JP5970537B2 - キナーゼ阻害薬として活性な置換ピリミジニル−ピロール - Google Patents
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Description
R1およびR2は、独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、OR5、NR6R7であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のC2−C6アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のC2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であり、ここで:
R5は、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のC2−C6アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のC2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であり;
R6およびR7は、独立して、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のC2−C6アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のC2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であるか、あるいはR6とR7が、これらが結合している窒素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有している場合により置換されている5から6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく;
R3はNR8R9であり、ここで:
R8およびR9は、独立して、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のC2−C6アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のC2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であるか、あるいはR8とR9が、これらが結合している窒素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有している場合により置換されている5から6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく;
R4は、水素、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキルまたはNR10R11であり、ここで:
R10およびR11は、独立して、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のC2−C6アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のC2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−アルキルから選択される場合により置換されている基であるか、あるいはR10とR11が、これらが結合している窒素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合により含有している場合により置換されている5から6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく;
R12は、水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6アルキルである]
で表される置換ピリミジニル−ピロール化合物またはこの医薬として許容される塩であるが、下記の化合物:
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,5−ジメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミドおよび
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
は除外されるものとする、
置換ピリミジニル−ピロール化合物またはこの医薬として許容される塩を提供することである。
である。
1. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
2. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2,5−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
3. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
4. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−5−エチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
6. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−5−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
7. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−5−シアノフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
8. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
9. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
10. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
11. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
12. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
13. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
14. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[5−クロロ−2−(プロパン−2−イル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
15. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
16. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
17. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
18. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
19. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
20. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−エチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
21. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
22. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
23. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
24. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−フェニル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
25. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(フラン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
26. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
27. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
28. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(2−フルオロエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
29. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N,N−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
30. N−(2−アミノエチル)−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
31. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
32. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−ベンジル−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
33. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
34. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
35. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−N−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
36. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−N−エチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
37. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
38. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−N,N−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
39. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
40. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
41. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
42. 2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
43. 5−(ピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
44. 2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−(2−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
45. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
46. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
47. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1−エチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
48. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
49. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
50. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−メチル−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドおよび
51. 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
である。
工程1:式(II)
のカルボン酸の式(VI)
NHR8R9(VI)
[式中、R8およびR9は上記に規定したとおりである]
の誘導体との反応によるアミド化により式(I)
R1、R2およびR3は上記に規定したとおりであり、R4はNH2であり、R12は水素である]
の化合物を得ること;
または
工程3a:上記に規定した式(IV)のカルボン酸エステルの上記に規定した式(VI)の誘導体との反応による直接アミド化により式(I)
の化合物を得ること;
場合により、式(I)の化合物を式(I)の別の異なる化合物に変換させること、および所望により、式(I)の化合物をこの医薬として許容される塩に変換させることまたは塩を遊離の化合物(I)に変換させること
を含むものである。
工程4:式(VII)
の化合物を得ること;場合により、式(I)の化合物を式(I)の別の異なる化合物に変換させること、および所望により、式(I)の化合物をこの医薬として許容される塩に変換させることまたは塩を遊離の化合物(I)に変換させることを含むものである。
工程5:式(VIII)
の化合物が得られるように加水分解させること;場合により、式(I)の化合物を式(I)の別の異なる化合物に変換させること、および所望により、式(I)の化合物をこの医薬として許容される塩に変換させることまたは塩を遊離の化合物(I)に変換させることを含むものである。
工程9:上記に規定した式(X)のエナミノンを式(XIII)の場合により置換されているアミジンまたはこの塩
の化合物が得られるように加水分解させること;場合により、式(I)の化合物を式(I)の別の異なる化合物に変換させること、および、所望により、式(I)の化合物をこの医薬として許容される塩に変換させることまたは塩を遊離の化合物(I)に変換させることを含むものである。
変換1)式中のR1またはR2の一方がOCH3である式(I)の化合物を、R1またはR2の一方がOHである対応する式(I)の化合物に、BCl3またはBBr3での処理によって、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリルなどの溶媒中、−20℃から還流までの範囲の温度で約30分間から約96時間変換させる:
本発明の任意の具体的な式(I)の化合物(場合により医薬として許容される塩の形態である。)に対する説明は、実験セクションおよび特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例に関して、本発明の化合物は本明細書に記載の方法または当該技術分野でよく知られた他の方法を用いて合成した。
本発明の式(I)の一部の化合物の合成的調製を以下の実施例に記載する。また、以下の実施例に従って調製される本発明の化合物は、1H NMRおよび/または厳密質量データESI(+)によって特性評価した。
AcOH 酢酸
CH3CN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
EDCI N−エチル−N’,N’−ジイソプロピルカルボジイミド塩酸塩
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
g グラム
h 時間
HCl 塩酸
HOBt 1H−ベンゾトリアゾル−1−オール
HOBt.NH3 1H−ベンゾトリアゾル−1−オールアンモニウム塩
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
K2CO3 炭酸カリウム
K3PO4 リン酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
tBuOK カリウムtert−ブトキシド
LiCl 塩化リチウム
M モル
MeOH メタノール
MeNH2 メチルアミン
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
mol モル
N 規定
Na2CO3 炭酸ナトリウム
Na2S2O5 メタ重亜硫酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)−塩化パラジウム(II)
PdCl2(dppf)[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)塩化フェロセン]パラジウム(II)
rt 室温
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
μL マイクロリットル
(5−クロロ−2−エチルフェニル)ボロン酸(IIIa)
4−エチルアニリン(10.3mL,82.5mmol)を8℃まで冷却した硫酸(96%,63mL)に、温度を10℃より下に維持しながら滴下した。添加後、反応混合物を−5℃まで冷却した後、温度を0℃より下に維持しながら硝酸(100%,4mL)と硫酸(96%,10mL)の混合物を添加した。次いで、反応混合物を同温度で1時間攪拌した。反応混合物を氷(200mL)に注入し、析出物を濾過し、水で洗浄した。固形物を水(100mL)で懸濁させ、水酸化アンモニウム(35%)で中和した。析出物を濾過し、炉内で乾燥させ、淡褐色固形物を得た(10g,73%)。
亜硝酸ナトリウムの水(4.2g,60mmol,5M,12mL)溶液を、4−エチル−3−ニトロアニリン(10g,60mmol)の濃HCl(200mL)冷却(0℃)溶液に滴下し、反応混合物を同温度で1.5時間攪拌した。次いで、塩化(I)銅(9.5g,96mmol)を添加し、この溶液を室温で1時間、次いで80℃でさらに1時間攪拌した。冷却後、反応混合物をDCM(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(9/1のヘキサン/EtOAc)、標題化合物を黄色油状物として得た(6.28g,56%)。
ヒドラジン水和物(6.95mL,134.7mmol)のメタノール(50mL)溶液を、4−クロロ−1−エチル−2−ニトロベンゼン(6.25g,33.7mmol)のメタノール(120mL)溶液に、塩化鉄(III)(547mg,3.4mmol)と活性炭(547mg)の存在下で滴下し、反応混合物を還流下で13時間攪拌した。固形物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(9/1のヘキサン/EtOAc)、標題化合物を淡いピンク色の油状物として得た(5.09g,97%)。
5−クロロ−2−エチルアニリン(3.35g,21.5mmol)、p−トルエンスルホン酸(12.29g,64.6mmol)および水(2.15mL)の混合物を乳鉢内で数分間粉砕し、均一なペーストを得、これに固体の亜硝酸ナトリウム(3.71g,53.8mmol)を添加し、ペーストを10分間粉砕した。固体のヨウ化カリウム(8.94g,53.8mmol)を添加し、ペーストを20分間粉砕した。次いでペーストを水(50mL)に溶解させ、亜硫酸ナトリウム(10%水溶液)で処理した後、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン)、標題化合物を淡黄色油状物として得た(4.35g,76%)。
塩化i−プロピルマグネシウム(THF中2M溶液,8.98mL,17.95mmol)を、4−クロロ−1−エチル−2−ヨードベンゼン(4.35g,16.3mmol)の乾燥THF(40mL)溶液に−30℃で滴下し、反応混合物を同温度でアルゴン下にて30分間攪拌した。この時間後、ホウ酸トリメチル(3.63mL,32.6mmol)を滴下し、反応混合物を同温度で1.5時間攪拌した。HCl(1M,16mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒の除去後、固形物を得、これをヘキサンとともに磨砕し、標題化合物を白色固形物として得た(2.15g,72%)。
[5−クロロ−2−(プロパン−2−イル)フェニル]ボロン酸(IIIa)
4−(プロパン−2−イル)アニリン(10.12mL,74mmol)を8℃まで冷却した硫酸(96%,57mL)に、温度を10℃より下に維持しながら滴下した。添加後、反応混合物を−5℃まで冷却した後、硝酸(100%,3.7mL)と硫酸(96%,9mL)の混合物を、温度を0℃より下に維持しながら添加した。次いで、反応混合物を同温度で1時間攪拌した。反応混合物を氷(200mL)に注入し、析出物を濾過し、水で洗浄した。固形物を水(100mL)で懸濁させ、水酸化アンモニウム(35%)で中和した。析出物を濾過し、炉内で乾燥させ、淡褐色固形物を得た(9.49g,71%)。
亜硝酸ナトリウムの水(3.6g,52.2mmol,5M,10.4mL)溶液を、3−ニトロ−4−(プロパン−2−イル)アニリン(9.4g,52.2mmol)の濃HCl(175mL)溶液に0℃で滴下し、反応混合物を同温度で1.5時間攪拌した。次いで塩化(I)銅(8.3g,83.5mmol)を添加し、この溶液を室温で1時間、次いで80℃でさらに1時間攪拌した。冷却後、反応混合物をDCM(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(95/5のヘキサン/EtOAc)、標題化合物を黄色油状物として得た(1.8g,17%)。
ヒドラジン水和物(1.7mL,35.1mmol)のメタノール(12mL)溶液を、4−クロロ−2−ニトロ−1−(プロパン−2−イル)ベンゼン(1.75g,8.8mmol)のメタノール(40mL)溶液に、塩化鉄(III)(146mg,0.9mmol)と活性炭(146mg)の存在下で滴下し、反応混合物を還流下で7時間攪拌した。固形物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(9/1のヘキサン/EtOAc)、標題化合物を淡いピンク色の油状物として得た(1.4g,94%)。
5−クロロ−2−(プロパン−2−イル)アニリン(1.4g,8.3mmol)、p−トルエンスルホン酸(4.7g,24.8mmol)および水(0.83mmol)の混合物を乳鉢内で数分間粉砕し、均一なペーストを得、これに固体の亜硝酸ナトリウム(1.42g,20.6mmol)を添加し、ペーストを10分間粉砕した。固体のヨウ化カリウム(3.42g,20.6mmol)を添加し、ペーストを20分間粉砕した。次いでペーストを水(20mL)に溶解させ、亜硫酸ナトリウム(10%水溶液)で処理した後、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン)、標題化合物を淡黄色油状物として得た(1.79g,77%)。
塩化i−プロピルマグネシウム(THF中2M,3.34mL,6.7mmol)を、4−クロロ−2−ヨード−1−(プロパン−2−イル)ベンゼン(1.7g,6.7mmol)の乾燥THF(15mL)溶液に−30℃で滴下し、反応混合物を同温度でアルゴン下にて30分間攪拌した。この時間後、ホウ酸トリメチル(1.35mL,12.1mmol)を滴下し、反応混合物を同温度で1.5時間攪拌した。HCl(1M,6mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒の除去後、固形物を得、これをヘキサンとともに磨砕し、標題化合物を白色固形物として得た(1.05g,87%)。
[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(IIIa)
1−エテニル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.72mL,11.6mmol)のTHF(60mL)溶液をPd/C(10%,400mg)の存在下、水素雰囲気(45psi)下で7時間攪拌した。固形物をセライトに通して濾過し(DCMで洗浄)、浴温度を20℃より下に維持しながら濾液を200mmHgで注意深く濃縮した。かくして得られた濃縮溶液を、さらに操作せずに次の工程で使用した。
硫酸(96%,1.9mL)を、過ヨウ素酸ナトリウム(3.73g,17.4mmol)とヨウ素(2.95g,11.6mmol)を含む酢酸(8.45mL)と無水酢酸(4.23mL)の混合物の溶液に0℃で滴下した後、1−エチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.0g,11.6mmol)を滴下した。反応混合物を攪拌しながら24時間、室温まで昇温させた。メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(10%)を添加して残留ヨウ素をクエンチし、続いて水酸化ナトリウム(35%)を添加してpH=7にした。水層をDCM(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去したら、粗製物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
塩化i−プロピルマグネシウム(THF中2M溶液,5.81mL,11.6mmol)を、2−ヨード−1−エチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.48g,11.6mmol)の乾燥THF(30mL)冷却(−30℃)溶液に滴下し、反応混合物を同温度でアルゴン下にて30分間攪拌した。この時間後、ホウ酸トリメチル(2.6mL,23.2mmol)を滴下し、反応混合物を同温度で1.5時間攪拌した。HCl(1M,10mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色固形物として得た(ヘキサンから晶出)(2.46g,97%)。
5−クロロ−2−エチル安息香酸メチル
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 1.18(t,J=7.6Hz,3H)2.97(q,J=7.6Hz,2H)3.87(s,3H)7.62(d,J=8.1Hz,1H)7.88(dd,J=1.5,8.2Hz,1H)8.04(d,J=1.10Hz,1H)。
2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル[(VIII),R1=Cl,R2=CF3]
カリウムtert−ペントオキシド(Potassium tert−pentoxide)(トルエン中1.7M)(7.35mL,12.5mmol)を、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(2.0g,8.38mmol)とACN(1.32mL,25.15mmol)を含む無水トルエン(30mL)の溶液に滴下した。混合物を室温で20分間攪拌し、次いでHCl(1N)(20mL)、水(75mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水(50mL×2)とブライン(50mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより(0から20%までのEtOAc/ヘキサン)、標題化合物を得た(1.73g,83%)。
3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソプロパンニトリル(1.2g,4.8mmol)、2−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.77mL,5.3mmol)およびトルエン(30mL)の混合物を窒素雰囲気下、ディーン・スターク装置内で還流下にて5時間攪拌した。混合物を真空にてエバポレートし、さらに精製せずに次の工程で使用した。
5℃のTFA(4mL)に、粗製3−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(2,2−ジエトキシエチル)アミノ]プロパ−2−エンニトリルを添加した。室温で30分間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、次いで、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより(0から20%までのEtOAc/ヘキサン)、標題化合物を得た(584mg,45%(2工程))。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.26(s,3H)6.59(t,J=2.69Hz,1H)7.04(t,J=2.81Hz,1H)7.38(d,J=2.20Hz,1H)7.39−7.42(m,1H)7.42−7.47(m,1H)11.99(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.60(t,J=2.62Hz,1H)7.06(t,J=2.81Hz,1H)7.51(dd,J=8.61,2.62Hz,1H)7.59(d,J=2.56Hz,1H)7.82(d,J=8.54Hz,1H)12.13(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.62(t,J=2.62Hz,1H)7.08(t,J=2.81Hz,1H)7.55−7.61(m,1H)7.61−7.63(m,1H)7.65−7.69(m,1H)12.16(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.99(t,J=7.51Hz,3H)2.58(q,J=7.53Hz,2H)6.58(t,J=2.65Hz,1H)7.02(t,J=2.81Hz,1H)7.31−7.37(m,1H)7.41−7.46(m,1H)7.47−7.52(m,1H)11.99(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.36−2.39(m,3H)6.62(t,J=2.61Hz,1H)7.08(t,J=2.75Hz,1H)7.62(d,J=8.24Hz,1H)7.65(s,1H)7.74(d,J=7.96Hz,1H)12.08(br.s.,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.04(t,J=7.51Hz,3H)1.11−1.52(m,1H)2.07(s,1H)2.69(q,J=7.51Hz,2H)6.61(t,J=2.75Hz,1H)7.06(t,J=2.75Hz,1H)7.61(s,1H)7.66(d,J=8.24Hz,1H)7.79(dd,J=1.46、8.06Hz,1H)12.05(bs,1H)。
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[(I),R1=Cl,R2=CF3,R3=R4=NH2,R12=H](化合物1)
エチル5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−ブロモ−1H−ピロール−3−カルボキシラート(WO2007/110344に従って調製,2.0g,6.43mmol)をEtOH(20mL)とトルエン(20mL)に溶解させた溶液に、LiCl(408mg,9.64mmol)、1M水性Na2CO3(17mmol)、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.875g,8.35mmol)および(Ph3P)2PdCl2(470mg,0.67mmol)を添加し、反応混合物を100℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、析出物を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートし、DCMに溶解させ、水で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(50/50のDCM/EtOAc)、標題化合物を得た(2.16g,82%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.09(t,J=7.14Hz,3H)2.11(s,3H)4.04(q,J=7.12Hz,2H)6.41(s,2H)7.01(d,J=5.25Hz,1H)7.25−7.36(m,3H)7.37−7.43(m,1H)8.21(d,J=5.13Hz,1H)12.17(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.07(t,J=7.08Hz,3H)4.05(q,J=7.16Hz,2H)6.42(bs,2H)7.01(d,J=5.25Hz,1H)7.29(s,1H)7.52−7.60(m,3H)8.22(d,J=5.25Hz,1H)12.32(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(t,J=7.08Hz,3H)3.73(s,3H)4.05(q,J=7.16Hz,2H)6.43(bs,2H)7.01(d,J=5.25Hz,1H)7.11(d,J=8.91Hz,1H)7.26(d,J=2.69Hz,1H)7.38(d,J=2.69Hz,1H)7.45(dd,J=8.85、2.75Hz,1H)8.20(d,J=5.25Hz,1H)12.01(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.97(t,J=7.57Hz,3H)1.06(t,J=7.08Hz,3H)2.44(q,J=7.57Hz,2H)4.03(q,J=7.08Hz,2H)7.21(d,J=6.10Hz,1H)7.32(d,J=2.32Hz,1H)7.38(d,J=8.42Hz,1H)7.47(dd,J=8.30,2.32Hz,1H)7.50(d,J=2.56Hz,1H)8.25(d,J=5.98Hz,1H)12.52(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.06(t,J=7.14Hz,3H)2.34(s,3H)4.03(q,J=7.16Hz,2H)6.41(s,1H)7.01(d,J=5.25Hz,1H)7.27−7.30(m,3H)7.42(d,J=8.06Hz,1H)8.21(d,J=5.25Hz,1H)12.20(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(t,J=7.08Hz,3H)3.72(s,3H)4.05(q,J=7.16Hz,2H)6.41(s,2H)7.01(d,J=5.25Hz,1H)7.06(d,J=8.91Hz,1H)7.25(d,J=2.69Hz,1H)7.49(d,J=2.56Hz,1H)7.57(dd,J=8.85,2.62Hz,1H)8.20(d,J=5.25Hz,1H)12.01(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.08Hz,3H)4.09(q,J=7.16Hz,2H)6.44(bs,2H)7.03(d,J=5.13Hz,1H)7.29(dd,J=9.28,8.91Hz,1H)7.31(d,J=2.32Hz,1H)7.63−7.69(m,2H)7.72(dd,J=6.47,2.56Hz,1H)8.23(d,J=5.25Hz,1H)12.33(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.07(t,J=7.08Hz,3H)4.04(q,J=7.08Hz,2H)4.55(s,2H)7.22(d,J=5.98Hz,1H))7.38−7.55(m,4H)8.26(d,J=5.98Hz,1H)12.55(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.07(t,J=7.14Hz,3H)3.79(s,3H)4.04(q,J=7.08Hz,2H)6.41(s,2H)7.02(d,J=5.25Hz,1H)7.03−7.06(m,2H)7.28(d,J=2.56Hz,1H)7.41−7.46(m,1H)8.21(d,J=5.25Hz,1H)12.22(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.04(t,J=7.08Hz,3H)4.03(q,J=7.08Hz,2H)6.42(bs,2H)7.01(d,J=5.13Hz,1H)7.30(d,J=2.32Hz,1H)7.46−7.54(m,2H)7.68−7.72(m,1H)8.22(d,J=5.25Hz,1H)12.37(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.04(t,J=7.14Hz,3H)2.21(s,3H)4.02(q,J=7.04Hz,2H)6.41(s,2H)7.01(d,J=5.25Hz,1H)7.32(d,J=2.44Hz,1H)7.54(d,J=8.06Hz,1H)7.59(d,J=1.46Hz,1H)7.70(dd,J=8.06,1.46Hz,1H)8.21(d,J=5.25Hz,1H)12.24(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.02(t,J=7.08Hz,3H)1.07(d,J=6.96Hz,6H)2.71(spt,J=6.84Hz,1H)4.00(q,J=7.08Hz,2H)6.40(bs,2H)7.00(d,J=5.13Hz,1H)7.25(d,J=2.32Hz,1H)7.28(d,J=2.56Hz,1H)7.42(d,J=8.30Hz,1H)7.48(dd,J=8.30,2.32Hz,1H)8.20(d,J=5.25Hz,1H)12.23(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.01(t,J=7.15Hz,6H)2.54(q,J=7.60Hz,2H)4.00(q,J=7.08Hz,2H)6.41(bs,2H)7.01(d,J=5.25Hz,1H)7.31(d,J=2.56Hz,1H)7.56(d,J=1.60Hz,1H)7.58(d,J=8.20Hz,1H)7.74(dd,J=8.12、1.53Hz,1H)8.21(d,J=5.13Hz,1H)12.27(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.97(t,J=7.08Hz,3H)3.97(q,J=7.08Hz,2H)6.41(bs,2H)6.99(d,J=5.25Hz,1H)7.27(d,J=2.44Hz,1H)7.66(d,J=2.07Hz,1H)7.74−7.79(m,1H)7.86(d,J=8.54Hz,1H)8.21(d,J=5.13Hz,1H)12.37(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.07(t,J=7.14Hz,3H)2.21(s,3H)4.04(q,J=7.08Hz,2H)6.41(bs,2H)7.01(d,J=5.25Hz,1H)7.32(d,J=2.32Hz,1H)7.52(d,J=8.06Hz,1H)7.76(d,J=1.83Hz,1H)7.80(dd,J=7.87,1.77Hz,1H)8.22(d,J=5.25Hz,1H)12.24(bs,1H)。
エチル5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキシラート(1.0g,2.43mmol)を、水酸化カリウムの1.5M溶液(95%EtOH中)(32.4mL,20当量)で還流下にて20時間処理した。冷却後、残渣を濃縮し、水に溶解させ、DCMで洗浄した。5℃まで冷却した水相に、撹拌しながらHCl(2N)溶液を添加した。生じた析出物を濾過によって収集し、標題化合物を得た(0.88g,95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.12(s,3H)7.28−7.37(m,3H)7.40−7.45(m,1H)7.59(d,J=2.56Hz,1H)7.77(bs,1H)8.28(d,J=6.44Hz,1H)12.06(s,1H)12.54(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.98(t,J=7.57Hz,3H)2.46(q,J=7.57Hz,2H)6.79(bs,2H)7.08(d,J=5.49Hz,1H)7.29(d,J=2.32Hz,1H)7.35(d,J=8.30Hz,1H)7.36(d,J=2.81Hz,1H)7.43(dd,J=8.30,2.32Hz,1H)8.22(d,J=5.62Hz,1H)11.86(bs,1H)12.23(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.33(s,3H)6.88(bs,1H)7.11(d,J=5.61Hz,1H)7.24−7.30(m,2H)7.29(dq,J=2.20,0.60Hz,1H)7.37(d,J=2.20Hz,1H)7.41(d,J=8.06Hz,1H)8.22(d,J=5.62Hz,1H)11.84(bs,1H)12.26(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.73(s,3H)7.09(d,J=8.91Hz,1H)7.31(d,J=6.59Hz,1H)7.51(d,J=2.56Hz,1H)7.56(d,J=2.32Hz,1H)7.59(dd,J=8.85,2.62Hz,1H)7.81(bs,2H)8.27(d,J=6.47Hz,1H)12.41(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.27(d,J=6.10Hz,1H)7.30(t,J=9.10Hz,1H)7.53(bs,1H)7.68(ddd,J=8.88,4.49,2.62Hz,1H)7.73(dd,J=6.35,2.56Hz,1H)8.29(d,J=6.10Hz,1H)12.59(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.27(d,J=6.47Hz,1H)7.47−7.57(m,3H)7.71(d,J=9.03Hz,1H)8.29(d,J=6.23Hz,1H)12.06(s,1H)12.65(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.23(s,3H)7.28(d,J=6.10Hz,1H)7.55(d,J=8.30Hz,1H)7.58(d,J=1.80Hz,1H)7.61(d,J=1.34Hz,1H)7.71(dd,J=8.18,1.60Hz,1H)8.27(d,J=6.22Hz,1H)12.54(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.02(t,J=7.57Hz,3H)2.56(q,J=7.65Hz,2H)7.18(d,J=5.86Hz,1H)7.20(bs,2H)7.48(d,J=2.44Hz,1H)7.57(bs,1H)7.58(d,J=8.00Hz,1H)7.74(dd,J=7.99、1.65Hz,1H)8.25(d,J=5.98Hz,1H)11.95(bs,1H)12.43(bs,1H)。
[(I),R1=Cl,R2=CF3,R3=R4=NH2,R12=H](化合物1)
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(581mg,1.52mmol)を含むDMF(5mL)とDIPEA(1.06mL,6.08mmol)の溶液を0℃で攪拌した。EDCI(582mg,3.04mmol)とHOBT.NH3(469mg,3.04mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、生じた析出物を濾過によって収集し、標題化合物を得た(475mg,82%)。
[(I),R1=Cl,R2=Cl,R3=R4=NH2,R12=H](化合物2)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.87(bs,1H)7.09(d,J=6.10Hz,1H)7.46(bs,1H)7.48−7.56(m,3H)8.26(d,J=6.10Hz,1H)12.35(bs,1H)。
[(I),R1=OCH3,R2=Cl,R3=R4=NH2,R12=H](化合物3)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.75(s,3H)6.35(bs,2H)6.74(bs,1H)6.92(d,J=5.25Hz,1H)7.08−7.12(m,1H)7.20(bs,1H)7.25(d,J=2.56Hz,1H)7.36−7.41(m,2H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.63(bs,1H)。
[(I),R1=Cl,R2=CH2CH3,R3=R4=NH2,R12=H](化合物4)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.20(t,J=7.57Hz,3H)2.63(q,J=7.57Hz,2H)6.33(bs,2H)6.69(bs,1H)6.93(d,J=5.25Hz,1H)7.14(bs,1H)7.27(d,J=2.20Hz,1H)7.26(dd,J=7.90,2.20Hz,1H)7.32(d,J=2.56Hz,2H)7.40(dd,J=7.81,0.49Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.87(bs,1H)。
[(I),R1=CH2CH3,R2=Cl,R3=R4=NH2,R12=H](化合物5)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.97(t,J=7.57Hz,3H)2.41−2.49(m,2H)6.32(bs,2H)6.71(bs,1H)6.92(d,J=5.25Hz,1H)7.16(bs,1H)7.25(d,J=2.20Hz,1H)7.30−7.33(m,1H)7.34(d,J=2.69Hz,1H)7.37−7.46(m,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.87(bs,1H)。
[(I),R1=Cl,R2=CH3,R3=R4=NH2,R12=H](化合物6)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.32(s,3H)6.33(bs,2H)6.68(bs,1H)6.93(d,J=5.25Hz,1H)7.14(bs,1H)7.20−7.24(m,1H)7.25(dq,J=2.20,0.60Hz,1H)7.31(d,J=2.56Hz,1H)7.38(d,J=8.18Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.85(bs,1H)。
[(I),R1=Cl,R2=CN,R3=R4=NH2,R12=H](化合物7)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.42(bs,2H)6.79(bs,1H)6.90(d,J=5.25Hz,1H)7.38(d,J=2.56Hz,1H)7.44(bs,1H)7.73(d,J=8.42Hz,1H)7.88(dd,J=8.42,2.07Hz,1H)7.94(d,J=2.07Hz,1H)8.23(d,J=5.37Hz,1H)12.07(bs,1H)。
[(I),R1=OCH3,R2=Br,R3=R4=NH2,R12=H](化合物8)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.74(s,3H)6.36(bs,2H)6.86(bs,1H)7.07(d,J=8.91Hz,1H)7.14(d,J=6.23Hz,1H)7.29(bs,1H)7.47(d,J=2.44Hz,1H)7.51(d,J=2.56Hz,1H)7.55(dd,J=8.79,2.56Hz,1H)8.23(d,J=6.23Hz,1H)12.05(bs,1H)。
[(I),R1=F,R2=Br,R3=R4=NH2,R12=H](化合物9)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.46(bs,2H)6.91(bs,1H)7.11(d,J=6.10Hz,1H)7.25(dd,J=9.46、8.97Hz,1H)7.33(bs,1H)7.51(d,J=2.32Hz,2H)7.63(ddd,J=8.76,4.49,2.62Hz,1H)7.69(dd,J=6.47,2.56Hz,1H)8.27(d,J=5.98Hz,1H)12.31(bs,1H)。
[(I),R1=Cl,R2=CH2OH,R3=R4=NH2,R12=H](化合物10)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.53(d,J=5.74Hz,2H)5.33(t,J=5.68Hz,1H)6.33(bs,2H)6.68(bs,1H)6.93(d,J=5.25Hz,1H)7.15(bs,1H)7.32(d,J=2.56Hz,1H)7.33−7.37(m,2H)7.45(d,J=8.80Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.88(bs,1H)。
[(I),R1=Cl,R2=OCH3,R3=R4=NH2,R12=H](化合物11)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.78(s,3H)6.33(s,2H)6.70(bs,1H)6.93(d,J=5.25Hz,1H)6.97−7.02(m,2H)7.15(bs,1H)7.31(d,J=2.56Hz,1H)7.36−7.42(m,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.88(bs,1H)。
[(I),R1=Cl,R2=OCF3,R3=R4=NH2,R12=H](化合物12)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.35(bs,2H)6.76(bs,1H)6.90(d,J=5.13Hz,1H)7.35(d,J=2.56Hz,1H)7.39(bs,1H)7.41−7.46(m,1H)7.42(dq,J=1.74,0.90Hz,1H)7.64(ddd,J=8.79,1.46,1.10Hz,1H)8.21(d,J=5.25Hz,1H)12.04(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=CF3,R3=R4=NH2,R12=H](化合物13)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.23(s,3H)6.32(bs,2H)6.74(bs,1H)6.92(d,J=5.25Hz,1H)7.32(bs,1H)7.37(d,J=2.44Hz,1H)7.49(d,J=8.06Hz,1H)7.53(d,J=1.46Hz,1H)7.64(dd,J=8.06,1.46Hz,1H)8.20(d,J=5.25Hz,1H)11.91(bs,1H)。
[(I),R1=CH(CH3)2,R2=Cl,R3=R4=NH2,R12=H](化合物14)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.06(d,J=6.84Hz,6H)2.79(spt,J=6.90Hz,1H)6.32(bs,2H)6.71(bs,1H)6.91(d,J=5.25Hz,1H)7.11(bs,1H)7.21(d,J=2.32Hz,1H)7.34(d,J=2.69Hz,1H)7.38(d,J=8.30Hz,1H)7.44(dd,J=8.30,2.32Hz,1H)8.18(d,J=5.25Hz,1H)11.89(bs,1H)。
[(I),R1=CF3,R2=CF3,R3=R4=NH2,R12=H](化合物15)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.34(bs,2H)6.69(bs,1H)6.85(d,J=5.25Hz,1H)7.37(d,J=2.44Hz,1H)7.40(bs,1H)7.79(bs,1H)8.0−8.06(m,2H)8.21(d,J=5.25Hz,1H)12.08(bs,1H)。
[(I),R1=CH2CH3,R2=CF3,R3=R4=NH2,R12=H](化合物16)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.02(t,J=7.55Hz,3H)2.57(q,J=7.60Hz,4H)6.37(bs,2H)6.76(bs,1H)6.92(d,J=5.49Hz,1H)7.33(bs,1H)7.38(d,J=2.47Hz,1H)7.47−7.57(m,2H)7.70(d,J=7.14Hz,1H)8.21(d,J=5.22Hz,1H)11.97(bs,1H)。
[(I),R1=CF3,R2=Cl,R3=R4=NH2,R12=H](化合物17)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.36(bs,2H)6.68(bs,1H)6.86(d,J=5.25Hz,1H)7.34(bs,1H)7.35(d,J=2.56Hz,1H)7.54(d,J=1.95Hz,1H)7.70(dd,J=8.48,1.40Hz,1H)7.80(d,J=8.54Hz,1H)7.95(s,1H)8.21(d,J=5.37Hz,1H)12.03(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=CN,R3=R4=NH2,R12=H](化合物18)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.22(s,3H)6.33(bs,2H)6.76(bs,1H)6.91(d,J=5.25Hz,2H)7.35(bs,1H)7.37(d,J=2.56Hz,1H)7.47(d,J=7.93Hz,2H)7.69(d,J=1.83Hz,2H)7.74(dd,J=7.93,1.83Hz,2H)8.21(d,J=5.25Hz,2H)11.90(bs,1H)。
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NHCH3、R4=NH2,R12=H](化合物19)
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NHCH2CH3,R4=NH2,R12=H](化合物20)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.02(t,J=7.20Hz,3H)2.11(s,3H)3.12(dq,J=7.10,5.92Hz,2H)6.32(bs,2H)6.94(d,J=5.25Hz,1H)7.28(d,J=2.32Hz,1H)7.28(d,J=8.30Hz,1H)7.33(d,J=2.56Hz,1H)7.35(dd,J=8.30,2.32Hz,1H)7.80(t,J=5.68Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.83(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NHCH2CH2OH,R4=NH2,R12=H](化合物21)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.10(s,3H)3.17(q,J=6.06Hz,2H)3.38−3.44(m,2H)4.61(t,J=5.37Hz,1H)6.34(bs,2H)6.94(d,J=5.25Hz,1H)7.23−7.30(m,2H)7.32−7.38(m,2H)7.71(t,J=5.80Hz,1H)8.20(d,J=5.37Hz,1H)11.86(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NH−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル,R4=NH2,R12=H](化合物22)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.28−1.39(m,2H)1.39−1.48(m,4H)2.11(s,3H)2.20−2.35(m,6H)3.19(dq,J=6.80,5.50Hz,2H)6.33(bs,2H)6.94(d,J=5.25Hz,1H)7.30(d,J=7.95Hz,1H)7.29(d,J=2.20Hz,1H)7.30(d,J=2.00Hz,1H)7.37(dd,J=8.18,2.20Hz,1H)7.41(t,J=5.37Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.86(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NH−(1−メチルピペリジン−4−イル),R4=NH2,R12=H](化合物23)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.45(dq,J=11.64,3.91Hz,2H)1.65(dq,J=12.66,3.14Hz,2H)1.88(td,J=11.41,2.07Hz,2H)2.10(s,3H)2.12(s,3H)2.63(d,J=11.23Hz,2H)3.49−3.62(m,1H)6.32(bs,2H)6.94(d,J=5.25Hz,1H)7.28(d,J=8.67Hz,1H)7.29(d,J=2.00Hz,1H)7.33−7.38(m,2H)7.48(d,J=8.18Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.85(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NHPh,R4=NH2,R12=H](化合物24)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.14(s,3H)6.37(bs,2H)6.99(d,J=5.25Hz,1H)7.00(tt,J=7.40,1.15Hz,1H)7.26(dd,J=8.36,7.63Hz,2H)7.30(d,J=7.93Hz,1H)7.34(d,J=2.32Hz,1H)7.37(dd,J=7.93,2.32Hz,1H)7.57(d,J=1.34Hz,1H)7.65(dd,J=8.61,1.04Hz,2H)8.23(d,J=5.25Hz,1H)9.74(s,1H)12.05(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NH−(フラン−2−イルメチル),R4=NH2,R12=H](化合物25)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.08(s,3H)4.30(d,J=5.86Hz,2H)6.16(dq,J=3.22,0.80Hz,1H)6.32(bs,2H)6.36(dd,J=3.17,1.83Hz,1H)6.93(d,J=5.25Hz,1H)7.27(d,J=7.93Hz,1H)7.28(d,J=2.20Hz,1H)7.35(dd,J=7.93,2.20Hz,1H)7.39(d,J=2.56Hz,1H)7.53(dd,J=1.83,0.85Hz,1H)8.19(d,J=5.37Hz,1H)8.28(t,J=5.86Hz,1H)11.90(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NHCH2CH2CH2OH,R4=NH2,R12=H](化合物26)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(quin,J=6.65Hz,2H)2.10(s,3H)3.15(q,J=6.50Hz,2H)4.40(t,J=5.13Hz,1H)6.33(bs,1H)6.94(d,J=5.13Hz,1H)7.28(d,J=8.18Hz,1H)7.28(d,J=2.32Hz,1H)7.32(s,1H)7.35(dd,J=8.18,2.20Hz,1H)7.77(t,J=5.55Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.85(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NHCH2CH2OCH3,R4=NH2,R12=H](化合物27)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.10(s,3H)3.22(s,3H)6.33(bs,2H)6.94(d,J=5.25Hz,1H)7.28(d,J=2.32Hz,1H)7.29(d,J=7.93Hz,1H)7.34(d,J=2.56Hz,1H)7.36(dd,J=8.18,2.20Hz,1H)7.69(t,J=5.49Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.87(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NHCH2CH2F,R4=NH2,R12=H](化合物28)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.10(s,3H)3.44(q,J=5.25Hz,2H)4.43(dt,J=47.48,5.25Hz,2H)6.33(bs,1H)6.94(d,J=5.25Hz,1H)7.28(d,J=8.30Hz,1H)7.28(d,J=2.32Hz,1H)7.35(dd,J=8.30,2.32Hz,1H)7.38(d,J=1.95Hz,1H)8.03(t,J=5.55Hz,1H)8.20(d,J=5.25Hz,1H)11.90(bs,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.17(s,3H)2.84(s,6H)6.36(s,1H)6.99(d,J=5.25Hz,1H)7.00(s,1H)7.30(d,J=8.06Hz,1H)7.29(d,J=2.20Hz,1H)7.35(dd,J=8.30,2.32Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.84(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NHCH2CH2NH2,R4=NH2,R12=H](化合物30)
DCM中TFAでの処理後、[3−({[5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピロル−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]カルバミン酸tert−ブチルから得られる。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NHCH2CH2NHCH3,R4=NH2,R12=H](化合物31)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.11(s,3H)2.26(s,3H)2.54(t,J=6.47Hz,2H)3.18(q,J=6.35Hz,2H)6.33(bs,2H)6.94(d,J=5.25Hz,1H)7.29(d,J=8.18Hz,1H)7.29(d,J=2.32Hz,1H)7.33(s,1H)7.36(dd,J=8.18,2.20Hz,1H)7.66(t,J=5.74Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.86(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NHCH2Ph,R4=NH2,R12=H](化合物32)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.09(s,3H)4.32(d,J=6.10Hz,2H)6.33(bs,2H)6.94(d,J=5.25Hz,1H)7.17−7.32(m,7H)7.32−7.37(m,1H)7.40(d,J=2.56Hz,1H)8.20(d,J=5.25Hz,1H)8.38(t,J=6.04Hz,1H)11.89(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NHCH2CH(CH3)2,R4=NH2,R12=H](化合物33)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.81(d,J=6.71Hz,6H)1.71(spt,J=6.80Hz,1H)2.11(s,3H)2.92(t,J=6.41Hz,2H)6.33(bs,2H)6.95(d,J=5.25Hz,1H)7.28(d,J=8.30Hz,1H)7.29(d,J=2.20Hz,1H)7.35(d,J=2.50Hz,1H)7.35(dd,J=8.30,2.30Hz,1H)7.72(t,J=5.92Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.84(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NHCH2C(CH3)3,R4=NH2,R12=H](化合物34)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.78(s,9H)2.11(s,3H)2.94(d,J=6.35Hz,2H)6.33(s,2H)6.96(d,J=5.37Hz,1H)7.30(d,J=8.20Hz,1H)7.32(d,J=2.32Hz,1H)7.33−7.40(m,3H)8.19(d,J=5.37Hz,1H)11.86(bs,1H)。
[(I),R1=CH2CH3,R2=Cl,R3=NHCH3,R4=NH2,R12=H](化合物35)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.95(t,J=7.57Hz,3H)2.44(q,J=7.61Hz,2H)2.61(d,J=4.64Hz,3H)6.49(bs,2H)6.94−6.96(m,1H)7.24(d,J=2.32Hz,1H)7.30−7.33(m,1H)7.34(d,J=2.44Hz,1H)7.39(dd,J=8.30,2.32Hz,1H)7.75−7.83(m,1H)8.19(d,J=5.37Hz,1H)11.94(bs,1H)。
[(I),R1=CH2CH3,R2=Cl,R3=NHCH2CH3,R4=NH2,R12=H](化合物36)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.95(t,J=7.57Hz,3H)1.01(t,J=7.20Hz,3H)2.44(q,J=7.65Hz,2H)3.03−3.16(m,2H)6.32(bs,2H)6.93(d,J=5.25Hz,1H)7.24(d,J=2.32Hz,1H)7.32(d,J=12.08Hz,1H)7.32(s,1H)7.39(dd,J=8.31,2.30Hz,1H)7.75(t,J=5.68Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.87(bs,1H)。
[(I),R1=CH2CH3,R2=Cl,R3=NHCH2CH2OH,R4=NH2,R12=H](化合物37)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.96(t,J=7.57Hz,3H)2.44(q,J=7.61Hz,2H)3.11−3.18(m,2H)3.36−3.41(m,2H)4.60(bs,1H)6.35(bs,2H)6.93(d,J=5.37Hz,1H)7.24(d,J=2.32Hz,1H)7.32(d,J=12.08Hz,1H)7.36(d,J=2.56Hz,1H)7.40(dd,J=8.30,2.30Hz,1H)7.67(t,J=5.55Hz,1H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)11.90(bs,1H)。
[(I),R1=CH2CH3,R2=Cl,R3=N(CH3)3,R4=NH2,R12=H](化合物38)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.99(t,J=7.57Hz,3H)2.86(bs,6H)6.36(s,2H)6.98(d,J=5.25Hz,1H)7.29(d,J=2.32Hz,1H)7.34(d,J=8.30Hz,1H)7.40(dd,J=8.30,2.32Hz,1H)8.18(d,J=5.37Hz,1H)11.85(bs,1H)。
[(I),R1=Cl,R2=CF3,R3=NHCH3,R4=NH2,R12=H](化合物39)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.63(d,J=4.64Hz,3H)6.35(bs,2H)6.90(d,J=5.25Hz,1H)7.33(d,J=2.56Hz,1H)7.72−7.80(m,3H)7.90−7.94(m,1H)8.22(d,J=5.25Hz,1H)12.07(bs,1H)。
[(I),R1=CH3,R2=CF3,R3=NHCH3,R4=NH2,R12=H](化合物50)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.20(s,3H)、2.62(d,J=4.64Hz,3H)、6.32(bs,2H)、6.92(d,J=5.25Hz,1H)、7.34(d,J=2.44Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.47−7.51(m,1H)、7.53(s,1H)、7.64(d,J=7.93Hz,1H)、7.86(d,J=4.64Hz,1H)、8.20(d,J=5.25Hz,1H)、11.92(bs,1H)、
HRMS(ESI)C18H16F3N5O+H+の計算値376.1380,実測値376.1380。
[(I),R1=CH2CH3,R2=CF3,R3=NHCH3,R4=NH2,R12=H](化合物51)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.00(t,J=7.57Hz,3H)、2.52−2.57(m,2H)、2.61(d,J=4.52Hz,3H)、6.32(bs,2H)、6.91(d,J=5.25Hz,1H)、7.34(d,J=2.32Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.52(d,J=8.2Hz,1H)、7.68(d,J=8.18Hz,1H)、7.84(q,J=4.27Hz,1H)、8.19(d,J=5.25Hz,1H)、11.94(bs,1H)。
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[(I),R1=OH,R2=Cl,R3=R4=NH2,R12=H](化合物40)
[(I),R1=Cl,R2=OH,R3=R4=NH2,R12=H](化合物41)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.33(s,2H)6.70(bs,1H)6.77−6.85(m,2H)6.93(d,J=5.25Hz,1H)7.08(bs,1H)7.24−7.33(m,2H)8.19(d,J=5.25Hz,1H)9.72(s,1H)11.83(bs,1H)。
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−5−シアノフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[(I),R1=Cl,R2=CN,R3=R4=NH2,R12=H](化合物7)
2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NH2,R4=NHCH3,R12=H](化合物42)
2−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(900mg,4.14mmol)とDCM(20mL)の混合物に、塩化アセチル(0.468mL,6.57mmol)を窒素下で室温にて添加した。得られた混合物を0℃まで冷却し、無水三塩化アルミニウム(1.31g,9.9mmol)を少量に分けて10分間で、内部温度を5℃より下に維持しながら添加した。添加が終了したら、混合物を室温にし、30分間攪拌した。次いで混合物を、氷冷却した1M HClの溶液(9mL)にゆっくり注入した。水層を分離し、DCM(20mL)で2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(10から20%までのEtOAc/ヘキサン)、標題化合物を得た(1.0g,86%)。
5−アセチル−2−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(990mg,3.83mmol)のDMF(5mL)懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール(2.4mL,11.5mmol)を添加した。混合物を90℃で一晩攪拌した。混合物を真空にてエバポレートし、さらに精製せずに次の工程で使用した。
2−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(E)−3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(618mg,1.91mmol)のDMF(5mL)懸濁液に、メチルグアニジン塩酸塩(230mg,2.1mmol)とK2CO3(318mg,2.29mmol)を添加した。混合物を効率的な攪拌下で110℃まで一晩加熱した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理し(10から30%までのEtOAc/ヘキサン)、標題化合物を得た(300mg,48%,2工程)。
2−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(74mg,0.23mmol)のTFA(1.0mL)溶液に、効率的な攪拌下で水(0.15mL)と98%硫酸(0.30mL)を逐次添加した。混合物を70℃で8時間攪拌し、次いで水(3mL)の滴下によって希釈した。反応混合物を、攪拌下での30%アンモニア水(1mL)の添加によって塩基性(pH10から12)にした。析出した固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、最後に50℃の真空炉内で乾燥させ、標題化合物をオフホワイト色固形物として得た(66mg,88%)。
5−(ピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NH2,R4=H,R12=H](化合物43)
スキームD、工程9および10
2−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−((E)−3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(313mg,1.0mmol)のDMF(5mL)懸濁液に、酢酸ホルムアミジン(208mg,2.0mmol)を添加した。混合物を効率的な攪拌下で150℃まで5時間加熱した。得られた混合物を水の滴下によって希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をブライン、水で洗浄し、次いでNa2SO4で脱水し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(90/10のヘキサン/EtOAc)、標題化合物を得た(90mg,30%)。
5−(ピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(85mg,0.28mmol)のTFA(1.0mL)溶液に、効率的な攪拌下で水(0.15mL)と98%硫酸(0.30mL)を逐次添加した。混合物を70℃で5時間攪拌し、次いで水(1mL)の滴下によって希釈した。反応混合物を、攪拌下での30%アンモニア水(3mL)の添加によって塩基性(pH10から12)にした。析出した固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、最後に50℃の真空炉内で乾燥させ、標題化合物を得た(72mg,83%)。
[(I),R1=CH3,R2=Cl,R3=NH2,R4=CH3,R12=H](化合物44)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.12(s,3H)2.59(s,3H)6.80(bs,1H)7.24−7.31(m,2H)7.33(bs,1H)7.34−7.38(m,1H)7.50−7.58(m,2H)8.59(d,J=5.34Hz,1H)12.13(bs,1H)。
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
[(I),R1=Cl,R2=CF3,R3=R4=NH2,R12=H](化合物1)
スキームC、工程5,6,7,8
2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル(450mg,1.66mmol)とトルエン(3mL)の混合物に、塩化アセチル(0.176mL,2.49mmol)を室温にて窒素下で、および亜鉛(217mg,3.32mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し(0から10%までのEtOAc/ヘキサン)、標題化合物を得た(386mg,74%)。
5−アセチル−2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル(280mg,0.89mmol)とトルエン(3mL)の混合物に、N,N−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール(0.74mL,3.56mmol)を添加(added added)した。混合物を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、固形物を吸引によって収集し、トルエンで洗浄し、大気中で乾燥させ、標題化合物を白色固形物として得た(170mg,52%)。
2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(E)−3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−1H−ピロール−3−カルボニトリル(167mg,0.46mmol)のDMF(2mL)の混合物に、炭酸グアニジン(388mg,2.15mmol)を添加した。混合物を効率的な攪拌下で110℃にて2時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理し(20から50%までのEtOAc/ヘキサン)、標題化合物を得た(142mg,86%)。
TFA(2.0mL)、水(0.480mL)および98%硫酸(0.240mL)の溶液を5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニトリル(137mg,0.415mmol)に添加した。混合物を70℃で8時間攪拌し、次いで水(6mL)の滴下によって希釈した。反応混合物を、攪拌下での30%アンモニア水の添加によって塩基性(pH10から12)にした。析出した固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、最後に50℃の真空炉内で乾燥させ、標題化合物を白色固形物として得た(133mg,92%)。
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド[(I),R1=CH2CH3,R2=Cl,R3=R4=NH2,R12=CH3](化合物45)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.00(s,3H)3.61(s,3H)6.54(s,2H)6.71(bs,1H)6.81(d,J=5.36Hz,1H)7.04(bs,1H)7.23(d,J=2.19Hz,1H)7.35(d,J=8.30Hz,1H)7.33(s,1H)7.40(dd,J=8.17,2.19Hz,1H)8.21(d,J=5.36Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.99(t,J=7.20Hz,3H)2.01(s,3H)4.00(dq,J=13.66,6.96Hz,1H)4.43(dq,J=13.55,6.92Hz,1H)6.52(s,2H)6.70(bs,1H)6.81(d,J=5.37Hz,1H)7.03(bs,1H)7.25(d,J=2.32Hz,1H)7.35(d,J=8.18Hz,1H)7.36(s,2H)7.41(dd,J=8.18,2.20Hz,1H)8.20(d,J=5.25Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.02(s,3H)5.46(bs,2H)6.67(s,2H)6.84(d,J=5.24Hz,1H)6.90(bs,1H)7.24(bs,1H)7.25(d,J=2.07Hz,1H)7.34−7.38(m,1H)7.41−7.45(m,1H)7.45(s,1H)8.26(d,J=5.24Hz,1H)。
EtOH中濃HClでの処理後、5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドから得られる。
JAKキナーゼ活性の阻害薬に対する生化学的アッセイ
一般原理−特異的JAK2、JAK1またはJAK3ペプチド基質を、33Ρ−γ−ATPでトレースされるATPの存在下でJAKキナーゼによってリン酸転移させる。リン酸化反応の終了時、未反応のATP(冷却状態であり放射性)を過剰のdowexイオン交換樹脂によって捕捉し、これは、最終的に重力によって反応プレートの底に沈降する。続いて上清みを抜き取り、計数プレートに移し、次いでβ計数によって評価する。
酵素−アッセイは、線形反応速度論を示す予備リン酸化なしの市販のJAK2キナーゼドメイン(Invitrogen,Eugene,OR)を用いて行った。
酵素−アッセイは、JAK1キナーゼドメイン(1154アミノ酸長の完全長配列の残基861−1152,UniProtKB/Swiss−Protデータベースの受託番号P23458)を用いて行った。
酵素−アッセイは、線形反応速度論を示す予備リン酸化なしのJAK3キナーゼドメイン(1124アミノ酸長の完全長配列の残基781−1124,UniProtKB/Swiss−Protデータベースの受託番号P52333)を用いて行った。
細胞株:JAK2依存性ヒト巨核球性白血病細胞株SET−2(DSMZ,Braunschweig GERMANY)およびJAK2非依存性ヒト慢性骨髄性白血病細胞株 K562(ECACC,Wiltshire,UK)を、10%ウシ胎仔血清(FBS)を補給したRPMI−1640培地−Glutamax(Gibco BRL,Gaithesburg,MD,USA)中で37℃および5%CO2にて培養した。
急性巨核球性白血病細胞株SET−2(107個の細胞)を、事前にγ照射(200Radの全身γ照射)に曝露した5−6週齢の雌の重篤複合免疫不全(SCID)マウス(Charles River)にs.c.で接種した。触知可能な腫瘍(100−200mm3)を有するマウスをビヒクル(0.5%Methocel)または式(I)の化合物でbidにて10日間処置した。腫瘍サイズをVernierカリパスを用いて定期的に測定し、腫瘍増殖阻害(TGI)を計算した。
Claims (8)
- 5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2,5−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−5−エチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−5−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−5−シアノフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[5−クロロ−2−(プロパン−2−イル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−シアノ−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−エチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−フェニル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(フラン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(2−フルオロエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N,N−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
N−(2−アミノエチル)−5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−[2−(メチルアミノ)エチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−ベンジル−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(2−メチルプロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−N−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−N−エチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−N,N−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−[2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(ピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−(2−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1−エチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−N−メチル−2−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドおよび
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−メチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物またはこの医薬として許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩の調製方法であって、
以下の工程:
工程1:式(II)
との金属触媒によるカップリング反応;
工程2:得られた式(IV)
のカルボン酸エステルの塩基性加水分解による加水分解;
工程3:得られた式(V)のカルボン酸を
NHR8R9(VI)
[式中、R8およびR9は請求項1の化合物において規定したとおりである]
の誘導体との反応によるアミド化により式(I)
の化合物を得ること;
または
工程3a:上記に規定した式(IV)のカルボン酸エステルの上記に規定した式(VI)の誘導体との反応による直接アミド化により式(I)
の化合物を得ること;
あるいは、
工程4:式(VII)
のハロ誘導体と式(IIIa)の置換ボロン酸または式(IIIb)のボロン酸エステル
との金属触媒によるカップリング反応により式(I)
の化合物を得ること;
あるいは
工程5:式(VIII)
のピロールを塩化アセチルと、ルイス酸の存在下または金属亜鉛の存在下で反応させること;
工程6:得られた式(IX)
の化合物をN,N−ジメチルホルムアミドのジアルキルアセタールと反応させること;
工程7:得られた式(X)
のエナミノンを式(XI)
の場合により置換されているグアニジンまたはこの塩と反応させること;
工程8:酸性条件で、得られた式(XII)
の化合物のシアノ基を、
式(I)
の化合物が得られるように加水分解させること;
あるいは
工程9:上記に規定した式(X)のエナミノンを式(XIII)の場合により置換されているアミジンまたはこの塩
と反応させること;
工程10:得られた式(XIV)
の化合物のシアノ基を酸性条件で、式(I)
の化合物が得られるように加水分解させること;
場合により、請求項1で規定された化合物を請求項1で規定された別の異なる化合物に変換させること、および、所望により、請求項1で規定された化合物をこの医薬として許容される塩に変換させることまたは塩を遊離の化合物に変換させること
を含むことを特徴とする、方法。 - JAK1、JAK2、JAK3キナーゼタンパク質の活性を阻害するためのインビトロ方法であって、前記タンパク質を有効量の請求項1に記載の化合物と接触させることを含む方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩、および少なくとも1種類の医薬として許容される賦形剤、担体および/または希釈剤を含む医薬組成物。
- さらに1種類以上の化学療法剤を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 抗がん治療における同時、別々または逐次使用のための併用調製物として、請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩および1種類以上の化学療法剤を含む製品。
- 医薬としての使用のための、請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
- 抗がん活性を有する医薬の製造における、請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩の使用。
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