다. 수술의 성공적 완결 후, 래트는 기준선 자가 투여 기간을 개시하기 전에 5일 동안 회복시켰다. 회복 기간 동안, 래트는 임의의 음식 접근 상태로 유지했고, 혈액 응고 및 감염을 방지하기 위해 매일 카테터 라인을 세척했다.
니코틴 자가 투여: 수술로부터 성공적으로 회복한 후, 래트는 다시 이들의 자유 급식 체중의 85%까지 음식을 중단하고, 안정한 반응이 달성될 때까지, FR1, TO-20s 강화 스케쥴하에 주당 5일 수행된 1시간 기준선 기간 동안 자가 투여 니코틴(0.03mg/kg/주입, IV)로 훈련시켰다. 안정한 반응은 이제 2회 연속 기간에 걸쳐 20% 미만 가변성으로서 정의되었다. 니코틴에 대한 안정한 반응이 달성된 후, 메티라폰 및 옥사제팜의 다양한 용량 병용물 또는 비히클은 개체 내 라틴 방형 설계(LSD: Latin Square Design)를 사용하여 시험했다. 임의 용량의 시험 후, 래트는 후속 용량을 시험하기 전에 안정한 기준선 반응을 재확립시켰다. 메트라폰 및 옥사제팜을 사용한 LSD 용량 시험 후, 래트는 안정한 반응이 달성될 때까지 최소 5일 동안 기준선 조건하에 수행하였고, 이어서 포지티브 대조군 바레니클린(1mg/kg, 피하 투여)을 시험했다. 바레니클린 시험이 완결되면, 래트를 안정한 반응이 달성될 때까지 최소 5일 동안 기준선 조건하에 다시 수행하였다. 이어서, 동일한 래트는 증가비(PR) 강화 스케쥴을 사용하여 시험했고, 여기서 각각의 니코틴 주입은 후속 주입을 수득하는데 필요한 레버 누름 수의 점진적 증가를 초래했다. 레버 누름의 점진적 증가는 다음과 같다: 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 등. 이는 대략 정수로 반올림한 화학식 ((5×e0.2n)-5)(여기서, n은 연속적 비율의 위치이다)로부터 유도된다. PR 시험을 위해, 래트의 절반을 메티라폰 및 옥사제팜으로 시험하고, 다른 절반을 PR 1일에 비히클로 시험했다. PR 1일 후, 래트를, 안정한 반응이 다시 관찰될 때까지, 0.03mg/kg/주입으로 기준선 조건(FR1, TO-20)하에 다시 수행하였다. 이어서, 제2 PR 기간은, 비히클을 제공한 제1 PR 기간에서 약물 처리를 제공한 래트 및 메티라폰 및 옥사제팜을 제공한 제1 PR 기간에서 비히클을 제공한 래트로 수행했다. 카테터를 각 시험 기간 전후에 세척하여, 카테터 효능을 보장하고 혈액 응고를 방지하며 감염 위험을 감소시킨다. 하나의 래트는 카테터 실패에 기인하여 당해 연구 동안 제거되었고, 도시된 데이타는 모든 시험 제제를 사용한 시험을 완료한 8마리 래트의 반응을 나타낸다.
데이타 편집, 처리, 분석: 데이타는 다중 조작 챔버로부터 동시에 온라인으로 수집했다. LSD 니코틴 자가-투여 실험로부터의 데이타는 니코틴 강화 반응의 평균 누적 수로서 보고했다. PR 연구로부터의 결과는 강화 반응 및 중단점의 평균 수로서 보고했다. 일반적으로, 편차 균일성에 대한 시험을 먼저 당해 데이타로 수행했다. 스코어는 편차 균일성의 가정을 위반하지 않은 경우, 적절한 편차 분석(ANOVA)을 수행했다. 시험 데이타는 PC 호환성 컴퓨터로 StatView 통계학적 패키지를 사용하여 분석했다. 모든 용량 반응 곡선의 분석을 위해, 반복 측정 ANOVA를 수행했다. 쌍을 이룬 t-시험을 사용한 후속 분석은 적절한 경우에 수행했다.
결과: 조절 조건(비히클 처리)하에, 래트는 FR1-TO-20s 강화 스케쥴하에 1시간 시험 기간에 걸쳐 니코틴의 평균 15.0±1.5 주입을 제공했다. 메티라폰:옥사제팜 병용물을 사용한 처리는 용량 관련 방식으로 니코틴 자가 투여를 감소시켰고, 25:5 mg/kg, 50:5 mg/kg 및 50:10 mg/kg의 용량 비율은 니코틴 주입을 각각 7.1±1.6, 5.3±1.3 및 3.1±1.0까지 감소시켰다.
처리 그룹의 ANOVA는, 비히클과 비교하여 니코틴 흡수에 대한 메티라폰:옥사제팜의 효과가 유의적임을 나타냈다[F(3,21)=16.970, p<0.0001]. 메티라폰 및 옥사제팜의 개별 용량 병용물의 후속 분석(즉, 쌍을 이룬 t-시험)은, 모든 용량 병용물에 대한 결과가 비히클로 수득된 것들과 유의적으로 상이한 것으로 나타났다(메티라폰:옥사제팜, 25:5mg/kg, p=0.0091; 50:5mg/kg, p=0.008; 50:10mg/kg, p≤0.0001). 각 처리 일수 내의 모든 래트의 평균 값을 사용한 순서 효과의 분석은 어떠한 유의적 발견도 발견되지 않았다.
바레니클린 처리는 니코틴 주입을 15.4±1.0으로부터 7.7±1.2로 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이들 데이타의 ANOVA는 1시간 자가 투여 기간 동안 니코틴 주입 수의 이러한 감소가 통계학적으로 유의적이었음을 나타냈다[F(1,7)=47.042, p<0.0003]. 바레니클린 결과와 메티라폰:옥사제팜으로 관찰된 결과와의 비교는 시험된 모든 용량에서 메티라폰:옥사제팜 병용물이 니코틴 자가 투여의 감소에 있어서 바레니클린보다 더욱 효과적임을 나타냈다.
메티라폰:옥사제팜(25:5mg/kg)의 최저 용량 병용물을 증가비 스케쥴하에 시험했다. 메티라폰:옥사제팜을 사용한 전처리는 니코틴 주입 수를 6.1±0.5로부터 2.8±0.6으로 감소시켰다. 중단점은 비히클에서의 12.6±1.6 레버 누름으로부터 메티라폰:옥사제팜에서의 3.9±0.9로 감소되었다. 증가비 데이타의 ANOVA는 25:5mg/kg 메티라폰:옥사제팜을 사용한 전처리가 니코틴 주입의 총수[F(1,7)=15.997, p<0.0055) 및 중단점[F(1,7)=19.533, p<0.0035]의 유의적 감소를 초래한 것으로 나타냈다. 바레니클린은 증가비 스케쥴로 시험되지 않았다.
본 발명의 다수의 양태가 기재되었다. 그럼에도 불구하고, 다양한 변형이 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고도 이루어질 수 있을 것으로 이해될 것이다. 따라서, 다른 양태는 하기 특허청구범위의 범위 내에 포함된다.
실시예 4: 코카인 갈망 및 코카인 흡입에 대한 메티라폰 및 옥사제팜 병용물의 효과: 이중 블라인드, 랜덤화, 위약 조절된 파일롯 연구
본 연구는, 45명의 코카인 의존성 개인에서, 코르티솔 합성 억제제 메티라폰 및 벤조디아제핀 옥사제팜 병용물의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 설계했다. 대상을 6주 처리 동안 500mg 메티라폰/20mg 옥사제팜(저용량)의 총 1일 용량, 1500mg 메티라폰/20mg 옥사제팜(고용량)의 총 1일 용량 또는 위약으로 랜덤화했다. 결과 측정은, 모든 방문에서 뇨에서 코카인 대사물 BE의 정량적 측정에 의해 측정한 바와 같이 코카인 갈망 및 관련 코카인 사용의 감소였다. 랜덤화 대상 중에서, 49%가 연구를 완결했다. 메티라폰 및 옥사제팜 병용물은, 기준선 스코어에 대한 조절시에 몇몇 시점에서 유의적 감소와 함께, 내성이 우수했고 코카인 갈망 및 코카인 사용을 감소시키는 경향이 있었다.
본 발명자들의 연구(ClincalTrials.gov: NCT00567814)는, 메티라폰 및 옥사제팜 병용물이 군집 기반 환경의 코카인 의존성 대상에서 코카인 갈망 및 사용을 감소시키는지의 여부를 평가했다. 이러한 유망한, 단일 센터, 랜텀화, 위약 조절된, 이중 블라인드 연구는 슈리브포트(Shreveport)(LSUHSC-S)에서 루이지아나주 유니버시티 헬스 사이언스 센터(Louisiana State University Health Sciences Center) 소재의 정신약리학 연구 유니트에서 수행했다. 대상은 500mg 메티라폰/20mg 옥사제팜의 총 1일 저용량, 1500mg 메티라폰/20mg 옥사제팜의 총 1일 고용량 또는 위약으로 랜덤화했다. 매주 0일 및 3일(방문 1 내지 12)에서의 방문과 함께 6주 처리 기간은 7주, 0일에서 연구 완료 방문(방문 13) 및 처리 종료 7 내지 14일 후의 후속 방문(방문 14)을 수행했다. 약물 및 위약은 1일 2회 투여를 위해 2개 분리 용량으로 공급했다.
본 발명자들은 45명의 대상을 등록했고, 이들은 미니-인터내셔널 신경정신과 인터뷰(the Mini-International Neuropsychiatric Interview)[참조: MINI Sheehan et al., J. Clin. Psychiatry 59 ( Suppl . 20):22-33; quiz 34-57]를 사용하여 코카인 의존성에 대한 정신 장애의 진단 및 통계학적 매뉴얼(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; DSM-IV) 기준에 부합했다. 대상은 이들이 연구에 참여한 순서에 기반하여 처리 그룹으로 랜덤화했다.
대상은 18 내지 65세의 남성 및 여성이었고, 이들은 코카인 중독에 대한 치료를 요청했고 문서화된 정보 동의서를 제공할 수 있고 14일 스크리닝 기간 내에 벤조일엑고닌(BE)-포지티브 뇨 시험을 가졌다. 배제 기준은, 초기 인터뷰에서 정신과의사가 측정한 코카인 의존성 이외에 임의의 현저한 DSM-IV 축 I 장애를 포함했고, 다른 정신활성 물질의 남용은 의존성 기준을 부합하지 않았고, 의학적 해독을 필요로 하지 않는 알코올 의존성은 코카인이 주요 선택 약물인 한 허용된다. 다른 배제 기준은, 표준 2배 초과의 간 효소, 연구 전 또는 연구 동안 임의의 시점에서 3㎍/dL 미만의 혈청 코르티솔, 스크리닝 또는 과거에 스테로이드를 사용한 만성 치료를 필요로 하는 간염 또는 장애의 이력, 현저한 비정상 ECG, 임신, 또는 연구 의약을 방해할 수 있는 임의의 부수적 의약의 사용(예를 들면, 다른 벤조디아제핀)을 포함했다.
6주 처리 기간 동안, 대상은 500mg 메티라폰/20mg 옥사제팜, 1500mg 메티라폰/20mg 옥사제팜(이는 1주에서 저용량으로 개시하고, 나머지 5주 동안 고용량으로 상승시켰다) 또는 위약(락토즈)의 1일 총 용량에 대해 음식과 함께 1일 2회 블라인드 캡슐을 섭취하도록 지시했다. 심리사회적 지원은, 혼동 효과를 방지하고 의약 단독의 효과를 분리하는 것을 시도하기 위해, 제공되지 않았다.
코카인 갈망은 코카인 갈망 질문지(CCQ)의 2개 버젼을 사용하여 평가했고, 대상 등급화된, 자가 투여된 질문지가 7점 리커트형 규모에 기반하여 각 항목과의 이들의 일치 수준을 등급화하도록 대상에게 요청된다. CCQ 항목은 코카인 사용에 대한 이들의 욕망, 사용으로부터 포지티브 결과의 예상, 중단 또는 네가티브 기분 징후로부터의 완화 예상, 코카인 사용 열중, 및 사용에 비한 제어의 결여에 관한 대상의 현재 상태를 평가한다[참조: Tiffany et al., Drug Alcohol Depend. 34: 19-28, 1993]. CCQ-현재(Now)는 45개 질문으로 구성된다. CCQ-적요(Brief)는 CCQ-현재로부터의 45개 질문 중의 10개를 추출한다. CCQ-현재는 방문 1 및 연구 종료시의 방문 13에서 투여했고, CCQ-적요는 모든 다른 방문에서 투여했다. CCQ-적요에서 누락 데이타는 없었다. CCQ-현재에 대한 몇몇 예에서, 총 스코어는 분석으로부터 기록 저하가 아니라 대상에 대한 당해 방문에서의 이용가능한 질문 반응의 평균을 입력함으로써 수득했다.
코카인 사용은 모든 방문시에 뇨에서 코카인 대사물 벤조일엑고닌(BE)의 정량적 측정에 의해 측정했다. 모든 방문에서 평가된 다른 효능 측정은 부수적 약물 사용을 포함했고, 이는 뇨 약물 스크린(니코틴 제품을 사용한 대상에서의 코티닌 수준 포함), 및 자가 보고된 코카인 및 알코올 사용에 의해 측정했다. 해밀톤 불안(HAM-A) 및 해밀톤 우울증(HAM-D) 규모는 방문 1, 2, 3, 5, 7, 9 및 11에서, 연구 종료시 방문 13에서 및 후속 방문 14에서 수행했다.
주요 효능 변수는, 최종 관측값 진행 대체법(last observation carried forward; LOCF)으로 위약 대상과 비교하여, 조합된 고용량 및 저용량 그룹("풀링 그룹(pooled group)")에 대해 설정된 효능 평가 데이타에서 제1 투여(방문 2)로부터 최종 투여(방문 12)까지 CCQ-적요의 평균 변화였다. 주요 효능 분석은 공변수로서 처리, 시간 및 기준선으로의 처리 시간에 대한 인자를 갖는 반복된 측정 모델에 기반한다. 다중 종점에 대한 조정은, 연구의 탐구적 성질 때문에, 이루어지지 않았다. 효능 분석은 또한 상기한 모델을 사용한 위약 암에 대한 개별 처리 암을 비교함으로써 수행했다.
안전성에 대한 주요 분석 그룹은 랜덤화 도식에 따라 연구 의약의 적어도 하나의 용량을 제공한 모든 대상을 포함했다. 이상 반응(adverse events)은 조절 활성에 대한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities; MedDRA Version 10.0)을 사용하여 코드화했다. 처리-출현 반응을 갖는 대상의 수 및 비율은 각 처리 암에 대해 요약했다. 처리 그룹에 의한 요약 통계(즉, n, 평균, 표준 편차, 중앙, 최소 및 최대)는 연속 변수에 대해 계산했다. 명목 변수(n 및 비율)는 표 형태로 요약했다. 어떠한 추정 시험도 임상 목적의 반응에 대한 사전 시험(ad-hoc testing) 이외에 계획되지 않았다.
2개의 사후(post-hoc) 분석은 연구 결과의 해석을 돕기 위해 수행했다. 첫째, 효능-평가가능한 및 평능-평가불가능한 모집단의 기준선 특성을 분석하여, 높은 저하율이 환자 모집단의 검출가능한 왜곡을 생성했는지의 여부를 측정했다. 둘째, 검증력 분석은 CCQ-적요의 변화에서 관찰된 위약 반응, 및 유망한 소정 1차 종점을 통계학적으로 달성할 것 같은지를 측정하도록 설정된 효능 평가가능한 데이타의 크기를 사용하여 수행했다.
전체적으로, 49%의 랜덤화 대상은 연구를 완수했다. 대부분의 중지(72%)는 추적 조사가 상실된 대상의 결과이다. 이상 반응에 기인한 대상의 소실은 하기 안전성 부분에 기재되어 있다. 45명의 대상중에서 랜됨화된 26명은 효능에 대해 평가가능했다. 효능 평가가능한 데이타 세트는 저용량, 고용량 및 위약 그룹에서 대략 동등한 수의 대상을 포함했다(각각 9명, 8명 및 9명).
코카인 갈망은 본 연구에 대한 주요 유망하게 규정된 종점이었다. 대상이 연구로의 도입 순서에 기초하고 임의의 의학적 또는 과학적 파라미터에 기초하지 않고서 랜덤화됨에 따라, 기준선에서 그룹들 사이의 상이 가능성이 존재했다. 연구 종료 후 데이타 분석 동안, CCQ-현재에 의해 방문 1에서 측정된 갈망의 기준선 수준은 저용량(3.55) 및 고용량(3.55) 그룹과 비교하여 위약 그룹(4.13)에서 약간 높은 것으로 밝혀졌다. 이들 갈망 수준은 CCQ-현재 결과에 기초한 유사한 모집단에서의 선행 연구의 수준에 필적했다[참조: Tiffany et al., Drug Alcohol Depend. 34:19-28, 1993]. 그룹들 사이의 차이는, CCQ-적요 값이 저용량(2.3) 및 고용량(2.4) 그룹에서보다 위약 그룹(3.5)에서 보다 높은 경우, 방문 2에서 다시 관찰되었다.
갈망에서 매우 신속한 변화가 시험 제1 주에서 관찰되었지만, 이들은 약물과 관련되는 것 같지 않고 처리 후 위약 도입 효과를 나타내는 것 같다. 이러한 효과는 위약 도입의 사용에 의해 최소화되었지만, 이는 시험을 연장시킬 것이고 대상 체류를 보다 어렵게 했다.
방문 6 후, 위약과 비교하여 풀링 그룹 및 고용량 그룹에 대한 CCQ-적요의 초기 투여로부터 양호한 평균 변화의 경향이 있었다. 이들 차이는 몇몇 시점에서 통계학적 유의성에 도달했다. 풀링 그룹의 경우, 위약과 비교된 통계학적 유의성은 방문 3과 방분 7 내지 11 사이의 모든 방문의 경우에 도달했다(방문 3에서 p<0.01 및 방문 7 내지 11에서 ≤0.04, 반복된 측정 모델로부터 수득된 카이 제곱 시험). 고용량 그룹의 경우, 위약과 비교된 통계학적 유의성은 방문 3, 7, 9 및 11의 경우에 도달했다(방문 3, 7, 9 및 11에 대해 각각 p≤0.01, 0.02, 0.01 및 0.01, 반복된 측정 모델로부터 수득된 카이-제곱 시험).
주요 효능 변수, 방문 2 내지 방문 12의 CCQ-적요의 변화는 위약과 비교된 풀링 그룹에서 유의적으로 차이가 없었다. 이는, 이러한 작은 파일롯 연구에서 설정된 효능 평가가능한 데이타가 중지된 다수 환자로 인해 충분한 통계학적 효력을 갖지 않음에 따라, 예상된 결과였다.
코카인 사용의 감소(뇨에서 코카인 대사물 BE의 측정으로 측정됨)는 본 연구에서 제2 종점이었다. 모든 대상은 스크리닝에서 뇨 샘플 중의 코카인에 대해 포지티브로 시험되었고, 처리 그룹에 대해 랜덤으로 할당했다. 갈망 측정에 따라, 그룹들 사이의 차이는, 저용량 그룹(56%)의 5명 대상 및 고용량 그룹(38%)의 3명 대상과 비교하여, 7명의 위약 대상(78%)이 코카인에 대한 뇨 시험이 포지티브를 갖는 경우, 기준선 방문 1에서 코카인 사용으로 관찰되었다. 그러나, 당해 그룹은 후속 몇몇 방문에 걸쳐 필적하는 코카인 사용 비율을 가졌고, 이는 이들 차이가 아마도 당해 그룹에서의 고유한 불균형이 아니라 당해 모집단에서 코카인 사용의 변화성을 반영함을 시사하였다.
연구 말기 방문 13에, 풀링 그룹에서 코카인에 대한 뇨 약물 스크린 포지티브를 갖는 대상의 수(4명 대상; 24%)는 위약 그룹(7명 대상; 78%; p=0.02, 피셔 추출 시험(Fisher's Exact Test)에 비해 상당히 낮았다. 방문 12 및 13에, 고용량 그룹에서 뇨 샘플 포지티브를 갖는 대상의 수는 위약 그룹에서보다 상당히 낮았다(각각 방문 12 및 13에 p=0.02 및 0.01, 피셔 추출 시험). 또한, 방문 8 후 모든 방문에서 코카인에 대한 뇨 샘플 포지티브를 갖는 저용량 그룹의 대상의 비율이 위약 그룹 미만이었다. 방문 3 내지 12 동안 코카인에 대한 뇨 샘플 포지티브를 갖는 대상당 평균 방문 수는 위약 그룹(7.1)에 비해 고용량 그룹(3.9; p<0.05; 순위 화합 검정(Rank-Sum Test)) 및 풀링 그룹(4.5; p=0.04; 순위 화합 검정) 모두에서 상당히 낮았다.
방문 2 후, 뇨 중 평균 BE 양은 저용량 및 고용량 그룹에서 스크리닝으로부터 일관된 감소를 나타내는 경향이 있는 반면, 대사물의 양은 때로 위약 그룹에서 증가되었다. 고용량 그룹에서의 감소는 항상 위약 그룹에서보다 수적으로 컸고, 이러한 차이는 방문 1 및 방문 6에서 통계적으로 유의했다(p<0.05; 순위 화합 검정).
축소에 대한 경향이 고용량 그룹에서 연구의 말기에 나타났지만, 통계학적으로 유의차는 처리 그룹들 중에서 HAM-A 또는 HAM-D에서 관찰되지 않았다. 그룹들 중에서 자가 보고된 알코올 또는 담배 소비에서 차이가 관찰되지 않았고, 알코올, 니코틴 대사물 또는 기타 남용 약물에 대한 약물 스크린 결과에서도 관찰된 차이는 없었다. 그러나, 불안 및 우울증의 기준 등급에서 최저였고, 대상은 낮은 알코올 소비율을 보고했고, 그룹들 중에서 흡연율에서 큰 변화성이 보고되었다. 따라서, 연구 기간 동안 그룹들 중에 현저한 차이의 부족은 통계적으로 의미가 없다.
전체로서, 이 임상 연구에 사용되는 용량으로 메티라폰 및 옥사제팜의 투여는 엄격한 이상 반응 및 이상 반응에 기인하는 중지의 낮은 비율과 함께 충분히 내성이었다. 이 연구가 대단히 작고, 안전 데이타의 해석이 소수 및 높은 비율의 대상 중지로 제한되는 반면, 안전 경향 또는 예기치 않은 발견은 없었다. 두 대상이 이상 반응에 의해 연구로부터 중지되었다. 대상이 낮은 코르티솔의 신호 또는 증상을 나타내지 않았고, 혈청 코르티솔 < 3㎍/dL이 중지의 이유로 유망하게 정의되었지만, 한명이 방문 11에 낮은 혈청 코르티솔로 인해 중지되었다. 두번째 대상은 방문 3에 과민성 및 구역질 때문에 중지되었다. 중요하게, 두번째 대상은 연구 참가 동안 코카인을 계속 사용하였다. 모두 45명의 대상은 연구 동안 1개 이상의 이상 반응을 보고했다. 풀링 그룹에서 109건의 현상 중 단지 6건이 연구 약물에 아마 또는 명확히 관련되는 것으로 간주되었다.
혈청 코르티솔 및 ACTH 농도의 변화는 메티라폰의 공지된 효과이다. 혈청 코르티솔의 감소 경향(위약과 비교된 고용량 그룹) 및 혈청 ACTH의 증가 경향(위약과 비교된 저용량 및 고용량 그룹)이 제시되었다. 8명의 대상은 연구 동안 한 지점에서 참조 범위의 하한치 미만의 혈청 코르티솔 농도를 가졌지만, 동시 이상 반응의 조사는 낮은 코르티솔의 신호 또는 징후와 일치하는 어떠한 이상 반응도 나타내지 않았다. 이러한 8명의 대상 중 5명이 연구를 완료했고, 1명은 초기에 중지되었지만, 천저 후 정상 코르티솔 농도를 가졌고, 2명은 초기에 중지되었고, 최후 이용가능한 혈청 코르티솔 농도는 낮았다(1명의 대상의 경우 방문 5, 1명의 대상의 경우 연구 말기 방문 13). 이러한 대상 양쪽 모두 추적 조사에서 상실되었고, 후속되는 요구 방문을 위해 되돌아가지 않았다.
안전성의 평가는, 연구 완료에 앞서 23명의 대상의 중지 및 이러한 23명의 대상 중 18명이 추적 조사에서 상실됨과 함께 높은 중지율에 의해 연구에서 다소 복잡하다. 이는 때때로 일반적 내성 및 대상이 보고되지 않은 이상 반응 때문에 중지할 가능성에 대한 걱정을 일으킬 수 있지만, 이것이 이 연구에서의 경우임을 나타내는 것은 아무것도 없다. 높은 중지율이 아마 연구 집단의 특성과 가장 관련이 있다.
코카인 의존 대상에서 메티라폰 및 옥사제팜의 병용물의 임상적 효능 및 안전성에 대한 이러한 파일롯 연구에서, 코카인 사용은 위약 그룹과 비교하여 고용량 그룹에서 치료 말기에 상당히 낮았고, 이는 메티라폰/옥사제팜 병용물의 잠재적 효능을 지지했다. 고용량 병용물은 또한 CCQ-적요에 의해 측정된 바와 같이 연구 동안 갈망의 축소로 향했다. 병용물의 두 용량은 충분히 내성으로 나타났다. 이러한 데이타는 코카인 의존 동물 모델에서 제시된 결과와 일치하고[참조: Goeders et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 91: 181-189, 2008], 이 약물 병용물의 추가 검사를 지지한다.
이 연구를 위한 제1의 유망하게 정의된 종점은 방문 2로부터 방문 12까지의 CCQ-적요의 변화였다. 코카인 사용, 예를 들면, 뇨 벤조일엑고닌으로 확인된 자가 기록된 코카인 사용과 같은 코카인 사용의 척도가 통상적으로 코카인 의존성 치료 연구에서 1차 결과 측정으로서 선택되지만[참조: Anderson, Drug Alcohol Depend. 104:133-139, 2009], CCQ-적요가, 약물 사용 및 재발을 자극하는 스트레스 관련 환경 신호의 능력을 감소시키는데 있어 메티라폰/옥사제팜 병용물의 제안된 작용 메카니즘이 아마 중재자로서 갈망을 포함하기 때문에, 1차 종점으로서 합리적인 선택인 것으로 나타났다. 그러나, 갈망이 가설적인 구성체이기 때문에, 뇨 벤조일엑고닌도 또한 메티라폰/옥사제팜 병용물에 대한 반응을 보다 완전히 평가하기 위해 실제 코카인 사용의 척도로서 측정되었다. CCQ-적요 데이타의 사후 분석은 효능을 평가할 수 있는 대상의 수가 이에 대해 너무 적어서 의미있는 종점이 아니었다는 것을 나타내지 않는다. 관찰된 약물 효과 및 위약 효과를 제공하고, 80% 효력을 달성하기 위해 그룹당 15명의 대상이 필요했다. 그룹당 8-9명의 대상만이 연구를 완료했고, 그룹들 사이의 현저한 차이의 부족은 유익하지 않다. 본 연구 목적과 조화하여, 전박적인 데이타의 경향 및 특정 시점에서의 효과를 약물 병용물의 활성을 통찰하기 위해 시험했다.
작은 샘플 용적에도 불구하고, 코카인 사용 및 갈망에 대한 상당한 감소가 다수의 측정으로 관찰되었다. 코카인 갈망은 방문 7 내지 방문 11의 모든 방문에 대해 위약에 비해 풀링 그룹에서 상당히 감소되었고, 고용량 그룹의 경우, 위약에 비해 통계적 유의성이 기준선 평가 값에 대해 조절될 때 방문 7, 9 및 11의 경우 달성되었다. 유사하게, 코카인 포지티브 뇨를 갖는 메티라폰/옥사제팜으로 처리된 대상의 수는 다수 시점에서 상당히 감소되었다. 또한, 2주 내지 6주 동안 코카인에 대해 포지티브인 뇨 샘플을 갖는 대상당 평균 총 방문 횟수는 위약 그룹과 비교하여 고용량 그룹 및 풀링 그룹 둘 다에서 상당히 낮아졌다.
이러한 통계적으로 중요한 결과는 용량 반응의 방향에 존재했고, 중요한 반응은 주로 고용량 그룹에서 수득되었다. 유사한 경향이 데이타 세트 전반에 걸쳐 나타났고, 갈망 및 코카인 사용 둘다에서의 감소가 경시적으로 나타났고, 경향은 뇨 중의 BE의 감소된 수준으로 향한다. 이러한 발견은, 감소가 통계적으로 중요하지 않은 시점에서 조차, 중요한 결과가 데이타의 전반적인 동향의 일부였음을 보여준다. 효능 데이타는 전체로서 코카인 사용 및 갈망에 대한 메티라폰/옥사제팜 약물 병용물의 의미있는 효과를 지지한다.
그룹들 사이의 기준선 차이는 코카인 사용 및 갈망 둘다에서 나타났다. 고용량 대상보다 더 많은 위약 대상이 기준선에서 코카인에 대한 약물 스크린 포지티브를 가졌고, 갈망의 기준선 수준은 고용량 그룹에서보다 위약 그룹에서 더 높았다. 이러한 기준선 차이는 통계 분석에서 다루어지고, 그룹들간의 불균형은 약물 처리 그룹에서 감소된 코카인 사용 및 갈망의 통계학적 발견을 방해하지 않는다. 그러나, 이 차이는 고용량 그룹에서 관찰된 치료 이점에 기여할 수 있음이 가능하다. 고용량 대상이 덜 심각한 질환(더 적은 갈망 및 더 적은 코카인 사용)을 가진 경우, 이들은 위약 효과에 더 민감할 수 있어서 약물로부터 감지된 치료 이점을 유도할 수있다. 이 가능성은 전반적으로 통제될 수 없는 반면, 심리사회적 지원이 이 연구에 제공되지 않았고, 위약 효과가 사소할 것으로 기대된다는 것이 주지되어야 한다. 이 문제는 보다 큰 연구로 메티라폰/옥사제팜 약물 병용물을 시험함으로써만 완전히 처리할 수 있고, 본 발명자들은 본 연구가 이를 지지할 것으로 믿는다.
감소에 대한 동향은 고용량 그룹에서 연구 말기에 나타났지만, 통계적으로 현저한 차이는 처리 그룹들 중의 HAM-A 또는 HAM-D에서 관찰되지 않았다. 처리 그룹들 중의 차이의 부족은 이러한 불안 및 우울증 측정에 대한 낮은 기준선 스코어를 제공하여 놀랍지 않다. 기타 약물 사용 - 구체적으로, 알코올 및 니코틴- 에 대한 병용물 처리 효과의 분석은 또한 이 연구에서의 사용 패턴에 의해 아마 제한되고 있다. 알코올 소비는 모든 처리 그룹에서 연구 내내 낮았다(즉, 1일당 약 1개의 음료). 고용량 그룹은 위약 그룹에 비해 기준선에서 1일당 훨씬 적은 평균 수의 담배를 소비했고(즉, 위약의 약 60%), 그룹을 교차하여 1일당 흡연되는 담배의 수에 큰 가변성이 존재했다.
실시예 5: 래트에서 코카인 자가-투여에 대한 메티라폴의 효과
본 발명자들은 메티라폴이 동물 모델에서 코카인 자가 투여를 감소시킬 가능성을 조사하기 위해 하기 실험을 수행했다. 성숙한 수컷 위스타 래트는 2시간 다중, 교차 음식 강화 스케쥴, 및 교차 15분 기간 동안 코카인 자가 투여(고정비 4)하에 반응하도록 훈련시켰다. 시험 전에, 래트는 다중 염수 치환 및 음식 중단 탐색에 노출시켰다. 시험 일에, 래트는 메티라폴(25, 50, 100 및 150mg/kg, ip.) 또는 비히클로 행동 기간의 개시 30분 전에 전처리했다. 대상은 먼저 훈련시키고, 코카인 0.25mg/kg/주입으로 시험한 다음, 0.125 및 0.5mg/kg/주입으로 시험했다. 코카인 자가 투여는 코카인의 모든 3개 용량에서 용량 의존적으로 감소했다. 음식 유지된 반응은, 메티라폴의 최고 용량을 제외하고, 현저히 영향받지 않았다. 이들 데이타는, 메티라폴이 메티라폰의 효과에 중요한 역할을 담당한다는 가설을 뒷받침하고, 메티라폴이 코카인 중독의 치료에 유용함을 시사한다.

Claims (18)

  1. 환자에 대한 경구 또는 국소 투여용으로 제형화된, 메티라폴을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제2 약제학적 활성제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제2 약제학적 활성제가 GABA의 발현 또는 활성을 증가시키거나; GABA 모방제이거나; 환자에서 GABA 대사를 억제하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 메티라폴이 환자에서 코르티솔의 혈장 수준을 감소시키기에 불충분한 양의 단위 투여형으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 메티라폴이 혈액-뇌 장벽을 통한 이동을 촉진시키는 제제에 접합된, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 뇌에서 메티라폴 수준을 유지시키는 것을 돕는 유출 억제제를 추가로 포함하고/포함하거나 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 젤라틴 중의 하나 이상을 포함하는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 표적화하지만 혈장 코르티솔을 상당히 저하시키지 않는 제1 제제 및 전전두엽 피질을 표적화하는 제2 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제1 제제가 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH) 또는 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 발현 또는 활성을 억제하는 제제인, 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 제1 제제가 메티라폰(Metopirone®), 이의 활성 대사물, 또는 케토코나졸(Nizoral®)인, 약제학적 조성물.
  10. 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 제제가 벤조디아제핀인, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 벤조디아제핀이 옥사제팜 또는 클로르디아제폭사이드인, 약제학적 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 상기 제1 제제가 환자에서 코르티솔의 혈장 수준을 감소시키기에 불충분한 양의 단위 투여형으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 상기 제1 제제 및/또는 상기 제2 제제가, 혈액-뇌 장벽을 통한 이동을 촉진시키는 모이어티(moiety)에 접합되는, 약제학적 조성물.
  14. 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 뇌에서 상기 제1 제제 및/또는 상기 제2 제제의 수준을 유지시키는 것을 돕는 유출 억제제를 추가로 포함하고/포함하거나 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 또는 젤라틴 중의 하나 이상을 포함하는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. (a) 치료를 필요로 하는 환자를 식별하고, (b) 제1항 또는 제7항의 조성물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는, HPA 축에서 비정상 활성과 관련된 장애를 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 장애가 중독, 불안, 비만, 우울증 또는 정신분열증인, 방법.
  17. (a) 치료를 필요로 하는 환자를 식별하고, (b) 제1항 또는 제7항의 조성물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는, 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 근위축성 측삭 경화증인, 방법.
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