KR20100017326A - 2환식 복소환 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 정신 신경 질환 또는 말초장기의 질환 등의 예방 및/또는 치료에 있어서, CRF 길항 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로 하는 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그는 정신 신경 질환 또는 말초장기의 질환 등의 예방 및/또는 치료에 있어서, CRF 길항 작용을 갖는 약제 성분으로서 유용하다.
Figure 112009072188896-PCT00043
상기 식에서 R1은 치환되어 있어도 좋은 C3∼10의 분지 알킬기 등을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타내며, R3은 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R4는 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기 등을 나타내며, ring1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 평면성을 갖는 환상기를 나타낸다.

Description

2환식 복소환 화합물{BICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUND}
본 발명은, 신규한 2환식 복소환 화합물 또는 이의 염 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다. 상세하게는, 하기 화학식 I로 표시되는 신규인 2환식 복소환 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
Figure 112009072188896-PCT00001
상기 식에서 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.
코르티코트로핀 방출 인자(Corticotropin Releasing Factor: CRF)는 1981년에 양의 시상하부(視床下部)로부터 단리된 41개의 아미노산 펩티드이다. 이 CRF는 시상하부로부터 방출되며, 뇌하수체로부터의 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 분비 조절을 담당하고 있는 것이 시사되었다[Science, 218, 377-379(1982)].
CRF의 자극에 의해 분비된 ACTH는 부신피질로부터의 코티솔의 분비를 자극하고 있고, 생식, 성장, 위장기능, 염증, 면역계, 신경계 등에 대한 전신적인 작용에 관련되며, CRF는 이들의 기능조절인자로서 작용하는 것으로 생각되고 있다. 이들로부터 CRF의 정신 신경 질환 또는 소화기계 질환 등에 대한 관여가 주목되고 있다.
한편, 우울병 환자 및 불안 장애 환자수는 증가하고 있고, 최근에는 경증의 우울병 환자도 증가하고 있다. 또한, 우울병 환자 중에서도 고령 환자가 다수를 차지하고 있다. 이러한 상황 속에서 효과 발현의 신속성 및 부작용의 면에서, 사용하기 쉬운 정신 신경 질환 치료약이 점차 요구되고 있다.
현재, 정신 신경 질환의 치료에는, 예컨대, 항우울약으로서 3환계 항우울약, 4환계 항우울약, 모노아민 산화효소(MAO) 저해약, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해약(SNRI), 선택적 세로토닌 재흡수 저해약(SSRI) 등이 이용되고 있다. 그러나, 치료 효과가 충분하지 않거나, 효과가 발현될 때까지 장시간이 걸리거나, 부작용으로서 졸음, 구갈(口渴), 변비, 배뇨 곤란감 등이 자주 보인다. 항불안약으로서는 벤조디아제핀계, 티에노디아제핀계, 비벤조디아제핀계 등이 이용되고 있다. 그러나, 이것도 치료 효과가 충분하지 않거나, 부작용으로서 정신 운동 기능의 저하, 집중력이나 주의력의 저하, 졸음, 휘청거림, 현기증, 두통, 건망 등이 보인다.
국제 공개 제2003/099286호 팜플렛에는 화학식 A로 표시되는 화합물이, Eg5 모터 단백질(Eg5 motor protein)의 제어 작용을 가지며, 예컨대 암과 같은 증식성 질환의 치료제가 된다는 취지의 기재가 이루어지고 있다(특허 문헌 1 참조).
Figure 112009072188896-PCT00002
상기 식에서 Y1A, Y2A 및 Y3A는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, -CN, 알킬 등; ZA는 산소 원자 또는 황 원자; R1A는 수소 원자, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬 등; R2A 및 R3A는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬 등; nA는 0∼4; AA는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 나타내지만, AA가 산소 원자 또는 황 원자인 경우에는 R5A는 존재하지 않고; R4A와 R5A는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 등을 나타낸다. 기의 설명은 필요한 부분을 발췌하였다.
국제 공개 제2004/009784호 팜플렛에는 화학식 B로 표시되는 화합물이, 티로신 키나아제 저해 활성을 가지며, 항암제로서 유용하다는 취지의 기재가 이루어지고 있다(특허 문헌 2 참조).
Figure 112009072188896-PCT00003
상기 식에서 ZB는 산소 원자, 황 원자, 질소 원자, 수산기 및 염소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되며, ZB가 수산기 또는 염소 원자인 경우에는 R41B 및 R42B 는 존재하지 않고, XB 및 YB는 각각 독립적으로 -O-, -OCO- 등으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 존재하지 않으며; R1B는 수소 원자, 메틸 등; R2B 및 R3B는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬 등; R6B는 수소 원자, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로시클로, 치환 헤테로시클로 등을 나타낸다. 기의 설명은 필요한 부분을 발췌하였다.
국제 공개 제2005/026126호 팜플렛에는 하기 화학식 C로 표시되는 화합물이, CRF 길항 작용을 갖고 있다는 취지의 기재가 이루어지고 있다(특허 문헌 3 참조).
Figure 112009072188896-PCT00004
상기 식에서 AC 고리는 치환기 1∼3개에 의해 치환되어 있어도 좋은 5∼6원의 단환; BC 고리는 질소 원자, W1C 및 W2C 이외에 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 좋고, 더 치환되어 있어도 좋은 5∼7원의 단환식 불포화 복소환; W1C 및 W2C는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자;
ZC는 -NR3C-, 산소 원자, 산화되어 있어도 좋은 황 원자, 또는 -CR4CR5C-(기 중, R4C 및 R5C는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 혹은 C2∼6 알키닐을 나타내거나 R4C와 R5C가 함께 (i) 옥소기, (ii) 하나의 탄소 원자가 하나의 산소 원자, 질소 원자 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자와 치환되어도 좋은 C2∼5 알킬렌기(이 C2∼5 알킬렌기는 치환기로 치환되어 있어도 좋음), 또는 (iii) 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬리덴기를 나타냄); R1C는 (i) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, C2∼15 알케닐 또는 C2∼15 알키닐, (ii) 보호되어 있어도 좋은 아미노, (iii) 보호되어 있어도 좋은 히드록실, (iv) 보호되어 있어도 좋은 머캅토, (v) -S(O)nCR6C, (vi) -COR7C, 또는 (vii) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타내고;
R2C는 치환되어 있어도 좋은 불포화 환상기를 나타낸다. 기의 설명은 필요한 부분을 발췌하였다.
국제 공개 제2007/069565호 팜플렛에는 하기 화학식 D로 표시되는 화합물이, CRF 길항 작용을 갖고 있다는 취지의 기재가 이루어지고 있다(특허 문헌 4 참조).
Figure 112009072188896-PCT00005
상기 식에서 XD, YD 및 WD는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나 타내고, ZD는 CH 또는 질소 원자;
Figure 112009072188896-PCT00006
는 단일 결합 또는 이중 결합;
R1D는 (1) 치환되어 있어도 좋은 C3∼10의 분지 알킬기 또는 (2) -(CH2)mD-NR4DR5D기; R2D 및 R3D는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, 보호되어 있어도 좋은 히드록시, 보호되어 있어도 좋은 아미노, 또는 보호되어 있어도 좋은 카르복실로 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기, (3) C2∼4 알케닐기, (4) C2∼4 알키닐기, (5) 니트릴기, (6) COOR6D기, (7) CONR7DR8D기, (8) COR101D기, (9) S(O)nDR102D기, 또는 (10) 할로겐 원자; ArD는 치환되어 있어도 좋은 방향족 환상기를 나타낸다. 기의 설명은 필요한 부분을 발췌하였다.
국제 공개 제2007/069671호 팜플렛에는 하기 화학식 E로 표시되는 화합물이, CRF 길항 작용을 갖고 있다는 취지의 기재가 이루어지고 있다(특허 문헌 5 참조).
Figure 112009072188896-PCT00007
상기 식에서 X1E가 질소 원자 및 X2E가 탄소 원자, 혹은 X1E가 탄소 원자 및 X2E가 질소 원자; Y1E는 CR4E 또는 질소 원자; Y2E는 CH 또는 질소 원자; 단, Y1과 Y2 는 동시에 질소 원자를 나타내지 않고,
Figure 112009072188896-PCT00008
는
Figure 112009072188896-PCT00009
를 나타내고, R1E는 (1) 치환되어 있어도 좋은 C3∼10의 분지 알킬기, 또는 (2) -(CH2)mE-NR5ER6E기; R2E, R3E 및 R4E는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기, C2∼4 알케닐기, C2∼4 알키닐기, 니트릴기, COOR7E기, CONR8ER9E기, 또는 할로겐 원자; R5E 및 R6E는 각각 독립적으로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬기, 혹은 R5E가 수소 원자, 또한 R6E가 치환되어 있어도 좋은 C3∼6의 분지 알킬기; mE는 0 또는 1∼3의 정수; R7E는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기; R8E 및 R9E는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬기; ArE는 치환되어 있어도 좋은 방향족 환상기를 나타낸다.
특허 문헌 1 : 국제 공개 제2003/099286호 팜플렛
특허 문헌 2 : 국제 공개 제2004/009784호 팜플렛
특허 문헌 3 : 국제 공개 제2005/026126호 팜플렛
특허 문헌 4 : 국제 공개 제2007/069565호 팜플렛
특허 문헌 5 : 국제 공개 제2007/069671호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
CRF 길항 화합물에 있어서, 활성은 충분히 갖지만, 독성과의 괴리가 불충분하거나, 용해성 및 안정성에 문제를 갖고 있었다. 따라서, 정신 신경 질환 또는 소화기계 질환 등에 있어서, 사용하기 쉽고, 또한 강력한 예방 및/또는 치료 효과를 가지며, 또한 의약품으로서 중요한 성질(예컨대, 용해성, 화학적 안정성 및 생물학적 안정성 등)을 겸비하고, 게다가, 부작용(예컨대, 간독성 등)을 보다 경감시키고 있는 약제가 요구되고 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 본 발명의 2환식 복소환 화합물이 목적을 달성하는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 하기 (1) 내지 (18)에 관한 것이다.
(1) 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그:
Figure 112009072188896-PCT00010
상기 식에서 R1은 (1) 치환되어 있어도 좋은 C3∼10의 분지 알킬기, 또는 (2) -(CH2)m-NR5R6기를 나타내고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬기를 나타내거나 혹은 R5가 수소 원자를 나타내며, 또한 R6이 치환되어 있어도 좋은 C3∼6의 분지 알킬기를 나타내고, m은 0 또는 1∼3의 정수를 나타내며, R2는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타내고, R3은 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내며, R4는 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬기를 나타내고, ring1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 평면성을 갖는 환상기를 나타낸다.
(2) ring1이
Figure 112009072188896-PCT00011
(기 중, ring1x는 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자를 통해 결합되는, 치환기를 갖고 있어도 좋은 평면성을 갖는 환상기를 나타냄)인 (1)에 기재한 화합물.
(3) R1이 이소프로필, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 1-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 1-메틸헵틸, 1-에틸헥실, 1-프로필펜틸, (1S)-1-메틸부틸 또는 (1R)-1-메틸부틸인 (1)에 기재한 화합물.
(4) ring1이 치환기를 1∼3개 갖는 벤젠, 인단, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 인돌, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸 또는 벤조트리아졸 고리인 (2)에 기재한 화합물.
(5) ring1이 치환기를 1∼3개 갖는 벤젠, 피리딘, 피리미딘 또는 티아졸 고리인 (4)에 기재한 화합물.
(6) ring1이
Figure 112009072188896-PCT00012
(R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61은 ring1의 치환기를 나타낸다. 화살표는 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리에 결합되는 것으로 함)인 (5)에 기재한 화합물.
(7) R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61이 각각 독립적으로 C1∼6 알킬, C1∼6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C1∼6 알킬티오, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 환상기로부터 선택되는 치환기인 (6)에 기재한 화합물.
(8) 화합물이 <1> 2-[6-(디플루오로메톡시)-4-메틸-3-피리디닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <2> 2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <3> 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <4> 2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <5> 3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-2-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <6> 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <7> 5-(1-에틸프로필)-2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <8> 2-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <9> 2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <10> 2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <11> 5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <12> 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <13> 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <14> 2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <15> 5-(1-에틸프로필)-2-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <16> 2-(3-클로로-5-메톡시-2-피리디닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <17> 2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <18> 3-에틸-5-(1-에틸프로필)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <19> 5-sec-부틸-2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <20> 5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <21> 2-[4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <22> 2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <23> 2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <24> 2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <25> 2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <26> 2-[6-(디플루오로메톡시)-4-메틸-3-피리디닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <27> 2-[5-클로로-4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <28> 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸-5-[(1S)-1-메틸부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 또는 <29> 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸-5-[(1R)-1-메틸부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온인 (1)에 기재한 화합물.
(9) (1)에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
(10) CRF 길항제인 (9)에 기재한 의약 조성물.
(11) CRF 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 (9)에 기재한 의약 조성물.
(12) CRF 개재성 질환이 정신신경계 질환 또는 소화기계 질환인 (11)에 기재한 의약 조성물.
(13) 정신신경계 질환 또는 소화기계 질환이 기분 장애, 불안 장애, 적응 장애, 스트레스 관련 장애, 섭식 장애, 정신 작용 물질 사용에 따른 증상 혹은 그 의존증, 기질성 정신 장애, 통합실조증, 주의 결함 다동성 장애, 과민성 장증후군 또는 스트레스에 따른 위장 기능 장애인 (12)에 기재한 의약 조성물.
(14) 기분 장애가 우울병, 쌍극성 감정 장애, 부정 수소, 월경전 불쾌 기분 장애, 산후 기분 장애, 폐경 주변기 또는 폐경 기간 기분 장애이며, 불안 장애가 전반성 불안 장애, 패닉 장애, 심리적 외상후 스트레스 장애, 강박성 장애, 사회 불안 장애 또는 공포증성 불안 장애인 (13)에 기재한 의약 조성물.
(15) (1)에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와, 3환계 항우울약, 4환계 항우울약, 모노아민 산화효소 저해약, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해약, 선택적 세로토닌 재흡수 저해약, 세로토닌 재흡수 저해약, 정신 자극약, 항불안약, 항정신병약, 미토콘드리아 벤조디아제핀 수용체 리간드, 뉴로키닌1 길항약, 소화관 기능 조정약, 프로톤펌프 저해약, 히스타민 H2 수용체 길항약, 5-HT3 길항약, 5-HT4 작동약, 항콜린약, 지사약, 완하약 및 자율신경 조정약으로부터 선택되는 적어도 1종 이상과 조합하여 이루어지는 의약.
(16) (1)에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 CRF 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
(17) CRF 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한, (1)에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 용도.
(18) CRF 개재성 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한, (1)에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그.
본 발명에 있어서, R1로 표시되는 「치환되어 있어도 좋은 C3∼10의 분지 알킬기」란, 「치환기에 의해 치환되어 있는 C3∼10의 분지 알킬기」이거나 또는 「무치환의 C3∼10의 분지 알킬기」이다.
본 발명에 있어서, 「치환되어 있어도 좋은 C3∼10의 분지 알킬기」, 「치환기에 의해 치환되어 있는 C3∼10의 분지 알킬기」 및 「무치환의 C3∼10의 분지 알킬기」에 있어서의 「C3∼10의 분지 알킬기」란, 분지형의 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실기이다.
상세하게는, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 2-메틸-3-헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 3-에틸펜틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-에틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 1-프로필펜틸, 2-프로필펜틸, 1,5-디메틸헥실, 1-에틸-4-메틸펜틸, 1-프로필-3-메틸부틸, 1,1-디메틸헥실, 1-에틸-1-메틸펜틸, 1,1-디에틸부틸, 1-메틸옥틸, 2-메틸옥틸, 7-메틸옥틸, 1-에틸헵틸, 2-에틸헵틸, 1-프로필헥실, 2-프로필헥실, 3-에틸헵틸, 3-프로필헥실, 1-부틸펜틸, 1,6-디메틸헵틸, 1-에틸-5-메틸헥실, 1-프로필-4-메틸펜틸, 1-부틸-3-메틸부틸, 1,1-디메틸헵틸, 1-에틸-1-메틸헥실, 1,1-디에틸펜틸, 1-에틸-1-프로필부틸, 1-메틸노닐, 2-메틸노닐, 1-에틸옥틸, 2-에틸옥틸, 3-에틸옥틸, 1-프로필헵틸, 2-프로필헵틸, 3-프로필헵틸, 1-부틸헥실, 2-부틸헥실, 3-부틸헥실, 1,8-디메틸옥틸, 1-에틸-6-메틸헵틸, 1-프로필-5-메틸헥실, 1-부틸-4-메틸펜틸, 1,1-디메틸옥틸, 1-에틸-1-메틸헵틸, 1-에틸-1-프로필펜틸, 1,1-디프로필부틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「치환기에 의해 치환되어 있는 C3∼10의 분지 알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는, 수산기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자, -CF3, -OCF3, C3∼6 시클로알킬기, -O-(C3∼6 시클로알킬기), C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환, -O-(C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환), 3∼6원의 단환식 복소환 및 -O-(3∼6원의 단환식 복소환)를 들 수 있다. 치환기는 C3∼10의 분지 알킬기 중, 치환 가능한 위치로 임의로 치환하여도 좋지만, 1∼4개인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 「C1∼4알콕시기」란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 또는 tert-부톡시이다.
본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」란 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
본 발명에 있어서, 「C3∼6 시클로알킬기」 및 「-O-(C3∼6 시클로알킬기)」에 있어서의 「C3∼6 시클로알킬기」란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
본 발명에 있어서, 「C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환」 및 「-O-(C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환)」에 있어서의 「C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환」이란, C5∼6의 불포화 혹은 일부 포화된 단환식 탄소환을 의미하며, 예컨대 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「3∼6원의 단환식 복소환」 및 「-O-(3∼6원의 단환식 복소환)」에 있어서의 「3∼6원의 단환식 복소환」이란, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 함유하는 3∼6원의 포화, 일부 포화 또는 불포화의 단환식 복소환을 의미하며, 예컨대, 옥시란, 티이란, 아지리딘, 옥세탄, 티에탄, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이속사졸, 테트라히드로이속사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티아인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 티오펜, 티오피란, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사진, 티아진 고리를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, R5 또는 R6으로 표시되는 「치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬기」란 「치환기에 의해 치환되어 있는 C1∼6 알킬기」이거나 또는 「무치환의 C1∼6 알킬기」이다.
본 발명에 있어서, 「치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬기」, 「치환기에 의해 치환되어 있는 C1∼6 알킬기」 및 「무치환의 C1∼6 알킬기」에 있어서의 「C1∼6 알킬기」란, 직쇄형 또는 분지형의 C1∼6 알킬기로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성체이다.
본 발명에 있어서, 「치환기에 의해 치환되어 있는 C1∼6 알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는, 수산기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자, -CF3, -OCF3, C3∼6 시클로알킬기, -O-(C3∼6 시클로알킬기), C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환, -O-(C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환), 3∼6원의 단환식 복소환 및 -O-(3∼6원의 단환식 복소환)를 들 수 있다. 치환기는 C1∼6 알킬기 중, 치환 가능한 위치에 임의로 치환하여도 좋지만, 1∼4개인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, R6으로 표시되는 「치환되어 있어도 좋은 C3∼6의 분지 알킬기」란 「치환기에 의해 치환되어 있는 C3∼6의 분지 알킬기」이거나 또는 「무치환의 C3∼6의 분지 알킬기」이다.
본 발명에 있어서, 「치환되어 있어도 좋은 C3∼6의 분지 알킬기」, 「치환기에 의해 치환되어 있는 C3∼6의 분지 알킬기」 및 「무치환의 C3∼6의 분지 알킬기」에 있어서의 「C3∼6의 분지 알킬기」란, 분지형의 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실기이다. 예컨대, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「치환기에 의해 치환되어 있는 C3∼6의 분지 알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는, 수산기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자, -CF3, -OCF3, C3∼6 시클로알킬기, -O-(C3∼6 시클로알킬기), C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환, -O-(C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환), 3∼6원의 단환식 복소환 및 -O-(3∼6원의 단환식 복소환)를 들 수 있다. 치환기는 C3∼6의 분지 알킬기 중, 치환 가능한 위치에 임의로 치환하여도 좋지만, 1∼4개인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, R2로 표시되는 「치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기」란 「치환기에 의해 치환되어 있는 C1∼4 알킬기」이거나 또는 「무치환의 C1∼4 알킬기」이다.
본 발명에 있어서, 「치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기」, 「치환기에 의해 치환되어 있는 C1∼4 알킬기」 및 「무치환의 C1∼4 알킬기」에 있어서의 「C1∼4 알킬기」란 직쇄형 또는 분지형 C1∼4 알킬기로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이다.
본 발명에 있어서, R2로 표시되는 「치환기에 의해 치환되어 있는 C1∼4 알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는 수산기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자, -CF3, -OCF3, C3∼6 시클로알킬기, -O-(C3∼6 시클로알킬기), C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환, -O-(C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환), 3∼6원의 단환식 복소환 및 -O-(3∼6원의 단환식 복소환)를 들 수 있다. 치환기는 C1∼4 알킬기 중, 치환 가능한 위치에 임의로 치환하여도 좋지만, 1∼4개인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, R3으로 표시되는 「치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기」는 R2로 표시되는 「치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기」와 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명에 있어서, R4로 표시되는 「치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기」란 「치환기에 의해 치환되어 있는 C1∼4 알킬기」이거나 또는 「무치환의 C1∼4 알킬기」이다.
본 발명에 있어서, R4로 표시되는 「치환기에 의해 치환되어 있는 C1∼4 알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는, 수산기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자, -CF3, -OCF3, C1∼4 알콕시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐기 등), C2∼8 아실옥시기(예컨대, 아세틸옥시, 벤조일옥시기 등), -O-(보호되어 있어도 좋은 인산기)(예컨대, -O-P=O(OH)2, -O-P=O(OCH3)2 등), 보호되어 있어도 좋은 아미노기(예컨대, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노기 등), 카르바모일기, 디알킬아미노카르보닐옥시기(예컨대, 디메틸아미노카르보닐옥시기 등), C3∼6 시클로알킬기, -O-(C3∼6 시클로알킬기), C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환, -O-(C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환), 3∼6원의 단환식 복소환 및 -O-(3∼6원의 단환식 복소환)를 들 수 있다. 치환기는 C1∼4 알킬기 중, 치환 가능한 위치에 임의로 치환하여도 좋지만, 1∼4개인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, R4로 표시되는 「치환되어 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬기」란, 「치환기에 의해 치환되어 있는 C3∼6 시클로알킬기」나 또는 「무치환의 C3∼6 시클로알킬기」이다.
본 발명에 있어서, 「치환되어 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬기」, 「치환기에 의해 치환되어 있는 C3∼6 시클로알킬기」 및 「무치환의 C3∼6 시클로알킬기」에 있어서의 「C3∼6 시클로알킬기」란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
본 발명에 있어서, 「치환기에 의해 치환되어 있는 C3∼6 시클로알킬기」에 있어서의 「치환기」로서는, 수산기, C1∼4 알콕시기, 할로겐 원자, -CF3, -OCF3, C3∼6 시클로알킬기, -O-(C3∼6 시클로알킬기), C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환, -O-(C5∼6의 불포화의 단환식 탄소환), 3∼6원의 단환식 복소환 및 -O-(3∼6원의 단환식 복소환)를 들 수 있다. 치환기는 C3∼6 시클로알킬기 중, 치환 가능한 위치로 임의로 치환하여도 좋지만, 1∼4개인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, ring1로 표시되는 「치환기를 갖고 있어도 좋은 평면성을 갖는 환상기」란, 무치환 또는 1∼3개의 치환기를 가지며, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 좋은 5∼12원의 단환식 혹은 2환식의 방향족 환상기를 의미한다. 방향족 환상기로서는, 방향족 탄소환기 또는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환기가 포함된다.
ring1에 있어서의 「방향족 탄소환기」란 5∼12원의 단환식 혹은 2환식의 방향족 탄소환기를 나타내고, 방향족 단환식 탄소환, 방향족 2환식 탄소환 또는 방향족 단환식 탄소환과 불포화 또는 포화 단환식 탄소환으로 이루어진 2환식 축합환이 포함된다. 예컨대, 벤젠, 인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 아줄렌 고리기를 들 수 있다. 단, 인덴, 인단, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌 고리기의 경우는, 이들 고리 중 벤젠 고리가 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 결합한다.
ring1에 있어서의 「질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환기」란, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼12원의 단환식 혹은 2환식의 방향족 복소환기를 나타내고, 방향족 단환식 복소환, 방향족 2환식 복소환, 방향족 단환식 복소환과 불포화 또는 포화 단환식 탄소환으로 이루어진 2환식 축합환, 방향족 단환식 탄소환과 불포화 또는 포화 단환식 복소환으로 이루어진 2환식 축합환, 또는 방향족 단환식 복소환과 불포화 또는 포화 단환식 복소환으로 이루어진 2환식 축합환이 포함된다. 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 디옥사인단 고리기를 들 수 있다. 단, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 디옥사인단 고리기의 경우는, 이들 고리 중 벤젠 고리가, 또는 테트라히드로퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린 고리기의 경우는, 이들 고리 중 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 고리가 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 결합한다.
본 발명에 있어서, ring1x로 표시되는 「피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 치환기를 갖고 있어도 좋은 평면성을 갖는 환상기」란, 무치환 또는 1∼3개의 치환기를 가지며, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 좋은 5∼12원의 단환식 혹은 2환식의 방향족 환상기를 의미한다. 방향족 환상기로서는, 방향족 탄소환기 또는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환기가 포함된다.
ring1x에 있어서의 「방향족 탄소환기」란 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 5∼12원의 단환식 혹은 2환식의 방향족 탄소환기를 나타내며, 방향족 단환식 탄소환, 방향족 2환식 탄소환, 또는 방향족 단환식 탄소환과 불포화 또는 포화 단환식 탄소환으로 이루어진 2환식 축합환이 포함된다. 예컨대, 벤젠, 인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 아줄렌 고리기를 들 수 있다. 단, 인덴, 인단, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌 고리기의 경우는, 이들 고리 중 벤젠 고리가 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 결합한다.
ring1x에 있어서의 「질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환기」란, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 5∼12원의 단환식 혹은 2환식의 방향족 복소환기를 나타내며, 방향족 단환식 복소환, 방향족 2환식 복소환, 방향족 단환식 복소환과 불포화 또는 포화 단환식 탄소환으로 이루어진 2환식 축합환, 방향족 단환식 탄소환과 불포화 또는 포화 단환식 복소환으로 이루어진 2환식 축합환, 또는 방향족 단환식 복소환과 불포화 또는 포화 단환식 복소환으로 이루어진 2환식 축합환이 포함된다. 예컨대, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 디옥사인단 고리기를 들 수 있다. 단, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 디옥사인단 고리기의 경우는, 이들 고리 중 벤젠 고리가, 또는 테트라히드로퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린 고리기의 경우는, 이들 고리 중 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 고리가 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 결합한다.
본 발명에 있어서, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 평면성을 갖는 환상기」가 나타내는 방향족 환상기에 있어서의 「치환기」로서는, (1) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, (2) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐, (3) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐, (4) 보호되어 있어도 좋은 히드록시, (5) 보호되어 있어도 좋은 머캅토, (6) 보호되어 있어도 좋은 아미노, (7) 보호되어 있어도 좋은 카르바모일, (8) 보호되어 있어도 좋은 술파모일, (9) 보호되어 있어도 좋은 카르복실, (10) 보호되어 있어도 좋은 술포(-SO3H), (11) 보호되어 있어도 좋은 술피노(-SO2H), (12)니트로, (13) 시아노, (14) 아미디노, (15) 이미노, (16) 할로겐 원자, (17) 치환되어 있어도 좋은 환상기, (18) C1∼7 아실, (19) 옥소 및 (20) 티옥소를 들 수 있다. 이들의 치환기는 치환 가능한 위치에 1∼3개 치환되어 있어도 좋다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬이란, 치환되어 있어도 좋은 직쇄형 또는 분지형의 C1∼15 알킬로서, 예컨대 치환되어 있어도 좋은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실 혹은 펜타데실을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐이란, 치환되어 있어도 좋은 직쇄형 또는 분지형의 1∼3개의 이중 결합을 갖는 C2∼15 알케닐이며, 예컨대, 치환되어 있어도 좋은 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 헵타디에닐, 옥테닐, 옥타디에닐, 노네닐, 노나디에닐, 데세닐, 데카디에닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐이란, 치환되어 있어도 좋은 직쇄형 또는 분지형의 1∼3개의 삼중 결합을 갖는 C2∼15 알키닐로서, 예컨대, 치환되어 있어도 좋은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헥사디이닐, 헵티닐, 헵타디이닐, 옥티닐, 옥타디이닐, 노니닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 트리데시닐, 테트라데시닐, 펜타데시닐기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬」, 「치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐」 및 「치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐」은 각각 「치환기에 의해 치환되어 있거나 혹은 무치환의 C1∼15 알킬」, 「치환기에 의해 치환되어 있거나 혹은 무치환의 C2∼15 알케닐」 및 「치환기에 의해 치환되어 있거나 혹은 무치환의 C2∼15 알키닐」을 의미하고, 그 「치환기」로서는, 이하의 치환기군 A로부터 선택되는 기를 들 수 있다. 이들 치환기는 치환 가능한 위치에 1∼4개 치환하고 있어도 좋다.
치환기군 A는 (1) 할로겐 원자, (2) CF3, (3) OCF3, (4) 시아노, (5) 니트로, (6) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, 환상기 혹은 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호되어 있어도 좋은 히드록시, (7) C1∼7 아실, (8) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 혹은 환상기에 의해 보호되어 있어도 좋은 카르복실, (9) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 혹은 환상기에 의해 보호되어 있어도 좋은 카르바모일, (10) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 혹은 환상기에 의해 보호되어 있어도 좋은 머캅토, (11) NR10R11(기 중, R10은 (a) 수소 원자, (b) C1∼6 알킬, (c) C2∼6 알케닐, (d) C2∼6 알키닐 또는 (e) 환상기를 나타내고, R11은 (a) 수소 원자, (b) C1∼6 알킬, (c) C2∼6 알케닐, (d) C2∼6 알키닐, (e) -COR12(기 중, R12는 수소 원자, C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 또는 환상기를 나타냄), (f) -COOR12(기 중, R12는 상기와 동일한 의미를 나타냄) 또는 (g) -CON(R10)2(기 중, 2개의 R10은 각각 독립적으로 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타냄), (12) -S(O)nR13(기 중, n은 1 또는 2를 나타내고, R13은 수소 원자, C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 또는 C2∼6 알키닐, 또는 환상기를 나타냄), (13) -COR12(기 중, R12는 상기와 동일한 의미를 나타냄) 및 (14) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타낸다.
또한, 치환기군 A 중의 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 및 C2∼6 알키닐은 치환기군 B로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 치환기군 A 중의 (14)에 기재되어 있는 환상기는 치환기군 C로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다. 이들 치환기는 치환 가능한 위치에 1∼5개 치환하고 있어도 좋다.
치환기군 B는 (1) C1∼6 알콕시, (2) C1∼6 알킬티오, (3) 할로겐 원자, (4) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, 환상기, 환상기-C1∼6 알킬 또는 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호되어 있어도 좋은 히드록시, (5) CF3, (6) OCF3, (7) 니트로, (8) 시아노, (9) 카르복실, (10) (C1∼6 알콕시)카르보닐, (11) 벤질옥시카르보닐, (12) 머캅토, (13) 아미노, (14) C1∼6 알킬아미노, (15) 디(C1∼6 알킬)아미노, (16) 카르바모일, (17) N-(C1∼6 알킬)카르바모일, (18) N,N-디(C1∼6 알킬)카르바모일, (19) 술파모일, (20) N-(C1∼6 알킬)술파모일, (21) N,N-디(C1∼6 알킬)술파모일, (22) C1∼7 아실 및 (23) 치환기군 D로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타낸다.
치환기군 C로서는, (1) C1∼6 알킬, (2) C2∼6 알케닐, (3) C2∼6 알키닐, (4) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, 환상기 또는 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호되어 있어도 좋은 히드록시, (5) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 또는 환상기에 의해 보호되어 있어도 좋은 머캅토, (6) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 및 환상기로부터 선택되는 1∼2개의 기에 의해 보호되어 있어도 좋은 아미노, (7) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 또는 환상기로부터 선택되는 1∼2개의 기에 의해 보호되어 있어도 좋은 카르바모일, (8) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 또는 환상기로부터 선택되는 1∼2개의 기에 의해 보호되어 있어도 좋은 술파모일, (9) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 또는 환상기에 의해 보호되어 있어도 좋은 카르복실, (10) 니트로, (11) 시아노, (12) 아미디노, (13) 할로겐 원자, (14) CF3, (15) OCF3, (16) C1∼7 아실, (17) 옥소 및(18) 티옥소를 들 수 있다.
또한, 치환기군 C 중의 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐 및 C2∼6 알키닐은 치환기군 B로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 또한 치환기군 C 중의 기에 포함되는 환상기는 치환기군 D로부터 선택되는 기에 의해 치환되어 있어도 좋다.
치환기군 D는 (1) C1∼6 알킬, (2) C2∼6 알케닐, (3) C2∼6 알키닐, (4) C1∼6 알콕시, (5) C1∼6 알킬티오, (6) 할로겐 원자, (7) CF3,(8) OCF3, (9) 니트로, (10) 시아노, (11) C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, 환상기, 환상기-C1∼6 알킬 또는 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호되어 있어도 좋은 히드록시, (12) 카르복실, (13) (C1∼6 알콕시)카르보닐, (14) 벤질옥시카르보닐, (15) 머캅토, (16) 아미노, (17) C1∼6 알킬아미노, (18) 디(C1∼6 알킬)아미노, (19) 카르바모일, (20) N-(C1∼6 알킬)카르바모일, (21) N,N-디(C1∼6 알킬)카르바모일, (22) 술파모일, (23) N-(C1∼6 알킬)술파모일, (24) N,N-디(C1∼6 알킬)술파모일, (25) C1∼7 아실, (26) 옥소 및 (27) 티옥소를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 보호되어 있어도 좋은 히드록시로서는, 예컨대, (a) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, (b) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐, (c) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐, (d) 치환되어 있어도 좋은 환상기, 또는 (e) 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호된 히드록시나 혹은 보호되어 있지 않은 히드록시를 들 수 있다. 여기서 이탈능을 갖는 보호기로서는, 예컨대, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기를 들 수 있다. 또한, 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬에 의해 보호된 히드록시란, 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알콕시를 의미한다.
본 발명에 있어서, 보호되어 있어도 좋은 머캅토란, (a) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, (b) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐, (c) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐 또는 (d) 치환되어 있어도 좋은 환상기에 의해 보호된 머캅토나 혹은 보호되어 있지 않은 머캅토를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 보호되어 있어도 좋은 아미노란, 하기의 보호기 1∼2개에 의해 보호된 아미노나 혹은 보호되어 있지 않은 아미노를 나타낸다. 아미노의 보호기로서는, (a) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, (b) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐, (c) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐, (d) 치환되어 있어도 좋은 환상기, (e) -COR14(기 중, R14는 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐 또는 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타냄), (f) -COOR14(기 중, R14는 상기와 동일한 의미를 나타냄), (g) -CON(R15)2(기 중, 2개의 R15는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐 또는 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐을 나타냄) 및 (h) -SO2R16(기 중, R16은 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐, 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐 또는 치환되어 있어도 좋은 환상기를 나타냄)을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「보호되어 있어도 좋은 카르바모일」, 「보호되어 있어도 좋은 술파모일」, 「보호되어 있어도 좋은 카르복실」, 「보호되어 있어도 좋은 술포」, 「보호되어 있어도 좋은 술피노」에 있어서의 「보호기」로서는, (a) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, (b) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알케닐, (c) 치환되어 있어도 좋은 C2∼15 알키닐 또는 (d) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼7 아실이란, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 피발로일, 벤조일을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 평면성을 갖는 환상기」가 나타내는 방향족 환상기에 있어서의 「치환기」로서 표시되는 「환상기」란 탄소환기 또는 복소환기를 나타낸다.
탄소환기란 C3∼12의 전부 포화, 일부 포화 또는 전부 불포화의 단환식 혹은 2환식 탄소환기를 나타내고, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 헵탈렌, 퍼히드로헵탈렌 고리를 들 수 있다.
복소환기란 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는 전부 포화, 일부 포화 또는 전부 불포화의 3∼12원의 단환식 혹은 2환식 복소환기를 나타내고, 예컨대, 옥시란, 티이란, 아지리딘, 옥세탄, 티에탄, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로 이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조옥세핀, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸 고리기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 치환되어 있어도 좋은 환상기란, 치환기군 C로부터 임의로 선택되는 1∼5개의 기로 치환되어 있어도 좋은 탄소환기 또는 복소환기를 나타낸다. 탄소환기 및 복소환기로서는, 상기한 고리기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼6 알킬이란, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성체를 나타낸다.
본 발명에 있어서, C2∼6 알케닐이란, 예컨대, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헥사디에닐 및 이들의 이성체를 나타낸다.
본 발명에 있어서, C2∼6 알키닐이란, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헥사디이닐 및 이들의 이성체를 나타낸다.
본 발명에 있어서, C1∼6 알킬에 의해 보호된 히드록시란, C1∼6 알콕시를 의미한다.
본 발명에 있어서, C1∼6 알콕시란, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시를 나타낸다.
본 발명에 있어서, C1∼15 알콕시란, 직쇄형 또는 분지형의 C1∼15 알콕시로서, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 테트라데실옥시 혹은 펜타데실옥시를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, C1∼6 알킬티오란, 예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오를 나타낸다.
본 발명에 있어서, C1∼5 아실이란, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 피발로일을 나타낸다.
본 발명에 있어서, (C1∼6 알콕시)카르보닐이란, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐을 나타낸다.
본 발명에 있어서, C1∼6 알킬아미노란, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 디(C1∼6 알킬)아미노란, 예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, N-메틸-N-에틸아미노를 나타낸다.
본 발명에 있어서, N-(C1∼6 알킬)카르바모일이란, 예컨대, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-이소부틸카르바모일, N-(sec-부틸)카르바모일, N-(tert-부틸)카르바모일, N-펜틸카르바모일, N-헥실카르바모일을 나타낸다.
본 발명에 있어서, N,N-디(C1∼6 알킬)카르바모일이란, 예컨대, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디이소프로필카르바모일, N,N-디부틸카르바모일, N,N-디펜틸카르바모일, N,N-디헥실카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일을 나타낸다.
본 발명에 있어서, N-(C1∼6 알킬)술파모일이란, 예컨대, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N-프로필술파모일, N-이소프로필술파모일, N-부틸술파모일, N-이소부틸술파모일, N-(sec-부틸)술파모일, N-(tert-부틸)술파모일, N-펜틸술파모일, N-헥실술파모일을 나타낸다.
본 발명에 있어서, N,N-디(C1∼6 알킬)술파모일이란, 예컨대, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, N,N-디프로필술파모일, N,N-디이소프로필술파모일, N,N-디부틸술파모일, N,N-디펜틸술파모일, N,N-디헥실술파모일, N-메틸-N-에틸술파모일을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 환상기-C1∼6 알킬이란 탄소환기(C1∼6)알킬 또는 복소환기(C1∼6)알킬을 나타내고, 각각 탄소환기 1개에 의해 치환된 C1∼6 알킬 또는 복소환기 1개에 의해 치환된 (C1∼6)알킬을 나타낸다. 탄소환기, 복소환기 및 C1∼6 알킬은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 후기 R40은 상기한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 평면성을 갖는 환상기」가 나타내는 방향족 환상기에 있어서의 「치환기」와 동일한 의미를 나타낸다. 본 발명에 있어서, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, 및 R61은 각각 독립적으로 상기 "치환기를 갖고 있어도 좋은 평면성을 갖는 환상기"가 나타내는 방향족 환상기에서의 "치환기"와 동일한 의미를 나타낸다.
본 명세서 내의 R1은 분지쇄인 것이 바람직하다. R1로서 바람직하게는, (1) 치환되어 있어도 좋은 C3∼10의 분지 알킬기 또는 (2) -NR5R6기(기 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)이다.
본 발명에 있어서, R1로서 바람직한 기인 (1) 치환되어 있어도 좋은 C3∼10의 분지 알킬기, 또는 (2) -NR5R6기(기 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)에 있어서, (1) 무치환의 C3∼10의 분지 알킬기나, 1∼2개의 치환기에 의해 치환되어 있는 C3∼10의 분지 알킬기, (2) -NR5R6기(기 중, R5 및 R6은 각각 독립적으로 무치환의 C1∼6 알킬기나 1∼2개의 치환기에 의해 치환되어 있는 C1∼6 알킬기를 나타내거나 혹은 R5가 수소 원자 및 R6이 무치환의 C3∼6의 분지 알킬기나 1∼2개의 치환기에 의해 치환되어 있는 C3∼6의 분지 알킬기를 나타냄)가 보다 바람직하다.
치환되어 있어도 좋은 C3∼10의 분지 알킬기의 경우, 분지원이 1위치의 탄소 원자인 C3∼10 분지 알킬기가 보다 바람직하다. 특히 바람직하게는 치환되어 있어도 좋은 C3∼8의 분지 알킬기이며, 분지원이 1위치의 탄소 원자인 C3∼8 분지 알킬기가 보다 바람직하다. 구체적으로는, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1-메틸-2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸부틸, 1-에틸-3-메틸부틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, 1-메틸헵틸, 1-에틸헥실, 1-프로필펜틸, 1,5-디메틸헥실, 1-에틸-4-메틸펜틸, 1-프로필-3-메틸부틸, 1,1-디메틸헥실, 1-에틸-1-메틸펜틸, 1,1-디에틸부틸, (1S)-1-메틸부틸, (1R)-1-메틸부틸, (1S)-1-메틸프로필 또는 (1R)-1-메틸프로필을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 이소프로필, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 1-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 1-메틸헵틸, 1-에틸헥실, 1-프로필펜틸, (1S)-1-메틸부틸 또는 (1R)-1-메틸부틸을 들 수 있다. 또한, C3∼10의 알킬기에 있어서, 1위치의 탄소로부터 분지한 2개의 알킬기의 탄소수는 같은 것도 바람직하다.
「치환되어 있는 C3∼10의 분지 알킬기」, 「치환되어 있는 C1∼6 알킬기」 및 「치환되어 있는 C3∼6의 분지 알킬기」에 있어서의 바람직한 치환기로서는, C1∼4 알콕시기, -CF3, -OCF3, 시클로프로필 및 시클로부틸기를 들 수 있고, 치환 가능한 위치에 1∼2개 치환하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, m으로서 바람직하게는, 0이다.
본 발명에 있어서, R2로서 바람직하게는, 수소 원자이다.
본 발명에 있어서, R3으로서 바람직하게는, 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명에 있어서, R4로서 바람직하게는, 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기, 시클로프로필메틸기 또는 1-히드록시에틸기이다.
본 발명에 있어서, ring1로서 바람직하게는, 치환기를 1∼3개 갖는 5∼12원의 방향족 단환식 탄소환, 방향족 2환식 탄소환, 혹은 방향족 단환식 탄소환과 불포화 또는 포화 단환식 탄소환으로 이루어진 2환식 축합환, 또는 치환기를 1∼3개 갖는, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는, 5∼12원의 방향족 단환식 복소환, 방향족 2환식 복소환, 또는 방향족 단환식 복소환과 불포화 또는 포화 단환식 탄소환으로 이루어진 2환식 축합환, 방향족 단환식 탄소환과 불포화 또는 포화 단환식 복소환으로 이루어진 2환식 축합환, 또는 방향족 단환식 복소환과 불포화 또는 포화 단환식 복소환으로 이루어진 2환식 축합환이고, 보다 바람직하게는, 치환기를 1∼3개 갖는 5∼12원의 방향족 단환식 탄소환, 방향족 2환식 탄소환, 또는 치환기를 1∼3개 갖는, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는, 5∼12원의 방향족 단환식 복소환, 방향족 2환식 복소환이며, 더욱 바람직하게는, 치환기를 1∼3개 갖는 방향족 단환식 탄소환, 또는 치환기를 1∼3개 갖는, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는, 5∼6원의 방향족 단환식 복소환이고, 특히 바람직하게는, 치환기를 1∼3개 갖는 벤젠, 인단, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 인돌, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸 또는 벤조트리아졸 고리이며, 특히 바람직하게는, 치환기를 1∼3개 갖는 벤젠, 피리딘, 피리미딘 또는 티아졸 고리이다.
본 발명에 있어서, ring1x로서 바람직하게는, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 치환기를 1∼3개 갖는 5∼12원의 방향족 단환식 탄소환, 방향족 2환식 탄소환, 혹은 방향족 단환식 탄소환과 불포화 또는 포화 단환식 탄소환으로 이루어진 2환식 축합환, 또는 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 치환기를 1∼3개 갖는, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는, 5∼12원의 방향족 단환식 복소환, 방향족 2환식 복소환, 또는 방향족 단환식 복소환과 불포화 또는 포화 단환식 탄소환으로 이루어진 2환식 축합환, 방향족 단환식 탄소환과 불포화 또는 포화 단환식 복소환으로 이루어진 2환식축합환, 또는 방향족 단환식 복소환과 불포화 또는 포화 단환식 복소환으로 이루어진 2환식 축합환이고, 보다 바람직하게는, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 치환기를 1∼3개 갖는 5∼12원의 방향족 단환식 탄소환, 방향족 2환식 탄소환, 또는 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 치환기를 1∼3개 갖는, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는, 5∼12원의 방향족 단환식 복소환, 방향족 2환식 복소환이며, 더욱 바람직하게는, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 치환기를 1∼3개 갖는 방향족 단환식 탄소환, 또는 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 치환기를 1∼3개 갖는, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 함유하는, 5∼6원의 방향족 단환식 복소환이고, 특히 바람직하게는, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 치환기를 1∼3개 갖는 벤젠, 인단, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 인돌, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸 또는 벤조트리아졸 고리이며, 특히 바람직하게는, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 치환기를 1∼3개 갖는 벤젠, 피리딘, 피리미딘 또는 티아졸 고리이다.
상기한 ring1 또는 ring1x의 바람직한 치환기로서는, (1) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알킬, (2) 치환되어 있어도 좋은 C1∼15 알케닐, (3) 보호되어 있어도 좋은 히드록시, (4) 보호되어 있어도 좋은 머캅토, (5) 보호되어 있어도 좋은 아미노, (6) 보호되어 있어도 좋은 카르바모일, (7) 보호되어 있어도 좋은 카르복실, (8) 보호되어 있어도 좋은 술포, (9) 보호되어 있어도 좋은 술피노, (10) 시아노, (11) 할로겐 원자 및 (12) 치환되어 있어도 좋은 환상기를 들 수 있다. 특히 바람직하게는, (1) C1∼6 알킬, (2) C2∼6 알케닐, (3) 무치환의 히드록시, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬 혹은 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호된 히드록시(그 중, 특히 C1∼6 알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시가 바람직함), (4) 무치환의 머캅토, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬 혹은 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호된 머캅토(그 중 특히 C1∼6 알킬티오가 바람직함), (5) 카르복실, 또는 C1∼6 알킬 혹은 벤질로 보호된 카르복실, (6) 시아노, (7) 할로겐 원자, (8) 치환되어 있어도 좋은 환상기(그 중 특히 5원의 방향족 단환식 복소환이 바람직함)이다. 또한, 이들 치환기는 ring1 또는 ring1x가 나타내는 고리의 치환 가능한 위치로 1, 2 또는 3개 치환하는 것이 바람직하다. 특히 ring1 또는 ring1x가 6원의 단환, 구체적으로는 벤젠 또는 피리딘 고리일 때에는, 고리
Figure 112009072188896-PCT00013
(기 중, 고리
Figure 112009072188896-PCT00014
는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리를 나타내고, 화살표는 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리에 결합하는 것으로 함)에 있어서, (1) 2위치, (2) 3위치, (3) 4위치, (4) 2위치 및 4위치, (5) 2위치, 4위치 및 5위치 또는 (5) 2위치, 4위치 및 6위치로 치환하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, R50, R52, R54, R55, R57, R58 및 R60으로서 바람직하게는, 각각 독립적으로 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기 또는 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 할로겐 원자이다.
본 발명에 있어서, R51로서 바람직하게는, (1) 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬 혹은 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호된 히드록시, (2) 무치환의 머캅토, 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬 혹은 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호된 머캅토, (3) 할로겐 원자 및 (4) 치환되어 있어도 좋은 환상기이며, 보다 바람직하게는 C1∼6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C1∼6 알킬티오, 할로겐 원자, 피라졸 및 이미다졸이다.
본 발명에 있어서, R53, R56, R59 및 R61로서 바람직하게는, 각각 독립적으로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬 혹은 이탈능을 갖는 보호기에 의해 보호된 히드록시이며, 보다 바람직하게는 C1∼6 알콕시, 디플루오로메톡시이다.
본 발명에 있어서, 화학식 I로서 바람직하게는, 하기 화학식 I-1 또는 하기 화학식 I-2이다:
Figure 112009072188896-PCT00015
상기 식에서 R40은 상기한 「치환기를 갖고 있어도 좋은 평면성을 갖는 환상기」가 나타내는 방향족 환상기에 있어서의 「치환기」와 동일한 의미를 나타내고, p는 1∼3의 정수를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또는 하기 화학식 I-2:
Figure 112009072188896-PCT00016
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 실시예에 예시한 화합물이다. 보다 바람직하게는, 2-[6-(디플루오로메톡시)-4-메틸-3-피리디닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-2-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 5-(1-에틸프로필)-2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 5-(1-에틸프로필)-2-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-(3-클로로-5-메톡시-2-피리디닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 3-에틸-5-(1-에틸프로필)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 5-sec-부틸-2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[6-(디플루오로메톡시)-4-메틸-3-피리디닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[5-클로로-4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸-5-[(1S)-1-메틸부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 또는 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸-5-[(1R)-1-메틸부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 이들의 염, 이들의 N-옥사이드체 또는 이들의 용매화물이다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합환에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β 배치, 거울상이성질체, 부분입체이성질체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형화합물, 회전이성체, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
본 발명에 있어서는, 특별히 거절되지 않는 한, 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이 기호
Figure 112009072188896-PCT00017
는 지면의 반대쪽(즉 α-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,
Figure 112009072188896-PCT00018
는 지면의 앞쪽(즉 β-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내며,
Figure 112009072188896-PCT00019
는 α-배치 또는 β-배치인 것을 나타내고,
Figure 112009072188896-PCT00020
는 α-배치와 β-배치의 혼합물인 것을 나타낸다.
[염]
화학식 I로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 의해 염으로 변환된다. 염으로서는 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
염으로서는, 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, 아민염 또는 산 부가염 등을 들 수 있다.
염은 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염(테트라메틸암모늄 등), 또는 약학적으로 허용되는 유기아민(트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
산 부가염은 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산 부가염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 젖산염, 타르타르산염, 벤조산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 또는 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
또한, 염에는 N-옥사이드체도 포함된다. 본 발명 화합물은 임의의 방법에 의해 N-옥사이드체로 할 수 있다. N-옥사이드체란 화학식 I로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화된 것을 나타낸다.
화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 염은 용매화물로 변환할 수도 있다.
용매화물은 비독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는 예컨대 물, 또는 알코올계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와 같은 용매화물을 들 수 있다.
[프로드러그]
화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그란, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 따라 화학식 I로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그로서는, 화학식 I로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 이 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물(예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, sec-부틸화된 화합물 등); 화학식 I로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 이 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물(예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등); 화학식 I로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 이 카르복시기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물(예컨대, 화학식 I로 표시되는 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화, 이소프로필에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등); 화학식 I로 표시되는 화합물이 카르복실기를 갖는 경우, 이 카르복실기가 히드록시메틸기와 치환된 화합물 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 그 자체 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물 중 어느 하나라도 좋다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은, 공지의 방법, 예컨대 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법 또는 실시예에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 이하 각 제조 방법에 있어서, 원료 화합물은 염으로서 이용하여도 좋다. 이러한 염으로서는, 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염으로서 기재된 것이 이용된다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 환화 반응으로 처리하고, 필요에 따라 보호기의 탈보호 반응으로 더 처리함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009072188896-PCT00021
(상기 식에서 R1-1, R2-1, R3-1 및 R4-1은 각각 R1, R2, R3 및 R4와 동일한 의미를 나타내지만, R1-1, R2-1, R3-1 및 R4-1에 의해 표시되는 기에 포함되는 수산기 및 아미노기는 필요에 따라 보호되어 있는 것으로 함)
Figure 112009072188896-PCT00022
(상기 식에서 ring11은 ring1과 동일한 의미를 나타내지만, ring11에 의해 표시되는 기에 포함되는 카르복시기, 수산기, 아미노기 및 머캅토기는 필요에 따라 보호되어 있는 것으로 함).
화학식 II로 표시되는 화합물과, 화학식 III으로 표시되는 화합물의 환화 반응은, 예컨대, 산화제(산소, 공기, DDQ, Mn(OAc)3, PhI(OAc)2, NiO2, BaMnO4, Pb(OAc)4 등) 존재 하, 유기 용매(예컨대, 크실렌, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세트산 등) 중 또는 무용매 중, 촉매(예컨대, 활성탄, 팔라듐탄소, Yb(OTf)3, Cu(OAc)2 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 실온∼약 250℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
또한, 카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 머캅토기의 보호기의 탈보호 반응은, 잘 알려져 있고, 예컨대,
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응,
(2) 산성 조건 하에 있어서의 탈보호 반응,
(3) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응,
(4) 탈실릴화 반응,
(5) 금속을 이용한 탈보호 반응,
(6) 금속 착체를 이용한 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들 혼합물을 이용하여 약 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(2) 산성 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중, 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재 하 또는 비존재 하, 약 0∼100℃의 온도에서 행해진다.
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대, 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들 2이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐-탄소, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하 또는 포름산암모늄 존재 하, 약 0∼200℃의 온도에서 행해진다.
(4) 탈실릴화 반응은, 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등) 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하여 약 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(5) 금속을 이용한 탈보호 반응은, 예컨대, 산성 용매(아세트산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이들의 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기 용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재 하, 필요하면 초음파를 걸면서 약 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
(6) 금속 착체를 이용하는 탈보호 반응은, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘 등), 유기산(아세트산, 포름산, 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 금속 착체(테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등)를 이용하여 약 0∼40℃의 온도에서 행해진다.
또한, 상기 이외에도, 예컨대, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999에 기재된 방법에 의해 탈보호 반응을 행할 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 알릴기, tert-부틸기, 트리클로로에틸기, 벤질(Bn)기, 페나실기, p-메톡시벤질기, 트리틸기, 2-클로로트리틸기 또는 이들의 구조가 결합한 고상(固相) 담체 등을 들 수 있다.
수산기의 보호기로서는, 예컨대, 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 예컨대 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기(Boc), 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
머캅토기의 보호기로서는, 예컨대 벤질기, 메톡시벤질기, 메톡시메틸(MOM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 디페닐메틸기, 아세틸(Ac)기를 들 수 있다.
카르복실기, 수산기, 아미노기 또는 머캅토기의 보호기로서는, 상기한 것 이외로도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999에 기재된 것이 이용된다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있는 것이기는 하지만, 이들 탈보호 반응을 구별하여 사용함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물은 화학식 II로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 X으로 표시되는 화합물을 아미드화 반응으로 처리함으로써 제조되는 하기 화학식 XI을 산성 조건 하에서의 환화 반응으로 처리하고, 필요에 따라 보호기의 탈보호 반응으로 더 처리함으로써 제조할 수도 있다:
Figure 112009072188896-PCT00023
(상기 식에서 ring11은 상기와 동일한 의미를 나타냄).
Figure 112009072188896-PCT00024
화학식 II로 표시되는 화합물과, 화학식 X으로 표시되는 화합물의 아미드화 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대 하기 (1) 내지 (3) 등을 들 수 있다.
(1) 산 할라이드를 이용하는 방법.
(2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법.
(3) 축합제를 이용하는 방법.
이들의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산 할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 예컨대, 디메틸포름아미드 등의 산 아미드류 등이 이용된다. 이들의 용매는 단독으로 이용할 수도 있고, 또한 필요에 따라 2종 또는 그 이상의 다종류를 적당한 비율, 예컨대, 약 1:1∼1:10의 비율로 혼합하여 이용하여도 좋음) 중 또는 무용매로, 산 할라이드화제(예컨대, 옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 오염화인, 삼염화인 등)와 약 -20℃∼환류 온도에서 반응시키고, 얻어진 산 할라이드를 염기(예컨대, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류, 예컨대, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 방향족 아민류 등)의 존재 하, 아민과 약 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 얻어진 산 할라이드를 유기 용매(예컨대, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등이 이용된다. 이들 용매는 단독으로 이용할 수도 있고, 또한 필요에 따라 2종 또는 그 이상의 다종류를 적당한 비율, 예컨대, 약 1:1∼1:10의 비율로 혼합하여 이용하여도 좋음) 중, 알칼리 수용액(예컨대, 탄산수소나트륨수용액 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여 아민과 약 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.
(2) 혼합산 무수물을 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 예컨대, 디메틸포름아미드 등의 산 아미드류가 이용된다. 이들 용매는 단독으로 이용할 수도 있고, 또한 필요에 따라 2종 또는 그 이상의 다종류를 적당한 비율, 예컨대, 약 1:1∼1:10의 비율로 혼합하여 이용하여도 좋음) 중 또는 무용매로, 염기(예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하, 산 할라이드(예컨대, 피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등), 또는 산 유도체(예컨대, 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와, 약 0∼40℃에서 반응시키고, 얻어진 혼합산 무수물을 유기 용매(예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 예컨대, 디메틸포름아미드 등의 산 아미드류 등이 이용된다. 이들 용매는 단독으로 이용할 수도 있고, 또한 필요에 따라 2종 또는 그 이상의 다종류를 적당한 비율, 예컨대, 약 1:1∼1:10의 비율로 혼합하여 이용하여도 좋음) 중, 아민과 약 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(예컨대, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 예컨대, 디메틸포름아미드 등의 산 아미드류 등이 이용된다. 이들 용매는 단독으로 이용할 수도 있고, 또한 필요에 따라 2종 또는 그 이상의 다종류를 적당한 비율, 예컨대, 약 1:1∼1:10의 비율로 혼합하여 이용하여도 좋음) 중, 또는 무용매로, 염기(예컨대, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 알킬아민류, 예컨대, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 방향족 아민류 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 축합제(예컨대, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1’-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 환상 무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA) 등)을 이용하여 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 이용하거나 이용하지 않고, 아민과 약 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
화학식 XI로 표시되는 화합물의 산성 조건 하에서의 환화 반응은, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸, 아니솔, 톨루엔 등) 중 또는 무용매로, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 혹은 이들 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 존재 하, 실온∼160℃의 온도에서 행해진다.
카르복실기, 수산기, 아미노기, 또는 머캅토기의 보호기의 탈보호 반응은, 상기한 방법와 동일하게 행해진다.
화학식 II로 표시되는 화합물은 반응 공정식 1에 표시되는 방법으로 제조할 수 있다. 반응 공정식 1 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
반응 공정식 1
Figure 112009072188896-PCT00025
화학식 IV로 표시되는 화합물 중, R1-1이, 분지원이 1위치의 탄소 원자로서, 1위치의 탄소로부터 분지한 2개의 알킬기의 탄소수가 같은 탄소수 3, 5, 7 또는 9의 분지 알킬기(예컨대, 이소프로필, 1-에틸프로필, 1-프로필부틸 등)인 화합물, 즉 화학식 IV-a로 표시되는 화합물은 반응 공정식 2에 표시되는 방법으로 제조할 수 있다. 반응 공정식 2 중, R20 및 R30은 각각 독립적으로 C1∼4 알킬기를 나타내고, X는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내며, R1-1a는 분지원이 1위의 탄소 원자로서, 1위의 탄소로부터 분지한 2개의 알킬기의 탄소수가 같은 탄소수 3, 5, 7 또는 9의 분지 알킬기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
반응 공정식 2
Figure 112009072188896-PCT00026
반응 공정식 1 및 2로 표시되는 트리할로아세틸화 반응-아미드화 반응, N-아미노화 반응, 부가 반응 및 환원 반응은 본 명세서 내에 기재된 실시예의 조건 또는 공지의 조건 하에 행할 수 있다.
출발원료로서 이용하는 화학식 III 및 X로 표시되는 화합물은 공지이거나 혹은 공지의 방법, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
반응 공정식 1 및 2 중, 출발 원료로서 이용하는 화학식 IV, V, VII 및 VIII으로 표시되는 화합물은 공지이거나 혹은 공지의 방법, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 상기에 나타낸 것 이외의 화합물에 대해서는 본 명세서 내에 기재된 실시예, 혹은 공지의 방법, 예컨대, 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은, 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이, 수욕(water bath), 유욕(oil bath), 사욕(sand bath) 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 적절하게, 고분자 폴리머(예컨대, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상 담지 시약을 이용하여도 좋다.
본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온교환수지, 스케빈저 수지 혹은 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[독성]
화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그(이하, 이들 전부를 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 본 발명 화합물 및 화학식 I로 표시되는 화합물이라 약기하는 경우가 있음)의 독성은 충분히 낮은 것으로서, 의약품으로서 사용하기 위해서 충분히 안전한 것이 확인되었다.
[의약품에의 적용]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 CRF 수용체에 결합하고, 길항 작용을 나타내기 때문에, CRF 개재성 질환, 예컨대, 정신신경계 질환, 소화기계 질환, 호흡기계질환, 내분비성질환, 대사성질환, 순환기계질환, 피부질환, 요로성기계질환, 안질환, 근골격계 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다고 생각된다.
보다 구체적으로는, 정신신경계 질환으로서는, 예컨대 기분 장애(예컨대, 우울병(대우울병(MDD), 소우울병, 단일 에피소드 우울병, 분만후 우울병, 소아학대 유발성 우울병, 노인성 우울병, 가면(假面)우울병, 계절성 우울병 등, 재발성 우울병), 쌍극성 감정 장애, 부정 수소, 월경전 불쾌 기분 장애, 산후 기분 장애, 폐경 주변기 또는 폐경 기간 기분 장애), 불안 장애(예컨대, 전반성 불안 장애, 패닉 장애, 심리적 외상후 스트레스 장애(PTSD), 강박성 장애, 사회 불안 장애, 공포증성 불안 장애(고소공포증, 폐소공포증, 광장공포증, 사회공포증 등)), 적응 장애(예컨대, 정서적 장애, 행위장애, 이들의 양방을 수반하는 장애, 신체적 수소, 사회적인 은둔형 외톨이(히키코모리), 직업상 또는 학업상의 정체), 스트레스 관련 장애(예컨대, 스트레스 유도성 면역억제, 스트레스 유발성 두통, 스트레스 유발성 열, 스트레스 유발성 동통, 수술 습격 스트레스, 스트레스에 따른 위장 기능 장애(위염, 위궤양, 십이지장궤양 등), 과민성 장증후군, 성욕감퇴증, 발기기능 저하증), 섭식 장애(예컨대, 신경성 식욕부진증, 과식증, 신경성 구토증), 정신작용물질 사용에 따른 증상 혹은 그 의존증(예컨대, 알코올의 금단증상, 알코올 의존증, 약물중독, 약물의존증), 기질성 정신 장애(예컨대, 알츠하이머형 노인성 치매, 다경색성 치매증), 통합실조증, 주의 결함 다동성 장애, 신경변성질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측색경화증), 동통, 경련성질환(예컨대, 경련, 근경련), 발작성장애(예컨대, 간질, 발작, 편두통), 하지불안 증후군((Restless Legs Syndrome) 혹은 수면장애(예컨대, 비기질성 수면장애, 섬유근통성 수면장애)를 들 수 있고, 소화기계 질환으로서는, 예컨대, 소화성궤양(위궤양, 십이지장궤양 등), 염증성장질환(예컨대, 궤양성대장염, 크론병), 과민성 장증후군, 스트레스에 따른 위장 기능 장애(위염, 위궤양, 십이지장궤양 등), 설사 혹은 변비를 들 수 있으며, 호흡기계질환으로서는, 예컨대 천식, 기관지염, 만성폐색성 폐질환 혹은 알레르기성비염을 들 수 있고, 내분비성질환으로서는, 예컨대 갑상선기능장애 증후군, 쿠싱병 혹은 항이뇨 호르몬 부적합 분비증후군을 들 수 있으며, 대사성질환으로서는, 예컨대 비만증 혹은 저혈당을 들 수 있고, 순환기계질환으로서는, 예컨대 고혈압, 허혈성심질환, 빈맥, 울혈성심부전 혹은 뇌혈관질환을 들 수 있으며, 피부질환으로서는, 예컨대 아토피성피부염, 알레르기성접촉피부염 혹은 건선을 들 수 있고, 요로성기계질환으로서는, 예컨대 배뇨장애, 빈뇨 혹은 요실금을 들 수 있으며, 안질환으로서, 예컨대 포도막염을 들 수 있고, 또는 근골격계 질환으로서, 예컨대 관절 류머티즘, 변형성 골관절증, 또는 골다공증을 들 수 있다.
본 발명에서 나타내는 화학식 I로 표시되는 화합물은, 강력한 CRF 수용체 길항 작용을 가질 뿐만 아니라, 의약품으로서 중요한 성질, 예컨대, 용해성, 화학적 안정성, 생물학적 안정성 등이 우수하기 때문에, 대단히 유용하다. 특히, 용해성에 관하여, 본 발명에서 나타내는 화학식 I로 표시되는 화합물은, R4가 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬기이기 때문에, R4가 수소 원자인 화합물보다도 물에 대한 용해성이 대폭 향상된 화합물이다. 용해성의 평가는, 예컨대, 제15 개정 일본 약국방에 기재한 방법에 의해 측정할 수 있다.
또한, 본 발명에서 나타내는 화학식 I로 표시되는 화합물은, 예컨대, 산성 조건 하에서나 광조사 하에서 안정하다. 본 발명에서 나타내는 화학식 I로 표시되는 화합물이 안정한 것은 후술하는 안정성 시험에 의해 나타내어진다.
또한, 본 발명에서 나타내는 화학식 I로 표시되는 화합물은, 단백질과의 공유 결합을 생성하는 비율이 매우 낮기 때문에, 간독성 등의 부작용의 우려가 낮은 화합물이다. 단백질과의 공유 결합량은, 예컨대, 이하에 기재한 방법에 의해 측정할 수 있다.
i) 반응 조작 및 마이크로솜 잔사(殘渣) 용액의 조제
미리 겉보기 질량을 측정한 시험관에 인간 간 마이크로솜(종농도: 1 ㎎ protein/㎖), 염화마그네슘 용액(종농도: 3.3 mmol/ℓ) 및 방사 표지된 평가 화합물 용액(종농도: 10 μmol/ℓ)을 첨가하여 37℃에서 5분간 프리 인큐베이션한 후, β-NADPH 용액(종농도: 2 mmol/ℓ)을 첨가하여 반응을 시작한다(n=2, 반응액 전량: 500 ㎕). 대조 시료(n=2)에는 β-NADPH 대신에 100 mmol/ℓ 인산칼륨 완충액(pH 7.4)을 첨가한다. 반응 개시 1시간 후, 빙냉시킨 2 ㎖의 아세톤을 첨가하고, 교반하여 반응을 정지시킨다. 원심분리(약 1800×g, 4℃, 20분)한 후, 상청을 바이알에 채취하고, 14 ㎖의 신틸레이터 ACSII를 첨가하여 액체 신틸레이션 카운터(이하, LSC라 함. Perkin-Elmer사, 2500TR)로 방사능량을 측정한다. 시험관 내의 잔사에 2 ㎖의 물/메탄올의 혼합액(20/80, v/v)을 첨가하여 교반하고, 잔사가 균일해지도록 초음파 처리로 분산시킨 후, 원심분리(약 1800×g, 4℃, 20분)하여 상청을 바이알에 채취한다. 거기에 10 ㎖의 신틸레이터 HIONIC-FLUOR을 첨가하여 LSC로 방사능량을 측정한다. 2 ㎖의 물/메탄올의 혼합액(20/80, v/v)으로 세정을 반복하고, 상청의 방사능량이 100 dpm 또는 정상 상태가 되면, 원심농축기로 감압 하에 건고(乾固)시켜 시험관 내의 용매를 제거한다. 잔사에 1 ㎖의 2% 도데실황산나트륨(Sodium dodecyl sulfate)(이하, SDS라 함) 수용액을 첨가하고, 용해한 후, 37℃에서 밤새 방치하여 마이크로솜 잔사 용액(이하, 잔사 용액이라 함)을 조제한다.
ii) 잔사 내의 방사능량 측정
잔사 용액이 들어 있는 시험관의 질량을 측정한 후, 잔사 용액 500 ㎕를 미리 겉보기 질량을 측정한 바이알에 첨가하고, 잔사 용액이 들어 있는 바이알의 질량을 측정한다. 잔사 용액이 들어 있는 바이알에 10 ㎖의 신틸레이터 HIONIC-FLUOR을 첨가하여 방사능량을 LSC로 측정하고, 하기의 식을 이용하여 잔사 내의 방사능량을 산출한다.
잔사 내의 방사능량(dpm)=잔사 용액이 들어 있는 바이알의 방사능량×(잔사 용액이 들어 있는 시험관의 질량-시험관의 겉보기 질량)/(잔사 용액이 들어 있는 바이알의 질량-바이알의 겉보기 질량)
iii) 잔사 내의 총 단백질의 정량
PIERCE사의 BCA-Protein assay kit를 이용하여 잔사 용액의 단백질 농도를 측정한다. 2% SDS 함유의 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 0.75 및 1 ㎎/㎖의 우혈청 알부민 표준 용액 및 잔사 용액을 96 well 플레이트에 25 ㎕씩 첨가한다. 각 웰에 BCA-Protein assay kit의 Reagent A 및 Reagent B를 50:1(v/v)로 혼합한 혼합액을 200 ㎕씩 첨가하고, 37℃에서 30분간 인큐베이트한 후, 실온에서 10분간 방치하여 각 웰의 파장 562 nm의 흡광도를 플레이트 리더(바이오텍사, HT)로 측정함으로써 잔사 용액 내의 단백질 농도를 산출한다. 또한, 잔사 용액 25 ㎕를 미리 겉보기 질량을 측정한 바이알에 첨가하고, 잔사 용액 25 ㎕가 들어 있는 바이알의 질량을 측정한다. 하기의 계산식을 이용하여 잔사 내의 총 단백질량을 산출한다.
잔사 내의 총 단백질량(㎎)=잔사 용액 중의 단백질 농도(㎎/㎖)×0.025(㎖)×(잔사 용액이 들어 있는 시험관의 질량 시험관의 겉보기 질량)/(잔사 용액 25 ㎕용 바이알의 질량 바이알의 겉보기 질량)
iv) 단백질 1 ㎎당 결합량
잔사 내의 방사능량, 평가 화합물 용액의 비방사능 및 잔사 내의 총 단백질량으로부터 단백질 1 ㎎당 결합량을 하기의 식을 이용하여 산출한다.
단백질 1 ㎎당 결합량(pmol/㎎)=잔사 내의 방사능량/평가 화합물 용액의 비방사능(dpm/pmol)/잔사 중 총 단백질량(㎎)
v) 판정
반응 시료(β-NADPH 첨가)에 있어서의 단백질 1 ㎎당 결합량의 평균값에서 대조 시료(β-NADPH 무첨가)에 있어서의 단백질 1 ㎎당 결합량의 평균값을 뺀 값이 50 pmol/㎎ 미만이었을 경우, 간장애 리스크가 낮다고 판정한다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은,
1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,
2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감 및/또는
3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여하여도 좋다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제는, 하나의 제제 속에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 나중에 투여하여도 좋으며, 다른 약제를 먼저 투여하고, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물을 나중에 투여하여도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일하여도 좋고, 상이하여도 좋다.
상기 병용제에 의해 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정되지 않고, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 질환이라면 좋다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 기분 장애에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 항우울약, 정신 자극약, 항불안약, 항정신병약, 미토콘드리아 벤조디아제핀 수용체(MBR) 리간드, 뉴로키닌-1(NK1) 길항약 등을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 불안 장애에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 항불안약, MBR 리간드를 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 과민성 장증후군에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는, 예컨대, 소화관기능 조정약, 히스타민 H2 수용체 길항약, 프로톤 펌프 저해약, 5-HT3 길항약, 5-HT4 작동약, 항콜린약, 설사약, 완하제, 자율신경 조정약, 항우울약, 항불안약, MBR 리간드를 들 수 있다.
항우울약으로서는, 예컨대 3환계 항우울약(예컨대, 염산아미트리프틸린, 염산이미프라민, 염산클로미프라민, 염산도술레핀, 염산노르트리프틸린, 염산로페프라민, 말레산트리미프라민, 아목사핀), 4환계 항우울약(예컨대, 염산마프로틸린, 염산미안세린, 말레산세티프틸린), 모노아민 산화효소(MAO) 저해약(염산사프라진), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해약(SNRI)(예컨대, 염산밀나시프란, 염산벤라팍신), 선택적 세로토닌 재흡수 저해약(SSRI)(예컨대, 말레산플루복사민, 염산파록세틴, 염산플루옥세틴, 염산시탈로프람), 세로토닌 재흡수 저해약(예컨대, 염산트라조돈)을 들 수 있다.
항불안약으로서는, 예컨대 벤조디아제핀계(예컨대, 알프라졸람, 옥사제팜, 옥사졸람, 클록사졸람, 클로라제페이트이칼륨, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 토피소팜, 트리아졸람, 프라제팜, 플루디아제팜, 플루타졸람, 플루토프라제팜, 브로마제팜, 멕사졸람, 메다제팜, 에틸로플라제페이트, 로라제팜), 티에노디아제핀계(예컨대, 에티졸람, 클로티아제팜), 비벤조디아제핀계(예컨대, 구연산 탄도스피론, 염산히드록시진)를 들 수 있다.
정신 자극약으로서는, 예컨대 염산메틸페니데이트, 페몰린을 들 수 있다.
항정신병약으로서는, 술피리드, 염산트라조돈, 세로토닌·도파민 길항약(예컨대, 리스페리돈, 염산페로스피론 수화물, 푸마르산쿠에티아핀, 올란자핀)을 들 수 있다.
소화관기능 조정약으로서는, 예컨대, 말레산트리메부틴, 폴리카르보필칼슘을 들 수 있다.
프로톤 펌프 저해약으로서는, 예컨대, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸을 들 수 있다.
히스타민 H2 수용체 길항약으로서는, 예컨대, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 라푸티딘을 들 수 있다.
5-HT3 길항약으로서는, 예컨대 알로세트론을 들 수 있다.
5-HT4 작동약으로서는, 예컨대 테가세로드, 시사프리드, 시트르산모사프리드를 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 질량비는 특별히 한정되지 않는다.
다른 약제는 임의의 2종 이상을 조합하여 투여하여도 좋다.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는, 상기한 메커니즘에 기초하여 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라 금후 발견될 것도 포함된다.
본 발명에서 이용하는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이들의 비독성염, 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해 1 ㎎∼1000 ㎎의 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해 0.1 ㎎∼100 ㎎의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여(바람직하게는, 점비제, 점안제, 또는 연고제)되거나, 또는 1일 1시간∼24시간의 범위에서 정맥 내에 지속적으로 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 또는 화학식 I로 표시되는 화합물과 다른 약제의 병용제를 투여할 때에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제, 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제, 점안제, 흡입제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다. 또한 정제에는 설하정, 구강내 첩부정, 구강내 속붕괴정 등이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록실프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등)등과 혼합되어 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록실프로필셀룰로오스, 히드록실프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 더 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 외용제의 제형으로는 예컨대 연고제, 겔제, 크림제, 찜질제, 첩부제, 리니먼트제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 에어졸제, 점안제 및 점비제 등이 포함된다. 이들은 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 공지의 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 조제된다.
분무제, 흡입제 및 스프레이제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 미국 특허 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제(用時溶劑)에 용해 또는 현탁시켜 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 이 주사제는 안정제, 용해보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리소르베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 더 함유하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균시키거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 통상적인 방법에 의해 처방되는 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
발명의 효과
본 발명 화합물은 CRF 수용체에 강력하게 결합하고, 강력한 길항 작용을 나타내며, 생체 내(in vivo) 모델(고가식 십자 미로 등)에 있어서의 활성이 강력하고, 또한 의약품으로서 중요한 성질(예컨대, 용해성 및 화학적 안정성 등)을 겸비하며, 또한, 부작용(예컨대, 간독성 등)을 보다 경감시키고 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 CRF 개재성 질환, 예컨대 정신 신경 질환 또는 소화기계 질환에 대단히 유효하기 때문에 사용하기 쉬운 약제이다.
발명을 실시하기 위한 최적의 형태
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC로 표시되는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내며, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
본 명세서에서 이용한 명명법은 ACD/Name(등록상표)(버전 6.00, Advanced Chemistry Development Inc.사 제조)에 기초하여 행하였다.
실시예 1
에틸 5-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
아르곤 분위기 하, 10% 팔라듐탄소(무수)(2.5 g)를 에탄올(500 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 에틸 2-클로로-5-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트(50 g)(테트라헤드론·레터, 35권, 33호, 5989-5992페이지(1994년)에 기재한 방법에 의해 제조함) 및 포름산암모늄(51 g)을 첨가하여 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을, 셀라이트(등록상표)를 통과시켜 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(40 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.32(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 8.10(brs, 1H), 7.27(m, 1H), 6.30(m, 1H), 4.26(q, J=7.2Hz, 2H), 2.26(d, J=0.9Hz, 3H), 1.33(t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 2
3-(5-메틸-1H-피롤-3-일)-3-펜타놀
실시예 1에서 제조한 화합물(4.60 g)을 테트라히드로푸란(60 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에서 에틸마그네슘브로마이드(3.0 M 디에틸에테르 용액, 40 ㎖)를 첨가하여 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉하고, 얼음과 포화 염화암모늄 수용액의 혼합물 속에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.98 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.4Hz, 6H), 1.74(q, J=7.4Hz, 4H), 2.25(d, J=0.7Hz, 3H), 5.62-5.94(m, 1H), 6.39-6.70(m, 1H), 7.71(s, 1H).
실시예 3
4-(1-에틸프로필)-2-메틸-1H-피롤
수소화알루미늄리튬(3.00 g)을 테트라히드로푸란(150 ㎖)에 현탁시키고, 환류 하, 실시예 2에서 제조한 화합물(3.31 g)의 테트라히드로푸란 용액(50 ㎖)을 30분간에 걸쳐 적하하며, 환류 하에 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉하고, 빙냉 하에서 포화 황산나트륨 수용액을 첨가하여 실온에서 1시간 30분간 교반하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 셀라이트(등록상표)를 통과시켜 여과하고, 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.38 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=7.4Hz, 6H), 1.36-1.66(m, 4H), 2.13-2.34(m, 4H), 5.68-5.78(m, 1H), 6.33-6.42(m, 1H), 7.61(s, 1H).
실시예 4
3-(1-에틸프로필)-N,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
실시예 3에서 제조한 화합물(2.76 g)의 테트라히드로푸란 용액(36 ㎖)에, 트리클로로아세틸클로라이드(2.03 ㎖)를 첨가하여 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물을 40% 메틸아민 수용액(36 ㎖)에 적하하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시-SI, 사이즈 3L(야마 젠사 제조), n-헥산/아세트산에틸=60/40→35/65)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.55 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=7.3Hz, 6H), 1.38-1.81(m, 4H), 2.24(s, 3H), 2.38-2.62(m, 1H), 2.97(d, J=4.9Hz, 3H), 5.67(s, 1H), 5.75(d, J=3.1Hz, 1H), 8.90(s, 1H).
실시예 5
1-아미노-3-(1-에틸프로필)-N,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
실시예 4에서 제조한 화합물(1.04 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(25 ㎖)에, 빙냉 하에 수소화나트륨(60% 오일 현탁물, 200 ㎎)을 첨가하여 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 모노크로르아민 디에틸에테르 용액(약 0.15 M, 50 ㎖)(저널 오브 오가닉 케미스트리, 69권, 1368∼1371페이지(2004년)에 기재한 방법에 따라 조제함)을 적하하고, 0℃에서 15분간 교반하였다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시-SI, 사이즈 3L(야마젠사 제조), n-헥산/아세트산에틸=55/45→30/70)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(491 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.82(t, J=7.3Hz, 6H), 1.38-1.78(m, 4H), 2.23(d, J=0.7Hz, 3H), 2.77-2.92(m, 1H), 2.95(d, J=4.8Hz, 3H), 5.14(s, 2H), 5.65(s, 1H), 6.65(s, 1H).
실시예 6
2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐아민(9.0 g)의 수용액(72 ㎖)을 0℃로 냉각시키고, 농축 염산(75 ㎖)을 천천히 적하하였다. 반응 혼합액을 30분간 교반하고, 아질산나트륨(3.73 g)을 첨가하여 40분간 교반하였다. 반응 혼합액에, 0℃로 냉각시킨 시안화구리(4.65 g)와 시안화나트륨(7.08 g)의 혼합 수용액(52 g)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시킨 5 N 수산화나트륨수용액에 부어 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시-SI, 사이즈 4L(야마젠사 제조), n-헥산→아세트산에틸/n-헥산=1/8)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(7.36 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=20/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.18(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.72(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 7
2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드
실시예 6에서 제조한 화합물(7.36 g)의 톨루엔(50 ㎖) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 수소화디이소부틸알루미늄(1.0 M 톨루엔 용액, 33 ㎖)을 첨가하여 2시간 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을, 빙냉시킨 L-타르타르산 수용액에 주입하여 1시간 동안 교반한 후 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시-SI, 사이즈 4L(야마젠사 제조), n-헥산→아세트산에틸/n-헥산=1/19)로 정제하고, 감압 하에 증류(25 mmHg, 160℃)하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.96 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(n-헥산/아세트산에틸=15/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.25(m, 1H), 7.33(m, 1H), 8.00(d, J=8.6Hz, 1H), 10.44(m, 1H).
실시예 8
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00027
실시예 7에서 제조한 화합물(76 ㎎)의 크실렌 용액(0.8 ㎖)에, 실시예 5에서 제조한 화합물(72 ㎎)과 활성탄(상품명 Darco KB, 앨드리치사 제조, 카탈로그 번호 278092, CAS 번호: 7440-44-0)(36 ㎎)을 첨가하여 130℃에서 27시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 셀라이트(등록상표)를 통과시켜 여과하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시-SI, 사이즈 L(야마젠사 제조), n-헥산→아세트산에틸/n-헥산=15/85)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(66 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.63(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.92(m, 6H), 1.46-1.86(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.32-3.48(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.27-7.35(m, 1H), 7.38-7.45(m, 1H), 7.54(d, J=8.42Hz, 1H).
실시예 8(1) 내지 실시예 8(52)
실시예 4에서 제조한 화합물 대신에, 메틸아민 대신에 상당하는 아민을 이용하여 얻어진 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용해서, 실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 8(1)
5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.54(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.95(m, 6H), 1.52-1.82(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.33-3.47(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.80-6.90(m, 2H), 7.26(d, J=8.97Hz, 1H).
실시예 8(2)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.04(d, J=2.4Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.31-3.50(m, 1H), 3.21(s, 3H), 2.40(s, 3H), 1.47-1.87(m, 4H), 0.87(m, 6H).
실시예 8(3)
5-(1-에틸프로필)-3-(2-메톡시에틸)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.30(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.96(m, 6H), 1.48-1.85(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.31-3.49(m, 3H), 3.58-3.73(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.05-4.25(m, 1H), 6.16(s, 1H), 6.76-6.89(m, 2H), 7.27-7.33(m, 1H).
실시예 8(4)
메틸 [5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일]아세테이트
TLC: Rf 0.36(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.96(m, 6H), 1.45-1.86(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.20-3.49(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.08(d, J=17.0Hz, 1H), 4.69(d, J=17.0Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 6.69-6.91(m, 2H), 7.11-7.34(m, 1H).
실시예 8(5)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.64(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.95(m, 6H), 1.50-1.83(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.28-3.47(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.15-7.24(m, 2H), 7.34-7.44(m, 1H).
실시예 8(6)
2-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리디닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.4Hz, 6H), 1.49-1.87(m, 4H), 2.24(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.14(s, 6H), 3.21(s, 3H), 3.39(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.41(s, 1H), 8.12(s, 1H).
실시예 8(7)
3-에틸-5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.29(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.96(m, 6H), 1.05(t, J=7.0Hz, 3H), 1.51-1.85(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.30-3.51(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.98-4.18(m, 1H), 6.16(s, 1H), 6.80-6.94(m, 2H), 7.27-7.38(m, 1H).
실시예 8(8)
5-(1-에틸프로필)-3-이소프로필-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.34(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.98(m, 6H), 1.44(d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.85(m, 7H), 2.33(s, 3H), 2.36(d, J=0.5Hz, 3H), 3.35-3.52(m, 1H), 3.75-3.99(m, 4H), 6.13(s, 1H), 6.78-6.92(m, 2H), 7.17-7.34(m, 1H).
실시예 8(9)
5-(1-에틸프로필)-3-(메톡시메틸)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2, 1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.61(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.99(m, 6H), 1.50-1.89(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.33-3.50(m, 1H), 3.84(s, 3H), 4.87(d, J=9.3Hz, 1H), 5.20(d, J=9.3Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 6.70-6.94(m, 2H), 7.29-7.41(m, 1H).
실시예 8(10)
2-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.59(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.95(m, 6H), 1.48-1.82(m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.33-3.49(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.22(s, 1H).
실시예 8(11)
2-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.58(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.50Hz, 3H), 0.88(t, J=7.41Hz, 3H), 1.47-1.85(m, 4H), 2.35(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.30-3.47(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.70(d, J=8.23Hz, 1H), 8.00(m, 1H), 8.10(m, 1H).
실시예 8(12)
5-(1-에틸프로필)-2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.47(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.94(m, 6H), 1.50-1.83(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 3.94(s, 3H), 6.18(s, 1H), 6.89(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=11.0Hz, 1H).
실시예 8(13)
5-(1-에틸프로필)-2-메시틸-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.55(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.51-1.86(m, 4H), 2.20(s, 6H), 2.34(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.28-3.52(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 8(14)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[4-(메틸티오)-2-(트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.28(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.95(m, 6H), 1.46-1.85(m, 4H), 2.36(d, J=0.7Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 6.17(s, 1H), 7.36-7.43(m, 1H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.60-7.63(m, 1H).
실시예 8(15)
5-(1-에틸프로필)-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.96(m, 6H), 1.48-1.83(m, 4H), 2.36(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.30-3.47(m, 1H), 3.92(s, 3H), 6.17(s, 1H), 7.19(dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 7.31(d, J=2.7Hz, 1H), 7.42(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 8(16)
2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.62(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.94(m, 6H), 1.49-1.83(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.33-3.48(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.16(s, 1H), 7.00(d, J=1.9Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.1, 1.9Hz, 1H), 7.35(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 8(17)
5-(1-에틸프로필)-3-이소부틸-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.29(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.69(d, J=6.8Hz, 3H), 0.75(d, J=6.8Hz, 3H), 0.80-0.97(m, 6H), 1.47-1.99(m, 5H), 2.26(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.10-3.30(m, 1H), 3.34-3.56(m, 1H), 3.69-4.21(m, 4H), 6.16(s, 1H), 6.59-7.18(m, 2H), 7.16-7.46(m, 1H).
실시예 8(18)
2-(2-클로로-4-에톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.42(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.95(m, 6H), 1.45(t, J=7.0Hz, 3H), 1.51-1.86(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.31-3.48(m, 1H), 4.08(q, J=7.0Hz, 2H), 6.17(s, 1H), 6.92(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.03(d, J=2.5Hz, 1H), 7.36(d, J=8.5Hz, 1H).
실시예 8(19)
2-(2,4-디메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리 아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.98(m, 6H), 1.49-1.83(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.39(s, 6H), 3.14(s, 3H), 3.30-3.51(m, 1H), 6.17(s, 1H), 7.08-7.17(m, 2H), 7.18-7.25(m, 1H).
실시예 8(20)
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.61(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.73-0.97(m, 6H), 1.47-1.84(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.22-7.39(m, 3H).
실시예 8(21)
3-(에톡시메틸)-5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.20(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.71-0.98(m, 6H), 1.10(t, J=7.0Hz, 3H), 1.45-1.93(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.27-3.56(m, 3H), 3.84(s, 3H), 4.93(d, J=11.0Hz, 1H), 5.22(d, J=11.0Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 6.73-6.93(m, 2H), 7.29- 7.43(m, 1H).
실시예 8(22)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.47(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.97(m, 6H), 1.47-1.83(m, 4H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.21(s, 3H), 3.32-3.47(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.59(t, J=72.5Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.6, 2.1Hz, 1H), 7.33(d, J=2.0Hz, 1H), 7.50(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 8(23)
2-[6-(디메틸아미노)-2-메틸-3-피리디닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸/n-헥산=1/3);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.3Hz, 6H), 1.47-1.85(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.14(s, 6H), 3.21(s, 3H), 3.30-3.49(m, 1H), 6.16(s, 1H), 6.43(d, J=8.6Hz, 1H), 7.37(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 8(24)
2-[6-(디메틸아미노)-2,4-디메틸-3-피리디닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸/n-헥산=1/3);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.49-1.83(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.12(s, 6H), 3.16(s, 3H), 3.30-3.49(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.27(s, 1H).
실시예 8(25)
2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.98(m, 6H), 1.23(t, J=7.6Hz, 3H), 1.49-1.89(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.47-2.70(m, 2H), 3.14(s, 3H), 3.33-3.49(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.82-6.88(m, 1H), 6.90(d, J=2.2Hz, 1H), 7.24(d, J=8.2Hz, 1H).
실시예 8(26)
2-(4-에톡시-2-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.96(m, 6H), 1.44(t, J=7.0Hz, 3H), 1.52-1.84(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.33-3.47(m, 1H), 4.07(q, J=7.0Hz, 2H), 6.17(s, 1H), 6.76-6.88(m, 2H), 7.20-7.26(m, 1H).
실시예 8(27)
2-[2-(디메틸아미노)-4,6-디메틸-5-피리미디닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.49(아세트산에틸/n-헥산=1/3);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.4Hz, 6H), 1.50-1.84(m, 4H), 2.26(s, 6H), 2.38(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.21-3.25(s, 6H), 3.33-3.47(m, 1H), 6.18(s, 1H).
실시예 8(28)
3-(시클로프로필메틸)-5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.32(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.08-0.22(m, 2H), 0.24-0.46(m, 2H), 0.74-1.08(m, 7H), 1.47-1.88(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.18-3.56(m, 2H), 3.76-4.04(m, 4H), 6.17(s, 1H), 6.73-6.95(m, 2H), 7.29-7.40(m, 1H).
실시예 8(29)
5-(1-에틸프로필)-2-(2-이소프로필-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.82-0.95(m, 6H), 1.21-1.28(m, 6H), 1.46-1.83(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.76-2.95(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.28-3.52(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.85(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.96(d, J=2.6Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 8(30)
N-{4-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]-3-메틸페닐}-N-메틸메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.45(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.83-0.90(m, 6H), 1.59-1.80(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.91(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.34-3.43(m, 1H), 3.37(s, 3H), 6.17(s, 1H), 7.32-7.39(m, 3H).
실시예 8(31)
2-[4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.1Hz, 6H), 1.60-1.79(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.00(s, 6H), 3.16(s, 3H), 3.35-3.44(m, 1H), 6.14(s, 1H), 6.59-6.64(m, 2H), 7.16(d, J=8.2Hz, 1H).
실시예 8(32)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.82-0.94(m, 6H), 1.55-1.80(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.35-3.45(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.50(dd, J=2.6, 1.8Hz, 1H), 7.42(d, J=8.2Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.2, 2.4Hz, 1H), 7.73(d, J=2.4Hz, 1H), 7.75(dd, J=1.8, 0.5Hz, 1H), 7.97(dd, J=2.6, 0.5Hz, 1H).
실시예 8(33)
2-(2-클로로-6-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.37(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.95(m, 6H), 1.46-1.86(m, 4H), 2.40(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.32-3.47(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.18(s, 1H), 6.70(dd, J=10.6, 2.4Hz, 1H), 6.89(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H).
실시예 8(34)
2-[4-클로로-2-(4-모르폴리닐)-1,3-티아졸-5-일]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.65(아세트산에틸/n-헥산=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=7.4Hz, 6H), 1.46-1.83(m, 4H), 2.40(s, 3H), 3.30-3.46(m, 4H), 3.48-3.57(m, 4H), 3.75-3.91(m, 4H), 6.18(s, 1H).
실시예 8(35)
2-[4-클로로-2-(1-피롤리디닐)-1,3-티아졸-5-일]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸/n-헥산=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=7.3Hz, 6H), 1.46-1.80(m, 4H), 2.02-2.15(m, 4H), 2.40(d, J=0.7Hz, 3H), 3.31-3.44(m, 4H), 3.45-3.58(m, 4H), 6.17(s, 1H).
실시예 8(36)
2-[4-클로로-2-(1-피페리디닐)-1,3-티아졸-5-일]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.62(아세트산에틸/n-헥산=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=7.4Hz, 6H), 1.46-1.83(m, 10H), 2.40(s, 3H), 3.29-3.45(m, 4H), 3.45-3.57(m, 4H), 6.17(s, 1H).
실시예 8(37)
2-[4-클로로-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,3-티아졸-5-일]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸/메탄올=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=7.4Hz, 6H), 1.47-1.82(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.47-2.57(m, 4H), 3.30-3.45(m, 4H), 3.51-3.61(m, 4H), 6.18(s, 1H).
실시예 8(38)
2-[5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일]아세트아미드
TLC: Rf 0.20(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.59-1.02(m, 6H), 1.43-1.88(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.20-3.43(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.03(d, J=15.9Hz, 1H), 4.57(d, J=15.9Hz, 1H), 5.55(s, 1H), 5.94(s, 1H), 6.18(s, 1H), 6.72-6.97(m, 2H), 7.28-7.46(m, 1H).
실시예 8(39)
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.69(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.93(m, 6H), 1.53-1.82(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.40(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.24(dd, J=7.80, 1.65Hz, 1H), 7.33(d, J=1.65Hz, 1H), 7.36(d, J=7.80Hz, 1H).
실시예 8(40)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.47(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.97(m, 6H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.41-1.86(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.24-3.52(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.03-4.29(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.94(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.04(d, J=2.6Hz, 1H), 7.41(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 8(41)
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.54(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.29-0.50(m, 1H), 0.54-1.05(m, 9H), 1.49-1.89(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.70-2.96(m, 1H), 3.17-3.54(m, 1H), 6.17(s, 1H), 7.25-7.34(m, 1H), 7.36-7.43(m, 1H), 7.54(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 8(42)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.37(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.34-0.51(m, 1H), 0.57-0.98(m, 9H), 1.47-1.82(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.76-3.00(m, 1H), 3.31-3.50(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.15(s, 1H), 6.93(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.02(d, J=2.6Hz, 1H), 7.38(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 8(43)
3-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.52(염화메틸렌/메탄올=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.98(m, 6H), 1.51-1.85(m, 4H), 1.98-2.13(m, 6H), 2.20-2.57(m, 8H), 3.32-3.59(m, 2H), 3.84(s, 3H), 4.01-4.23(m, 1H), 6.16(s, 1H), 6.73-6.98(m, 2H), 7.27-7.35(m, 1H).
실시예 8(44)
5-(1-에틸프로필)-3-(2-히드록시에틸)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.51(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.69-1.05(m, 6H), 1.43-1.86(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.88(t, J=5.2Hz, 1H), 3.24-3.47(m, 1H), 3.52-3.73(m, 3H), 3.84(s, 3H), 4.07-4.34(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.71-6.94(m, 2H), 7.20-7.38(m, 1H).
실시예 8(45)
2-[5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일]에틸 디메틸카바메이트
TLC: Rf 0.47(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.96(m, 6H), 1.49-1.80(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.72-2.88(m, 6H), 3.28-3.46(m, 1H), 3.60-3.73(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.93-4.18(m, 2H), 4.29-4.47(m, 1H), 6.16(s, 1H), 6.75-6.93(m, 2H), 7.29-7.39(m, 1H).
실시예 8(46)
2-(2-에틸-4-메톡시-6-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.82-0.96(m, 6H), 1.21(t, J=7.6Hz, 3H), 1.54-1.82(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.44-2.55(m, 2H), 3.09(s, 3H), 3.34-3.49(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.18(s, 1H), 6.69(d, J=2.6Hz, 1H), 6.73(d, J=2.6Hz, 1H).
실시예 8(47)
2-(2-클로로-4-페녹시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.61(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.97(m, 6H), 1.47-1.83(m, 4H), 2.40(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.33-3.51(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.00(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.06-7.15(m, 3H), 7.18-7.29(m, 1H), 7.33-7.49(m, 3H).
실시예 8(48)
2-[4-클로로-2-(디메틸아미노)-1,3-티아졸-5-일]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.59(아세트산에틸/n-헥산=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=7.4Hz, 6H), 1.46-1.86(m, 4H), 2.40(d, J=0.5Hz, 3H), 3.15(s, 6H), 3.33-3.45(m, 4H), 6.18(s, 1H).
실시예 8(49)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[4-메틸-2-(4-모르폴리닐)-1,3-티아졸-5-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸/n-헥산=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=7.4Hz, 6H), 1.43-1.88(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.22-3.44(m, 4H), 3.46-3.57(m, 4H), 3.74-3.94(m, 4H), 6.17(s, 1H).
실시예 8(50)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(1-피롤리디닐)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.31(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.99(m, 6H), 1.51-1.85(m, 4H), 1.94-2.09(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.18(s, 3H), 3.24-3.56(m, 5H), 6.15(s, 1H), 6.38-6.52(m, 2H), 7.15(d, J=8.2Hz, 1H).
실시예 8(51)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(1-피페리디닐)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.31(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.1Hz, 6H), 1.47-1.84(m, 10H), 2.25(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.20-3.30(m, 4H), 3.32-3.49(m, 1H), 6.15(s, 1H), 6.75-6.89(m, 2H), 7.11-7.22(m, 1H).
실시예 8(52)
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.63(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.94(m, 6H), 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.54-1.84(m, 4H), 2.38(s, 3H), 3.22-3.50(m, 2H), 3.98-4.32(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.28-7.35(m, 1H), 7.36-7.47(m, 1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 9
2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 2에서 제조한 화합물 대신에, 에틸마그네슘브로마이드 대신에 프로필마그네슘브로마이드를 이용하여 얻어진 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 얻어진 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.77(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.17-1.39(m, 4H), 1.48-1.73(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.48-3.69(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.81-6.90(m, 2H), 7.17-7.32(m, 1H).
실시예 10
5-브로모-2-(디플루오로메톡시)-4-메틸피리딘
5-브로모-2-히드록시-4-메틸피리딘(1.07 g)의 테트라히드로푸란(28 ㎖) 용액에, 5 N 수산화나트륨 수용액(5.70 ㎖)을 첨가하여 클로로디플루오로메탄 가스 분 위기 하, 70℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, tert-부틸메틸에테르로 희석하여 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시-SI, 사이즈 L(야마젠사 제조))로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(751 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.58(아세트산에틸/n-헥산= 5/95);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.40(d, J=0.7Hz, 3H), 6.80(s, 1H), 7.39(t, J=72.9Hz, 1H), 8.22(s, 1H).
실시예 11
에틸 6-(디플루오로메톡시)-4-메틸니코티네이트
실시예 10에서 제조한 화합물(835 ㎎)과 디이소프로필에틸아민(1.53 ㎖)의 디메틸술폭시드(11 ㎖)/에탄올(7.7 ㎖) 혼합 용액을 탈기하여 아르곤으로 치환하였다. 반응 혼합물에 비스(디페닐포스피노)페로센(195 ㎎)과 아세트산팔라듐(79 ㎎)을 첨가한 후, 탈기하고, 일산화탄소로 치환하여 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 셀라이트(등록상표)를 통과시켜 여과하였다. 얻어진 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로써 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시-SI, 사이즈 L(야마젠사 제조))로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(618 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(아세트산에틸/n-헥산=1/5);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.40(t, J = 7.2Hz, 3H), 2.63(s, 3H), 4.38(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 7.24-7.78(m, 1H), 8.74(s, 1H).
실시예 12
6-(디플루오로메톡시)-4-메틸니코틴알데히드
빙냉 하, 실시예 11에서 제조한 화합물(618 ㎎)의 무수 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 수소화리튬알루미늄(122 ㎎)을 첨가하여 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 반응 혼합물에 물(0.12 ㎖), 5 N 수산화나트륨 수용액(0.12 ㎖) 및 물(0.36 ㎖)을 순차 적하하였다. 반응 혼합물을 잠시 교반한 후, 셀라이트(등록상표)를 통과시켜 여과하였다. 얻어진 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디메틸술폭시드(7.5 ㎖)로 재용해하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(1.9 ㎖) 및 삼산화유황·피리딘 착체(1.08 g)를 첨가하여 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하여 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로써 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시-SI, 사이즈 L(야마젠사 제조))로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(403 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.59(아세트산에틸/n-헥산=1/3);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.68(s, 3H), 6.79(s, 1H), 7.54(t, J=72.3Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 10.17(s, 1H).
실시예 13
2-[6-(디플루오로메톡시)-4-메틸-3-피리디닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 실시예 12에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(194 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.67(아세트산에틸/n-헥산=1/3);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.32Hz, 6H), 1.51-1.85(m, 4H), 2.37(dd, J=8.60, 0.73Hz, 6H), 3.18(s, 3H), 3.30-3.49(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.89(d, J=0.73Hz, 1H), 7.51(t, J=72.73Hz, 1H), 8.20(s, 1H).
실시예 14(1), 실시예 14(2)
에틸마그네슘브로마이드(3.0 M 디에틸에테르 용액) 대신에 메틸마그네슘브로마이드(3.0 M 디에틸에테르 용액)를 이용하고, 메틸아민 대신에 에틸아민을 이용하거나 메틸아민을 이용하며, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 2-클로로-4-메틸티오벤즈알데히드(2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(6.00 g)의 N,N-디메틸포름아미드(76 ㎖) 용액에 실온에서 나트륨티오메톡시드(2.91 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였 다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로써 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시 3L(야마젠사 제조), n-헥산/아세트산에틸, 100/0→92/8)로써 정제하고, 2-클로로-4-메틸티오벤즈알데히드(3.45 g)를 얻음)를 이용하거나 실시예 7에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2→실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 14(1)
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸/n-헥산=1/4);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.23-1.36(m, 6H), 2.32-2.43(m, 3H), 3.21(s, 3H), 3.67-3.82(m, 1H), 6.27(s, 1H), 7.27-7.34(m, 1H), 7.38-7.45(m, 1H), 7.52(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 14(2)
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸/n-헥산=1/9);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=7.1Hz, 3H), 1.27-1.35(m, 6H), 2.33-2.42(m, 3H), 2.54(s, 3H), 3.28-3.46(m, 1H), 3.63-3.90(m, 1H), 4.06-4.25(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.23(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.31(d, J=1.8Hz, 1H), 7.35(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 15
에틸 4-메틸-2-니트로-3-(2-옥소프로필)헥사노에이트
아르곤 분위기 하, 5-메틸-3-헵텐-2-온(149 g) 및 에틸니트로아세테이트(157 g)의 아세토니트릴(500 ㎖) 용액에 트리에틸아민(165 ㎖)을 첨가하여 65℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물에 2 N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.2 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로써 건조시킨 후, 감압 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(205 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.32 및 0.38(아세트산에틸/n-헥산=1/3);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.94(m, 6H), 1.13-1.53(m, 6H), 2.16-2.18(m, 3H), 2.42-3.29(m, 3H), 4.15-4.30(m, 2H), 5.12-5.40(m, 1H).
실시예 16
에틸 2-(히드록시이미노)-4-메틸-3-(2-옥소프로필)헥사노에이트
아르곤 분위기 하, 실시예 15에서 제조한 화합물(112 g)의 N,N-디메틸포름아미드(860 ㎖) 용액에 아미디노술핀산(93.4 g) 및 트리에틸아민(60 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸/헥산(50/50)으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로써 건조시킨 후, 감압 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(70 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(아세트산에틸/n-헥산=1/2).
실시예 17
에틸 3-sec-부틸-5-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
아르곤 분위기 하, 실시예 16에서 제조한 화합물의 아세트산(430 ㎖) 용액에, 아세트산암모늄(92.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 1시간 동안 교반한 후, 석출물을 여과하였다. 여과물을 염화메틸렌으로 재용해하고, 그 용액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:3)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(44.1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(아세트산에틸/n-헥산=1/3);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.4Hz, 3H), 1.17(d, J=7.0Hz, 3H), 1.34(t, J=7.1Hz, 3H), 1.45-1.61(m, 2H), 2.26(s, 3H), 3.24-3.36(m, 1H), 4.25-4.33(m, 2H), 5.86(d, J=2.9Hz, 1H), 8.52-8.61(m, 1H).
실시예 18
4-sec-부틸-2-메틸-1H-피롤
실시예 17에서 제조한 화합물(44.1 g)의 에탄올(210 ㎖) 용액에, 5 N 수산화 나트륨 수용액(130 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 5 N 염산(200 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸메틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(33 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57(아세트산에틸/n-헥산=14/86);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.4Hz, 3H), 1.17(d, J=6.8Hz, 3H), 1.39-1.65(m, 2H), 2.22-2.27(m, 3H), 2.45-2.57(m, 1H), 5.78(s, 1H), 6.41(s, 1H), 7.54-7.68(m, 1H).
실시예 19
5-sec-부틸-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 실시예 18에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(108 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸/n-헥산=1/3);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.90(t, J=7.3Hz, 1.5H), 0.93(t, J=7.3Hz, 1.5H), 1.27(d, J=7.0Hz, 1.5H), 1.28(d, J=7.0Hz, 1.5H), 1.57-1.76(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.49-3.63(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.21(s, 1H), 6.94(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.04(d, J=2.5Hz, 1H), 7.36(d, J=8.5Hz, 0.5H), 7.37(d, J=8.5Hz, 0.5H).
실시예 20
2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-5-이소부틸-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
5-메틸-3-헵텐-2-온 대신에 6-메틸-3-헵텐-2-온을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 15→실시예 16→실시예 17→실시예 18→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(108 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.98(d, J=6.8Hz, 6H) 1.92-2.05(m, 1H) 2.25(s, 3H) 2.39(s, 3H) 2.85(d, J=7.0Hz, 2H) 3.15(s, 3H) 3.84(s, 3H) 6.16(s, 1H) 6.77(d, J=2.3Hz, 1H) 6.89(d, J=2.3Hz, 1H).
실시예 21
5-메틸-3-옥텐-2-온
아르곤 분위기 하, 2-메틸펜타알데히드(25 ㎖)를 디클로로메탄(240 ㎖)에 용해하고, 1-(트리페닐포스포라닐리덴)-2-프로파논(75 g)을 첨가하여 실온에서 2주일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 헥산을 첨가하여 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(26 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(아세트산에틸/n-헥산=1/3);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87-0.92(m, 3H), 1.06(d, J=6.6Hz, 3H), 1.26-1.43(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.28-2.37(m, 1H), 6.03(dd, J=15.9, 1.1Hz, 1H), 6.68(dd, J=15.9, 7.9Hz, 1H).
실시예 22
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
6-메틸-3-펜텐-2-온 대신에 실시예 21에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 2-클로로-4-메틸티오벤즈알데히드를 이용하여 실시예 15→실시예 16→실시예 17→실시예 18→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(383 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(아세트산에틸/n-헥산=1/4);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.83-0.97(m, 3H), 1.19-1.45(m, 5H), 1.45-1.86(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.55-3.77(m, 1H), 6.22(s, 1H), 7.16-7.28(m, 1H), 7.31-7.45(m, 2H).
실시예 23
3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-2-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 2-메틸-4-메틸티오벤즈알데히드(4-플루오로-2-메틸벤즈알데히드(8.72 g)를 디메틸포름아미드(65 ㎖)에 용해하고, 나트륨티오메톡시드(4.87 g)를 첨가하여 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(야마젠, 하이플래시 3L, 헥산/아세트산에틸=85/15∼70/30)로써 정제하고, 2-메틸-4-메틸티오벤즈알데히드(7.39 g)를 얻음)를 이용하고, 에틸마그네슘브로마이드 대신에 메틸마그네슘브로마이드를 이용하며, 메틸아민 대신에 에틸아민을 이용하여 실시예 2→실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(8.61 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H),1.30(d, J=6.8Hz, 6H), 2.26(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.30-3.48(m, 1H), 3.66-3.84(m, 1H), 3.98-4.16(m, 1H), 6.23(s, 1H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.21-7.32(m, 1H).
실시예 24(1) 내지 실시예 24(101)
실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 8 과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 24(1)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[4-메틸-2-(1-피페리디닐)-1,3-티아졸-5-일]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00028
TLC: Rf 0.70(아세트산에틸/n-헥산=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.4Hz, 6H), 1.50-1.81(m, 10H), 2.27(s, 3H), 2.40(d, J=0.7Hz, 3H), 3.31-3.44(m, 4H), 3.44-3.54(m, 4H), 6.16(s, 1H).
실시예 24(2)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-6-(1-피롤리디닐)-3-피리디닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸/n-헥산=1/4);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.4Hz, 6H), 1.50-1.85(m, 4H), 1.95-2.10(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.39(d, J=0.5Hz, 3H), 3.21(s, 3H), 3.33-3.47(m, 1H), 3.46-3.56(m, 4H), 6.16(s, 1H), 6.28(d, J=8.6Hz, 1H), 7.35(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 24(3)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]피 롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.27(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.96(m, 6H), 1.47-1.86(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.17(s, 3H), 3.33-3.47(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.51(d, J=8.1Hz, 1H), 7.62-7.70(m, 1H), 7.72(d, J=2.4Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.62(s, 1H).
실시예 24(4)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(4-모르폴리닐)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.60(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=6.1Hz, 6H), 1.51-1.83(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.19-3.27(m, 4H), 3.28-3.49(m, 1H), 3.81-3.94(m, 4H), 6.16(s, 1H), 6.77-6.87(m, 2H), 7.23(d, J=9.0Hz, 1H).
실시예 24(5)
2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.73(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.48-1.88(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.40(d, J=0.7Hz, 3H), 3.16(s, 3H), 3.30-3.51(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.18(s, 1H), 6.78(dd, J=2.4, 0.7Hz, 1H), 6.89(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 24(6)
2-[4-(1,1-디옥사이드-2-이소티아졸리디닐)-2-메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.40(n-헥산/아세트산에틸=1/9);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.73-0.96(m, 6H), 1.51-1.82(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.49-2.69(m, 2H), 3.14(s, 3H), 3.33-3.43(m, 1H), 3.43(t, J=7.5Hz, 2H), 3.83(t, J=6.5Hz, 2H), 6.17(s, 1H), 7.18(dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H), 7.23(d, J=1.8Hz, 1H), 7.34(d, J=8.2Hz, 1H).
실시예 24(7)
2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.58(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.93(m, 6H), 1.42-1.89(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.31-3.49(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.43(d, J=1.1Hz, 2H), 7.55(t, J=1.2Hz, 1H).
실시예 24(8)
5-(1-에틸프로필)-2-[4-(4-히드록시-1-피페리디닐)-2-메틸페닐]-3,7-디메틸 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(염화메틸렌/메탄올=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.74-1.00(m, 6H), 1.43-1.82(m, 7H), 1.94-2.12(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.90-3.10(m, 2H), 3.15(s, 3H), 3.27-3.48(m, 1H), 3.56-3.73(m, 2H), 3.80-3.99(m, 1H), 6.15(s, 1H), 6.75-6.89(m, 2H), 7.11-7.22(m, 1H).
실시예 24(9)
2-[4-클로로-2-(디에틸아미노)-1,3-티아졸-5-일]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.54(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=7.32Hz, 6H), 1.27(t, J=7.14Hz, 6H), 1.46-1.81(m, 4H), 2.41(s, 3H), 3.29-3.42(m, 1H), 3.43(s, 3H), 3.50(q, J=7.14Hz, 4H), 6.16(s, 1H).
실시예 24(10)
5-(1-에틸프로필)-2-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.67(아세트산에틸/메탄올=95/5);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-1.00(m, 6H), 1.50-1.90(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.32-3.52(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.31-7.34(t, J=1.3Hz, 1H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.43-7.53(m, 1H), 7.92(s, 1H).
실시예 24(11)
2-[4-(디에틸아미노)-2-메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.74(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.2Hz, 6H), 1.19(t, J=7.0Hz, 6H), 1.51-1.83(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.28-3.49(m, 5H), 6.15(s, 1H), 6.51-6.62(m, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 24(12)
5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.53-1.90(m, 4H), 2.21(s, 6H), 2.39(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.83(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.69(s, 2H).
실시예 24(13)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.59(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(q, J=7.0Hz, 6H), 1.47-1.85(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.57(t, J=73.6Hz, 1H), 6.98-7.21(m, 2H), 7.31-7.43(m, 1H).
실시예 24(14)
2-[2-클로로-4-(메틸술피닐)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.17(n-헥산/아세트산에틸=1/3);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.96(m, 6H), 1.48-1.83(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.82(s, 3H), 3.17-3.25(m, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.54-7.95(m, 3H).
실시예 24(15)
2-[4-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.29(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.72-1.01(m, 6H), 1.56-1.84(m, 4H), 2.33-2.42(m, 3H), 3.21(s, 3H), 3.39(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.30-6.84(m, 1H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.42-7.49(m, 1H).
실시예 24(16)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.15(아세트산에틸/메탄올=8/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.0Hz, 6H), 1.49-1.82(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.51-2.67(m, 4H), 3.15(s, 3H), 3.22-3.34(m, 4H), 3.33-3.48(m, 1H), 6.16(s, 1H), 6.79-6.88(m, 2H), 7.16-7.25(m, 1H).
실시예 24(17)
2-[2-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.58(n-헥산/아세트산에틸=1/3);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.94(m, 6H), 1.50-1.81(m, 4H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.14(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.30-3.49(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.72(d, J=8.1Hz, 1H), 8.00(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 8.11(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 24(18)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-피리디닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.55(아세트산에틸/n-헥산=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 1.49-1.84(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.31-3.48(m, 1H), 6.21(s, 1H), 7.82-7.96(m, 2H), 8.14(s, 1H), 9.24(s, 1H).
실시예 24(19)
2-(2,6-디메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.49(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.89(t, J=7.4Hz, 6H), 1.52-1.83(m, 4H), 2.24(s, 6H), 2.39(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.34-3.47(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.12-7.19(m, 2H), 7.26-7.33(m, 1H).
실시예 24(20)
2-(2,5-디클로로페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.72-1.00(m, 6H), 1.44-1.86(m, 4H), 2.40(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.31-3.52(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.40-7.57(m, 3H).
실시예 24(21)
2-(3-클로로-5-메톡시-2-피리디닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.42(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.92(m, 6H), 1.48-1.84(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.31-3.50(m, 1H), 3.95(s, 3H), 6.17(s, 1H), 7.37(d, J=2.7Hz, 1H), 8.34(d, J=2.6Hz, 1H).
실시예 24(22)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)-3-피리디닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸/n-헥산=1/4);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.2Hz, 6H), 1.47-1.91(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.56(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.30-3.52(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.50(dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 7.79(d, J=8.2Hz, 2H), 7.96(d, J=8.2Hz, 1H), 8.63(d, J=2.6Hz, 1H).
실시예 24(23)
5-(1-에틸프로필)-2-[6-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸-3-피리디닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.4Hz, 6H), 1.50-1.85(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.59(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 6.21(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.36(d, J=7.9Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.82(d, J=7.9Hz, 1H), 8.48(s, 1H).
실시예 24(24)
4-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]-3-메틸페닐 메탄술포네이트
TLC: Rf 0.64(아세트산에틸/n-헥산=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.98(m, 6H), 1.47-1.87(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.30-3.54(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.18-7.33(m, 2H), 7.37-7.50(m, 1H).
실시예 24(25)
2-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.48-1.89(m, 4H), 2.40(d, J=0.7Hz, 3H), 3.18(s, 3H), 3.33-3.55(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.33-7.51(m, 3H).
실시예 24(26)
2-(2,6-디메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸/n-헥산=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.51-1.84(m, 4H), 2.40(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.32-3.51(m, 1H), 3.80(s, 6H), 6.13(s, 1H), 6.63(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39(t, J=8.4Hz, 1H).
실시예 24(27)
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.83-0.94(m, 6H), 1.50-1.86(m, 4H), 2.40(d, J=0.7Hz, 3H), 3.21(s, 3H), 3.34-3.50(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.13-7.22(m, 1H), 7.32-7.37(m, 1H), 7.41-7.52(m, 1H).
실시예 24(28)
5-(1-에틸프로필)-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(아세트산에틸/n-헥산=1/4);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.99(m, 6H), 1.41-1.89(m, 4H), 2.37(d, J=0.7Hz, 3H), 3.18(s, 3H), 3.30-3.53(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.39-7.53(m, 1H), 7.59-7.78(m, 2H).
실시예 24(29)
5-(1-에틸프로필)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.61(아세트산에틸/n-헥산=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.71-1.00(m, 6H), 1.44-1.91(m, 4H), 2.40(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.30-3.51(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.16(s, 1H), 6.70-6.94(m, 2H), 7.33-7.56(m, 1H).
실시예 24(30)
5-(1-에틸프로필)-2-(2-플루오로-6-페녹시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.52(아세트산에틸/n-헥산=1/4);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.91(m, 6H), 1.46-1.83(m, 4H), 2.35(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.34-3.45(m, 1H), 6.14(s, 1H), 6.74(dd, J=8.4, 0.9Hz, 1H), 6.91-7.00(m, 1H), 7.01-7.09(m, 2H), 7.10-7.19(m, 1H), 7.28-7.44(m, 3H).
실시예 24(31)
2-[2-(디메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.61(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=7.4Hz, 6H), 1.45-1.82(m, 4H), 2.38(s, 3H), 3.18(s, 6H), 3.28-3.44(m, 4H), 6.18(s, 1H).
실시예 24(32)
2-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.66(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.53-1.81(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.33-3.48(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.21-7.29(m, 1H), 7.30-7.39(m, 2H).
실시예 24(33)
5-(1-에틸프로필)-2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.55(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.94(m, 6H), 1.48-1.86(m, 4H), 2.36(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.31-3.46(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.37-7.47(m, 1H), 7.48-7.63(m, 2H).
실시예 24(34)
5-(1-에틸프로필)-2-(2-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.63(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.92(m, 6H), 1.46-1.84(m, 4H), 2.40(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.33-3.47(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.14(s, 1H), 6.99(d, J=8.2Hz, 1H), 7.04-7.12(m, 1H), 7.39(dd, J=7.3, 1.6Hz, 1H), 7.44-7.52(m, 1H).
실시예 24(35)
2-(4-에톡시-5-플루오로-2-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.30(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.75-0.97(m, 6H), 1.49(t, J=7.0Hz, 3H), 1.54-1.81(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.32-3.45(m, 1H), 4.15(q, J=7.0Hz, 2H), 6.16(s, 1H), 6.87(d, J=8.2Hz, 1H), 7.06(d, J=11.0Hz, 1H).
실시예 24(36)
5-(1-에틸프로필)-2-(2-메톡시-6-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.39(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.52-1.84(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.33-3.48(m, 1H), 3.81(s, 3H), 6.16(s, 1H), 6.83(d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(d, J=7.5Hz, 1H), 7.31-7.39(m, 1H).
실시예 24(37)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-(2-메틸페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.59(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.99(m, 6H), 1.48-1.85(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 6.17(s, 1H), 7.21-7.53(m, 4H).
실시예 24(38)
2-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]벤조니트릴
TLC: Rf 0.67(아세트산에틸/n-헥산=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.4Hz, 6H), 1.50-1.83(m, 4H), 2.41(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.32-3.45(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.56-7.70(m, 2H), 7.70-7.80(m, 1H), 7.80-7.92(m, 1H).
실시예 24(39)
2-(2-에톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.52(아세트산에틸/n-헥산=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.95(m, 6H), 1.36(t, J=7.0Hz, 3H), 1.50-1.89(m, 4H), 2.40(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.34-3.49(m, 1H), 4.11(q, J=7.0Hz, 2H), 6.15(s, 1H), 6.97(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(t, J=7.3Hz, 1H), 7.39(dd, J=7.3, 1.8Hz, 1H), 7.41-7.50(m, 1H).
실시예 24(40)
5-(1-에틸프로필)-2-(2-이소프로필페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.68(아세트산에틸/n-헥산=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.82-0.96(m, 6H), 1.25(t, J=7.0Hz, 6H), 1.51-1.85(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.78-2.98(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.33-3.49(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.22-7.38(m, 2H), 7.41-7.54(m, 2H).
실시예 24(41)
2-(2-에틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸/n-헥산=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.99(m, 6H), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H), 1.50-1.84(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.51-2.74(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.33-3.48(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.28-7.52(m, 4H).
실시예 24(42)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-{2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.47(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.99(m, 6H), 1.45-1.89(m, 4H), 2.37(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.30-3.50(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.44-7.72(m, 3H), 7.76-8.01(m, 1H).
실시예 24(43)
2-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.97(m, 6H), 1.47-1.86(m, 4H), 2.35(d, J=0.7Hz, 3H), 3.12(s, 3H), 3.30-3.45(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.47(d, J=8.2Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.83(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 24(44)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.62(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-1.01(m, 6H), 1.48-1.87(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.33-3.49(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.38-7.50(m, 2H), 7.50-7.66(m, 2H).
실시예 24(45)
2-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.95(m, 6H), 1.49-1.82(m, 4H), 2.38(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.30-6.84(m, 1H), 7.28-7.40(m, 2H), 7.46-7.60(m, 2H).
실시예 24(46)
2-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.49-1.84(m, 4H), 2.36(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.31-3.46(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.56-7.67(m, 1H), 7.69-7.80(m, 2H).
실시예 24(47)
5-(1-에틸프로필)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.93(m, 6H), 1.54-1.79(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.39(d, J=0.73Hz, 3H), 3.13(s, 3H), 3.34-3.45(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.98-7.09(m, 2H), 7.29-7.37(m, 1H).
실시예 24(48)
5-(1-에틸프로필)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.36(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.93(m, 6H), 1.51-1.81(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.34-3.46(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.16(s, 1H), 6.69-6.86(m, 2H), 7.38(dd, J=8.42, 6.40Hz, 1H).
실시예 24(49)
2-(2,6-디플루오로페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.4Hz, 6H), 1.49-1.83(m, 4H), 2.40(d, J=0.7Hz, 3H), 3.26(s, 3H), 3.33-3.46(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.94-7.18(m, 2H), 7.37-7.63(m, 1H).
실시예 24(50)
2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=6/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.4Hz, 6H), 1.58-1.78(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.35-3.45(m, 1H), 6.21(s, 1H), 8.15-8.16(m, 1H), 8.92-8.93(m, 1H).
실시예 24(51)
2-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]페닐 메탄술포네이트
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸/n-헥산=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.93(m, 6H), 1.48-1.83(m, 4H), 2.36(d, J=0.7Hz, 3H), 3.02(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.32-3.46(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.43-7.54(m, 2H), 7.55-7.64(m, 2H).
실시예 24(52)
4-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]-3,5-디메틸페닐 메탄술포네이트
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸/n-헥산=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.50-1.87(m, 4H), 2.27(s, 6H), 2.39(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.17-3.26(m, 3H), 3.29-3.52(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.11(s, 2H).
실시예 24(53)
5-(1-에틸프로필)-2-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.57(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.94(m, 6H), 1.50-1.83(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.33-3.47(m, 1H), 3.93(s, 3H), 6.18(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.38(dd, J=7.9, 0.7Hz, 1H), 7.55(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 24(54)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.95(m, 6H), 1.48-1.85(m, 4H), 2.37(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.33-3.47(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.48-7.55(m, 1H), 7.62-7.76(m, 2H), 7.84(dd, J=7.6, 1.7Hz, 1H).
실시예 24(55)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-(메틸티오)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.2Hz, 6H), 1.48-1.84(m, 4H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 2.48(s, 3H), 3.17(s, 3H), 3.32-3.50(m, 1H), 6.16(s, 1H), 7.22-7.39(m, 3H), 7.43-7.51(m, 1H).
실시예 24(56)
2-(2,5-디메틸-1,3-옥사졸-4-일)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.28(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=7.32Hz, 6H), 1.49-1.79(m, 4H), 2.40(d, J=0.73Hz, 3H), 2.47(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.33-3.44(m, 1H), 3.49(s, 3H), 6.16(s, 1H).
실시예 24(57)
3-클로로-4-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]페닐 메탄술포네이트
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.82-0.91(m, 6H), 1.58-1.78(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.35-3.44(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.39(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.50(d, J=2.4Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 24(58)
5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.60(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.83-0.91(m, 6H), 1.59-1.77(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.35-3.45(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.16(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.09(s, 1H).
실시예 24(59)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.77(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.41Hz, 6H), 1.51-1.83(m, 4H), 2.25(s, 6H), 2.39(s, 3H) 3.10(s, 3H) 3.29-3.52(m, 1H) 6.19(s, 1H) 6.55(t, J=73.64Hz, 1H) 6.93(s, 2H).
실시예 24(60)
2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.25(염화메틸렌/메탄올=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.93(m, 6H), 1.54-1.82(m, 4H), 2.28-2.31(m, 9H), 2.40(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.34-3.45(m, 1H), 3.46(s, 2H), 6.17(s, 1H), 7.22-7.34(m, 3H).
실시예 24(61)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-(3-메틸-4-피리디닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.23(아세트산에틸/n-헥산=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.4Hz, 6H), 1.52-1.81(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.32-3.44(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.27(d, J=4.9Hz, 1H), 8.61(d, J=4.9Hz, 1H), 8.63(s, 1H).
실시예 24(62)
2-[4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.96(m, 6H), 1.45-1.84(m, 4H), 2.37(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.31-3.48(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.37-7.55(m, 3H).
실시예 24(63)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.92(m, 6H), 1.49-1.82(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.32-3.44(m, 1H), 6.21(s, 1H), 6.69(t, J=72.2Hz, 1H), 7.22(dd, J=9.1, 2.3Hz, 1H).
실시예 24(64)
2-(2-클로로-3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.93(m, 6H), 1.50-1.80(m, 4H), 2.38(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.32-3.46(m, 1H), 4.12(t, J=1.4Hz, 3H), 6.19(s, 1H), 7.10(dd, J=10.2, 2.2Hz, 1H).
실시예 24(65)
2-(2-클로로-4-에톡시-3,5-디플루오로페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.61(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.91(m, 6H), 1.45(t, J=7.0Hz, 3H), 1.49-1.89(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.29-3.51(m, 1H), 4.33(q, J=7.0Hz, 2H), 6.19(s, 1H), 7.09(dd, J=10.1, 2.2Hz, 1H).
실시예 24(66)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-{2-메틸-4-[(메틸아미노)메틸]페닐}피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 히드로클로라이드
TLC: Rf 0.12(염화메틸렌/메탄올=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.93(m, 6H), 1.53-1.81(m, 4H), 2.35(s, 6H), 2.60(s, 3H), 3.11(s, 3H), 3.32-3.45(m, 1H), 4.15(s, 2H), 6.18(s, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H), 7.56-7.63(m, 2H), 9.81-10.22(m, 2H).
실시예 24(67)
5-(1-에틸프로필)-2-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 히드로클로라이드
TLC: Rf 0.31(염화메틸렌/메탄올=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.96(m, 6H), 1.47-1.86(m, 5H), 2.35(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.32-3.46(m, 1H), 5.57(s, 2H), 6.19(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.32-7.50(m, 4H), 9.69-9.86(m, 1H).
실시예 24(68)
2-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.55(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.4Hz, 6H), 1.47-1.87(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.74(s, 3H), 3.31(s, 3H), 3.33-3.47(m, 1H), 6.19(s, 1H).
실시예 24(69)
2-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.4Hz, 6H), 1.51-1.85(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.48(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.31-3.45(m, 1H), 6.20(s, 1H).
실시예 24(70)
2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.92(m, 6H), 1.51-1.84(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.32-3.47(m, 1H), 3.96(s, 3H), 6.18(s, 1H), 7.09(d, J=7.5Hz, 1H), 7.22(d, J=10.6Hz, 1H).
실시예 24(71)
2-(2-클로로-4-에톡시-5-플루오로페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.41(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.95(m, 6H), 1.51(t, J=7.01Hz, 3H), 1.55-2.00(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.31-3.56(m, 1H), 4.17(q, J=7.01Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 7.07(d, J=7.50Hz, 1H), 7.21(d, J=10.61Hz, 1H).
실시예 24(72)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.58(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.75-0.94(m, 6H), 1.46-1.86(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.30-3.50(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.65(t, J=72.18Hz, 1H), 7.36(d, J=9.51Hz, 1H), 7.45(d, J=6.95Hz, 1H).
실시예 24(73)
2-(2-클로로-4-이소프로폭시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.62(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.75-0.95(m, 6H), 1.38(d, J=6.04Hz, 6H), 1.49-1.89(m, 4H), 2.40(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.33-3.51(m, 1H), 4.50-4.69(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.90(dd, J=8.42, 2.38Hz, 1H), 7.01(d, J=2.38Hz, 1H), 7.35(d, J=8.42Hz, 1H).
실시예 24(74)
5-(1-에틸프로필)-2-(4-이소프로폭시-2-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-1.00(m, 6H), 1.37(d, J=6.04Hz, 6H), 1.47-1.84(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.31-3.50(m, 1H), 4.50-4.70(m, 1H), 6.16(s, 1H), 6.75-6.92(m, 2H), 7.16-7.25(m, 1H).
실시예 24(75)
4-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]-3-메틸벤조니트릴
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.83-0.90(m, 6H), 1.57-1.80(m, 4H), 2.38(s, 6H), 3.12(s, 3H), 3.34-3.43(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.48(d, J=8.4Hz, 1H), 7.63- 7.66(m, 2H).
실시예 24(76)
5-(1-에틸프로필)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.3Hz, 6H), 1.58-1.78(m, 4H), 2.40(d, J=0.7Hz, 3H), 3.28(d, J=1.5Hz, 3H), 3.34-3.44(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.74(dd, J=11.6, 2.5Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H), 7.41(t, J=8.4Hz, 1H).
실시예 24(77)
5-(1-에틸프로필)-2-(6-메톡시-2-메틸-3-피리디닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.23Hz, 6H), 1.49-1.84(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.31-3.48(m, 1H), 3.98(s, 3H), 6.18(s, 1H), 6.70(dd, J=8.42, 0.55Hz, 1H), 7.52(d, J=8.42Hz, 1H).
실시예 24(78)
5-(1-에틸프로필)-2-(6-메톡시-4-메틸-3-피리디닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.60(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.41Hz, 6H), 1.50-1.84(m, 4H), 2.28(d, J=0.55Hz, 3H), 2.39(d, J=0.73Hz, 3H), 3.18(s, 3H), 3.30-3.48(m, 1H), 3.98(s, 3H), 6.19(s, 1H), 6.68-6.74(m, 1H), 8.16(s, 1H).
실시예 24(79)
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.60(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.97(m, 6H), 1.49-1.83(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.32-3.48(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.58-7.76(m, 2H), 7.81(s, 1H).
실시예 24(80)
2-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.28(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.4Hz, 6H), 1.47-1.82(m, 4H), 2.40(s, 3H), 3.29(d, J=1.6Hz, 3H), 3.32-3.46(m, 1H), 3.95(s, 3H), 6.18(s, 1H), 6.82(dd, J=10.6, 7.0Hz, 1H), 7.19-7.29(m, 1H).
실시예 24(81)
5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.47(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.3Hz, 6H), 1.50-1.83(m, 4H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.28(d, J=1.6Hz, 3H), 3.32-3.45(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.05-7.17(m, 1H), 7.39(ddd, J=9.5, 8.4, 6.4Hz, 1H).
실시예 24(82)
2-[6-(디플루오로메톡시)-2-메틸-3-피리디닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.23Hz, 6H), 1.47-1.86(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.48(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.31-3.49(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.88(d, J=8.42Hz, 1H), 7.30-7.88(m, 2H).
실시예 24(83)
2-[4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.42(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.72-0.97(m, 6H), 1.49-1.83(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.16(s, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.62(t, J=73.0Hz, 1H), 7.15-7.25(m, 2H).
실시예 24(84)
N-{4-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]-3-메틸페닐}메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.95(m, 6H), 1.44-1.91(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.11(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.31-3.48(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.15-7.24(m, 2H), 7.30-7.40(m, 1H).
실시예 24(85)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.35(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.96(m, 6H), 1.47-1.84(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.30-3.47(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.59(t, J=72.8Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.36(s, 1H).
실시예 24(86)
5-(1-에틸프로필)-2-(4-이소프로필-2-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.66(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.95(m, 6H), 1.28(d, J=6.95Hz, 6H), 1.51-1.85(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.83-3.02(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.31-3.48(m, 1H), 6.17(s, 1H), 7.12-7.22(m, 2H), 7.22-7.32(m, 1H).
실시예 24(87)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-에틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.52(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.94(m, 6H), 1.24(t, J=7.5Hz, 3H), 1.50-1.83(m, 4H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 2.55-2.70(m, 2H), 3.12(s, 3H), 3.31-3.45(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.57(t, J=73.3Hz, 1H), 7.05-7.11(m, 1H), 7.13(d, J=2.0Hz, 1H), 7.32(d, J=8.2Hz, 1H).
실시예 24(88)
4-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]-3-메틸벤젠술폰아미드
TLC: Rf 0.66(n-헥산/아세트산에틸=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.74-0.99(m, 6H), 1.46-1.84(m, 4H), 2.38(d, J=0.73Hz, 3H), 2.41(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.30-3.48(m, 1H), 4.88(s, 2H), 6.20(s, 1H), 7.53(d, J=8.05Hz, 1H), 7.85-7.99(m, 2H).
실시예 24(89)
2-[2-클로로-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.55(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.97(m, 6H), 1.50-1.84(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.33-3.47(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.54(t, J=72.9Hz, 1H), 7.12(d, J=2.4Hz, 1H), 7.20(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 24(90)
4-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]-N,3-디메틸벤젠술폰아미드
TLC: Rf 0.22(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.74-0.98(m, 6H), 1.48-1.87(m, 4H), 2.39(d, J=0.73Hz, 3H), 2.41(s, 3H), 2.76(d, J=5.24Hz, 3H), 3.13(s, 3H), 3.30-3.49(m, 1H), 4.38(q, J=5.24Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 7.53(d, J=7.68Hz, 1H), 7.76-7.92(m, 2H).
실시예 24(91)
4-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]-N,N,3-트리메틸벤젠술폰아미드
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.99(m, 6H), 1.50-1.86(m, 4H), 2.40(d, J=0.55Hz, 3H), 2.42(s, 3H), 2.80(s, 6H), 3.12(s, 3H), 3.31-3.48(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.51-7.58(m, 1H), 7.70-7.81(m, 2H).
실시예 24(92)
2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.82-0.89(m, 6H), 1.54-1.79(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.34-3.44(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.15(s, 1H), 6.86(s, 1H), 7.39(s, 1H).
실시예 24(93)
3-클로로-4-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]벤조니트릴
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.82-0.90(m, 6H), 1.56-1.77(m, 4H), 2.38(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.33-3.43(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.62(d, J=7.9Hz, 1H), 7.73(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 7.83(d, J=1.5Hz, 1H).
실시예 24(94)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2,5-디메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.57(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.96(m, 6H), 1.47-1.85(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.29-3.49(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.54(t, J=73.6Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.21(s, 1H).
실시예 24(95)
5-클로로-2-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]벤조니트릴
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.4Hz, 6H), 1.54-1.79(m, 4H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.26(s, 3H), 3.32-3.42(m, 1H), 6.19-6.19(m, 1H), 7.54(d, J=8.3Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H), 7.82(d, J=2.1Hz, 1H).
실시예 24(96)
2-[5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-2-일]-5-메틸벤조니트릴
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.4Hz, 6H), 1.57-1.77(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.33-3.42(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.46(d, J=8.1Hz, 1H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.63-7.64(m, 1H).
실시예 24(97)
2-(2-클로로-4-이소프로필페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.47(n-헥산/아세트산에틸=7/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.93(m, 6H), 1.29(d, J=7.0Hz, 6H), 1.49-1.84(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.86-3.08(m, 1H), 3.21(s, 3H), 3.31-3.50(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.36(d, J=1.5Hz, 1H), 7.39(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 24(98)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85(t, J=7.4Hz, 6H), 1.48-1.81(m, 4H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.27(d, J=1.5Hz, 3H), 3.31-3.46(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.59(t, J=72.4Hz, 1H), 7.02(dd, J=10.2, 2.2Hz, 1H), 7.05-7.12(m, 1H), 7.52(t, J=8.1Hz, 1H).
실시예 24(99)
2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.4Hz, 6H), 1.46-1.88(m, 4H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.26(s, 3H), 3.31-3.49(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.18(s, 1H), 6.52-6.70(m, 2H).
실시예 24(100)
2-[2-클로로-4-(디메틸아미노)-5-플루오로페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.45(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.94(m, 6H), 1.49-1.80(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.96(d, J=1.3Hz, 6H), 3.24(s, 3H), 3.32-3.46(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.88(d, J=8.1Hz, 1H), 7.10(d, J=13.0Hz, 1H).
실시예 24(101)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-6-메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메 틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.49-1.90(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.35-2.43(m, 3H), 3.16(s, 3H), 3.29-3.48(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.27-6.86(t, J=72.7Hz, 1H), 6.98-7.11(m, 1H), 7.16(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 25(1) 내지 실시예 25(50)
실시예 2에서 제조한 화합물 대신에, 에틸마그네슘브로마이드 대신에 메틸마그네슘브로마이드를 이용하여 얻어진 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 25(1)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00029
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.26-1.40(m, 6H), 2.37-2.41(m, 3H), 3.21(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.94(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.04(d, J=2.6Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 25(2)
5-이소프로필-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.58(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.33(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.68-3.82(m, 1H), 6.26(s, 1H), 7.13-7.24(m, 2H), 7.32-7.41(m, 1H).
실시예 25(3)
2-[4-클로로-2-(디메틸아미노)-1,3-티아졸-5-일]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.15(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.28(d, J=6.8Hz, 6H), 2.29-2.50(m, 3H), 3.15(s, 6H), 3.43(s, 3H), 3.65-3.84(m, 1H), 6.25(s, 1H).
실시예 25(4)
2-(2-클로로-4-에톡시페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.24-1.37(m, 6H), 1.45(t, J=7.0Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.65-3.86(m, 1H), 4.08(q, J=7.0Hz, 2H), 6.24(s, 1H), 6.91(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.01(d, J=2.4Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 25(5)
5-이소프로필-2-(2-이소프로필-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.15-1.27(m, 6H), 1.28-1.37(m, 6H), 2.37(s, 3H), 2.67-2.93(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.68-3.81(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.24(s, 1H), 6.83(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.94(d, J=2.6Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 25(6)
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.40(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.17-1.36(m, 6H), 2.39(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.75(m, 1H), 6.26(s, 1H), 7.19-7.30(m, 1H), 7.31-7.39(m, 2H).
실시예 25(7)
2-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(dd, J=6.8, 3.1Hz, 6H), 2.23(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.68-3.83(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.18(s, 1H).
실시예 25(8)
5-이소프로필-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸/n-헥산=1/3);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.26-1.34(m, 6H), 2.36(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.65-3.83(m, 1H), 3.92(s, 3H), 6.25(s, 1H), 7.18(dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H), 7.30(d, J=2.5Hz, 1H), 7.39(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 25(9)
2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.35(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.25-1.34(m, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.19(s, 3H), 3.68-3.81(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.23(s, 1H), 7.00(d, J=1.8Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.32(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 25(10)
2-(2,4-디메틸페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.27-1.37(m, 6H), 2.25(s, 3H), 2.39(s, 6H), 3.14(s, 3H), 3.67-3.84(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.09-7.16(m, 2H), 7.17-7.22(m, 1H).
실시예 25(11)
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.35(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(d, J=6.8Hz, 6H), 2.29(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.62-3.85(m, 1H), 6.26(s, 1H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.30-7.32(m, 1H), 7.32-7.36(m, 1H).
실시예 25(12)
5-이소프로필-2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.25(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.20(s, 6H), 2.39(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.70-3.80(m, 1H), 3.83(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.69(s, 2H).
실시예 25(13)
2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.25(s, 3H), 2.32-2.47(m, 3H), 3.16(s, 3H), 3.66-3.82(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.26(s, 1H), 6.73-6.82(m, 1H), 6.85-6.95(m, 1H).
실시예 25(14)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.27(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.20-1.44(m, 6H), 2.27-2.53(m, 3H), 3.21(s, 3H), 3.66-3.82(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.59(t, J=72.5Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.32(d, J=2.4Hz, 1H), 7.47(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 25(15)
2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리 아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.25(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.22(t, J=7.6Hz, 3H), 1.28-1.36(m, 6H), 2.39(s, 3H), 2.45-2.72(m, 2H), 3.14(s, 3H), 3.66-3.83(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.85(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.89(d, J=2.4Hz, 1H), 7.21(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 25(16)
2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.16(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.26(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.62-3.84(m, 1H), 3.94(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.89(d, J=8.2Hz, 1H), 7.06(d, J=11.0Hz, 1H).
실시예 25(17)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디메틸페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.31(d, J=6.8Hz, 6H), 2.23(s, 6H), 2.38(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.66-3.84(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.54(t, J=73.5Hz, 1H), 6.91(s, 2H).
실시예 25(18)
5-이소프로필-2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.31(d, J=6.8Hz, 6H), 2.22(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.67-3.83(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.24(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.06(s, 1H).
실시예 25(19)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.31(d, J=6.95Hz, 6H), 2.31(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.67-3.83(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.57(t, J=73.37Hz, 1H), 7.04-7.16(m, 2H), 7.29-7.39(m, 1H).
실시예 25(20)
2-(2-클로로-3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.26-1.34(m, 6H), 2.38(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.65-3.84(m, 1H), 4.11(t, J=1.3Hz, 3H), 6.27(s, 1H), 7.08(dd, J=10.2, 2.2Hz, 1H).
실시예 25(21)
2-(2-클로로-4-에톡시-3,5-디플루오로페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.26-1.33(m, 6H), 1.46(t, J=7.0Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.63-3.85(m, 1H), 4.33(q, J=7.0Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 7.07(dd, J=10.2, 2.1Hz, 1H).
실시예 25(22)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.24-1.33(m, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.23(s, 3H), 3.65-3.81(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.68(t, J=72.1Hz, 1H), 7.18(dd, J=9.1, 2.3Hz, 1H).
실시예 25(23)
2-(3-클로로-5-메톡시-2-피리디닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.69(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.29(d, J=7.0Hz, 6H), 2.39(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.62-3.86(m, 1H), 3.94(s, 3H), 6.24(s, 1H), 7.35(d, J=2.6Hz, 1H), 8.32(d, J=2.6Hz, 1H).
실시예 25(24)
2-[4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.26(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.25(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.00(s, 6H), 3.17(s, 3H), 3.66-3.87(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.55-6.67(m, 2H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 25(25)
5-이소프로필-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.45(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.37(s, 3H), 2.40(d, J=0.6Hz, 3H), 3.17(s, 3H), 3.70-3.82(m, 1H), 6.26(d, J=0.6Hz, 1H), 6.52(dd, J=2.5, 1.8Hz, 1H), 7.41(d, J=8.2Hz, 1H), 7.62-7.67(m, 1H), 7.74(d, J=1.3Hz, 1H), 7.77(dd, J=1.8, 0.6Hz, 1H), 7.98(dd, J=2.5, 0.6Hz, 1H).
실시예 25(26)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.66(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.27-1.35(m, 6H), 2.39(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.66-3.83(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.65(t, J=72.2Hz, 1H), 7.33(d, J=9.5Hz, 1H), 7.45(d, J=7.0Hz, 1H).
실시예 25(27)
2-[6-(디메틸아미노)-2-메틸-3-피리디닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.5(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.36(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.13(s, 6H), 3.21(s, 3H), 3.68-3.83(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.43(d, J=8.8Hz, 1H), 7.35(d, J=8.8Hz, 1H).
실시예 25(28)
5-이소프로필-2-(6-메톡시-2-메틸-3-피리디닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.35(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.39(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.66-3.85(m, 1H), 3.98(s, 3H), 6.26(s, 1H), 6.69(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 25(29)
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.25(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.29(d, J=7.0Hz, 6H), 2.39(s, 3H), 3.28(d, J=1.5Hz, 3H), 3.69-3.82(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.24(s, 1H), 6.74(dd, J=11.5, 2.5Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H), 7.39(t, J=8.4Hz, 1H).
실시예 25(30)
2-(2-클로로-4-이소프로폭시페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.64(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.22-1.33(m, 6H), 1.38(d, J=6.0Hz, 6H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.68-3.81(m, 1H), 4.51-4.65(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.88(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.00(d, J=2.4Hz, 1H), 7.31(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 25(31)
2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.55(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.20-1.34(m, 6H), 2.39(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.68-3.82(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.23(s, 1H), 6.67-6.86(m, 2H), 7.36(dd, J=8.4, 6.6Hz, 1H).
실시예 25(32)
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.59(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.24-1.37(m, 6H), 2.38(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.66-3.83(m, 1H), 6.28(s, 1H), 7.59-7.65(m, 1H), 7.67-7.74(m, 1H), 7.80(s, 1H).
실시예 25(33)
2-[4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.45(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.23-1.37(m, 6H), 2.30-2.43(m, 3H), 3.20(s, 3H), 3.68-3.83(m, 1H), 6.27(s, 1H), 7.40-7.48(m, 3H).
실시예 25(34)
2-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.35(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.27-1.34(m, 6H), 2.30-2.40(m, 3H), 3.13(s, 3H), 3.67-3.82(m, 1H), 6.26(s, 1H), 7.44(d, J=8.2Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.83(d, J=2.0Hz, 1H).
실시예 25(35)
2-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.29(d, J=6.77Hz, 6H), 2.39(s, 3H), 3.29(d, J=1.65Hz, 3H), 3.67-3.80(m, 1H), 3.95(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.82(dd, J=10.5, 6.9Hz, 1H), 7.22(dd, J=10.5, 6.5Hz, 1H).
실시예 25(36)
5-이소프로필-3,7-디메틸-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.29(d, J=6.95Hz, 6H), 2.39(d, J=0.73Hz, 3H), 3.28(d, J=1.65Hz, 3H), 3.67-3.80(m, 1H), 6.22-6.29(m, 1H), 7.04-7.16(m, 1H), 7.31-7.42(m, 1H).
실시예 25(37)
2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.42(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.27-1.36(m, 6H), 2.38(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.64-3.84(m, 1H), 6.26(s, 1H), 7.35-7.49(m, 2H), 7.48-7.60(m, 1H).
실시예 25(38)
2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.27(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.17-1.37(m, 6H), 2.26-2.49(m, 3H), 3.23(s, 3H), 3.63-3.88(m, 1H), 3.96(s, 3H), 6.26(s, 1H), 7.08(d, J=7.5Hz, 1H), 7.19(d, J=10.4Hz, 1H).
실시예 25(39)
2-[2-클로로-4-(디메틸아미노)-5-플루오로페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.26-1.32(m, 6H), 2.39(s, 3H), 2.95(d, J=1.3Hz, 6H), 3.24(s, 3H), 3.66-3.82(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.87(d, J=8.1Hz, 1H), 7.06(d, J=12.8Hz, 1H).
실시예 25(40)
2-(2-클로로-4-이소프로필페닐)-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.25-1.33(m, 12H), 2.39(s, 3H), 2.89-3.03(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.69-3.81(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.32-7.38(m, 2H).
실시예 25(41)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(dd, J=6.9, 3.2Hz, 6H), 2.32(s, 3H), 2.37-2.41(m, 3H), 3.21(s, 3H), 3.67-3.82(m, 1H), 6.23-6.26(m, 1H), 6.57(t, J=72.6Hz, 1H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.30-7.34(m, 1H).
실시예 25(42)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-에틸페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.29(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.23(t, J=7.6Hz, 3H), 1.28-1.37(m, 6H), 2.38(s, 3H), 2.49-2.72(m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.66-3.84(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.58(t, J=73.4Hz, 1H), 7.05-7.12(m, 1H), 7.11-7.15(m, 1H), 7.31(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 25(43)
2-[6-(디플루오로메톡시)-2-메틸-3-피리디닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.27(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(d, J=6.8Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.59-3.88(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.88(d, J=8.4Hz, 1H), 7.29-7.89(m, 2H).
실시예 25(44)
2-[4-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.27-1.36(m, 6H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.67-3.85(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.59(t, J=72.5Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.32(d, J=2.0Hz, 1H), 7.47(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 25(45)
2-[4-(디메틸아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.41(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.21(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.91(s, 6H), 3.17(s, 3H), 3.68-3.81(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.73(d, J=9.0Hz, 1H), 6.95(d, J=13.0Hz, 1H).
실시예 25(46)
5-이소프로필-2-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.40(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(dd, J=6.9, 2.8Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.67-3.82(m, 1H), 3.91(s, 3H), 6.24(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.36(dd, J=7.9, 0.7Hz, 1H), 7.51(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 25(47)
5-이소프로필-3,7-디메틸-2-[4-메틸-2-(메틸티오)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.17(s, 3H), 3.67-3.82(m, 1H), 6.23(s, 1H), 7.04-7.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.17-7.22(m, 1H).
실시예 25(48)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.41(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.24(dd, J=7.9, 7.0Hz, 6H), 1.31(dd, J=7.0, 3.5Hz, 6H), 2.37(s, 3H), 2.80-2.97(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.68-3.84(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.58(t, J=73.5Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.18(d, J=2.6Hz, 1H), 7.29(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 25(49)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-에틸-6-메틸페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.37(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.21(t, J=7.5Hz, 3H), 1.32(d, J=7.0Hz, 6H), 2.23(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.44-2.58(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.67-3.84(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.56(t, J=73.6Hz, 1H), 6.95(dd, J=10.0, 2.1Hz, 2H).
실시예 25(50)
5-이소프로필-2-[4-이소프로필-2-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.61(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(dd, J=7.0, 1.8Hz, 12H), 2.39(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.91-3.04(m, 1H), 3.18(s, 3H), 3.70-3.83(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.20-7.25(m, 2H).
실시예 26(1) 내지 실시예 26(36)
실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 실시예 18에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물 을 얻었다.
실시예 26(1)
5-sec-부틸-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00030
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86-0.99(m, 3H), 1.23-1.32(m, 3H), 1.59-1.75(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.17(s, 3H), 3.51-3.61(m, 1H), 6.21-6.25(m, 1H), 6.52(dd, J=2.6, 1.6Hz, 1H), 7.43(d, J=8.6Hz, 1H), 7.62-7.68(m, 1H), 7.74(d, J=1.6Hz, 1H), 7.77(d, J=1.8Hz, 1H), 7.98(d, J=2.6Hz, 1H).
실시예 26(2)
5-sec-부틸-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.49(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85-0.98(m, 3H), 1.26(d, J=6.95Hz, 3H), 1.59-1.77(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.28(s, 3H), 3.47-3.65(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.20(s, 1H), 6.69-6.79(m, 1H), 6.83(dd, J=9.33, 2.01Hz, 1H), 7.34-7.46(m, 1H).
실시예 26(3)
5-sec-부틸-2-[6-(디메틸아미노)-2-메틸-3-피리디닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91(t, J=7.41Hz, 3H), 1.27(d, J=6.95Hz, 3H), 1.57-1.76(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.13(s, 6H), 3.20(s, 3H), 3.47-3.62(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.41(d, J=8.50Hz, 1H), 7.34(d, J=8.60Hz, 1H).
실시예 26(4)
5-sec-부틸-2-(4-클로로-2-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-1.11(m, 3H), 1.27(d, J=7.0Hz, 3H), 1.55-1.84(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.36-3.68(m, 1H), 6.22(s, 1H), 7.22-7.39(m, 3H).
실시예 26(5)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.29(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-1.00(m, 3H), 1.20-1.33(m, 3H), 1.58-1.77(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.45-3.63(m, 1H), 3.96(s, 3H), 6.22(s, 1H), 7.09(d, J=7.5Hz, 1H), 7.20(dd, J=10.5, 4.7Hz, 1H).
실시예 26(6)
5-sec-부틸-2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87-0.98(m, 3H), 1.18-1.30(m, 6H), 1.58-1.79(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.49-2.67(m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.48-3.64(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.21(s, 1H), 6.85(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.89(d, J=2.4Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.3, 4.7Hz, 1H).
실시예 26(7)
5-sec-부틸-2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.51(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86-0.97(m, 3H), 1.27(d, J=7.0Hz, 3H), 1.58-1.76(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.47-3.64(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.20(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.07(d, J=3.7Hz, 1H).
실시예 26(8)
5-sec-부틸-2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91(t, J=7.3Hz, 3H), 1.27(d, J=7.0Hz, 3H), 1.58-1.72(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.49-3.58(m, 1H), 3.93(s, 3H), 6.20(s, 1H), 6.87(d, J=8.2Hz, 1H), 7.05(d, J=11.0Hz, 1H).
실시예 26(9)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.52(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.93(t, J=7.4Hz, 3H), 1.28(d, J=7.0Hz, 3H), 1.57-1.76(m, 2H), 2.24(s, 1.5H), 2.25(s, 1.5H), 2.39(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.49-3.61(m, 1H), 3.83(s, 3H), 6.21(s, 1H), 6.76(d, J=2.6Hz, 1H), 6.88(d, J=2.6Hz, 1H).
실시예 26(10)
5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1 -f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.61(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86-0.97(m, 3H), 1.22-1.33(m, 3H), 1.54-1.78(m, 2H), 2.39(d, J=0.74Hz, 3H), 3.21(s, 3H), 3.46-3.68(m, 1H), 6.23(s, 1H), 7.28-7.35(m, 1H), 7.38-7.44(m, 1H), 7.48-7.60(m, 1H).
실시예 26(11)
5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.39(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86-0.97(m, 3H), 1.22-1.34(m, 3H), 1.52-1.79(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.53(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.42-3.65(m, 1H), 6.22(s, 1H), 7.19-7.29(m, 1H), 7.30-7.40(m, 2H).
실시예 26(12)
5-sec-부틸-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.83-1.01(m, 3H), 1.21-1.32(m, 3H), 1.51-1.78(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.41-3.70(m, 1H), 3.79-3.94(m, 3H), 6.20(s, 1H), 7.00(d, J=1.83Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.05, 1.83Hz, 1H), 7.30-7.42(m, 1H).
실시예 26(13)
5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-1.00(m, 3H), 1.18-1.35(m, 3H), 1.53-1.78(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.42-3.65(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.64(t, J=72.18Hz, 1H), 7.29-7.38(m, 1H), 7.45(d, J=6.95Hz, 1H).
실시예 26(14)
5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.60(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.92(q, J=7.26Hz, 3H), 1.27(dd, J=6.86, 3.20Hz, 3H), 1.58-1.75(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.47-3.63(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.59(t, J=72.55Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.42, 2.38Hz, 1H), 7.32(d, J=2.38Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.51, 4.48Hz, 1H).
실시예 26(15)
5-sec-부틸-2-(6-메톡시-2-메틸-3-피리디닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.92(t, J=7.32Hz, 3H), 1.27(d, J=6.95Hz, 3H), 1.59-1.75(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.42-3.64(m, 1H), 3.98(s, 3H), 6.22(s, 1H), 6.64-6.75(m, 1H), 7.50(d, J=8.42Hz, 1H).
실시예 26(16)
5-sec-부틸-2-(2,4-디메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.63(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.75-1.02(m, 3H), 1.28(d, J=7.0Hz, 3H), 1.51-1.81(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.47-3.64(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.08-7.25(m, 3H).
실시예 26(17)
5-sec-부틸-2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.40(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85-1.02(m, 3H), 1.28(d, J=7.0Hz, 3H), 1.54-1.79(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.14(s, 3H), 3.45-3.66(m, 1H), 6.22(s, 1H), 6.57(t, J=73.4Hz, 1H), 7.04-7.13(m, 2H), 7.29-7.42(m, 1H).
실시예 26(18)
5-sec-부틸-2-[4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.31(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.92(t, J=7.3Hz, 3H), 1.27(d, J=6.8Hz, 3H), 1.54-1.79(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.00(s, 6H), 3.17(s, 3H), 3.45-3.65(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.55-6.67(m, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 26(19)
5-sec-부틸-2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.93(t, J=7.4Hz, 3H), 1.28(d, J=7.0Hz, 3H), 1.57-1.81(m, 2H), 2.09-2.28(m, 6H), 2.39(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.44-3.63(m, 1H), 3.82(s, 3H), 6.20(s, 1H), 6.67(s, 2H).
실시예 26(20)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.99(m, 3H), 1.19-1.33(m, 3H), 1.56-1.78(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.10-3.25(m, 3H), 3.39-3.68(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.20(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.18(dd, J=5.2, 0.8Hz, 1H).
실시예 26(21)
5-sec-부틸-2-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.75(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.93(t, J=7.41Hz, 3H), 1.28(d, J=6.95Hz, 3H), 1.56-1.77(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.46-3.62(m, 1H), 6.22(s, 1H), 6.54(t, J=73.46Hz, 1H), 6.91(s, 2H).
실시예 26(22)
5-sec-부틸-2-(2,4-디클로로페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.70(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91(q, J=7.32Hz, 3H), 1.27(dd, J=6.95, 3.11Hz, 3H), 1.57-1.77(m, 2H), 2.38(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.47-3.61(m, 1H), 6.21(s, 1H), 7.40(t, J=1.56Hz, 2H), 7.51-7.56(m, 1H).
실시예 26(23)
5-sec-부틸-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-1.01(m, 3H), 1.27(d, J=7.0Hz, 3H), 1.57-1.79(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.40-3.73(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.19(s, 1H), 6.77-6.88(m, 2H), 7.17-7.25(m, 1H).
실시예 26(24)
5-sec-부틸-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-1.02(m, 3H), 1.27(d, J=7.0Hz, 3H), 1.57-1.79(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.38-3.73(m, 1H), 6.22(s, 1H), 7.04-7.22(m, 2H), 7.31-7.46(m, 1H).
실시예 26(25)
5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.37(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.73-1.08(m, 3H), 1.11-1.40(m, 3H), 1.58-1.81(m, 2H), 2.38(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.43-3.64(m, 1H), 6.23(s, 1H), 7.53-7.65(m, 1H), 7.67-7.75(m, 1H), 7.75-7.83(m, 1H).
실시예 26(26)
5-sec-부틸-2-[4-(디플루오로메톡시)-2-에틸페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.49(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.92(q, J=7.6Hz, 3H), 1.18-1.32(m, 6H), 1.57-1.80(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.52-2.70(m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.46-3.62(m, 1H), 6.22(s, 1H), 6.58(t, J=73.4Hz, 1H), 7.05-7.16(m, 2H), 7.32(dd, J=8.2, 4.9Hz, 1H).
실시예 26(27)
5-sec-부틸-2-[4-(디플루오로메톡시)-2,5-디메틸페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85-0.99(m, 3H), 1.27(d, J=6.8Hz, 3H), 1.51-1.79(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.44-3.64(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.54(t, J=73.6Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.19(d, J=4.8Hz, 1H).
실시예 26(28)
5-sec-부틸-2-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85-0.99(m, 3H), 1.22-1.32(m, 3H), 1.51-1.81(m, 2H), 2.35(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.43-3.65(m, 1H), 6.21(s, 1H), 7.40-7.48(m, 1H), 7.68(dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.81(d, J=2.0Hz, 1H).
실시예 26(29)
5-sec-부틸-2-(2-이소프로필-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(DMSO-D6): δ 0.85-1.00(m, 2H), 1.16-1.34(m, 8H), 1.58-1.83(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.76-2.94(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.46-3.67(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.21(s, 1H), 6.81-6.88(m, 1H), 6.95(d, J=2.6Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H).
실시예 26(30)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-4-에톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.82-1.02(m, 3H), 1.20-1.34(m, 3H), 1.45(t, J=7.0Hz, 3H), 1.57-1.79(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.49-3.62(m, 1H), 4.02-4.18(m, 2H), 6.21(s, 1H), 6.92(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.03(d, J=2.4Hz, 1H), 7.25-7.37(m, 1H).
실시예 26(31)
5-sec-부틸-2-(4-에톡시-5-플루오로-2-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85-1.00(m, 3H), 1.27(d, J=7.0Hz, 3H), 1.49(t, J=7.0Hz, 3H), 1.57-1.79(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.48-3.64(m, 1H), 4.16(q, J=7.0Hz, 2H), 6.21(s, 1H), 6.88(d, J=8.1Hz, 1H), 7.06(d, J=10.8Hz, 1H).
실시예 26(32)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-4-에톡시-5-플루오로페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91(q, J=7.1Hz, 3H), 1.27(d, J=6.2Hz, 3H), 1.43-1.81(m, 6H), 2.39(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.44-3.63(m, 1H), 4.16(q, J=6.5Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 7.06(d, J=7.1Hz, 1H), 7.13-7.23(m, 1H).
실시예 26(33)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.45(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.75-1.06(m, 3H), 1.17-1.38(m, 3H), 1.55-1.82(m, 2H), 2.38(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.34-3.68(m, 1H), 4.02-4.24(m, 3H), 6.23(s, 1H), 6.99-7.16(m, 1H).
실시예 26(34)
5-sec-부틸-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(아세트산에틸/n-헥산=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84-0.99(m, 3H), 1.23-1.31(m, 3H), 1.52-1.82(m, 2H), 2.36(d, J=0.7Hz, 3H), 3.12(s, 3H), 3.44-3.62(m, 1H), 3.92(s, 3H), 6.21(s, 1H), 7.19(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 7.30(d, J=2.6Hz, 1H), 7.40(dd, J=8.4, 5.4Hz, 1H).
실시예 26(35)
5-sec-부틸-2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3,7-디메틸피롤 로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=6/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.90(t, J=7.3Hz, 3H), 1.27(d, J=7.0Hz, 3H), 1.59-1.73(m, 2H), 2.38(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.48-3.61(m, 1H), 6.23(s, 1H), 8.13-8.14(m, 1H), 8.90-8.91(m, 1H).
실시예 26(36)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-4-이소프로필페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(n-헥산/아세트산에틸=7/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85-0.97(m, 3H), 1.24-1.34(m, 9H), 1.52-1.81(m, 2H), 2.33-2.47(m, 3H), 2.88-3.04(m, 1H), 3.21(s, 3H), 3.48-3.63(m, 1H), 6.22(s, 1H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.34-7.41(m, 2H).
실시예 27(1)∼실시예 27(19)
실시예 2에서 제조한 화합물 대신에, 에틸마그네슘브로마이드 대신에 프로필마그네슘브로마이드를 이용하여 얻어진 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 27(1)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00031
TLC: Rf 0.53(아세트산에틸/n-헥산=1/4);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.98(m, 6H), 1.14-1.41(m, 4H), 1.44-1.76(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.47-3.69(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.94(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.04(d, J=2.4Hz, 1H), 7.38(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 27(2)
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.63(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-1.00(m, 6H), 1.13-1.43(m, 4H), 1.44-1.79(m, 4H), 2.38(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.49-3.70(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.31(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.42(d, J=1.2Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 27(3)
2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.49(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.18-1.42(m, 4H), 1.49-1.74(m, 4H), 2.21(s, 6H), 2.38(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.50-3.65(m, 1H), 3.82(s, 3H), 6.16(s, 1H), 6.67(s, 2H).
실시예 27(4)
2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.99(m, 6H), 1.15-1.40(m, 4H), 1.45-1.77(m, 4H), 2.35(s, 3H), 3.12(s, 3H), 3.47-3.67(m, 1H), 3.92(s, 3H), 6.16(s, 1H), 7.17(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.29(d, J=2.6Hz, 1H), 7.40(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 27(5)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.49(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.95(m, 6H), 1.16-1.38(m, 4H), 1.51-1.72(m, 4H), 2.38(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.50-3.65(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.58(t, J=72.4Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.31(d, J=2.4Hz, 1H), 7.48(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 27(6)
2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.36(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.32Hz, 6H), 1.14-1.42(m, 4H), 1.47-1.77(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.48-3.66(m, 1H), 3.94(s, 3H), 6.18(s, 1H), 6.89(d, J=8.42Hz, 1H), 7.08(d, J=10.98Hz, 1H).
실시예 27(7)
2-[4-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.63(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.97(m, 6H), 1.14-1.41(m, 4H), 1.44-1.72(m, 4H), 2.37(d, J=0.73Hz, 3H), 3.20(s, 3H), 3.47-3.67(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.30-6.86(m, 1H), 7.33-7.39(m, 2H), 7.45(d, J=8.79Hz, 1H).
실시예 27(8)
2-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.63(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.94(m, 6H), 1.15-1.37(m, 4H), 1.50-1.70(m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.50-3.64(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.21(d, J=0.73Hz, 1H).
실시예 27(9)
2-(2-클로로-6-플루오로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.96(m, 6H), 1.14-1.42(m, 4H), 1.47-1.73(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.49-3.66(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.18(s, 1H), 6.70(dd, J=10.61, 2.38Hz, 1H), 6.89(dd, J=2.38, 1.46Hz, 1H).
실시예 27(10)
2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.67(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.95(m, 6H), 1.12-1.42(m, 7H), 1.45-1.74(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.50-2.67(m, 2H), 3.13(s, 3H), 3.49-3.65(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.16(s, 1H), 6.84(dd, J=8.23, 2.56Hz, 1H), 6.88(d, J=2.56Hz, 1H), 7.22(d, J=8.23Hz, 1H).
실시예 27(11)
2-(2,4-디메틸페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.77(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.23Hz, 6H), 1.12-1.44(m, 4H), 1.45-1.74(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.50-3.65(m, 1H), 6.15(s, 1H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.21(d, J=8.42Hz, 1H).
실시예 27(12)
2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.71(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.94(m, 6H), 1.12-1.42(m, 4H), 1.46-1.76(m, 4H), 2.38(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.49-3.66(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.15(s, 1H), 6.99(d, J=1.83Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.05, 1.83Hz, 1H), 7.33(d, J=8.05Hz, 1H).
실시예 27(13)
2-(4-에톡시-2-메틸페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.74(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.32Hz, 6H), 1.13-1.38(m, 4H), 1.44(t, J=6.95Hz, 3H), 1.49-1.75(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.50-3.65(m, 1H), 4.07(q, J=6.95Hz, 2H), 6.15(s, 1H), 6.77-6.86(m, 2H), 7.20-7.24(m, 1H).
실시예 27(14)
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.55(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.18-1.39(m, 4H), 1.53-1.71(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.35-2.40(m, 3H), 3.13(s, 3H), 3.49-3.64(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.30-7.32(m, 1H), 7.32-7.36(m, 1H).
실시예 27(15)
2-(2-클로로-4-에톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.37(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.98(m, 6H), 1.14-1.36(m, 4H), 1.45(t, J=7.0Hz, 3H), 1.53-1.71(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.48-3.71(m, 1H), 3.96- 4.21(m, 2H), 6.17(s, 1H), 6.92(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.03(d, J=2.4Hz, 1H), 7.36(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 27(16)
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.37(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.98(m, 6H), 1.15-1.38(m, 4H), 1.47-1.75(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.51-3.65(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.33(d, J=1.8Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 27(17)
2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.16-1.41(m, 4H), 1.51-1.74(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.15(s, 3H), 3.49-3.67(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.18(s, 1H), 6.67-6.83(m, 1H), 6.82-6.94(m, 1H).
실시예 27(18)
2-(2-이소프로필-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.99(m, 6H), 1.13-1.39(m, 10H), 1.46-1.74(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.79-2.96(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.49-3.68(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.84(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.95(d, J=2.6Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 27(19)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-3,7-디메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.60(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.32Hz, 6H), 1.14-1.41(m, 4H), 1.46-1.74(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.49-3.68(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.57(t, J=73.46Hz, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.31-7.41(m, 1H).
실시예 28(1)∼실시예 28(10)
5-메틸-3-헵텐-2-온 대신에 실시예 21에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 15→실시예 16→실시예 17→실시예 18→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 28(1)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00032
TLC: Rf 0.36(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.71-1.03(m, 3H), 1.15-1.46(m, 5H), 1.44-1.79(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.47-3.77(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.22(s, 1H), 6.94(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.04(d, J=2.4Hz, 1H), 7.30-7.42(m, 1H).
실시예 28(2)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.63(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.85-0.97(m, 3H), 1.22-1.43(m, 5H), 1.48-1.72(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.53-3.76(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.59(t, J=72.45Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.14, 2.10Hz, 1H), 7.33(d, J=2.38Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.51, 3.75Hz, 1H).
실시예 28(3)
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.55(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91(t, J=7.2Hz, 3H), 1.27(d, J=6.8Hz, 3H), 1.29-1.41(m, 2H), 1.48-1.69(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.54-3.73(m, 1H), 6.21(s, 1H), 7.23-7.36(m, 3H).
실시예 28(4)
2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91(t, J=7.3Hz, 3H), 1.26(d, J=7.0Hz, 3H), 1.29-1.45(m, 2H), 1.49-1.64(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.58-3.73(m, 1H), 3.94(s, 3H), 6.22(s, 1H), 6.89(d, J=8.2Hz, 1H), 7.07(d, J=10.8Hz, 1H).
실시예 28(5)
2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.45(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.83-0.98(m, 3H), 1.16-1.47(m, 8H), 1.49-1.80(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.46-2.70(m, 2H), 3.14(s, 3H), 3.56-3.75(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.21(s, 1H), 6.82-6.88(m, 1H), 6.90(d, J=2.6Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H).
실시예 28(6)
2-[4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메틸페닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.29(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91(t, J=7.3Hz, 3H), 1.13-1.47(m, 5H), 1.48-1.73(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.47-3.76(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.62(t, J=73.0Hz, 1H), 7.11-7.25(m, 2H).
실시예 28(7)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.30(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91(t, J=7.3Hz, 3H), 1.17-1.44(m, 5H), 1.48-1.75(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.65(s, 1H), 6.22(s, 1H), 6.57(t, J=73.4Hz, 1H), 7.02-7.19(m, 2H), 7.29-7.40(m, 1H).
실시예 28(8)
2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.40(n-헥산/아세트산에틸=7/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84-0.96(m, 3H), 1.17-1.45(m, 5H), 1.47-1.73(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.55-3.78(m, 1H), 3.96(s, 3H), 6.23(s, 1H), 7.08(d, J=7.5Hz, 1H), 7.16-7.25(m, 1H).
실시예 28(9)
3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)-2-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91(t, J=6.8Hz, 3H), 1.27(d, J=6.8Hz, 3H), 1.29-1.48(m, 2H), 1.48-1.72(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.54-3.74(m, 1H), 6.17-6.24(m, 1H), 7.13-7.28(m, 3H).
실시예 28(10)
2-[6-(디플루오로메톡시)-4-메틸-3-피리디닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91(t, J=7.2Hz, 3H), 1.11-1.46(m, 5H), 1.47-1.81(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.17(s, 3H), 3.54-3.75(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.16-7.82(m, 1H), 8.17(s, 1H).
실시예 29(1)∼실시예 29(20)
실시예 4에서 제조한 화합물 대신에, 40% 메틸아민 수용액 대신에 70% 에틸아민 수용액을 이용하여 얻어진 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 29(1)
3-에틸-2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00033
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.97(m, 6H), 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.24(t, J=7.5Hz, 3H), 1.50-1.84(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.57(q, J=7.5Hz, 2H), 3.30-3.53(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.92-4.07(m, 1H), 6.16(s, 1H), 6.81-6.88(m, 1H), 6.89(d, J=2.6Hz, 1H), 7.29(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 29(2)
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.82-0.94(m, 6H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.47-1.87(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.25-3.49(m, 2H), 4.02-4.30(m, 1H), 6.17(s, 1H), 7.21-7.29(m, 1H), 7.33(d, J=1.8Hz, 1H), 7.39(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 29(3)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.93(m, 6H), 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.48-1.83(m, 4H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.27-3.46(m, 2H), 4.06-4.27(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.60(t, J=72.5Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.32(d, J=2.0Hz, 1H), 7.52(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 29(4)
2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[ 2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84-0.93(m, 6H), 1.11(t, J=7.0Hz, 3H), 1.50-1.83(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.34-3.47(m, 1H), 3.56-3.70(m, 1H), 3.73-3.89(m, 4H), 6.17(s, 1H), 6.76-6.79(m, 1H), 6.90(d, J=2.6Hz, 1H).
실시예 29(5)
3-에틸-5-(1-에틸프로필)-2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.93(m, 6H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.47-1.86(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.30-3.52(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.98-4.17(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.88(d, J=8.2Hz, 1H), 7.12(d, J=11.0Hz, 1H).
실시예 29(6)
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.72(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.94(m, 6H), 1.01-1.12(m, 3H), 1.50-1.86(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.26-3.49(m, 2H), 3.97-4.14(m, 1H), 6.17(s, 1H), 7.28-7.37(m, 3H).
실시예 29(7)
3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸-2-[2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.95(m, 6H), 1.02-1.11(m, 3H), 1.52-1.82(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.40(d, J=0.7Hz, 3H), 3.32-3.50(m, 2H), 4.01-4.18(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.52(dd, J=2.5, 1.7Hz, 1H), 7.48(d, J=8.2Hz, 1H), 7.61-7.68(m, 1H), 7.73(dd, J=1.7, 0.5Hz, 1H), 7.77(dd, J=1.7, 0.5Hz, 1H), 7.99(dd, J=2.5, 0.5Hz, 1H).
실시예 29(8)
3-에틸-5-(1-에틸프로필)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.37(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.3Hz, 6H), 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.46-1.87(m, 4H), 2.38(s, 3H), 3.29-3.45(m, 1H), 3.46-3.79(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.90-4.21(m, 1H), 6.15(s, 1H), 6.74(dd, J=11.4, 2.4Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 7.37(t, J=8.3Hz, 1H).
실시예 29(9)
3-에틸-5-(1-에틸프로필)-2-(6-메톡시-2-메틸-3-피리디닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.52(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.94(m, 6H), 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.49-1.83(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.31-3.60(m, 2H), 3.87-4.12(m, 4H), 6.16(s, 1H), 6.68(d, J=8.4Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 29(10)
2-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.93(m, 6H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.48-1.84(m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.33-3.51(m, 2H), 3.80-3.95(m, 3H), 4.04-4.21(m, 1H), 6.15(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.22(s, 1H).
실시예 29(11)
2-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.67(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.82-0.93(m, 6H), 1.05(t, J=7.0Hz, 3H), 1.50-1.85(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.37(d, J=0.7Hz, 3H), 3.24-3.50(m, 2H), 3.96-4.14(m, 1H), 6.16(s, 1H), 7.27-7.36(m, 3H).
실시예 29(12)
2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.47(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.93(m, 6H), 1.04(t, J=7.0Hz, 3H), 1.50-1.83(m, 4H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.20-3.49(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.05-4.21(m, 1H), 6.15(s, 1H), 7.00(d, J=1.8Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.34(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 29(13)
2-(2-클로로-4-에톡시페닐)-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.94(m, 6H), 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.46(t, J=7.0Hz, 3H), 1.52-1.87(m, 4H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.25-3.51(m, 2H), 3.97-4.30(m, 3H), 6.17(s, 1H), 6.92(dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H), 7.02(d, J=2.4Hz, 1H), 7.39(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 29(14)
3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.64(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.82-0.93(m, 6H), 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.47-1.83(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.19-3.51(m, 2H), 3.94-4.17(m, 1H), 6.17(s, 1H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.35-7.52(m, 1H).
실시예 29(15)
3-에틸-5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.31(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.95(m, 6H), 1.05(t, J=7.0Hz, 3H), 1.52-1.83(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.32-3.55(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.96-4.15(m, 1H), 6.15(s, 1H), 6.73(s, 1H), 7.13(s, 1H).
실시예 29(16)
3-에틸-5-(1-에틸프로필)-2-(2-이소프로필-4-메톡시페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-0.96(m, 6H), 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.25(t, J=7.3Hz, 6H), 1.51-1.84(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.77-2.92(m, 1H), 3.32-3.56(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.91-4.05(m, 1H), 6.16(s, 1H), 6.84(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.95(d, J=2.6Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 29(17)
2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.74-0.92(m, 6H), 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.56-1.86(m, 4H), 2.38(s, 3H), 3.20-3.50(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.07-4.29(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.08(d, J=7.7Hz, 1H), 7.24(d, J=10.6Hz, 1H).
실시예 29(18)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.59(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.96(m, 6H), 1.06(t, J=6.9Hz, 3H), 1.56-1.86(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.34-2.41(m, 3H), 3.24-3.49(m, 2H), 3.96-4.17(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.58(t, J=73.5Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.31-7.45(m, 1H).
실시예 29(19)
2-[4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메틸페닐]-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.40(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.75-0.99(m, 6H), 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.56-1.89(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.31-2.43(m, 3H), 3.15-3.54(m, 2H), 3.93-4.22(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.62(t, J=73.1Hz, 1H), 7.11-7.28(m, 2H).
실시예 29(20)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]-3-에틸-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.4Hz, 6H), 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.49-1.83(m, 4H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.32-3.46(m, 1H), 3.47-3.81(m, 1H), 3.83-4.20(m, 1H), 6.18(s, 1H), 6.61(t, J=72.5Hz, 1H), 7.00-7.06(m, 1H), 7.06-7.12(m, 1H), 7.51(t, J=8.1Hz, 1H).
실시예 30(1)∼실시예 30(99)
에틸마그네슘브로마이드 대신에 메틸마그네슘브로마이드를 이용하고, 40% 메 틸아민 수용액 대신에 70% 에틸아민 수용액을 이용하며, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 2→실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 30(1)
2-{4-[(디플루오로메틸)티오]-2-메틸페닐}-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00034
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=6.8Hz, 6H), 2.32(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.25-3.44(m, 1H), 3.63-3.87(m, 1H), 3.95-4.17(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.90(t, J=56.4Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.49-7.58(m, 2H).
실시예 30(2)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.64(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=7.04Hz, 3H), 1.22-1.39(m, 6H), 2.38(d, J=0.73Hz, 3H), 3.26-3.46(m, 1H), 3.65-3.85(m, 1H), 4.06-4.28(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.60(t, J=72.45Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.42, 2.38Hz, 1H), 7.32(d, J=2.38Hz, 1H), 7.49(d, J=8.42Hz, 1H).
실시예 30(3)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.04Hz, 3H), 1.24-1.41(m, 6H), 2.38(s, 3H), 3.29-3.48(m, 1H), 3.69-3.82(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.01-4.30(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.94(dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H), 7.04(d, J=2.56Hz, 1H), 7.38(d, J=8.60Hz, 1H).
실시예 30(4)
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.28(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.21-3.51(m, 1H), 3.60-3.84(m, 1H), 3.96-4.20(m, 1H), 6.25(s, 1H), 7.29-7.43(m, 3H).
실시예 30(5)
3-에틸-5-이소프로필-2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.32(d, J=7.0Hz, 6H), 2.23(s, 6H), 2.38(s, 3H), 3.48-3.84(m, 3H), 3.83(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.68(s, 2H).
실시예 30(6)
2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.05-1.18(m, 3H), 1.31(d, J=6.8Hz, 6H), 2.27(s, 3H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.47-3.95(m, 6H), 6.25(s, 1H), 6.72-6.82(m, 1H), 6.89(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 30(7)
3-에틸-2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.23(t, J=7.5Hz, 3H), 1.28- 1.37(m, 6H), 2.37(s, 3H), 2.55(q, J=7.5Hz, 2H), 3.30-3.57(m, 1H), 3.68-3.84(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.92-4.08(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.83(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.88(d, J=2.4Hz, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 30(8)
2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.41(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.04(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.37(s, 3H), 3.24-3.45(m, 1H), 3.67-3.81(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.03-4.21(m, 1H), 6.22(s, 1H), 6.98(d, J=2.0Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 7.30(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 30(9)
3-에틸-5-이소프로필-2-(6-메톡시-2-메틸-3-피리디닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.03-1.09(m, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 2.43(s, 3H), 3.38-3.57(m, 1H), 3.65-3.85(m, 1H), 3.88-4.20(m, 4H), 6.25(s, 1H), 6.69(dd, J=8.4, 0.7Hz, 1H), 7.53(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 30(10)
2-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.33(m, 6H), 2.23(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.36-3.51(m, 1H), 3.70-3.82(m, 1H), 3.89(s, 3H), 4.06-4.21(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.20(s, 1H).
실시예 30(11)
3-에틸-5-이소프로필-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.35(m, 6H), 2.35(s, 3H), 3.29-3.46(m, 1H), 3.66-3.81(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.94-4.07(m, 1H), 6.23(s, 1H), 7.17(dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 7.29(d, J=2.7Hz, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 30(12)
3-에틸-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.40-3.84(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90-4.32(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.74(dd, J=11.3, 2.4Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 7.36(t, J=8.3Hz, 1H).
실시예 30(13)
3-에틸-2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.25(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.32-3.50(m, 1H), 3.67-3.82(m, 1H), 3.94(s, 3H), 4.00-4.16(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.88(d, J=8.1Hz, 1H), 7.09(d, J=11.0Hz, 1H).
실시예 30(14)
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.51(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.26-1.33(m, 6H), 2.38(s, 3H), 3.22-3.42(m, 1H), 3.67-3.86(m, 1H), 4.03-4.27(m, 1H), 6.25(s, 1H), 7.26-7.33(m, 1H), 7.35-7.44(m, 1H), 7.52(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 30(15)
3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-2-[2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.58(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=6.8Hz, 6H), 2.37(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.34-3.50(m, 1H), 3.68-3.84(m, 1H), 4.05-4.20(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.50(dd, J=2.6, 1.8Hz, 1H), 7.44(d, J=8.2Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.2, 2.2Hz, 1H), 7.69-7.74(m, 1H), 7.74-7.79(m, 1H), 7.97(dd, J=2.6, 0.6Hz, 1H).
실시예 30(16)
2-(2,4-디클로로페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.34(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.20-1.37(m, J=7.0, 1.5Hz, 6H), 2.37(s, 3H), 3.26-3.42(m, 1H), 3.67-3.83(m, 1H), 4.08-4.26(m, 1H), 6.26(s, 1H), 7.42(d, J=1.1Hz, 2H), 7.55(t, J=1.2Hz, 1H).
실시예 30(17)
2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[ 2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.10(t, J=7.04Hz, 3H), 1.26-1.37(m, 6H), 2.38(s, 3H), 3.30-3.50(m, 1H), 3.68-3.82(m, 1H), 3.96(s, 3H), 4.05-4.26(m, 1H), 6.25(s, 1H), 7.08(d, J=7.68Hz, 1H), 7.21(d, J=10.61Hz, 1H).
실시예 30(18)
2-[4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.45(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.24(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.01(s, 6H), 3.40-3.54(m, 1H), 3.71-3.83(m, 1H), 4.01-4.17(m, 1H), 6.22(s, 1H), 6.57-6.66(m, 2H), 7.19(d, J=8.2Hz, 1H).
실시예 30(19)
3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.35(m, 6H), 2.32(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.26-3.44(m, 1H), 3.66-3.85(m, 1H), 3.99-4.17(m, 1H), 6.26(s, 1H), 7.13-7.23(m, 2H), 7.36-7.45(m, 1H).
실시예 30(20)
2-[4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.27(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.29-3.45(m, 1H), 3.68-3.82(m, 1H), 4.02-4.18(m, 1H), 6.24-6.28(m, 1H), 6.62(t, J=73.1Hz, 1H), 7.18-7.24(m, 2H).
실시예 30(21)
2-[6-(디메틸아미노)-2-메틸-3-피리디닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.23(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.32-2.40(m, 6H), 3.14(s, 6H), 3.46-3.64(m, 1H), 3.69-3.84(m, 1H), 3.99-4.16(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.42(d, J=8.6Hz, 1H), 7.39(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 30(22)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.23(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=6.9Hz, 3H), 1.28-1.36(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.34-2.43(m, 3H), 3.30-3.43(m, 1H), 3.63-3.83(m, 1H), 3.98-4.18(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.58(t, J=73.4Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.33-7.43(m, 1H).
실시예 30(23)
2-(2,4-디메틸페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.34(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.05(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.38(m, 6H), 2.25(s, 3H), 2.33-2.45(m, 6H), 3.26-3.46(m, 1H), 3.66-3.84(m, 1H), 3.94-4.23(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.21-7.26(m, 1H).
실시예 30(24)
3-에틸-5-이소프로필-2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.27(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.23-1.39(m, 6H), 2.22(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.33-3.59(m, 1H), 3.67-3.83(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.96-4.15(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.73(s, 1H), 7.10(s, 1H).
실시예 30(25)
2-(3-클로로-5-메톡시-2-피리디닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(톨루엔/아세트산에틸=10/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.12(t, J=7.0Hz, 3H), 1.23-1.39(m, 8H), 2.37-2.39(m, 3H), 3.69-3.82(m, 3H), 3.94(s, 3H), 6.22-6.25(m, 1H), 7.35(d, J=2.6Hz, 1H), 8.31(d, J=2.6Hz, 1H).
실시예 30(26)
2-(2-클로로-4-에톡시-5-플루오로페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.36(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.10(t, J=6.9Hz, 3H), 1.27-1.35(m, 6H), 1.51(t, J=7.0Hz, 3H), 2.33-2.44(m, 3H), 3.30-3.49(m, 1H), 3.66-3.83(m, 1H), 4.07-4.25(m, 3H), 6.25(s, 1H), 7.06(d, J=7.5Hz, 1H), 7.20(d, J=10.6Hz, 1H).
실시예 30(27)
2-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.39(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.12(t, J=7.0Hz, 3H), 1.19-1.37(m, 6H), 2.27-2.38(m, 3H), 3.23-3.45(m, 1H), 3.64-3.82(m, 1H), 3.91-4.10(m, 1H), 6.25(s, 1H), 7.49(d, J=8.2Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.77-7.87(m, 1H).
실시예 30(28)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2,5-디메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=6.8Hz, 3H), 1.31(d, J=6.8Hz, 6H), 2.26(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.40(dd, J=13.7, 7.0Hz, 1H), 3.68-3.82(m, 1H), 3.98-4.18(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.56(t, J=73.7Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 7.23(s, 1H).
실시예 30(29)
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=7/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.09(t, J=7.1Hz, 3H), 1.22-1.37(m, 6H), 2.37(d, J=0.7Hz, 3H), 3.25-3.40(m, 1H), 3.67-3.86(m, 1H), 4.08-4.27(m, 1H), 6.23-6.31(m, 1H), 7.61-7.67(m, 1H), 7.67-7.73(m, 1H), 7.81(dd, J=1.1, 0.5Hz, 1H).
실시예 30(30)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.28(n-헥산/아세트산에틸=7/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.12(t, J=7.1Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 3.28-3.45(m, 1H), 3.66-3.85(m, 1H), 4.10-4.30(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.65(t, J=72.2Hz, 1H), 7.34(d, J=9.7Hz, 1H), 7.45(d, J=6.8Hz, 1H).
실시예 30(31)
2-[6-(디플루오로메톡시)-4-메틸-3-피리디닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.28(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.09(t, J=6.9Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.33(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.12-3.45(m, 1H), 3.58-3.91(m, 1H), 3.99-4.28(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.78-6.96(m, 1H), 7.45(t, J=72.6Hz, 1H), 8.21(s, 1H).
실시예 30(32)
2-[4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.38(m, 6H), 2.36(s, 3H), 3.26-3.50(m, 1H), 3.62-3.86(m, 1H), 3.96-4.17(m, 1H), 6.26(s, 1H), 7.33-7.53(m, 3H).
실시예 30(33)
2-[2-클로로-4-(디메틸아미노)-5-플루오로페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.33(m, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 2.97(d, J=1.3Hz, 6H), 3.35-3.51(m, 1H), 3.69-3.82(m, 1H), 4.10-4.25(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.88(d, J=8.1Hz, 1H), 7.09(d, J=12.8Hz, 1H).
실시예 30(34)
2-(4-에톡시-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.32(n-헥산/아세트산에틸=7/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 1.49(t, J=7.0Hz, 3H), 2.24(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.32-3.49(m, 1H), 3.66-3.86(m, 1H), 3.98-4.23(m, 3H), 6.25(s, 1H), 6.87(d, J=8.2Hz, 1H), 7.09(d, J=11.0Hz, 1H).
실시예 30(35)
2-(2-클로로-4-이소프로필페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.69(n-헥산/아세트산에틸=7/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.19-1.40(m, 12H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 2.89-3.05(m, 1H), 3.30-3.45(m, 1H), 3.69-3.85(m, 1H), 4.09-4.24(m, 1H), 6.25(s, 1H), 7.26(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.36(d, J=1.6Hz, 1H), 7.39(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 30(36)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-에틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.54(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.02-1.11(m, 3H), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H), 1.31(dd, J=6.9, 2.3Hz, 6H), 2.37(d, J=0.7Hz, 3H), 2.59(q, J=7.6Hz, 2H), 3.33-3.47(m, 1H), 3.66-3.85(m, 1H), 3.93-4.09(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.59(t, J=73.5Hz, 1H), 7.05-7.11(m, 1H), 7.13(d, J=2.0Hz, 1H), 7.33-7.39(m, 1H).
실시예 30(37)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.54(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.34-3.83(m, 2H), 3.87(s, 1H), 6.25(s, 1H), 6.61(t, J=72.5Hz, 1H), 7.00-7.06(m, 1H), 7.06-7.12(m, 1H), 7.48(t, J=8.1Hz, 1H).
실시예 30(38)
2-[4-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.60(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(dd, J=7.0, 1.5Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 3.26-3.44(m, 1H), 3.67-3.84(m, 1H), 4.05-4.28(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.60(t, J=72.5Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 7.32(d, J=2.2Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 30(39)
4-(3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-3-메틸벤조니트릴
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=6.6Hz, 6H), 2.36(s, 6H), 3.21-3.40(m, 1H), 3.65-3.85(m, 1H), 3.97-4.18(m, 1H), 6.27(s, 1H), 7.42- 7.56(m, 1H), 7.58-7.73(m, 2H).
실시예 30(40)
3-클로로-4-(3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤조니트릴
TLC: Rf 0.45(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(dd, J=6.9, 1.6Hz, 6H), 2.36(s, 3H), 3.20-3.38(m, 1H), 3.68-3.81(m, 1H), 4.09-4.25(m, 1H), 6.24-6.31(m, 1H), 7.58-7.66(m, 1H), 7.71-7.77(m, 1H), 7.82-7.86(m, 1H).
실시예 30(41)
3-에틸-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.31(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.04(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.27-3.42(m, 1H), 3.70-3.82(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.06-4.20(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.73(dd, J=10.5, 2.3Hz, 1H), 6.79(dt, J=8.2, 2.3Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.2, 6.5Hz, 1H).
실시예 30(42)
3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-2-[4-(메틸티오)-2-(트리플루오로메틸)페닐]피 롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.11(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.33(m, 6H), 2.35(s, 3H), 2.58(s, 3H), 3.29-3.50(m, 1H), 3.64-3.83(m, 1H), 3.92-4.08(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.38-7.46(m, 1H), 7.46-7.54(m, 1H), 7.61(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 30(43)
3-에틸-2-(4-이소프로폭시-2-메틸페닐)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.34(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.05(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 1.37(d, J=6.0Hz, 6H), 2.25(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.41(dd, J=13.6, 7.0Hz, 1H), 3.67-3.86(m, 1H), 3.98-4.22(m, 1H), 4.51-4.70(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.76-6.86(m, 2H), 7.20-7.28(m, 1H).
실시예 30(44)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-5-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.09(t, J=7.1Hz, 3H), 1.25-1.36(m, 6H), 2.33(s, 3H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 3.72-3.83(m, 1H), 4.03-4.26(m, 1H), 6.22-6.29(m, 1H), 6.60(t, J=72.8Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.35(d, J=0.5Hz, 1H).
실시예 30(45)
2-(2-클로로-4-이소프로폭시페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.23-1.34(m, 6H), 1.38(d, J=6.0Hz, 6H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 3.66-3.88(m, 1H), 4.08-4.28(m, 1H), 4.51-4.69(m, 1H), 6.19-6.32(m, 1H), 6.89(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.01(d, J=2.6Hz, 1H), 7.35(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 30(46)
3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.11(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 3.32-4.32(m, 3H), 6.26(d, J=0.5Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 1H), 7.29-7.40(m, 1H).
실시예 30(47)
2-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.25(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H), 1.29(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 3.30-4.34(m, 6H), 6.25(s, 1H), 6.82(dd, J=10.4, 6.8Hz, 1H), 7.18(dd, J=10.4, 6.4Hz, 1H).
실시예 30(48)
3-에틸-5-이소프로필-2-[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.59(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.05(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.37(s, 3H), 3.26-3.42(m, 1H), 3.70-3.82(m, 1H), 3.90(s, 3H), 4.05-4.21(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.19-7.24(m, 1H), 7.37(dd, J=8.1, 0.7Hz, 1H), 7.52(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 30(49)
3-에틸-2-(2-에틸-4-메톡시-6-메틸페닐)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.04(t, J=7.0Hz, 3H), 1.22(t, J=7.5Hz, 3H), 1.29-1.36(m, 6H), 2.22(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.49(q, J=7.5Hz, 2H), 3.49-3.64(m, 1H), 3.69-3.88(m, 5H), 6.25(s, 1H), 6.69(d, J=2.6Hz, 1H), 6.73(d, J=2.6Hz, 1H).
실시예 30(50)
2-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.49(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.13(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.36(m, 6H), 2.34(d, J=0.7Hz, 3H), 3.24-3.44(m, 1H), 3.66-3.81(m, 1H), 3.92-4.09(m, 1H), 6.27(s, 1H), 7.72(d, J=8.1Hz, 1H), 7.99(d, J=8.1Hz, 1H), 8.10(s, 1H).
실시예 30(51)
3-에틸-5-이소프로필-2-(2-이소프로필-4-메톡시페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.55(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.04Hz, 3H), 1.24(dd, J=9.42, 7.04Hz, 6H), 1.31(dd, J=6.95, 2.56Hz, 6H), 2.37(d, J=0.73Hz, 3H), 2.74-2.91(m, 1H), 3.41-3.56(m, 1H), 3.70-3.85(m, 1H), 3.85-3.89(m, 3H), 3.91-4.06(m, 1H), 6.21- 6.27(m, 1H), 6.84(dd, J=8.51, 2.65Hz, 1H), 6.95(d, J=2.65Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 1H).
실시예 30(52)
2-(2-클로로-4-에톡시페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.51(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.04Hz, 3H), 1.28-1.34(m, 6H), 1.45(t, J=6.95Hz, 3H), 2.38(s, 3H), 3.32-3.47(m, 1H), 3.69-3.84(m, 1H), 4.03-4.25(m, 3H), 6.25(s, 1H), 6.91(dd, J=8.51, 2.38Hz, 1H), 7.02(d, J=2.38Hz, 1H), 7.36(d, J=8.51Hz, 1H).
실시예 30(53)
3-에틸-5-이소프로필-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.47(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.04Hz, 3H), 1.21-1.41(m, 6H), 2.27(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.32-3.50(m, 1H), 3.70-3.82(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.00-4.17(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.79-6.89(m, 2H), 7.23-7.33(m, 1H).
실시예 30(54)
2-[6-(디플루오로메톡시)-2-메틸-3-피리디닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.54(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.04Hz, 3H), 1.30(d, J=7.04Hz, 6H), 2.37(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.35-3.53(m, 1H), 3.68-3.81(m, 1H), 3.98-4.18(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.87(d, J=8.42Hz, 1H), 7.31-7.83(m, 2H).
실시예 30(55)
2-(4-에톡시-2-메틸페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.05(t, J=6.95Hz, 3H), 1.27-1.36(m, 6H), 1.44(t, J=6.95Hz, 3H), 2.25(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.33-3.49(m, 1H), 3.68-3.84(m, 1H), 3.97-4.18(m, 3H), 6.24(s, 1H), 6.78-6.87(m, 2H), 7.20-7.31(m, 1H).
실시예 30(56)
3-에틸-2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.11(t, J=7.04Hz, 3H), 1.24-1.36(m, 6H), 2.35(s, 3H), 3.26-3.43(m, 1H), 3.66-3.83(m, 1H), 3.92-4.17(m, 1H), 6.25(s, 1H), 7.34-7.47(m, 1H), 7.48-7.61(m, 2H).
실시예 30(57)
3-에틸-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=6.95Hz, 3H), 1.31(d, J=6.95Hz, 6H), 2.30(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.27-3.45(m, 1H), 3.68-3.83(m, 1H), 3.99-4.16(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.97-7.08(m, 2H), 7.30-7.40(m, 1H).
실시예 30(58)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=6.9Hz, 3H), 1.32(d, J=7.0Hz, 6H), 2.27(s, 6H), 2.34-2.43(m, 3H), 3.56-3.88(m, 3H), 6.26(s, 1H), 6.56(t, J=73.6Hz, 1H), 6.92(s, 2H).
실시예 30(59)
2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.28(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.12(t, J=7.1Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 3.65-3.84(m, 3H), 3.87(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.52-6.64(m, 2H).
실시예 30(60)
2-(2-클로로-3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.40(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.11(t, J=7.0Hz, 3H), 1.26-1.38(m, 6H), 2.37(s, 3H), 3.26-3.47(m, 1H), 3.65-3.83(m, 1H), 4.03-4.26(m, 4H), 6.27(s, 1H), 7.01-7.18(m, 1H).
실시예 30(61)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-6-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07-1.17(m, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.32(s, 3H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.54-3.69(m, 1H), 3.69-3.86(m, 2H), 6.27(s, 1H), 6.58(t, J=72.7Hz, 1H), 7.03(d, J=1.8Hz, 1H), 7.16(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 30(62)
2-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.32(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 3.67-3.86(m, 4H), 4.04-4.21(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.34(s, 1H).
실시예 30(63)
2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.65(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.15(t, J=6.95Hz, 3H), 1.30(d, J=6.95Hz, 6H), 2.35-2.41(m, 3H), 3.69-3.84(m, 3H), 6.27-6.30(m, 1H), 8.14-8.17(m, 1H), 8.89-8.94(m, 1H).
실시예 30(64)
3-에틸-5-이소프로필-2-메시틸-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=6/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=6.9Hz, 3H), 1.32(d, J=7.0Hz, 6H), 2.21(s, 6H), 2.34(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.62-3.87(m, 3H), 6.24(s, 1H), 6.97(s, 2H).
실시예 30(65)
2-(2-클로로-6-플루오로-4-메톡시페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.12(t, J=7.1Hz, 3H), 1.25-1.38(m, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.50-3.65(m, 1H), 3.70-3.82(m, 1H), 3.84-4.04(m, 4H), 6.26(s, 1H), 6.70(dd, J=10.6, 2.4Hz, 1H) 6.89(dd, J=2.4, 1.5Hz, 1H).
실시예 30(66)
2-(2-클로로-5-플루오로-4-메틸페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.54(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.34(m, 6H), 2.35(d, J=1.6Hz, 3H), 2.37(s, 3H), 3.28-3.45(m, 1H), 3.66-3.82(m, 1H), 4.09-4.25(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.13(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.8, 0.7Hz, 1H).
실시예 30(67)
2-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리디닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤 로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.42(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.21(s, 3H), 2.30-2.48(m, 3H), 3.14(s, 6H), 3.26-3.58(m, 1H), 3.65-3.86(m, 1H), 3.99-4.29(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.41(s, 1H), 8.14(s, 1H).
실시예 30(68)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.13(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(dd, J=6.9, 1.7Hz, 6H), 2.37(d, J=0.7Hz, 3H), 3.25-3.46(m, 1H), 3.65-3.82(m, 1H), 4.05-4.28(m, 1H), 6.28(s, 1H), 6.69(t, J=72.2Hz, 1H), 7.21(dd, J=9.1, 2.3Hz, 1H).
실시예 30(69)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.13(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.64-3.86(m, 3H), 6.26(s, 1H), 6.61(t, J=71.9Hz, 1H), 6.88(d, J=7.7Hz, 2H).
실시예 30(70)
2-(4-클로로-5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.36(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.37(s, 3H), 3.27-3.44(m, 1H), 3.66-3.81(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.04-4.24(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.02(d, J=5.9Hz, 1H), 7.21(d, J=8.2Hz, 1H).
실시예 30(71)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.66(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.14(t, J=7.1Hz, 3H), 1.31(d, J=6.8Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 3.48-3.63(m, 1H), 3.70-3.82(m, 1H), 3.87-4.03(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.61(t, J=71.9Hz, 1H), 6.99(dd, J=9.3, 1.8Hz, 1H), 7.16(t, J=1.8Hz, 1H).
실시예 30(72)
2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.23(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=6.8Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 3.31-3.45(m, 1H), 3.66-3.82(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.04-4.21(m, 1H), 6.22(s, 1H), 6.55(s, 1H), 7.36(s, 1H).
실시예 30(73)
3-에틸-5-이소프로필-2-[4-메톡시-2-(메틸티오)페닐]-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=6.8Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.35-3.47(m, 1H), 3.69-3.82(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.04-4.17(m, 1H), 6.22(s, 1H), 6.78(dd, J=8.3, 2.5Hz, 1H), 6.86(d, J=2.6Hz, 1H), 7.27(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 30(74)
2-[4-클로로-2-(메틸티오)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.54(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.37(s, 3H), 2.48(s, 3H), 3.27-3.46(m, 1H), 3.68-3.82(m, 1H), 4.01-4.19(m, 1H), 6.23(s, 1H), 7.21-7.32(m, 3H).
실시예 30(75)
3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-2-[4-메틸-2-(메틸티오)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 2.43(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.27-3.50(m, 1H), 3.68-3.83(m, 1H), 4.00-4.20(m, 1H), 6.23(s, 1H), 7.04-7.13(m, 1H), 7.17(s, 1H), 7.21-7.31(m, 1H).
실시예 30(76)
2-(3,5-디클로로-2-피리디닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.40(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.14(t, J=7.1Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.37(d, J=0.7Hz, 3H), 3.65-3.83(m, 3H), 6.26(s, 1H), 7.92(d, J=2.2Hz, 1H), 8.61(d, J=2.2Hz, 1H).
실시예 30(77)
2-[2,5-디메틸-4-(메틸티오)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1- f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.49(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.26(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.37(d, J=0.7Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 3.34-3.51(m, 1H), 3.68-3.83(m, 1H), 3.96-4.14(m, 1H), 6.23(d, J=0.7Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.09(s, 1H).
실시예 30(78)
2-[4-(디메틸아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=6.9Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.22(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.92(s, 6H), 3.37-3.53(m, 1H), 3.68-3.83(m, 1H), 4.01-4.19(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.74(d, J=9.0Hz, 1H), 7.00(d, J=13.0Hz, 1H).
실시예 30(79)
3-에틸-5-이소프로필-2-[4-(이소프로필티오)-2,5-디메틸페닐]-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=6.9Hz, 6H), 1.35- 1.45(m, 6H), 2.24(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.33-3.56(m, 2H), 3.69-3.82(m, 1H), 3.97-4.15(m, 1H), 6.23(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.22(s, 1H).
실시예 30(80)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-에틸-6-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.01-1.09(m, 3H), 1.19-1.26(m, 3H), 1.31(d, J=1.1Hz, 6H), 2.25(s, 3H), 2.37(d, J=0.7Hz, 3H), 2.45-2.59(m, 2H), 3.46-3.62(m, 1H), 3.67-3.83(m, 2H), 6.25(s, 1H), 6.56(t, J=73.6Hz, 1H), 6.91(d, J=2.0Hz, 1H), 6.95(d, J=2.0Hz, 1H).
실시예 30(81)
2-[4-(디플루오로메톡시)-2-이소프로필페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.49(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.19-1.28(m, 6H), 1.29-1.36(m, 6H), 2.36(s, 3H), 2.76-2.99(m, 1H), 3.37-3.54(m, 1H), 3.66-3.84(m, 1H), 3.88-4.05(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.58(t, J=73.3Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.16(d, J=2.4Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 30(82)
2-[2-(디플루오로메틸)-4-메톡시페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.10(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.36(s, 3H), 3.49-3.69(m, 1H), 3.68-3.83(m, 1H), 3.82-4.04(m, 4H), 6.25(s, 1H), 6.82(t, J=55.4Hz, 1H), 7.07-7.16(m, 1H), 7.29(d, J=2.4Hz, 1H), 7.39(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 30(83)
2-[2-클로로-5-메틸-4-(메틸티오)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.25-1.36(m, 6H), 2.33(s, 3H), 2.34-2.42(m, 3H), 2.53(s, 3H), 3.31-3.53(m, 1H), 3.67-3.87(m, 1H), 4.05-4.26(m, 1H), 6.25(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.19-7.22(m, 1H).
실시예 30(84)
2-(2,5-디클로로-4-메톡시페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.05-1.15(m, 3H), 1.30(dd, J=6.9, 1.0Hz, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.31-3.47(m, 1H), 3.67-3.80(m, 1H), 3.97(s, 3H), 4.07-4.22(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.47(s, 1H).
실시예 30(85)
3-에틸-5-이소프로필-2-[4-이소프로필-2-(메틸티오)페닐]-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.55(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=6.9Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 12H), 2.38(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.89-3.06(m, 1H), 3.32-3.46(m, 1H), 3.68-3.83(m, 1H), 4.02-4.16(m, 1H), 6.22(s, 1H), 7.13(dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.18-7.22(m, 1H), 7.25-7.29(m, 1H).
실시예 30(86)
3-에틸-2-[5-플루오로-2-메틸-4-(메틸티오)페닐]-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.44(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.03-1.12(m, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.26(s, 3H), 2.37(d, J=0.7Hz, 3H), 2.52(s, 3H), 3.28-3.48(m, 1H), 3.69-3.84(m, 1H), 3.97- 4.17(m, 1H), 6.25(s, 1H), 7.05(d, J=9.7Hz, 1H), 7.15(d, J=7.1Hz, 1H).
실시예 30(87)
2-{2-클로로-4-[(디플루오로메틸)티오]페닐}-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(dd, J=7.0, 1.5Hz, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.34(dd, J=14.1, 7.1Hz, 1H), 3.67-3.84(m, 1H), 4.17(dd, J=14.1, 7.0Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 6.94(t, J=56.2Hz, 1H), 7.47-7.54(m, 1H), 7.59-7.67(m, 1H), 7.75(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 30(88)
3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-2-(2,4,5-트리메틸페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.65(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.37(m, 6H), 2.21(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.35-3.49(m, 1H), 3.68-3.83(m, 1H), 3.95-4.13(m, 1H), 6.23(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.11(s, 1H).
실시예 30(89)
2-[2-클로로-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피 롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.21(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.08(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(dd, J=6.8, 1.5Hz, 6H), 1.63(s, 6H), 1.80(s, 1H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.29-3.44(m, 1H), 3.69-3.84(m, 1H), 4.07-4.26(m, 1H), 6.22-6.27(m, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.47-7.54(m, 1H), 7.65(d, J=1.6Hz, 1H).
실시예 30(90)
2-(5-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.31(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=6.8Hz, 3H), 1.31(d, J=6.8Hz, 6H), 2.28(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.33-3.50(m, 1H), 3.68-3.82(m, 1H), 3.96(s, 3H), 4.00-4.18(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.37(s, 1H).
실시예 30(91)
3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(dd, J=7.0, 1.1Hz, 6H), 2.37(s, 6H), 3.23-3.43(m, 1H), 3.65-3.84(m, 1H), 3.99-4.16(m, 1H), 6.27(s, 1H), 7.47-7.54(m, 1H), 7.57-7.64(m, 2H).
실시예 30(92)
2-[2,5-디메틸-4-(1-피롤리디닐)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 1.90-2.02(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.23-3.36(m, 4H), 3.39-3.58(m, 1H), 3.68-3.86(m, 1H), 3.96-4.17(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.69(s, 1H), 7.04(s, 1H).
실시예 30(93)
2-[5-클로로-4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=6.8Hz, 6H), 2.24(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.88(s, 6H), 3.34-3.51(m, 1H), 3.67-3.84(m, 1H), 3.97-4.16(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.34(s, 1H).
실시예 30(94)
2-[5-클로로-4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.61(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.09(t, J=6.8Hz, 3H), 1.30(d, J=6.8Hz, 6H), 2.29(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.29-3.46(m, 1H), 3.66-3.83(m, 1H), 4.00-4.18(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.61(t, J=72.9Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.47(s, 1H).
실시예 30(95)
2-[4-(디메틸아미노)-2,5-디메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.99-1.12(m, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.22(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 2.75(s, 6H), 3.36-3.54(m, 1H), 3.68-3.86(m, 1H), 3.96-4.15(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.11(s, 1H).
실시예 30(96)
2-(4-클로로-2-메톡시-5-메틸페닐)-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.05(t, J=7.1Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.36(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.30-3.47(m, 1H), 3.67-3.83(m, 4H), 4.02-4.18(m, 1H), 6.23(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.22(s, 1H).
실시예 30(97)
2-[5-(디메틸아미노)-3-메틸-2-피리디닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.09(t, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=6.8Hz, 6H), 2.31(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.05(s, 6H), 3.66-3.92(m, 3H), 6.22(s, 1H), 6.85(d, J=2.7Hz, 1H), 8.03(d, J=2.7Hz, 1H).
실시예 30(98)
2-[3-클로로-5-(디메틸아미노)-2-피리디닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.57(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07-1.18(m, 3H), 1.29(d, J=6.8Hz, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.08(s, 6H), 3.63-3.90(m, 3H), 6.22(s, 1H), 7.00(d, J=2.7Hz, 1H), 8.06(d, J=2.7Hz, 1H).
실시예 30(99)
2-[3-클로로-5-(디플루오로메톡시)-2-피리디닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.42(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.14(t, J=6.8Hz, 3H), 1.30(d, J=6.8Hz, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.69-3.84(m, 3H), 6.23-6.30(m, 1H), 6.67(t, J=71.4Hz, 1H), 7.72(d, J=2.6Hz, 1H), 8.52(d, J=2.6Hz, 1H).
실시예 31(1)∼실시예 31(27)
실시예 4에서 제조한 화합물 대신에, 40% 메틸아민 수용액 대신에 시클로프로필아민을 이용하여 얻어진 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 31(1)
3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00035
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.43-0.62(m, 2H), 0.66-0.97(m, 8H), 1.52-1.88(m, 4H), 2.38(s, 6H), 2.68(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.13(s, 1H), 6.73-6.92(m, 2H), 7.24-7.37(m, 1H).
실시예 31(2)
3-시클로프로필-2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.31(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.41(m, 1H), 0.52-0.95(m, 9H), 1.30(t, J=7.5Hz, 3H), 1.51-1.83(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.59-2.76(m, 3H), 3.31-3.48(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.13(s, 1H), 6.83(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.89(d, J=2.6Hz, 1H), 7.26-7.33(m, 1H).
실시예 31(3)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.28(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.28-0.55(m, 1H), 0.57-1.04(m, 9H), 1.57-1.84(m, 4H), 2.29-2.44(m, 3H), 2.79-2.98(m, 1H), 3.29-3.47(m, 1H), 6.16(s, 1H), 6.59(t, J=72.6Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.30(d, J=2.4Hz, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 31(4)
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.42(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.38-0.62(m, 2H), 0.61-0.98(m, 8H), 1.40-1.88(m, 4H), 2.21-2.47(m, 6H), 2.55-2.79(m, 1H), 3.29-3.50(m, 1H), 6.15(s, 1H), 7.27-7.38(m, 3H).
실시예 31(5)
3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.51(s, 2H), 0.71-0.97(m, 8H), 1.46-1.83(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.62-2.76(m, 1H), 3.29-3.50(m, 1H), 3.94(s, 3H), 6.14(s, 1H), 6.87(d, J=8.42Hz, 1H), 7.11(d, J=11.34Hz, 1H).
실시예 31(6)
2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.16-0.34(m, 1H), 0.38-0.57(m, 1H), 0.63-0.79(m, 1H), 0.79-1.10(m, 7H), 1.48-1.82(m, 4H), 2.38(d, J=0.73Hz, 3H), 2.76-2.92(m, 1H), 3.30-3.52(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.13(s, 1H), 6.97(d, J=1.83Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.05, 1.83Hz, 1H), 7.35(d, J=8.05Hz, 1H).
실시예 31(7)
3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-2-(6-메톡시-2-메틸-3-피리디닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.29(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.38-0.61(m, 2H), 0.69-1.00(m, 8H), 1.46-1.83(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.60-2.81(m, 1H), 3.29-3.47(m, 1H), 3.99(s, 3H), 6.15(s, 1H), 6.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.55(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 31(8)
3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.47(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.39-0.63(m, 2H), 0.64-0.94(m, 8H), 1.57-1.80(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.36-2.41(m, 6H), 2.64-2.75(m, 1H), 3.33-3.46(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.13(s, 1H), 6.72(s, 1H), 7.12(s, 1H).
실시예 31(9)
3-시클로프로필-2-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.37(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.44-0.58(m, 2H), 0.85(t, J=7.3Hz, 8H), 1.48-1.82(m, 3H), 2.39(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.31-3.46(m, 1H), 3.95(s, 3H), 6.15(s, 1H), 6.79(dd, J=10.8, 7.0Hz, 1H), 7.21-7.31(m, 2H).
실시예 31(10)
2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.34-0.50(m, 1H), 0.54-0.68(m, 1H), 0.73-0.96(m, 8H), 1.48-1.82(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.69-2.81(m, 1H), 3.32-3.47(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.15(s, 1H), 6.77(d, J=2.4Hz, 1H), 6.88(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 31(11)
3-시클로프로필-2-(2,4-디클로로페닐)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.69(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.31-0.50(m, 1H), 0.56-1.01(m, 9H), 1.44-1.81(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.77-2.95(m, 1H), 3.30-3.46(m, 1H), 6.16(s, 1H), 7.35-7.47(m, 2H), 7.53(d, J=1.3Hz, 1H).
실시예 31(12)
3-시클로프로필-2-(2,4-디메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.65(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.42-0.58(m, 2H), 0.66-0.81(m, 2H), 0.87(t, J=7.4Hz, 6H), 1.50-1.81(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 2.38(s, 3H), 2.61-2.78(m, 1H), 3.29-3.49(m, 1H), 6.13(s, 1H), 7.02-7.16(m, 2H), 7.20-7.30(m, 1H).
실시예 31(13)
3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.49(s, 1H), 0.66-1.03(m, 7H), 1.46-1.83(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.85-3.01(m, 1H), 3.31-3.50(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.14(s, 1H), 6.72(dd, J=11.80, 2.47Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.60, 2.47Hz, 1H), 7.43(t, J=8.60Hz, 1H).
실시예 31(14)
2-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.30-0.50(m, 1H), 0.55-0.78(m, 2H), 0.77-0.98(m, 7H), 1.47-1.81(m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.39(d, J=0.73Hz, 3H), 2.82-2.95(m, 1H), 3.30-3.51(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.14(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.22(d, J=0.73Hz, 1H).
실시예 31(15)
2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.35(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.44(s, 1H), 0.57-1.05(m, 9H), 1.46-1.82(m, 4H), 2.38(d, J=0.73Hz, 3H), 2.82-2.97(m, 1H), 3.30-3.49(m, 1H), 3.96(s, 3H), 6.15(s, 1H), 7.06(d, J=7.68Hz, 1H), 7.22(d, J=10.79Hz, 1H).
실시예 31(16)
3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.55(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.33-0.64(m, 2H), 0.76(s, 2H), 0.87(t, J=7.41Hz, 6H), 1.49-1.83(m, 4H), 2.38(d, J=0.73Hz, 3H), 2.43(s, 3H), 2.60-2.75(m, 1H), 3.30-3.48(m, 1H), 6.16(s, 1H), 7.09-7.21(m, 2H),7.42(dd, J=7.78, 1.19Hz, 1H).
실시예 31(17)
3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.50-0.61(m, 2H), 0.66-0.79(m, 2H), 0.88(t, J=7.41Hz, 6H), 1.50-1.82(m, 4H), 2.27(s, 6H), 2.38(s, 3H), 2.49-2.64(m, 1H), 3.30-3.52(m, 1H), 3.83(s, 3H), 6.14(s, 1H), 6.67(s, 2H).
실시예 31(18)
3-시클로프로필-2-[4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.36(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.41-0.60(m, 2H), 0.68-0.96(m, 8H), 1.49-1.85(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.65-2.79(m, 1H), 3.01(s, 6H), 3.33-3.48(m, 1H), 6.12(s, 1H), 6.56-6.68(m, 2H), 7.21(d, J=8.23Hz, 1H).
실시예 31(19)
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.54(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.35-0.48(m, 1H), 0.60-0.96(m, 9H), 1.52-1.80(m, 4H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 2.53(s, 3H), 2.81-2.96(m, 1H), 3.32-3.46(m, 1H), 6.11-6.16(m, 1H), 7.20-7.24(dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H), 7.30(d, J=1.8Hz, 1H), 7.36(d, J=8.2Hz, 1H).
실시예 31(20)
3-시클로프로필-2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.58(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.40-0.62(m, 2H), 0.66-0.93(m, 8H), 1.57-1.81(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.62-2.73(m, 1H), 3.32-3.46(m, 1H), 6.15(s, 1H), 6.57(t, J=73.6Hz, 1H), 7.03-7.11(m, 2H), 7.38(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 31(21)
3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-2-(2-이소프로필-4-메톡시페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.63(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.28-0.46(m, 1H), 0.54-0.72(m, 2H), 0.78-0.96(m, 7H), 1.29(d, J=6.0Hz, 6H), 1.58-1.82(m, 3H), 2.36(s, 3H), 2.60-2.71(m, 1H), 2.95-3.09(m, 1H), 3.33-3.45(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.12(s, 1H), 6.81(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.94(d, J=2.6Hz, 1H), 7.21-7.28(m, 2H).
실시예 31(22)
2-(2-클로로-4-에톡시-5-플루오로페닐)-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.29-0.54(m, 1H), 0.58-1.04(m, 9H), 1.42-1.89(m, 7H), 2.38(s, 3H), 2.83-2.96(m, 1H), 3.31-3.46(m, 1H), 4.09-4.24(m, 2H), 6.11-6.17(m, 1H), 7.04(d, J=7.5Hz, 1H), 7.20(d, J=10.8Hz, 1H).
실시예 31(23)
2-(2-클로로-4-에톡시페닐)-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.51(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.31-0.50(m, 1H), 0.57-0.78(m, 2H), 0.78-1.02(m, 7H), 1.46(t, J=7.0Hz, 3H), 1.50-1.83(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.81-2.96(m, 1H), 3.31-3.48(m, 1H), 4.09(q, J=7.0Hz, 2H), 6.14(s, 1H), 6.91(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.01(d, J=2.4Hz, 1H), 7.37(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 31(24)
3-시클로프로필-2-[4-(디플루오로메톡시)-2,5-디메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.59(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.35-0.93(m, 10H), 1.46-1.87(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.35-2.41(m, 6H), 2.63-2.74(m, 1H), 3.31-3.46(m, 1H), 6.14(s, 1H), 6.55(t, J=73.6Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 7.24(s, 1H).
실시예 31(25)
3-시클로프로필-2-[4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-2-메틸페닐]-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.37(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.38-0.64(m, 2H), 0.68-1.04(m, 8H), 1.51-1.83(m, 4H), 2.28-2.41(m, 6H), 2.61-2.77(m, 1H), 3.30-3.48(m, 1H), 6.16(s, 1H), 6.61(t, J=73.1Hz, 1H), 7.12-7.25(m, 2H).
실시예 31(26)
2-(2-클로로-4-이소프로필페닐)-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.41(n-헥산/아세트산에틸=7/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.29-0.49(m, 1H), 0.51-0.78(m, 2H), 0.78-1.01(m, 7H), 1.29(d, J=6.8Hz, 6H), 1.49-1.81(m, 4H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 2.82-3.06(m, 2H), 3.32-3.48(m, 1H), 6.15(s, 1H), 7.21-7.29(m, 1H), 7.34(d, J=1.6Hz, 1H), 7.39(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 31(27)
3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.31(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.42-0.73(m, 3H), 0.77-1.02(m, 7H), 1.47-1.81(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.64-2.74(m, 1H), 3.32-3.45(m, 1H), 3.92(s, 3H), 6.14(s, 1H), 7.16(dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 7.30(d, J=2.7Hz, 1H), 7.48(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 32(1)∼실시예 32(3)
에틸마그네슘브로마이드 대신에 메틸마그네슘브로마이드를 이용하고, 40% 메틸아민 수용액 대신에 시클로프로필아민을 이용하며, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 2→실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 32(1)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-시클로프로필-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00036
TLC: Rf 0.41(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.33-0.46(m, 1H), 0.58-0.79(m, 2H), 0.82-0.97(m, 1H), 1.29(d, J=4.9Hz, 6H), 2.39(s, 3H), 2.82-2.95(m, 1H), 3.64-3.82(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.22(s, 1H), 6.93(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.02(d, J=2.4Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 32(2)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-시클로프로필-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.32-0.46(m, 1H), 0.58-1.00(m, 3H), 1.24-1.34(m, 6H), 2.38(s, 3H), 2.81-2.94(m, 1H), 3.64-3.82(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.59(t, J=72.6Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.30(d, J=2.4Hz, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 32(3)
3-시클로프로필-2-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디메틸페닐]-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.51-0.61(m, 2H), 0.67-0.77(m, 2H), 1.30(d, J=6.8Hz, 6H), 2.29(s, 6H), 2.37(s, 3H), 2.49-2.60(m, 1H), 3.64-3.83(m, 1H), 6.23(s, 1H), 6.54(t, J=73.6Hz, 1H), 6.90(s, 2H).
실시예 33(1)∼실시예 33(30)
실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 실시예 18에서 제조한 화합물을 이용하고, 40% 메틸아민 수용액 대신에 시클로프로필아민을 이용하며, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 33(1)
5-sec-부틸-2-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00037
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.40-0.64(m, 2H), 0.69-0.86(m, 2H), 0.91(t, J=7.4Hz, 3H), 1.26(d, J=7.0Hz, 3H), 1.58-1.73(m, 2H), 2.37(d, J=0.5Hz, 3H), 2.38(s, 3H), 2.63-2.70(m, 1H), 3.47-3.58(m, 1H), 6.17-6.18(m, 1H), 7.27-7.28(m, 2H), 7.31-7.32(m, 1H).
실시예 33(2)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.41(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.38-0.48(m, 1H), 0.65-0.76(m, 2H), 0.87-0.95(m, 4H), 1.26(d, J=6.8Hz, 3H), 1.57-1.72(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.86-2.93(m, 1H), 3.46-3.59(m, 1H), 3.95(s, 3H), 6.18(s, 1H), 7.05(d, J=7.7Hz, 1H), 7.19(d, J=10.6Hz, 1H).
실시예 33(3)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.49-0.79(m, 4H), 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 1.27(d, J=7.0Hz, 3H), 1.57-1.78(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.52-2.59(m, 1H), 3.47-3.60(m, 1H), 3.82(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.66(s, 2H).
실시예 33(4)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.49(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.35-0.47(m, 1H), 0.59-0.75(m, 2H), 0.83-0.95(m, 4H), 1.24-1.28(m, 3H), 1.57-1.72(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.85-2.92(m, 1H), 3.48-3.59(m, 1H), 3.88(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.19(s, 1H).
실시예 33(5)
5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.39(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.26-0.51(m, 1H), 0.55-0.81(m, 2H), 0.83-1.01(m, 4H), 1.19-1.33(m, 3H), 1.64 (d, 2H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 2.78-2.98(m, 1H), 3.45-3.65(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.59(t, J=72.6Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.30(d, J=2.4Hz, 1H), 7.48(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 33(6)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-(6-메톡시-2-메틸-3-피리디닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.28(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.36-0.68(m, 2H), 0.69-0.99(m, 5H), 1.26(d, J=7.0Hz, 3H), 1.51-1.79(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.64-2.74(m, 1H), 3.45-3.61(m, 1H), 3.98(s, 3H), 6.19(s, 1H), 6.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 33(7)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디메틸페닐]-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.46-0.84(m, 4H), 0.88-1.00(m, 3H), 1.27(d, J=7.0Hz, 3H), 1.52-1.80(m, 2H), 2.30(d, J=1.6Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 2.49-2.62(m, 1H), 3.44-3.62(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.55(t, J=73.7Hz, 1H), 6.91(s, 2H).
실시예 33(8)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-(2,4-디클로로페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.18-0.54(m, 1H), 0.56-0.81(m, 2H), 0.83-1.03(m, 4H), 1.19-1.32(m, 3H), 1.49-1.79(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.71-3.00(m, 1H), 3.42- 3.64(m, 1H), 6.20(s, 1H), 7.33-7.46(m, 2H), 7.50-7.56(m, 1H).
실시예 33(9)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.30(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.41-0.61(m, 2H), 0.70-1.00(m, 5H), 1.26(d, J=6.95Hz, 3H), 1.52-1.81(m, 2H), 2.39(d, J=0.73Hz, 3H), 2.86-3.01(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.16-6.20(m, 1H), 6.71(dd, J=11.89, 2.38Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.05, 2.38Hz, 1H), 7.42(t, J=8.05Hz, 1H).
실시예 33(10)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.28(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.26-0.51(m, 1H), 0.56-0.82(m, 2H), 0.81-1.02(m, 4H), 1.26(d, J=7.14Hz, 3H), 1.49-1.84(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.78-2.99(m, 1H), 3.41-3.66(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.18(s, 1H), 6.93(dd, J=8.42, 2.38Hz, 1H), 7.02(d, J=2.38Hz, 1H), 7.37(d, J=8.42Hz, 1H).
실시예 33(11)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-7-메틸-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.33-0.63(m, 2H), 0.64-0.87(m, 2H), 0.92(t, J=7.41Hz, 3H), 1.27(d, J=6.95Hz, 3H), 1.52-1.82(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.60-2.73(m, 1H), 3.43-3.63(m, 1H), 6.14-6.22(m, 1H), 7.13-7.20(m, 2H), 7.40(d, J=8.78Hz, 1H).
실시예 33(12)
5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.45(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.26-0.53(m, 1H), 0.53-0.83(m, 2H), 0.84-1.01(m, 4H), 1.21-1.34(m, 3H), 1.52-1.80(m, 2H), 2.38(d, J=0.73Hz, 3H), 2.79-3.01(m, 1H), 3.46-3.65(m, 1H), 6.19-6.25(m, 1H), 7.60-7.66(m, 1H), 7.66-7.72(m, 1H), 7.77-7.80(m, 1H).
실시예 33(13)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.33-0.51(m, 1H), 0.53-0.70(m, 1H), 0.75-0.99(m, 5H), 1.20-1.33(m, 3H), 1.51-1.80(m, 2H), 2.31(d, J=1.3Hz, 3H), 2.38(s, 3H), 2.69-2.83(m, 1H), 3.47-3.63(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.19(s, 1H), 6.77(d, J=2.4Hz, 1H), 6.88(d, J=2.4Hz, 1H).
실시예 33(14)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.58(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.39-0.62(m, 2H), 0.64-0.86(m, 2H), 0.92(t, J=7.3Hz, 3H), 1.26(d, J=7.0Hz, 3H), 1.50-1.78(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.60-2.75(m, 1H), 3.45-3.61(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.57(t, J=73.6Hz, 1H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 33(15)
5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.58(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.26-0.52(m, 1H), 0.53-1.03(m, 6H), 1.20-1.34(m, 3H), 1.57-1.79(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.81-2.95(m, 1H), 3.44-3.62(m, 1H), 6.16-6.24(m, 1H), 7.27-7.34(m, 1H), 7.35-7.44(m, 1H), 7.51(d, J=8.2Hz, 1H).
실시예 33(16)
5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.29-0.53(m, 1H), 0.59-0.99(m, 6H), 1.21-1.31(m, 3H), 1.57-1.78(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.82-2.95(m, 1H), 3.47-3.60(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.31(d, J=1.8Hz, 1H), 7.33-7.39(m, 1H).
실시예 33(17)
5-sec-부틸-2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.15-0.35(m, 1H), 0.40-0.57(m, 1H), 0.64-0.82(m, 1H), 0.83-1.07(m, 4H), 1.21-1.30(m, 3H), 1.58-1.80(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.77-2.90(m, 1H), 3.46-3.64(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.97(d, J=1.9Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.1, 1.9Hz, 1H), 7.33(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 33(18)
5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로페닐]-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.55(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.33-0.55(m, 1H), 0.59-1.05(m, 6H), 1.20-1.33(m, 3H), 1.57-1.78(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.84-2.97(m, 1H), 3.44-3.61(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.63(t, J=72.2Hz, 1H), 7.32(d, J=9.9Hz, 1H), 7.41(d, J=7.0Hz, 1H).
실시예 33(19)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.34(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.27-0.50(m, 1H), 0.50-0.77(m, 2H), 0.75-1.06(m, 4H), 1.14-1.35(m, 6H), 1.57-1.83(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.55-2.75(m, J=7.6, 7.6, 7.6Hz, 3H), 3.38-3.71(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.16(s, 1H), 6.81(dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 6.88(d, J=2.6Hz, 1H), 7.16-7.33(m, 1H).
실시예 33(20)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-(2,4-디메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.35-0.62(m, 2H), 0.62-0.86(m, 2H), 0.92(t, J=7.3Hz, 3H), 1.20-1.33(m, 3H), 1.58-1.79(m, 2H), 2.29-2.43(m, 9H), 2.61-2.76(m, 1H), 3.44-3.62(m, 1H), 6.16(s, 1H), 7.00-7.15(m, 2H), 7.18-7.27(m, 1H).
실시예 33(21)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-(4-메톡시-2,5-디메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.42(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.34-0.63(m, 2H), 0.64-0.87(m, 2H), 0.92(t, J=7.4Hz, 3H), 1.16-1.33(m, 3H), 1.59-1.82(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.29-2.47(m, 6H), 2.59-2.89(m, 1H), 3.38-3.70(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.16(s, 1H), 6.71(s, 1H), 7.09(s, 1H).
실시예 33(22)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.25(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.36-0.63(m, 2H), 0.65-0.87(m, 2H), 0.92(t, J=7.3Hz, 3H), 1.18-1.34(m, 3H), 1.57-1.83(m, 2H), 2.28-2.44(m, J=3.1Hz, 6H), 2.56-2.83(m, 1H), 3.40-3.65(m, 1H), 3.85(s, 3H), 6.16(s, 1H), 6.73-6.92(m, 2H), 7.19-7.35(m, 1H).
실시예 33(23)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-(2-이소프로필-4-메톡시페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.27-0.49(m, 1H), 0.55-0.74(m, 2H), 0.83-1.00(m, 4H), 1.22-1.34(m, 9H), 1.58-1.78(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.59-2.71(m, 1H), 2.94-3.08(m, 1H), 3.47-3.61(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.82(dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 6.95(d, J=2.6Hz, 1H), 7.23(d, J=8.5Hz, 1H).
실시예 33(24)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.43(톨루엔/아세트산에틸=20/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.39-0.63(m, 2H), 0.68-0.91(m, 2H), 0.91(t, J=7.4Hz, 3H), 1.26(d, J=7.0Hz, 3H), 1.51-1.79(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.63-2.75(m, 1H), 3.44-3.60(m, 1H), 3.93(s, 3H), 6.17(s, 1H), 6.86(d, J=8.2Hz, 1H), 7.08(d, J=11.3Hz, 1H).
실시예 33(25)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-[4-(디플루오로메톡시)-2-에틸페닐]-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.61(톨루엔/아세트산에틸=20/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.30-1.02(m, 7H), 1.23-1.35(m, 6H), 1.59-1.79(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.58-2.78(m, 3H), 3.46-3.63(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.58(t, J=73.6Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.13(d, J=2.4Hz, 1H), 7.36(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 33(26)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-4-에톡시-5-플루오로페닐)-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.45(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.31-0.53(m, 1H), 0.58-1.05(m, 6H), 1.25(d, J=5.7Hz, 3H), 1.44-1.79(m, 6H), 2.37(s, 3H), 2.83-2.98(m, 1H), 3.46-3.61(m, 1H), 4.09-4.23(m, 1H), 6.14-6.22(m, 1H), 6.98-7.08(m, 1H), 7.18(d, J=8.8Hz, 1H).
실시예 33(27)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-4-에톡시페닐)-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.28-0.51(m, 1H), 0.55-0.80(m, 2H), 0.80-1.06(m, 4H), 1.26(d, J=6.8Hz, 3H), 1.46(t, J=7.0Hz, 3H), 1.53-1.79(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.80-2.99(m, 1H), 3.45-3.65(m, 1H), 4.09(q, J=7.0Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 6.91(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.01(d, J=2.4Hz, 1H), 7.35(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 33(28)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-[4-(디플루오로메톡시)-2,5-디메틸페닐]-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.54(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.33-0.87(m, 4H), 0.91(t, J=7.4Hz, 3H), 1.26(d, J=7.0Hz, 3H), 1.46-1.80(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.61-2.76(m, 1H), 3.43-3.63(m, 1H), 6.17(s, 1H), 6.54(t, J=73.6Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 7.22(s, 1H).
실시예 33(29)
5-sec-부틸-2-(2-클로로-4-이소프로필페닐)-3-시클로프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.41(n-헥산/아세트산에틸=7/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.27-0.50(m, 1H), 0.50-1.03(m, 6H), 1.18-1.40(m, 9H), 1.50-1.78(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.81-3.06(m, 2H), 3.45-3.65(m, 1H), 6.19(s, 1H), 7.21-7.28(m, 1H), 7.34(d, J=1.6Hz, 1H), 7.38(d, J=7.9Hz, 1H).
실시예 33(30)
5-sec-부틸-3-시클로프로필-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.29(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.40-0.73(m, 3H), 0.86-1.00(m, 4H), 1.26(d, J=7.0Hz, 3H), 1.58-1.76(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.63-2.75(m, 1H), 3.45-3.61(m, 1H), 3.92(s, 3H), 6.17(s, 1H), 7.11-7.19(m, 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.42-7.51(m, 1H).
실시예 34(1)∼실시예 34(4)
에틸마그네슘브로마이드 대신에 프로필마그네슘브로마이드를 이용하고, 40% 메틸아민 수용액 대신에 시클로프로필아민을 이용하며, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 2→실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 34(1)
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-시클로프로필-7-메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00038
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.25-0.48(m, 1H), 0.57-0.97(m, 9H), 1.13-1.40(m, 4H), 1.46-1.74(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.75-2.97(m, 1H), 3.46-3.70(m, 1H), 6.16(s, 1H), 7.23-7.33(m, 1H), 7.34-7.43(m, 1H), 7.54(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 34(2)
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-시클로프로필-7-메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.37-0.62(m, 2H), 0.66-0.93(m, 8H), 1.16-1.37(m, 4H), 1.43-1.73(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.59-2.74(m, 1H), 3.50-3.64(m, 1H), 6.14(s, 1H), 7.27-7.34(m, 3H).
실시예 34(3)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-시클로프로필-7-메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.33-0.53(m, 1H), 0.58-0.98(m, 9H), 1.11-1.40(m, 4H), 1.45-1.72(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.74-2.94(m, 1H), 3.45-3.68(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.13(s, 1H), 6.91(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.01(d, J=2.4Hz, 1H), 7.37(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 34(4)
3-시클로프로필-2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-7-메틸-5-(1-프로필부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.35(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.23-0.75(m, 4H), 0.87(t, J=7.3Hz, 6H), 1.15-1.41(m, 7H), 1.45-1.73(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.56-2.76(m, 3H), 3.45-3.65(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.12(s, 1H), 6.81(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.88(d, J=2.6Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 35
1-아미노-3-(1-에틸프로필)-5-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 3-(1-에틸프로필)-5-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(40% 메틸아민 수용액 대신에 포화 암모늄 수용액을 이용하여 실시예 4와 동일한 조작을 행하여 얻음)를 이용하여 실시예 5와 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.988 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(n-헥산/아세트산에틸=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.83(t, J=7.4Hz, 6H), 1.29-1.80(m, 4H), 2.25(d, J=0.7Hz, 3H), 2.81-3.08(m, 1H), 5.19(s, 2H), 5.69(s, 1H), 5.99(s, 2H).
실시예 36
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 35에서 제조한 화합물(175 ㎎), 2-클로로-4-메톡시벤즈알데히드(146 ㎎)를 크실렌(1.8 ㎖) 중에 용해하였다. 반응 혼합액에 Darco-KB(89 ㎎)를 첨가하여 산소 치환하고, 환류 하에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합액을 뜨거울 때 셀라이트(등록상표) 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 크실렌(2 ㎖)으로 발한 세정하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(227 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.17(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(DMSO-D6): δ 0.76(t, J=7.41Hz, 6H), 1.34-1.74(m, 4H), 2.33(s, 3H), 3.13-3.31(m, 1H), 3.84(s, 3H), 6.24(s, 1H), 7.03(dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H), 7.18(d, J=2.56Hz, 1H), 7.59(d, J=8.60Hz, 1H), 11.54(s, 1H).
실시예 37
메틸 [2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일]아세테이트
실시예 36에서 제조한 화합물(109 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(3 ㎖) 에, 메틸브로모아세테이트(0.14 ㎖), 탄산칼륨(66 ㎎), 테트라부틸암모늄요오디드(12 ㎎)를 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(야마젠사 제조 자동정제장치)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(95 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.61-1.08(m, 6H), 1.47-1.82(m, 4H), 2.41(s, 3H), 3.22-3.45(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.77-4.00(m, 4H), 5.05(d, J=17.56Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 6.90(dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H), 7.02(d, J=2.56Hz, 1H), 7.40(d, J=8.60Hz, 1H).
실시예 38
[2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일]아세트산
실시예 37에서 제조한 화합물(91 ㎎)의 메탄올(0.4 ㎖) 및 테트라히드로푸란(0.6 ㎖)의 혼합 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액(0.21 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 빙냉 하, 1 N 염산(0.42 ㎖)과으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(85 ㎎) 을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(클로로포름/메탄올= 9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.75-0.98(m, 6H), 1.48-1.81(m, 4H), 2.40(s, 3H), 3.21-3.49(m, 1H), 3.81-4.01(m, 4H), 5.00(d, J=17.56Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 6.94(dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H), 7.02(d, J=2.56Hz, 1H), 7.38(d, J=8.60Hz, 1H).
실시예 39
2-[2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일]아세타미드
실시예 38에서 제조한 화합물(85 ㎎)의 아세토니트릴(2 ㎖) 용액에, 빙냉 하, N-히드록시호박산이미드(24 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(63 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 암모늄 수용액(1 ㎖)을 첨가하여 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(야마젠사 제조 자동정제장치)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(65 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.63-1.03(m, 6H), 1.44-1.87(m, 4H), 2.40(s, 3H), 3.16-3.46(m, 1H), 3.69-3.99(m, 4H), 4.88(d, J=16.1Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 5.94(s, 1H), 6.20(s, 1H), 6.91(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.01(d, J=2.6Hz, 1H), 7.49(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 40
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3-(2-히드록시에틸)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 36에서 제조한 화합물(104 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2 ㎖)에 탄산칼륨(60 ㎎), 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란(175 ㎕) 및 n-부틸암모늄요오디드(20 ㎎)를 순차 첨가하여 실온에서 4시간 10분간 교반하였다. 반응 혼합액에 아세트산에틸(50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하였다. 반응 혼합액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 표제 화합물의 조생성물(粗生成物)을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시 L(야마젠사 제조), n-헥산→아세트산에틸/n-헥산=1/1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(82 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(아세트산에틸/n-헥산=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76-0.95(m, 6H), 1.44-1.91(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.81(t, J=5.4Hz, 1H), 3.31-3.46(m, 1H), 3.45-3.66(m, 2H), 3.67-3.82(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.21-4.35(m, 1H), 6.20(s, 1H), 6.94(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.03(d, J=2.5Hz, 1H), 7.41(d, J=8.5Hz, 1H).
실시예 41(1)내지 실시예 41(18)
에틸마그네슘브로마이드 대신에 메틸마그네슘브로마이드를 이용하고, 40% 메틸아민 수용액 대신에 시클로프로판메틸아민을 이용하며, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 2→실시예 3→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 41(1)
3-(시클로프로필메틸)-2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure 112009072188896-PCT00039
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.01-0.27(m, 2H), 0.31-0.46(m, 2H), 0.79-0.98(m, 1H), 1.29-1.34(m, 6H), 2.26(s, 3H), 2.39(d, J=0.73Hz, 3H), 3.38(dd, J=14.09, 6.95Hz, 1H), 3.67-3.81(m, 1H), 3.88(dd, J=14.09, 7.14Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.87(d, J=8.42Hz, 1H), 7.11(d, J=10.98Hz, 1H).
실시예 41(2)
3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-2-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7-메틸피롤로[ 2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.58(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.03-0.09(m, 1H), 0.09-0.24(m, 1H), 0.24-0.45(m, 2H), 0.80-0.99(m, 1H), 1.31(dd, J=6.86, 1.56Hz, 6H), 2.27(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.36(dd, J=14.09, 6.95Hz, 1H), 3.69-3.81(m, 1H), 3.82-3.96(m, 4H), 6.24(s, 1H), 6.80-6.88(m, 2H), 7.27-7.35(m, 1H).
실시예 41(3)
3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-7-메틸-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.52(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.03-0.23(m, 2H), 0.29-0.47(m, 2H), 0.77-0.95(m, 1H), 1.30(t, J=6.8Hz, 6H), 2.33(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.34(dd, J=14.2, 6.8Hz, 1H), 3.67-3.82(m, 1H), 3.87(dd, J=14.2, 6.8Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 7.14-7.22(m, 2H), 7.39-7.47(m, 1H).
실시예 41(4)
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.52(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.05-0.08(m, 1H), 0.19-0.47(m, 3H), 0.78-1.00(m, 1H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 3.20(dd, J=14.5, 7.0Hz, 1H), 3.67-3.85(m, 1H), 4.07-4.17(m, 1H), 6.26(s, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.31(d, J=1.8Hz, 1H), 7.41(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 41(5)
3-(시클로프로필메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.63(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.06-0.05(m, 1H), 0.19-0.50(m, 3H), 0.77-0.95(m, 1H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.16(dd, J=14.5, 7.0Hz, 1H), 3.69-3.80(m, 1H), 4.11(dd, J=14.5, 7.0Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 7.39-7.44(m, 1H), 7.45-7.50(m, 1H), 7.53(d, J=1.8Hz, 1H).
실시예 41(6)
2-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.05-0.04(m, 1H), 0.18-0.48(m, 3H), 0.81-1.00(m, 1H), 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 2.23(s, 3H), 2.40(d, J=0.7Hz, 3H), 3.23(dd, J=14.3, 7.0Hz, 1H), 3.70-3.81(m, 1H), 3.89(s, 3H), 4.05-4.14(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.25(d, J=0.7Hz, 1H).
실시예 41(7)
3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-2-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.41(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.01-0.12(m, 1H), 0.14-0.26(m, 1H), 0.29-0.50(m, 2H), 0.78-0.99(m, 1H), 1.29-1.34(m, 6H), 2.36(d, J=0.7Hz, 3H), 3.34(dd, J=14.3, 7.0Hz, 1H), 3.68-3.80(m, 1H), 3.84(dd, J=14.3, 7.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 6.24(s, 1H), 7.17(dd, J=8.3, 2.5Hz, 1H), 7.29(d, J=2.5Hz, 1H), 7.48(d, J=8.3Hz, 1H).
실시예 41(8)
3-(시클로프로필메틸)-2-(2,4-디메틸페닐)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.59(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.04-0.10(m, 1H), 0.07-0.23(m, 1H), 0.26-0.48(m, 2H), 0.77-1.00(m, 1H), 1.29-1.36(m, 6H), 2.25(s, 3H), 2.39(s, 6H), 3.36(dd, J=14.0, 7.0Hz, 1H), 3.69-3.82(m, 1H), 3.88(dd, J=14.0, 7.0Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.22-7.30(m, 1H).
실시예 41(9)
2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.37(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.12-0.04(m, 1H), 0.16-0.44(m, 3H), 0.73-0.94(m, 1H), 1.25-1.33(m, 6H), 2.38(d, J=0.7Hz, 3H), 3.07(dd, J=14.5, 7.0Hz, 1H), 3.66-3.87(m, 4H), 4.15(dd, J=14.5, 7.1Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 6.97(d, J=1.8Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.35(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 41(10)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.59(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.08-0.05(m, 1H), 0.17-0.47(m, 3H), 0.79-0.99(m, 1H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.39(d, J=0.7Hz, 3H), 3.20(dd, J=14.2, 7.1Hz, 1H), 3.67-3.83(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.12(dd, J=14.2, 7.0Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 6.93(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.02(d, J=2.4Hz, 1H), 7.42(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 41(11)
2-(4-클로로-2-메틸페닐)-3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.79(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.02-0.11(m, 1H), 0.12-0.22(m, 1H), 0.28-0.46(m, 2H), 0.74-0.95(m, 1H), 1.28-1.34(m, 6H), 2.29(s, 3H), 2.38(d, J=0.5Hz, 3H), 3.34(dd, J=14.1, 7.0Hz, 1H), 3.67-3.81(m, 1H), 3.86(dd, J=14.1, 7.0Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 7.29-7.37(m, 3H).
실시예 41(12)
3-(시클로프로필메틸)-2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.63(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.02-0.20(m, 2H), 0.24-0.44(m, 2H), 0.78-0.97(m, 1H), 1.23(t, J=7.5Hz, 3H), 1.31(dd, J=6.9, 2.8Hz, 6H), 2.39(s, 3H), 2.47-2.64(m, 2H), 3.43(dd, J=14.1, 6.8Hz, 1H), 3.67-3.84(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.24(s, 1H), 6.84(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.88(d, J=2.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 41(13)
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.74(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.11-0.04(m, 1H), 0.15-0.55(m, 3H), 0.73-0.96(m, 1H), 1.28-1.35(d, J=7.0Hz, 6H), 2.39(s, 3H), 3.17(dd, J=14.4, 6.9Hz, 1H), 3.68-3.84(m, 1H), 4.12(dd, J=14.5, 7.0Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 7.27-7.33(m, 1H), 7.40(dd, J=2.0, 0.9Hz, 1H), 7.58(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 41(14)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.62(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.06-0.03(m, 1H), 0.19-0.51(m, 3H), 0.77-0.96(m, 1H), 1.31(d, J=7.0Hz, 6H), 2.39(s, 3H), 3.18(dd, J=14.6, 7.1Hz, 1H), 3.67-3.86(m, 1H), 4.12(dd, J=14.6, 7.0Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 6.60(t, J=72.5Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.30(d, J=2.4Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 41(15)
3-(시클로프로필메틸)-2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.32(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.05-0.10(m, 1H), 0.11-0.24(m, 1H), 0.27-0.45(m, 2H), 0.75-0.98(m, 1H), 1.20-1.37(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.34(dd, J=14.2, 6.9Hz, 1H), 3.67-3.81(m, 1H), 3.81-3.94(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.58(t, J=73.4Hz, 1H), 6.99-7.16(m, 2H), 7.34-7.46(m, 1H).
실시예 41(16)
2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.62(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.02-0.12(m, 1H), 0.16-0.28(m, 1H), 0.33-0.45(m, 2H), 0.79-0.96(m, 1H), 1.28-1.36(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.39(d, J=0.73Hz, 3H), 3.32(dd, J=14.36, 7.23Hz, 1H), 3.69-3.82(m, 1H), 3.82-3.96(m, 4H), 6.26(s, 1H), 6.77(dd, J=2.47, 0.64Hz, 1H), 6.88(d, J=2.47Hz, 1H).
실시예 41(17)
3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.58(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.04-0.17(m, 2H), 0.30-0.43(m, 2H), 0.76-1.00(m, 1H), 1.32(d, J=6.95Hz, 6H), 2.24(s, 6H), 2.39(s, 3H), 3.55(d, J=6.95Hz, 2H), 3.70-3.81(m, 1H), 3.83(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.67(s, 2H).
실시예 41(18)
2-[4-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐]-3-(시클로프로필메틸)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.42(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ -0.09-0.07(m, 1H), 0.14-0.30(m, 1H), 0.29-0.45(m, 2H), 0.68-0.94(m, 1H), 1.28-1.34(m, 6H), 2.37(s, 3H), 3.26(dd, J=14.5, 7.0Hz, 1H), 3.63-3.85(m, 1H), 4.03(dd, J=14.5, 7.0Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 6.28-6.83(m, 1H), 7.31-7.39(m, 2H), 7.44-7.52(m, 1H).
실시예 43
에틸 3-이소부틸-2-니트로-5-옥소헥사노에이트
아르곤 분위기 하, (3E)-6-메틸헵타-3-엔-2-온(6.25 g) 및 니트로아세트산에틸(5 ㎖)의 아세토니트릴 용액(50 ㎖)에, 디이소프로필에틸아민(7.9 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=95/5→75/25)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(9.88 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.89-0.95(m, 6H), 1.25-1.35(m, 5H), 1.49-1.63(m, 1H), 2.16-2.16(m, 3H), 2.55-2.88(m, 2H), 2.94-3.03(m, 1H), 4.24-4.32(m, 2H), 5.34-5.38(m, 1H).
실시예 44
에틸 3-이소부틸-5-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
아르곤 분위기 하, 실시예 43에서 제조한 화합물(9.88 g)의 이소프로판올 용액(200 ㎖)에, 포름아미딘술핀산(13.8 g), 아세트산암모늄(4.93 g)을 첨가하여 100℃에서 9시간 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 하에 농축시킨 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올/물(50/50)로 세정하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.08 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91(d, J=6.6Hz, 6H), 1.35(t, J=7.1Hz, 3H), 1.77-1.91(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.60(d, J=7.1Hz, 2H), 4.28(q, J=7.1Hz, 2H), 5.79(d, J=2.9Hz, 1H), 8.56-8.65(m, 1H).
실시예 45
4-이소부틸-2-메틸-1H-피롤
실시예 44에서 제조한 화합물(2.08 g)의 에탄올 용액(20 ㎖)에, 1 N 수산화 나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 90℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 2 N 염산(15 ㎖) 및 아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.69 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(n-헥산/아세트산에틸=6/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.91(d, J=6.6Hz, 6H), 1.68-1.81(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.28(d, J=7.0Hz, 2H), 5.73(s, 1H), 6.39(s, 1H), 7.56-7.68(m, 1H).
실시예 46
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-이소부틸-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 실시예 45에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 2-클로로-4-메톡시벤즈알데히드를 이용하여 실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(130 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.97(d, J=6.8Hz, 6H), 1.91-2.05(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.81(dd, J=13.7, 6.9Hz, 1H), 2.87(dd, J=13.7, 7.1Hz, 1H), 3.20(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.15(s, 1H), 6.94(dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 7.04(d, J=2.6Hz, 1H), 7.37(d, J=8.5Hz, 1H).
실시예 47
5-이소부틸-2-(4-메톡시-2,6-디메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 실시예 45에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 2,2-디메틸-4-메톡시벤즈알데히드를 이용하여 실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(n-헥산/아세트산에틸=6/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.99(d, J=6.6Hz, 6H), 1.92-2.06(m, 1H), 2.20(s, 6H), 2.38(s, 3H), 2.85(d, J=7.1Hz, 2H), 3.10(s, 3H), 3.83(s, 3H), 6.15(s, 1H), 6.69(s, 2H).
실시예 48
(3E)-6,6,6-트리플루오로-5-메틸헥사-3-엔-2-온
아르곤 분위기 하, 3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로파날(5 g)의 디클로로메탄 용액(50 ㎖)에, 1-(트리페닐포스포라닐리덴)아세톤(15.3 g)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, n-헥산을 첨가하고, 불용물을 여과하여 제거하였다. 여액의 용매를 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖 는 표제 화합물(5.1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.31(d, J=7.0Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 2.99-3.12(m, 1H), 6.23(d, J=16.1Hz, 1H), 6.67(dd, J=16.1, 7.5Hz, 1H).
실시예 49(1)∼실시예 49(2)
(3E)-6-메틸헵타-3-엔-2-온 대신에 실시예 48에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 실시예 43→실시예 44→실시예 45→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 49(1)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.21(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.39-1.53(m, 3H), 2.41(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.50-4.81(m, 1H), 6.39(s, 1H), 6.85-7.00(m, 1H), 7.00-7.14(m, 1H), 7.30-7.45(m, 1H).
실시예 49(2)
2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸-5-(2,2,2-트리플루오로- 1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.45(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.42-1.53(m, 3H), 2.41(s, 3H), 3.23(s, 3H), 4.49-4.83(m, 1H), 6.29-6.89(m, 2H), 7.14-7.26(m, 1H), 7.30-7.39(m, 1H), 7.42-7.58(m, 1H).
실시예 50
알릴 3,3-디메틸펜타노에이트
아르곤 분위기 하, 3,3-디메틸펜탄산(21 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(160 ㎖)에, 알릴브로마이드(14 ㎖) 및 탄산칼륨(22.2 g)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, tert-부틸메틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(26 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.5Hz, 3H), 0.98(s, 6H), 1.35(q, J=7.5Hz, 2H), 2.22(s, 2H), 4.55-4.58(m, 2H), 5.21-5.25(m, 1H), 5.29-5.36(m, 1H), 5.86-5.99(m, 1H).
실시예 51
2-(1,1-디메틸프로필)펜타-4-엔산
아르곤 분위기 하, 실시예 50에서 제조한 화합물(26 g)의 디클로로에탄 용액(230 ㎖)에, 트리플루오로메탄술폰산트리메틸실릴(41 ㎖) 및 트리에틸아민(32 ㎖)을 첨가하여 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2 N 염산을 첨가하여 tert-부틸메틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 0.5 N 수산화나트륨 수용액으로 역추출하였다. 추출액을 tert-부틸메틸에테르로 세정하였다. 수층을 2 N 염산에 의해 산성으로 하여 tert-부틸메틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(15 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.4Hz, 3H), 0.95(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.31-1.44(m, 2H), 2.20-2.38(m, 3H), 4.99-5.03(m, 1H), 5.06-5.12(m, 1H), 5.69-5.82(m, 1H), 10.29-10.79(m, 1H).
실시예 52
2-(1,1-디메틸프로필)-N-메톡시-N-메틸펜타-4-엔아미드
아르곤 분위기 하, 실시예 51에서 제조한 화합물(15 g)의 디클로로메탄 용액(90 ㎖)에, 이염화옥살릴(9 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(1방울)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 산 염화물을 얻었다.
아르곤 분위기 하, 산 염화물을 아세토니트릴(300 ㎖)에 용해하고, N,O-디메 틸히드록시아민염산염(11.3 g), 트리에틸아민(31 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 1 N염산, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=95/5→75/25)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(17 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84(t, J=7.5Hz, 3H), 0.90(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.31-1.42(m, 2H), 2.13-2.21(m, 1H), 2.41-2.52(m, 1H), 2.83-2.88(m, 1H), 3.16(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.93-4.97(m, 1H), 5.01-5.08(m, 1H), 5.63-5.76(m, 1H).
실시예 53
2-(1,1-디메틸프로필)펜타-4-에날
아르곤 분위기 하, 리튬알루미늄하이드라이드(1.23 g)를 디에틸에테르(30 ㎖)에 현탁하여 0℃로 냉각시켰다. 실시예 52에서 제조한 화합물(6.09 g)의 디에틸에테르 용액(15 ㎖)을 적하하여 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.75(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.4Hz, 3H), 0.96(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.28-1.45(m, 2H), 2.19-2.26(m, 2H), 2.40-2.52(m, 1H), 4.96-5.06(m, 2H), 5.60-5.74(m, 1H), 9.69(d, J=4.2Hz, 1H).
실시예 54
3,3-디메틸-2-(2-옥소프로필)펜타날
염화팔라듐(199 ㎎)으로 염화동(151 ㎎)을 1,2-디메톡시에탄(12 ㎖) 및 물(1.8 ㎖)의 혼합 용액에 첨가하여 산소 분위기 하, 5분간 교반하였다. 실시예 53에서 제조한 화합물(1.73 g)의 1,2-디메톡시에탄 용액(7.7 ㎖)을 첨가하여 2시간 50분간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 주입하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.27 g)을 얻었다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
TLC: Rf 0.57(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.90(t, J=7.5Hz, 3H), 0.93(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.36(q, J=7.3Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 2.23-2.42(m, 1H), 2.92-3.09(m, 2H), 9.84-10.08(m, 1H).
실시예 55
2-[4-(1,1-디메틸프로필)-2-메틸-1H-피롤-1-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
실시예 54에서 제조한 화합물(1 g)의 테트라히드로푸란 용액(20 ㎖)에 N-아미노프탈이미드(476 ㎎) 및 5 N 염산(5방울)을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하, 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시 2L(야마젠사 제조), n-헥산→아세트산에틸/n-헥산=1/4)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(675 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80(t, J=7.4Hz, 3H), 1.18(s, 6H), 1.52(q, J=7.4Hz, 2H), 2.04(d, J=0.7Hz, 3H), 5.92-5.97(m, 1H), 6.32-6.39(m, 1H), 7.80-7.91(m, 2H), 7.92-8.05(m, 2H).
실시예 56
3-(1,1-디메틸프로필)-1-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-5-메틸-1H-피롤-2-카르발데히드
실시예 55에서 제조한 화합물(780 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(6 ㎖)에 옥시염화인(690 ㎕)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(3 ㎖)을 첨가하여 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액을 실온까지 되돌리고, 빙냉시킨 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시 L(야마젠사 제조), n-헥산→아세트산에틸/n-헥산=3/7)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(424 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.90(m, 3H), 1.39(s, 6H), 1.74(q, J=7.4Hz, 2H), 2.16(d, J=0.7Hz, 3H), 6.08(d, J=0.7Hz, 1H), 7.79-7.90(m, 2H), 7.93-8.05(m, 2H), 9.88(s, 1H).
실시예 57
3-(1,1-디메틸프로필)-1-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-5-메틸-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 56에서 제조한 화합물(423 ㎎)의 아세톤(6 ㎖) 및 물(4 ㎖)의 혼합 용액에, 과망간산칼륨(824 ㎎)을 첨가하였다. 아르곤 분위기 하, 30분간 교반하고, 반응 혼합물을 황산나트륨-실리카겔(Merck-5744) 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=1/2→3/1)로 정제하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축하여 재차 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/n-헥산=1/2→3/1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(85 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.69(t, J=7.4Hz, 3H), 1.27(s, 6H), 1.73(q, J=7.4Hz, 2H), 2.11(s, 3H), 6.10(d, J=0.7Hz, 1H), 7.76-7.86(m, 2H), 7.88-7.97(m, 2H), 8.37-10.89(m, 1H).
실시예 58
1-아미노-3-(1,1-디메틸프로필)-N,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복사미드
실시예 57에서 제조한 화합물(85 ㎎)을 염화티오닐(3 ㎖)에 용해시켜 40분간 환류하였다. 반응 혼합액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 산 클로라이드를 염화 메틸렌(3 ㎖)에 용해하고, 메틸아민(41 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 30분간 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올(3 ㎖)에 용해하고, 히드라진1수화물(63 ㎕)을 첨가하여 30분간 환류하였다. 히드라진1수화물(150 ㎕)을 첨가하여 2시간 더 환류하였다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸(50 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Merck5744, n-헥산→아세트산에틸/n-헥산=2/1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(33 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.41(n-헥산/아세트산에틸=1/4);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76(t, J=7.5Hz, 3H), 1.25(s, 6H), 1.65(q, J=7.5Hz, 2H), 2.20(d, J=0.7Hz, 3H), 2.96(d, J=4.9Hz, 3H), 4.72(s, 2H), 5.68(d, J=0.7Hz, 1H), 6.48(s, 1H).
실시예 59
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-(1,1-디메틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 5에서 제조한 화합물 대신에 실시예 58에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 2-클로로-4-메톡시벤즈알데히드를 이용하여 실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(69 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.46(아세트산에틸/n-헥산=1/6);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.76(t, J=7.5Hz, 3H), 1.42(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.84-2.09(m, 2H), 2.38(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.25(d, J=0.7Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.03(d, J=2.4Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 60
에틸 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실레이트
실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 에틸 5-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 2-클로로-4-메톡시벤즈알데히드를 이용하여 실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.68(n-헥산/아세트산에틸=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.42(t, J=7.2Hz, 3H), 2.41(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.41(q, J=7.2Hz, 2H), 6.83(s, 1H), 6.96(dd, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=2.7Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 61
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르복실산
실시예 60에서 제조한 화합물(3.11 g)의 메탄올(30 ㎖) 및 테트라히드로푸란(30 ㎖)의 혼합 용매에, 2 N 수산화나트륨 수용액(12.4 ㎖)을 첨가하여 50℃에서 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 냉각시킨 후, 2 N 염산(12.4 ㎖)을 첨가하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 여액은 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 여과하여 취한 고체와 합하여 진공 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.65 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.62(n-헥산/아세트산에틸=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.46(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.00(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.09-7.10(m, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 13.8(s, 1H).
실시예 62
tert-부틸 [2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤 로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]카르밤산염
실시예 61에서 제조한 화합물(100 ㎎)의 톨루엔(2.9 ㎖) 용액에, tert-부탄올(2.9 ㎖), 디페닐인산아지드(65 ㎕) 및 트리에틸아민(42 ㎕)을 첨가하여 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액을 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래 시2L(야마젠사 제조), n-헥산/아세트산에틸=92/8→71/29)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(51.7 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.56(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.52(s, 9H), 2.37(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.81(brs, 1H), 6.81(dd, J=2.7, 8.4Hz, 1H), 7.04(d, J=2.7Hz, 1H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 8.08(brs, 1H).
실시예 63
tert-부틸 [2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일]에틸카르밤산염
실시예 62에서 제조한 화합물(56.9 ㎎)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.7 ㎖) 용액에, 빙냉 하에서 수소화나트륨(10.9 ㎎)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 계속해서, 반응 혼합액에 요오드화에틸(22 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 실온에서 2시간 교반한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에 농축하였 다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(하이플래시 M(야마젠사 제조), n-헥산/아세트산에틸=78/22→57/43)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(56.2 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.20-1.00(m, 3H), 1.25-1.56(m, 9H), 2.38(s, 3H), 3.18(s, 3H), 3.60-3.80(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.26(brs, 1H), 6.93(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.03(d, J=2.4Hz, 1H), 7.26-7.35(m, 1H).
실시예 64
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-(에틸아미노)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 63에서 제조한 화합물(48.1 ㎎)에 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 반응 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(37.1 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.31(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.20(q, J=6.9Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 5.72(s, 1H), 6.92(dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 7.02(d, J=2.4Hz, 1H), 7.35(d, J=8.7Hz, 1H).
실시예 65
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-(디에틸아미노)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 64에서 제조한 화합물(14.3 ㎎)의 5% 아세트산-디클로로메탄 용액(3 ㎖)에, 아세트알데히드(36 ㎎) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨(132 ㎎)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 TLC(Preparative TLC; n-헥산/아세트산에틸=2/1)로써 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(12.7 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.07(t, J=7.1Hz, 6H), 2.27(s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.32(q, J=7.1Hz, 4H), 3.79(s, 3H), 5.83(s, 1H), 6.86(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.96(d, J=2.4Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 66
N-메톡시-N, 2,3-트리메틸부탄아미드
2,3-디메틸부탄산(4.73 g)의 N,N-디메틸포름아미드(47 ㎖) 용액에, 0℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(10.1 g), 1-히드록시벤조 트리아졸·1수화물(9.7 g), N,O-디메틸히드록실아민·염산염(5.2 g) 및 트리에틸아민(14.7 ㎖)을 첨가하여 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0℃로 냉각시킨 후, 1 N 염산(100 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 물에 부어 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(6 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.12(디클로로메탄/메탄올= 9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 3.67(d, J=0.6Hz, 3H), 3.19(s, 3H), 2.60(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.09(d, J=6.9Hz, 3H), 0.96-0.87(m, 6H).
실시예 67
2,3-디메틸부타날
실시예 66에서 제조한 화합물(6 g)의 디에틸에테르(80 ㎖) 용액에 0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(2.3 g)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합액에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.72(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 9.66(d, J=2.1Hz, 1H), 2.09(m, 1H), 1.80-1.42(m, 1H), 1.06-0.86(m, 9H).
실시예 68
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-(1,2-디메틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로파날 대신에 실시예 67에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 2-클로로-4-메톡시벤즈알데히드를 이용하여 실시예 48→실시예 43→실시예 44→실시예 45→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(139 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.19(n-헥산/아세트산에틸=7/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-1.05(m, 6H), 1.12-1.36(m, 3H), 1.76-2.03(m, 1H), 2.39(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.38-3.60(m, 1H), 3.87(s, 3H), 6.20(s, 1H), 6.89-6.99(m, 1H), 7.04(d, J=2.6Hz, 1H), 7.29-7.50(m, 1H).
실시예 69
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸부틸)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
2,3-디메틸부탄산 대신에 2-에틸펜탄산을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 2-클로로-4-메톡시벤즈알데히드를 이용하여 실시예 66→실시예 67→실시예 48→실시예 43→실시예 44→실시예 45→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일 한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.73-0.99(m, 6H), 1.14-1.39(m, 2H), 1.44-1.77(m, 4H), 2.39(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.38-3.59(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.16(s, 1H), 6.93(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 7.03(d, J=2.6Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.6Hz, 1H).
실시예 70
(3R)-3-메틸-2-(2-옥소프로필)헥사날
3,3-디메틸펜탄산 대신에 (3R)-3-메틸헥산산을 이용하여 실시예 50→실시예 51→실시예 52→실시예 53→실시예 54와 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.27(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 9.74 and 9.68(s, total 1H), 3.04(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.22 and 2.21(s, total 3H), 2.19-1.90(m, 2H), 1.48-1.05(m, 4H), 0.98-0.80(m, 6H).
실시예 71
2-메틸-4-[(1R)-1-메틸부틸]-1H-피롤
실시예 70에서 제조한 화합물(49.6 g)의 에탄올(300 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(65 g)을 첨가하여 6시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합액을 tert-부틸메틸에테르와 냉수의 혼합액에 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(37 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(n-헥산/아세트산에틸=9/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 7.60(m, 1H), 6.40(m, 1H), 5.78(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.24(m, 3H), 1.58-1.05(m, 7H), 0.88(t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 72
1-아미노-N, 5-디메틸-3-[(1R)-1-메틸부틸]-1H-피롤-2-카르복사미드
실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 실시예 71에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 4→실시예 5와 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(n-헥산/이소프로판올=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86(t, J=7.5Hz, 3H), 1.18(d, J=6.9Hz, 3H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.40-1.55(m, 2H),2.23(s, 3H), 2.95(d, J=5.1Hz, 3H), 3.14-3.25(m, 1H), 5.13(s, 2H), 5.72(s, 1H), 6.74(brs, 1H).
실시예 73
1-{[2-클로로-4-(메틸티오)벤조일]아미노}-N, 5-디메틸-3-[(1R)-1-메틸부 틸]-1H-피롤-2-카르복사미드
무수 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 용해한 실시예 72에서 제조한 화합물(5.05 g)에 피리딘(2.19 ㎖), 무수 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해한 2-클로로-4-메틸티오벤조일클로라이드(5.51 g)를 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로써 추출하였다. 유기층을 1 N 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 얻어진 여액을 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(8.02 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.72(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18-1.29(m, 5H), 1.46-1.53(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.84-2.90(m, 4H), 5.75-5.77(m, 1H), 5.83(s, 1H), 7.18(dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 7.26-7.27(m, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz, 1H), 9.32(s, 1H).
실시예 74
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸-5-[(1R)-1-메틸부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 73에서 제조한 화합물(7.75 g)의 톨루엔(80 ㎖) 용액에 파라톨루엔술폰산1수화물(3.62 g)을 첨가하여 14시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합액을 냉각시킨 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=100/0→79/21)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(6 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(n-헥산/아세트산에틸=4/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86-0.95(m, 3H), 1.23-1.43(m, 5H), 1.48-1.72(m, 2H), 2.38(d, J=0.55Hz, 3H), 2.53(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.58-3.72(m, 1H), 6.21(s, 1H), 7.20-7.27(m, 1H), 7.30-7.37(m, 2H).
실시예 75
메틸 2-클로로-4-(메틸티오)벤조에이트
2-클로로-4-(메틸티오)벤조산(5 g)을 메탄올(75 ㎖)에 현탁시켰다. 반응 혼합액에 염화티오닐(3.6 ㎖)을 적하하여 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(4.42 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.51(s, 3H), 3.91(s, 3H), 7.12(dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.25(d, J=2.0Hz, 1H), 7.79(d, J=8.3Hz, 1H).
실시예 76
2-클로로-4-(메틸티오)벤조히드라지드
실시예 75에서 제조한 화합물(4.42 g)의 에탄올 용액(20 ㎖)에, 히드라진·1수화물(5 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산/아세트산에틸(50/50)로 세정하고, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.51 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(아세트산에틸);
1H-NMR(CDCl3): δ 2.50(s, 3H), 4.13(d, J=4.2Hz, 2H), 7.16(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.22(d, J=1.7Hz, 1H), 7.49-7.55(m, 1H), 7.63(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 77
2-클로로-N-{2-메틸-4-[(1S)-1-메틸부틸]-1H-피롤-1-일}-4-(메틸티오)벤즈아미드
실시예 76에서 제조한 화합물(1.65 g) 및 (3S)-3-메틸-2-(2-옥소프로필)헥사날(1.86 g)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해하고, 5 N 염산(0.2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=85/15→65/35)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.6 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.89(t, J=7.1Hz, 3H), 1.17(d, J=7.0Hz, 3H), 1.28-1.54(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.56-2.65(m, 1H), 5.83(s, 1H), 6.44(d, J=2.0Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.25-7.26(m, 1H), 7.76(d, J=8.2Hz, 1H), 8.55(s, 1H).
실시예 78
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸-5-[(1S)-1-메틸부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 77에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 4→실시예 74와 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(n-헥산/아세트산에틸=6/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87-0.93(m, 3H), 1.25-1.28(m, 3H), 1.29-1.42(m, 2H), 1.50-1.70(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.58-3.72(m, 1H), 6.22(s, 1H), 7.23-7.26(m, 1H), 7.33-7.37(m, 2H).
실시예 79
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-5-(1,2-디메틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로파날 대신에 실시예 67에서 제조한 화합물을 이용하고, 실시예 7에서 제조한 화합물 대신에 2-클로로-4-메틸티오벤즈알데히드를 이용하여 실시예 48→실시예 43→실시예 44→실시예 45→실시예 4→실시예 5→실시예 8과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(n-헥산/아세트산에틸=5/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.81-1.02(m, 6H), 1.17-1.30(m, 3H), 1.77-2.01(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.40-3.56(m, 1H), 6.21(s, 1H), 7.20-7.29(m, 1H), 7.30-7.41(m, 2H).
실시예 80
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 3-이소프로필-5-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(에틸마그네슘브로마이드 대신에 메틸마그네슘브로마이드를 이용하고, 40% 메틸아민 수용액 대신에 포화 암모늄 수용액을 이용하여 실시예 2→실시예 3→실시예 4와 동일한 조작을 행하여 얻음)를 이용하며, 2-클로로-4-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-클로로-4-메틸티오벤즈알데히드를 이용하여 실시예 35→실시예 36과 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.74(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 9.33(s, 1H), 7.60(d, J=8.1Hz, 1H), 7.30(d, J=1.5Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 3.62(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.27(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 81
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-5-이소프로필-7-메틸-3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 80에서 제조한 화합물(100 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액에 탄산칼륨(60 ㎎), n-부틸암모늄요오디드(20 ㎎) 및 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란(0.174 ㎖)을 첨가하여 40℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=100/0→4/1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(100 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.47(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(d, J=7.0Hz, 6H), 1.36-1.78(m, 6H), 2.38(s, 3H), 2.53(s, 3H), 3.24-3.92(m, 6H), 4.39(m, 2H), 6.25(d, J=3.1Hz, 1H), 7.17-7.25(m, 1H), 7.27-7.32(m, 1H), 7.42(dd, J=8.1, 4.9Hz, 1H).
실시예 82
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3-(2-히드록시에틸)-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 81에서 제조한 화합물(90 ㎎)의 80% 아세트산 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/아세트산에틸=13/2→13/7)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(64 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(n-헥산/아세트산에틸=2/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 1.30(m, 6H), 2.39(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.69(t, J=5.40Hz, 1H), 3.50-3.83(m, 4H), 4.29(m, 1H), 6.28(s, 1H), 7.19-7.26(m, 1H), 7.31(d, J=1.65Hz, 1H), 7.37(d, J=8.05Hz, 1H).
실시예 83(1) 내지 실시예 83(11)
2-클로로-4-메톡시벤즈알데히드 대신에 상당하는 알데히드를 이용하여 얻어진 화합물을 이용하고, 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 대신에 상당하는 할로겐체 또는 토실레이트 등을 이용하여 실시예 35→실시예 36→실시예 81→실시예 82와 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 83(1)
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-(2-히드록시에틸)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.80-0.94(m, 6H), 1.52-1.80(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.52(t, J=5.3Hz, 1H), 3.30-3.44(m, 1H), 3.45-3.55(m, 1H), 3.56-3.68(m, 1H), 3.73-3.85(m, 1H), 4.25-4.37(m, 1H), 6.22(s, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.40(d, J=1.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.6Hz, 1H).
실시예 83(2)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.24(n-헥산/아세트산에틸=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.93(m, 6H), 1.49-1.82(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.80-3.76(m, 7H), 3.87(s, 3H), 4.02-4.29(m, 1H), 6.19-6.26(m, 1H), 6.90-6.98(m, 1H), 7.04(d, J=2.6Hz, 1H), 7.34-7.49(m, 1H).
실시예 83(3)
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.61(n-헥산/아세트산에틸=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.93(m, 6H), 1.48-1.82(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.73-2.85(m, 1H), 2.91-3.24(m, 1H), 3.31-3.71(m, 5H), 4.07-4.31(m, 1H), 6.22-6.28(m, 1H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.38-7.44(m, 1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 83(4)
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3-[(2 S)-2,3-디히드록시프로필]-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.40(n-헥산/아세트산에틸=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.92(m, 6H), 1.48-1.82(m, 4H), 2.39(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.81-3.29(m, 2H), 3.31-3.75(m, 5H), 4.04-4.32(m, 1H), 6.21-6.25(m, 1H), 7.21-7.28(m, 1H), 7.32(d, J=1.8Hz, 1H), 7.34-7.43(m, 1H).
실시예 83(5)
2-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리디닐]-3-(2-히드록시에틸)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.31(n-헥산/아세트산에틸=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.1Hz, 6H), 1.48-1.84(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.79-2.89(m, 1H), 3.14(s, 6H), 3.30-3.44(m, 1H), 3.62-3.77(m, 3H), 4.11-4.38(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.40(s, 1H), 8.13(s, 1H).
실시예 83(6)
2-[2-(디메틸아미노)-4,6-디메틸-5-피리미디닐]-3-(2-히드록시에틸)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.53(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.87(t, J=7.4Hz, 6H), 1.51-1.82(m, 4H), 2.28(s, 6H), 2.39(s, 3H), 2.89-2.95(m, 1H), 3.23(s, 6H), 3.30-3.45(m, 1H), 3.68(q, J=5.1Hz, 2H), 3.93(t, J=5.1Hz, 2H), 6.21(s, 1H).
실시예 83(7)
2-[6-(디메틸아미노)-2-메틸-3-피리디닐]-3-(2-히드록시에틸)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.37(n-헥산/아세트산에틸=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.77-0.94(m, 6H), 1.52-1.82(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.87(t, J=5.0Hz, 1H), 3.14(s, 6H), 3.31-3.45(m, 1H), 3.57-3.80(m, 3H), 4.13-4.28(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.42(d, J=8.8Hz, 1H), 7.39(d, J=8.8Hz, 1H).
실시예 83(8)
2-[6-(디메틸아미노)-2,4-디메틸-3-피리디닐]-3-(2-히드록시에틸)-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(n-헥산/아세트산에틸=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.52-1.82(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.09-3.17(m, 7H), 3.30-3.45(m, 1H), 3.55-3.74(m, 2H), 3.92(t, J=5.3Hz, 2H), 6.20(s, 1H), 6.26(s, 1H).
실시예 83(9)
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-[(2 R)-2,3-디히드록시프로필]-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.33(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.95(m, 6H), 1.47-1.84(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.81-3.75(m, 7H), 3.87(s, 3H), 4.01-4.30(m, 1H), 6.17-6.27(m, 1H), 6.87-6.98(m, 1H), 7.03(d, J=2.6Hz, 1H), 7.34-7.43(m, 1H).
실시예 83(10)
N-{4-[5-(1-에틸프로필)-3-(2-히드록시에틸)-7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일]-3-메틸페닐}-N-메틸메탄술폰아미드
TLC: Rf 0.23(n-헥산/아세트산에틸=1/2);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.79-0.96(m, 6H), 1.50-1.83(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.72(t, J=5.3Hz, 1H), 2.92(s, 3H), 3.30-3.46(m, 4H), 3.54-3.75(m, 3H), 4.12-4.24(m, 1H), 6.21(s, 1H), 7.30-7.39(m, 2H), 7.41(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 83(11)
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3-(2-히드록시에틸)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
TLC: Rf 0.65(n-헥산/아세트산에틸=1/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.78-0.95(m, 6H), 1.49-1.82(m, 4H), 2.31-2.47(m, 3H), 2.54(s, 3H), 2.72(t, J=5.4Hz, 1H), 3.30-3.44(m, 1H), 3.51-3.67(m, 2H), 3.70-3.82(m, 1H), 4.24-4.35(m, 1H), 6.21(s, 1H), 7.24(dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.32(d, J=1.6Hz, 1H), 7.40(d, J=8.1Hz, 1H).
실시예 84
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3-(2-히드록시에틸)-7-메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 3-(1-메틸부틸)-5-메틸-1H-피롤-2-카르복사미드(40% 메틸아민 수용액 대신에 포화 암모늄 수용액을 이용하여 실시예 21→실시예 15→실시예 16→실시예 17→실시예 18→실시예 4와 동일한 조작을 행하여 얻음)를 이용하고, 2-클로로-4-메톡시벤즈알데히드 대신에 2-클로로-4-메틸티오벤즈알데히드를 이용하여 실시예 35→실시예 36→실시예 81→실시예 82와 동일한 조작을 행하여 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 85
2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3-(2-히드록시에틸)-7-메틸-5-[(1S)-1-메틸부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 실시예 77에서 제조한 화합물을 이용하고, 40% 메틸아민 수용액 대신에 포화 암모늄 수용액을 이용하여 실시예 4→실시예 74→실시예 81→실시예 82와 동일한 조작을 행하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.13(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.84-0.96(m, 3H), 1.19-1.44(m, 5H), 1.47-1.76(m, 2H), 2.30-2.43(m, 3H), 2.53(s, 3H), 2.61-2.76(m, 1H), 3.48-3.69(m, 3H), 3.69-3.85(m, 1H), 4.21-4.37(m, 1H), 6.18-6.30(m, 1H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.31(d, J=1.6Hz, 1H), 7.34-7.42(m, 1H).
실시예 86
2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-(2-히드록시에틸)-7-메틸-5-[(1R)-1-메틸부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 실시예 71에서 제조한 화합물을 이용하고, 40% 메틸아민 수용액 대신에 포화 암모늄 수용액을 이용하며, 2-클로로-4-메틸티오벤조일클로라이드 대신에 2-클로로-4-메톡시벤조일클로라이드를 이용하여 실시예 4→실시예 5→실시예 73→실시예 74→실시예 81→실시예 82와 동일한 조작을 행하여 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.16(n-헥산/아세트산에틸=3/1);
1H-NMR(CDCl3): δ 0.86-0.96(m, 3H), 1.20-1.43(m, 5H), 1.45-1.74(m, 2H), 2.31-2.46(m, 3H), 2.68-2.80(m, 1H), 3.50-3.68(m, 3H), 3.70-3.81(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.22-4.36(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.90-6.97(m, 1H), 7.03(d, J=2.6Hz, 1H), 7.36-7.44(m, 1H).
약리 실험예:
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물이 CRF 수용체 길항 활성을 갖는 것은 이하의 실험으로 확인되었다.
실험예 1: 바인딩 분석
[막조제]
인간 CRF 수용체 1형 강제 발현 세포주(신주는 CHO-K1 세포)를 컨플루언트(confluent)가 될 때까지 배양한 후, 스크레이퍼를 이용하여 회수하였다. 회수한 세포를 PBS로 2회 세정한 후, 빙냉시킨 바인딩 분석 완충액(Tris-HCl(50 mM, pH 7.0), EDTA(2 mM, pH 8.0), MgCl2(10 mM))로 현탁시켰다. 현탁시킨 세포를 다운스형의 호모게나이저를 이용하여 파쇄한 후, 10000 g으로 원심하고, 막분획을 회수하였다. 회수한 막분획을 소량의 바인딩 분석 완충액으로 재현탁시킨 후, 농도가 1 ㎎/㎖가 되도록 바인딩 분석 완충액으로 희석하였다. 이상을 막분획으로 하여 바인딩 분석에 이용하였다.
[바인딩 분석]
125I-CRF를 0.5 nM이 되도록 바인딩 분석 완충액으로 희석하고, 실리코나이즈한 1.5 ㎖ 튜브에 50 ㎕ 첨가하였다. 다음에 적당한 배율로 희석한 평가 화합물, DMSO(총 결합용) 또는 100 μM의 CRF(비특이적 결합용)를 1 ㎕ 튜브에 첨가하였다. 마지막으로 50 μL의 막분획을 첨가하여 반응을 시작하게 하였다(125I-CRF의 최종 농도는 0.25 nM). 튜브를 실온에서 2시간 동안 인큐베이트하였다. 반응 종료 후, 막분획을 회수하기 위해서 20000 g으로 원심한 후, 상청을 버리고, 빙냉시킨 PBS/0.01% 트리톤 X-100으로 세정하였다. 막결합 카운트는 감마 카운터를 이용하여 측정하였다. 특이적 결합은 측정 카운트로부터 비특이적 결합의 카운트를 감산하여 구하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은 강한 CRF 수용체 결합 활성(IC50값<1 μM)을 갖는 것을 알 수 있었다. 본 발명 화합물의 구체적인 IC50값에 대해서 표 1에 나타낸다.
화합물 IC50(nM)
실시예 8의 화합물 6.1
실시예 8(25)의 화합물 3.6
실시예 8(27)의 화합물 14.7
실시예 8(38)의 화합물 23.5
실시예 8(44)의 화합물 7.8
실시예 8(48)의 화합물 7.2
실시예 13의 화합물 5.3
실시예 14(2)의 화합물 4.5
실시예 22의 화합물 2.1
실시예 23의 화합물 11
실시예 24(21)의 화합물 5.2
실시예 28(10)의 화합물 20.7
실시예 65의 화합물 4.9
실험예 2: 수용체 길항 활성(사이클릭 AMP 분석)
인간 CRF 수용체 1형 강제 발현 세포주는 10% 우태아 혈청 및 1% 항생물질-항진균제를 함유하는 햄 F-12 배지(F-12 nutrient mixture)를 이용하여 37℃, 이산화탄소 5%, 공기 95%의 조건 하에서 배양하였다. 사이클릭 AMP를 측정하기 전 날에, 1×104 세포/웰이 되도록 96 구멍 플레이트에 파종하였다. 측정 당일, 햄 F-12 배지로 2회 세정한 후, 햄 F-12 배지/1 mM의 3-이소부틸-1-메틸크산틴(분석 배지)(178 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서 15분간 인큐베이션한 후, 여러 가지 농도의 평가 화합물의 용액(2 ㎕) 또는 CRF군과 블랭크군에는 DMSO(2 ㎕)를 첨가하였다. 평가 화합물군 및 CRF군의 웰에 10 nM의 인간/래트 CRF를 함유하는 분석 배지(20 ㎕)를 첨가하였다. 블랭크군에는 0.00001% 아세트산을 함유하는 분석 배지(20 ㎕)를 첨가하였다. 37℃에서 15분간 더 인큐베이션하였다. 상청을 제거하고, 빙냉하여 반응을 정지시켰다. 또한, 모든 반응은 2웰씩 행하였다. 세포내 사이클릭 AMP 축적량의 측정은 사이클릭 AMP Biotrak 효소 면역 측정 시스템(GE Healthcare사 제조)을 이용하여 행하였다. 사이클릭 AMP 축적량은 2웰의 평균값으로부터 대응하는 2웰의 블랭크군의 평균값을 감산하여 산출하였다. IC50값은 평가 화합물의 대수 농도를 독립 변수, 사이클릭 AMP 축적량을 종속 변수로 하여 비선형 회귀 분석에 의해 산출하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은 CRF 수용체에 대하여 강한 길항 활성(IC50값<1 μM)을 갖는 것을 알 수 있었다. 본 발명 화합물의 구체적인 IC50값에 대해서 표 2에 나타낸다.
화합물 IC50(nM)
실시예 8의 화합물 1.8
실시예 8(25)의 화합물 1.7
실시예 8(27)의 화합물 9.4
실시예 8(38)의 화합물 34.8
실시예 8(44)의 화합물 4.2
실시예 8(48)의 화합물 1.2
실시예 13의 화합물 3.2
실시예 14(2)의 화합물 2.1
실시예 22의 화합물 1.9
실시예 23의 화합물 9.6
실시예 24(21)의 화합물 5.8
실시예 28(10)의 화합물 17.1
실시예 65의 화합물 3.5
본 발명 화합물이 항불안 효과를 갖는 것은 이하의 실험으로 확인되었다.
실험예 3: 수침(水浸) 스트레스 부하 고가식 십자 미로 시험
바닥면으로부터 50 ㎝의 높이에, 동일한 길이(50×10 ㎝)의 2개의 오픈 아암과, 동일한 길이(50×10 ㎝)의 2개의 클로즈 아암(30 ㎝의 벽을 설치)을 서로 직각으로 교차하도록 설치하여 고가식 십자 미로 장치로 하였다. 양쪽 오픈 아암의 70 ㎝ 상측에 백색광을 부착하여 조도를 일정하게 하였다.
수온 22℃, 깊이 25 ㎝까지 물을 담아 놓은 풀(40×30×38 ㎝)에 있어서, 7주령의 SD계 래트(일본 찰스리버)에 120초간 강제 수영을 부하하였다. 수침 스트레스 부하 9분 후에, 래트를 장치의 중심부에 정치시키고, 5분간 래트의 행동을 자동 행동 추적 해석 시스템(EthoVision Version 3.0, Noldus Information Technology)으로 해석하여 오픈 아암에 있어서의 체재 시간(초)을 산출하였다.
또한, 컨트롤군의 래트에게는 수침 스트레스를 부하하지 않았다. 또한, 시험 개시 1시간 전에 비히클군(Vehicle Group)에는 20% Wellsolve(등록상표)(5 ㎖/㎏)를, 평가 화합물 투여군에는 여러 가지 농도의 평가 화합물(5 ㎖/㎏)을 경구 투여하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은 투여량 10 ㎎/㎏ 이하로 오픈 아암에서의 체재 시간을 비히클군에 대하여 유의하게 연장시켰다. 예컨대, 실시예 8 및 실시예 23의 화합물에 있어서는, 10 ㎎/㎏ 투여군에서의 오픈 아암에 있어서의 평균 체재 시간을 비히클군의 체재 시간에 대하여 유의하게 연장시켰다. 또한, 실시예 8(25) 및 실시예 28(10)의 화합물에 있어서는, 3 ㎎/㎏ 투여군에서의 오픈 아암에 있어서의 평균 체재 시간을 비히클군의 체재 시간에 대하여 유의하게 연장시켰다. 따라서, 본 발명 화합물에 강력한 정신신경계 질환의 예방 및/또는 치료 효과, 특히 항불안 효과가 있는 것이 확인되었다.
본 발명 화합물이 항우울 효과를 갖는 것은 이하의 실험으로 확인되었다.
실험예 4: 래트 학습성 무력 시험
학습성 무력 시험은, 개폐 가능한 게이트에 의해 2분할되고, 좌우로의 이동이 가능한 2방향 셔틀 박스를 이용하여 행하였다. 학습성 무력 시험 첫 번째 날에 게이트를 폐쇄하여 도피 불가능한 상태로 장치 내에 래트를 넣고, 2초 간격으로 10초간 전기 쇼크(0.5 mA)를 바닥의 그릿을 통해 합계 90회 부여하였다(Shock training). 컨트롤군의 래트는 전기 쇼크를 부여하지 않고, 같은 시간(18분간) 장치 내에 방치하였다. Shock training 24시간 후에 게이트를 개방하여 도피 가능한 상태로 장치 내에 래트를 넣어 도피 시험을 행하였다. 5분간 순화시킨 후, 광 자극 및 소리 자극(조건 자극)을 동시에 5초간 부여하여 그것에 계속되는 전기 쇼크(비조건 자극)를 10초간 부여하였다. 이것을 1시행으로 하였다. 도피하지 않고, 전기 쇼크를 계속해서 받은 경우를 도피 실패로 하였다. 각 시행간의 간격을 5초로 하여 모두 40시행 행하고, 도피 실패 횟수를 기록하였다.
또한, 비히클(20% solvent) 및 평가 화합물은 1일 1회 6일간 반복 투여를 행하고, Shock training 1시간 전에 더 경구 투여하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은, 투여량 10 ㎎/㎏ 이하로 비히클군에 대하여 도피 실패 횟수의 증가를 유의하게 억제하였다. 예컨대, 실시예 8 및 실시예 24(21)의 화합물에 있어서는, 10 ㎎/㎏ 투여군에 있어서, 비히클군에 대하여 도피 실패 횟수의 증가를 유의하게 억제하였다. 또한, 실시예 13 및 실시예 22의 화합물에 있어서는, 3 ㎎/㎏ 투여군에 있어서, 비히클군에 대하여 도피 실패 횟수의 증가를 유의하게 억제하였다. 따라서, 본 발명 화합물에 강력한 정신신경계 질환의 예방 및/또는 치료 효과, 특히 항우울 효과가 있는 것이 확인되었다.
본 발명 화합물이 항스트레스 효과를 갖는 것은 이하의 실험으로 확인되었다.
실험예 5: 래트 물 혐오 스트레스 부하 모델
실험에는 7 주령의 웅성 Wistar계 래트를 이용하였다. 플라스틱제 용기(세로 30 ㎝, 가로 45 ㎝, 높이 37 cm)의 중앙에 직경 8.5 ㎝, 높이 11 ㎝의 플랫폼을 설치하고, 약 10 ㎝의 깊이까지 물을 담아 놓았다. 래트를 플랫폼에 올려놓고 5, 30 및 60분 후에 탈분(脫糞) 수를 세었다. 비히클군에는 20% Wellsolve(등록상표)를, 평가 화합물군에는 여러 가지 농도의 평가 화합물을, 물 혐오 스트레스 부하의 30분 전에 1회 경구 투여하였다. 투여 용량은 모두 5 ㎖/㎏으로 하였다.
그 결과, 본 발명 화합물은, 물 혐오 스트레스 부하 60분 후에 있어서, 투여량 10 ㎎/㎏ 이하로 비히클군에 대하여 스트레스 부하에 따른 탈분 수의 증가를 유의하게 억제하였다. 예컨대, 실시예 14(2)의 화합물에 있어서는, 3 ㎎/㎏ 투여군에 있어서, 비히클군에 대하여 스트레스 부하에 따른 탈분 수의 증가를 유의하게 억제하였다. 따라서, 본 발명 화합물은, 강력한 과민성 장증후군 등의 소화기계 질환의 예방 및/또는 치료 효과, 특히 항스트레스 효과가 있는 것이 확인되었다.
본 발명 화합물이 화학적 안정성을 갖는 것은 이하의 실험으로 확인되었다.
안정성 시험:
1) 산성 조건 하에서의 안정성 시험
평가 화합물의 1 ㎎/㎖의 에탄올 용액과 일본 약국방 붕괴 시험법에 있어서의 시험액 제1 액(이하, 국방 1액이라 약칭함)을 1:1(각 0.5 ㎖)로 혼합하고, 37℃에서 24시간 동안 교반하였다. 0분 및 24시간 후의 평가 화합물의 양을 HPLC 장치로써 정량하였다. 하기 식으로부터 평가 화합물의 잔존율(%)을 산출하였다.
평가 화합물의 잔존율(%)=국방 1액으로 처치 24시간 후의 평가 화합물량/국방 1액으로 처치 직후의 평가 화합물량×100
<HPLC 조건>
장치: 1200 시리즈(애질런트 테크놀러지사 제조)
칼럼: YMC-Pack C4, A-802, 150 x 4.6 mmI.D., S-5 ㎛, 120A(YMC사 제조)
이동층: A: 물, B: 아세토니트릴, A/B:35/65
칼럼 온도: 실온
유속: 1.0 ㎖/분
그 결과, 본 발명 화합물은 산성 조건 하에 있어서 안정하다는 것을 알 수 있었다. 예컨대, 국제 공개 제2007/069671호 팜플렛에 기재한 실시예 8의 화합물의 잔존율은 27%이었던 것에 반하여, 본 발명 화합물의 실시예 8(1)의 화합물의 잔존율은 90%였다.
2) 광 안정성 시험
유리제 시험관에 평가 화합물 5 ㎎을 칭량하여 마개를 막았다. 이 시험관을 2500 Lux(광원 D65 램프 사용) 조사 하에서 11일간 및 20일간, 25℃에서 보존하였다. 11일간 및 20일간 조사 후의 평가 화합물을 HPLC 장치로써 정량하였다. 하기 식으로부터 평가 화합물의 잔존율(%)을 산출하였다.
평가 화합물의 잔존율(%)=11일간 및 20일간 조사 후의 평가 화합물량(㎎)/평가 화합물의 칭량값(㎎)×100
<HPLC 조건>
장치: 1200 시리즈(애질런트 테크놀러지사 제조)
칼럼: YMC-Pack C4, A-802, 150 x 4.6 mmI.D., S-5 ㎛, 120A(YMC사 제조),
이동층: A: 물, B: 아세토니트릴, A/B:35/65
칼럼 온도: 실온
유속: 1.0 ㎖/분
그 결과, 본 발명 화합물은 광에 대하여 안정하다는 것을 알 수 있었다. 예컨대, 국제 공개 제2007/069671호 팜플렛에 기재한 실시예 8의 화합물의 20일 후의 잔존율은 34%이었던 것에 반하여, 본 발명 화합물의 실시예 8 및 실시예 8(1)의 화합물의 20일 후의 잔존율은 각각 99% 및 93%였다.
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 10 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 1만 정을 얻었다.
·2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(실시예 8의 화합물) …… 100 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) …… 20 g
·스테아르산마그네슘(윤활제) …… 10 g
·미결정 셀룰로오스 …… 870 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 제진(除塵) 필터로 여과하고, 5 ㎖씩 앰플에 충전하며, 오토클레이브로 가열 멸균하여 1 앰플 속에 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻었다.
·2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(실시예 8의 화합물) …… 200 g
·만니톨 …… 20 g
·증류수 …… 50 L
본 발명 화합물은 CRF 길항 작용을 가지며, CRF 개재성의 질환, 예컨대, 정신 신경 질환 또는 소화기계 질환의 예방 및/또는 치료에 유효하며, 의약품으로서 이용할 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그:
    Figure 112009072188896-PCT00040
    상기 식에서 R1은 (1) 치환되어 있어도 좋은 C3∼10의 분지 알킬기, 또는 (2) -(CH2)m-NR5R6기를 나타내고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 치환되어 있어도 좋은 C1∼6 알킬기를 나타내거나 혹은 R5는 수소 원자를 나타내고, 또한 R6이 치환되어 있어도 좋은 C3∼6의 분지 알킬기를 나타내고, m은 0 또는 1∼3의 정수를 나타내며, R2는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기를 나타내고, R3은 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내며, R4는 치환되어 있어도 좋은 C1∼4 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 C3∼6 시클로알킬기를 나타내고, ring1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 평면성을 갖는 환상기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, ring1이
    Figure 112009072188896-PCT00041
    (기 중, ring1x는 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리와 탄소 원자로 결합되는, 치환기를 갖고 있어도 좋은 평면성을 갖는 환상기를 나타냄)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 이소프로필, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 1-메틸헥실, 1-에틸펜틸, 1-프로필부틸, 1-메틸헵틸, 1-에틸헥실, 1-프로필펜틸, (1S)-1-메틸부틸 또는 (1R)-1-메틸부틸인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, ring1이 치환기를 1∼3개 갖는 벤젠, 인단, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 인돌, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸 또는 벤조트리아졸 고리인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, ring1이 치환기를 1∼3개 갖는 벤젠, 피리딘, 피리미딘 또는 티아졸 고리인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, ring1이
    Figure 112009072188896-PCT00042
    (기 중, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61은 ring1의 치환기를 나타내며. 화살표는 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 고리에 결합하는 것으로 함)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60 및 R61이 각각 독립적으로 C1∼6 알킬, C1∼6 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C1∼6 알킬티오, 할로겐 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 환상기인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 <1> 2-[6-(디플루오로메톡시)-4-메틸-3-피리디닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <2> 2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-이소프로필-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <3> 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <4> 2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <5> 3-에틸-5-이소프로필-7-메틸-2-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <6> 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메 틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <7> 5-(1-에틸프로필)-2-(5-플루오로-4-메톡시-2-메틸페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <8> 2-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <9> 2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <10> 2-(2-에틸-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <11> 5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸-2-[2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <12> 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <13> 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3-시클로프로필-5-(1-에틸프로필)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <14> 2-(2-클로로-4-메톡시-6-메틸페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <15> 5-(1-에틸프로필)-2-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <16> 2-(3-클로로-5-메톡시-2-피리디닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <17> 2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-5-(1-에틸프로필)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <18> 3-에틸-5-(1-에틸프로필)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <19> 5-sec-부틸-2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <20> 5-sec-부틸-2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <21> 2-[4-(디플루오로 메톡시)-5-플루오로-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <22> 2-[4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <23> 2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <24> 2-[2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <25> 2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <26> 2-[6-(디플루오로메톡시)-4-메틸-3-피리디닐]-3,7-디메틸-5-(1-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <27> 2-[5-클로로-4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐]-3-에틸-5-이소프로필-7-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, <28> 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸-5-[(1S)-1-메틸부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 또는 <29> 2-[2-클로로-4-(메틸티오)페닐]-3,7-디메틸-5-[(1R)-1-메틸부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온인 화합물.
  9. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, CRF 길항제인 의약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, CRF 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, CRF 개재성 질환이 정신신경계 질환 또는 소화기계 질환인 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 정신신경계 질환 또는 소화기계 질환이 기분 장애, 불안 장애, 적응 장애, 스트레스 관련 장애, 섭식 장애, 정신 작용 물질 사용에 따른 증상 혹은 그 의존증, 기질성 정신 장애, 통합실조증, 주의 결함 다동성 장애, 과민성 장증후군 또는 스트레스에 따른 위장 기능 장애인 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 기분 장애가 우울병, 쌍극성 감정 장애, 부정 수소, 월경전 불쾌 기분 장애, 산후 기분 장애, 폐경 주변기 또는 폐경 기간 기분 장애이며, 불안 장애가 전반성 불안 장애, 패닉 장애, 심리적 외상후 스트레스 장애, 강박성 장애, 사회 불안 장애 또는 공포증성 불안 장애인 의약 조성물.
  15. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와, 3환계 항우울약, 4환계 항우울약, 모노아민 산화효소 저해약, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해약, 선택적 세로토닌 재흡수 저해약, 세로토닌 재흡수 저해약, 정신자극약, 항불안약, 항정신병약, 미토콘드리아 벤조디아제핀 수용체 리간드, 뉴로키닌1 길항약, 소화관 기능 조정 약, 프로톤펌프 저해약, 히스타민 H2 수용체 길항약, 5-HT3 길항약, 5-HT4 작동약, 항콜린약, 지사약, 완하약 및 자율신경 조정약으로부터 선택되는 적어도 1종 이상과 조합하여 이루어지는 의약.
  16. 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 CRF 개재성 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  17. CRF 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한, 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 용도.
  18. CRF 개재성 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한, 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 염, 그 N-옥사이드체 혹은 그 용매화물, 또는 이들의 프로드러그.
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