JP5501234B2 - 置換ピロロ−ピリミジン誘導体、これらの調製方法およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents

Description

本発明は、プロテインキナーゼの活性を調節する、ある種の置換ピロロ−ピリミジン化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ活性の調節不全に起因する疾患の治療に有用である。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を利用する疾患の治療方法を提供する。

癌治療における有糸分裂阻害剤の使用は、広範なヒト癌の治療に広く受け入れられている臨床戦略である。タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル）およびビンカアルカロイド（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）は、微小管を安定化または不安定化させることによって作用し、有糸分裂によって進行する細胞に破局的な結果をもたらす。これらは、数種の腫瘍タイプのためのファーストライン治療薬であり、シスプラチン不応性の卵巣癌、乳癌、肺癌、膀胱癌および食道癌におけるセカンドライン治療薬である（タキサン）。しかしながら、これらの薬剤にあっては、細胞運動、食作用、軸索輸送などのプロセスにおける微小管の役割に起因して、末梢神経障害などのある種の毒性が頻繁に認められる。有糸分裂による進行は、全ての増殖性細胞に必要であり、したがって有糸分裂を標的とする癌治療は、広範囲の腫瘍タイプに一般に適用可能である。数種のプロテインキナーゼは、細胞周期の調和的統合において重要な役割を果たしており、これらの一部は、Ｃｄｋ−２およびＡｕｒｏｒａ−Ａを含む癌医療における標的療法に既に供されている。有糸分裂の忠実度は最も重要であり、細胞周期中に染色体の統合性を維持するために正常細胞において数種の「チェックポイント」が存在する。これらのチェックポイントは癌化中に消滅することが多く、これによって癌細胞は異数性および染色体不安定性を許容することができる。「チェックポイントに欠陥が生じた」腫瘍細胞における有糸分裂阻害は、癌細胞が異常有糸分裂の進展を試みる場合に破局的結果をもたらすはずである。

４種類のセリン／トレオニンキナーゼ（Ｐｌｋ−１−４）を含むＰｏｌｏ様キナーゼファミリーは、有糸分裂への移行、有糸分裂による進行および有糸分裂からの脱出に支配的に関与する。これらのキナーゼは、ｎ末端キナーゼドメインおよび独特のｃ末端「Ｐｏｌｏ−Ｂｏｘ」ドメインを有することを特徴とする。このドメインは、キナーゼを種々の有糸分裂構造（中心体、動原体、紡錘極、中央体）に標的化させることを担っており、Ｐｌｋの時間的および空間的調節は、有糸分裂による正常な進行に重要である（ｖａｎ ＶｕｇｔおよびＭｅｄｅｍａ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５、２４（１７）：２８４４−５９；Ｂａｒｒら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００４、５（６）：４２９−４０；ＤａｉおよびＣｏｇｓｗｅｌｌ、Ｐｒｏｇ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｓ．２００３、５：３２７−３４；Ｇｌｏｖｅｒら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１９９８、１２（２４）：３７７７−８７に概説されている。）。

このファミリーの最も特性決定されたメンバーはＰｌｋ−１であり、この活性は、Ｃｄｋ−１活性を複数の手法（Ｃｄｃ２５ｃの活性化、サイクリンＢの核移行、Ｍｙｔ−１およびＷｅｅ−１の不活性化）において調節することによるＧ２／Ｍ移行（Ｉｎｏｕｅら、ＥＭＢＯ Ｊ．２００５、２４（５）：１０５７−６７；ｖａｎ Ｖｕｇｔら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００４、９（３５）：３６８４１−５４；Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００４、１０１（１３）：４４１９−２４； Ｎａｋａｊｉｍａら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００３、２７８（２８）：２５２７７−８０；Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ−Ｍｏｒｉｍｏｔｏら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００２、２７７（５０）：４８８８４−８；Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｗら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００１ ２１（１５）：４９４９−５９；Ｑｉａｎら、Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ．２００１、１２（６）：１７９１−９；Ｒｏｓｈａｋら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．２０００、１２（６）：４０５−１１）；中心体の成熟および分離；前期における染色体腕部接着および中期／後期移行期における姉妹染色分体分離の調節；有糸分裂脱出を開始する後期促進複合体の活性化；細胞質分裂を含む有糸分裂中の数種のプロセスに関与している。Ｐｌｋ−１は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、結腸癌、頭頸部癌、子宮内膜癌および食道癌を含む数種の腫瘍細胞において過剰発現され、この過剰発現は予後不良と相関することが多い。

腫瘍細胞における種々の手段（ｓｉＲＮＡおよびアンチセンス切断、ドミナントネガティブタンパク質、ならびに免疫除去）によるＰｌｋ−１機能の破壊は、異常有糸分裂に続いて有糸分裂の破局をもたらす一方、正常細胞において「チェックポイントによって媒介される」細胞周期停止を引き起こす。したがって、Ｐｌｋ−１機能の薬理学的減衰は、数種の異なる癌の治療において治療上の利益を有し得る。

ｖａｎ ＶｕｇｔおよびＭｅｄｅｍａ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５、２４（１７）：２８４４−５９ Ｂａｒｒら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００４、５（６）：４２９−４０ ＤａｉおよびＣｏｇｓｗｅｌｌ、Ｐｒｏｇ Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｓ．２００３、５：３２７−３４ Ｇｌｏｖｅｒら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１９９８、１２（２４）：３７７７−８７ Ｉｎｏｕｅら、ＥＭＢＯ Ｊ．２００５、２４（５）：１０５７−６７ ｖａｎ Ｖｕｇｔら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００４、９（３５）：３６８４１−５４ Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００４、１０１（１３）：４４１９−２４； Ｎａｋａｊｉｍａら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００３、２７８（２８）：２５２７７−８０ Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ−Ｍｏｒｉｍｏｔｏら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００２、２７７（５０）：４８８８４−８ Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｗら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００１ ２１（１５）：４９４９−５９ Ｑｉａｎら、Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ．２００１、１２（６）：１７９１−９ Ｒｏｓｈａｋら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．２０００、１２（６）：４０５−１１

（発明の要旨）
過剰増殖性疾患、例えば癌の治療用の数種のピロロ−ピリミジン誘導体が、ＷＯ２００６／０７１６４４（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．）、ＷＯ２００５／０１４５７２、ＷＯ２００７／０６８７２８およびＷＯ２００７／０７１６２１（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｔａｌｉａ Ｓｒｌ）に開示されている。同一出願人の名称におけるＷＯ２００７／１１０３４４の出願も、ピロロ−ピリミジン誘導体を記載し、特許請求しているが、該文献に例示の化合物は、本出願の一般式（Ｉ）には包含されない。

上記ＷＯ２００５／０１４５７２において特許請求されている具体的な化合物は、本発明の一般式から除外される。

これらの開発にかかわらず、前記疾患のための有効な薬剤が依然として必要とされている。

本発明者らは、目下のところ、下記の式（Ｉ）の化合物がキナーゼ阻害剤であり、したがって抗腫瘍剤として治療において有用であり、現在利用可能な抗腫瘍薬に伴う上記欠点の毒性および副作用の両方がないことを発見した。

したがって、本発明の第一の目的は、式（Ｉ）

により表される置換ピロロ−ピリミジン化合物および薬学的に許容されるこの塩
［式中、
Ｒ_１は、−ＯＲ’または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素であり、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される任意に置換されている基であり；
Ｒ_２は、水素であり、または
Ｒ_１およびＲ_２は、一緒になって、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖であり、ピロール環に縮合している６員ラクタムを形成しており；
Ｒ_３は、水素であり、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される任意に置換されている基であり；
Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｏ−Ｒ_３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_３、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_３、−Ｎ−（Ｒ_３）_２、−Ｎ（Ｒ_３）−ＣＯ−Ｒ_３、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_３）_２、−Ｎ（Ｒ_３）ＣＯＮ（Ｒ_３）_２、−ＣＯ−Ｒ_３、−Ｓ−Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_３の基であり、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、多フッ素化アルキル、多フッ素化アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される任意に置換されている基であり、ここで、Ｒ_３は上記定義の通りである。］（ただし、以下の化合物：
２−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンは除外される。）を提供することである。

本発明はまた、標準合成的転換からなる方法によって調製される、式（Ｉ）によって表される置換ピロロ−ピリミジン化合物を調製する方法を提供する。

本発明はまた、上記定義の式（Ｉ）によって表される置換ピロロ−ピリミジン化合物の有効量を、プロテインキナーゼ活性の調節不全に起因するおよび／または伴う疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、プロテインキナーゼ活性の調節不全、特にＰＬＫファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ １、Ａｕｒｏｒａ ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より具体的にはＰＬＫ−１およびＰＬＫ−３の調節不全に起因するおよび／または伴う疾患を治療する方法を提供する。

本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、自己免疫障害および神経変性障害からなる群から選択されるプロテインキナーゼ活性の調節不全に起因するおよび／または伴う疾患を治療するものである。

本発明の別の好ましい方法は、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平細胞癌を含む皮膚癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系統の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄系統の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星細胞腫 神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むが、ただしこれらに限定されるものではない特定のタイプの癌を治療するものである。

本発明の別の好ましい方法は、特定の細胞増殖性障害、例えば良性前立腺肥大症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄および再狭窄などを治療するものである。

本発明の別の好ましい方法は、ウイルス感染症を治療するものであり、特にＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳの発症を予防するものである。

さらに、本発明の方法は、腫瘍血管新生および転移の阻害、ならびに臓器移植拒絶および宿主対移植片病の治療も提供する。

さらなる好ましい方法において、本発明は、プロテインキナーゼ活性の調節不全に起因するおよび／または伴う疾患の治療を必要とする哺乳動物を、少なくとも１種の細胞増殖抑制剤または細胞傷害剤と組み合わせた放射線治療または化学療法レジメンに供することをさらに含む。

さらに、本発明は、ＰＬＫ−１およびＰＬＫ−３タンパク質を式（Ｉ）の化合物の有効量と接触させることを含む、ＰＬＫ−１およびＰＬＫ−３タンパク質活性を阻害する方法を提供する。

本発明はまた、１種以上の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるこの塩および薬学的に許容される賦形剤、担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物を、細胞増殖抑制剤または細胞傷害剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた公知の抗癌治療、例えば放射線療法、化学療法レジメンと組み合わせて含む医薬組成物をさらに提供する。

さらに、本発明は、上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるこの塩、またはこれらの医薬組成物および１種以上の化学療法剤を、抗癌療法において同時使用、別個使用または連続使用される組合せ製剤として含む製品またはキットを提供する。

なお別の態様において、本発明は、医薬品として使用される、上記定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供する。

さらに、本発明は、抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用を提供する。

最後に、本発明は、癌を治療する方法において使用される、上記定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供する。

特に記載がない限り、式（Ｉ）の化合物自体およびこれらの任意の医薬組成物、またはこれらを含む任意の治療処置に言及する場合、本発明は、本発明の化合物の異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドおよび薬学的に許容される塩の全てを含む。特に記載がない限り、式（Ｉ）の化合物自体およびこれらの任意の医薬組成物、またはこれらを含む処置の任意の治療方法に言及する場合、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドおよび薬学的に許容される塩の全てを含む。

式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、例えば、式（Ｉ）の化合物を必要とする哺乳動物に投与後、式（Ｉ）のこの同一化合物がインビボで変換される任意の化合物である。典型的には、ただし限定的な例を表すものではないが、式（Ｉ）の化合物の投与後、この同一誘導体は、例えば、容易に排泄されるヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性の誘導体を含む種々の化合物に変換され得る。したがって、こうして生じる代謝経路に応じて、これらのヒドロキシル化誘導体のいずれも式（Ｉ）の化合物の代謝産物とみなすことができる。

プロドラッグは、式（Ｉ）による活性親薬物をインビボで放出する任意の共有結合化合物である。

Ｎ−オキシドは、窒素および酸素が供与結合によって繋がれている式（Ｉ）の化合物である。

キラル中心または異性体中心の別の形態が本発明の化合物に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含むこのような１種以上の異性体の全ての形態が本明細書に包含されるものとする。キラル中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として使用することができ、またはラセミ混合物は周知の技術によって分離することができ、個々の鏡像異性体は単独で使用することができる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。

化合物が、互変異性形態、例えばケト−エノール互変異性体で存在することができる場合、各互変異性形態は、平衡状態で存在しても、一方の形態が主として存在しても、本発明に含まれることが企図される。

Ｒ_１およびＲ_２が、一緒になって、「−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖であり、ピロール環に縮合している６員ラクタムを形成している」式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉａ）

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、上記定義の通りである。］によって表される。

Ｒ_１が−ＯＲ’であり、Ｒ’が水素を除いて上記定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｂ）

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、上記定義の通りである。］によって表される。

用語「直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」（したがって、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルを包括する。）によって、本発明者らは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのような基のいずれかを意図する。

用語「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」によって、本発明者らは、別段の記載がないかぎり、１個以上の二重結合を含むことができるが、完全共役π電子系を有しない３員から６員の全炭素単環を意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエンであるが、これらに限定されるものではない。

用語「ヘテロシクリル」によって、本発明者らは、１個以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄によって置き換えられている３員から７員の飽和または部分不飽和炭素環を意図する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。

用語「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」によって、本発明者らは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族Ｃ_２−Ｃ_６炭化水素鎖を意図する。代表例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。

用語「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」によって、本発明者らは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族Ｃ_２−Ｃ_６炭化水素鎖を意図する。代表例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。

用語「アリール」は、互いに単結合によって任意にさらに縮合または結合している１個から４個の環系を有する単炭素環式、二炭素環式または多炭素環式炭化水素を意味し、ここで、炭素環の少なくとも１個は「芳香族」であり、ここで、用語「芳香族」は、完全共役π電子結合系を意味する。このようなアリール基の非限定的な例は、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル、またはビフェニル基である。

用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環、典型的には、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５員から７員の複素環を意味し；ヘテロアリール環は、芳香族および非芳香族炭素環および複素環に任意にさらに縮合または結合していてよい。このようなヘテロアリール基の非限定的な例は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル；ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニルなどである。

本発明によれば、特に記載がない限り、上記Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ’およびＲ’’基のいずれも、これらの空位のいずれかにおいて、以下のものから独立して選択される１個以上の基、例えば、１個から６個の基によって任意に置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、多フッ素化アルキル、多フッ素化アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル− アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネート。さらに、必要に応じて、上記置換基のそれぞれは、上記基の１個以上によってさらに置換されていてよい。

ハロゲン原子という用語によって、本発明者らは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意図する。

シアノという用語によって、本発明者らは、−ＣＮ残基を意図する。

ニトロという用語によって、本発明者らは、−ＮＯ_２基を意図する。

多フッ素化アルキルまたは多フッ素化アルコキシという用語によって、本発明者らは、１個超のフッ素原子によって置換されている上記直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアルコキシ基のいずれか、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどを意図する。

ヒドロキシアルキルという用語によって、本発明者らは、ヒドロキシル基を担持する上記Ｃ_１−Ｃ_６アルキルのいずれか、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどを意図する。

上記の全てから、名称が複合的名称である任意の基、例えばアリールアミノなどは、これが由来する部分によって、例えば上記定義の通りであるアリールによってさらに置換されているアミノ基によって慣用的に解釈されている通りに意図されるべきであることは当業者には明らかである。

同様に、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどのような用語は、いずれも、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上記定義の通りである基を含む。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸との酸付加塩を含む。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は、塩酸塩またはメシル酸塩から選択される。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、無機塩基または有機塩基との塩、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環式または環式アミンとの塩も含み、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含む。

式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、
Ｒ_１が−ＯＨまたは−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は上記定義の通りである化合物である。

式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ_４およびＲ_５置換基の位置が下記の通りである化合物

［式中、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｏ−Ｒ_３、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ_３、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_３、−Ｎ−（Ｒ_３）_２、−Ｎ（Ｒ_３）−ＣＯ−Ｒ_３、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ_３）_２、−Ｎ（Ｒ_３）ＣＯＮ（Ｒ_３）_２、−ＣＯ−Ｒ_３、−Ｓ−Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_３の基であり、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、多フッ素化アルキル、多フッ素化アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される任意に置換されている基であり、ここで、Ｒ_３は、上記定義の通りである。］である。

式（Ｉ）の化合物の特に好ましいクラスは、
Ｒ_１およびＲ_２が、一緒になって、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖であり、ピロール環に縮合している６員ラクタムを形成しており、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が上記定義の通りである化合物である。

式（Ｉ）の化合物の好ましい具体的な化合物は、以下に列記の化合物である（符号の意味については、実施例セクションを参照のこと。）：
１）５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１Ｂ１Ｃ１Ｍ１）；
２）５−［２−（５−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ１Ｂ２Ｃ１Ｍ１）；
３）５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１Ｂ３Ｃ１Ｍ１）；
４）１−メチル−５−［２−（５−ピペラジン−１−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１Ｂ３Ｃ２Ｍ１）；
５）１−メチル−５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１Ｂ１Ｃ３Ｍ１）；
６）１−メチル−５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ１Ｂ２Ｃ３Ｍ１）；
７）１−メチル−５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１Ｂ３Ｃ３Ｍ１）；
８）５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ２Ｂ１Ｃ１Ｍ１）；
９）５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ３Ｂ１Ｃ１Ｍ１）；
１０）５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２Ｂ３Ｃ１Ｍ１）；
１１）５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ３Ｂ１Ｃ３Ｍ１）；
１２）５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ３Ｂ２Ｃ３Ｍ１）；
１３）５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ３Ｂ３Ｃ１Ｍ１）；
１４）５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ３Ｂ３Ｃ３Ｍ１）；
１５）１−メチル−２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（Ａ１Ｃ３Ｍ２）；
１６）２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（Ａ３Ｃ３Ｍ２），および
１７）１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（Ａ５Ｃ３Ｍ２）。

本発明はまた、
ｄ）式（ＸＩＩＩ）：

の化合物
［式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、上記定義の通りであり、Ｑは、好適な保護アミノ基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである。］を脱保護して式（Ｉａ）：

の化合物
［式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、上記定義の通りである。］を得ること；
または
ｄ’）式（ＶＩＩＩ）：

の化合物
［式中、Ｒ’は、水素を除いて上記定義の通りであり、Ｒ_３は、上記定義の通りである。］を、任意に置換されている式（ＩＸ）：

のアリールアミン
［式中、Ｒ_４およびＲ_５は、上記定義の通りである。］と還元的条件下で反応させて式（Ｉｂ）：

の化合物
［式中、Ｒ’は、水素を除いて上記定義の通りであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、上記定義の通りである。］を得ること；
または
ｄ’’）式（ＶＩＩ）：

の化合物
［式中、Ｒ’は、水素を除いて上記定義の通りであり、Ｒ_３は、上記定義の通りである。］を、任意に置換されている式（ＸＶＩＩ）：

のヨードフェニル誘導体
［式中、Ｒ_４およびＲ_５は、上記定義の通りである。］と還元的条件下で反応させて上記定義の式（Ｉｂ）の化合物を得ること；
得られた化合物を単一異性体に任意に分離し、該化合物を式（Ｉ）の異なる化合物および／または薬学的に許容される塩に所望により変換すること
を含むことを特徴とする、上記定義の式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。

本発明はさらに、上記定義の式（ＸＩＩＩ）の化合物を、以下の段階：
ａ）式（ＸＩＶ）：

の化合物
［式中、Ｒ_３は、上記定義の通りである。］を、ヨウ化物源、例えばヨウ化銅、ヨウ化セシウム、ヨウ素またはこれらの混合物の存在下で亜硝酸イソアミルと反応させて式（ＸＶ）：

の化合物
［式中、Ｒ_３およびＱは、上記定義の通りである。］を得ること；
ｂ）得られた式（ＸＶ）の化合物を、任意に置換されている上記定義の式（ＩＸ）のアリールアミンと還元的条件下で反応させて上記定義の式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ること；
または
ｃ）上記定義の式（ＸＩＶ）の化合物を、任意に置換されている上記定義の式（ＸＶＩＩ）のヨードフェニル誘導体と還元的条件下で反応させて上記定義の式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ること
によって調製することを特徴とする、上記定義の式（Ｉａ）の化合物を調製する方法を提供する。

本発明は、上記定義の式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物を、以下の段階：
ｅ）式（ＩＩ）：

の化合物を、式（Ｘ）：

の化合物
［式中、Ｒ’は、水素を除いて上記定義の通りである。］とナトリウム金属の存在下で反応させて式（ＩＩＩ）：

の化合物
［式中、Ｒ’は、水素を除いて上記定義の通りである。］を得ること；
ｆ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、塩酸または臭化水素酸と反応させて式（ＩＶ）：

の化合物
［式中、Ｒ’は、水素を除いて上記定義の通りであり、Ｘは、塩素または臭素である。］を得ること；
ｇ）得られた式（ＩＶ）の化合物を還元して式（Ｖ）：

の化合物
［式中、Ｒ’は、水素を除いて上記定義の通りである。］を得ること；
ｈ）得られた式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）：
Ｒ_３−Ｙ（ＶＩ）
の化合物
［式中、Ｒ_３は、上記定義の通りであり、Ｙは、ハロゲンまたは好適な脱離基、例えばトルエンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニルである。］と塩基の存在下で反応させて上記定義の式（ＶＩＩ）の化合物を得ること；
ｉ）得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、ヨウ化物源、例えばヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化セシウム、ヨウ素またはこれらの混合物の存在下で亜硝酸イソアミルと反応させて上記定義の式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ること
によって調製することを特徴とする、上記定義の式（Ｉｂ）の化合物を調製する方法をさらに提供する。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物に変換させることができ、前記変換は、以下の反応：
Ｉ）上記定義の式（Ｉｂ）の化合物を、酸性または塩基性加水分解によって、Ｒ_１が−ＯＨ基である式（Ｉ）の化合物または対応する塩に変換すること；
ＩＩ）上記定義の式（Ｉｂ）の化合物を、密封管内で、上記定義の式Ｒ’Ｒ’’−ＮＨ（ＸＩＩ）のアミンにより処理することによって、Ｒ_１が−ＮＲ’Ｒ’’基である式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ＩＩＩ）Ｒ_１が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物または対応する塩を、塩基性条件下で、好適な縮合剤の存在下で、式Ｒ’Ｒ’’−ＮＨ（ＸＩＩ）のアミン（式中、Ｒ’およびＲ’’は、上記定義の通りである。）と反応させることによって、Ｒ_１が、−ＮＲ’Ｒ’’基である式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ＩＶ）Ｒ_１が−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ_５が臭素である式（Ｉ）の化合物を、還元的条件下で、式Ｒ’’’Ｒ’^Ｖ−ＮＨ（ＸＩ）のアミン（式中、Ｒ’’’およびＲ’^Ｖは、それぞれ独立して、水素であり、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される任意に置換されている基であり、またはＲ’’’およびＲ’^Ｖは、これらが結合している窒素原子と一緒になって任意に置換されているヘテロシクリル基を形成していてよい。）により処理することによって、Ｒ_１が上記定義の通りであり、Ｒ_５がヘテロシクリルまたは−Ｎ−（Ｒ_３）_２基（式中、Ｒ_３は上記定義の通りである。）である式（Ｉ）の化合物に変換すること；
Ｖ）Ｒ_５が臭素である式（Ｉａ）の化合物を、還元的条件下で上記定義の式Ｒ’’’Ｒ’^Ｖ−ＮＨ（ＸＩ）のアミンにより処理することによって、Ｒ_５がヘテロシクリルまたは−Ｎ−（Ｒ_３）_２基（式中、Ｒ_３は、上記定義の通りである。）である式（Ｉａ）の化合物に変換すること
の１つ以上により実施される。

Ｒ_５が臭素である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、変換Ｖに記載の通り、Ｒ_５がヘテロシクリルまたは−Ｎ−（Ｒ_３）_２基（式中、Ｒ_３は、上記定義の通りである。）である式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換させることができる。

上記変法のいずれか１つの上記方法は、当該技術分野において知られている周知の方法によって実施することができる類似の方法である。

本方法の段階（ｄ）によれば、式（ＸＩＩＩ）の化合物の脱保護は、当該技術分野において周知の慣用の方法による種々の手法において達成することができる（Ｇｒｅｅｎ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．およびＷｕｔｓ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９９９）。

好ましくは、Ｑがｔ−ブトキシカルボニル残基である場合、脱保護は、好適な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジオキサン中で、酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸の触媒量の存在下で、室温から９０℃の範囲の温度で、約１時間から約２４時間の範囲の時間実施される。

本方法の段階（ｄ’）によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との反応は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、反応は、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたはジメチルアセトアミド中で、酢酸パラジウム、（２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）（ＢＩＮＡＰ）および塩基、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムの触媒量の存在下で、室温から１５０℃の範囲の温度で、約２時間から約２４時間の範囲の時間実施される。

本方法の段階（ｄ’’）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＸＶＩＩ）の化合物との反応は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、反応は、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンまたは好ましくはジオキサン中で、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）および塩基、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムの触媒量の存在下で、室温から７０℃から１１０℃の範囲の温度で、約２時間から約２４時間の範囲の時間実施される。

本方法の段階（ａ）によれば、ヨウ化物源の存在下での式（ＸＩＶ）の化合物の亜硝酸イソアミルとの反応は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、反応は、ヨウ化セシウム、ヨウ化銅またはヨウ素の存在下で実施される。反応は、好ましくは、例えば１、２−ジメトキシエタンなどの溶媒中で、５０℃から約８０℃の範囲の温度で、約２時間から約２４時間の時間実施される。

本方法の段階（ｂ）によれば、式（ＸＶ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との反応は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、反応は、（ｄ’）に記載の通り実施される。

本方法の段階（ｃ）によれば、式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＸＶＩＩ）の化合物との反応は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、反応は、（ｄ’’）に記載の通り実施される。

本方法の段階（ｅ）によれば、式（ＩＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物との反応は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でのシアノ酢酸エチルおよびナトリウム金属との反応により実施される。反応は、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、室温から約５０℃の範囲の温度で、約２時間から約４８時間の時間実施される。

本方法の段階（ｆ）によれば、式（ＩＩＩ）の化合物の塩酸または臭化水素酸との反応は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、反応は、好適な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、−５℃から約５０℃の範囲の温度で、約１時間から約４８時間の時間実施される。

本方法の段階（ｇ）によれば、式（ＩＶ）の化合物の還元は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、還元は、ギ酸アンモニウムを用いて、１０％Ｐｄ／炭の触媒量の存在下で実施される。反応は、好ましくは、溶媒としてのエタノール中で還流下で、約２時間から約４８時間の時間実施される。

本方法の段階（ｈ）によれば、式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物との反応は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、反応は、好適な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、室温から約８０℃の範囲の温度で、約２時間から約４８時間の時間実施される。

本方法の段階（ｉ）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物の亜硝酸イソアミルおよびヨウ化物源との反応は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、反応は、（ａ）に記載の通り実施される。

本方法の変換（Ｉ）によれば、上記定義の式（Ｉｂ）の化合物の、Ｒ_１が−ＯＨ基である式（Ｉ）の化合物または対応する塩への変換は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、変換は、好適な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で、塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて、約２５℃から約１００℃の範囲の温度で、約２時間から約２４時間の範囲の時間実施される。

本方法の変換（ＩＩ）によれば、上記定義の式（Ｉｂ）の化合物の、Ｒ_１が−ＮＲ’Ｒ’’基である式（Ｉ）の化合物への変換は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、変換は、好適な溶媒、例えばメタノールもしくはジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物中で、水酸化アンモニウム混合物を用いて、約５０℃から約１５０℃の範囲の温度で、約２時間から約２４時間の範囲の時間実施される。

本方法の変換（ＩＩＩ）によれば、Ｒ_１が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物または対応する塩の、Ｒ_１が−ＮＲ’Ｒ’’基である式（Ｉ）の化合物への変換は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、変換は、式（ＸＩＩ）のアミンの存在下で、塩基性条件下で、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンを用いて、好適な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、好適な縮合剤、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）の存在下で実施され；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの触媒量が必要とされてもよい。

本方法の変換（ＩＶ）によれば、Ｒ_１が−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ_５が臭素である式（Ｉ）の化合物の、Ｒ１が上記定義の通りであり、Ｒ_５がヘテロシクリルまたは−Ｎ−（Ｒ_３）_２基（式中、Ｒ_３は上記定義の通りである。）である式（Ｉ）の化合物への変換は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、変換は、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中で、式（ＸＩ）のアミンによる処理によって、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル）および塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの触媒量の存在下で、室温から還流温度の範囲の温度で、約１時間から約２４時間の範囲の時間実施される。

本方法の変換（Ｖ）によれば、Ｒ_５が臭素である式（Ｉａ）または（ＸＩＩＩ）の化合物の、Ｒ_５がヘテロシクリルまたは−Ｎ−（Ｒ_３）_２基（式中、Ｒ_３は上記定義の通りである。）である式（Ｉａ）または（ＸＩＩＩ）の化合物への変換は、慣用的方法による種々の手法において達成することができる。好ましくは、変換は、変換（ＩＶ）に記載の通り実施される。

化学官能基の別のものへの転換が、不所望な副反応を回避するため、この官能基を含有する化合物中の１つ以上の反応中心の保護を必要とし得ることは、当業者に知られている。このような反応中心の保護および合成的転換の終盤における後続の脱保護は、例えば、Ｇｒｅｅｎ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．およびＷｕｔｓ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９９９に記載の標準的手順に従って達成することができる。

式（Ｉ）の化合物が１つ以上の不斉中心を含有する場合において、前記化合物は、当業者に知られている手順により単一異性体に分離することができる。このような手順は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを含む標準的なクロマトグラフィー技術または結晶化を含む。１つ以上の不斉中心を含有する化合物を分離する一般的方法は、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ、Ａｎｄｒｅ； Ｗｉｌｅｎ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．、−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９８１に報告されている。

式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている標準的手順によって薬学的に許容される塩に転換することもできる。または、塩として得られた式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている標準的手順によって遊離塩基または遊離酸に転換することができる。

式（Ｉ）の化合物を調製する方法の任意の変法によれば、出発材料および任意の他の反応物質は公知であり、または公知の方法によって容易に調製される。

例えば、式（ＸＩＶ）の化合物は、上記ＷＯ２００５／０１４５７２に記載の通り調製することができる。

式（ＩＩ）、（ＶＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、市販されている。

式（ＩＸ）および（ＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているものもあり、公知の手順に従って調製されるものもある（以下の実施例６を参照のこと。）。

本発明の別の目的は、式（ＸＶ）：

の中間体
［式中、Ｒ_３およびＱは、上記定義の通りである。］および式（ＶＩＩＩ）：

の中間体
［式中、Ｒ’は、水素を除いて上記定義の通りであり、Ｒ_３は、上記定義の通りである。］を提供することである。

薬理学
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として活性を示し、したがって、例えば腫瘍細胞の異常増殖の制限に有用である。

治療において、式（Ｉ）の化合物は、種々の腫瘍、例えば上記の腫瘍の治療、ならびに他の細胞増殖性障害、例えば、良性前立腺肥大症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄および再狭窄の治療において使用することができる。

推定上のＰＬＫ−１阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力を下記アッセイによって求めた。

本明細書において使用される短縮形および略語は、以下の意味を有する：
Ｃｉ キュリー
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＫＤａ キロダルトン
マイクロＣｉ マイクロキュリー
ｍｇ ミリグラム
マイクロｇ マイクログラム
ｎｇ ナノグラム
Ｌ リットル
ｍＬ ミリリットル
マイクロＬ マイクロリットル
Ｍ モル
ｍＭ ミリモル
マイクロＭ マイクロモル
ｎＭ ナノモル

組換えＰＬＫ１キナーゼドメインのクローニング、発現および精製
ＰＬＫ１キナーゼドメイン（残基２−３４５に対応）を、Ｉｎｃｙｔｅからクローン３１８０１４２として入手した完全長ヒトＰＬＫ１遺伝子からＰＣＲ増幅した。

増福は、順方向オリゴヌクレオチド：
５’ＧＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＴＴＣＧＡＡＡＡＣＣＴＧＴＡＴＴＴＴＣＡＧＧＧＣＣＣＴＡＧＴＧＣＴＧＣＡＧＴＧＡＣＴＧＣＡＧＧＧＡＡＧ３’［配列番号１］
および逆方向オリゴヌクレオチド：
５’ＧＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴＣＡＣＴＡＴＴＴＡＴＴＧＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＧＧＧＧＣＴＴ−３’［配列番号２］
を使用して実施した。

クローニング目的のため、オリゴヌクレオチドは、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用するクローニングに好適であるａｔｔＢが隣接したＰＣＲ産物を得るために、ａｔｔＢ部位を含むものであった。さらに、精製目的のため、順方向プライマーは、ＴＥＶ（登録商標）切断部位（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含むものであった。得られたＰＣＲ産物をｐＤＯＮＲ２２１プラスミド中にクローニングし、次いでＧａｔｅｗａｙ（登録商標）によって改変されたバキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に移した。発現および精製目的のため、ＨｉｓタグをＰＬＫキナーゼドメインのＮ末端に付加した。クローニングをＧａｔｅｗａｙ（登録商標）使用説明書に記載の手順によって実施した。

バキュロウイルスは、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）トランスフェクションキット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用してＳｆ９昆虫細胞に発現ベクターおよびウイルスＤＮＡを同時導入することによって作出した。ウイルス上澄みを５日後に回収し、３回の増幅に供してウイルス力価を増大させた。Ｈｉｇｈ５昆虫細胞を感染させることによって組換えタンパク質を産生させた。感染させて４８時間後、細胞を回収し、ペレット化し、−８０℃で凍結させた。組換えタンパク質を精製するために、ペレットを解凍し、溶解緩衝液（ＰＢＳ、ＮａＣｌ １５０ｍＭ、ＣＨＡＰＳ ０．１％、ＤＴＴ ２０ｍＭ、グリセロール １０％、プロテアーゼ阻害剤）に再懸濁させ、超音波処理によって溶解させた。ライセートを遠心分離によってクリアーし、ニッケルアフィニティーカラムにロードした。十分に洗浄した後、組換えタンパク質をＴＥＶ（登録商標）プロテアーゼとともに温置することによって切断し、溶出させた。

ＰＬＫ−１キナーゼ活性の阻害剤についての生化学アッセイ
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力を、トランスリン酸化アッセイを使用して求めた。

このバイオアッセイにおいて、昆虫細胞内で発現させたＰＬＫ１酵素ＫＤ（キナーゼドメイン）２−３４５を使用した（Ｓｗｉｓｓｐｒｏｔ Ｎｏ．Ｐ５３３５０を参照のこと。）。

特定のペプチドまたはタンパク質基質を、^３３Ｐ−γ−ＡＴＰによって追跡されるＡＴＰの存在下で、これら自体の最適な緩衝液および補因子の存在下で、これらの特異的セリン−トレオニンまたはチロシンキナーゼによってトランスリン酸化する。

リン酸化反応の最後に、９８％超の非放射性ＡＴＰおよび放射性ＡＴＰを過剰のイオン交換Ｄｏｗｅｘ樹脂によって捕捉し；次いで、樹脂は、重力によって反応プレートの底部に沈降する。

続いて、リン酸化された基質を含有する上澄みを抜き取り、計数プレート中に移し、次いでβ計数によって評価する。

試薬／アッセイ条件
ｉ．Ｄｏｗｅｘ樹脂調製
湿潤樹脂５００ｇ（ＳＩＧＭＡ、カスタム調製した樹脂ＤＯＷＥＸ １×８ ２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）を計量し、１５０ｍＭギ酸ナトリウム（ｐＨ３．００）中で２Ｌに希釈する。

樹脂を沈降させ（数時間）、次いで上澄みを廃棄する。

２、３日間にわたって上記の通り３回洗浄した後、樹脂を沈降させ、上澄みを廃棄し、ペレット１容量当たり２容量の１５０ｍＭギ酸ナトリウム緩衝液を添加する。次いで、ｐＨを計測し、約３．００にすべきである。洗浄された樹脂は１週間超安定であり；貯蔵樹脂は使用するまで４℃で保持する。

ｉｉ．キナーゼ緩衝液（ＫＢ）
キナーゼ緩衝液は、１０ｍＭのＭｎＣｌ_２を含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）、１ｍＭのＤＴＴ、３マイクロＭのＮａＶＯ_３および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１０ｍＭのβ−グリセロリン酸で構成されるものであった。

ｉｉｉ アッセイ条件
キナーゼアッセイは、４０マイクロＭのＡＴＰ、３ｎＭの^３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび８５マイクロＭの基質α−カゼイン、ＳＩＧＭＡ、＃Ｃ−３２４０の存在下で、３ｎＭの最終酵素濃度ＰＬＫ−１（ＰＬＫ１ ＫＤ２−３４５）で実行した。

ロボット化Ｄｏｗｅｘアッセイ
１）３×酵素混合物（キナーゼ緩衝液３×中で混合）、５マイクロＬ／ウェル
２）^３３Ｐ−γ−ＡＴＰを一緒に有する３×基質およびＡＴＰ混合物（ｄｄＨ_２Ｏ中で混合）、５マイクロＬ／ウェル
３）３×試験化合物（ｄｄＨ_２Ｏ−３％ＤＭＳＯ中で希釈）−５マイクロＬ／ウェル
化合物希釈およびアッセイスキームを以下に定義する。

ｉ．化合物の希釈
試験化合物の１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液を、９６ウェル１２×８形式マイクロタイタープレートに分配した。

阻害％試験のため、１ｍＭ、１００マイクロＭおよび１０マイクロＭにおける個々の希釈プレートを１００％ＤＭＳＯ中で調製し、次いで３×濃度（３０、３および０．３マイクロＭ）でｄｄＨ_２Ｏ、３％ＤＭＳＯ中で希釈する。Ｍｕｌｔｉｍｅｋ ９６（Ｂｅｃｋｍａｎ）を希釈に使用し、化合物を試験プレートにピペット添加する。

ＩＣ_５０を求めるため、化合物を１ｍＭ、１００％ＤＭＳＯ溶液として入れ、マイクロタイタープレートの第１のカラム（Ａ１からＧ１）、１００マイクロＬ中にプレートする。

Ｂｉｏｍｅｋ ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ）を、カラムＡ１からＡ１０まで、およびプレート中の７種類の化合物全てについて、水、３％ＤＭＳＯ中での段階１：３希釈に使用する。標準実験において、全化合物の最高濃度は３０マイクロＭであり、次いで最終試験混合物中で１０マイクロＭに希釈する。

ｉｉ．アッセイスキーム
３８４ウェルプレート、Ｖ底（試験プレート）を５マイクロＬの化合物希釈物（３×）を用いて調製し、次いで１個の酵素混合物（３×）用リザーバーおよび１個のＡＴＰ混合物（３×）用リザーバーと一緒に、ＰｌａｔｅＴｒａｋ １２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ；ロボットは、アッセイを開始する１個の３８４チップピペッティングヘッドと、樹脂を分注する１個の９６チップヘッドを有する。）上に置く。実行開始時、ロボットは、５マイクロＬのＡＴＰ混合物を吸引し、チップ内部に空隙（３マイクロＬ）を設け、５マイクロＬのＰＬＫ１混合物を吸引する。プレートへの次の分注によって、ロボット自体によって行われる３サイクルの混合後にキナーゼ反応が開始する。

この時点で、全試薬について正確な濃度が復帰する。

ロボットは、プレートを室温で６０分間温置し、次いで７０マイクロＬのＤｏｗｅｘ樹脂懸濁液を反応混合物にピペット添加することによって反応を停止させる。３サイクルの混合を樹脂の添加直後に行う。

別の混合サイクルを、全てのプレートを停止させた後、今回は通常のチップを使用して実施し；次いで、ＡＴＰ捕捉を最大にするため、プレートを約１時間静止させる。この時点で、２０マイクロＬの上澄みを、７０マイクロＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）とともに３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移し；５分間軌道振とうさせた後、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ放射能カウンターによって読み取る。

ｉｉｉ．データ分析
一次アッセイについての阻害％を提供する、または二次アッセイ／ヒット確認ルーチンについてのＩＣ_５０測定のための１０種の希釈物の曲線のシグモイドフィッティングを提供する、ＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」の所内カスタマイズバージョンによって、データを分析する。

Ａｕｒｏｒａ−２キナーゼ活性の阻害剤についての生化学アッセイ
インビトロキナーゼ阻害アッセイを、ＰＬＫ−１酵素について記載した手法と同一の手法において実施した。

ｉ．Ａｕｒｏｒａ−２用キナーゼ緩衝液（ＫＢ）
キナーゼ緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭのＭｎＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、３マイクロＭのＮａＶＯ_３および０．２ｍｇ／ｍＬの
ＢＳＡから構成されるものであった。

ｉｉ．Ａｕｒｏｒａ−２についてのアッセイ条件（最終濃度）
キナーゼアッセイを、２．５ｎＭの酵素濃度、１０マイクロＭのＡＴＰ、１ｎＭの^３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび４個のＬＲＲＷＳＬＧリピートから構成される８マイクロＭの基質を用いて実行した。

Ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：最終容量１００マイクロＬの緩衝液（ＴＲＩＳ ＨＣｌ １０ｍＭ（ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ_２ １０ｍＭ、７．５ｍＭのＤＴＴ）中の１．５マイクロＭのヒストンＨ１基質、２５マイクロＭのＡＴＰ（０．２マイクロＣｉ Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、バキュロウイルスによって同時発現させた３０ｎｇのＣｄｋ２／サイクリンＡ、１０マイクロＭの阻害剤を９６Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した。３７℃で１０分間温置した後、反応を２０マイクロＬのＥＤＴＡ１２０ｍＭによって停止させた。

捕捉：１００マイクロＬを、各ウェルからＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレートに移して基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを１５０マイクロＬ／ウェルのＰＢＳ Ｃａ^＋＋／Ｍｇ^＋＋不含によって３回洗浄し、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ濾過システムによって濾過した。

Ｃｄｃ７活性の阻害アッセイ
Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４活性の阻害アッセイは、以下のプロトコールによって９６ウェルプレート内で実施した。

プレートの各ウェルに以下のものを添加した：
−１０マイクロＬの試験化合物（用量応答曲線を作成するための、ｎＭからμＭ範囲への１０種の増大する濃度）。試験化合物用の溶媒は、３％のＤＭＳＯを含有した（最終濃度１％）。
−１０マイクロＬの基質ＭＣＭ２（６マイクロＭの最終濃度）、非放射性ＡＴＰ（２マイクロＭの最終濃度）および放射性ＡＴＰ（非放射性ＡＴＰとの１／５０００のモル比）の混合物。
−反応を開始させる１０マイクロＬの酵素（Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４、２ｎＭの最終濃度）。反応の緩衝液は、１５ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）、２ｍＭのＤＴＴ、３μＭのＮａＶＯ_３、２ｍＭのグリセロリン酸および０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡであった。
−室温で６０分間温置した後、各ウェルに１５０ｍＭのギ酸の存在下で１５０マイクロＬのＤｏｗｅｘ樹脂を添加することによって反応を停止させた。さらに６０分間温置した後、５０マイクロＬの懸濁液を抜き取り、１５０マイクロｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を含有する９６ウェルＯＰＴＩＰＬＡＴＥ中に移し；５−１０分間振とうさせた後、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴＯＰ−Ｃｏｕｎｔ放射能リーダー内で１分間読み取った。

ＩＣ５０測定：阻害剤を、０．０００５マイクロＭから１０マイクロＭの範囲の異なる濃度において試験した。データを、ＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒの所内カスタマイズバージョンによって分析した。

インビトロ細胞増殖アッセイ
Ａ２７８０ヒト卵巣およびＭＣＦ７ヒト乳癌細胞（１２５０個の細胞／ウェル）を白色３８４ウェルプレート中で完全培地（ＲＰＭＩ１６４０またはＥＭＥＭと１０％ウシ胎児血清）に播種し、播種から２４時間後、０．１％ＤＭＳＯに溶解させた化合物によって処理した。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２で温置し、７２時間後にプレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して製造業者の説明書に従って処理した。

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝活性を示す細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量に基づくホモジニアスな方法である。ＡＴＰは、光の発生をもたらすルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンに基づく系を使用して定量する。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞の数に比例する。

手短に述べると、２５マイクロＬ／ウェルの試薬溶液を各ウェルに添加し、マイクロプレートを５分間振とうした後、ルミノメーターによって読み取る。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞の数に比例する。

上記阻害アッセイを考慮すると、本発明の式（Ｉ）の化合物は、顕著なＰＬＫ阻害活性を有する結果となり、ＩＣ_５０は典型的には０．１マイクロＭ未満であった。例として、ＷＯ２００５／０１４５７２に記載の従来技術の最も近い化合物と比較した、式（Ｉ）の本発明の１種の代表化合物の以下の実験データ（ＩＣ_５０）を参照のこと。

参照化合物：ＰＬＫ１ ＩＣ_５０＝０．１１マイクロＭ
化合物Ａ１Ｃ３Ｍ２ ＰＬＫ１ ＩＣ_５０＝０．００９マイクロＭ

驚くべきことに、化合物Ａ１Ｃ３Ｍ２のＰＬＫ−１阻害活性は、参照化合物のＰＬＫ−１阻害活性を顕著に上回る結果になった。

これまでのところ、本発明の新規化合物は、構造的に最も近い従来技術の化合物のＰＬＫ−１阻害活性より顕著に高いＰＬＫ−１阻害活性を予想外に有し、したがって、プロテインキナーゼ活性の調節不全に起因する疾患、例えば癌の治療において特に有利である。

本発明の化合物は、単一の薬剤として投与することができ、または細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた公知の抗癌治療、例えば、放射線療法、化学療法レジメンと組み合わせて投与することができる。

このような組合せ製品は、一定用量として配合する場合、下記投与量範囲内の本発明の化合物と、承認された投与量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤とを使用する。

式（Ｉ）の化合物は、組合せ配合が不適当である場合、公知の抗癌剤とともに連続的に使用することができる。

哺乳動物、例えばヒトへの投与に好適な本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路によって投与することができ、投与量レベルは、患者の年齢、体重、状態および投与経路に依存する。

例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される投与量は、１用量当たり約１０ｍｇから約５００ｍｇの範囲で、１日１回から５回の範囲であり得る。本発明の化合物は、種々の剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠またはフィルムコート錠、液剤または懸濁液剤の形態で経口的に；坐剤の形態で経直腸的に；非経口的に、例えば、筋肉内に、または静脈内および／もしくは鞘内および／もしくは脊髄内の注射または注入によって投与することができる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を、担体または希釈剤であり得る薬学的に許容される賦形剤と会合させて含む医薬組成物を含む。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、慣用の方法に従って調製され、好適な医薬形態で投与される。例えば、固体経口剤形は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡混合物；色素；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；および一般に、非毒性の薬理学的に不活性な医薬配合物中に使用される物質を含有してよい。これらの医薬製剤は、公知の様式で、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティングプロセスによって製造することができる。

経口投与用分散液剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁液剤であり得る。例として、シロップ剤は、担体としてサッカロース、またはグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよびソルビトールを有するサッカロースを含有してよい。

懸濁液剤および乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有してよい。筋肉内注射用の懸濁液剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および必要に応じて塩酸リドカイン好適量を含有してよい。

静脈内注射または注入用の液剤は、担体として無菌水を含有してよく、または好ましくは、無菌溶液、水溶液、等張性溶液、食塩水の形態であってよく、または担体としてプロピレングリコールを含有してよい。

坐剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有してよい。

本発明をより良好に説明する目的のため、本発明を何ら限定することなく、以下の実施例を目下挙げる。

本発明の式（Ｉ）の具体的化合物の合成調製を斟酌する前に、例えば、以下の実施例に定義の通り、化合物は全て、符号系（以下の表ＩＶを参照のこと。）によって好都合に明白に識別され、これらの一部はこれらの化学名によって列記および提示されることに留意されるべきである。

各符号は、式（Ｉ）の単一の具体的化合物を明白に識別し、４個の単位Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｍ１または３個の単位Ａ−Ｃ−Ｍ２からなる。

符号Ａは、分子の残部にピロロ窒素原子に対して結合している、式（Ｉ）による任意の置換基を表す。各Ａ基を、以下の表Ｉ中に、分子の残部へのこの結合点も示す適正な化学式によって表す。

符号Ｂは、分子の残部に３位に対して結合している、式（Ｉ）による任意の置換基を表す。各Ｂ基を、以下の表ＩＩ中に、分子の残部へのこの結合点も示す適正な化学式によって表す。

符号Ｃは、分子の残部にピリミジン環の２位に対して結合している、式（Ｉ）による任意の基を表す。各Ｃ基を、以下の表ＩＩＩ中に、分子の残部へのこの結合点も示す適正な化学式によって表す。

それぞれの具体的なＡ、ＢおよびＣ基を、それぞれ以下の表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ中に表し、連番を振る。

最後に、符号Ｍ１は分子（Ｉ）の中核を意味する一方、符号Ｍ２は、分子（Ｉａ）の中核を意味する。

したがって、式（Ｉ）または（Ｉａ）の同一の化合物についてここで使用される符号系は、以下の通り端的にまとめることができる：

本発明の範囲を限定するものではない実施例の通り、化合物Ａ１Ｂ１Ｃ１Ｍ１（実施例を参照のこと。）は、中核が、Ａ１、Ｂ１およびＣ１基によって置換されているＭ１部分によって表される式（Ｉ）のピロロ−ピリミジン誘導体を表し、下記の構造を識別し：

化合物Ａ１Ｃ３Ｍ２（実施例を参照のこと。）は、中核が、Ａ１およびＣ３基によって置換されているＭ２部分によって表される式（Ｉａ）のピロロ−ピリミジン誘導体を表し、下記の構造を識別する：

以下の実施例によって調製された本発明の化合物を、^１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ分析によって特性決定した。

実施例１
段階（ｅ）４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−シアノ−４−オキソ−酪酸エチルエステル

シアノ酢酸エチル（５．３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を、ナトリウム金属（１．１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の１５０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中０℃懸濁液に添加した。ナトリウムを溶解させた後、反応混合物を濃縮し、得られた固体を、１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−エタノン（１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の３００ｍＬの無水ＴＨＦおよびジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残留物を水中で懸濁させ、ＤＣＭによって抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって精製して４．５ｇ（３７％）の表題化合物を油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．０８，３Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝５．６１，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０８，２Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝５．６１，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８８，１Ｈ）、７．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８８，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２４９（ＭＨ^＋）。

段階（ｆ）５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル

４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−シアノ−４−オキソ−酪酸エチルエステル（３６４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ_２ＯおよびＤＣＭ（１：１ １０ｍＬ）中溶液を、４．５ｍＬのＡｃＯＨ中３３％のＨＢｒに０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間放置し、次いで出発材料が消失するまで室温で放置した。固体を濾過し、アセトンおよびＭｅＯＨによって洗浄し、ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ_３によって中和して４００ｍｇ（８８％）の表題化合物を生じさせた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．１０，３Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１０，２Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２（ＭＨ^＋）。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １．２９（ｔ，Ｊ＝７．１４，３Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１４，２Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２４，１Ｈ）、１３．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６（ＭＨ^＋）。

段階（ｇ）５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル

５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−クロロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（３３ｇ、０．１０８ｍｏｌ）の乾燥メタノール（５００ｍＬ）中懸濁液に、ギ酸アンモニウム（３３ｇ、０．５２３ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ、０．００２８ｍｏｌ）を添加した。反応物を１０時間還流させた。触媒をＣｅｌｉｔｅのパッドに通してＣｅｌｉｔｅをジクロロメタン（１００ｍＬ）によってリンスし、次いでメタノール（１００ｍＬ）によってリンスして濾過した。有機分画を小容量（５０ｍＬ）に濃縮し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）によって希釈し、水（１×２００ｍＬ）によって洗浄し、水性分画をジクロロメタン（１×２００ｍＬ）によって抽出した。有機分画を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、収量１２．５ｇ（５０％）の淡褐色固体としての表題化合物に濃縮した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階（ｈ）５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル

氷水浴中で冷却させた５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（５．１ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．９６ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．５ｍＬ、２４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１２時間継続させ、テトラヒドロフランを真空下で除去し、次いでジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、有機相を水（１００ｍＬ）によって洗浄した。水性分画をジクロロメタン（１×１００ｍＬ）によって抽出した。有機分画を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／エタノール９５／５）による精製によって、４．４５ｇ（８２％）の表題化合物を薄黄色固体として提供した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２３−１．２９（ｍ，３Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．７２（ｄｔ，Ｊ＝４７．８０，４．５７Ｈｚ，２Ｈ）４．９１（ｄｔ，Ｊ＝２７．４７，４．５６Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）３．３３−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ）４．１８−４．２５（ｍ，２Ｈ）４．４８（ｔ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｔ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階（ｉ）５−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル

エチル５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４．５５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のジメトキシエタン（２００ｍＬ）中のＮ_２下の十分に撹拌した懸濁液に、ヨウ化セシウム（７．０４ｇ、０．０２７０ｍｏｌ）、２回昇華させたヨウ素（３．４２ｇ、０．０１３５ｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．５４ｇ、０．００８１ｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（５．４１ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を６５−７０℃で６時間激しく撹拌した。氷水浴中で冷却した後、固体を濾別した。濾液をジクロロメタン（５００ｍＬ）によって希釈し、３０％水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（３００ｍＬ）、ブラインによって洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／エタノール ９５／５）による精製によって、１．６ｇ（２５％）の表題化合物を固体として生じさせた。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
５−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．６７−４．８１（ｍ，２Ｈ）４．８１−４．８６（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．６５（ｑ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階（ｄ’）５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１Ｂ１Ｃ１Ｍ１）

酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（＋）−ＢＩＮＡＰ（０．３４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を、アルゴンによってフラッシュした丸底フラスコに入れた。フラスコを脱気し、アルゴンを再充填した。混合物をアルゴン下で３０分間撹拌し、５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシアニリン（２．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、５−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．４４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．７０ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中混合物に添加した。得られた混合物を８０℃でアルゴン下で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトのパッド上で濾過した。溶媒を濃縮し、粗製固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル ７０／３０）によって精製して１．４１ｇ（５２％）の表題化合物を白色固体として生じさせた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ２Ｂ１Ｃ１Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．３５−４．５４（ｍ，２Ｈ）４．７４−４．８７（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．２１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ３Ｂ１Ｃ１Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２９（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．６３−５．７６（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）９．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１−メチル−５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１Ｂ１Ｃ３Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．８６（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ）２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，２Ｈ）３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ）３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）９．７１（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ３Ｂ１Ｃ３Ｍ１）

ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１−メチル−５−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１Ｂ１Ｃ５Ｍ１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．１２−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１−メチル−５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１Ｂ１Ｃ６Ｍ１）

ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１−メチル−５−［２−（｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１Ｂ１Ｃ７Ｍ１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，５Ｈ）１．５２（ｑｄ，Ｊ＝１１．９０，３．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６５（ｔｄ，Ｊ＝１１．７７，１．８３Ｈｚ，３Ｈ）３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１２．３５，３．２２Ｈｚ，３Ｈ）３．７６（ｓ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２
変換（Ｉ）

５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）中で懸濁させ、水酸化カリウムのエタノール中２Ｎ溶液（５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）によって処理した。反応物を８０℃に３時間加温し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水（１５ｍＬ）中で懸濁させ、ｐＨ＝４になるまで酢酸を添加した。懸濁液を１時間撹拌し、沈殿物を濾過によって回収して１．８８ｇ（１００％）の表題化合物を薄黄色固体としてもたらした。

５−［２−（５−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ１Ｂ２Ｃ１Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．８７（ｓ，３Ｈ）６．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９３−７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ３Ｂ２Ｃ１Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ５．７０（ｑ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．３７（ｓ，１Ｈ）１２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１−メチル−５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ１Ｂ２Ｃ３Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．６０−２７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．２０−３．４０（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ３Ｂ２Ｃ３Ｍ１）

ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

ＭＳ（ＥＳＩ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１−メチル−５−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ１Ｂ２Ｃ５Ｍ１）

ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ１Ｂ２Ｃ６Ｍ１）

ＭＳ（ＥＳＩ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−［２−（｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ１Ｂ２Ｃ７Ｍ１）

ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３
変換（Ｉ）

５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（３４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、３６％ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、５日間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）中で懸濁させ、１時間撹拌した。白色固体を濾過によって回収し、オーブン内で真空下で３０℃で乾燥させて３４５ｍｇ（９８％）の表題化合物をもたらした。

５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸塩酸塩（Ａ２Ｂ２Ｃ１Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ４．３５−４．５３（ｍ，２Ｈ）４．７２−４．８５（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．２３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４
変換（ＩＩＩ）

ナトリウム５−［２−（５−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．８０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミドジクロロメタン１：１混合物（１００ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１．８２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、アンモニウム１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−エート（０．８６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンｍｍｏｌ）によって処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水によって希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収して１．４ｇ（８２％）の表題化合物を黄色粉末として生じさせた。

５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１Ｂ３Ｃ１Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．９１（ｓ，３Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ）７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２Ｂ３Ｃ１Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ４．３６−４．５２（ｍ，２Ｈ）４．６９−４．８０（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．３９−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ３Ｂ３Ｃ１Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ５．６６（ｄ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ，２Ｈ）７．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド

ＭＳ（ＥＳＩ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１−メチル−５−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ａ１Ｂ３Ｃ５Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．１３−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ））；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−（２−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ａ１Ｂ３Ｃ６Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｔ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，４Ｈ）３．１２（ｔ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−［２−（｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（Ａ１Ｂ３Ｃ７Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５１（ｑｄ，Ｊ＝１１．９１，３．６６Ｈｚ，２Ｈ）１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｔｔ，Ｊ＝１１．３０，３．７０Ｈｚ，１Ｈ）２．６４（ｔｄ，Ｊ＝１２．５３，１．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５
変換（ＩＶ）
４−｛３−［４−（４−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−トリフルオロメトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、アルゴンによってフラッシュした丸底フラスコ中に入れた。フラスコを脱気し、アルゴンを再充填した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４．０ｍＬ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却しておき、濃縮した。粗製固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９５／５）によって精製して１８５ｍｇ（５０％収率）の表題化合物を生じさせた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４３（ｓ，９Ｈ）３．０９−３．１５（ｍ，４Ｈ）３．４３−３．４８（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝−５．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
１−メチル−５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１Ｂ３Ｃ３Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４１−２．４８（ｍ，４Ｈ）３．０８−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２１，２．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ３Ｂ３Ｃ３Ｍ１）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．１７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）５．４８−５．６７（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，１．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１−メチル−５−［２−（５−ピペラジン−１−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１Ｂ３Ｃ２Ｍ１）

４−｛３−［４−（４−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−トリフルオロメトキシ−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｎ、４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌し、沈殿物を濾過によって回収した。沈殿物をＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、３０ｍＬ）中で溶解させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）によって洗浄した。水層を回収し、表題化合物を重炭酸ナトリウムの添加によって沈澱させた。水相を濾過によって排除し、固体を水（１０ｍＬ）によって洗浄し、真空下で３０℃で乾燥させて９６ｍｇ（６６％）の表題化合物をヘーゼルナッツ色粉末としてもたらした。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．７９−２．８４（ｍ，４Ｈ）３．０４（ｑｑ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６
２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン三塩酸塩および１−（３−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
段階１：Ｎ−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド

２−トリフルオロメトキシ−５−ブロモ−フェニルアミン（５．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中０℃溶液に、無水酢酸（４．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、固体をジエチルエーテルによって粉砕し、濾過して５．６４ｇ（９５％収率）のＮ−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：２．１１（ｓ，３Ｈ）７．３９（ｍ，２Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）９．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階２：Ｎ−［２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド

Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（１３４．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド（５．０５ｇ、１７ｍｍｏｌ））を、アルゴンによってフラッシュした丸底フラスコ中に入れた。フラスコを脱気し、アルゴンを再充填した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３７．６ｍＬ）およびＮ−メチルピペラジン（２．３ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却しておき、濃縮した。粗製固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９０／１０）によって精製して４．７８ｇ（８８％収率）のＮ−［２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドを生じさせた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：２．０６（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｍ，４Ｈ）３．１１（ｍ，４Ｈ）６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．１５および３．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１５および１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｂｓ，１Ｈ）９．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階３：２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン三塩酸塩

Ｎ−［２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド（４．７５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を、ＨＣｌ３７％（３５ｍＬ）によって処理した。還流下で１時間後、混合物を濃縮し、ヘキサンによって粉砕し、定量的収量で、５．７４ｇの２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン三塩酸塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：２．８２（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ ３Ｈ）３．１（ｍ，４Ｈ）３．４８（ｍ，４Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０および２．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９０および１．３４Ｈｚ，１Ｈ）１０．３１（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２１（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．４６（ｍ，４Ｈ）２．９２−２．９６（ｍ，４Ｈ）３．６５−３．６９（ｍ，３Ｈ）４．５５（ｓ，２Ｈ）６．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階４：１−（３−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン

２−トリフルオロメトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（５．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（５．１ｇ、０．０７３４ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１８０ｍＬ）中溶液に、５７％塩酸（９．６．ｍＬ、０．０４２７ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド中溶液を室温で２０分間で滴加した。反応物を３５℃で５時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、小分けの重炭酸ナトリウムを塩基性ｐＨになるまで添加した。水層をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）によって抽出し、有機相を重亜硫酸ナトリウム１０％溶液（２×５００ｍＬ）によって洗浄し、次いで水（１×３００ｍＬ）によって洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて中間体（２．４ｇ、３４％）を橙色固体としてもたらし、この中間体をこのまま次の段階に使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：２．２２（ｓ，３Ｈ）２．３８−２．４６（ｍ，４Ｈ）３．１３−３．２０（ｍ，４Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，２．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．９０，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
１−（３−ヨード−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，４Ｈ）２．９９−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）６．８６−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７
段階（ｃ）１−メチル−２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ジオキサン（３０ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、実施例６に記載の通り調製した１−（３−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（１．５３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、実施例９に記載の通り調製した２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を、アルゴンによってフラッシュした丸底フラスコ中に入れた。反応混合物を５時間還流させ、次いで室温に冷却しておき、濃縮した。粗製固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９５／５）によって精製して２．０３ｇ（８５％収率）の表題化合物を生じさせた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４７（ｓ，９Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）３．１２−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＥＳＩ）：６３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−オキソ−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

^１Ｈ ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４７（ｓ，９Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．９８（ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）３．１３−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．９１−３．９７（ｍ，２Ｈ）４．２９（ｔ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：７１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−｛２−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−オキソ−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＥＳＩ）：６６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．４５（ｍ，４Ｈ）３．１１−３．１５（ｍ，４Ｈ）４．１５−４．２３（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ）４．４８−４．６２（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階（ｄ）１−メチル−２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩（Ａ１Ｃ３Ｍ２）

メチル−２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて２２ｍｇ（９８％）の表題化合物をベージュ色粉末としてもたらした。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．８３（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，３Ｈ）２．８４−２．８８（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．３８−３．５２（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）９．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシフェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（Ａ５Ｃ３Ｍ２）

ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４１−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，２Ｈ）３．１３−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．３５−３．４１（ｍ，４Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，２Ｈ）４．６２（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−｛２−［２−メトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−ｙｌ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（Ａ５Ｃ４Ｍ２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０−２．３６（ｍ，３Ｈ）２．５４−２．６５（ｍ，４Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，２Ｈ）３．０７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．４１−３．４６（ｍ，４Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）４．７０（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋
同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ５Ｂ３Ｃ３Ｍ１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．４０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．６８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２７−３．３９（ｍ，２Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，２Ｈ）４．６２（ｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８
段階（ａ）２−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

実施例９に記載の通り調製した２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）中のＮ_２下の十分に撹拌した懸濁液に、ヨウ化セシウム（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２回昇華させたヨウ素（８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（０．１３ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を８０℃で４時間激しく撹拌した。氷水浴中で冷却した後、固体を濾別した。濾液をジクロロメタン（１００ｍＬ）によって希釈し、３０％水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／ヘキサン １／１）による精製によって８０ｍｇ（３５％）の表題化合物を固体として生じさせた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
２−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｔ，２Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階（ｂ）２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を、アルゴンによってフラッシュした丸底フラスコに入れた。フラスコを脱気し、アルゴンを再充填した。混合物をアルゴン下で３０分間撹拌し、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍ、０．１５ｍｍｏｏｌ）および炭酸カリウム（２０５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に添加した。得られた混合物を８０℃でアルゴン下で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトのパッド上で濾過した。溶媒を濃縮し、粗製固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール ９／１）によって精製して２５ｍｇ（２５％）の表題化合物を白色固体として生じさせた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
１−メチル−２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ（ＥＳＩ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

段階（ｄ）２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩（Ａ３Ｃ３Ｍ２）
２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて２２ｍｇ（９８％）の表題化合物をベージュ色粉末としてもたらした。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．８０−２．８６（ｍ，３Ｈ）２．８９−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．２３（ｍ，４Ｈ）３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ，２Ｈ）５．６１−５．７３（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）１０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した：
１−メチル−２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン塩酸塩（Ａ１Ｃ３Ｍ２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．８３（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，３Ｈ）２．８４−２．８８（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．３８−３．５２（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）９．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９

ＷＯ２００７／０６８７２８に記載の通り調製した２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５ｇ、４．５６ｍｍｌ）およびヨードメタン（０．２３ｍｌ、３．６５ｍｍｌｏ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗製固体をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン ８／２）によって精製して１．０４ｇ（９０％）を固体として生じさせた。

２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４９（ｓ，９Ｈ）２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）３．９６−４．０１（ｍ，２Ｈ）６．５８（ｂ．ｓ．，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同一の方法によって、ただし好適な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。

２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４８（ｓ，９Ｈ）２．９３−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．９３−４．０１（ｍ，２Ｈ）４．６６−４．９１（ｍ，４Ｈ）６．５９（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４９（ｓ，９Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ）５．８０−５．９７（ｍ，２Ｈ）６．７１（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４９（ｓ，９Ｈ）２．９５−３．００（ｍ，２Ｈ）３．５５−３．６０（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．７５（ｂ．ｓ．，１Ｈ）６．８０（ｂ．ｓ．，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物および薬学的に許容されるこの塩
   ［式中、
   Ｒ_１は、−ＯＲ’または−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される任意に置換されている基であり；
   Ｒ_２は、水素であり、または
   Ｒ_１およびＲ_２は、一緒になって、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖であり、ならびにピロール環に縮合している６員ラクタムを形成しており；
   Ｒ_３は、任意に置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；
   Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ _３ の基、または多フッ素化アルコキシおよびヘテロシクリルから選択される任意に置換されている基であり、ここで、Ｒ_３は上記定義の通りである。］。
2. Ｒ_１が−ＯＨまたは−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’が請求項１に定義される通りである、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物。
3. Ｒ_４およびＲ_５置換基の位置が下記の通りである、請求項１または２に定義される式（Ｉ）の化合物
   

   

   ［式中、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ _３ の基、または多フッ素化アルコキシおよびヘテロシクリルから選択される任意に置換されている基であり、ここで、Ｒ_３は、請求項１に定義される通りである。］。
4. Ｒ_１およびＲ_２が、一緒になって、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−鎖であり、ならびにピロール環に縮合している６員ラクタムを形成しており、ならびにＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５が請求項１に定義される通りである、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物。
5. ５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１Ｂ１Ｃ１Ｍ１）；
   ５−［２−（５−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ１Ｂ２Ｃ１Ｍ１）；
   ５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１Ｂ３Ｃ１Ｍ１）；
   １−メチル−５−［２−（５−ピペラジン−１−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１Ｂ３Ｃ２Ｍ１）；
   １−メチル−５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１Ｂ１Ｃ３Ｍ１）；
   １−メチル−５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ１Ｂ２Ｃ３Ｍ１）；
   １−メチル−５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ１Ｂ３Ｃ３Ｍ１）；
   ５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ２Ｂ１Ｃ１Ｍ１）；
   ５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ３Ｂ１Ｃ１Ｍ１）；
   ５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ２Ｂ３Ｃ１Ｍ１）；
   ５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ３Ｂ１Ｃ３Ｍ１）；
   ５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ３Ｂ２Ｃ３Ｍ１）；
   ５−［２−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ３Ｂ３Ｃ１Ｍ１）；
   ５−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（Ａ３Ｂ３Ｃ３Ｍ１）；
   １−メチル−２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（Ａ１Ｃ３Ｍ２）、
   ２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（Ａ３Ｃ３Ｍ２）、および
   １−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（Ａ５Ｃ３Ｍ２）
   からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるこの塩。
6. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
   ｄ）式（ＸＩＩＩ）：
   

   

   の化合物
   ［式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１に定義される通りであり、ならびにＱは、好適な保護アミノ基、例えばｔ−ブトキシカルボニルである。］を脱保護して式（Ｉａ）：
   

   

   の化合物
   ［式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１に定義される通りである。］を得ること；
   または
   ｄ’）式（ＶＩＩＩ）：
   

   

   の化合物
   ［式中、Ｒ’は、水素を除いて請求項１に定義される通りであり、ならびにＲ_３は、請求項１に定義される通りである。］を、任意に置換されている式（ＩＸ）：
   

   

   のアリールアミン
   ［式中、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１に定義される通りである。］と還元的条件下で反応させて式（Ｉｂ）：
   

   

   の化合物
   ［式中、Ｒ’は、水素を除いて請求項１に定義される通りであり、ならびにＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１に定義される通りである。］を得ること；
   または
   ｄ’’）式（ＶＩＩ）：
   

   

   の化合物
   ［式中、Ｒ’は、水素を除いて請求項１に定義される通りであり、ならびにＲ_３は、請求項１に定義される通りである。］を、任意に置換されている式（ＸＶＩＩ）：
   

   

   のヨードフェニル誘導体
   ［式中、Ｒ_４およびＲ_５は、請求項１に定義される通りである。］と還元的条件下で反応させて上記定義の式（Ｉｂ）の化合物を得ること；
   を含み、得られた化合物を単一異性体に任意に分離し、該化合物を式（Ｉ）の異なる化合物および／または薬学的に許容される塩に所望により変換する
   ことを特徴とする、方法。
7. 請求項６に定義される式（ＸＩＩＩ）の化合物を、以下の段階：
   ａ）式（ＸＩＶ）：
   

   

   の化合物
   ［式中、Ｒ_３は、請求項１に定義される通りである。］を、ヨウ化物源、例えばヨウ化銅、ヨウ化セシウム、ヨウ素またはこれらの混合物の存在下で亜硝酸イソアミルと反応させて式（ＸＶ）：
   

   

   の化合物
   ［式中、Ｒ_３は、請求項１に定義される通りであり、ならびにＱは、請求項６に定義される通りである。］を得ること；
   ｂ）得られた式（ＸＶ）の化合物を、任意に置換されている請求項６に定義される式（ＩＸ）のアリールアミンと還元的条件下で反応させて請求項６に定義される式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ること；
   または
   ｃ）上記定義の式（ＸＩＶ）の化合物を、任意に置換されている請求項６に定義される式（ＸＶＩＩ）のヨードフェニル誘導体と還元的条件下で反応させて請求項６に定義される式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ること
   によって調製することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
8. 請求項６に定義される式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物を、以下の段階：
   ｅ）式（ＩＩ）：
   

   

   の化合物を、式（Ｘ）：
   

   

   の化合物
   ［式中、Ｒ’は、水素を除いて上記定義の通りである。］とナトリウム金属の存在下で反応させて式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物
   ［式中、Ｒ’は、水素を除いて上記定義の通りである。］を得ること；
   ｆ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、塩酸または臭化水素酸と反応させて式（ＩＶ）：
   

   

   の化合物
   ［式中、Ｒ’は、水素を除いて上記定義の通りであり、ならびにＸは、塩素または臭素である。］を得ること；
   ｇ）得られた式（ＩＶ）の化合物を還元して式（Ｖ）：
   

   

   の化合物
   ［式中、Ｒ’は、水素を除いて上記定義の通りである。］を得ること；
   ｈ）得られた式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）：
   Ｒ_３−Ｙ（ＶＩ）
   の化合物
   ［式中、Ｒ_３は、請求項１に定義される通りであり、ならびにＹは、ハロゲンまたは好適な脱離基、例えばトルエンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニルである。］と塩基の存在下で反応させて請求項６に定義される式（ＶＩＩ）の化合物を得ること；
   ｉ）得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、ヨウ化物源、例えばヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化セシウム、ヨウ素またはこれらの混合物の存在下で亜硝酸イソアミルと反応させて請求項６に定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ること
   によって調製することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
9. 式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への任意の変換が、以下の手法：
   Ｉ）請求項６に定義される式（Ｉｂ）の化合物を、酸性または塩基性加水分解によって、Ｒ_１が−ＯＨ基である式（Ｉ）の化合物または対応する塩に変換すること；
   ＩＩ）上記定義の式（Ｉｂ）の化合物を、密封管内で、上記定義の式Ｒ’Ｒ’’−ＮＨ（ＸＩＩ）のアミンにより処理することによって、Ｒ_１が−ＮＲ’Ｒ’’基である式（Ｉ）の化合物に変換すること；
   ＩＩＩ）Ｒ_１が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物または対応する塩を、塩基性条件下、および好適な縮合剤の存在下で、式Ｒ’Ｒ’’−ＮＨ（ＸＩＩ）のアミン（式中、Ｒ’およびＲ’’は、請求項１に定義される通りである。）と反応させることによって、Ｒ_１が、−ＮＲ’Ｒ’’基である式（Ｉ）の化合物に変換すること；
   ＩＶ）Ｒ_１が−ＮＲ’Ｒ’’であり、ならびにＲ_５が臭素である式（Ｉ）の化合物を、還元的条件下で、式Ｒ’’’Ｒ’^Ｖ−ＮＨ（ＸＩ）のアミン（式中、Ｒ’’’およびＲ’^Ｖは、これらが結合している窒素原子と一緒になって任意に置換されているヘテロシクリル基を形成する。）により処理することによって、Ｒ_１が上記定義の通りであり、ならびにＲ_５がヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に変換すること；
   Ｖ）Ｒ_５が臭素である式（Ｉａ）の化合物を、還元的条件下で上記定義の式Ｒ’’’Ｒ’^Ｖ−ＮＨ（ＸＩ）のアミンにより処理することによって、Ｒ_５がヘテロシクリルである式（Ｉａ）の化合物に変換すること
   の１つにおいて実施されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
10. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
11. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるこの塩、または請求項１０に定義されるこれらの医薬組成物および１種以上の化学療法剤を、抗癌療法において同時使用、別個使用または連続使用される組合せ製剤として含む製品またはキット。
12. 医薬品として使用される、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
13. 抗癌活性を有する医薬品の製造における、請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用。
14. 式（ＸＶ）：
    

    

    の中間体
    ［式中、Ｒ_３は、請求項１に定義される通りであり、ならびにＱは、請求項６に定義される通りである。］。
15. 式（ＶＩＩＩ）：
    

    

    の中間体
    ［式中、Ｒ’は、水素を除いて請求項１に定義される通りであり、ならびにＲ_３は、請求項１に定義される通りである。］。