ES2394759T3 - Pirrolopiridinas como inhibidores de quinasa - Google Patents

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Peter J. Mohr
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Abstract

Compuesto seleccionado de entre la fórmula I:y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:G es ciclohexilo o fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R4 independientes, oen el caso de que m sea 0, G puede encontrarse adicionalmente ausente o ser alquilo C1-C4,R1 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente conhalógeno, -C(>=O)ORa, -ORe, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5 o 6 elementos, fenilo u -O-fenilo, en los queheteroarilo, fenilo o -O-fenilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb,R2 se selecciona de entre hidrógeno, CH3 o -NHC(>=O)Rf, con la condición de que, en el caso de que R1 seahidrógeno, R2 es -NHC(>=O)Rf,R3 se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C1-C3,cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, CF3, OCF3 y CN,R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o CH3,R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C6,Ra es alquilo C1-C4,cada grupo Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituidoopcionalmente con halógeno, OH, oxo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o NRgRh.

Description

Pirrolopiridinas como inhibidores de quinasa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos y a la utilización de los compuestos en terapia. Más particularmente, se refiere a determinadas pirrolo[2,3-b]piridinas 4-sustituidas que resultan útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades hiperproliferativas.
Descripción del estado de la técnica
Las proteína quinasas son enzimas quinasa que fosforilan otras proteínas. La fosforilación de estas proteínas habitualmente produce un cambio funcional en la proteína. La mayoría de quinasas actúan sobre la serina y la treonina o la tirosina, y algunas quinasas actúan en las tres. Mediante estos cambios funcionales, las quinasa pueden regular muchas rutas celulares. Los inhibidores de las proteínas quinasas son compuestos que inhiben estas proteína quinasas y que de esta manera pueden utilizarse para afectar a las rutas celulares.
La quinasa de punto de control 1 ("CHK1") es una serina/treonina quinasa. CHK1 regula la progresión del ciclo celular y es un factor importante en la respuesta al daño en el ADN dentro de una célula. Se ha demostrado que los inhibidores de CHK1 sensibilizan las células tumorales frente a una diversidad de agentes genotóxicos, tales como la quimioterapia y la radiación (Tse, Archie N. et al., Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics, Clin. Cancer Res. 13(7):1955-1960, 2007). Se ha observado que muchos tumores son deficientes en la ruta de punto de control del daño al ADN en G1, resultando en que se apoyan en los puntos de control de S y G2 para reparar los daños en el ADN y sobrevivir (Janetka, James W. et al., Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic, Drug Discovery & Development 10(4):473-486, 2007). Los puntos de control de S y G2 se encuentran regulados por CHK1. Se ha demostrado que la inhibición de CHK1 cancela los puntos de control S y G2, alterando de esta manera la reparación del ADN y resultando en una muerte incrementada de las células tumorales. Sin embargo, las células no cancerosas presentan un punto de control en G1 activo, permitiendo reparar el ADN y sobrevivir.
La quinasa de punto de control 2 ("CHK2") también es una serina/treonina quinasa. Las funciones de la CHK2 son cruciales para la inducción de la detención del ciclo celular y la apoptosis por daños en el ADN (Ahn, Jinwoo et al., The Chk2 protein kinase, DNA Repair 3:1039-1047, 2004). CHK2 se activa en respuesta a insultos genotóxicos y propaga la señal del punto de control a lo largo de varias rutas, lo que finalmente provoca la detención del ciclo celular en las etapas G1, S y G2/M, de activación de la reparación del ADN, y la muerte celular apoptótica (Bartek, Jiri et al., CHK2 Kinase - A Busy Messenger, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2(12):877-886, 2001. Las células cancerosas con frecuencia no presentan uno o más puntos de control de la integridad del genoma, de manera que la inhibición de CHK2 podría sensibilizar selectivamente las células tumorales frente a las terapias anticáncer tales como la radiación y o los fármacos que dañan el ADN. Las células normales todavía podrían activar otros puntos de control y recuperarse, mientras que las células cancerosas, privadas de puntos de control, morirían con mucha mayor probabilidad. Se ha demostrado que un inhibidor de tipo peptídico de CHK2 anula el punto de control de G2 y sensibiliza las células cancerosas defectivas en p53 frente a los agentes que dañan el ADN (Pommier, Yves et al., Targeting Chk2 Kinase: Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale, Current Pharmaceutical Design 11(22):2855-2872, 2005).
Se conocen los inhibidores de CHK1 y/o de CHK2; ver, por ejemplo, las solicitudes publicadas de patente internacional WO 2007/090493, WO 2007/090494, WO 2006/106326, WO 2006/120573, WO 2005/103036 y WO 03/028724.
Se conocen determinadas pirrolopiridinas, pero no como inhibidores de CHK1/2; ver, por ejemplo, las solicitudes publicadas de patente estadounidense 2005/0130954 y 2007/0135466, la patente estadounidense nº 7.115.741 y la solicitud publicada de patente internacional WO 2007/002433.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de CHK1 y/o de CHK2. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención resultan útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones que pueden tratarse mediante la inhibición de las proteínas quinasas CHK1 y/o CHK2.
Más concretamente, un aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que G, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, m, n y p son tal como se define en la presente memoria.
5 La presente memoria describe métodos para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno modulado por CHK1 y/o CHK2, que comprende administrar en un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Entre los ejemplos de dichas enfermedades y trastornos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los trastornos
10 hiperproliferativos (tales como el cáncer), la neurodegeneración, la hipertrofia cardiaca, el dolor, la migraña y la enfermedad neurotraumática.
La presente memoria describe además métodos para prevenir o tratar el cáncer, que comprende administrar en un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o un 15 estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que presentan propiedades anticáncer.
La presente memoria describe además un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en el 20 mamífero.
Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para la utilización en terapia.
25 Otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos de la presente invención para la utilización en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
Otro aspecto de la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En una forma de 30 realización adicional, la enfermedad hiperproliferativa es el cáncer.
Otro aspecto de la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento, para la utilización a modo de inhibidor de CHK1 y/o de CHK2 en el tratamiento de un paciente sometido a terapia para el cáncer.
35 Otro aspecto de la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En un aspecto adicional, la enfermedad hiperproliferativa es el cáncer.
40 Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para la utilización en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para la utilización en el tratamiento del cáncer.
45 Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
50 Otro aspecto de la presente invención incluye métodos de preparación, métodos de separación y métodos de purificación de los compuestos de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
55 A continuación se hace referencia en detalle a determinadas formas de realización de la invención, algunos ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describe conjuntamente con
las formas de realización indicadas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a dichas formas de realización. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que pueden encontrarse comprendidos dentro del alcance de la presente invención según las reivindicaciones. El experto en la materia reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria que podrían utilizarse en la práctica de la presente invención. La presente invención en modo alguno se encuentra limitada a los métodos y materiales descritos. En el caso de que una o más de las referencias en la literatura incorporada y en referencias similares difiera o contradiga la presente solicitud, incluyendo, aunque sin limitación, los términos definidos, uso de los términos, técnicas descritas, o similares, prevalecerá la presente solicitud.
Definiciones
El término "alquilo" incluye los radicales de cadena lineal o ramificada de átomos de carbono. Algunas fracciones alquilo han sido abreviadas, por ejemplo metilo ("Me"), etilo ("Et"), propilo ("Pr") y butilo ("Bu") y se utilizan abreviaturas adicionales para designar isómeros específicos de compuestos, por ejemplo 1-propilo o n-propilo ("n-Pr"), 2-propilo o isopropilo ("i-Pr"), 1-butilo o n-butilo ("n-Bu"), 2-metil-1-propilo o isobutilo ("i-Bu"), 1-metilpropilo o sbutilo ("s-Bu"), 1,1-dimetiletilo o t-butilo ("t-Bu") y similares. Las abreviaturas se utilizan en ocasiones conjuntamente con abreviaturas elementales y estructuras químicas, por ejemplo metanol ("MeOH") o etanol ("EtOH").
Entre las abreviaturas adicionales utilizadas en toda la solicitud se incluyen bencilo ("Bn") y fenilo ("Ph").
El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un anillo de cuatro a seis elementos que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a seis elementos que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a medidas terapéuticas, profilácticas, paliativas o preventivas. Para los fines de la presente invención, entre los resultados clínicos beneficiosos o deseados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, el alivio de síntomas, la reducción de la extensión de la enfermedad, la estabilización (es decir, la falta de agravamiento) del estado de la enfermedad, el retraso o enlentecimiento del avance de la enfermedad, la mejora o paliación del estado de la enfermedad y la remisión (parcial o total), sea detectable o no detectable. El término "tratamiento" también puede referirse a la prolongación de la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada en caso de no recibir tratamiento. Entre aquellos que requieren tratamiento se incluyen aquellos que ya presentan la condición o trastorno, así como aquellos con tendencia a presentar la condición o trastorno o aquellos en los que debe prevenirse la condición o trastorno.
Las expresiones "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" se refieren a una cantidad de un compuesto de la presente invención que, al administrarla en un mamífero que necesita dicho tratamiento, resulta suficiente para (i) tratar o prevenir la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno
o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) prevenir o retrasar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descrito en la presente memoria. La cantidad de un compuesto que corresponderá a dicha cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la condición de enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo el peso) del mamífero que requiere tratamiento, aunque en cualquier caso podrán ser determinados rutinariamente por el experto en la materia.
Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por el crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Entre los ejemplos de cáncer se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, el carcinoma, el linfoma, el blastoma, el sarcoma y la leucemia o las neoplasias linfoides. Entre los ejemplos más particulares de dichos cánceres se incluyen el cáncer de células escamosas (por ejemplo el cáncer de células epiteliales escamosas), el cáncer de pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de pulmón de células no pequeñas ("NSCLC"), el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma escamoso de pulmón, el cáncer del peritoneo, el cáncer hepatocelular, el cáncer gástrico
o de estómago, incluyendo el cáncer gastrointestinal, el cáncer pancreático, el glioblastoma, el cáncer cervical, el cáncer ovárico, el cáncer hepático, el cáncer de vejiga, el hepatoma, el cáncer de mama, el cáncer de colon, el cáncer rectal, el cáncer colorrectal, el carcinoma endometrial o uterino, el carcinoma de las glándulas salivales, el cáncer de riñón o renal, el cáncer de próstata, el cáncer vulvar, el cáncer de tiroides, el carcinoma hepático, el carcinoma anal, el carcinoma peneano, los cánceres de piel, incluyendo el melanoma, así como el cáncer de cabeza y cuello.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que comprende una formulación y/o el mamífero tratado con la misma.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la presente invención también incluyen otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden resultar útiles como intermediarios para preparar y/o purificar compuestos de la presente invención y/o para separar enantiómeros de compuestos de la
5 presente invención.
El término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que presenta una enfermedad descrita en la presente memoria o bajo riesgo de desarrollarla, e incluye, aunque sin limitación, cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsters y primates, incluyendo seres humanos.
10 Compuestos inhibidores de CHK1/2
La presente invención proporciona determinadas 1H-pirrolo[2,3-b]piridinas 4-sustituidas que son inhibidores de CHK1 y/o de CHK2 que resultan útiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones y/o trastornos modulados por
15 CHK1 y/o CHK2.
Inesperadamente se ha encontrado que las 1H-pirrolo[2,3-b]piridinas 4-sustituidas que presentan sustituyentes particulares en las posiciones 3 y/o 5 son inhibidores de CHK1 y/o de CHK2. Además, se ha encontrado que algunos de dichos compuestos son selectivos para CHK1 frente a otras proteína quinasas determinadas.
20 De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
25 y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
G es ciclohexilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R4 independientes, o
en los que m es 0, G adicionalmente puede encontrarse ausente o ser alquilo C1-C4,
30 R1 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, -C(=O)ORa, -ORe, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5 o 6 elementos, fenilo o -O-fenilo, en los que el heteroarilo, fenilo o -O-fenilo puede sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb,
35 R2 se selecciona de entre hidrógeno, CH3 o -NHC(=O)Rf, con la condición de que, en el caso de que R1 sea hidrógeno, R2 es -NHC(=O)Rf,
R3 se selecciona de entre H o alquilo C1-C3,
40 cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, CF3, OCF3 y CN,
R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o CH3,
R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C6,
45 Ra es alquilo C1-C4,
cada grupo Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o NRgRh,
50 Re es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH o un heterociclo de 5 o 6 elementos,
Rf es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH, un heterociclo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre oxo, halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3, o un heteroarilo de 5 o 6
55 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3,
Rg y Rh son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4,
m, n y p son, independientemente, 0 o 1, 5
o R5 es hidrógeno, R6 y R7 conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta un átomo anular de nitrógeno, y R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH o O(alquilo C1-C3), de manera que el compuesto de fórmula I presenta la estructura de la fórmula II:
en la que Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C4, y
15 r es 1 o 2.
En determinadas formas de realización G es ciclohexilo.
En determinadas formas de realización, G es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos R4. En 20 determinadas formas de realización R4 es halógeno. En formas de realización particulares, G es 4-fluorofenilo, 4clorofenilo, 4-bromofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo o 3-cloro-4-fluorofenilo.
Con referencia al grupo G de la fórmula I, entre los ejemplos se incluyen fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos R4 seleccionados independientemente de entre halógeno, CF3, OCF3 y CN.
25 En determinadas formas de realización, m es 0 y G es ciclohexilo, fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R4 independientes, se encuentra ausente o es alquilo C1-C4.
En determinadas formas de realización m es 0 y G se encuentra ausente. 30 En determinadas formas de realización m es 0 y G es alquilo C1-C4.
En determinadas formas de realización m es 0 y G es isopropilo.
35 En determinadas formas de realización R1 se selecciona de entre halógeno, CN, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, -C(=O)ORa, -ORe, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5 o 6 elementos, fenilo o -O-fenilo, en los que el heteroarilo, fenilo o -O-fenilo puede sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb.
En determinadas formas de realización, R1 se selecciona de entre Br, CN, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente 40 con halógeno, -C(=O)ORa, -ORe, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5 o 6 elementos, fenilo o -O-fenilo, en los que el heteroarilo, fenilo o -O-fenilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb.
En determinadas formas de realización, R1 se selecciona de entre halógeno, CN, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, -C(=O)ORa, -ORe, cicloalquilo C3-C6, fenilo o -O-fenilo, en los que el fenilo o -O-fenilo 45 puede sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb.
En determinadas formas de realización, R1 se selecciona de entre Br, CN, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, -C(=O)ORa, ORe, cicloalquilo C3-C6, fenilo o -O-fenilo, en los que el fenilo o -O-fenilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb.
50 En determinadas formas de realización, R1 se selecciona de entre CN, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, -C(O)ORa, -ORe, cicloalquilo C3-C6, fenilo o -O-fenilo, en los que el fenilo o -O-fenilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb.
En determinadas formas de realización, R1 se selecciona de entre CN, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, -C(O)ORa, -ORe, fenilo o -O-fenilo, en los que el fenilo o -O-fenilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb.
En determinadas formas de realización, R1 es Br.
En determinadas formas de realización, R1 es CN.
En determinadas formas de realización, R1 es alquilo C1-C4.
En determinadas formas de realización, R1 es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno. En determinadas formas de realización, R1 es CF3.
En determinadas formas de realización, R1 es C(=O)ORa. En determinadas formas de realización, Ra es alquilo C1-C4. En uan forma de realización adicional, Ra es CH3. En determinadas formas de realización, R1 es C(=O)OCH3.
En determinadas formas de realización, R1 es -ORe. En determinadas formas de realización, Re es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH o con un heterociclo de 5 o 6 elementos.
En determinadas formas de realización, Re es un heterociclo de 5 o 6 elementos. En determinadas formas de realización, Re es morfolinilo.
En determinadas formas de realización, Re es alquilo C1-C4. En determinadas formas de realización, Re es isopropilo. En determinadas formas de realización, R1 es -OCH(CH3)2.
En determinadas formas de realización, Re es alquilo C1-C4 sustituido con OH. En determinadas formas de realización, Re es 2-hidroxibutano. En determinadas formas de realización, R1 es -OCH2CH(OH)CH2CH3.
En determinadas formas de realización, Re es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con un heterociclo de 5 o 6 elementos. En determinadas formas de realización, Re es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con morfolinilo. En determinadas formas de realización, Re es CH2CH2-morfolín-4-ilo o CH2CH2CH2-morfolín-4-ilo. En determinadas formas de realización, R1 es -OCH2CH2-morfolín-4-ilo o -OCH2CH2CH2-morfolín-4-ilo.
En determinadas formas de realización, R1 es cicloalquilo C3-C6.
En determinadas formas de realización, R1 es ciclopropilo.
En determinadas formas de realización, R1 es un heteroarilo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Rb. En determinadas formas de realización, el heteroarilo de 5 o 6 elementos es pirazolilo, 1-oxa-3,4diazolilo, tiofenilo o piridinilo.
En determinadas formas de realización, cada Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o NRgRh.
En determinadas formas de realización, Rb es heteroarilo de 5 o 6 elementos. En formas de realización particulares Rb es pirazolilo.
En determinadas formas de realización, cada Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo, pirazolilo o NRgRh.
En determinadas formas de realización, R1 es un pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Rb. En determinadas formas de realización, R1 es un pirazolilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es metilo. En determinadas formas de realización R1 es un 1-metil-1H-pirazolilo.
En determinadas formas de realización, R1 es 1-oxa-3,4-diazolilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Rb. En determinadas formas de realización, R1 es 1-oxa-3,4-diazolilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es alquilo C1-C4. En determinadas formas de realización R1 es 2-isopropil-1-oxa-3,4-diazol5-ilo. En determinadas formas de realización R1 es 2-metil-1-oxa-3,4-diazol-5-ilo.
En determinadas formas de realización R1 es piridinilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Rb. En determinadas formas de realización R1 es piridinilo. En determinadas formas de realización R1 es piridín-3-ilo.
En determinadas formas de realización R1 es tiofenilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Rb. En determinadas formas de realización R1 es tiofen-2-ilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Rb. En
determinadas formas de realización cada Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, OCH3, -C(=O)NRgRh o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo, heteroarilo de 5 o 6 elementos
o NRgRh.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Rb. En determinadas formas de realización cada Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, OCH3, -C(=O)NRgRh o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo, pirazolilo o NRgRh.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con uno o dos grupos Rb. En determinadas formas de realización Rb se selecciona de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o NRgRh.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con uno o dos grupos Rb. En determinadas formas de realización Rb se selecciona de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo, pirazolilo o NRgRh.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es halógeno. En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con F o Cl. En determinadas formas de realización R1 es 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo o 4-fluorofenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es CN. En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con CN. En determinadas formas de realización R1 es 3-cianofenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es OCH3. En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con OCH3. En determinadas formas de realización R1 es 3-metoxifenilo o 4-metoxifenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es alquilo C1-C4. En determinadas formas de realización Rb es isopropilo. En determinadas formas de realización R1 es 3-isopropilfenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es alquilo C1-C4 sustituido con halógeno. En determinadas formas de realización Rb es CF3. En determinadas formas de realización R1 es 3-trifluorometilfenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es alquilo C1-C4 sustituido con OH. En determinadas formas de realización Rb es -CH2OH. En determinadas formas de realización R1 es 3-hidroximetilfenilo o 4-hidroximetilfenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es alquilo C1-C4 sustituido con un heteroarilo de 5 o 6 elementos. En determinadas formas de realización Rb es alquilo C1-C4 sustituido con pirazolilo. En determinadas formas de realización Rb es (1H-pirazol-1il)metilo. En determinadas formas de realización R1 es 4-((1H-pirazol-1-il)metil)fenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es alquilo C1-C4 sustituido con NRgRh. En determinadas formas de realización Rg y Rh son metilo. En determinadas formas de realización Rb es -CH2N(CH3)2. En determinadas formas de realización R1 es 3(CH2N(CH3)2)fenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es alquilo C1-C4 sustituido con oxo y NRgRb. En determinadas formas de realización Rb es -C(=O)NRgRh. En determinadas formas de realización Rg es metilo y Rh es hidrógeno. En determinadas formas de realización Rb es -C(=O)NHCH3 (N-metilformamida). En determinadas formas de realización R1 es 4(C(=O)NHCH3)fenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es alquilo C1-C4 sustituido con oxo y NRgRh. En determinadas formas de realización Rb es -CH2C(=O)NRgRh. En determinadas formas de realización Rg y Rh son hidrógeno. En determinadas formas de realización Rb es -CH2C(=O)NH2. En determinadas formas de realización R1 es 3-fenilacetamida (fenilCH2C(=O)NH2).
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con un grupo Rb. En determinadas formas de realización Rb es alquilo C1-C4 sustituido con oxo y NRgRh. En determinadas formas de realización Rg y Rh son
hidrógeno. En determinadas formas de realización Rb es -C(=O)NH2. En determinadas formas de realización R1 es 3-(C(=O)NH2)fenilo o 4-(C(=O)NH2)fenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con dos grupos Rb. En determinadas formas de realización Rb es OCH3. En determinadas formas de realización R1 es fenilo disustituido con OCH3. En determinadas formas de realización R1 es 3,4-dimetoxifenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con dos grupos Rb. En determinadas formas de realización Rb es halógeno. En determinadas formas de realización R1 es fenilo disustituido con F. En determinadas formas de realización R1 es 3,5-difluorofenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con dos grupos Rb. En determinadas formas de realización cada Rb se selecciona independientemente de entre halógeno y OCH3. En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con F y OCH3. En determinadas formas de realización R1 es 3-fluoro-5metoxifenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con por lo menos un grupo Rb en la posición 3-fenilo. En determinadas formas de realización cada grupo Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo o NRgRh. En determinadas formas de realización R1 es 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-isopropilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-cianofenilo, 3-hidroximetilfenilo, 3trifluorometilfenilo, 3-(CH2N(CH3)2)fenilo, 3-(CH2C(=O)NH2)fenilo o 3-(C(=O)NH2)fenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con por lo menos un grupo Rb en la posición 4-fenilo. En determinadas formas de realización cada grupo Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, OCH3
o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH, oxo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o NRgRh. En determinadas formas de realización cada grupo Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH, oxo, pirazolilo o NRgRh. En determinadas formas de realización R1 es 4fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-((1H-pirazol-1-il)metil)fenilo o 4-(C(=O)NHCH3)fenilo o 4(C(=O)NH2)fenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con por lo menos un grupo Rb en la posición 2-fenilo. En determinadas formas de realización Rb es halógeno. En determinadas formas de realización R1 es 2-fluorofenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con dos grupos Rb. En determinadas formas de realización cada Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o NRgRh. En determinadas formas de realización cada Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo, pirazolilo o NRgRh.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con dos grupos Rb en las posiciones 3 y 4. En determinadas formas de realización cada Rb es OCH3. En determinadas formas de realización R1 es 3,4dimetoxifenilo.
En determinadas formas de realización R1 es fenilo sustituido con dos grupos Rb en las posiciones 3 y 5. En determinadas formas de realización cada Rb se selecciona independientemente de entre halógeno o OCH3. En determinadas formas de realización R1 es 3,5-difluorofenilo o 3-fluoro-5-metoxifenilo.
En determinadas formas de realización R1 es hidrógeno, con la condición de que, en el caso de que R1 sea hidrógeno, R2 sea -NHC(=O)Rf.
En determinadas formas de realización R2 es hidrógeno.
En determinadas formas de realización R2 es CH3.
En determinadas formas de realización R2 es -NHC(=O)Rf. En determinadas formas de realización Rf es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH, un heterociclo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre oxo, halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3, o un heteroarilo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3.
En determinadas formas de realización Rf es alquilo C1-C4. En determinadas formas de realización Rf es metilo o propilo. En determinadas formas de realización R2 es -NHC(=O)CH3 o -NHC(=O)CH2CH2CH3.
En determinadas formas de realización Rf es alquilo C1-C4 sustituido con OH. En determinadas formas de realización Rf es hidroximetilo. En determinadas formas de realización R2 es -NHC(=O)CH2OH.
En determinadas formas de realización Rf es un heterociclo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o
dos grupos seleccionados de entre oxo, halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3.
En determinadas formas de realización Rf es un heteroarilo de 5 o 6 elementos. En determinadas formas de realización Rf es piridinilo. En determinadas formas de realización R2 es nicotinamida (-NHC(=O)-piridín-3-ilo).
5 En determinadas formas de realización Rf es n heteroarilo de 5 o 6 elementos. En determinadas formas de realización Rf es piridinilo. En determinadas formas de realización R2 se selecciona de entre nicotinamida y 1Hpirazol-4-carboxamida.
10 En determinadas formas de realización Rf es un heteroarilo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3.
En determinadas formas de realización Rf es un heteroarilo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3. En determinadas formas de realización R2 se 15 selecciona de entre 5-cloronicotinamida y 5-metilnicotinamida.
En determinadas formas de realización R3 es hidrógeno.
En determinadas formas de realización m es 0 o 1. En determinadas formas de realización m es 0. En determinadas 20 formas de realización m es 1.
En determinadas formas de realización R4 es un halógeno. En una forma de realización adicional R4 es Cl.
En determinadas formas de realización n es 0 o 1. En determinadas formas de realización n es 0. En determinadas 25 formas de realización n es 1.
En determinadas formas de realización p es 0 o 1. En determinadas formas de realización p es 0. En determinadas formas de realización p es 1.
30 En determinadas formas de realización R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o CH3. En determinadas formas de realización R5 y R6 son hidrógeno. En determinadas formas de realización R5 y R6 son CH3.
En determinadas formas de realización R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C6. 35 En determinadas formas de realización R7 es hidrógeno.
En determinadas formas de realización R8 es hidrógeno.
40 En determinadas formas de realización R7 y R8 es hidrógeno.
En determinadas formas de realización R7 es alquilo C1-C6. En una forma de realización adicional R7 es un alquilo C3. En una forma de realización adicional R7 es un grupo isopropilo. En determinadas formas de realización R8 es hidrógeno o metilo.
45 En determinadas formas de realización R8 es metilo.
En determinadas formas de realización R7 es isopropilo y R8 es metilo.
50 En determinadas formas de realización R5 es hidrógeno, R6 y R7 conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta un átomo anular de nitrógeno y R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH o (O(alquilo C1-C3)), de manera que el compuesto de fórmula I presenta la estructura de la fórmula II:
en la que R1, R2, R3, Rc, Rd, G, m, n y r son tal como se define en la presente memoria. En determinadas formas de realización r es 1 (que presenta la estructura de la fórmula IIa):
en la que R1, R2, R3, Rc, Rd, G, m y n son tal como se define en la presente memoria.
En determinadas formas de realización de fórmula IIa, n es 0.
En determinadas formas de realización de fórmula IIa, Rc es hidrógeno. 15 En determinadas formas de realización de fórmula IIa, Rd es hidrógeno.
En determinadas formas de realización de fórmula IIa, Rc y Rd son ambos hidrógeno.
En determinadas formas de realización de fórmula IIa, Rc es metilo.
En determinadas formas de realización de fórmula IIa, Rd es metilo.
En determinadas formas de realización de fórmula IIa, Rc y Rd son ambos metilo. 25 En determinadas formas de realización de fórmula IIa, R8 es H.
En determinadas formas de realización de fórmula IIa, R8 es metilo.
En determinadas formas de realización n es 0 y r es 1 (que presenta la estructura de la fórmula IIa1):
en la que R1, R2, R3, Rc, Rd, G y m son tal como se define en la presente memoria. 35 En determinadas formas de realización r es 2 (que presenta la estructura de la fórmula IIb):
en la que R1, R2, R3, Rc, Rd, G, m y n son tal como se define en la presente memoria. En determinadas formas de realización n es 0 y r es 2 (que presenta la estructura de la fórmula IIb1):
en la que R1, R2, R3, Rc, Rd, G y m son tal como se de define en la presente memoria. En determinadas formas de realización, la fórmula I presenta la estructura de la fórmula III:
15 en la que R2a es H o metilo, y R1, R3, R5, R6, R7, R8, G, m y p son tal como se define en la presente memoria. En determinadas formas de realización, la fórmula I presenta la estructura de la fórmula IV:
20 en la que R1a es halógeno o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno (por ejemplo CF3) y R2, R3, R5, R6, R7, R8, G, m y p son tal como se define en la presente memoria.
En determinadas formas de realización m es 0 y G es G1, de manera que los compuestos de fórmula I presentan la 25 estructura de la fórmula V:
en la que G1 se encuentra ausente o es alquilo C1-C4, y R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 y p son tal como se define en la presente memoria. 5 En determinadas formas de realización de fórmula V, G1 se encuentra ausente.
En determinadas formas de realización de fórmula V, G1 es alquilo C1-C4.
10 En determinadas formas de realización de fórmula V, G1 es isopropilo.
En determinadas formas de realización, m y n son 0, R5 es hidrógeno, R6 y R7 conjuntamente con los átomos a lo que se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta un átomo anular de nitrógeno, R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C4
15 sustituido opcionalmente con OH o O(alquilo C1-C3) y G es G1, de manera que los compuestos de fórmula I presentan la estructura de la fórmula VI:
20 en la que G1 se encuentra ausente o es alquilo C1-C4, y R1, R2, R3, Rc, Rd y r son tal como se define en la presente memoria. En determinadas formas de realización de fórmula VI, G1 se encuentra ausente. 25 En determinadas formas de realización de fórmula VI, G1 es alquilo C1-C4. En determinadas formas de realización de fórmula VI, G1 es isopropilo. En determinadas formas de realización de fórmula VI, r es 1. 30 En determinadas formas de realización de fórmula VI, r es 2. En determinadas formas de realización de fórmula VI, R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno
o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH o O(alquilo C1-C3).
35 En determinadas formas de realización de fórmula VI, Rc es hidrógeno o alquilo C1-C4.
En determinadas formas de realización de fórmula VI, Rd es hidrógeno o alquilo C1-C4.
40 En determinadas formas de realización, m y n son 0, R5 es hidrógeno, R6 y R7 conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 5 elementos sustituido opcionalmente que presenta un átomo anular de nitrógeno, R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH o O(alquilo C1-C3) y G es G1, de manera que los compuestos de fórmula I presentan la estructura de la fórmula VIa:
en la que G1 se encuentra ausente o es alquilo C1-C4, y R1, R2, R3, Rc y Rd son tal como se define en la presente memoria.
En determinadas formas de realización, m y n son 0, R5 es hidrógeno, R6 y R7 conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta un átomo anular de nitrógeno, R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH o O(alquilo C1-C3) y G es G1, de manera que los compuestos de fórmula I presentan la estructura de la fórmula VIb:
en la que G1 se encuentra ausente o es alquilo C1-C4, y R1, R2, R3, R8, Rc y Rd son tal como se define en la presente memoria.
Se apreciará que determinados compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y que por lo tanto existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo, aunque sin limitación, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como las mezclas de los mismos, tales como las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.
En las estructuras mostradas en la presente memoria, en las que la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no está especificada, todos los estereoisómeros se encuentran contemplados e incluidos como compuestos de la invención. En donde se especifica la estereoquímica mediante una cuña sólida o línea discontinua que representa una configuración particular, ese estereoisómero ha sido especificado y definido de esta manera.
Se apreciará además que los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares, y que se pretende que la invención comprenda las formas tanto solvatadas como no solvatadas.
Síntesis de compuestos
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante rutas sintéticas que incluyen procedimientos análogos a aquellos bien conocidos de las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente memoria. Las materias primas se encuentran disponibles generalmente de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Alfa Aesar (Ward Hill, MA) o TCI (Portland, OR) o se preparan fácilmente mediante métodos bien conocidos por el experto en la materia (por ejemplo se preparan mediante métodos descritos de manera general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y., 19671999 ed., o en Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed., Springer-Verlag, Berlin, incluyendo suplementos (también disponibles mediante la base de datos en Internet de Beilstein).
Con fines ilustrativos, los Esquemas 1 a 6 y los Esquemas A a H muestran un método general para preparar los compuestos de la presente invención, así como intermediarios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, ver la sección de Ejemplos, posteriormente. El experto en la materia apreciará que pueden utilizarse otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos inventivos. Aunque las materias primas y reactivos específicos se ilustran en los Esquemas y se comentan posteriormente, pueden sustituirse fácilmente por otras materias primas y reactivos con el fin de proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos posteriormente pueden
modificarse adicionalmente a la luz de la presente exposición mediante química convencional bien conocida por el experto en la materia.
El Esquema 1 muestra un método para preparar el compuesto 7 de fórmula I, en la que R11 es hidrógeno, halógeno, CN, alquilo sustituido opcionalmente con halógeno, arilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Rb, heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Rb, -ORr o C(=O)ORj, Rr es arilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos Rb, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, un heterociclo de 5 a 7 elementos o alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con OH o con un heterociclo de 5 o 6 elementos, Rj es H, NH2 o alquilo C1-C6; R12 es W-Y o -NHC(=O)Ru (ambos definidos en el Esquema 3) y R3 y Rb son tal como se define en la presente memoria. La preparación del compuesto 1, en el que PG es un grupo protector y X es un halógeno, puede llevarse a cabo tal como se describe en la literatura (L'Heureux, Alexandre et al., Synthesis of funcionalized 7-azaindoles via directed ortho-matalations, Tetrahedron Lett. 45:2317-2319, 2004, y Thibault, Carl et al., Concise and efficient synthesis of 4-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, Organic Letters 5:5023-5025, 2003. La funcionalización del compuesto 1 para instalar R11 puede llevarse a cabo mediante litiación bajo condiciones estándares (por ejemplo s-BuLi en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, "THF") y captura con un electrófilo adecuado (CBr4, (1R)-(-)-(10canforsulfonil)oxaziridina, cloroformato de metilo, etc., tal como se detalla en el Esquema 2), proporcionando el compuesto 2. La eliminación del grupo protector bajo condiciones estándares (por ejemplo fluoruro de tetra-Nbutilamonio, "TBAF", para eliminar un grupo sililo) proporciona el compuesto 3. La instalación del grupo R12 puede llevarse a cabo en el compuesto 3 tal como se describe en el Esquema 3, proporcionando 4. El compuesto 5 se obtiene mediante reacción del compuesto 4 con una piperazina apropiadamente sustituida bajo condiciones estándares de reacción de SNAr. Puede elaborarse adicionalmente 5 según resulte necesario, tal como se muestra en el Esquema 4. A continuación, el compuesto 5 puede desprotegerse, rindiendo el compuesto 6. La acilación de 6 con un ácido apropiado en presencia de un agente de acoplamiento (tal como hexafluorofosfato de 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, "HBTU"), seguido de la elaboración de R1 (tal como se detalla en el Esquema 5) y la desprotección (en caso necesario), proporciona el compuesto 7 de fórmula I, en la que R17 y R18 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno; alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno, oxo, OH, OCH3, CF3, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 4 a 6 elementos, arilo C4-C6, un heteroarilo de 5 o 6 elementos y el cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo se sustituyen adicionalmente de manera opcional con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, alquilo C1-C3, OH, O(alquilo C1-C3), CF3, CN, ciclopropilmetilo u oxo (únicamente en el cicloalquilo o heterociclo), -O-(alquilo C1-C6), en el que el alquilo se sustituye opcionalmente con halógeno, oxo, OH, O(alquilo C1-C3), CF3, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 4 a 6 elementos, arilo C4-C6, un heteroarilo de 5 o 6 elementos y el cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo se sustituyen adicionalmente de manera opcional con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, alquilo C1-C3, OH, O(alquilo C1-C3), CF3, CN, ciclopropilmetilo u oxo (únicamente en el cicloalquilo o heterociclo); cicloalquilo C3-C6, un heterociclo de 4 a 6 elementos, arilo C4-C6, un heteroarilo de 5
o 6 elementos, en el que el cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo se sustituyen adicionalmente de manera opcional con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, alquilo C1-C3, OH, O(alquilo C1-C3), CF3, CN, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, ciclopropilo, ciclopropilmetilo u oxo (únicamente en el cicloalquilo o heterociclo) o -CH(CH3)CH(OH)fenilo y R5, R6, G, m, n y p son tal como se define en la presente memoria.
En otra forma de realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I, que comprende:
(a) la acilación de un compuesto de fórmula 6:
en la que R1 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con 5 halógeno, -C(=O)ORa, -ORe, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5 o 6 elementos, fenilo o -O-fenilo, en los que el heteroarilo, fenilo o -O-fenilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb;
R2 se selecciona de entre hidrógeno, CH3 o -NHC(=O)Rf, con la condición de que, en el caso de que R1 sea hidrógeno, R2 sea -NHC(=O)Rf,
10 R3 se selecciona de entre H o alquilo C1-C3,
Ra es alquilo C1-C4,
15 cada grupo Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o NRgRh,
Re es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH o con un heterociclo de 5 o 6 elementos,
20 Rf es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH, un heterociclo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre oxo, halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3, o un heteroarilo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3, y
25 Rg y Rh son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4,
con un compuesto de fórmula A:
en la que G es ciclohexilo o fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R4 independientes, o en el caso de que m sea 0, G puede encontrarse adicionalmente ausente o ser alquilo C1-C4,
35 cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, CF3, OCF3 y CN, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o CH3, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C6,
m, n y p son independientemente 0 o 1, en presencia de un reactivo de acoplamiento, 45 (b) seguido de la elaboración opcional de R1, y
(c) seguido de la desprotección opcional proporciona compuestos de fórmula I.
El Esquema 2 muestra un método para prepara los compuestos 2a, 2b, 2c, 2d y 2d, en los que Rs es alquilo C1-C6, Rq es alquilo, arilo o un heteroarilo de 5 a 7 elementos, Rr es alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C8, heterociclo de 5 a 7 elementos, etc., Q es un halógeno y X y PG son tal como se indica en el Esquema 1. Tal como se indica en el Esquema 1, la litiación del compuesto 1 y la reacción con el electrófilo apropiado proporciona los compuestos 2a, 2c o 2e. La elaboración adicional de 2a puede llevarse a cabo mediante una reacción de acoplamiento apropiada (tal como, aunque sin limitación, un acoplamiento de Suzuki o de Negishi), proporcionando el compuesto 2b. El compuesto 2c también puede transformarse en compuesto 2d mediante una reacción de sustitución con un haluro de alquilo apropiado o mediante una reacción de Mitsunobu con un alcohol apropiado.
El Esquema 3 muestra un método para la instalación del grupo R12, proporcionando los compuestos 4a-e. La halogenación del compuesto 3 del Esquema 1 bajo condicione estándares proporciona el compuesto 4a, en el que Z es un halógeno y R11 y X son tal como se define en el Esquema 1. El compuesto 4a puede convertirse en el compuesto 4b, en el que R1 es W-Y, y W es O, CH2, NH o un enlace directo a Y, e Y es alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6 (en el que Y es alquenilo, W es un enlace directo a Y), cicloalquilo C3-C6, arilo, un heterociclo de 5 o 6 elementos
o un heteroarilo de 5 o 6 elementos, en el que el arilo, heterociclo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente de manera opcional con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, OH, CF3, CN u oxo (únicamente en el heterociclo) y el alquilo, alquenilo y cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, OH, CF3, CN, oxo, arilo, heterociclo o heteroarilo, mediante la protección del pirrol N-H seguido de una reacción de acoplamiento adecuada. Entre estas reacciones de acoplamiento se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, los métodos de acoplamiento de Negishi, de Heck, de Suzuki o una diversidad de métodos de acoplamiento mediados por metal de transición, incluyendo Cu, Pd y Ni, que pueden utilizarse para instalar una diversidad de grupos R1. Los procedimientos de acoplamiento específicos se detallan en la sección de Ejemplos. La desprotección seguidamente proporciona el compuesto 4b. También puede llevarse a cabo la nitración del compuesto 3, proporcionando el compuesto 4c, que seguidamente puede reducirse para formar la amina 4d. El acoplamiento de la amina 4d con un ácido o cloruro de ácido apropiado proporciona el compuesto 4e, en el que Ra es alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, carbociclo C3-C8, heterociclo de 5 a 7 elementos, etc., en los que el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo o heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo C1-C3, CF3, CN u oxo (únicamente en el alquilo, alquenilo, cicloalquilo
o heterociclo). Alternativamente, el compuesto 3 puede convertirse en una 3-formil-pirrolo[2,3-b]piridina, tal como se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry 12(21):5505-5513, 2004, en donde la sustitución de formilo puede elaborarse adicionalmente formando Rt mediante una diversidad de reacciones de sustitución, tales como las de Wittig, de Horner-Emmons o de Emmons-Wadsworth. Además, el compuesto 4d, con protección apropiada del nitrógeno del pirrol, podría convertirse en 4b, en el que R1 es NHY, mediante aminación reductora, alquilación o
acoplamiento mediado por metal de transición. La elección de la condición de reacción depende de la naturaleza de
Y.
5 El Esquema 4 muestra un método de elaboración del compuesto 5 del Esquema 1. El compuesto 5a, en el que Y es un halógeno y R12, R3 y PG son tal como se define en el Esquema 1, puede convertirse en compuesto 5b, en el que Rv=arilo o heteroarilo, utilizando un procedimiento similar al de la conversión de 2a en 2b, tal como se describe en el Esquema 2. Alternativamente, el compuesto 5e, en el que Rw es CH3, puede elaborarse para formar compuesto 5f,
10 en el que Rx es un alquilo C1-C6, utilizando los procedimientos detallados en la sección de Ejemplos.
El Esquema 5 muestra un método de elaboración del compuesto 7 de fórmula I. La hidrólisis del compuesto 7e, en el
15 que Ry es alquilo y R12, R3 y R son tal como se de define en el Esquema 1, bajo condiciones básicas, proporciona el ácido 7g. El acoplamiento del ácido 7g proporciona la amida 7h. La deshidratación de la amida 7h, en la que R12 es hidrógeno proporciona el nitrilo 7i. Además, el compuesto 7a, en el que Y es halógeno, puede convertirse en el compuesto 7b, en el que Rz es arilo o heteroarilo, utilizando condiciones similares para la conversión de 2a en 2b en el Esquema 2.
El Esquema 6 muestra un método de preparación del compuesto 17. La condensación de un ácido fenilacético 8 apropiadamente sustituido, en el que G y m son tal como se define en la presente memoria, con un auxiliar quiral 5 (por ejemplo una oxazolidinona de Evans 9) puede llevarse a cabo utilizando un cloruro de ácido, tal como cloruro de pivaloilo, a modo de agente activador en presencia de una base amina terciaria, tal como base de Hunig. La reducción del lactamo 11, en la que Rc, Rd y r son tal como se define en la presente memoria, con un agente reductor (por ejemplo hidruro de diisobutilaluminio ("DIBAL-H"), a una temperatura de entre -78ºC y 25ºC) y la desactivación con metanol y en presencia de un ácido tal como pTsOH produce el intermediario metoxiheterociclo 10 12. La condensación de 10 y 12 puede llevarse a cabo utilizando un ácido de Lewis apropiado y una base suave (por ejemplo tetracloruro de titanio y diisopropiletilamina), formando un heterociclo 2-sustituido 13. Podría resultar necesario llevar a cabo esta reacción a temperatura baja (por ejemplo entre -100ºC y 0ºC) para obtener una diastereoselectividad aceptable en la reacción. La hidrólisis del auxiliar quiral utilizando una base (por ejemplo LiOH, H2O2) a una temperatura de entre 0ºC y 50ºC produce el ácido carboxílico 14. Puede sintetizarse un análogo 15 totalmente elaborado mediante acoplamiento de un ácido 14 al intermediario piperazina 15, en el que R11, R12 y R3 son tal como se define en la presente memoria, utilizando condiciones formadoras de enlaces peptídicos (por ejemplo HBTU y N,N-diisopropiletilamina ("DIEA") a una temperatura de entre 0ºC y 50ºC). La desprotección del compuesto 16 utilizando ácido anhidro (por ejemplo HCl en dioxano) produce la amina libre. Si se desea, la aminación reductora de esta amina (utilizando un aldehído y un agente reductor (por ejemplo NaBH(OAc)3) o la
20 alquilación bajo condiciones estándares permite la preparación de la amina terciaria 17, en la que R8 es tal como se define en la presente memoria.
Los aminoácidos utilizados en la síntesis de los compuestos de la presente invención tal como se ilustra en los Esquema 1 a 6 y en los Ejemplos se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse según los
25 métodos dados a conocer en la presente memoria. Por ejemplo, en determinadas formas de realización, entre los aminoácidos utilizados para preparar compuestos de fórmula I se incluyen los aminoácidos �-fenilglicina que presentan la fórmula 1A, los aminoácidos y-fenilglicina que presentan la fórmula 2A, los aminoácidos �-fenilalanina que presentan la fórmula 3A y los aminoácidos y-fenilalanina que presentan la fórmula 4A,
en las que R17, R18, G, R5 y R6 son tal como se ha definido anteriormente.
Los métodos de preparación de aminoácidos de fórmula 1A a 4A se muestran en los Esquemas A a H.
El Esquema A ilustra un método de preparación de aminoácidos -fenilglicina 25 y 26 sustituidos opcionalmente de fórmula 1A, en la que t es 0 a 3, PG es un grupo protector de amina, y R17, R18 y R4 son tal como se ha definido anteriormente. Según el Esquema A, el ácido 20 se convierte en un éster 21, en el que R' es alquilo C1-C6, utilizando condiciones estándares tales como el tratamiento con un alcohol apropiado (por ejemplo MeOH) en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como H2SO4 concentrado o un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida ("DCC")/4-dimetilaminopiridina ("DMAP"), o alternativamente mediante tratamiento con un electrófilo apropiado (por ejemplo MeI, EtBr y BnBr) en presencia de una base tal como NEt3/DMAP a una temperatura apropiada (por ejemplo de entre -20ºC y 100ºC). La elección apropiada de éster se determina a partir de las condiciones necesarias para reformar el ácido al final de la síntesis, listándose muchos ejemplos y condiciones apropiados en "Protective Groups in Organic Synthesis", de Greene y Wuts, Wiley-Interscience, tercera edición, capítulo 5. La introducción del grupo hidroximetilo para proporcionar el compuesto 22 puede llevarse a cabo mediante tratamiento con un aldehído apropiado (por ejemplo formaldehído) en presencia de base, tal como NaOEt, a una temperatura apropiada (por ejemplo de entre -20ºC y la temperatura ambiente). La activación del grupo alcohol del compuesto 22 para formar un grupo saliente (por ejemplo un mesilato, tosilato o haluro) puede llevarse a cabo mediante tratamiento con, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo en presencia de un exceso de base tal como NEt3, DIEA o 1,8-diazabicicloundec-7-eno ("DBU") a una temperatura apropiada (por ejemplo de entre -20ºC y la temperatura ambiente). En muchos casos, la olefina 23 puede aislarse directamente mediante este procedimiento, en otros casos puede resultar necesario el calentamiento (a una temperatura de entre 30ºC y 100ºC) o base adicional (por ejemplo DBU en el caso del haluro) para completar la eliminación con el fin de proporcionar el compuesto 23. La olefina 23 activada puede tratarse con la amina primaria deseada (por ejemplo etilamina) en un solvente adecuado, tal como THF, a una temperatura apropiada (por ejemplo de entre -20ºC y la de reflujo), generando el intermediario éster de amino. En el caso de que el compuesto 23 presente un anillo aromático rico en electrones o una amina primaria pobre en electrones/voluminosa, puede resultar necesario el calentamiento (por ejemplo a una temperatura de entre 30ºC y 240ºC en un tubo sellado) o la asistencia de microondas. La protección del grupo amina (por ejemplo un grupo t-butoxicarbonilo ("Boc")) puede llevarse a cabo utilizando dicarbonato de diterc-butilo ("Boc2O") bajo condiciones estándares, proporcionando el compuesto 24, en el que Pg es un grupo protector. Pueden utilizarse grupos protectores alternativos, y se listan muchos ejemplos apropiados en "Protective Groups in Organic Synthesis", de Greene y Wuts, Wiley-Interscience, tercera edición, capítulo 7. La saponificación del éster 24 para formar el aminoácido protegido 25 puede llevarse a cabo utilizando condiciones apropiadas para el éster (por ejemplo LiOH acuoso para los ésteres de metilo, la hidrogenación para los ésteres de bencilo y ácido para los ésteres de t-butilo).
Alternativamente, la olefina activada 23 puede tratarse con una amina secundaria (por ejemplo dietilamina) en un solvente adecuado, tal como THF, a una temperatura apropiada (por ejemplo de entre -20ºC y la temperatura de reflujo), con el fin de generar el intermediario aminoéster (no mostrado). En el caso de que el compuesto 23 presente un anillo aromático rico en electrones o una amina secundaria pobre en electrones/voluminosa puede resultar necesario el calentamiento (por ejemplo a una temperatura de entre 30ºC y 240ºC en un tubo sellado) o la asistencia de microondas. La saponificación del éster para formar el aminoácido 26 puede llevarse a cabo utilizando condiciones apropiadas para el éster (por ejemplo LiOH acuoso para ésteres de metilo, la hidrogenación para los
ésteres de bencilo, ácido para los ésteres de t-butilo, etc.).
partida 23 (puede prepararse según el Esquema A) puede tratarse con un derivado nitrometano sustituido (por ejemplo nitroetano) en presencia de una base, tal como DBU, a una temperatura apropiada (por ejemplo de entre 0ºC y la temperatura ambiente), proporcionando el aducto homólogo 27. El grupo nitro del compuesto 27 puede reducirse utilizando condiciones estándares (por ejemplo hidrogenación, Zn/ácido, etc.) a una temperatura apropiada (por ejemplo entra la temperatura ambiente y la de reflujo) y el intermediario resultante puede ciclizarse, proporcionando el intermediario lactamo 28. La protección de la amina, por ejemplo con un grupo Boc, proporcionando el compuesto 29, puede llevarse a cabo utilizando Boc2O bajo condiciones estándares. Pueden utilizarse grupos protectores alternativos, y se listan muchos ejemplos apropiados en "Protective Groups in Organic Synthesis", de Greene y Wuts, Wiley-Interscience, tercera edición, capítulo 7. El tratamiento del compuesto 29 con una base acuosa tal como LiOH o KOH a una temperatura apropiada (por ejemplo de entre 0ºC y 100ºC) provoca la apertura del anillo lactamo, proporcionando el compuesto aminoácido protegido apropiadamente sustituido 30.
En una alternativa del Esquema B, puede sustituirse Boc con R17 en los compuestos 29 y 30.
El Esquema C muestra métodos representativos de formar los enantiómeros individuales de los y-aminoácidos 34 y 35, en los que t es 0 a 3, PG es un grupo protector de amina, tal como Boc, R* es un auxiliar quiral (tal como oxazolidinona de Evans) y R4, R5 y R6 son tal como se define en la presente memoria. En un posible método, el aminoácido racémico se somete a separación cromatográfica quiral utilizando una fase estacionaria quiral. Alternativamente, puede prepararse una mezcla diastereomérica que podría separarse mediante técnicas convencionales de cromatografía o de cristalización. Por ejemplo, la activación del compuesto 30 (por ejemplo COCl2, base) y la introducción de un auxiliar quiral (por ejemplo una oxazolidinona de Evans) en presencia de una amina básica (por ejemplo base de Hunig a una temperatura de entre -20ºC y 50ºC proporciona la mezcla diastereomérica de los compuestos 32 y 33. Esta mezcla puede separarse mediante condiciones estándares (por ejemplo cromatografía de columna, HPLC, SFC, etc.), proporcionando los diastereómeros individuales. Estos pueden convertirse en los ácidos deseados mediante escisión del auxiliar quiral (en el caso de un auxiliar de Evans, mediante la utilización (por ejemplo) de LiOH/HOOH a una temperatura de entre -15ºC y la temperatura ambiente), proporcionando los compuestos 34 y 35. Puede resultar necesario mantener una temperatura baja, de manera que se evite la racemización del centro quiral recién separado.
El Esquema D muestra un método de preparación de aminoácidos -fenilalanina sustituidos opcionalmente 39, 40 y 41 de fórmula 3A, en la que t es 0 a 3, PG es un grupo protector amina, R17 y R18 son tal como se ha definido anteriormente, y R4 es tal como se define en la presente memoria. Un aldehído apropiadamente sustituido 36 puede tratarse con un cianoacetato de fórmula CN-CH2CO2R''', en la que R''' es alquilo C1-C6 (por ejemplo 2-cianoacetato de etilo) en presencia de una base adecuada, tal como piperidina, a una temperatura apropiada (por ejemplo de entre la temperatura ambiente y la de reflujo), proporcionando el éster insaturado 37. La reducción de la olefina y los grupos nitrilo del compuesto 37 para proporcionar el compuesto 38 puede llevarse a cabo de varias maneras. Por ejemplo, puede reducirse la olefina con cualquier agente conocido que lleve a cabo reducciones 1,4, tal como NaBH4. El nitrilo puede reducirse utilizando agentes tales como LiAlH4 o NaBH4 en presencia de un ácido de Lewis tal como BF3OEt2 o ácido trifluoroacético ("TFA"). Pueden utilizarse varios agentes reductores alternativos, tales como los listados en "Reductions in Organic Chemistry", de Hudlicky, ACS monograph, 2ª edición, capítulo 18. Si se desea, la amina primaria 38 puede monoalquilarse o bisalquilarse en este estadio bajo condiciones estándares (por ejemplo aminación reductora utilizando un aldehído apropiado, ácido de Lewis y agente reductor), proporcionando intermediarios (no mostrados) hacia los compuestos 39 y 40. Con el fin de preparar aminas primarias y secundarias, la protección puede llevarse a cabo utilizando cualquier número de grupos protectores (por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", de Greene y Wuts, Wiley-Interscience, tercera edición, capítulo 7), por ejemplo como grupo Boc utilizando anhídrido de Boc a una temperatura de entre 0ºC y la temperatura ambiente. La escisión del grupo éster para formar el aminoácido 39, 40 o 41 puede llevarse a cabo utilizando bases acuosas tales como LiOH
o KOH, o cualquiera de los reactivos alternativos listados en el texto anteriormente indicado "Protecting Groups" (por ejemplo la hidrogenación para un éster de bencilo).
El Esquema E muestra un método de preparación de aminoácidos a-fenilalanina sustituidos opcionalmente de fórmula 4A, en la que t es 0 a 3, PG es un grupo protector de amina y R4 es tal como se define en la presente memoria. Un ácido sustituido apropiadamente 42 puede reducirse en alcohol bencílico 43 utilizando, por ejemplo, LiAlH4 a una temperatura de entre la temperatura ambiente y la de reflujo. El grupo alcohol del compuesto 43 puede activarse como grupo saliente (por ejemplo haluro, mesilato, etc.) utilizando, por ejemplo, PBr3, MsCl/NEt3, etc. El desplazamiento de este grupo saliente utilizando un derivado de glicina protegido, tal como 2-(difenilmetilenamino)acetato de etilo en presencia de una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio ("LDA") o n-BuLi, proporciona el intermediario éster de amino 44, en el que R' es alquilo C1-C6. Los grupos protectores apropiados se listan en "Protective Groups in Organic Synthesis", de Greene y Wuts, Wiley-Interscience. El grupo protector de amina puede modificarse en esta etapa, por ejemplo para introducir un grupo Boc. La posterior desprotección del éster 44 (por ejemplo utilizando HCl 3 N, LiOH, hidrogenación para un éster de bencilo, etc.) a una temperatura apropiada (por ejemplo de entre 0ºC y la de reflujo) proporciona el aminoácido N-protegido 45 deseado.
Puede prepararse cualquiera de los enantiómeros de los -aminoácidos utilizando un procedimiento tal como el mostrado en el Esquema F. Un 2-fenilacetato 46, en el que t es 0 a 3 y R4 es tal como se define en la presente 5 memoria, que presenta un auxiliar quiral apropiado (R*) (por ejemplo un auxiliar de Evans o un sultamo) con la estereoquímica apropiada para generar la química deseada en la posición del aminoácido puede tratarse con un sintón ión imina o iminio (por ejemplo preparado in situ mediante la presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo TiCl4) y una alcoximetanamina apropiadamente sustituida o N-(alcoximetil)amida/carbamato a una temperatura de entre -100ºC y 50ºC) para preparar el compuesto 47, en el que R17 es un grupo protector de amina o tal como se ha 10 definido anteriormente. La adición asimétrica puede requerir la presencia de ácidos de Lewis (por ejemplo TiCl4), bases amina (por ejemplo base de Hunig) y temperaturas inferiores (por ejemplo de entre -100ºC y 0ºC) para generar los niveles óptimos de inducción estereoquímica. En el caso de que la diastereoselectividad sea inferior a la requerida, los diastereómeros separados pueden separarse en esta etapa mediante, por ejemplo, cromatografía o cristalización. El corte del auxiliar quiral utilizando métodos que es conocido que escinden el auxiliar seleccionado 15 (por ejemplo LiOH/H2O2 a una temperatura de entre -50ºC y 50ºC para el auxiliar de Evans) seguidamente conduce al -aminoácido N-protegido deseado 48 con la estereoquímica deseada en la posición . Además, en el caso de que R17 también sea un grupo protector (por ejemplo 2,4-dimetoxibencilo), puede eliminarse en presencia del grupo Boc (por ejemplo hidrogenación o DDQ, etc.), proporcionando el Boc-aminoácido 71, que tras la eliminación del grupo Boc proporcionaría la amina primaria (no mostrada), que puede funcionalizarse adicionalmente mediante 20 alquilación, acilación o aminación reductora (antes o después del acoplamiento con la unidad pirimidina-piperazina).
R18
Alternativamente, el grupo Boc del compuesto 48 puede elaborarse para formar , que se ha definido anteriormente.
25 El Esquema G muestra un método de preparación de aminoácidos sustituidos opcionalmente 55 utilizados en la preparación de compuestos de fórmulas VI, en la que Rk es metilo o etilo, R19 y R20 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre halógeno, OH, CF3, CN u oxo, PG es un grupo protector de amina y R8, G1 y r son tal como se ha definido anteriormente. Un lactamo sustituido apropiadamente 50 puede reducirse para formar un
30 aminal utilizando, por ejemplo, LiBEt3H. A continuación, el aminal puede tratarse con hidruro sódico y un reactivo tal como (EtO)2P(O)CH2CO2Et, proporcionando el éster insaturado 51. La eliminación del grupo protector PG y el
tratamiento con base (por ejemplo Et3N) proporciona el compuesto ciclizado 52. La posterior protección de la amina proporciona el compuesto 53. La instalación opcional del grupo G1 puede llevarse a cabo en el compuesto 53 utilizando una base apropiada (por ejemplo hexametildisilazida sódica ("LHMDS")) y un haluro de alquilo, proporcionando el compuesto 54. A continuación, puede llevarse a cabo la hidrólisis de éster directamente en 54, proporcionando el ácido correspondiente directamente, o el compuesto 54 puede desprotegerse opcionalmente, seguido de la instalación de R8 y la hidrólisis de éster, proporcionando el compuesto 55.
El Esquema H muestra un método de preparación de aminoácidos sustituidos opcionalmente 59 que se utilizan en la preparación de compuestos de fórmula V, en la que PG1 es igual a PG definida anteriormente, y R17, R18 y G1 son tal como se ha definido anteriormente. R17 puede instalarse mediante aminación reductora, alquilación o acoplamiento catalizado por metal de transición de un éster de metilo de aminoácido disponible comercialmente, o prepararse a partir de los aminoácidos correspondientes, proporcionando el compuesto 57. R18 puede instalarse de una manera similar, y seguido de hidrólisis proporcionar el aminoácido sustituido opcionalmente 59.
Durante la preparación de los compuestos de fórmula I, puede resultar necesaria la protección de funcionalidades remotas (por ejemplo aminas primarias o secundarias, etc.) de intermediarios. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los métodos de preparación. Entre los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) se incluyen acetilo, trifluoroacetilo, Boc, benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de dicha protección será fácilmente determinada por el experto en la materia. Para una descripción general de los grupos protectores y su utilización, ver
T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Métodos de separación
Puede resultar ventajoso separar los productos de reacción unos de otros y/o respecto de las materias primas. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o se purifican (en lo sucesivo, se separan) en el grado deseado de homogeneidad mediante los métodos comunes de la técnica. Típicamente dichas separaciones implican la extracción multifase, la cristalización a partir de un solvente o mezcla de solventes, la destilación, el sublimado o la cromatografía. La cromatografía puede comprender cualquier número de métodos, incluyendo, por ejemplo, la cromatografía de fase inversa y de fase normal, de exclusión por tamaño, de intercambio iónico, los métodos y aparatos de cromatografía líquida de presión alta, intermedia y baja, la cromatografía analítica a pequeña escala, de lecho móvil simulado (SMB) y la cromatografía preparativa en capa fina o gruesa, así como las técnicas de cromatografía en capa fina a pequeña escala y flash. El experto en la materia aplicará las técnicas que más probablemente conseguirán la separación deseada.
Pueden separarse mezclas diastereoméricas en los diastereómeros individuales basándose en sus diferentes físicoquímicas mediante métodos bien conocidos por el experto en la materia, tales como la cromatografía y/o la cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo un auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o un cloruro de ácido de Mosher), la separación de los diastereómeros y la conversión (por ejemplo la hidrólisis) de los diastereoisómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también pueden separarse mediante la utilización de una columna de HPLC quiral.
Puede obtenerse un único estereoisómero, por ejemplo un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero mediante resolución de la mezcla racémica utilizando un método tal como la formación de diastereómeros utilizando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel E. y Wilen S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller C.H., J. Chromatogr. 113(3):283-302, 1975). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención pueden separarse y aislarse mediante cualquier método adecuado, incluyendo:
(1) la formación de sales diastereoméricas iónicas con compuestos quirales y la separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) la formación de compuestos diastereoméricos con reactivos derivatizantes quirales, la separación de los diastereómeros y la conversión en los estereoisómeros puros, y (3) la separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Ver "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, editor, Marcel Dekker, Inc., New York, 1993.
En el método (1), pueden formarse sales diastereoméricas mediante reacción de las bases quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil--feniletilamina (anfetamina) y
similares, con compuestos asimétricos que portan una funcionalidad ácido, tal como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Puede inducirse la separación de las sales diastereoméricas mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico, puede resultar en la formación de las sales diastereoméricas.
Alternativamente, mediante el método (2), el sustrato que debe resolverse se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral, formando una pareja diastereomérica (E. y Wilen S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., 1994, página 322). Los compuestos diastereoméricos pueden formarse mediante la reacción de compuestos asimétricos con reactivos derivatizantes quirales enantioméricamente puros, tales como derivados mentilo, seguido de la separación de los diastereómeros y la hidrólisis, rindiendo el enantiómero puro o enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica preparar ésteres quirales, tales como un éster de mentilo, por ejemplo cloroformato de (-)-mentilo, en presencia de base, o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III, J. Org. Chem. 47:4165, 1982) de la mezcla racémica, y analizar el espectro de RMN-1H para la presencia de dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos. Los diastereómeros de compuestos atropisoméricos estables pueden separarse y aislarse mediante cromatografía de fase normal y de fase inversa siguiendo métodos para la separación de las naftil-isoquinolinas atropisoméricas (patente WO 96/15111).
Mediante el método (3), puede separarse una mezcla racémica de dos enantiómeros mediante cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral (W.J. Lough, editor, Chapman y Hall, New York, Chiral Liquid Chromatography, 1989; Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378, 1990). Los enantiómeros enriquecidos o purificados pueden distinguirse mediante métodos utilizados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétrico, tales como la rotación óptica y el dicroísmo circular.
Administración y formulaciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía conveniente apropiada a la condición que debe tratarse. Entre las vías adecuadas se incluyen las vías oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal.
Los compuestos pueden administrarse en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, sprays, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo diluyentes, portadores, modificadores del pH, edulcorantes, agentes volumétricos y agentes activos adicionales. En el caso de que se desee la administración parenteral, las composiciones serán estériles y en una forma de solución o suspensión resultarán adecuadas para la inyección o infusión.
Una formulación típica se prepara mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención y un portador o excipiente. Los portadores y excipientes adecuados son bien conocidos por el experto en la materia y se describe en detalle en, por ejemplo, Howard C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8a edición, 2004); Alfonso R. Gennaro et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a edición, 2000) y Raymond C. Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients (5a edición, 2005). Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizadores, surfactantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificadores, glidantes, adyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos que es conocido que proporcionan una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o que son adyuvantes durante la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento).
Una forma de realización de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, conjuntamente con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Utilización de compuestos de la invención
La presente memoria describe métodos de tratamiento o prevención de enfermedades o condiciones mediante la administración de uno o más compuestos de la presente invención, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma de realización, se trata un paciente humano con un compuesto de la presente invención, o con un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad para inhibir detectablemente la actividad de CHK1.
La presente memoria describe además un método para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno modulado por
CHK1 y/o CHK2, que comprende administrar en un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.
La presente memoria describe además un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el mamífero.
La presente memoria describe además un método de tratamiento o prevención del cáncer, incluyendo las condiciones identificadas posteriormente, en un mamífero que necesita dicho tratamiento, en el que el método comprende la administración en dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Debido a la capacidad de un inhibidor de CHK1 de potenciar la actividad de muchos agentes anticáncer, se espera que pueda tratarse un amplio abanico de tipos tumorales con las composiciones de la invención. Entre estas condiciones se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, cardíacas: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; pulmonares: carcinoma broncogénico (de células escamosas, de células pequeñas no diferenciadas, de células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes malignas, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; sistema nervioso: cráneo (osteoma, angioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); ginecológicos: útero (carcinoma endometrial), cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas-tecales, tumores de las células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide [rabdomiosarcoma embrionario], conductos de Falopio (carcinoma); hematológicos: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno]; piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevi displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, soriasis; mama: carcinomas mamarios invasivos (carcinoma ductal invasivo y carcinoma lobular invasivo), etc.; y glándulas adrenales: neuroblastoma. La expresión "enfermedad hiperproliferativa" incluye las condiciones anteriormente indicadas. La expresión "célula cancerosa" tal como se proporciona en la presente memoria incluye una célula afectada por una cualquiera de las condiciones anteriormente identificadas.
Otra forma de realización de la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer.
Además, en la presente memoria se describe un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno modulado por CHK1 y/o CHK2, que comprende administrar en un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, en la presente memoria se describe un método de prevención o tratamiento del cáncer, que comprende administrar en un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que presentan propiedades anticáncer.
Se espera que los inhibidores de CHK1 potencien la actividad de un amplio abanico de agentes anticáncer, al inducir dicho agente o agentes el punto de control del ciclo celular dependiente de CHK1.
La invención se refiere a una composición para la utilización en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención,
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado de entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, ADN o ARN antisentido, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, moduladores de receptores retinoides, inhibidores del proteasoma, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis, antiandrógenos, anticuerpos específicos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa e inhibidores de la prenil-proteína transferasa.
La presente memoria describe además un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar en dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado de entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, ADN o ARN antisentido, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, moduladores de receptores retinoides, inhibidores del proteasoma, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis, antiandrógenos, anticuerpos específicos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa e inhibidores de la prenil-proteína transferasa.
Otra forma de realización proporciona los compuestos de la presente invención para la utilización en terapia.
Otra forma de realización proporciona los compuestos de la presente invención para la utilización en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En una forma de realización adicional, la enfermedad hiperproliferativa es el cáncer, incluyendo las condiciones anteriormente identificadas.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica para la utilización en la inhibición del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de un quimioterapéutico, en el que las cantidades del compuesto, estereoisómero o sal y del quimioterapéutico conjuntamente resultan efectivas en la inhibición del crecimiento celular anormal. Muchos quimioterapéuticos son conocidos de la técnica. En determinadas formas de realización, el quimioterapéutico se selecciona de entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, ADN o ARN antisentido, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, moduladores de los receptores retinoides, inhibidores del proteasoma, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis, antiandrógenos, anticuerpos específicos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa y/o inhibidores de la prenil-proteína transferasa.
La presente memoria describe además un método para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en el que el método comprende administrar en el mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con terapia de radiación, en el que las cantidades del compuesto o sal, en combinación con la terapia de radiación, resultan efectivas para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar terapia de radiación son conocidas de la técnica y estas técnicas pueden utilizarse en la terapia de combinación descrita en la presente memoria. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación puede determinarse tal como se describe en la presente memoria.
Se cree que los compuestos de la presente invención pueden sensibilizar a las células anormales frente al tratamiento de radiación con el fin de eliminar y/o inhibir el crecimiento de dichas células. Por consiguiente, la presente memoria describe además un método para sensibilizar las células anormales en un mamífero frente al tratamiento de radiación, que comprende administrar en el mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo dicha cantidad efectiva para sensibilizar las células anormales frente al tratamiento de radiación. La cantidad del compuesto, estereoisómero o sal que debe utilizarse en este método puede determinarse según medios para determinar las cantidades efectivas de dichos compuestos tal como se describe en la presente memoria o mediante métodos conocidos por el experto en la materia.
Otra forma de realización de la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. En una forma de realización adicional, la enfermedad hiperproliferativa puede ser el cáncer, incluyendo las condiciones anteriormente identificadas.
En otra forma de realización de la presente invención se proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para la utilización como inhibidor de CHK1 y/o de CHK2 en el
tratamiento de un paciente sometido a terapia del cáncer, incluyendo las condiciones anteriormente identificadas.
Otra forma de realización de la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. En una forma de realización adicional, la enfermedad hiperproliferativa es el cáncer, incluyendo las condiciones anteriormente identificadas.
Otra forma de realización proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para la utilización a modo de inhibidor de CHK1 y/o de CHK2 en el tratamiento de un paciente sometido a terapia para el cáncer.
En otra forma de realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para la utilización en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
En otra forma de realización se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención para la utilización en el tratamiento del cáncer.
Terapia de combinación
Los compuestos de la presente invención y los estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden utilizarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con uno o más fármacos adicionales, incluyendo compuestos que funcionan mediante un mecanismo de acción diferente. El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación preferentemente presenta actividades complementarias al compuesto de la presente invención, de manera que no se afectan entre sí negativamente. Dichas moléculas convenientemente se encuentran presentes en combinación en cantidades que resultan efectivas para el propósito pretendido. Los compuestos pueden administrarse conjuntamente en una composición farmacéutica unitaria o separadamente y, en caso de administrarse separadamente, pueden administrarse simultánea o secuencialmente en cualquier orden. Dicha administración secuencial puede ser próxima o alejada en el tiempo.
Ejemplos
Con el fin de ilustrar la invención se incluyen los Ejemplos siguientes. Sin embargo, debe entenderse que los presentes Ejemplos no limitan la invención y únicamente se proporcionan a fin de sugerir un método para la puesta en práctica de la invención. El experto en la materia reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar otros compuestos de la invención y se considera que métodos alternativos para preparar los compuestos de la presente invención se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados según la invención puede llevarse a cabo con éxito mediante modificaciones evidentes para el experto en la materia, por ejemplo mediante la protección apropiada de grupos interfirientes, mediante la utilización de otros reactivos adecuados conocidos de la técnica diferentes de los indicados y/o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, se identificarán otras reacciones dadas a conocer en la presente memoria o conocidas de la técnica como aplicables a la preparación de otros compuestos de la invención.
En los Ejemplos descritos posteriormente, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. Los reactivos se obtuvieron de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich, Alfa Aesar o TCI, y se utilizaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario.
Las reacciones proporcionadas posteriormente se llevaron a cabo generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se indique lo contrario) en solventes anhidros, y los matraces de reacción se dotaron de septos de goma para la introducción de los sustratos y los reactivos mediante jeringa. El material de vidrio se secó en el horno y/o con calor.
La cromatografía de columna se llevó a cabo en un sistema Biotage (fabricante: Dyax Corporation) que presentaba una columna con gel de sílice o en un cartucho SepPak de sílice (Waters) o en un sistema Biotage SP4 utilizando columnas C18H (a menos que se indique lo contrario). Se registraron los espectros de RMN-1H en un instrumento Varian operando a 400 MHz. Se obtuvieron los espectros de RMN-1H en soluciones de CDCl3, DMSO-d6, CH3OD o acetona-d6 (expresados en ppm), utilizando TMS como el estándar de referencia. Al informar de las multiplicidades de los picos, se utilizaron las abreviaturas siguientes: s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), br (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, en donde se proporcionan, se expresan en Hertz (Hz).
Ejemplo A
Ensayo enzimático de CHK1
Los compuestos se diluyeron en dimetilsulfóxido ("DMSO") en diluciones en serie de 3 veces y después se
añadieron a las reacciones, proporcionando una concentración final de DMSO al 1%. Los compuestos se sometieron a ensayo en un ensayo enzimático utilizando un dominio de quinasa CHK1 humano, aminoácidos 1 a 273, con 10 residuos histidina adicionales en el extremo carboxi-terminal, purificado a partir de baculovirus. El sustrato era el péptido fluorescente Omnia S/T11 de Invitrogen. El ensayo contenía HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, Triton-X100 al 0,01%, enzima CHK1 0,5 nM, sustrato péptido S/T11 2 µM, ATP 60 M, compuesto de ensayo, DMSO al 1% en un volumen de reacción de 25 µl. El ensayo se llevó a cabo a temperatura ambiente en placas de polipropileno blanco de 384 pocillos (disponibles de Nunc, Inc., Naperville, IL), recogiendo datos cada 50 segundos durante 45 minutos en un lector de placas Envision (PerkinElmer, Inc., Waltham, MA), excitación a 340 nm y emisión a 495 nm. Los datos recogidos de cada pocillo se ajustaron a una línea recta y las tasas resultantes se utilizaron para calcular un porcentaje respecto al control. Los valores de IC50 de cada compuesto de ensayo se determinaron a partir de los gráficos de porcentaje respecto al control frente a la concentración de compuesto utilizando una ecuación de ajuste de cuatro parámetros.
Se sometieron a ensayo los compuestos de los Ejemplos 1 a 74 en el ensayo anteriormente indicado y se encontró que presentaban una IC50 inferior a 10,5 µM.
Ejemplo B
5-Metoxi-2,2-dimetilpirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 5,5-dimetilpirrolidín-2-ona (0,108 g, 0,953 mmoles, preparado tal como se indica en Ganem B. et al., Tet. Lett. 26:6413, 1985), en THF (3 ml) y se enfrió a -20ºC. La solución se trató con LHMDS (1,05 ml, 1,05 mmoles) y se agitó a -20ºC durante 30 minutos. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,250 g, 1,14 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y después se desactivó con NH4Cl saturado, se diluyó con acetato de etilo y se separó. La capa orgánica se lavó con NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado, NaCl saturado; se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, formando un aceite. El producto crudo se sometió a cromatografía en SiO2 y se eluyó con hexanos/acetato de etilo 4:1. Se recuperó 2,2-dimetil-5-oxopirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo (Rf de 0,11 en hexanos/acetato de etilo 4:1) en forma de un sólido (0,87 g, 43%). RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,48 (t, J=7,8, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,47 (s, 6H).
Se añadió en partes DIBAL-H (73,65 ml, 110,5 mmoles, 1,5 M en tolueno) a una solución de 2,2-dimetil-5oxopirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo (23,10 g, 108,3 mmoles) en Et2O seco (200 ml) enfriado a -78ºC. La reacción se agitó durante 1 hora a- 78ºC y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se desactivó con NH4OH (50 ml) y se agitó durante 20 minutos. A continuación, la reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se añadió sal de Rochelle 0,5 M (100 ml) y se separaron las capas. La fracción orgánica se lavó con sal de Rochelle 0,5 M (2x100 ml), solución hipersalina (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró hasta formar un aceite. Se introdujo el aceite en una solución de monohidrato de p-TsOH (2,06 g, 10,8 mmoles) en MeOH (200 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación la reacción se concentró, se introdujo en EtOAc (200 ml), se lavó con Na2CO3 saturado (2x100 ml), solución hipersalina (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró, proporcionando 5-metoxi-2,2-dimetilpirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo (24,07 g, rendimiento de 96,9%) en forma de un aceite.
Ejemplo C
Ácido (S)-2-(4-bromofenil)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)acético
Se combinaron ácido 2-(4-bromofenil)acético (7,85 g, 36,5 mmoles) y (R)-4-benciloxazolidín-2-ona (3,23 g, 18,3 mmoles) en tolueno (30 ml) y trietilamina (10,2 ml, 73,0 mmoles). A continuación, la solución se calentó a 80ºC y se añadió lentamente una solución de cloruro de pivaloilo (4,49 ml, 36,5 mmoles) en tolueno (7,5 ml). La reacción se calentó a 110ºC y se agitó durante la noche. A continuación, la reacción se enfrió y la solución de tolueno se lavó con HCl 2 N, agua, Na2CO3 al 5%, solución hipersalina y después se secó sobre Na2SO4. Tras eliminar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando (R)-4-bencil-3-(2-(4bromofenil)acetil)oxazolidín-2-ona (5,65 g, 83%) en forma de un sólido.
Se añadió TiCl4 1,0 M en tolueno (3,52 ml, 3,52 mmoles) a una solución de (R)-4-bencil-3-(2-(4bromofenil)acetil)oxazolidín-2-ona (1,26 g, 3,35 mmoles) en diclorometano ("DCM", 30 ml) a -78ºC. A continuación, se añadió DIEA (0,64 ml, 3,69 mmoles) a la solución fría bajo agitación. La reacción se agitó a -78ºC durante 15 minutos, seguido de la adición de una solución de 5-metoxi-2,2-dimetilpirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 4,36 mmoles, ver el Ejemplo B) en DCM (10 ml). A continuación, la reacción se calentó a -10ºC y se agitó durante 2 horas. La reacción se desactivó con una solución saturada de NH4Cl (20 ml) y se aisló la fracción orgánica, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando 5-((R)-2-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidín-3-il)-1-(4-bromofenil)-2-oxoetil)-2,2-dimetilpirrolidín-1carboxilato de (S)-terc-butilo (1,63 g, 85%) en forma de un sólido.
Se añadió H2O2 al 30% (0,67 ml, 7,0 mmoles) a una solución de LiOH-H2O (0,24 g, 5,60 mmoles) en THF/agua (2:1, 93 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, la solución se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de 5-((S)-2-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidín-3-il)-1-(4-bromofenil)-2-oxoetil)-2,2dimetilpirrolidín-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,60 g, 2,80 mmoles) en THF (10 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación la reacción se enfrió a 0ºC y se trató con Na2SO3 1 M (10 ml) y se agitó durante 10 minutos. Seguidamente la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La reacción seguidamente se concentró y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). A continuación, la capa acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta un pH de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 y se extrajo con DCM (2x20 ml). Las fracciones en DCM agrupadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, proporcionando ácido (S)-2-(4bromofenil)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)acético (1,01 g, rendimiento de 87%) en forma de un sólido. EM ESI (+) m/z 412 detectado.
Ejemplo D
Ácido (S)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)acético
Se disolvió ácido 2-(4-cloro-3-fluorofenil)acético (1,00 g, 5,30 mmoles) en THF (14 ml) a 0ºC y se trató con trietilamina (0,81 ml, 5,8 mmoles). A continuación, se añadió cloruro de pivaloilo (0,69 ml, 5,6 mmoles) a la solución y la mezcla se dejó bajo agitación durante una hora a 0ºC. En un matraz separado, se disolvió (R)-4benciloxazolidín-2-ona (0,987 g, 5,57 mmoles) en THF (14 ml) a -78ºC y se trató con n-BuLi (2,54 ml, 5,83 mmoles). La solución aniónica anteriormente indicada se agitó durante 20 minutos y después se condujo mediante cánula hasta el anhídrido a -78ºC. A continuación, la reacción se dejó bajo agitación durante una hora a -78ºC y después se calentó a 0ºC durante dos horas. La mezcla se desactivó con la adición de solución saturada de NH4Cl (20 ml) y se concentró al vacío. Seguidamente el residuo resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las fracciones orgánicas se agruparon, se lavaron con solución hipersalina, se separaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (hexanos:acetato de etilo 3:1), proporcionando (R)-4-bencil-3-(2-(4-cloro-3fluorofenil)acetil)oxazolidín-2-ona (0,95 g, 51%) en forma de un aceite, que se solidificó tras dejar reposar.
Se añadió TiCl4 en tolueno (7,79 ml, 7,79 mmoles) a una solución de (R)-4-bencil-3-(2-(4-cloro-3fluorofenil)acetil)oxazolidín-2-ona (2,58 g, 7,42 mmoles) en DCM (60 ml). Se añadió DIEA (1,42 ml, 8,16 mmoles) a dicha solución fría bajo agitación, seguido de una solución de 5-metoxi-2,2-dimetilpirrolidín-1-carboxilato de tercbutilo (2,21 g, 9,65 mmoles) en DCM (20 ml). La reacción se agitó durante 15 minutos a -78ºC y después se calentó a -10ºC y se agitó durante 3 horas. La reacción se desactivó con una solución saturada de NH4Cl (20 ml) y la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico. Tras la eliminación del solvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando 5-((R)-2-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidín-3-il)-1-(4-bromofenil)-2oxoetil)-2,2-dimetilpirrolidín-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (2,62 g, 65%) en forma de un sólido.
Se añadió H2O2 al 30% (0,159 ml, 1,65 mmoles) a una solución de LiOH-H2O (0,055 g, 1,32 mmoles) en THF:H2O
2:1 (40 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se enfrió hasta 0ºC. A continuación, se añadió lentamente 5-((S)-2-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidín-3-il)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil)-2,2-dimetilpirrolidín-1carboxilato de (S)-terc-butilo (0,360 g, 0,660 mmoles) en THF (3 ml). Tras completar la adición, se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0ºC y se añadió Na2SO3 1 M (4 ml). La reacción se agitó durante 10 minutos a 0ºC y después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos adicionales. A continuación, la reacción se concentró al vacío para eliminar el THF, y la mezcla resultante se lavó con EtOAc. Seguidamente, la fracción orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, proporcionando sal sódica de ácido (S)-2((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)acético (0,24 g, 94%) en forma de unos polvos. EM ESI (+) m/z 386 detectado.
Ejemplo E
5 Ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorobencil)propanoico
Se añadió SOCl2 puro (25,7 g, 216,7 mmoles) gota a gota a una solución a -60ºC de MeOH (100 ml). Tras completar la adición, se añadió ácido 3-(4-clorofenil)propanoico (10,0 g, 54,1 mmoles) en varias partes. Tras completar la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura
10 ambiente y se agitó durante la noche. A continuación, la reacción se concentró a sequedad y el residuo resultante se disolvió en DCM (100 ml), se lavó con NaHCO3 saturado, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, proporcionando 3-(4-clorofenil)propanoato de metilo en forma de un aceite (10,48 g, 97%).
Se añadió BuLi (5,2 ml, 1,6 M en hexanos) a una solución a 0ºC de diisopropilamina (0,91 g, 9,0 mmoles) en THF
15 (40 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se enfrió a -78ºC. Se añadió lentamente una solución de 3-(4-clorofenil)propanoato de metilo (1,5 g, 7,5 mmoles) en THF (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 40 minutos. Seguidamente se añadió una solución de 2-bromoacetato de terc-butilo (4,4 g, 22,7 mmoles) en THF (5 ml). A continuación, la mezcla se agitó durante 30 minutos a -78ºC y después se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se desactivó con NH4Cl
20 saturado y se concentró para eliminar el THF. A continuación, la reacción se extrajo con EtOAc y los extractos agrupados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se secaron al vacío, proporcionando 1-metil-2-(4clorobencil)succinato de 4-terc-butilo (1,91 g, 81%) en forma de un aceite.
Se añadió gota a gota TFA (15 ml) a una solución de 1-metil-2-(4-clorobencil)succinato de 4-terc-butilo (1,91 g,
25 61, mmoles) en DCM (30 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción seguidamente se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. A continuación, la reacción se concentró a sequedad, proporcionando ácido 3-(4clorobencil)-4-metoxi-4-oxobutanoico en forma de un jarabe (1,55 g, 95%), que se utilizó sin purificación adicional.
Se añadió difenilfosforil-azida (2,1 g, 76 mmoles) a una solución de ácido 3-(4-clorobencil)-4-metoxi-4-oxobutanoico
30 (1,6 g, 6,4 mmoles) y trietilamina ("TEA", 0,97 g, 9,58 mmoles) en t-BuOH (40 ml). A continuación, la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo y se agitó durante 6 horas. Seguidamente la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró formando un aceite. La purificación mediante cromatografía de columna (hexano:EtOAc 9:1 a 5:1), proporcionó 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorobencil)propanoato de metilo (0,64 g, 31%).
35 Se añadió LiOH-H2O (0,09 g, 2,1 mmoles) a una solución de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4clorobencil)propanoato de metilo (0,64 g, 1,9 mmoles) en THF:H2O 2:1 (20 ml). A continuación, la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con H2O (50 ml) y se lavó con éter (50 ml). Seguidamente la capa acuosa se acidificó con KHSO4 sólido, se saturó con NaCl sólido y se concentró con DCM. Los extractos orgánicos agrupados se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se secaron al vacío,
40 proporcionando ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorobencil)propanoico (0,523 g, 85%) en forma de un sólido. EM ESI (-) m/z 312 detectado.
Ejemplo F
45 Ácido (S)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidín-2-il)-2-(4-clorofenil)acético
Se combinaron ácido 2-(4-clorofenil)acético (20,00 g, 117,2 mmoles) y (R)-4-benciloxazolidín-2-ona (10,39 g, 58,62 mmoles) en tolueno (100 ml). Se añadió trietilamina (32,68 ml, 234,5 m moles) y la solución se calentó a 80ºC.
50 Se añadio gota a gota una solución de cloruro de pivaloilo (14,42 ml, 117,2 mmoles) en tolueno (25 ml). Tras la adición, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y se lavó con HCl 2 N (2X), agua, Na2CO3 al 5%( 2X), NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío hasta formar un sólido. El sólido crudo se sometió a cromatografía en SiO2, eluyendo con hexano/acetato de etilo 4:1. Se recuperó (R)-4-bencil-3-(2(4-clorofenil)acetil)oxazolidín-2-ona en forma de un sólido (30,7 g, 80%). RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) 5 7,34-7,26 (m,
55 7H), 7,16-7,11 (m, 2H), 4,71-4,64 (m, 1H), 4,35-4,16 (m, 4H), 3,26 (dd, J1=2,9, J2=13,2, 1H), 2,76 (dd, J1=9,3,
J2=13,2, 1H).
Se disolvió 2-oxopirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo (12,33 g, 66,57 mmoles) en Et2O (60 ml) y se enfrió a -78ºC. La suspensión se trató gota a gota con DIBAL-H (45,27 ml, 67,90 mmoles, 1,5 M en tolueno) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente con un baño y se agitó durante la noche. La reacción se desactivó mediante la adición de una solución de hidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,075 g) en MeOH (75 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Lasuspensión se concentró al vacío hasta formar un sólido. Éste se resuspendió en una mezcla de sal de Rochelle (0,5 N) y acetato de etilo. Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno (2X). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, proporcionando un aceite. Se enfrió a 0ºC una solución de cloruro de titanio (IV) (10,0 ml, 10,0 mmoles, 1 M en tolueno) y se trató con una solución de (R)-4-bencil-3-(2-(4-clorofenil)acetil)oxazolidín-2-ona (3,00 g, 9,10 mmoles) disuelta en diclorometano (20 ml). Tras 5 minutos, se añadió diisopropiletilamina (1,74 ml, 10,0 mmoles). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0ºC y después se enfrió a -20ºC. Se añadió una solución de 2-metoxipirrolidín-1carboxilato de terc-butilo (2,55 g, 13,65 mmoles) disuelta en diclorometano (20 ml) y la mezcla se agitó a -20ºC durante 75 minutos. La mezcla se desactivó con NH4Cl saturado (aproximadamente 100 ml) y se diluyó con agua para disolver los sólidos. Tras la separación, la capa acuosa se lavó con cloruro de metileno (3X). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua (2X), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El aceite recuperado se sometió a cromatografía en SiO2, eluyendo con hexanos/acetato de etilo 8:1. Se recuperó 2-((S)-((R)2-4-bencil-2-oxooxazolidín-3-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil)pirrolidín-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de una espuma pegajosa (1,55 g, 40%). EM (APCI+) [M+Na] 521,1.
Se añadió hidrato de hidróxido de litio (0,0471 g, 1,12 mmoles) a una solución de THF/agua (3:1, 19 ml) y se agitó hasta la disolución. La mezcla se agitó a 0ºC y se trató con peróxido de hidrógeno al 30% (0,231 ml, 2,24 mmoles) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de 2-((S)-2-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidín-3-il)-1-(4-clorofenil)-2oxoetil)pirrolidín-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,280 g, 0,561 mmoles) en THF (2 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. La cromatografía en capa fina ("TLC") no mostró un gran avance, por lo tanto se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se desactivó mediante la adición de Na2SO3 1,5 M (1 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O y se separó. La parte acuosa se lavó (2X) con Et2O y después se ajustó a un pH de 1 con HCl 3 N. La parte acuosa se extrajo (3X) con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua (2X), NaCl saturado y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, formando un aceite espeso que solidificó lentamente, proporcionando ácido (S)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidín-2-il)-2-(4-clorofenil)acético en forma de una espuma (0,55 g, 72%). RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) 5 7,30 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,53-4,40 (m, 1H), 4,37-4,27 (m, 1H), 3,343,22 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo G
Ácido (S)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)-2-(4-clorofenil)acético
La 5,5-dimetilpirrolidín-2-ona (0,108 g, 0,953 mmoles, que puede prepararse tal como se describe en Ganem B. y Osby J.O., Tet. Lett. 26:6413, 1985) se disolvió en THF (3 ml) y se enfrió a -20ºC. La solución se trató con LHMDS (1,05 ml, 1,05 mmoles) y se agitó a -20ºC durante 30 minutos. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,250 g, 1,14 mmoles) y se dejó que se calentase la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas y después se desactivó con NH4Cl saturado, se diluyó con acetato de etilo y se separó. La capa orgánica se lavó con NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, formando un aceite. El producto crudo se sometió a cromatografía en SiO2, y se eluyó con hexanos/acetato de etilo 4:1. Se recuperó 2,2-dimetil-5-oxopirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo (Rf de 0,11 en hexanos/acetato de etilo 4:1) en forma de un sólido (0,087 g, 43%). RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) 5 2,48 (t, J=7,8, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,47 (s, 6H).
Se disolvió 2,2-dimetil-5-oxopirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo (1,17 g, 5,49 mmoles) en Et2O (15 ml) y se enfrió a -78ºC. La solución se trató con DIBAL-H (3,73 ml, 5,60 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas y después se calentó hasta la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se desactivó mediante la adición de una alícuota (7 ml) de una solución de hidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,012 g) en MeOH (12 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La suspensión se concentró al vacío y se resuspendió en una mezcla de sal de Rochelle (0,5 N) y acetato de etilo. Tras la separación, la parte acuosa se lavó con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas seguidamente se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío hasta formar un aceite (92%). Una solución de cloruro de titanio (IV) (3,71 ml, 3,71 mmoles) se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de (R)-4-bencil-3-(2-(4-clorofenil)acetil)oxazolidín-2-ona (1,11 g, 3,38 mmoles) disuelta en diclorometano (7 ml). Tras 5 minutos, se añadió diisopropiletilamina (0,647 ml, 3,71 mmoles). La solución
resultante se agitó durante 1 hora a 0ºC y después se enfrió a -20ºC. Se añadió una solución de 5-hidroxi-2,2dimetilpirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo (1,09 g, 5,06 mmoles) en diclorometano (7 ml), y la mezcla se agitó a -20ºC durante 75 minutos. La reacción se desactivó con NH4Cl saturado (aproximadamente 4 ml) y se diluyó con agua para disolver los sólidos. Tras las separación, se lavó la parte acuosa con cloruro de metileno (3X). Las capas orgánica agrupadas se lavaron con agua (2X), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía en SiO2 y se eluyó con hexanos/acetato de etilo 9:1, produciendo 5-((S)-2-((R)-4bencil-2-oxooxazolidín-3-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil)-2,2-dimetilpirrolidín-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,62 g, 61%). EM (ESI+) [M+H] 526,7/528,8.
Se preparó ácido (S)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)-2-(4-clorofenil)acético según el procedimiento descrito en el Ejemplo D utilizando 5-((S)-2-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidín-3-il)-1-(4-clorofenil)-2oxoetil)-2,2-dimetilpirrolidín-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) 5 7,33-7,21 (m, 4H), 4,604,51 (m, 1H), 4,39-4,32 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,22 (s, 6H).
Ejemplo H
Ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico
Se disolvieron/suspendieron en DMSO (400 ml), 2-(4-clorofenil)acetato de metilo (36,7 g, 1,99 mmoles) y paraformaldehído (6,27 g, 209 mmoles) y se trataron con NaOMe (537 mg, 9,94 mmoles). La mezcla se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas hasta completarse, según el análisis de TCL del crudo. La reacción se vertió en agua helada (700 ml, emulsión) y se neutralizó con la adición de solución 1 M de HCl. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X) y se agruparon las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con agua (2X), solución hipersalina (1X), se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el producto crudo en forma de un aceite. El residuo se cargó en un filtro grande fritado con gel de sílice y se eluyó con hexanos:acetato de etilo 9:1 hasta recoger la materia prima/olefina. A continuación, se eluyó el tapón con hexanos:acetato de etilo 1:1 hasta eluir completamente el producto deseado puro. Las fracciones puras concentradas rindieron 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metilo en forma de un aceite (39,4 g, 92%).
Se disolvió 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metilo (39,4 g, 184 mmoles) en DCM (500 ml) y se trató con TEA (64,0 ml, 459 mmoles). La solución se enfrió a 0ºC y se trató lentamente con MsCl (15,6 ml, 202 mmoles), dejándola seguidamente bajo agitación durante 30 minutos hasta completarse, según el análisis de TLC. La solución se dividió con solución 1 N de HCl y se extrajo la capa acuosa una vez con DCM. La capa orgánica agrupada se lavó una vez más con solución 1 N de HCl, se separó, se lavó con solución diluida de NaHCO3 y se separó. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un aceite. El residuo se cargó en un filtro grande fritado con un tapón de gel de sílice y se eluyó con hexanos:acetato de etilo 9:1, proporcionando el producto deseado puro mediante análisis de TLC. Las fracciones puras concentradas rindieron 2-(4-clorofenil)acrilato de metilo en forma de un aceite (30,8 g, 85%). Este 2-(4-clorofenil)acrilato de metilo (500 mg, 2,54 mmoles) se añadió en forma de una solución en THF (1,35 ml) a una solución bajo agitación de i-PrNH2 (217 µl, 2,54 mmoles) en THF (5,0 ml) a 0ºC. La reacción se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche hasta completarse el análisis LCMS. Se añadió el Boc2O (584 µl, 2,54 mmoles) a la amina bajo agitación mediante una pipeta. La reacción se dejó bajo agitaicón durante la noche hasta completarse según el análisis de CL/EM y TLC de la mezcla. La solución se concentró al vacío, proporcionando 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoato de metilo en forma de un aceite (854 mg, 94%). CL/EM (APCI+) m/z 256,1 [M-Boc]+.
Se disolvió 3-(terc-butoxicarbonil)(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)-propanoato de metilo (133 g, 374 mmoles) en THF (1,0 l) y se trató con trimetilsilanolato de potasio ("KOTMS", 56,0 g, 392 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó bajo agitación durante la noche hasta completarse según el análisis de CL/EM del crudo. La mezcla se concentró al vacío, proporcionando una espuma húmeda, que se dejó secar bajo vacío durante la noche, proporcionando 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoato en forma de un sólido (148,7 g, 105%). CL/EM (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc-K]+.
Se disolvió 3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoato de potasio (77,2 g, 203 mmoles) en THF (515 ml) y se trató con cloruro de pivaloilo (26,3 ml, 213 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó bajo agitación durante 3 horas para foramr el anhídrido mixto. Se disolvió (S)-4-benciloxazolidín-2-ona (46,1 g, 260 mmoles) en THF (600 ml) y se enfrió a -78ºC en un matraz separado. La solución se trató con n-BuLi (102 ml de una solución 2,50 M en hexanos, 254 mmoles) y se dejó bajo agitación durante una hora. La solución de anhídrido preparada se añadió a la Li-oxazolidinona bajo agitación mediante una cánula, y la mezcla se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se desactivó mediante la adición de solución saturada de cloruro amónico y después se dividió entre más agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo varias veces y se agruparon las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con agua, después solución hipersalina, se separó, se
secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó/separó (diastereómeros) mediante cromatografía (gel de sílice eluido con hexanos:acetato de etilo 4:1), proporcionando los diasterómeros completamente separados en forma de aceites viscosos: (R)-3-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidín-3-il)-2-(4-clorofenil)-3oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butilo (12,16 g, al 24% basado en 1/2 del racemato del ácido) y (S)-3-((S)-4bencil-2-oxooxazolidín-3-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butilo (39,14 g, 77% basado en 1/2 del racemato del ácido). CL/EM (APCI+) m/z 401,2 [M-Boc]+.
Se añadió LiOH-H2O (168 mg, 4,00 mmoles) a una solución bajo agitación de THF (30 ml) y agua (15 ml) a temperatura ambiente hasta la disolución. La mezcla se trató con peróxido de hidrógeno (658 µl de una solución al 35% en peso en agua, 8,00 mmoles) y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y se añadió gota a gota (S)-3-((S)-4-bencil-2-oxooxazolidín-3-il)-2-(4clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butilo (1,00 g, 2,00 mmoles) mediante un embudo de adición en forma de una solución en THF (15 ml) durante 10 minutos. La mezcla se dejó bajo agitación durante la noche a temperatura ambiente hasta completarse según el análisis de CL/EM del crudo. La reacción se enfrió a 0ºC y después se trató con Na2SO3 1 M (9,00 ml) mediante un embudo de adición durante un periodo de 10 minutos. Tras completar la adición, la mezcla se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentró para eliminar el THF, y después se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (descartado). La capa acuosa se dividió con acetato de etilo y después se añadió gota a gota HCl 1 M bajo agitación hasta alcanzar un pH de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y se agruparon las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto aceitoso se secó bajo alto vacío durante una hora, proporcionando ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico en forma de un aceite viscoso/espuma (685 mg, 100%). CL/EM (APCI+) m/z 242,1 [M-Boc]+.
Ejemplo 1
(R)-2-amino-1-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-clorofenil)propan-1-ona
Se añadió ácido meta-cloroperbenzoico ("m-CPBA", 25,4 g, 147 mmoles) en partes a 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,0 g, 127 mmoles) en dimetoxietano ("DME"):heptano 1:2 (80:160 ml) a 10ºC. A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró el precipitado y se lavó con DME:heptano 1:2. A continuación, el precipitado se secó, proporcionando 3-clorobenzoato de 7-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-7-io (33,0 g, rendimiento de 89,4%).
Se añadió POCl3 (10 ml) a 3-clorobenzoato de 7-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-7-io (1,0 g, 3,4 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 18 horas. A continuación, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se diluyó con acetonitrilo ("ACN", 3 ml) y agua (3 ml). El pH se ajustó con NaOH al 50% hasta un pH de 9. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua. A continuación, el sólido se lavó con DCM, proporcionando 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,30 g, rendimiento del 57%).
Se añadió NaH (0,177 g, 4,42 mmoles) a 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,450 g, 2,95 mmoles) en dimetilformamida ("DMF", 5 ml) a 0ºC. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Seguidamente la reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió clorotriisopropilsilano (0,945 ml, 4,42 mmoles) a la mezcla. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC y se agitó durante 2 horas. A continuación, la reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3x50 ml). Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (hexanos:DCM 10:1), proporcionando 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,55 g, rendimiento de 60,4%).
Se disolvió 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,55 g, 1,78 mmoles) en THF (15 ml) y se enfrió a -78ºC. A continuación, se añadió s-BuLi (2,80 ml, 3,92 mmoles) gota a gota. Seguidamente la solución se agitó a -78ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió CBr4 (1,48 g, 4,45 mmoles) en forma de una solución en THF (2 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a medida que se calentaba hasta 0ºC. A continuación, la reacción se desactivó con NH4Cl saturado y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. Seguidamente la reacción se extrajo con DCM (3x50 ml), se secó y se filtró, proporcionando un residuo crudo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía con hexano, proporcionando 5-bromo-4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (0,502 g, rendimiento de 72,7%).
Se introdujeron 5-bromo-4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,375 g, 0,96 mmoles) y piperazina
(0,666 g, 7,73 mmoles) en N-metilpirrolidona ("NMP", 3 ml) y se calentaron a 130ºC en un horno microondas durante 3 horas. A continuación, la reacción se diluyó con DCM (15 ml). Seguidamente se añadieron trietilamina (0,20 ml, 1,45 mmoles) y Boc2O (3,17 g, 14,5 mmoles). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se desactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo crudo que se disolvió en THF:MeOH 2:1 (18 ml en total). A continuación, se añadió LiOH (4,83 ml, 14,5 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción seguidamente se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con éter metil-terc-butílico ("MTBE"). La fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró, proporcionando un residuo crudo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:7), proporcionando 4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,2 g, rendimiento de 54%).
Se introdujo 4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,40 g, 1,05 mmoles) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió TFA (0,3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó, proporcionando 5-bromo-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,28 g, rendimiento de 94,9%) en forma de la sal dihidrocloruro.
Se introdujeron en DCM (5 ml) a temperatura ambiente dihidrocloruro de 5-bromo-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (0,20 g, 0,56 mmoles) y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico (0,677 g, 2,25 mmoles). A continuación, s añadieron 1-hidroxibenzotriazol ("HOBT")-H2O (0,121 g, 0,79 mmoles), 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida ("EDCl", 0,14 g, 0,73 mmoles) y trietilamina (0,39 ml, 2,82 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, la reacicón se desactivó con Na2CO3 saturado y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo crudo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:7), proporcionando 1-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-clorofenil)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,20 g, rendimiento de 62,9%).
Se introdujo 1-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-clorofenil)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,022 g, 0,039 mmoles) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente. A continuación se añadió TFA (0,3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se recogió el sólido resultante, (R)-2-amino-1-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-clorofenil)propan-1-ona (0,016 g, rendimiento de 88%) y se secó en forma de sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 463 detectado.
Ejemplo 2
4-(4-(2-Amino-3-(4-clorofenil)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carboxilato de (R)-metilo
Se disolvió 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,50 g, 1,612 mmoles, ver el Ejemplo 1) en TFH (15 ml) y se enfrió a -78ºC. A continuación, se añadió gota a gota s-BuLi (2,54 ml, 3,56 mmoles) y la solución se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Seguidamente se añadió cloroformato de metilo (0,38 ml, 4,98 mmoles) en forma de una solución en THF (2 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. A continuación, la reacción se desactivó con NH4Cl saturado y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. Seguidamente la reacción se extrajo con DCM (3x50 ml), se secó y se filtró, proporcionando un residuo crudo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna con hexano:DCM 5:1, proporcionando 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3b]piridín-5-carboxilato de metilo (0,55 g, rendimiento de 91%).
Se introdujeron en NMP (5 ml) 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carboxilato de metilo (0,45 g, 1,23 mmoles) y piperazina (0,845 g, 9,81 mmoles) y se calentaron a 100ºC en un horno microondas durante 30 minutos. A continuación, la reacción se diluyó con DCM (5 ml). Se añadieron trietilamina (0,259 ml, 1,84 mmoles) y Boc2O (4,01 g, 18,4 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción cruda se lavó con NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (hexanos:acetato de etilo 2:1 a 1:1 ("EtOAc")), proporcionando 5-metil-4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-1,5-dicarboxilato de 1-terc-butilo (0,40 g, rendimiento de 70,8%).
Se introdujo en DCM (3 ml) 5-metil-4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-1,5-dicarboxilato de 1-terc-butilo (0,34 g, 0,74 mmoles) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió TFA (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se recogió el sólido resultante, 4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carboxilato de metilo (0,19 g, rendimiento de 98,9%) y se secó en forma de la sal dihidrocloruro.
Se introdujeron en DCM (5 ml) 4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carboxilato de metilo (0,23 g, 0,69 mmoles) y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico (0,227 g, 0,759 mmoles) a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron HOBT-H2O (0,147 g, 0,966 mmoles), EDCI (0,172 g, 0,897 mmoles) y trietilamina (0,48 ml, 3,45 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, la reacción se desactivó con Na2CO3 saturado y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:7), proporcionando 4-(4-(2-terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoil)piperazin-1il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carboxilato de (R)-metilo (0,11 g, rendimiento de 29,4%).
Se introdujo en DCM (3 ml) 4-(4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)-propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridín-5-carboxilato de (R)-metilo (0,025 g, 0,046 mmoles) a temperatura ambiente. Se añadió entonces TFA (0,3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se recogió el sólido resultante 4-(4-(2-amino-3-(4-clorofenil)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carboxilato de (R)-metilo (0,015 g, rendimiento de 74%) y se secó en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 442 detectado.
Ejemplo 3
(R)-4-(4-(2-amino-3-(4-clorofenil)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carbonitrilo
Se introdujeron 4-(4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5carboxilato de (R)-metilo (0,210 g, 0,3874 mmoles, ver el Ejemplo 2) en THF:MeOH 2:1 (6 ml). A continuación, se añadieron LiOH 3 M (aq., 1,29 ml, 3,87 mmoles) y la reacción se calentó a 65ºC durante 2 horas. Seguidamente la reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 20:1), proporcionando ácido (R)-4-(4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoil)piperazin-1il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carboxílico (0,050 g, rendimiento de 24,4%).
Se introdujo en DMF (3 ml) a temperatura ambiente ácido (R)-4-(4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4clorofenil)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carboxílico (0,050 g, 0,0947 mmoles). A continuación, se añadieron a la mezcla NH4Cl (0,020 g, 0,378 mmoles), DIEA (d 0,742, 0,082 ml, 0,473 mmoles) y HBTU (0,071 g, 0,189 mmoles). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatuar ambiente, se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó (DCM:MeOH 20:1), proporcionando 1-(4-(5-carbamoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-clorofenil)-1oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,030 g, rendimiento de 60,1%).
Se introdujo 1-(4-(5-carbamoil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-clorofenil)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,035 g, 0,066 mmoles) en POCl3 (2 ml) y se calentó a 70ºC durante 2 horas. A continuación, la reacción se concentró, se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado. La fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró, proporcionando un residuo crudo. El residuo se purificó (SP4, 12+M, agua/CAN 95/5-->60/40, 20CV), proporcionando (R)-4-(4-(2-amino-3-(4-clorofenil)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carbonitrilo (0,002 g, rendimiento de 7,4%). EM ESI (+) m/z 409 detectado.
Ejemplo 4
(S)-1-(4-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
Se agitaron en DCM (5 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas dihidrocloruro de 5-bromo-4-(piperazin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (0,100 g, 0,282 mmoles, ver el Ejemplo 1), ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4clorofenil)propanoico (0,145 g, 0,424 mmoles, ver el Ejemplo H), HOBT-H2O (0,0606 g, 0,395 mmoles), EDCI (0,0704 g, 0,367 mmoles) y trietilamina (0,0394 ml, 0,282 mmoles). A continuación, la reacción se desactivó con Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. Las capas orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo. La purificación (DCM:MeOH 500:6) proporcionó 3-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,103 g, rendimiento de 60,2%).
A continuación, se añadió 3-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)-3oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,040 g, 0,066 mmoles) a DCM (3 ml). A continuación se añadió TFA (0,3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El producto sólido se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando (S)-1-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)propan-1-ona (0,03 g, rendimiento de 90%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 505 detectado.
Ejemplo 5
(R)-2-Amino-1-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-ciclohexiletanona
Se introdujeron en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 5-bromo-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,075 g, 0,26 mmoles, ver el Ejemplo 1) y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-ciclohexilacético (0,205 g, 0,80 mmoles) a temperatura ambiente. A continuación se añadieron HOBT-H2O (0,057 g, 0,37 mmoles), EDCI (0,066 g, 0,39 mmoles) y trietilamina (0,18 ml, 1,33 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se desactivó con Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. Seguidamente el producto se secó, se filtró y se concentró. El producto se purificó (DCM:MeOH 500:5), rindiendo 2-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-1-ciclohexil-2-oxoetilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,025 g, rendimiento de 18,0%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 2-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-1ciclohexil-2-oxoetilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,010 g, 0,019 mmoles). Se añadió entonces TFA (0,3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El producto sólido se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando (R)-2-amino-1-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin1-il)-2-ciclohexiletanona (0,005 g, rendimiento de 62%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 421 detectado.
Ejemplo 6
(R)-2-Amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
Se introdujo 5-bromo-4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4,1 g, 10,57 mmoles, ver el Ejemplo 1) en THF (80 ml) a temperatura ambiente. A continuación se añadió TBAF (1,1 equivalentes) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un sólido crudo. A continuación, el sólido se suspendió en hexanos:DCM 10:1 y se filtró, proporcionando el producto sólido 5-bromo-4cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,20 g, rendimiento de 89,9%).
Se introdujo 5-bromo-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,50 g, 2,160 mmoles) en DMF (5 ml) a 0ºC. A continuación, se añadió NaH (0,10 g, 2,59 mmoles) y la reacción se agitó durante 20 minutos. Seguidamente se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,304 ml, 2,38 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. A continuación se añadió agua (50 ml). Se filtró el precipitado, se lavó con agua, se lavó con éter y se secó, proporcionando 5-bromo-4-cloro1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,8 g, rendimiento de 99,6%).
Se añadieron 5-bromo-4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,660 g, 1,78 mmoles), ácido 3fluorofenilborónico (0,298 g, 2,13 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,103 g, 0,0888 mmoles) y K2CO3 al 10% (acuoso, 3,70 ml, 2,66 mmoles) a una solución desgasificada con argón de tolueno:EtOH 2:1 (6 ml). A continuación, la reacción se calentó a 80ºC durante 18 horas. Seguidamente la reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de columna (hexanos:DCM 1:1), proporcionando 4-cloro-5-(3-fluorofenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,508 g, rendimiento de 73,9%).
Se introdujeron 4-cloro-5-(3-fluorofenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,100 g, 0,259 mmoles) y piperazina (0,356 g, 4,14 mmoles) en NMP (1 ml) y se calentaron a 150ºC en un horno microondas durante 1 hora. A continuación, la reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se añadió Boc2O (1,92 g, 8,79 mmoles). Seguidamente la reacción se agitó durante 1 hora, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó (hexano:EtOAc 5:1-4:1), proporcionando 4-(5-(3-fluorofenil)1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,080 g, rendimiento de 57,7%).
Se introdujo 4-(5-(3-fluorofenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,220 g, 0,410 mmoles) en THF:MeOH 1:1 (6 ml). A continuación, se añadió LiOH 3 M (0,683 ml, 2,05 mmoles) y la reacción se agitó a 50ºC durante 1 hora. Seguidamente la reacción se enfrió, se añadió a agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo 4-(5-(3fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,150 g, rendimiento de 92,29%), que se utilizó sin purificación adicional.
Se introdujo 4-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,162 g, 0,409 mmoles) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió TFA (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se filtró el producto sólido, se lavó con éter y se secó, proporcionando 5-(3-fluorofenil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,116 g, rendimiento de 95,8%) en forma de la sal dihidrocloruro.
Se introdujeron en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 5-(3-fluorofenil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,062 g, 0,168 mmoles) y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico (0,0604 g, 0,201 mmoles). A continuación, se añadieron HOBT-H2O (0,0360 g, 0,235 mmoles), EDCI (0,0418 g, 0,218 mmoles) y DIEA (d 0,742, 0,146 ml, 0,840 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la reacción se desactivó con Na2CO3 saturado y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite crudo. El aceite se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:5), proporcionando 3-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,045 g, rendimiento de 46,3%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 3-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,045 g, 0,078 mmoles). A continuación, se añadió
TFA (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El producto sólido se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(3fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (0,018 g, rendimiento de 48%) en foram de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 478 detectado.
Ejemplo 7
10 (S)-2-(4-Clorofenil)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
Se introdujeron en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 5-(3-fluorofenil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,135 mmoles, ver el Ejemplo 6) y ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4clorofenil)propanoico (0,0555 g, 0,162 mmoles, ver el Ejemplo H). A continuación, se añadieron HOBT-H2O
15 (0,0290 g, 0,190 mmoles), EDCI (0,0337 g, 0,176 mmoles) y DIEA (d 0,742, 0,118 ml, 0,677 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la reacción se desactivó con Na2CO3 saturado y se extrajo con DCM. El producto se secó, se filtró y se concentró, proporcionando el producto crudo. El producto crudo se purificó (DCM:MeOH 500:5), rindiendo 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,038 g, rendimiento de 45,2%).
20 Se introdujeron en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,040 g, 0,064 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M
25 en éter. Se filtró el producto sólido, se lavó con éter y se secó, proporcionando (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(3fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona (0,020 g, rendimiento de 60%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 521 detectado.
Ejemplo 8
(R)-2-Amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
Se añadieron 5-bromo-4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,750 g, 2,01 mmoles, ver el Ejemplo 6),
35 ácido 3-metoxifenilborónico (0,321 g, 2,11 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,116 g, 0,10 mmoles) y K2CO3 (4,20 ml, 3,02 mmoles) a una solución desgasificada con Ar de tolueno:EtOH 2:1 (8 ml). A continuación, la reacción se calentó a 80ºC durante la noche. Seguidamente la reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo. El producto crudo se purificó (hexano:DCM 1:1 a 1:2), proporcionando 4-cloro-5-(3-metoxifenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,610 g,
40 rendimiento de 75,8%).
Se introdujeron 4-cloro-5-(3-metoxifenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,400 g, 1,00 mmol), piperazin-1carboxilato de terc-butilo (0,280 g, 1,50 mmoles), Pd(OAc)2 (0,0225 g, 0,100 mmoles), Xantphos (0,0870 g, 0,150 mmoles) y Cs2CO3 (0,490 g, 1,50 mmoles) en tolueno desgasificado (4 ml). La mezcla se calentó a 100ºC
45 durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró. El producto se purificó (DCM:MeOH 500:5 a 500:7), rindiendo 4-(5-(3-metoxifenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,160 g, rendimiento de 29,0%).
Se disolvió 4-(5-(3-metoxifenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo 50 (0,150 g, 0,273 mmols) en THF:MeOH 1:1 (6 ml). A continuación, se añadió LiOH 3 M (0,911 ml, 2,73 mmoles) y la
reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente, se añadió al agua, y se extrajo con DCM. Seguidamente se secaron las capas orgánicas, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo 4-(5-(3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo (0,111 g, rendimiento de 99,4%), que se utilizó sin purificación adicional.
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 4-(5-(3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1carboxilato de terc-butilo (0,111 g, 0,272 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El producto sólido se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando 5-(3-metoxifenil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,083 g, rendimiento de 99%) en forma de la sal dihidrocloruro.
Se introdujeron en DCM (3 ml), 5-(3-metoxifenil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,045 g, 0,118 mmoles) y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico (0,0425 g, 0,142 mmoles). A continuación, se añadieron HOBT-H2O (0,0253 g, 0,165 mmoles), EDCI (0,0294 g, 0,153 mmoles) y DIEA (d 0,742, 0,103 ml, 0,591 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas. A continuación, la reacción se desactivó con Na2CO3 saturado y se extrajo con DCM. El producto se secó, se filtró y se concentró, proporcionando el producto crudo. Se purificó el producto crudo (DCM:MeOH 500:5), rindiendo 3-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,038 g, rendimiento de 54,6%).
Se introdujeron en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 3-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín4-il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,021 g, 0,036 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se filtró el producto sólido, se lavó con éter y se secó, proporcionando (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(3metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (0,015 g, rendimiento de 86%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 491 detectado.
Ejemplo 9
(S)-2-(4-Clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-(5-(3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
Se introdujeron en DCM (3 ml) 5-(3-metoxifenil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,045 g, 0,118 mmoles, ver el Ejemplo 8) y ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (0,0424 g, 0,124 mmoles, ver el Ejemplo H). A continuación, se añadieron HOBT-H2O (0,0253 g, 0,165 mmoles), EDCI (0,0294 g, 0,153 mmoles) y DIEA (d 0,742, 0,103 ml, 0,590 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Seguidamente se desactivó la reacción con Na2CO3 saturado y se extrajo con DCM. El producto se secó, se filtró y se concentró, proporcionando el producto crudo. Se purificó el producto crudo (DCM:MeOH 500:5), rindiendo 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,040 g, rendimiento de 53,6%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,041 g, 0,065 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se filtró el producto sólido, se lavó con éter y se secó, proporcionando (S)-2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)1-(4-(5-(3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (0,028 g, rendimiento de 81%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 533 detectado.
Ejemplo 10
(R)-2-Amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
Se añadieron 1-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-clorofenil)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,180 g, 0,320 mmoles, ver el Ejemplo 1), ácido fenilborónico (0,0468 g, 0,384 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,0185 g, 0,0160 mmoles) y K2CO3 al 10% (acuoso, 0,66 ml, 0,47 mmoles) a una solución desgasificada con Ar de tolueno:EtOH 2:1 (3 ml). A continuación, la reacción se calentó a 80ºC durante la noche. Seguidamente la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron (500:10-500:15), proporcionando 3-(4-clorofenil)-1-oxo-1-(4-(5fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,018 g, rendimiento de 10,0%).
Se introdujeron en DCM (3 ml) 3-(4-clorofenil)-1-oxo-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-2ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,020 g, 0,036 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente, la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El producto sólido se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1il)propan-1-ona (0,015 g, rendimiento de 79%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 460 detectado.
Ejemplo 11
(S)-2-(4-Clorofenil)-1-(4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1ona
Se añadieron 3-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,100 g, 0,165 mmoles, ver el Ejemplo 4), ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (0,0361 g, 0,198 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,009 g, 0,0083 mmoles) y K2CO3 al 10% (acuoso, 0,344 ml, 0,248 mmoles) a una solución desgasificada con Ar de tolueno:EtOH 2:1 (3 ml). A continuación, la reacción se calentó a 80ºC durante 24 horas. Seguidamente, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron (500:10-500:15), proporcionando 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,020 g, rendimiento de 18,2%).
Se introdujo en DCM (3 ml) 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,013 g, 0,020 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se filtró el producto sólido, se lavó con éter y se secó, proporcionando (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona (0,009 g, rendimiento de 72%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 563 detectado.
Ejemplo 12
(R)-4-Amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentán-1-ona Se disolvió 2-(4-clorofenil)acetato de metilo (15,3 g, 82,7 mmoles) en DMSO (160 ml) y esta solución se añadió en
una parte a paraformaldehído (2,61 g, 86,9 mmoles) y NaOMe (8,27 ml, 4,14 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación, la mezcla se vertió en agua helada (550 ml) y se neutralizó con HCl 1 N hasta un pH de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 8,5. La mezcla se extrajo con EtOAc y las fracciones orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto crudo 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metilo se recuperó en forma de un aceite (16,2 g, 91%) y se utilizó sin purificación adicional.
Se disolvió en DCM (200 ml) 2-(4-clorofenil)-3-hidroxipropanoato de metilo (16,2 g, 75,5 mmoles). A continuación, se añadió trietilamina (26,3 ml, 188,7 mmoles) y la solución se enfrió a 0ºC. Seguidamente la solución se trató con cloruro de metanosulfonilo (5,84 ml, 75,5 mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La solución fría se acidificó hasta un pH de 1 y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con HCl 1 N, agua, NaHCO3 al 6%, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite crudo se cromatografió en un filtro de SiO2 (con yeso, Aldrich 28,852-7,350 g) y se eluyó con hexano:EtOAc 20:1, proporcionando 2-(4clorofenil)acrilato de metilo (10,9 g, 73%).
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (33,7 ml, 225,2 mmoles) a una solución de 2-(4-clorofenil)acrilato de metilo (36,9 g, 187,7 mmoles) y 2-nitropropano (20,2 ml, 225,2 mmoles) en CH3CN (500 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se concentró al vacío y se sometió a cromatografía de columna (EtOAc/hexanos al 20%), proporcionando 2-(4-clorofenil)-4-metil-4nitropentanoato de metilo (52,9 g, rendimiento de 98,7%) en forma de un aceite. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) 5 7,317,29 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,60-3,57 (m, 1H), 2,87-2,81 (dd, 1H), 2,39-2,34 (dd, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
Se trató Zn en polvo (128 g, 1,96 moles) con una solución de 2-(4-clorofenil)-4-metil-4-nitropentanoato de metilo (28 g, 98,0 mmoles) disuelta en etanol (490 ml). Se añadió lentamente HCl concentrado (26,9 ml, 323 mmoles) y después la reacción se calentó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de SiO2 y Celite. La almohadilla filtrante se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol mínimo y después se trató con agua. Precipitó de la solución 3-(4-clorofenil)-5,5-dimetilpirrolidín-2-ona y se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua y se secó al aire (11,2 g, rendimiento de 51%). RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) 5 7,35-7,32 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 2H), 3,94-3,90 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (36 ml, 36 mmoles) a una solución bajo agitación de 3-(4-clorofenil)-5,5dimetilpirrolidín-2-ona (6,7 g, 30 mmoles) en TFH (200 ml) a -78ºC bajo nitrógeno. La solución se agitó a -78ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió de una sola vez una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (7,6 ml, 33 mmoles) en THF (30 ml). La solución se calentó hasta la temperatura ambiente y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en una solución 0,5 M de HCl y se extrajo con acetato de etilo (2X). La capa orgánica agrupada se lavó con agua, se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el producto prácticamente puro (Boc2O en exceso) en forma de un aceite. La cromatografía de columna (EtOAc/hexanos al 20%) proporcionó 4-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-5-oxopirrolidín-1-carboxilato de tercbutilo puro. CL/EM (APCI+) [M-Boc+H]+ 224,1; Rt=3,68 min. RMN-1H (CDCl3, 400 MHz) 5 7,32-7,30 (m, 2H), 7,227,20 (m, 2H), 3,80-3,74 (m, 1H), 2,33-2,28 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,53 (s, 3H).
Se añadió hidrato de hidróxido de litio (6,44 ml, 232 mmoles) a una solución bajo agitación de 4-(4-clorofenil)-2,2dimetil-5-oxopirrolidín-1-carboxilato de terc-butilo (7,5 g, 23,2 mmoles) en THF/MeOH/H2O (30 ml/30 ml/30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío. La mzcla se introdujo en agua (200 ml), se lavó con EtOAc (100 ml), se acidificó con HCl concentrado y se extrajo en EtOAc (2x200 ml). La mezcla se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. Se eliminó el HCl residual mediante evaporación a partir del tolueno, proporcionando ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenil)-4-metilpentanoico (5,0 g, rendimiento de 63,2%) en forma de un sólido. CL/EM (APCI+) [M-Boc+H]+ 242,0; Rt=2,8 min.
Se introdujeron en DCM (3 ml), 5-(3-fluorofenil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,040 g, 0,108 mmoles, ver el Ejemplo 6), ácido (R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenil)-4-metilpentanoico (0,0407 g, 0,119 mmoles, separados mediante cromatografía quiral), HOBT-H2O (0,0232 g, 0,152 mmoles) y EDCI (0,0270 g, 0,141 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,0943 ml, 0,542 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Seguidamente la reacción se vertió en Na2CO3 y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto (DCM:MeOH 500:5 a 500:10), proporcionando 4-(4-clorofenil)-5-(4-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-metil-5oxopentan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,022 g, rendimiento de 32,7%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 4-(4-clorofenil)-5-(4-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-2-metil-5-oxopentan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,026 g, 0,042 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El producto sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó, proporcionando (R)-4-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(3-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-4
metilpentán-1-ona (0,019 g, rendimiento de 76%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 521 detectado.
Ejemplo 13
(S)-2-(4-Clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
Se introdujeron en tolueno:EtOH 2:1 desgasificado con Ar, 3-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,150 g, 0,248 moles, ver el Ejemplo 4), ácido fenilborónico (0,0363 g, 0,298 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,0143 g, 0,0124 mmoles) y K2CO3 al 10% (acuoso, 0,517 ml, 0,372 mmoles) y se calentó a 80ºC durante la noche. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron (DCM:MeOH 500:7), proporcionando 2-(4-clorofenil)-3-oxo-3-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)propil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,003 g, rendimiento de 2,0%).
Se introdujo en DCM (2 ml) a temperatura ambiente 2-(4-clorofenil)-3-oxo-3-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)propil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,003 g, 0,0050 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,4 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró a sequedad. El residuo crudo se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter (10 ml). Seguidamente el producto sólido se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando (S)-2-(4-clorofenil)-3(isopropilamino)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (0,001 g, rendimiento de 40%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 503 detectado.
Ejemplo 14
(S)-2-(4-Clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1il)propan-1-ona
Se introdujo en dioxano (1 ml) y Na2CO3 (acuoso, 0,087 g, 0,82 mmoles) en H2O (0,3 ml), 3-(4-(5-bromo-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,05 g, 0,083 mmoles, ver el Ejemplo 4). A continuación, se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolán-2-il)-1Hpirazol (0,034 g, 0,16 mmoles) y PS-Pd(PPh3)4 (0,075 g, 0,1 g/mmol). La reacción se calentó a 150ºC en un horno microondas durante 1 hora. A continuación, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron y se concnetraron. La purificación del residuo crudo (DCM:MeOH 500:10 a 500:20) proporcionó 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,005 g, rendimiento de 9,9%).
Se introdujo en DCM (2 ml) a temperatura ambiente 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,005 g, 0,008 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,4 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró. El residuo crudo se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter (10 ml). Seguidamente el producto sólido se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando (S)-2-(4-clorofenil)-3(isopropilamino)-1-(4-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (0,002 g, rendimiento de 48%) en forma de la sal trihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 507 detectado.
Ejemplo 15
(S)-2-(4-Clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
Se introdujeron en tolueno:EtOH 2:1 (30 ml) 5-bromo-4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,70 g, 9,96 mmoles, ver el Ejemplo 6) y ácido fenilborónico (1,27 g, 10,5, mmoles). A continuación, el contenido se desgasificó bajo Ar y se calentó a 80ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se vertió en agua. La fracción orgánica se filtró, se secó y se concentró. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía de columna (hexano:DCM 1:1 a 1:2), proporcionando 4-cloro-5-fenil-1-(fenilsulfonil)1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,20 g, rendimiento de 87,1%).
Se introdujo en THF:agua 1:1 (30 ml) 4-cloro-5-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,70 g, 4,61 mmoles). A continuación, se añadió LiOH 3 M (acuoso, 15,4 ml, 46,1 mmoles) y la reacción se calentó a 65ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con DCM (50 ml) y se vertió en agua. La fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró, proporcionando el producto crudo 4-cloro-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,01 g, rendimiento de 95,8%), que se utilizó sin purificación adicional.
Se introdujo 4-cloro-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,912 g, 3,99 mmoles) en CHCl3 (5 ml) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió N-bromosuccinimida (0,710 g, 3,99 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 saturado. La fracción orgánica se secó, se filtró y se concentró, proporcionando el producto crudo 3-bromo-4-cloro-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,1 g, rendimiento de 89,7%).
Se introdujo en DMF (10 ml) a 0ºC 3-bromo-4-cloro-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,30 g, 4,23 mmoles). A continuación, se añadió NaH (0,203 g, 5,07 mmoles) y la reacción se agitó durante 20 minutos. Seguidamente se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,595 ml, 4,65 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Seguidamente la reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron (DCM:hexanos 2:1), proporcionando 3-bromo-4-cloro-5-fenil-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,89 g, rendimiento de 95,1%).
Se añadió cloruro de metil-cinc (3,35 ml, 6,70 mmoles) a 3-bromo-4-cloro-5-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (1,00 g, 2,23 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0,129 g, 0,111 mmoles) en THF (10 ml). A continuación, la reacción se calentó a 80ºC durante 2 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se desactivó con NH4Cl saturado. Los sólidos resultantes se filtraron y se descartaron. El filtrado se diluyó con DCM (500 ml) y se lavó con agua. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un sólido crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:hexanos 2:1), proporcionando 4-cloro-3-metil-5-fenil-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,75 g, rendimiento de 87,7%).
Se introdujeron en NMP (1 ml) 4-cloro-3-metil-5-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,300 g, 0,784 mmoles) y piperazina (0,675 g, 7,84 mmoles) y se calentaron a 200ºC en un horno microondas durante 1 hora. A continuación, la reacción se vertió en agua y se extrajo con MTBE. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo 3-metil-5-fenil-1-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (0,339 g, rendimiento de 100%), que se utilizó sin purificación adicional.
Se introdujo en DCM (10 ml) 3-metil-5-fenil-1-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,600 g, 1,39 mmoles). A continuación, se añadió Boc2O (0,333 g, 1,53 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se desactivó con NaHCO3 y se extrajo en DCM. Las capas orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo 4-(3-metil-5-fenil-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,738 g, rendimiento de 100%), que se utilizó sin purificación adicional.
Se introdujo en THF:MeOH 1:1 (10 ml) 4-(3-metil-5-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1carboxilato de terc-butilo (0,9 g, 1,69 mmoles). Se añadió LiOH 3 M (acuoso, 5,63 ml, 16,9 mmoles) y la reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora. A continuación, la reacción se enfrió, se añadió a agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se secaron, se filtraron y se concnetraon, proporcionando el producto crudo, que se purificó (DCM:MeOH 500:3 a 500:8), proporcionando 4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,390 g, rendimiento de 58,8%).
Se introdujo en DCM (10 ml) a temperatura ambiente 4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1carboxilato de terc-butilo (0,390 g, 0,994 moles). Se añadió TFA (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El producto sólido se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando 3-metil-5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,350 g, rendimiento de 96,4%), que se utilizó sin purificación adicional.
Se introdujeron en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 3-metil-5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,137 mmoles) y ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (0,0491 g, 0,144 mmoles, Ejemplo H). A continuación, se añadieron HOBT-H2O (0,0293 g, 0,192 mmoles), EDCI (0,0341 g, 0,178 mmoles) y DIEA (d 0,742, 0,0954 ml, 0,548 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Seguidamente la reacción se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron (DCM:MeOH 500:5), proporcionando 2-(4-clorofenil)-3-(4-(3metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,047 g, rendimiento de 55,7%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 2-(4-clorofenil)-3-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,047 g, 0,076 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó, proporcionando (S)-2-(4-clorofenil)-3(isopropilamino)-1-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (0,041 g, rendimiento de 91%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 517 detectado.
Ejemplo 16
(R)-4-Amino-2-(4-clorofenil)-4-metil-1-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)pentán-1-ona
Se introdujeron en DCM (5 ml) a temperatura ambiente 3-metil-5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,040 g, 0,110 mmoles, ver el Ejemplo 15), ácido (R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorofenil)-4-metilpentanoico (0,0412 g, 0,120 mmoles, Ejemplo 12), HOBT-H2O (0,0235 g, 0,153 mmoles) y EDCI (0,0273 g, 0,142 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,0954 ml, 0,548 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Seguidamente la reacción se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron (DCM:MeOH 500:5), proporcionando 4-(4-clorofenil)-2-metil-5-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-5-oxopentan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,040 g, rendimiento de 59,3%).
Se introdujeron en DCM (3 ml) 4-(4-clorofenil)-2-metil-5-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)5-oxopentan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,040 g, 0,065 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,3 ml). La reacción se agitó durante 1 hora y después se concentró a sequedad. El aceite resultante se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó, proporcionando (R)-4-amino-2-(4-clorofenil)-4-metil-1-(4-(3-metil-5-fenil-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)pentán-1-ona (0,034 g, rendimiento de 89%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 517 detectado.
Ejemplo 17
4-Amino-2-(4-clorobencil)-1-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona 10
Se diluyó LHMDS (28,3 ml, 28,3 mmoles) en THF (90 ml) y se enfrió a -78ºC. Se disolvió 2-oxopirrolidín-1carboxilato de terc-butilo (5,00 g, 27,0 mmoles) en THF (35 ml) y se añadió a LHMDS durante un periodo de 5 minutos a -78ºC. Se dejó la reacción bajo agitación durante 45 minutos y después se añadió una solución en THF (35 ml) de 1-(bromometil)-4-clorobenceno (5,82 g, 28,3 mmoles, 1,05 equiv.). Se dejó la reacción bajo agitación a -78ºC durante 1 hora y después se calentó hasta la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se desactivó con la adición de una solución de LiOH 3 M (90 ml) y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Seguidamente la reacción se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con HCl 3 M y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas agrupadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (hexanos:acetato de etilo 60:40), proporcionando ácido 4-(tercbutoxicarbonilamino)-2-(4-clorobencil)butanoico (0,84 g, 9,4%).
Se introdujeron en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 3-metil-5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,137 mmoles, ver el ejemplo 15), ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorobencil)butanoico (0,0494 g, 0,151 mmoles), HOBT-H2O (0,0293 g, 0,192 mmoles) y EDCI (0,0341 g, 0,178 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d=0,742, 0,119 ml, 0,684 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Seguidamente la reacción se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron (DCM:MeOH 500:5), proporcionando 3-(4-clorobencil)-4-(4(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutilcarbamato de terc-butilo (0,010 g, rendimiento de 12,1%).
Se introdujo en DCM (3 ml) 3-(4-clorobencil)-4-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-4oxobutilcarbamato de terc-butilo (0,045 g, 0,075 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,3 ml). La reacción se agitó durante 1 hora y después se concentró a sequedad. El aceite resultante se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó, proporcionando 4-amino-2-(4-clorobencil)-1-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)butan-1-ona (0,032 g, rendimiento de 74%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 503 detectado.
Ejemplo 18
(S)-2-(4-Clorofenil)-1-(4-(5-(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3(isopropilamino)propan-1-ona
Se introdujo en NMP (40 ml) 4-cloro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carboxilato de metilo (5,0 g, 13,62 mmoles). A continuación, se añadió piperazina (9,39 g, 109 mmoles) y la reacción se calentó a 100ºC durante 45 minutos. Seguidamente la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con DCM (100 ml). A continuación, se añadió Boc2O (44,60 g, 204,38 mmoles), seguido de la adición de trietilamina (2,85 ml, 20,4 mmoles). Seguidamente la reacción se agitó durante 1 hora. A continuación, la reacción se vertió en agua, se extrajo con DCM y se purificó mediante cromatografía (DCM:MeOH 100:1), proporcionando 4-(4-(tercbutoxicarbonil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carboxilato de metilo (8,1 g, 164%), que se encontraba contaminado con una cantidad significativa de bis-Boc-piperazina.
Se añadió hidrazina (1,8 g, 55 mmoles) a 4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-carboxilato de metilo (2,0 g, 5,5 mmoles) en MeOH (200 ml) y la reacción se calentó bajo reflujo durante 24 horas. Tras el enfriamiento, 4-(5-(hidrazíncarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo precipitó en forma de un sólido (1,3 g, 65%).
Se añadió 2-etoxiquinolín-1(2H)-carboxilato de etilo (226 mg, 0,916 mmoles) a ácido acético (50,0 mg, 0,832 mmoles) en THF/ACN (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 4-(5(hidrazíncarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,832 mmoles) y la reacción se calentó a 70ºC durante 1 hora. A continuación, la solución se concentró a sequedad. El residuo resultante se cristalizó a partir de DCM, rindiendo 4-(5-(2-acetilhidrazincarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin1-carboxilato de terc-butilo (241 mg, rendimiento de 71,9%) en forma de un sólido.
Se calentó a 90ºC durante 1 hora 4-(5-(2-acetilhidrazincarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo (70 mg, 0,16 mmoles) en POCl3 (1 ml). A continuación, la reacción se concentró a sequedad, rindiendo 2metil-5(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-il)-1,3,4-oxadiazol (58 mg, rendimiento de 125%) en forma de un aceite, que se utilizó sin purificación adicional.
Se añadieron ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (180 mg, 0,52 mmoles, ver el Ejemplo H), dihidrocloruro de N1-((etilimino)metilén)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (134 mg, 0,70 mmoles), HOBt·H2O (108 mg, 0,70 mmoles) y trietilamina (106 mg, 1 mmol) a 2-metil-5-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridín-5-il)-1,3,4-oxadiazol (100 mg, 0,36 mmoles) en DCM (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras la dilución con DCM, la mezcla se lavó con HCl 1 N, K2CO3 al 10% y solución hipersalina. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se purificó mediante cromatografía (SP4, 12+M, agua/ACN 90/10-->10/90, 20CV), rindiendo 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3oxopropil(isopropil)carbamato (60 mg) en forma de un sólido.
Se agitó durante 30 minutos 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0,082 mmoles) en TFA (3 ml) y después se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo (0,2 ml) y se añadió a HCl 2 N en éter. El sólido resultante se filtró y se secó bajo nitrógeno, rindiendo hidrocloruro de (S)-2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)-1(4-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (21 mg, rendimiento de 50%) en forma de un sólido. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,10 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,46-4,42 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,70-3,20 (m, 10H), 3,01 (s, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,24 (dq, 6H); m/z (ESI pos) 508,4 (100%) [M].
Ejemplo 19
(S)-2-(4-Clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)etanona
Se introdujeron en NMP (0,3 ml) 4-cloro-5-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,30 g, 0,81 mmoles) y piperazina (0,701 g, 8,13 mmoles) y se calentaron a 150ºC en un horno microondas durante 1 hora. A continuación, la reacción se vertió en agua y se extrajo con MTBE. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo crudo, que se introdujo en DCM (10 ml). A continuación, se añadió Boc2O (0,195 g, 0,895 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 (30 ml) saturado y la reacción se extrajo con DCM (3x50 ml). Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo, 4-(5-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,40 g, rendimiento de 95,4%), que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Se introdujo en THF:MeOH 1:1 (20 ml) 4-(5-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,10 g, 2,12 mmoles). A continuación, se añadió LiOH (3,54 ml, 10,6 mmoles) y la reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con DCM (3x50 ml). Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:5), proporcionando 4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,40 g, rendimiento de 49,8%).
Se introdujo en DCM (10 ml) 4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,40 g, 1,06 mmoles). A continuación, se añadió TFA (2 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró a sequedad, se redisolvió en DCM mínimo y se añadió a un solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó, proporcionando dihidrocloruro de 5-fenil-4(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,350 g, rendimiento de 94,3%).
Se añadió DIEA (0,0833 ml, 0,478 mmoles) a dihidrocloruro de 5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,042 g, 0,120 mmoles), ácido (S)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)-2-(4-clorofenil)acético (0,0440 g, 0,120 mmoles, ver el Ejemplo G) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio ("TBTU", 0,0461 g, 0,143 mmoles) en DCM (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se cargó directamente en una columna y se purificó mediante cromatografía (hexano:acetato de etilo 1:1), proporcionando 5-((S)-1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)etil)-2,2dimetilpirrolidín-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de un sólido. El producto se disolvió en DCM (1 ml) y se
añadió TFA (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el solvente. El residuo se disolvió en DCM (0,5 ml) y se añadió HCl 2 M en éter (1 ml). Se recogió el sólido resultante mediante filtración, proporcionando dihidrocloruro de (S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3b]piridín-4-il)piperazin-1-il)etanona (0,042 g, 59%). EM ESI (+) m/z 528 detectado.
Ejemplo 20
(S)-2-(4-Clorofenil)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidín-2-il)etanona
Se añadió DIEA (0,103 ml, 0,592 mmoles) a dihidrocloruro de 5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,052 g, 0,15 mmoles, ver el Ejemplo 19), ácido (S)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidín-2-il)-2-(4-clorofenil)acético (0,0503 g, 0,148 mmoles, ver el Ejemplo F) y TBTU (0,0570 g, 0,178 mmoles) en DCM (1 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se cargó directamente en una columna y se purificó mediante cromatografía (hexano:acetato de etilo 1:1), proporcionando 2-((S)-1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3b]piridín-4-il)piperazin-1-il)etil)pirrolidín-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de un sólido. A continuación, el sólido se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió TFA (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el solvente. El residuo se disolvió en DCM (0,5 ml) y se añadió HCl 2 M en éter (1 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración, proporcionando dihidrocloruro de (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-(5-fenil-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidín-2-il)etanona (0,062 g, 63%). EM ESI (+) m/z 500 detectado.
Ejemplo 21
3-Amino-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
Se introdujeron en DCM (5 ml) a temperatura ambiente dihidrocloruro de 5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (0,10 g, 0,285 mmoles, ver el Ejemplo 19), ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (0,0646 g, 0,342 mmoles), HOBT-H2O (0,0610 g, 0,399 mmoles) y EDCI (0,0709 g, 0,370 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,248 ml, 1,42 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, la reacción se vertió en Na2CO3 y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron (DCM:MeOH 500:10), proporcionando 3-oxo-3-(4-(5-fenil-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-4-il)propilcarbamato (0,055 g, rendimiento de 43,0%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 3-oxo-3-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1il)propilcarbamato de terc-butilo (0,054 g, 0,12 mmoles). Se añadió TFA (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente duran te 1 hora. A continuación, la reacción se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó, proporcionando 3-amino-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1il)propan-1-ona (0,050 g, rendimiento de 99%). EM ESI (+) m/z 350 detectado.
Ejemplo 22
(S)-2-(4-Clorofenil)-2-((S)-1-metilpirrolidín-2-il)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)etanona
5 Se enfrió a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 5ºC dihidrocloruro de (S)-2-(4clorofenil)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-((S)-pirrolidín-2-il)etanona (0,060 g, 0,105 mmoles, ver el Ejemplo 20) en MeOH (0,5 ml). Se añadieron formaldehído (0,0234 ml, 0,314 mmoles) y NaCNBH3 (0,0132 g, 0,210 mmoles). La mezcla se agitó a una temperatura de entre aproximadamente14ºC y aproximadamente 16ºC durante 45 minutos. Se añadió metilamina (2 ml, 2,0 M en THF) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió
10 NaHCO3 saturado (5 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las fases orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina (10 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. Tras la eliminación del solvente, el residuo resultante se disolvió en DCM (0,5 ml) y se añadió HCl 2 M en éter (1 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración, proporcionando dihidrocloruro de (S)-2-(4-clorofenil)-2-((S)-1-metilpirrolidín-2-il)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3b]piridín-4-il)piperazin-1-il)etanona (0,060 g, 98%). EM ESI (+) m/z 514 detectado.
Ejemplo 23
(S)-2-(4-Clorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
20 Se añadieron formaldehído (0,0712 ml, 0,957 mmoles) y NaCNBH3 (0,0120 g, 0,191 mmoles) a (S)-2-(4-clorofenil)-3(isopropilamino)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (0,055 g, 0,096 mmoles, ver el Ejemplo 13) en MeOH (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió NaHCO3 saturado (5 ml), la capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml) y las fases orgánicas agrupadas se secaron sobre
25 sulfato sódico. Tras la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía (DCM:acetato de etilo:hidróxido amónico 20:1:0,1), proporcionando (S)-2-(4-clorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)-1-(4-(5-fenil-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (0,013 g, 23%) en forma de un sólido. EM ESI (+) m/z 516 detectado.
30 Ejemplo 24
3-(Isopropilamino)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
35 Se introdujeron en dicloroetileno ("DCE"):DMF 1:1 (2 ml) 3-amino-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin1-il)propan-1-ona (0,040 g, 0,095 mmoles, ver el Ejemplo 21) y acetona (0,0696 ml, 0,947 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,0495 ml, 0,284 mmoles), seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (0,0401 g, 0,189 mmoles). Seguidamente la reacción se agitó durante 30 minutos. A continuación, la reacción se vertió en Na2CO3 acuoso y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se
40 concentraron, proporcionando un residuo crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía (DCM:MeOH 9:1), proporcionando el producto puro. A continuación, el sólido se disolvió en MeOH mínimo y después se añadió HCl 1
M en éter. Se recogió el precipitado, se lavó con éter y se secó, proporcionando 3-(isopropilamino)-1-(4-(5-fenil-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (0,005 g, rendimiento de 11,4%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 392 detectado.
Ejemplo 25
(S)-N-(4-(4-(2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)butiramida
Se añadió lentamente 4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,80 g, 13,2 mmoles, preparado tal como se describe en Thibault et al., tal como se indica en el Esquema 1, anteriormente) a HNO3 fumante a 0ºC y se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió hielo, seguido de la adición de agua. Seguidamente la reacción se filtró y el producto sólido se lavó con agua y se secó, proporcionando 4-fluoro-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,80 g, rendimiento de 75,2%).
Se introdujeron en NMP (3 ml) 4-fluoro-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,300 g, 1,66 mmoles) y 1-bencilpiperazina (0,350 g, 1,99 mmoles) y se calentaron a 80ºC en un horno microondas durante 30 minutos. A continuación, la reacción se vertió en agua y se extrajo con MTBE. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se mezcló en suspensión en DCM mínimo y después se trituró con hexano, proporcionando 4-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,425 g, rendimiento de 76,1%).
Se añadió 4-(4-bencilpiperazin-1-il)-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,30 g, 0,889 mmoles) a una solución bajo agitación de HCl concentrado (5 ml). A continuación, se añadió SnCl2 (0,843 g, 4,45 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora. Seguidamente la reacción se enfrió a 0ºC y se elevó el pH a 8 con Na2CO3 acuoso saturado. A continuación, la reacción se vertió en agua y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo crudo que se utilizó inmediatamente sin purificación adicional. La 4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-amina cruda (0,125 g, 0,407 mmoles) se introdujo en DCM (2 ml) y piridina (1 ml). A continuación, se añadió anhídrido butírico (0,0670 ml, 0,407 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se vertió en agua y se extrajo en EtOAc. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:5), proporcionando N-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-3-il)butiramida (0,070 g, rendimiento de 45,6%).
Se disolvió en MeOH (1 ml) N-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)butiramida (0,070 g, 0,19 mmoles). A continuación, se añadió Pd/C (0,0197 g, 0,0185 mmoles), seguido de la adición de 3 gotas de HCl concentrado. Seguidamente se añadió a la reacción un balón de H2 durante 18 horas. A continuación, la reacción se filtró, se lavó con MeOH y se concentró, proporcionando el producto crudo N-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridín-3-il)butiramida (0,050 g, rendimiento de 93,8%).
Se introdujeron en DCM (5 ml) a temperatura ambiente N-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)butiramida (0,050 g, 0,174 mmoles), ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (0,0625 g, 0,183 mmoles, ver el Ejemplo H), HOBT-H2O (0,0373 g, 0,244 mmoles) y EDCI (0,0434 g, 0,226 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,152 ml, 0,870 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Seguidamente la reacción se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:10-500:20), proporcionando 3-(4-(3-butiramido-1H-pirrolo[2,3b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,050 g, rendimiento de 47,0%).
Se introdujo en DCM (5 ml) 3-(4-(3-butiramido-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)-3oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,045 g, 0,074 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró a sequedad. Seguidamente el residuo crudo se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se filtró el sólido resultante, se lavó con éter y se secó, proporcionando (S)-N-(4-(4-(2-(4-clorofenil)-3(isopropilamino)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)butiramida (0,035 g, rendimiento de 81%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM ESI (+) m/z 512 detectado.
Ejemplo 26
(S)-2-(4-Clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-(5-(piridín-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
5 Se añadieron ácido piridín-3-ilborónico (20 mg, 0,17 mmoles), PS-tetracis (41 mg, 0,0041 mmoles) y carbonato sódico (18 mg, 0,17 mmoles, solución acuosa 2 N) a 3-(4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-(4clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0,083 mmoles, ver el Ejemplo 4) en dioxano desgasificado (Ar) (1 ml). La reacción se calentó a 160ºC durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Tras enfriar,
10 la reacción se diluyó con DCM, se filtró, se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa (agua:ACN 4:1 a 1:9), rindiendo 2-(4-clorofenil)-3-oxo-3(4-(5-(piridín-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (32 mg, rendimiento de 64%) en forma de un sólido.
15 Se agitó durante 30 minutos 2-(4-clorofenil)-3-oxo-3-(4-(5-(piridín-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1il)propil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (25 mg, 0,041 mmoles) en TFA (3 ml) y después se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo (0,2 ml) y se añadió a HCl 2 N en éter. El sólido resultante se filtró y se secó bajo nitrógeno, rindiendo trihidrocloruro de (S)-2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-(5(piridín-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (16 mg, rendimiento de 77%).
20 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,40 (br s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,41-7,32 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 4,66-4,61 (m, 1H), 3,90-3,15 (m, 10H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 1,23 (dq, 6H), m/z (APCI pos) 503,3 (100%) [M].
Se prepararon los compuestos siguientes siguiendo el procedimiento anteriormente indicado y utilizando el ácido 25 borónico o éster apropiado:
Tabla 1
Ej. nº
Estructura Nombre Datos
27
Dihidrocloruro de (S)-2-(4clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4(5-(4-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1ona Rendimiento 83%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,40 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,35-4,3 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,59-4,54 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,60-3,15 (m, 10H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,842,78 (m, 1H), 1,22 (dq, 6H); mlz (APCI pos) 532,3 (100%) [M+H]
28
Dihidrocloruro de (S)-3-(4-(4-(2-(4clorofenil)-3(isopropilamino)propanoil)piperazin1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5il)benzamida Rendimiento 85%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,40 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05-8,02 (m, 2H), 7,91-7,87 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,567,43 (m, 4H), 7,30-7,34 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,55-4,50 (m, 1H), 3,70-3,20 (m, 10H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 1,22 (dq, 6H); m/z (ESI pos) 545,4 (100%) [M].
Ej. nº
Estructura Nombre Datos
29
Dihidrocloruro de (S)-2-(4- Rendimiento 30%; 1H NMR (400
clorofenil)-1-(4-(5-(4-
MHz, DMSO-d6) 5 11,51 (s, 1H),
(hidroximetil)fenil)-1H-pirrolo[2,3
7,84 (s, 1H), 7,44-7,28 (m, 8H),
b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3
6,46 (m, 1H), 5,18 (t, 1H), 4,53 (d,
(isopropilamino)propan-1-ona
2H), 4,13-4,08 (m, 1H), 3,50-3,20 (m, 7H), 3,10-3,08 (m, 5H), 2,702,63 (m, 2H), 0,91 (dq, 6H); m/z (ESI pos) 532,3 (100%) [M].
30
Dihidrocloruro de (S)-2-(4 25%; 1H NMR (400 MHz, DMSO
clorofenil)-1-(4-(5-(3
d6) 5 12,20 (s, 1H), 8,70 (s, 1H),
(hidroximetil)fenil)-1H-pirrolo[2,3
8,30 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49
b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3
7,25 (m, 8H), 6,70 (s, 1H), 5,76
(isopropilamino)propan-1-ona
(s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,50-4,46 (m, 1H), 3,65-3,20 (m, 10H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 1,23 (dq, 6H); m/z (APCI pos) 532,1 (100%) [M].
31
Dihidrocloruro de (S)-2-(3-(4-(4-(2(4-clorofenil)-3(isopropilamino)propanoil)piperazin1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5il)fenil)acetamida Rendimiento 59%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,55 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52-7,28 (m, 10H), (s, 1H), 7,52-7,28 (m, 6,94 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,60-3,15 (m, 10H), 3,022,95 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 1,23 dq, 6H); m/z (APCI 1H), pos) 559,1 (100%) [M].
32
Dihidrocloruro de (S)-4-(4-(2-(4clorofenil)-3(isopropilamino)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-il)-Nmetilbenzamida Rendimiento 83%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91-7,96 (m, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,74 (s, 10H), 4,52 (m, 1H), 3,70-3,20 (m, 10H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,882,80 (m, 1H), 2,82 (d, 3H), 1,22 (dq, 6H); m/z (APCI pos) 559,1 (100%) [M].
33
Dihidrocloruro de (S)-3-(4-(4-(2-(4clorofenil)-3(isopropilamino)propanoil)piperazin1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5il)benzonitrilo Rendimiento 54%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,38 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,70-3,20 (m, 10H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,702,62 (m, 1H), 1,22 (dq, 6H); m/z (APCI pos) 527,0 (60%) [M].
34
Dihidrocloruro de (S)-2-(4- Rendimiento 36%; m/z (APCI
clorofenil)-1-(4-(5-(3-clorofenil)-1H
pos) 535,4 (30%) [M].
pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1
il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
Ej. nº
Estructura Nombre Datos
35
Dihidrocloruro de (S)-2-(4- Rendimiento 55%; 1H NMR (400
clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-
MHz, DMSO-d6) 5 12,42 (s, 1H),
(5-(3-(trifluorometil)fenil)-1H
8,95 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,06 (s,
pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1
1H), 7,90 (s, 1H), 7,84-7,78 (m,
il)propan-1-ona
1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,60-3,10 (m, 10H), 3,002,92 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 1,22 (dq, 6H); m/z (APCI pos) 570,3 (20%) [M].
36
Trihidrocloruro de (S)-2-(4- Rendimiento 47%; 1H NMR (400
clorofenil)-1-(4-(5-(3-
MHz, DMSO-d6) 5 12,42 (s, 1H),
((dimetilamino)metil)fenil)-1H
10,88 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,48
pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1
(s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),
il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
7,58-7,43 (m, 5H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,60-3,15 (m, 10H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 6H), 1,23 (dq, 6H); m/z (APCI pos) 559,5(100%) [M].
37
Dihidrocloruro de (S)-2-(4clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4(5-(tiofen-2-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1ona Rendimiento 90%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,39 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,68-6,64 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,00-3,78 (m, 5H), 3,62-3,28 (m, 6H), 3,052,98 (m, 1H), 1,25 (dq, 6H); m/z (APCI pos) 426,2 (100%) [M+Htiofeno].
38
Dihidrocloruro de (S)-2-(4- Rendimiento 81%; 1H NMR (400
clorofenil)-1-(4-(5-(3-fluoro-5-
MHz, DMSO-d6) 5 12,34 (s, 1H),
metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín
8,83 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00 (d,
4-il)piperazin-1-il)-3
1H), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,36-7,32
(isopropilamino)propan-1-ona
(m, 2H), 6,95-6,82 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,80 (d, 3H), 3,70-3,20 (m, 10H), 2,97 (s, 1H), 2,75 (s, 1H), 1,23 (dq, 6H); m/z (APCI pos) 550,5 (100%) [M].
39
Dihidrocloruro de (S)-2-(4- Rendimiento 76%; 1H NMR (400
clorofenil)-1-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-
MHz, DMSO-d6) 5 12,24 (s, 1H),
1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4
8,76 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01 (d,
il)piperazin-1-il)-3
1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,36-7,32
(isopropilamino)propan-1-ona
(m, 2H), 7,28-7,21 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,70-3,20 (m, 10H), 2,97 (s, 1H), 2,67 (s, 1H), 1,23 (dq, 6H); m/z (APCI pos) 538,3 (100%) [M].
40
Trihidrocloruro de (S)-1-(4-(5-(4- Rendimiento 47%; 1H NMR (400
((1H-pirazol-1-il)metil)fenil)-1H-
MHz, DMSO-d6) 5 12,30 (s, 1H),
pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1
8,87 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,18 (s,
il)-2-(4-clorofenil)-3
1H), 8,04 (s, 1H), 7,78 (s,1H),
(isopropilamino)propan-1-ona
7,51-7,45 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,60-3,20 (m, 10H), 3,01 (s, 1H), 2,91 (s, 1H), 1,24 (dq, 6H); m/z (APCI pos) 582,3 (100%) [M].
Ej. nº
Estructura Nombre Datos
41
(S)-2-(4-clorofenil)-3(isopropilamino)-1-(4-(5-(3isopropilfenil)-1H-pirrolo[2,3b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1ona Rendimiento 21%; m/z (APCI pos) 545 (100%) [M+H].
Ejemplo 42
5 (S)-2-(4-Clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1il)propan-1-ona
Se añadió 2-etoxiquinolín-1(2H)carboxilato de etilo (226 mg, 0,916 mmoles) a ácido acético (50,0 mg, 0,832 mmoles) en THF/ACN (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 4-(5-hidazincarbonil)
10 1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,832 mmoles, Ejemplo 18) y la reacción se calentó a 70ºC durante 1 hora. A continuación, la reacción se concentró a sequedad. El residuo resultante se cristalizó a partir de DCM, rindiendo 4-(5-(2-acetilhidrazincarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (241 mg, rendimiento de 71,9%) en forma de sólido.
15 Se calentó a 90ºC durante 1 hora 4-(5-(2-acetilhidrazincarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,16 mmoles) en POCl3 (1 ml). La reacción se concentró a sequedad, rindiendo 2-metil-5-(4(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-il)-1,3,4-oxadiazol (58 mg, rendimiento de 125%) en forma de un aceite, que se utilizó en la etapa siguiente.
20 Se añadieron ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (180 mg, 0,52 mmoles, ver el Ejemplo H), hidrocloruro de N1-((etilimino)metilén)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (134 mg, 0,70 mmoles), HOBt-H2O (108 mg, 0,70 mmoles) y trietilamina (106 mg, 1 mol) a 2-metil-5-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín5-il)-1,3,4-oxadiazol (100 mg, 0,36 mmoles) en DCM (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras la dilución con DCM, la mezcla se lavó con HCl 1 N, K2CO3 al 10% y solución hipersalina. La fase
25 orgánica se secó sobre MgSO4 y se purificó mediante cromatografía (SP4, 12+M, agua/ACN 90/10-->10/90, 20CV), rindiendo 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (60 mg) en forma de sólido.
Se agitó durante 30 minutos 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4
30 il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0,082 mmoles) en TFA (3 ml) y después se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo (0,2 ml) y se añadió a HCl 2 N en éter. El sólido resultante se filtró y se secó bajo nitrógeno, rindiendo hidrocloruro de (S)-2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)-1(4-(5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (21 mg, rendimiento de 50%) en forma de sólido. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,10 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,52-7,48 (m,
35 2H), 7,46-4,42 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,70-3,20 (m, 10H), 3,01 (s, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,24 (dq, 6H); EM ESI (+) m/z 508 detectado.
Ejemplo 43
(S)-2-(4-Clorofenil)-1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (44,0 mg, 0,315 mmoles), tetracis-PS-paladio (119 mg, 0,0131 mmoles) y carbonato sódico 2 N (262 µl, 0,525 mmoles) a 4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,262 mmoles, ver el Ejemplo 1) en dioxano (1 ml, desgasificado con Ar). La reacción se calentó a 150ºC durante 1 hora bajo irradiación de microondas. A continuación, la reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se diluyó con DCM y se secó con MgSO4. Tras la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía (SP4, 25+M, agua/ACN 90/10-->10/90, 20CV), rindiendo 4-(5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1carboxilato de terc-butilo (69 mg, rendimiento de 66,4%) en forma de sólido.
Se agitó en TFA (2 ml) durante 1 hora 4-(5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de tercbutilo (60 mg, 0,15 mmoles). A continuación, la solución se concentró para formar un aceite, y se utilizó en la etapa siguiente.
Se añadieron ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (87 mg, 0,25 mmoles, ver el Ejemplo H), hidrocloruro de N1-((etilimino)metilén)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (65 mg, 0,34 mmoles), HOBt-H2O (52 mg, 0,34 mmoles) y trietilamina (51 mg, 0,51 mmoles) a 5-(4-fluorofenil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (50 mg, 0,17 mmoles) en DCM (10 ml). La reacción se agitó durante 18 horas. A continuación, la reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con HCl 1 N, K2CO3 al 10% y solución hipersalina. Tras secar con MgSO4 y la concentración, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía (SP4, 12+M, agua/ACN 80/20-->0/100, 20CV), rindiendo 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (42 mg, rendimiento de 40%) en forma de sólido.
Se agitaron durante 30 minutos 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (30 mg, 0,048 mmoles) en TFA (3 ml) y después se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo (0,2 ml) y se añadió a HCl 2 N en éter. El sólido resultante se filtró y se secó bajo nitrógeno, rindiendo dihidrocloruro de (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona (23 mg, rendimiento de 91%). EM ESI (+) m/z 520 detectado.
Ejemplo 44
(S)-2-(4-Clorofenil)-1-(4-(5-isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
Se añadió gota a gota sec-butil-litio (8,06 ml, 11,3 mmoles, 1,4 M en ciclohexano) a 4-fluoro-1-(triisopropilsilil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (1,5 g, 5,13 mmoles, preparado tal como se describe en L'Heureux et al., Org. Lett. 5(26):5023, 2003) en THF (100 ml) a -78ºC. La reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió rápidamente (1R)-(-)-(10canforsulfonil)oxaziridina (2,94 g, 12,8 mmoles) en THF (10 ml) y la reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de cloruro amónico saturado (50 ml) y la mezcla de reacción se dejó que alcanzase la temperatura ambiente. Tras una hora, se extrajo la fase acuosa con AcOEt, se secó sobre MgSO4 y se concentró para formar un sólido, que se trituró en éter. El sólido (la mayor parte del producto secundario canfor) se separó mediante filtración y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía (25 M, tolueno/AcOEt 95/5), rindiendo una pasta. Se trituró la pasta con hexanos y el filtrado se concentró a sequedad, rindiendo 4-fluoro-1(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-ol (820 mg, rendimiento de 51,8%) en forma de un aceite, que solidificó al
dejar reposar.
Se añadieron 2-bromopropano (120 mg, 0,973 mmoles) y carbonato potásico (448 mg, 3,24 mmoles) a 4-fluoro-1(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-5-ol (200 mg, 0,648 mmoles) en DMF (3 ml). La reacción se calentó a 80ºC en
5 un tubo sellado durante 18 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. A continuación, la mezcla se suspendió en DCM y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía (SP4, 12+M, agua/ACN 80/20-->10/90, 20CV), rindiendo 4-fluoro-5-isopropoxi-1-(triisopropilsilil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (65 mg, 42%) en forma de sólido.
10 Se añadió piperazina (222 mg, 2,6 mmoles) a 4-fluoro-5-isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (50 mg, 0,26 mmoles) en NMP (1 ml) y la reacción se calentó a 200ºC durante 1 hora bajo irradiación de microondas. La reacción se concentró a sequedad bajo alto vacío y después se purificó mediante cromatografía (SP4, 12+M, agua/ACN 100/0->40/60, 20CV), rindiendo 5-isopropoxi-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (33 mg, rendimiento de 49%) en forma de un aceite.
15 Se añadieron ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (59 mg, 0,17 mmoles, ver el Ejemplo H), hidrocloruro de N1-((etilimino)metilén)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (44 mg, 0,23 mmoles), HOBt-H2O (35 mg, 0,23 mmoles) y trietilamina (12 mg, 0,12 mmoles) a 5-isopropoxi-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (30 mg, 0,12 mmoles) en DCM (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A
20 continuación, la reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con HCl 1 N, K2CO3 al 10% y solución hipersalina. Tras secar sobre MgSO4, el residuo se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía (SP4, 12+M, agua/ACN 90/10-->0/100, 20CV), rindiendo 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (42 mg, rendimiento de 62%) en forma de sólido.
25 Se agitó durante 30 minutos 2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-isopropoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (30 mg, 0,051 mmoles) en TFA (3 ml) y después se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo (0,2 ml) y se añadió a HCl 2 N en éter. El sólido resultante se filtró y se secó bajo nitrógeno, rindiendo hidrocloruro de (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-(5-isopropoxi-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona (15 mg, rendimiento de 60%) en forma de
30 sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,30 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,85-3,50 (m, 7H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,35-3,27 (m, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 12H); m/z (ESI pos.) 484,4 (100%) [M].
Siguiendo el mismo procedimiento con el haluro de alquilo apropiado se prepararon los compuestos siguientes: 35 Tabla 2
Ej. nº
Estructura Nombre Datos
45
Dihidrocloruro de (2S)-2-(4- Rendimiento 86%; 1H NMR (400 MHz,
clorofenil)-1-(4-(5-(2-
DMSO-d6) 5 12,19 (s, 1H), 9,02 (s, 1H),
hidroxibutoxi)-1H-pirrolo[2,3
8,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,51-7,46 (m,
b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3
2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,69
(isopropilamino)propan-1-ona
(m, 1H), 3,94-3,20 (m, 13H), 3,02 (s, 1H), (m, 1H), 1,25 (dq, 6H), 0,92 (t, 3H); m/z (APCI pos) 514,4 (20%) [M].
46
Trihidrocloruro de (S)-2-(4- Rendimiento 84%; 1H NMR (400 MHz,
clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-
DMSO-d6) 5 12,33 (s, 1H), 11,69 (m, 1H),
(4-(5-(2-morfolinoetoxi)-1H
9,28 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,22 (s, 1H),
pirrolo[2,3-b]piridín-4
7,52-7,48 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H), 6,70
il)piperazin-1-il)propan-1-ona
(s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,003,62 (m, 9H), 3,60-3,20 (m, 11H), 3,02 (s, 1H), 1,26 (dq, 6H); m/z (APCI pos) 555,4 (100%) [M].
47
Trihidrocloruro de (S)-2-(4- Rendimiento 28%; 1H NMR (400 MHz,
clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-
DMSO-d6) 5 12,28 (s, 1H), 11,50 (s, 1H),
(4-(5-(3-morfolinopropoxi)-1H
9,22 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,05 (s, 1H),
pirrolo[2,3-b]piridín-4
7,52-7,40 (m, 5H), 6,69 (s, 1H), 4,82-4,77
il)piperazin-1-il)propan-1-ona
(m, 1H), (dd, 2H), 4,01-3,00 (m, 21H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,26 (m, 6H); m/z (APCI pos) (100%) 569,2 [M].
Ejemplo 48
(S)-2-(4-Bromofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)etanona
5 Se añadieron a DIEA (0,0287 ml, 0,165 mmoles) dihidrocloruro de 5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,0159 g, 0,0454 mmoles, ver el Ejemplo 19), ácido (S)-2-(4-bromofenil)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5,5dimetilpirrolidín-2-il)acético (0,017 g, 0,0412 mmoles, ver el Ejemplo C) y TBTU (0,0159 g, 0,0495 mmoles) en DCM (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se cargó directamente en la columna y se
10 purificó mediante cromatografía hexano:acetato de etilo 1:1), proporcionando 5-((S)-1-(4-bromofenil)-2-oxo-2-(4-(5fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)etil)-2,2-dimetilpirrolidín-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de sólido. El sólido se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió TFA (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el solvente. El residuo se disolvió en DCM (0,5 ml) y se añadió HCl 2 M en éter (1 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración, proporcionando dihidrocloruro de (S)-2-(4-bromofenil)-2-((S)-5,5
15 dimetilpirrolidín-2-il)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)etanona (0,025 g, 95%). EM APCI (+) m/z 574 detectado.
Ejemplo 49
20 (S)-2-(4-Cloro-3-fluorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1il)etanona
Se añadieron a DIEA (0,0361 ml, 0,207 mmoles) dihidrocloruro de 5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
25 (0,0200 g, 0,0570 mmoles, ver el Ejemplo 19), ácido (S)-2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)-2-(4cloro-3-fluorofenil)acético (0,020 g, 0,0518 mmoles, ver el Ejemplo D) y TBTU (0,0200 g, 0,0622 mmoles) en DCM (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se cargó directamente en la columna y se purificó mediante cromatografía (hexano:acetato de etilo 1:1), proporcionando 5-((S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxo-2(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)etil)-2,2-dimetilpirrolidín-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma
30 de sólido. El sólido se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió TFA (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el solvente. El residuo resultante se disolvió en DCM (0,5 ml) y se añadió HCl 2 M en éter (1 ml). Se recogió el sólido resultante mediante filtración, proporcionando dihidrocloruro de (S)-2-(4-cloro-3fluorofenil)-2-((S)-5,5-dimetilpirrolidín-2-il)-1-(4-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)etanona (0,009 g, 28%). EM APCI (+) m/z 546 detectado.
Ejemplo 50
(S)-N-(4-(4-(2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida
Se introdujeron en DMF (3 ml) a temperatura ambiente 4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-amina cruda (0,200 g, 0,651 mmoles, ver el Ejemplo 25), ácido nicotínico (0,0961 g, 0,781 mmoles) y trietilamina (0,453 ml, 3,25 mmoles). A continuación, se añadió trietilamina (0,453 ml, 3,25 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Seguidamente la reacción se diluyó con MeOH (5 ml) y se añadió LiOH 3 M (0,5 ml) y se agitó durante 10 minutos. A continuación, la reacción se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:20-500:30), proporcionando N-(4-(4(bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,160 g, rendimiento de 59,6%).
Se introdujo en MeOH (2 ml) N-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,080 g, 0,19 mmoles). A continuación, se añadió Pd/C (0,0206 g, 0,0194 mmoles), seguido de la adición de 4 gotas de HCl concentrado. Seguidamente la reacción se agitó en un balón de H2 durante la noche. Se filtró la reacción, se lavó con MeOH y se concentró, proporcionando el producto crudo N-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3il)nicotinamida (0,050 g, rendimiento de 79,9%), que se utilizó sin purificación adicional.
Se introdujeron en DCM (2 ml) a temperatura ambiente N-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,030 g, 0,0931 mmoles) y ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (0,0334 g, 0,0977 mmoles, ver el Ejemplo H). A continuación, se añadieron HOBT-H2O (0,020 g, 0,13 mmoles), EDCI (0,023 g, 0,12 mmoles) y DIEA (d 0,742, 0,0810 ml, 0,465 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, la reacción se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:10-500:30), proporcionando 2-(4-clorofenil)-3-(4-(3-(nicotinamido)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,010 g, rendimiento de 16,6%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 2-(4-clorofenil)-3-(4-(3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,010 g, 0,015 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad y se disolvió en DCM mínimo. A continuación, la solución en DCM se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se recogió el sólido resultante, se lavó con éter y se secó, proporcionando (S)-N-(4-(4-(2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3il)nicotinamida (0,007 g, rendimiento de 73%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 547 detectado.
Ejemplo 51
(S)-2-(4-Clorofenil)-1-(4-(5-(2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona
Se añadió s-BuLi (53,7 ml, 75,2 mmoles, 1,4 M en ciclohexano) a una solución de 4-fluoro-1-(triisopropilsilil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (10,0 g, 34,2 mmoles, preparado tal como se describe en L'Heureux et al., Org. Lett. 5(26):5023, 2003) en THF (250 ml) a -78ºC, y la reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos. A continuación se añadió una solución de CBr4 (28,3 g, 85,5 mmoles) en THF (40 ml) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Seguidamente se añadió una solución saturada de cloruro amónico (80 ml) y la reacción se extrajo con hexano (200 ml), se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. A continuación, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (hexano), proporcionando 5-bromo-4-fluoro-1(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (7,8 g, rendimiento de 61,4%).
Se introdujo en THF (200 ml) a 0ºC 5-bromo-4-fluoro-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (12,60 g, 33,9 mmoles). A continuación, se añadió TBAF (33,9 ml, solución 1 M en THF) y la reacción seguidamente se agitó durante 1 hora a 0ºC. La reacción se desactivó con NaHCO3 (aq.) y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:5), proporcionando 5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (6,8 g, rendimiento de 93,2%).
Se introdujo en DMF (53 ml) a 0ºC 5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,3 g, 24,7 mmoles). A continuación,
se añadió NaH (1,18 g, 29,6 mmoles) y se agitó durante 20 minutos. Seguidamente se añadió cloruro de bencenosulfonilo (3,47 ml, 27,1 mmoles) y la reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió agua y el sólido resultante se filtró y se secó. Seguidamente el sólido crudo se trituró en hexano:EtOAc 1:1, proporcionando 5-bromo-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,2 g, rendimiento de 59,4%).
Se introdujeron en tolueno:EtOH 2:1 desgasificado (3 ml) 5-bromo-4-fluoro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,200 g, 0,563 mmoles, preparado tal como se describe en el Esquema 1) y ácido 2-fluorofenilborónico (0,0867 g, 0,619 mmoles). A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (0,0325 g, 0,0282 mmoles), seguido de la adición de K2CO3 (acuoso, 1,17 ml, 0,845 mmoles). Seguidamente la reacción se calentó a 80ºC durante 18 horas. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (hexano:DCM 1:1-hexano:DCM 4:1), proporcionando 4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,203 g, rendimiento de 97,3%).
Se introdujeron en NMP (2 ml) 4-fluoro-5-(2-fluorofenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,200 g, 0,540 mmoles) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,121 g, 0,648 mmoles). A continuación, la reacción se introdujo en el horno microondas y se calentó a 160ºC durante 1 hora. Seguidamente la reacción se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con éter. Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (hexano:EtOAc 3:1), proporcionando 4-(5-(2-fluorofenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,102 g, rendimiento de 35,2%).
Se introdujo en THF:MeOH 1:1 (6 ml) 4-(5-(2-fluorofenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1carboxilato de terc-butilo (0,100 g, 0,186 mmoles). A continuación, se añadió LiOH (0,621 ml, 1,86 mmoles) y la reacción se agitó a 50ºC durante 1 hora. Seguidamente la reacción se vertió en agua y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo 4(5-(2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,066 g, rendimiento de 89,3%), que se utilizó sin purificación adicional.
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 4-(5-(2-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1carboxilato de terc-butilo (0,045 g, 0,11 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,3 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a sequedad. El residuo resultante seguidamente se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se filtró el sólido resultante, se lavó con éter y se secó, proporcionando 5-(2-fluorofenil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,034 g, rendimiento de 81%).
Se introdujeron en DCM (5 ml) a temperatura ambiente 5-(2-fluorofenil)-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,034 g, 0,0921 mmoles), ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (0,0330 g, 0,0967 mmoles, ver el Ejemplo H), HOBT-H2O (0,0197 g, 0,129 mmoles) y EDCI (0,0229 g, 0,120 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,0802 ml, 0,460 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Seguidamente la reacción se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:10), proporcionando (2S)-2-(4-clorofenil)-3-(4-(5-(2fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de terc-butilo (0,040 g, rendimiento de 70,0%). EM APCI (+) m/z 520 detectado.
Ejemplo 52
(S)-N-4-(4-(2-(4-Clorofenil)-3-(isopropilamino)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)acetamida
Se introdujo en DCM (2 ml) y piridina (1 ml) 4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-amina (0,35 g, 1,14 mmoles, ver el Ejemplo 25). A continuación, se añadió anhídrido acético (0,129 ml, 1,37 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se diluyó con MeOH (5 ml) y se añadió LiOH 3 M (0,5 ml). La reacción se agitó durante 10 minutos y después se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:8-500:20), proporcionando N-(4-(4bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)acetamida (0,35 g, rendimiento de 88,0%).
Se introdujo en MeOH (3 ml) N-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)acetamida (0,150 g, 0,429 mmoles). A continuación, se añadió Pd/C (0,0914 g, 0,0429 mmoles), seguido de la adición de 3 gotas de HCl concentrado. La reacción se añadió a la reacción un balón de H2 durante 3 horas. Seguidamente la reacción se filtró,
5 aunque el producto era insoluble. Se mezclaron en suspensión los sólidos con MeOH:THF 1:1 (5X) y se filtraron. A continuación, el filtrado se concentró, proporcionando el producto crudo N-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín3-il)acetamida (0,110 g, rendimiento de 77,1%), que se utilizó sin purificación adicional.
Se introdujeron en DCM (5 ml) N-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)acetamida (0,050 g, 0,151 mmoles),
10 ácido (S)-3-(terc-butoxicarbonil(isopropil)amino)-2-(4-clorofenil)propanoico (0,0540 g, 0,158 mmoles, ver el Ejemplo H), HOBT-H2O (0,0323 g, 0,211 mmoles) y EDCI (0,0375 g, 0,196 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,131 ml, 0,752 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 horas. Seguidamente la reacción se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH
15 500:13-500:18), proporcionando 3-(4-(3-acetamido-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenil)-3oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,043 g, rendimiento de 48%).
Se introdujeron en DCM (5 ml) a temperatura ambiente 3-(4-(3-acetamido-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)2-(4-clorofenil)-3-oxopropil(isopropil)carbamato de (S)-terc-butilo (0,043 g, 0,074 mmoles). A continuación, se añadió
20 TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad. A continuación, el residuo crudo se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a goa a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se filtró el sólido resultante, se lavó con éter y se secó, proporcionando (S)-N-(4-(4-(2(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)acetamida (0,035 g, rendimiento de 85%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 484 detectado.
Ejemplo 53
(R)-N-(4-(4-(2-Amino-3-(4-clorofenil)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirazolo[2,3-b]piridín-3-il)acetamida
30 Se introdujeron en DCM (5 ml) N-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)acetamida cruda (0,050 g, 0,15 mmoles, ver el Ejemplo 52), ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico (0,0496 g, 0,166 mmoles), HOBT-H2O (0,0323 g, 0,211 mmoles) y EDCI (0,0375 g, 0,196 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,131 ml, 0,752 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 horas. Seguidamente la reacción se vertió
35 en Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:13-500:18), proporcionando 1-(4-(3-acetamido-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(4-clorofenil)-1oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,047 g, rendimiento de 57,7%).
40 Se introdujo en DCM (5 ml) a temperatura ambiente 1-(4-(3-acetamido-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3(4-clorofenil)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,047 g, 0,087 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad. A continuación, el residuo crudo se disolvió en DCM mínimo y se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se filtró el sólido resultante, se lavó con éter y se secó, proporcionando (R)-N-(4-(4-(2
45 amino-3-(4-clorofenil)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)acetamida (0,04 g, rendimiento de 90%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 441 detectado.
Ejemplo 54
(R)-N-(4-(4-(2-Amino-3-(4-clorofenil)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)-2-hidroxiacetamida
Se introdujeron en DMF (3 ml) a temperatura ambiente 4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-amina (0,30 g, 0,976 mmoles, ver el Ejemplo 25), ácido 2-(benciloxi)acético (0,195 g, 1,17 mmoles) y cloruro bis(2-oxo-3oxazolidinil)fosfónico ("BOP-Cl", 0,298 g, 1,17 mmoles). A continuación, se añadió trietilamina (0,680 ml, 4,88 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Seguidamente la reacción se diluyó con MeOH (5 ml) y se añadió LiOH 3 M (0,5 ml) y se agitó durante 10 minutos. A continuación, la reacción se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:10-500:20), proporcionando 2-(benciloxi)-N-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)-acetamida (0,22 g, rendimiento de 49,4%).
Se introdujo en MeOH (2 ml) 2-(benciloxi)-N-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)acetamida (0,100 g, 0,219 mmoles). A continuación, se añadió Pd/C (0,0467 g, 0,0220 mmoles), seguido de la adición de 3 gotas de HCl concentrado. Seguidamente a la reacción se añadió un balón lleno de H2 durante 3 horas. A continuación se añadió Pd/C adicional (0,0467 g, 0,0219 mmoles) y se añadió a la reacción un balón lleno de H2 durante 3 horas adicionales para llevar a término la reacción. Se añadió DIEA para conseguir la solubilidad. A continuación la reacción se filtró, se lavó con MeOH y se concentró, proporcionando el producto crudo 2-hidroxi-N(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)acetamida (0,060 g, rendimiento de 99,2%).
Se introdujeron en DCM (5 ml) a temperatura ambiente 2-hidroxi-N-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3il)acetamida (0,060 g, 0,22 mmoles), ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico (0,0719 g, 0,240 mmoles), HOBT-H2O (0,0467 g, 0,305 mmoles) y EDCI (0,0543, 0,283 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,190 ml, 1,09 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 horas. Seguidamente la reacción se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo con DCM. La reacción se secó, se filtró, se concentró y se purificó (DCM:MeOH
500:10 a 500:30, proporcionando 3-(4-clorofenil)-1-(4-(3-(2-hidroxiacetamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,040 g, rendimiento de 32,9%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 3-(4-clorofenil)-1-(4-(3-(2-hidroxiacetamido)-1H-pirrolo[2,3b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,040 g, 0,072 mmoles). A continuación se añadió TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad y el residuo resultante se disolvió en DCM mínimo. La solución se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se filtró el sólido resultante, se lavó con éter y se secó, proporcionando (R)-N-(4-(4-(2-amino-3-(4-clorofenil)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)-2-hidroxiacetamida (0,030 g, rendimiento de 79%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 457 detectado.
Ejemplo 55
(R)-2-Amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
Se introdujeron en DCM (5 ml) a temperatura ambiente 3-metil-5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,14 mmoles, ver el Ejemplo 15), ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-clorofenil)propanoico (0,0451 g, 0,151 mmoles), HOBT-H2O (0,0293 g, 0,192 mmoles) y EDCI (0,0341 g, 0,178 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,119 ml, 0,684 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 horas. Seguidamente la reacción se vertió en Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. A continuación, la reacción se secó, se filtró, se concentró y se purificó (DCM:MeOH 500:5), proporcionando 3-(4-clorofenil)-1-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,030 g, rendimiento de 38,1%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 3-(4-clorofenil)-1-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,029 g, 0,051 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente, la reacción se concentró a sequedad y el residuo resultante se disolvió en DCM mínimo. La solución se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se filtró el sólido resultante, se lavó con éter y se secó, proporcionando (R)-2amino-3-(4-clorofenil)-1-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (0,020 g, rendimiento de 72%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 475 detectado.
Ejemplo 56
3-Amino-2-(4-clorobencil)-1-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
5 Se introdujeron en DCM (5 ml) 3-metil-5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,125 g, 0,428 mmoles, ver el Ejemplo 15), ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-clorobencil)propanoico (0,148 g, 0,470 mmoles, ver el Ejemplo E), HOBT-H2O (0,0917 g, 0,599 mmoles), EDCI (0,107 g, 0,556 mmoles) y DIEA (d 0,742, 0,372 ml, 2,14 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se desactivó con Na2CO3
10 saturado. A continuación, la mezcla se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (500:6), proporcionando 2-(4-clorobencil)-3-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo (0,115 g, rendimiento de 45,7%).
15 Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 2-(4-clorobencil)-3-(4-(3-metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato (0,115 g, 0,196 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente, la reacción se concentró a sequedad y el residuo resultante se disolvió en DCM mínimo. La solución se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se filtró el sólido resultante, se lavó con éter y se secó, proporcionando 3-amino-2-(4-clorobencil)-1-(4-(3
20 metil-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (0,092 g, rendimiento de 83,9%) en forma de la sal dihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 489 detectado.
Ejemplo 57
25 N-(4-(4-(2-aminoacetil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida
Se introdujeron en DCM (3 ml) N-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida cruda (0,025 g, 0,058 mmoles, ver el Ejemplo 50), ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético (0,0111 g, 0,0637 mmoles), HOBT-H2O
30 (0,0124 g, 0,0811 mmoles) y EDCI (0,0144 g, 0,075 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,0504 ml, 0,290 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas y se desactivó con Na2CO3 saturado. A continuación, la mezcla se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite rudo que se purificó mediante cromatografía de columna (500:20-500:30), proporcionando 2-(4-(3-(nicotinamido)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (0,013 g, rendimiento de 46,8%).
35 Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 2-(4-(3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (0,013 g, 0,027 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo y después se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en
40 éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando N-(4-(4-(2-aminoacetil)piperazin-1-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,012 g, rendimiento de 91%) en forma de la sal trihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 380 detectado.
Ejemplo 58
(R)-N-(4-(4-(2-Amino-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida
Se introdujeron en DCM (3 ml) N-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,025 g, 0,058 mmoles,
5 ver el Ejemplo 50), ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,0138 g, 0,0637 mmoles), HOBT-H2O (0,0124 g, 0,0811 mmoles) y EDCI (0,0144 g, 0,0752 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,0504 ml, 0,290 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se desactivó con Na2CO3 saturado. A continuación, la mezcla se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (500:20-500:28),
10 proporcionando 3-metil-1-(4-(3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,009 g, rendimiento de 29,7%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 3-metil-1-(4-(3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0,014 g, 0,027 mmoles). A continuación, se añadió TFA
15 (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo y después se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se filtró el sólido resultante, se lavó con éter y se secó, proporcionando (R)-N-(4-(4-(2amino-3-metilbutanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,009 g, rendimiento de 63%) en forma de la sal trihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 422 detectado.
Ejemplo 59
N-(4-(4-(3-Aminopropanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida
25 Se introdujeron en DCM (3 ml) N-(4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,025 g, 0,058 mmoles, ver el Ejemplo 50), ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (0,0121 g, 0,0637 mmoles), HOBT-H2O (0,0124 g, 0,0811 mmoles) y EDCI (0,0144 g, 0,0753 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,0504 ml, 0,290 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas y se desactivó con Na2CO3 saturado. A continuación, la mezcla
30 se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite crudo que se purificó mediante cromatografía de columna (500:20-500:40), proporcionando 3-(4-(3-(nicotinamido)1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo (0,014 g, rendimiento de 48,9%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 3-(4-(3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)
35 3-oxopropilcarbamato de terc-butilo (0,009 g, 0,02 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo y después se añadió gota a gota a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando N-(4-(4-(3-aminopropanoil)piperazin-1il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,005 g, rendimiento de 55%) en forma de la sal trihidrocloruro. EM APCI
40 (+) m/z 394 detectado.
Ejemplo 60
45 (S)-2-(4-Clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-(5-(5-isopropil-1,3,4-oxazidazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin1-il)propan-1-ona
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42 utilizando ácido isobutírico, se aisló (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-(5
(5-isopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona en forma 50 de un sólido. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,05 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,52-7,48 (m,
2H), 7,44-4,42 (m, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,65-3,20 (m, 10H), 3,02 (s, 1H), 2,76-2,66 (m, 2H), 1,30 (d, 6H), 1,23 (dq, 6H); m/z (APCI pos.) 536,3 (100%) [M].
Ejemplo 61
N-(4-(4-(2-Aminoacetil)piperazin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida
Se añadió lentamente a HNO3 fumante (5 ml) a 0ºC 5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,100 g, 0,465 mmoles, ver el Ejemplo 51) y se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió hielo, seguido de la adición de agua. A continuación, el producto sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó, proporcionando 5-bromo-4-fluoro-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,105 g, rendimiento de 86,8%).
Se introdujo en HCl 6 M (30 ml) a temperatura ambiente 5-bromo-4-fluoro-3-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,0 g, 7,7 mmoles). A continuación, se añadió SnCl2 (7,29 g, 38,5 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente la reacción se enfrió a 0ºC y se añadió una solución acuosa saturada de Na2CO3 para elevar el pH a 8. A continuación, la reacción se extrajo con DCM (con MeOH mínimo para ayudar a la solubilidad). Las fracciones orgánicas agrupadas se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo 5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-amina (0,50 g, rendimiento de 28,2%), que se utilizó sin purificación.
Se introdujeron en DMF (3 ml) a temperatura ambiente 5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-amina (0,044 g, 0,19 mmoles), ácido nicotínico (0,0283 g, 0,230 moles) y BOP-Cl (0,0584 g, 0,230 mmoles). A continuación, se añadió trietilamina (0,133 ml, 0,956 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Seguidamente la reacción se diluyó con LiOH 3 M (aq., 0,5 ml) y se agitó durante 10 minutos. Seguidamente la reacción se vertió en Na2CO3 saturado, se extrajo en DCM y las fracciones orgánicas se agruparon, se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando un residuo crudo. El residuo crudo se trituró con MeOH/DCM 1:2, proporcionando N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,035 g, rendimiento de 54,6%) en forma de un sólido.
Se introdujeron en NMP (1,5 ml) N-(5-bromo-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,100 g, 0,298 mmoles) y piperazina (0,257 g, 2,98 mmoles) y se calentaron a 100ºC en un horno microondas durante 1 hora. A continuación, la reacción se calentó a 70ºC durante 1 hora bajo evaporación rotatoria para eliminar el exceso de piperazina. Seguidamente la reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (con MeOH mínimo para ayudar a la solubilidad). Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron. La solución cruda en NMP de N-(5-bromo-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida se utilizó sin purificación adicional.
Se introdujo en DCM (3 ml) la solución en NMP anteriormente indicada de N-(5-bromo-4-(piperazin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,200 g, 0,498 mmoles), ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético (0,114 g, 0,648 mmoles), HOTB-H2O (0,107 g, 0,698 mmoles) y EDCI (0,124 g, 0,648 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,434 ml, 2,49 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Seguidamente la reacción se desactivó con Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando el residuo crudo. La purificación mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:15 a 500:25), proporcionó 2-(4-(5-bromo-3-(nicotinamido)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (0,112 g, rendimiento de 40,2%).
Se introdujo en DCM (3 ml) 2-(4-(5-bromo-3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2oxoetilcarbamato de terc-butilo (0,020 g, 0,036 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El producto sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando N-(4-(4-(2-aminoacetil)piperazin-1-il)-5-bromo1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,015 g, rendimiento de 74%) en forma de la sal trihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 459 detectado.
Ejemplo 62
N-(4-(4-(3-Aminopropanoil)piperazin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida
5 Se introdujeron en DCM (5 ml) a temperatura ambiente N-(5-bromo-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3il)nicotinamida cruda (0,200 g, 0,498 mmoles, ver el Ejemplo 61), ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (0,189 g, 0,997 mmoles), HOBT-H2O (0,107 g, 0,698 mmoles) y EDCI (0,124 g, 0,648 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,434 ml, 2,49 mmoles) y se dejó la reacción bajo agitación durante 5 horas. Seguidamente
10 se vertió la reacción en Na2CO3 saturado y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando el residuo crudo. La purificación mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:15 a 500:25) proporcionó 3-(4-(5-bromo-3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)3-oxopropilcarbamato de terc-butilo (0,060 g, rendimiento de 21,0%).
15 Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 3-(4-(5-bromo-3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo (0,020 g, 0,035 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El producto sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando el producto N-(4-(4-(3-aminopropanoil)piperazin-1-il)
20 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,015 g, rendimiento de 74%) en forma de la sal trihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 473 detectado.
Ejemplo 63
25 N-(5-Bromo-4-(4-(3-(isopropilamino)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida
Se introdujeron en DCE:DMF 1:1 (5 ml) N-(4-(4-(3-aminopropanoil)piperazin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3il)nicotinamida (0,060 g, 0,103 mmoles, ver el Ejemplo 62) y acetona (0,0599 g, 1,03 mmoles). A continuación, se 30 añadió DIEA (d 0,742, 0,0898 ml, 0,516 mmoles), seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (0,0437 g, 0,206 mmoles). Seguidamente la reacción se agitó durante 30 minutos y se vertió en Na2CO3 y se extrajo en DCM (3x30 ml). Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa, proporcionando un producto puro. A continuación, el producto se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter (10 ml). Se recogió el sólido resultante,
35 proporcionando N-(5-bromo-4-(4-(3-(isopropilamino)propanoil)piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,030 g, rendimiento de 46,6%) en forma de la sal trihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 515 detectado.
Ejemplo 64
N-(4-(4-(2-Aminoacetil)piperazin-1-il)-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida
Se introdujeron en dioxano (1,5 ml) 2-(4-(5-bromo-3-(nicotinamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2oxoetilcarbamato de terc-butilo (0,090 g, 0,16 mmoles) y ácido fenilborónico (0,039 g, 0,32 mmoles) y se desgasificaron durante 30 minutos. A continuación, se añadió una solución de Na2CO3 al 20% (0,5 ml), seguido de la adición de PS-Pd(PPh3)4 (0,081 g, 0,0081 mmoles). Seguidamente la reacción se calentó en un horno microondas a 150ºC durante 1 hora. La reacción seguidamente se diluyó con DCM y se filtró para eliminar el catalizador. A continuación, la reacción se purificó mediante HPLC prep., proporcionando una mezcla de 2-(4-(3-(nicotinamido)-5fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (0,013 g, rendimiento de 15%) y N(5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,020 g, rendimiento de 31%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 2-(4-(3-(nicotinamido)-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (0,013 g, 0,023 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El producto sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando N-(4-(4-(2-aminoacetil)piperazin-1-il)5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,004 g, rendimiento de 38%) en forma de la sal trihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 456 detectado.
Ejemplo 65
N-(4-(4-(3-Aminopropanoil)piperazin-1-il)-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida
Se introdujeron en DCM (5 ml) a temperatura ambiente N-(5-fenil-4-(piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3il)nicotinamida (0,050 g, 0,125 mmoles, ver el Ejemplo 64), ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (0,0475 g, 0,251 mmoles), HOBT-H2O (0,0269 g, 0,176 mmoles) y EDCI (0,0313 g, 0,163 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,109 ml, 0,627 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 horas. Seguidamente se vertió la reacción en Na2CO3 y se extrajo en DCM. Se secaron las fracciones orgánicas, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna (DCM:MeOH 500:20), proporcionando 3-(4-(3(nicotinamido)-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4-il)piperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo (0,065 g, rendimiento de 90,9%).
Se introdujo en DCM (3 ml) a temperatura ambiente 3-(4-(3-(nicotinamido)-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-4il)piperazin-1-il)-3-oxopropilcarbamato de terc-butilo (0,020 g, 0,035 mmoles). A continuación, se añadió TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente la reacción se concentró a sequedad, se disolvió en DCM mínimo y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. El producto sólido resultante se filtró, se lavó con éter y se secó, proporcionando el producto N-(4-(4-(3-aminopropanoil)piperazin-1-il)5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,008 g, rendimiento de 39%) en forma de la sal trihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 470 detectado.
Ejemplo 66
N-(4-(4-3-(Isopropilamino)propanoil)piperazin-1-il)-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida
Se introdujeron en DCE:DMF 1:1 (2 ml) N-(4-(4-(3-aminopropanoil)piperazin-1-il)-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3il)nicotinamida (0,015 g, 0,026 mmoles, ver el Ejemplo 65) y acetona (0,0150 g, 0,259 mmoles). A continuación, se añadió DIEA (d 0,742, 0,0226 ml, 0,130 mmoles), seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (0,0110 g, 0,0518 mmoles).
Seguidamente la reacción se agitó durante 30 minutos y se vertió en Na2CO3 y se extrajo en DCM. Se agruparon las fracciones orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, proporcionando el producto. A continuación, el producto se disolvió en DCM mínimo y MeOH y se añadió a una solución bajo agitación de HCl 1 M en éter. Se recogió el sólido resultante, proporcionando N-(4-(4-(3
5 (isopropilamino)propanoil)piperazin-1-il)-5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida (0,001 g, rendimiento de 6,2%) en forma de la sal trihidrocloruro. EM APCI (+) m/z 512 detectado.
Pueden prepararse los Ejemplos 67 a 74 mostrados en la Tabla 3 según los métodos anteriormente descritos.
10 Tabla 3 Aunque la invención se ha descrito conjuntamente con las formas de realización indicadas, se entenderá que no se pretende que limiten la invención a dichas formas de realización. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que pueden encontrarse comprendidas dentro del alcance de la
Ej. nº
Estructura Nombre Datos
67
Hidrocloruro de N-(5-bromo-4-(4-(2(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida LCMS (APCI+) m/z 486 (M+H)+
68
Hidrocloruro de N-(5-bromo-4-(4-(2(metilamino)-acetil)piperazin-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-3-il)nicotinamida LCMS (APCl+) m/z 472 (M+H)+
69
Hidrocloruro de (S)-N-(5-bromo-4-(4-(2(pirrolidín-2-il)acetil)piperazín-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-3-(il)nicotinamida LCMS (APCI+) m/z 512 (M+H)+
70
Hidrocloruro de (R)-N-(4-(4-( 2-amino-3-(4clorofenil)propanoil)piperazín-1-il)-5-bromo1H-pirrolo[2,3-b]piridín-(3-il)-2hidroxiacetamida LCMS (APCI+) m/z 535 (M+H)+
71
Hidrocloruro de (S)-N-(5-bromo-4-(4-(2(pirrolidín-2-il)acetil)piperazín-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-3-il)-2-hidroxiacetamida LCMS (APCl+) m/z 565 (M+H)+
Ej. nº
Estructura Nombre Datos
72
Hidrocloruro de (S)-N-(5-bromo-4-(4-(2(pirrolidín-2-il)acetil)piperazín-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-3-il) 1H-pirazol-4carboxamida LCMS (APCI+) m/z 501 (M+H)+
73
Hidrocloruro de (S)-N-(5-bromo-4-(4-(2(pirrolidín-2-il)acetil)piperazín-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-3-il)-5-cloronicotinamida LCMS (APCI+) m/z 546 (M+H)+
74
Hidrocloruro de (S)-N-(5-bromo-4-(4-(2(pirrolidín-2-il)acetil)piperazín-1-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridín-3-il)-5 metilnicotinamida LCMS (APCI+) m/z 526 (M+H)+
5 presente invención según las reivindicaciones. De esta manera, la descripción anteriormente proporcionada se considera únicamente ilustrativa de los principios de la invención.
Los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye" e "incluyendo" utilizados en la presente memoria y en las reivindicaciones siguientes pretenden especificar la presencia de las características, números 10 enteros, componentes o etapas indicadas, aunque no impiden la presencia o adición de una o más de entre otras características, números enteros, componentes, etapas o grupos de los mismos.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto seleccionado de entre la fórmula I:
    5 y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: G es ciclohexilo o fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos R4 independientes, o 10 en el caso de que m sea 0, G puede encontrarse adicionalmente ausente o ser alquilo C1-C4, R1 se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, -C(=O)ORa, -ORe, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5 o 6 elementos, fenilo u -O-fenilo, en los que 15 heteroarilo, fenilo o -O-fenilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o dos grupos Rb, R2 se selecciona de entre hidrógeno, CH3 o -NHC(=O)Rf, con la condición de que, en el caso de que R1 sea hidrógeno, R2 es -NHC(=O)Rf, 20 R3 se selecciona de entre hidrógeno o alquilo C1-C3, cada R4 se selecciona independientemente de entre halógeno, CF3, OCF3 y CN, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o CH3, 25 R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C6, Ra es alquilo C1-C4, 30 cada grupo Rb se selecciona independientemente de entre halógeno, CN, OCH3 o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con halógeno, OH, oxo, heteroarilo de 5 o 6 elementos o NRgRh, Re es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH o heterociclo de 5 o 6 elementos, 35 Rf es alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH, un heterociclo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre oxo, halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3, o un heteroarilo de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de entre halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C3, 40 Rg y Rh son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4, m, n y p son, independientemente, 0 o 1,
    o R5 es hidrógeno, R6 y R7 conjuntamente con los átomos a los que se encuentran unidos forman un anillo
    45 heterocíclico de 5 o 6 elementos sustituido opcionalmente que presenta un átomo de nitrógeno anular, y R8 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con OH u O(alquilo C1-C3), de manera que el compuesto de fórmula I presenta la estructura de fórmula II:
    en la que Rc y Rd se seleccionan independientemente de entre hidrógeno o alquilo C1-C4; y r es 1 o 2.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es Br o CN:
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es CF3 o C(=O)OCH3.
  4. 4.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de entre -OCH(CH3)2, -OCH2CH(OH)CH2CH3, -OCH2CH2-morfolín-4-ilo, -OCH2CH2CH2-morfolín-4-ilo, 1-metil-1Hpirazol-1-ilo, 2-isopropil-1-oxa-3,4-diazol-5-ilo, 2-metil-1-oxa-3,4-diazol-5-ilo, piridín-3-ilo y tiofen-2-ilo.
  5. 5.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de entre fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-cianofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-isopropilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-((1H-pirazol-1-il)metil)fenilo, 3-(CH2N(CH3)2)fenilo, 4-(C(=O)NHCH3)fenilo, 3-fenilacetamida, 3-(C(=O)NH2)fenilo, 4-(C(=O)NH2)fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-difluorofenilo y 3-fluoro-5metoxifenilo.
  6. 6.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es hidrógeno o CH3.
  7. 7.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 se selecciona de entre -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH2CH3, -NHC(=O)CH2OH, nicotinamida, 1H-pirazol-4-carboxamida, 5-cloronicotinamida y 5-metilnicotinamida.
  8. 8.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R7 es hidrógeno o isopropilo.
  9. 9.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R8 es hidrógeno o metilo.
  10. 10.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 es hidrógeno o CH3.
  11. 11.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R6 es hidrógeno o metilo.
  12. 12.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que G se selecciona de entre 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo y 3-cloro-4-fluorofenilo.
  13. 13.
    Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y que presenta la estructura:
    o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 5
  14. 14. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su utilización en terapia. 10
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