JP5337717B2 - キナーゼ阻害剤として活性なイソキノリノピロロピリジノン - Google Patents
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Description
本発明は、調節障害のあるタンパク質キナーゼ活性(より詳しくは、Cdk2およびCdc7活性)により引き起こされる、および/またはこれに関連する多くの疾患に対する薬剤として治療において有用である新規の化合物に関する。
R1は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ポリフッ素化アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、アリール−(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C8)ヒドロキシアルキル、(C1−C8)アルコキシ−(C1−C8)アルキル、アリールオキシ−(C1−C8)アルキル、ヘテロアリールオキシ−(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アミノアルキル、(C1−C8)アルキルアミノ−(C1−C8)アルキル、(C1−C8)ジアルキルアミノ−(C1−C8)アルキル、カルバモイル−(C1−C8)アルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシ部分のそれぞれは、置換されておらずまたは1つ以上の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリール、−OCF3、−OC(O)アルキル、−OC(O)アリール、−CF3、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、および−N(アルキル)2からなる群から独立に選択され,
R2、R3、R4およびR5は、水素原子、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ポリフッ素化アルキル、(C1−C8)ヒドロキシアルキル、(C1−C8)アルコキシ−(C1−C8)アルキル、アリールオキシ(C1−C8)アルキル、ヘテロアリールオキシ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アミノアルキル、(C1−C8)アルキルアミノ(C1−C8)アルキル、および(C1−C8)ジアルキルアミノ−(C1−C8)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
またはR2、R3、R4およびR5は、一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル基を形成し、
Xは、NHもしくはCH2であり、
但し、
Xが、NHであり、R1が、水素原子である場合、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、水素原子ではなく
7H−ピリド[4,3−a]カルバゾール−7−オン、8,9,10,11−テトラヒドロ−11−(フェニルメチル)は除外される。]
またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
R1は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ポリフッ素化アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、アリール−(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C8)ヒドロキシアルキル、(C1−C8)アルコキシ−(C1−C8)アルキル、アリールオキシ−(C1−C8)アルキル、ヘテロアリールオキシ−(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アミノアルキル、(C1−C8)アルキルアミノ−(C1−C8)アルキル、(C1−C8)ジアルキルアミノ−(C1−C8)アルキル、カルバモイル−(C1−C8)アルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシ部分は、置換されておらずまたは1つ以上の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリール、−OCF3、−OC(O)アルキル、−OC(O)アリール、−CF3、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、および−N(アルキル)2からなる群から独立に選択され、
R2、R3、R4およびR5は、水素原子、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ポリフッ素化アルキル、(C1−C8)ヒドロキシアルキル、(C1−C8)アルコキシ−(C1−C8)アルキル、アリールオキシ(C1−C8)アルキル、ヘテロアリールオキシ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アミノアルキル、(C1−C8)アルキルアミノ(C1−C8)アルキル、および(C1−C8)ジアルキルアミノ−(C1−C8)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
またはR2、R3、R4およびR5は、一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル基を形成し、
Xは、NHもしくはCH2であり、
但し、
Xが、NHであり、R1が、水素原子である場合、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、水素原子ではない。]
またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
a)式(II)の誘導体をイソキノリン−5−イルアミン(III)と反応させて式(IV)の化合物を得ること
b)炭素−炭素結合形成により式(IV)の化合物を環化して、式(I)の所望の化合物(ここで、R1は、水素原子である。)を獲得し、場合によって式(I)の別の化合物および/または薬学的に許容されるこの塩にこれを変換すること
を含むスキーム1による方法によって得ることができる。
a)5−ブロモイソキノリン(V)およびベンズヒドリデン−ヒドラジン(VI)を反応させてN−ベンズヒドリデン−N’−イソキノリン−5−イル−ヒドラジン(VII)を得ること。
式(I)の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫瘍細胞の調節されていない増殖を制限するために有用である。治療において、これらは、(先に記載されたものなどの)様々な腫瘍の治療において、ならびに(乾癬、アテローム硬化に伴う血管平滑筋細胞増殖および術後狭窄および再狭窄などの)他の細胞増殖障害の治療において、ならびにアルツハイマー病の治療において使用され得る。推定上のCdc7阻害剤の阻害活性および選択された化合物の有効性は、Dowex樹脂捕集技術の使用に基づくアッセイ法を通して決定される。
推定上のCdc7阻害剤の阻害活性および選択された化合物の有効性は、Dowex樹脂捕集技術の使用に基づくアッセイ法を通して決定される。
−10μlの試験化合物(用量応答曲線を生成するためのnMからuMの範囲の10の増加濃度)。試験化合物用の溶媒は、3%のDMSOを含んだ。(最終濃度1%)
−10μlの基質MCM2(6mM最終濃度)、非放射性ATP(2mM最終濃度)および放射性ATPの混合物(非放射性ATPと1/5000モル比)。
−反応を開始した10μlの酵素(Cdc7/Dbf4、2nM最終濃度)。反応の緩衝液は、15mM MgCl2、2mM DTT、3uM NaVO3、2mM グリセロホスフェートおよび0.2mg/ml BSAを含む50mM HEPES pH7.9であった。
−室温における60分間のインキュベーション後、150mMギ酸の存在下で各ウェルに150μlのDowex樹脂を添加することによって反応を停止した。さらなる60分のインキュベーション後、50μLの懸濁液を抜き取り、150μlのMicroScint 40(Packard)を収容している96ウェルOPTIPLATE中に移し、5−10分振とうした後、プレートをPackard TOP−Count放射能読み取り装置において1分間読み取った。
IC50決定:阻害剤を、0.0005から10μMの範囲の異なる濃度において試験した。実験データを、4つのパラメーターのロジスティック方程式:
y=底面+(上部−底面)/(1+10^((logIC50−x)*slope))
(式中、xは、阻害剤濃度の対数であり、yは、応答であり、yは、底面において出発し、S字形で上部に至る。)を用いてコンピュータープログラムAssay Explorerによって解析した。
キナーゼ反応:100μlの最終容量の緩衝剤(トリスHCl 10mM pH7.5、MgCl2 10mM、7.5mM DTT)中の1.5μM ヒストンH1基質、25μM ATP(0.2μCi P33γ−ATP)、30ngのバキュロウイルス同時発現Cdk2/サイクリンA、10μM阻害剤を、96U底ウェルプレートの各ウェルに添加した。37℃における10分のインキュベーション後、反応を、20μl EDTA 120mMによって停止した。
捕集:100μlを各ウェルからMultiScreenプレートに移して基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを150μl/ウェル
PBS(Ca++/Mg++なし)で3回洗浄し、MultiScreen濾過装置によって濾過した。
検出:フィルターを37℃において乾燥させ、次いで100μl/ウェルのシンチラント(scintillant)を添加し、33P標識ヒストンH1をTop−Count装置において放射能計数によって検出した。
結果:データを解析し、酵素の総活性(=100%)を参照した阻害%として表した。
IC50決定:使用されるプロトコルは、上記に記載されたものと同じであり、阻害剤は、0.0045から10μMの範囲の異なる濃度において試験された。実験データは、4つのパラメーターのロジスティック方程式:
y=底面+(上部−底面)/(1+10^((logIC50−x)*slope))
(式中、xは、阻害剤濃度の対数であり、yは、応答であり、yは、底面において出発し、S字形で上部に至る。)を用いてコンピュータープログラムGraphPad Prizmによって解析した。
Ki計算:ATPおよびヒストンH1基質のどちらの濃度も変化させた。ATP(比例的に希釈したP33γ−ATPを含む)について4、8、12、24、48μMおよびヒストンについて0.4、0.8、1.2、2.4、4.8μMが、2つの異なる、適切に選択した阻害剤濃度の不存在下および存在下で使用された。
フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル(Merck grade 9395、60A)上で実施した。HPLCを、Waters X Terra RP 18(4.6×50mm、3.5μm)カラム上で、996 Waters PDA検出装置を備えたWaters 2790 HPLCシステム、およびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQ単一四重極質量分析計を使用して実施した。移動相Aは、酢酸アンモニウムの5mM緩衝液(酢酸/アセトニトリル 95:5でpH5.5)であり、移動相Bは、H2O/アセトニトリル(5:95)であった。8分間で10から90%Bの勾配は、90%Bを2分保持する。220nmおよび254nmにおけるUV検出。流速1ml/分。注入容積10μl。完全走査、100から800amuの質量範囲。キャピラリー電圧は2.5KVであり、源温度は120℃であり、コーンは10Vであった。保持時間(HPLC r.t.)は、220nmまたは254nmにおいて分で表される。質量はm/z比として示される。
Boc−β−アラニン(25g、132mmol)、メルドラム酸(20.9g、145mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、24.2g、198mmol)を、0℃において窒素雰囲気下で700mLの無水ジクロロメタン(DCM)に溶解した。この溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、30.4g、158mmol)を添加した。得られた溶液を室温に到達させ一晩撹拌した。この反応混合物を5%KHSO4水溶液で洗浄(0.5L×4)した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し真空下で蒸発して、粗製[3−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−[1,3]ジオキサン−5−イル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルが得られ、これを600mLの酢酸エチルに溶解し、4時間環流した。溶媒を真空下で150mLに減少させ、得られた溶液を4℃において一晩結晶化させた。固体を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄して、18.4g(65%収率)の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.44(s,9H)2.44(m,2H)3.71(m,2H)4.95(s,1H)11.2(bs,1H)。
ジクロロメタン(90mL)およびトリエチルアミン(TEA、13.8mL、99mmol)中のβ−アラニンエチルエステル塩酸塩(13.8g、90mmol)の溶液を、室温において1時間撹拌した。さらにTEA(13.8mL、99mmol)を添加し、溶液を撹拌下で0℃に冷却し、エチルマロニルクロリド(12.6mL、99mmol)を滴下した。0℃において1時間後、この反応混合物を室温において1時間撹拌した。K2CO3(90mL)の15%水溶液を添加し、層を分離した。有機層を10%HCl(90mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。この粗製材料をフラッシュシリカゲル(450g、溶離液:酢酸エチル/n−ヘキサン 2:1)上でクロマトグラフィー精製して、黄色の油としてN−(2−エトキシカルボニル−エチル)−マロンアミド酸エチルエステル(15g、64.9mmol、72%収率)を得た。ナトリウム金属(610mg、26.6mmol)を、室温において撹拌および不活性雰囲気下で無水MeOH(25mL)に溶解した。完全な溶解後、この混合物を、10分より長く撹拌し、次いで、無水トルエン(150mL)中のN−(2−エトキシカルボニル−エチル)−マロンアミド酸エチルエステル(6.15g、26.6mmol)を滴下した。添加後、この反応混合物を、90℃において6時間撹拌し、室温に冷却し、水(30mL)を添加し、層を分離した。有機相を水(2×10mL)で洗浄し、合わせた水相を37%HClで酸性化し、DCM/MeOH(5:1)の混合物で完全に抽出した。Na2SO4上の乾燥および濃縮後、桃色固体としての3−メトキシカルボニルピペリジン−2,4−ジオンが得られた(4g、88%収率)。3−メトキシカルボニルピペリジン−2,4−ジオン(4g、23.4mmol)を、1%の水を含むアセトニトリル(250mL)に溶解し、4時間環流した。この反応混合物を濃縮して黄色固体として表題化合物(2.4g、90%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 2.43−2.49(m,2H)3.24(s,2H)3.28−3.45(m,2H)8.07(s,1H)。
ベータ−ホモフェニルアラニン(9.1g、50.9mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(12.2g、56mmol)、ジオキサン(180mL)、水(18mL)およびTEA(8.5mL)の混合物を、室温において一晩撹拌した。濃縮およびトルエンでの複数回のストリッピングの後、3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フェニルブタン酸が、油として得られ、次ステップに直接使用した。これを無水ジクロロメタン(370mL)に溶解し、メルドラム酸(8.1g、56.1mmol)およびDMAP(9.7g、79mmol)をこれに添加し、この混合物を−5℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(12.6g、61mmol)を添加した。添加後、この反応混合物を一晩冷蔵庫中に保った。沈殿を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、10%水性KHSO4、水、食塩水で順に洗浄し、次いで、濃縮して、粗製tert−ブチル1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキサ−1,3−ジオキサン−5−イル)−3−オキソプロピルカルバメートが得られ、これを酢酸エチル(250mL)に溶解し、2時間環流した。濃縮およびジイソプロピルエーテルでの処理後、結晶化した化合物を濾過し、同じ溶媒で洗浄して、白色粉末として75%全収率でtert−ブチル2−ベンジル−4,6−ジオキソピペリジン−1−カルボキシレートを得た。表題化合物が、室温における酸性処理(ジオキサン中の4M HCl)後に定量的収率で得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 2.32(dd,J=15.73,8.17Hz,1H)2.42(dd,J=16.34,4.76Hz,1H)2.66−2.74(m,1H)2.87−3.02(m,2H)3.25−3.40(m,1H)3.84−3.93(m,1H)7.20−7.36(m,5H)8.14(s,1H)。
[M+H]+=204
実施例3と同様に操作することによって、実施例4における次の化合物も得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.0(s,6H)3.15(s,2H)3.25(s,2H)8.0(s,1H)。
[M+H]+=142
イソキノリン−5−イルアミン(4g、27.9mmol)およびピペリジン−2,4−ジオン(4.1g、36.2mmol)を、無水エタノール(200mL)中でDean−Stark装置を用いて3−4時間、加熱還流した。溶媒を真空下で濃縮し、(表題化合物に一致する)得られた固体泡沫を真空下で乾燥し、さらに精製することなく次ステップにおいて使用した(4.45g、収率67%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.76(t,J=7.95,2H)3.48(t,J=8.01,2H)4.58(s,1H)7.73(m,2H)7.89(d,J=7.89,1H)8.03(m,1H)8.48(d,J=8.04,1H)9.28(s,1H)。
[M+H]+=240
6−ベンジルピペリジン−2,4−ジオンから出発して、実施例5と同様に操作することによって、実施例6における次の化合物も得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 2.50−2.53(m,2H)2.78(dd,J=13.05,8.90Hz,1H)3.00(dd,J=13.29,4.88Hz,1H)3.73−3.82(m,1H)4.42(s,1H)6.60(s,1H)7.24−7.39(m,5H)7.62−7.65(m,1H)7.70(t,J=7.71,1H)7.79−7.82(m,1H)7.99(d,J=8.05Hz,1H)8.51−8.55(m,2H)9.36(d,J=0.85Hz,1H)。
[M+H]+=330
シクロヘキサン−1,3−ジオンから出発して、実施例5と同様に操作することによって、実施例7における次の化合物も得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.92−2.01(m,2H)2.18(t,J=6.46Hz,2H)2.69(t,J=6.16Hz,2H)4.71(s,1H)7.68(d,J=6.83Hz,1H)7.74(t,J=7.65Hz,1H)7.79(d,J=5.85Hz,1H)8.08(d,J=8.05Hz,1H)8.56(d,J=5.97Hz,1H)9.05(s,1H)9.40(s,1H)。
[M+H]+=239
DL−6−ベンジル−4−(イソキノリン−5−イルアミノ)−5,6−ジヒドロ−1H−ピリジン−2−オン(100mg、0.3mmol)を、DMF(2mL)に溶解し、二酢酸パラジウム(10mg、0.044mmol)および二酢酸銅(55mg、0.3mmol)を添加した。この混合物を、120℃において120分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水および30%水性アンモニアで処理した。得られた懸濁液を濾別し、この固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。溶離液としてジクロロメタン/メタノール 95/05を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、固体生成物が得られ、これをメタノールに溶解し、メタノール中の1.25M HClで処理してpH1にした。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して塩酸塩として14mg(13%)の表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 2.88(dd,J=13.23,8.72Hz,1H)3.00(dd,J=16.70,8.53Hz,1H)3.06−3.13(m,1H)3.07(d,J=5.37Hz,1H)4.05−4.15(m,1H)7.23−7.40(m,5H)7.48(s,1H)8.13(d,J=8.78Hz,1H)8.49(d,J=8.66Hz,1H)8.69(d,J=6.46Hz,1H)8.73(d,J=6.47Hz,1H)9.78(s,1H)13.50(s,1H)。
[M+H]+=328
3−(イソキノリン−5−イルアミノ)−シクロヘクス−2−エノンから出発して、実施例8と同様に操作して、実施例9における次の化合物も得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 2.20−2.29(m,2H)2.59(t,J=6.95Hz,2H)3.20(t,J=6.22Hz,2H)8.16(d,J=8.78Hz,1H)8.54(d,J=8.66Hz,1H)8.75(s,2H)9.78(s,1H)13.62(s,1H)。
[M+H]+=237
無水トルエン(1mL)中の5−ブロモイソキノリン(200mg、0.96mmol)、ベンズヒドリデン−ヒドラジン(189mg、0.96mmol)、二酢酸パラジウム(2.2mg、0.0096mmol)および2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP、6mg、0.0096mmol)の懸濁液に、ナトリウムtert−ブトキシド(130mg、1.34mmol)を添加し、この混合物を85℃において4時間加熱した。室温に冷却した混合物を、セライト上で濾過し、このパッドをジエチルエーテルで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発し、残渣を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル 7/3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、268mgの表題化合物(86%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 7.35(d,J=6.10Hz,1H)7.38−7.45(m,3H)7.48−7.52(m,2H)7.57−7.74(m,7H)7.88(dd,J=7.44,1.10Hz,1H)8.39(d,J=5.97Hz,1H)8.76(s,1H)9.24(s,1H)。
[M+H]+=324
酢酸(2mL)および水(8滴)に溶解した、N−ベンズヒドリデン−N’−イソキノリン−5−イル−ヒドラジン(154mg、0.48mmol)および5,5−ジメチルピペリジン−2,4−ジオン(98mg、0.69mmol)の混合物を、40分間、150℃において電子レンジにかけた。この混合物を濃NaOHで処理してpH9にして、酢酸エチルで3回抽出した。溶離液としてジクロロメタン/メタノール/酢酸/水 30/2/0.5/0.2→30/4/1/0.5を用いる、濃縮した残渣のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって固体生成物が得られ、これをメタノールに溶解し、メタノール中の1.25M HClで処理してpH1にした。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、塩酸塩として72mgの表題化合物(28%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.49(s,6H)3.30−3.39(m,2H)7.52(s,1H)8.11(d,J=8.66Hz,1H)8.51(d,J=8.66Hz,1H)8.76(d,J=6.58Hz,1H)8.99(d,J=5.78Hz,1H)9.76(s,1H)13.25(s,1H)。
[M+H]+=266
5,5−ジメチル−シクロヘキサン−1,3−ジオンから出発して、実施例11と同様に操作することによって、実施例12における次の化合物も得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.17(s,6H)2.51(s,2H)3.12(s,2H)8.19(d,J=8.68Hz,1H)8.54(d,J=8.68Hz,1H)8.78(d,J=6.70Hz,1H)8.88(d,J=6.70Hz,1H)9.82(s,1H)13.87(s,1H)。
[M+H]+=265
4.45g(18,6mmol)の4−(イソキノリン−5−イルアミノ)−5,6−ジヒドロ−1H−ピリジン−2−オンをDMF(10mL)に溶解し、二酢酸パラジウム(445mg、1.98mmol)および二酢酸銅(3.39g、18.7mmol)を添加した。この混合物を120℃において90分間加熱し、次いで、さらに二酢酸パラジウム(220mg)および二酢酸銅(1.7g)を添加し、加熱をさらに30分続けた。溶媒を真空下で除去し、残渣を水および30%水性アンモニアで処理した。得られた懸濁液を濾別し、この固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。溶離液としてジクロロメタン/メタノール/酢酸/水 80/20/7/3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって固体生成物が得られ、これをメタノールに溶解し、メタノール中の1.25M HClで処理してpH1にした。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して760mg(15%)の8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン塩酸塩が得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.19(t,J=6.85Hz,2H)3.54−3.59(m,2H)7.43(s,1H)8.10(d,J=8.68Hz,1H)8.47(d,J=8.83Hz,1H)8.71(d,J=6.55Hz,1H)8.79(d,J=6.55Hz,1H)9.76(s,1H)13.69(s,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 3.26(t,J=6.83Hz,2H)3.57−3.64(m,2H)5.91(q,J=8.86Hz,2H)7.68(s,1H)8.24(d,J=8.78Hz,1H)8.66(d,J=8.66Hz,1H)8.72(d,J=6.83Hz,1H)8.89(d,J=6.95Hz,1H)9.81(s,1H)。
[M+H]+=320
8,9,10,11−テトラヒドロ−ピリド[4,3−a]カルバゾール−7−オンから出発して、実施例13と同様に操作することによって、実施例14における次の化合物も得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ ppm 2.18−2.28(m,2H)2.60(t,J=6.45Hz,2H)3.21(t,J=6.04Hz,2H)5.88(q,J=8.66Hz,2H)8.20(d,J=8.66Hz,1H)8.64(d,J=8.66Hz,1H)8.69(d,J=6.71Hz,1H)8.75(d,J=6.95Hz,1H)9.69(s,1H)。
[M+H]+=319
上記に記載された方法に基づいて、次の化合物も合成された。
10−(2−フルオロ−エチル)−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン;
10−シクロブチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン;
10−エチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン;
9−シクロプロピル−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン;および
9−シクロプロピル−11−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン。
Claims (7)
- 式(I)によって表される化合物
R1は、水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ポリフッ素化アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、アリール−(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C8)ヒドロキシアルキル、(C1−C8)アルコキシ−(C1−C8)アルキル、アリールオキシ−(C1−C8)アルキル、ヘテロアリールオキシ−(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アミノアルキル、(C1−C8)アルキルアミノ−(C1−C8)アルキル、(C1−C8)ジアルキルアミノ−(C1−C8)アルキル、カルバモイル−(C1−C8)アルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、またはヘテロアリールオキシ部分のそれぞれは、置換されていないかまたは1つ以上の置換基で置換されていてよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリール、−OCF3、−OC(O)アルキル、−OC(O)アリール、−CF3、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、および−N(アルキル)2からなる群から独立に選択され,
R2、R3、R4およびR5は、水素原子、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、アリール−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ポリフッ素化アルキル、(C1−C8)ヒドロキシアルキル、(C1−C8)アルコキシ−(C1−C8)アルキル、アリールオキシ(C1−C8)アルキル、ヘテロアリールオキシ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アミノアルキル、(C1−C8)アルキルアミノ(C1−C8)アルキル、および(C1−C8)ジアルキルアミノ−(C1−C8)アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
またはR2、R3、R4およびR5は、一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル基を形成し、
Xは、NHもしくはCH2であり、
但し、
Xが、NHであり、ならびにR1が、水素原子である場合、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、水素原子ではなく、ならびに
7H−ピリド[4,3−a]カルバゾール−7−オン、8,9,10,11−テトラヒドロ−11−(フェニルメチル)は除外される。]
または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R4およびR5が、水素原子である、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3が、水素原子である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4が、水素原子である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR5が、水素原子である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、NHであり、ならびにR1、R2、R4およびR5が、水素原子である、請求項1に記載の化合物。
- DL−9−ベンジル−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン;
8,9,10,11−テトラヒドロ−ピリド[4,3−a]カルバゾール−7−オン;
10,10−ジメチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン;
9,9−ジメチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−ピリド[4,3−a]カルバゾール−7−オン;
11−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン;
11−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−8,9,10,11−テトラヒドロ−ピリド[4,3−a]カルバゾール−7−オン;
10−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン;
10−(2−フルオロ−エチル)−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン;
10−シクロブチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン;
10−エチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン;
9−シクロプロピル−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン;および
9−シクロプロピル−11−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−8,9,10,11−テトラヒドロ−3,8,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−7−オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
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