JP5662411B2 - Mps1キナーゼ阻害剤としてのn−アリール−2−(2−アリールアミノピリミジン−4−イル)ピロール−4−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
Mps1キナーゼ阻害剤としてのn−アリール−2−(2−アリールアミノピリミジン−4−イル)ピロール−4−カルボキサミド誘導体 Download PDFInfo
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Description
R1は、アリール基であり;
R2は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖C2−C6アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される基であり;
R3は、アリール基であり;
R4は、水素原子、ヒドロキシルもしくはC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルおよびヘテロシクリルであり、またはR3が表す基の原子の1個と一緒になって、5員から8員の環状基を形成し;
R5、R6およびR7は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子またはC1−C6アルキル基であり;
ここで、アリール、ヘテロシクリル、C3−C7シクロアルキル、直鎖または分枝鎖C1−C6アルキル、直鎖または分枝鎖C2−C6アルケニル、直鎖または分枝鎖C2−C6アルキニルの各基は、任意に置換されていてもよい。]
の化合物、
但し、化合物1−メチル−5−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸o−トリルアミドが除外される化合物、
ならびにその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、N−オキシドおよび薬学的に許容される塩を提供することである。
R1が式:
のアリールである、化合物である。
R3は、任意に置換されているアリール基であり;
R4は、水素原子、C1−C6アルキルであり、またはR3が表す基の原子の1個と一緒になって、5員から8員の環状基を形成し;
R’4、R”4、R’’’4、R5、R6およびR7は、上記で定義された通りである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R4が、水素原子、C1−C6アルキル基であり、またはR3が表す基の原子の1個と一緒になって、5員から8員の環状基を形成し;
R3、R’4、R”4およびR’’’4が、上記で定義された通りであり;
R5、R6およびR7が、独立して、水素もしくはハロゲン原子またはメチル基である、上記で定義された通りの式(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
1) 5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
2) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
3) 1−メチル−5−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸フェニルアミド;
5) 5−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル;
6) 5−{2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
7) 4−{4−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イる。]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−安息香酸;
8) 2−クロロ−5−{2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
9) 2−クロロ−5−{2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
10) 2−クロロ−5−{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
11) 2−ブロモ−5−{2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
12) 5−{5−ブロモ−2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
13) 2−ブロモ−5−{5−ブロモ−2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
14) 5−[2−(4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
15) 1−メチル−5−[2−(2−メチル−4−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
16) 5−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
17) 5−{2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
18) 1−メチル−5−{2−[2−メチル−4−((R)−2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
19) 5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−2−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
20) 5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
21) 5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イる。]−2−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
22) 5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−4−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
23) 5−[2−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
24) 5−{2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
25) 5−[2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
26) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
27) 4−{4−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イる。]−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル;
28) 5−(2−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
29) 4−{4−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イる。]−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−安息香酸;
30) 5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
31) 5−{2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
32) 5−(2−{4−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
33) 5−[2−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イる。]−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
34) 1−(2−フルオロ−エチル)−5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
35) 5−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
36) 5−(2−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イる。]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
37) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−アミド;
38) 5−[2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
39) 1−メチル−5−{2−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
40) 5−{2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
41) 1−メチル−5−(2−o−トリルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
42) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジメチル−フェニル)−アミド;
43) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−エチル−6−メチル−フェニル)−アミド;
44) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−アミド;
45) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ブロモ−6−メチル−フェニル)−アミド;
46) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
47) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミド;
48) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4−ジメチル−ピリジン−3−イル)−アミド;
49) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2−クロロ−6−メチル−フェニル)−アミド;
50) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
51) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
52) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−4−メチル−フェニル)−アミド;
53) 5−{2−[2−メトキシ−4−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
54) 5−{2−[2−メトキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
55) 5−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミドおよび
56) 1−メチル−5−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド。
R2−Y (V)
[式中、Yは、メシルもしくはトシル基などの適切な離脱基またはハロゲン原子であり、R2は、上記で定義された通りであるが、水素ではない。]の化合物を用いるアルキル化により、R2が水素原子ではない式(VI)の異なる化合物に変換すること;
工程A3)上記で定義された通りの式(VI)の化合物を、以下の代替的工程の(工程A3a)、(工程A3b)または(工程A3c):
工程A3a)グアニジンと反応させ、次に式(VII):
工程A3c)グアニジンと反応させ、次に上記で定義された通りの式(VII)の得られた化合物を、R1が上記で定義された通りである式(XII):R1−Iの化合物と反応させること
の1つに従って反応させること;
工程A4)式(X):
R3−NH−R4 (XIV)
[式中、R3およびR4は、上記で定義された通りである。]のアミンと、適切な縮合剤の存在下で反応させること;任意に、式(I)
を含む。
工程B1)上記で定義された通りの式(X)の化合物を、強塩基の存在下で上記で定義された通りの式(XIV)のアミンと反応させること、
任意に、R5、R6およびR7が水素原子である上記で定義された通りの式(I)の得られた化合物を、式(I)の異なる化合物に変換すること;望ましい場合、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物(I)に変換すること
を含む。
工程C1)上記で定義された通りの式(VII)の化合物を、酸性または塩基性条件下で反応させること;
工程C2)式(XVII):
工程C4)式(XVI):
任意に、R5、R6およびR7が水素原子である上記で定義された通りの式(I)の得られた化合物を、式(I)の異なる化合物に変換すること;望ましい場合、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物(I)に変換すること
を含む。
工程D1)上記で定義された通りの式(XVIII)の化合物を、上記で定義された通りの式(XII)の化合物と反応させ、任意に、R5、R6およびR7が水素原子である上記で定義された通りの式(I)の得られた化合物を、式(I)の異なる化合物に変換すること;望ましい場合、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物(I)に変換すること
を含む。
工程F1)上記で定義された通りの式(VII)の化合物を、強塩基の存在下で上記で定義された通りの式(XIV)のアミンと反応させ、次に、工程C3)および工程C4)または工程D1)の工程において上記に記載されたように、上記で定義された通りの式(XVIII)の得られた化合物を、R5、R6およびR7が水素原子である上記で定義された通りの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に変換し、任意に、R5、R6およびR7が水素原子である上記で定義された通りの式(I)の得られた化合物を、式(I)の異なる化合物に変換すること;望ましい場合、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物(I)に変換すること
を含む。
変換bおよびc)R2が水素であり、R1、R3、R4、R5およびR6が上記で定義された通りである式(I)の化合物を、上記で定義された通りの式(V)の化合物との反応により、または
R2が上記で定義された通りであるが、水素ではない式:R2−OH(XIX)のアルコールとの反応により
R2が上記で定義された通りであるが、水素ではない式(I)の化合物に変換すること;
変換d)R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つがBrである式(Ia)の化合物を、R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つが式:−NR8R9(式中、R8およびR9は、水素原子、C1−C6アルキル、ポリフッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、C3−C6シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノからなる群からそれぞれ独立して選択される)の基である式(Ia)の化合物に、R8およびR9が上記で定義された通りである式:R8R9−NH(XV)のアミンでの処理によって変換すること;
変換e)R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つがニトロ基である式(Ia)の化合物を、従来の還元方法により、R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つがアミノ基(−NH2)である式(Ia)の化合物に変換すること;
変換f)R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つがアミノ基(−NH2)である式(Ia)の化合物を、適切な縮合剤の存在下、R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つが基−NHCOR10であり、R10が、C1−C6アルキル、ポリフッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、C3−C6シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される基−NHCOR10である式(Ia)の化合物に、R10が上記で定義された通りである式:R10−COOH(XX)の酸での処理によって変換すること;
変換g)R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つがt−ブチルオキシカルボニルである式(Ia)の化合物を、酸性条件下で、R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つが−COOHである式(Ia)の化合物に変換すること;
変換h)R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つがCOOHである式(Ia)の化合物を、適切な縮合剤の存在下、上記で定義された通りの式(XV)のアミンでの処理により、R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つが、基−CONR8R9(ここで、R8およびR9は上記で定義された通りである)である式(Ia)の化合物に変換すること;
変換i)R5、R6およびR7が水素原子である式(I)の化合物を、N−ハロゲンスクシンイミドとの反応により、R5、R6およびR7の1つ以上がハロゲン原子である式(I)の化合物に変換すること;
変換l)R5、R6およびR7の1つ以上がハロゲンである式(I)の化合物を、例えばAlMe3などの適切な有機金属化合物での処理により、R5、R6およびR7の1つ以上がC1−C6アルキル基である式(I)の化合物に変換すること。
式(I)の化合物はタンパク質キナーゼとして活性であり、したがって例えば腫瘍細胞の無調節な増殖を制限するために有用である。
DMSO ジメチルスルホキシド
kDa キロダルトン
microCi マイクロキュリー
microg マイクログラム
microL マイクロリットル
microM マイクロモル
Et エチル
MPS1完全長(残基2−857の完全長配列に相当、Swiss−Prot受入番号P33981を参照すること)を、クローンpGEX4t_MPS1として内部にある完全長ヒトMPS1遺伝子からPCR増幅した。
推定キナーゼ阻害剤の阻害活性および選択された化合物の効力は、リン酸転移アッセイを使用して決定した。
i.ダウエックス樹脂の調製
500gの湿潤樹脂(SIGMA、特別仕様樹脂DOWEX 1×8 200−400メッシュ、2.5Kg)を計量し、150mMのギ酸ナトリウム、pH3.00で2lに希釈する。
MPS1アッセイ用の緩衝液を、HEPES 50mM、pH7.5と、2.5mMのMgCl2、1mMのMnCl2、1mMのDTT、3microMのNaVO3、2mMのグリセロホスフェートおよび0.2mg/mlのBSAから構成した。
アッセイを、15microMのATPおよび1.5nMの33P−−ATPの存在下、MPS1の最終濃度5nMで実施し、基質はp38−tideであり、200microMで使用した。
試験ミックスは、
1)3×酵素ミックス(キナーゼ緩衝液3×により実施)、5microL/ウエル
2)3×基質および33P−γ−ATPと一緒にしたATPミックス(ddH2Oにより実施)、5microL/ウエル
3)3×試験化合物(ddH2Oで希釈−3%DMSO)−5microL/ウエル
から構成された。
化合物の希釈およびアッセイスキームを下記に定義する:
i.化合物の希釈
試験化合物を、96または384ウエルプレートに分配された、100%DMSO中の1mM溶液として受け取る:
a)阻害率研究(HTS)では、1mMの個別の希釈プレートを、Beckman NX自動ピペット操作プラットフォームを使用してddH2Oにより3×濃度(30microM)(3%DMSI=最終濃度)に希釈する。同じ器具を使用して、希釈親プレートを試験プレートに分配する。
V型底部の384ウエルプレート(試験プレート)を、5microLの化合物希釈(3×)で調製し、次にPlateTrak 12ロボット化装置(Perkin Elmer;ロボットは、アッセイを開始するために1つの384チップピペット操作ヘッド+樹脂を分配するために1つの96チップヘッドを有する。)に、酵素ミックス(3×)用の1つのレザバーおよびATPミックス(3×)用の1つのレザバーと一緒に設置する。
データを、一次アッセイの阻害%または二次アッセイ/ヒット確認ルーチンのIC50決定における10希釈曲線のS字当てはめのいずれかを提供する、内部特別仕様型SWパッケージ「Assay Explorer」により分析する。
A2780ヒト卵巣癌およびMCF7ヒト乳癌の細胞(1250細胞/ウエル)を、完全培地(RPMI 1640またはEMEM+10%ウシ胎児血清)中の白色384ウエルプレートに接種し、0.1%DMSOに溶解した化合物で、接種の24時間後に処理した。細胞を37℃および5%CO2でインキュベートし、72時間後、プレートを、製造会社の指示に従ってCellTiter−Gloアッセイ(Promega)を使用してプロセスした。
HPLC装置は、2996 Waters PDA検出器を備えたWaters Acquity(商標)UPLCシステムおよびエレクトロスプレー(ESI)イオン供給源を備えたMicromass mod.ZQシングル四重極質量分析器から構成された。器具の制御、データ取得およびデータ処理は、Empower and MassLynx4.0ソフトウエアにより提供された。HPLCは、BEH C18 1.7microm Waters Acquity UPLC(2.1×50mm)カラムを使用して、45℃、流速0.8mL/分で実施した。移動相Aは、ギ酸0.1% pH=3.3緩衝液とアセトニトリル(98:2)であり、移動相Bは、H2O/アセトニトリル(5:95)であり、勾配は、5から95%のBで2分間であり、次に95%のBで0.1分保持した。注入量は2microLであった。質量分析器を陽イオンおよび陰イオンモードで操作し、毛管電圧を3.5KV(ES+)および28V(ES−)に設定し、供給源温度は120℃であり、コーンは14V(ES+)および2.8KV(ES−)であり、100から800amuの全走査質量範囲を設定した。
HPLC装置は、2996 Waters PDA検出器を備えたWaters 2795 Alliance HTシステムおよびエレクトロスプレー(ESI)イオン供給源を備えたMicromass mod.ZQシングル四重極質量分析器から構成された。器具の制御、データ取得およびデータ処理は、Empower and MassLynx4.0ソフトウエアにより提供された。HPLCは、C18、3microm Phenomenex(4.6×50mm)カラムを使用して、30℃、流速1.0mL/分で実施した。移動相Aは、酢酸アンモニウム5mM pH=5.2緩衝液とアセトニトリル(95:5)であり、移動相Bは、H[0−9]O/アセトニトリル(5:95)であり、勾配は、10から90%のBで8分間であり、次に100%のBで1.0分の傾斜であった。注入量は10microLであった。質量分析器を陽イオンおよび陰イオンモードで操作し、毛管電圧を3.5KV(ES+)および28V(ES−)に設定し、供給源温度は120℃であり、コーンは14V(ES+)および2.8KV(ES−)であり、100から800amuの全走査質量範囲を設定した。
HPLC装置は、2996 Waters PDA検出器を備えたWaters Acquity(商標)UPLCシステムおよびエレクトロスプレー(ESI)イオン供給源を備えたMicromass mod.ZQシングル四重極質量分析器から構成された。器具の制御、データ取得およびデータ処理は、Empower and MassLynx4.0ソフトウエアにより提供された。HPLCは、BEH C18 1.7microm Waters Acquity UPLC(2.1×50mm)カラムを使用して、45℃、流速0.8mL/分で実施した。移動相Aは、水酸化アンモニウム0.05% pH=10緩衝液とアセトニトリル(95:5)であり、移動相Bは、H[0−9]O/アセトニトリル(5:95)であり、勾配は、5から95%のBで2分間であり、次に95%のBで0.1分保持した。注入量は2microLであった。質量分析器を陽イオンおよび陰イオンモードで操作し、毛管電圧を3.5KV(ES+)および28V(ES−)に設定し、供給源温度は120℃であり、コーンは14V(ES+)および2.8KV(ES−)であり、100から800amuの全走査質量範囲を設定した。
HPLC装置は、996 Waters PDA検出器を備えたWaters 2790 HPLCシステムおよびエレクトロスプレー(ESI)イオン供給源を備えたMicromass mod.ZQシングル四重極質量分析器から構成された。器具の制御、データ取得およびデータ処理は、Empower and MassLynx4.0ソフトウエアにより提供された。HPLCは、RP18 Waters X Terra(3.0×20mm)カラムを使用して、25℃、流速1mL/分で実施した。移動相Aは、水酸化アンモニウム0.05% pH=10緩衝液とアセトニトリル(95:5)であり、移動相Bは、H2O/アセトニトリル(5:95)であり、勾配は、10から90%のBで4分間であり、次に90%のBで1分保持した。注入量は10microLであった。質量分析器を陽イオンおよび陰イオンモードで操作し、毛管電圧を2.5KVに設定し、供給源温度は120℃であり、コーンは10Vであり、100から800amuの全走査質量範囲を設定した。
操作条件を下記に定義する:
HPLC装置は、996 Waters PDA検出器を備えたWaters 2790 HPLCシステムおよびエレクトロスプレー(ESI)イオン供給源を備えたMicromass mod.ZQシングル四重極質量分析器から構成された。器具の制御、データ取得およびデータ処理は、Empower and MassLynx4.0ソフトウエアにより提供された。HPLCは、RP18 Waters X Terra 10microm(19×250mm)カラムを使用して、25℃、流速20mL/分で実施した。移動相Aは、水酸化アンモニウム0.05% pH=10緩衝液とアセトニトリル(95:5)であり、移動相Bはアセトニトリルであり、勾配は、10から90%のBで15分間であり、次に90%のBで3分保持した。注入量は10microLであった。
質量分析器を陽イオンおよび陰イオンモードで操作し、毛管電圧を2.5KVに設定し、供給源温度は120℃であり、コーンは10Vであり、100から800amuの全走査質量範囲を設定した。
HPLC装置は、996 Waters PDA検出器を備えたWaters 2790 HPLCシステムおよびエレクトロスプレー(ESI)イオン供給源を備えたMicromass mod.ZQシングル四重極質量分析器から構成された。器具の制御、データ取得およびデータ処理は、Empower and MassLynx4.0ソフトウエアにより提供された。HPLCは、RP18 Waters X Terra 10microm(19×250mm)カラムを使用して、25℃、流速20mL/分で実施した。移動相Aは、水/アセトニトリル(95:5)中0.1%トリフルオロ酢酸であり、移動相Bはアセトニトリルであり、勾配は、10から90%のBで15分間であり、次に90%のBで3分保持した。注入量は10microLであった。
質量分析器を陽イオンおよび陰イオンモードで操作し、毛管電圧を2.5KVに設定し、供給源温度は120℃であり、コーンは10Vであり、100から800amuの全走査質量範囲を設定した。
正確な質量データESI(+)は、以前に記載されている(M.Colombo、F.Riccardi−Sirtori、V.Rizzo、Rapid Commun.Mass Spectrom.2004年、18、511−517頁)、マイクロHPLC 1100 Agilentに直接連結したWaters Q−Tof Ultimaによって得た。
1−(5−アセチル−1H−ピロール−3−イル)−2,2,2−トリクロロ−エタノン
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δppm 2.80(s,3H)7.57(dd,J=2.44HzおよびJ=1.58Hz,1H)7.95(dd,J=3.54HzおよびJ=1.58Hz,1H)12.90(bs,1H)
5−アセチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.27(t,J=7.07Hz,3H)2.39(s,3H)4.21(q,J=7.07Hz,2H)7.31(dd,J=2.56HzおよびJ=1.58Hz,1H)7.57(dd,J=3.29HzおよびJ=1.58Hz,1H)12.35(bs,1H)
5−((E)−3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.26(t,J=7.09Hz,3H)2.89(bs,3H)3.10(bs,3H)4.19(q,J=7.09Hz,2H)5.70(d,J=12.31Hz,1H)7.14(dd,J=2.44HzおよびJ=1.58Hz,1H)7.39(dd,J=3.17HzおよびJ=1.58Hz,1H)7.61(d,J=12.31Hz,1H)11.96(bs,1H)
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.27(t,J=7.09Hz,3H)4.20(q,J=7.09Hz,2H)6.39(bs,2H)6.96(d,J=5.24Hz,1H)7.20(dd,J=2.44HzおよびJ=1.59Hz,1H)7.50(m,1H)8.19(d,J=5.24Hz,1H)12.00(bs,1H)
5−((E)−3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
MS計算値:251.1390;MS実測値:251.1386。
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.23−1.29(m,3H)4.03(s,3H)4.19(q,J=7.11Hz,1H)6.55(s,2H)6.91(d,J=5.37Hz,1H)7.12(d,J=1.95Hz,1H)7.61(d,J=1.46Hz,1H)8.16(d,J=5.24Hz,1H);MS(ESI):247[M+H]+。
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.28(t,J=7.07Hz,3H)4.22(q,J=7.07Hz,2H)4.72(dt,J=47.80,4.57Hz,2H)4.91(dt,J=27.47,4.56Hz,2H)6.58(s,2H)6.97(d,J=5.24Hz,1H)7.23(d,J=1.95Hz,1H)7.64(d,J=1.46Hz,1H)8.17(d,J=5.24Hz,1H);MS(ESI):279[M+H]+。
5−(2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.27(t,J=7.03Hz,3H)4.00(s,3H)4.21(q,J=7.03Hz,2H)7.44(d,J=1.76Hz,1H)7.76(d,J=1.76Hz,1H)7.92(d,J=5.57Hz,1H)8.40(d,J=5.57Hz,1H);MS(ESI):358[M+H]+。
同じ方法に従うが、適切な出発材料を用いて、以下の化合物を調製した:
5−(2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−1−(2−フルオロ−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.29(t,J=7.07Hz,3H)4.24(q,J=7.07Hz,2H)4.67−4.81(m,2H)4.81−4.86(m,2H)7.54(d,J=1.83Hz,1H)7.81(d,J=1.71Hz,1H)7.97(d,J=5.49Hz,1H)8.42(d,J=5.49Hz,1H);MS(ESI):390[M+H]+。
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
MS計算値:437.2296;MS実測値:437.2295。
同じ方法に従うが、適切な出発材料を用いて、以下の化合物を調製した:
5−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
MS計算値:491.2013;MS実測値:491.2001
5−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
MS計算値:437.2184;MS実測値:437.2178
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−エチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した:
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸
MS計算値:219.0877;MS実測値:219.0871
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:554.3238;MS実測値:554.3234
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した:
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:350.1976;MS実測値:350.1982
5−[2−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:534.1499;MS実測値:534.1517
5−[2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:456.2394;MS実測値:456.2409
1−メチル−5−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸フェニルアミド
MS計算値:594.2435;MS実測値:594.2434
5−[2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:518.1550;MS実測値:518.1548
1−メチル−5−(2−o−トリルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:440.2445;MS実測値:440.2441
5−{2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:582.3551;MS実測値:582.3552
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した:
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:568.3395;MS実測値:568.3395
5−(2−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:556.3395;MS実測値:556.3395
5−(2−{4−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:570.3551;MS実測値:570.3546
5−(2−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イる。]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:584.3344;MS実測値:584.3347
1−メチル−5−{2−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:538.3289;MS実測値:538.3279
5−{2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:566.3602;MS実測値:566.3593
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:608.3708;MS実測値:608.3721
5−{2−[2−メトキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:568.3395;MS実測値:568.3379
5−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:542.3238;MS実測値:542.3235
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
MS計算値:437.2296;MS実測値:437.2295
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した:
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
MS計算値:451.2452;MS実測値:451.2455
1−メチル−5−{2−[4−(1−メチル−ピペンジン−4−イルカルバモイル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
MS計算値:547.2275;MS実測値:547.2275
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
MS計算値:451.2452;MS実測値:451.2455
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した:
5−[2−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イる。]−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:636.0983;MS実測値:636.1001
5−[2−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イる。]−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:586.3301;MS実測値:586.3288
5−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
MS計算値:491.2013;MS実測値:491.2001
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した:
5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:483.2503;MS実測値:483.2505
4−{4−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イる。]−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル
MS計算値:554.3126;MS実測値:554.3135
4−{4−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イる。]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル
MS計算値:540.2969;MS実測値:540.2968
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミド
MS計算値:568.3395;MS実測値:568.3392
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した:
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジメチル−フェニル)−アミド
MS計算値:526.2925;MS実測値:526.2908
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−エチル−6−メチル−フェニル)−アミド
MS計算値:540.3082;MS実測値:540.3069
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−アミド
MS計算値:542.2874;MS実測値:542.2876
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ブロモ−6−メチル−フェニル)−アミド
MS計算値:590.1874;MS実測値:590.1874
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド
MS計算値:534.2424;MS実測値:534.2425
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミド
MS計算値:540.3082;MS実測値:540.3076
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4−ジメチル−ピリジン−3−イル)−アミド
MS計算値:527.2878;MS実測値:527.2875
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2−クロロ−6−メチル−フェニル)−アミド
MS計算値:624.1484;MS実測値:624.1475
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:632.2343;MS実測値:632.2358
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:588.2849;MS実測値:588.2850
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−アミド
MS計算値:546.2379;MS実測値:546.2360
1−メチル−5−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:650.3061;MS実測値:650.3069
5−{5−ブロモ−2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
同じ方法に従うが、適切な出発材料を用いて、以下の化合物を調製した:
5−(2−アミノ−5−クロロ−ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
MS計算値:267.0644;MS実測値:267.0643
5−{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド。
MS計算値:649.3053;MS実測値:649.3053。
2−クロロ−5−{2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド。
MS計算値:649.3053;MS実測値:649.3074。
2−クロロ−5−{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド。
MS計算値:683.2663;MS実測値:683.2653。
5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド。
MS計算値:517.2114;MS実測値:517.2122。
5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−2−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド。
MS計算値:517.2114;MS実測値:517.2106。
5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−4−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド。
MS計算値:517.2114;MS実測値:517.2119。
5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イる。]−2−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド。
MS計算値:551.1724;MS実測値:551.1727。
5−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
5−(2−アミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:364.2132;MS実測値:364.2134。
4−{4−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イる。]−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−安息香酸
MS計算値:498.2500;MS実測値:498.2504
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した:
4−{4−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イる。]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−安息香酸
MS計算値:484.2343;MS実測値:484.2346
5−{2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:608.3708;MS実測値:608.3711。
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した:
5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:497.2660;MS実測値:497.2664
5−{2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:615.3442;MS実測値:615.3435
5−[2−(4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:511.2816;MS実測値:511.2815
1−メチル−5−[2−(2−メチル−4−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イる。]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:497.2660;MS実測値:497.2664
5−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:554.3238;MS実測値:554.3241
5−{2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:594.3551;MS実測値:594.3564
1−メチル−5−{2−[2−メチル−4−((R)−2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
MS計算値:620.3708;MS実測値:620.3725
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
MS計算値:276.1318;MS実測値:276.1320
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した:
4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
MS計算値:222.1601;MS実測値:222.1596
N−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニる。]−グアニジン
MS計算値:318.1536;MS実測値:318.1526
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した:
N−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニる。]−グアニジン
MS計算値:264.1819;MS実測値:264.1817
N−[4−(tert−ブチルカルボキサミド)−2−メトキシ−フェニる。]−グアニジン
MS計算値:266.1499;MS実測値:266.1491
4−ヨード−3−メトキシ安息香酸
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:3.90(s,3H)7.31(dd,J 1.71HzおよびJ 8.05Hz,1H)、7.43(d,J 1.71Hz,1H)、7.92(d,J 8.05Hz,1H)、13.15(b.s.,1H)。
tert−ブチルオキシ4−ヨード−3−メトキシベンゾエート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm:1.55(s,9H)3.89(s,3H)7.27(dd,J 1.71HzおよびJ 8.05Hz,1H)、7.38(d,J 1.71Hz,1H)、7.92(d,J 8.05Hz,1H)。
同じ方法論に従うが、適切な置換誘導体を用いて、以下の化合物を調製した:
4−[ヨード−3−(トリフルオロメトキシ)フェニる。]4−メチルピペラジン
MS計算値:387.0176;MS実測値:387.0182
4−ヨード−N−(1−メチルピペリジン−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
MS計算値:429.0282;MS実測値:429.0289
4−ヨード−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−イル)ベンズアミド
MS計算値:375.0564;MS実測値:375.0576。
同じ方法に従うが、適切な出発材料を用いて、以下の化合物を調製した:
4−ヨード−3−メチル−ベンズアミド。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.41(s,3H)7.36(bs,1H)7.40(dd,J=8.17HzおよびJ=1.95Hz,1H)7.80(d,J=1.95Hz,1H)7.90(d,J=8.17Hz,1H)7.95(bs,1H)。
Claims (13)
- 式(I):
R1は、フェニル基であり;
R2は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1−C6アルキルであり;
R3は、単環のアリール基であり;
R4は、水素原子であり;
R 5 およびR 7 は、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子であり;
R 6 は、水素原子、ハロゲン原子またはC 1 −C 6 アルキル基であり;
ここで、フェニル、アリールおよび直鎖または分枝鎖C1−C6アルキルは、ハロゲン原子、C 1 −C 6 アルキル、ポリフッ素化C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、ポリフッ素化C 1 −C 6 アルコキシ、ヒドロキシC 1 −C 6 アルキル、ヘテロシクリル、C 3 −C 6 シクロアルキル、ヒドロキシ、C 1 −C 6 アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシ、C 1 −C 6 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C 3 −C 6 シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、C 1 −C 6 アルキルアミノ、ジ−C 1 −C 6 アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、C 1 −C 6 アルキルアミノカルボニル、ジ−C 1 −C 6 アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、C 1 −C 6 アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C 3 −C 6 シクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから独立して選択される1つ以上の基により、任意の自由位置で、任意に置換されていてもよい。]
の化合物、
但し、化合物1−メチル−5−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸o−トリルアミドが除外される化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、N−オキシド若しくは薬学的に許容される塩。 - R1が、式:
のフェニルである、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R’4が水素原子ではない、請求項2に記載の式(I)の化合物。
- 5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
1−メチル−5−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸フェニルアミド;
5−[2−(4−tert−ブトキシカルボニル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル;
5−{2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
4−{4−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−安息香酸;
2−クロロ−5−{2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
2−クロロ−5−{2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
2−クロロ−5−{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
2−ブロモ−5−{2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{5−ブロモ−2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
2−ブロモ−5−{5−ブロモ−2−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−[2−(4−ジメチルカルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
1−メチル−5−[2−(2−メチル−4−メチルカルバモイル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
1−メチル−5−{2−[2−メチル−4−((R)−2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−2−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イル]−2−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−クロロ−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−[2−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−[2−(2−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
4−{4−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル;
5−(2−{4−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
4−{4−[4−(2,6−ジエチル−フェニルカルバモイル)−1−メチル−1H−ピロール−2−イル]−5−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ}−3−メチル−安息香酸;
5−[2−(4−カルバモイル−2−メチル−フェニルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル−フェニルアミノ]−5−メチル−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−(2−{4−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−[2−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニルアミノ)−5−クロロ−ピリミジン−4−イル]−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
1−(2−フルオロ−エチル)−5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{5−ブロモ−2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−(2−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−2−メトキシ−フェニルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−アミド;
5−[2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
1−メチル−5−{2−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−2−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
1−メチル−5−(2−o−トリルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジメチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−エチル−6−メチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ブロモ−6−メチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジフルオロ−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4−ジメチル−ピリジン−3−イル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2−クロロ−6−メチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−4−メチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[2−メトキシ−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;
5−{2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミドおよび
1−メチル−5−{2−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
工程A1) 式(II):
工程A2) 得られた式(IV):
および任意に、得られた式(VI):
の化合物を、式(V):
R2−Y (V) [式中、Yは、離脱基またはハロゲン原子であり、R2は、請求項1で定義された通りであるが、水素原子ではない。]
の化合物とのアルキル化により、R2が水素原子ではない式(VI)の異なる化合物に変換すること;
工程A3) 上記で定義された通りの式(VI)の化合物を、以下の代替的工程の(工程A3a)、(工程A3b)または(工程A3c):
工程A3a) グアニジンと反応させ、次に得られた式(VII):
の化合物を、ヨウ素およびCuIの存在下で亜硝酸イソアミルおよびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムと反応させ、次に得られた式(VIII):
の化合物を、式(IX):
R1−NH2 (IX) [式中、R1は、請求項1で定義された通りである。]
の化合物と反応させること、または
工程A3b) 式(XI):
のグアニジン誘導体と反応させること、または
工程A3c) グアニジンと反応させ、次に得られた上記で定義された通りの式(VII)の化合物を、式(XII):
R1−I (XII) [式中、R1は上記で定義された通りである。]
の化合物と反応させること、
のいずれか1つに従って反応させること;
工程A4) 得られた式(X):
の化合物を、酸性または塩基性条件下で反応させること;
工程A5) 得られた式(XIII):
の化合物またはその塩を、式(XIV):
R3−NH−R4 (XIV) [式中、R3およびR4は、請求項1で定義された通りである。]
のアミンと、縮合剤の存在下で反応させること;
および任意に、得られた式(I)
および所望により、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物(I)に変換すること;
を含む方法。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
工程D1) 式(XVIII):
の化合物を、請求項6で定義された通りの式(XII)の化合物と反応させること;または
工程F1) 式(VII):
[式中、R 2 は、請求項1で定義された通りであるが、水素原子ではない。]
の化合物を、強塩基の存在下、請求項6で定義された通りの式(XIV)のアミンと反応させ、次に得られた、上記で定義された通りの式(XVIII)の化合物を、ヨウ素およびCuIの存在下で亜硝酸イソアミルおよびジヨードメタンまたはヨウ化セシウムと反応させ、最後に得られた、式(XVI):
の化合物を、請求項6で定義された通りの式(IX)の化合物と反応させること;
のいずれかを含み、
および任意に、得られた、R5、R6およびR7が水素原子である上記で定義された通りの式(I)の化合物を、式(I)の異なる化合物に変換すること;
および所望により、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、または塩を遊離化合物(I)に変換すること;
を含む方法。 - 式(I)の化合物の、式(I)の別の異なる化合物への変換が、以下の方法:
変換b) R2が水素原子であり、R1、R3、R4、R5およびR6が請求項1で定義された通りである式(I)の化合物を、請求項6で定義された通りの式(V)の化合物との反応により、R2が水素原子ではない式(I)の化合物に変換すること;
変換c) R2が水素原子であり、R1、R3、R4、R5およびR6が請求項1で定義された通りである式(I)の化合物を、式(XIX):
R2−OH (XIX) [式中、R2は、請求項1で定義された通りであるが、水素原子ではない。]
のアルコールとの反応により、R2が水素原子ではない式(I)の化合物に変換すること;
変換d) R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つがBrである式(Ia):
の化合物を、R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つが式:−NR8R9(式中、R8およびR9は、水素原子、C1−C6アルキル、ポリフッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、C3−C6シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノからなる群からそれぞれ独立して選択される。)の基である式(Ia)の化合物に、式(XV):
R8R9−NH (XV) [式中、R8およびR9は、上記で定義された通りである。]
のアミンでの処理によって変換すること;
変換e) R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つがニトロ基である式(Ia)の化合物を、従来の還元方法により、R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つがアミノ基(−NH2)である式(Ia)の化合物に変換すること;
変換f) R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つがアミノ基(−NH2)である式(Ia)の化合物を、縮合剤の存在下、R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つが基−NHCOR10であり、R10が、C1−C6アルキル、ポリフッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、C3−C6シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノからなる群から選択される式(Ia)の化合物に、R10が上記で定義された通りである式:R10−COOH(XX)の酸での処理によって変換すること;
変換g) R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つがt−ブチルオキシカルボニルである式(Ia)の化合物を、酸性条件下で、R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つが−COOHである式(Ia)の化合物に変換すること;
変換h) R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つがCOOHである式(Ia)の化合物を、縮合剤の存在下、上記で定義された通りの式(XV)のアミンでの処理により、R’4、R”4またはR’’’4のうちの1つが、基−CONR8R9(ここで、R8およびR9は上記で定義された通りである。)である式(Ia)の化合物に変換すること;
変換i) R5、R6およびR7が水素原子である式(I)の化合物を、N−ハロスクシンイミドとの反応により、R5、R6およびR7の1つ以上がハロゲン原子である式(I)の化合物に変換すること;
変換l) R5、R6およびR7の1つ以上がハロゲンである式(I)の化合物を、有機金属化合物での処理により、R5、R6およびR7の1つ以上がC1−C6アルキル基である式(I)の化合物に変換すること;
の1つによって実施されることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物を調製する方法。 - 治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物または請求項9に記載のその医薬組成物および1つ以上の化学療法剤を、抗癌療法における同時、個別または連続の使用のために複合製剤として含む製品。
- 薬剤としての使用のための、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- タンパク質キナーゼの活性を阻害するインビトロ方法であって、キナーゼを、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物と接触させることを含む方法。
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