RU2013151174A - Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы - Google Patents
Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2013151174A RU2013151174A RU2013151174/04A RU2013151174A RU2013151174A RU 2013151174 A RU2013151174 A RU 2013151174A RU 2013151174/04 A RU2013151174/04 A RU 2013151174/04A RU 2013151174 A RU2013151174 A RU 2013151174A RU 2013151174 A RU2013151174 A RU 2013151174A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrole
- carboxamide
- aminopyrimidin
- chloro
- formula
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 11
- -1 2-aminopyrimidin-4-yl Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 3
- DQDASFFHMDSYAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 DQDASFFHMDSYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 2
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- YPBDHHDMOYAYHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methylphenyl)-5-(2-methylpyrimidin-4-yl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(N)=O)C=2)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C)=N1 YPBDHHDMOYAYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGPKIRZIIRONDF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methylphenyl)-5-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CNC1=NC=CC(C=2NC(=C(C(N)=O)C=2)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C)=N1 BGPKIRZIIRONDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOUBZGNTXINLBC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methylphenyl)-5-pyrimidin-4-yl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=CN=CC=2)N1 AOUBZGNTXINLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIEONHFLSVAHFB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,5-dichlorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MIEONHFLSVAHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NEBCQIBCTNRMAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(F)=CC=C1F NEBCQIBCTNRMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHJGPIPPXVFNFE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2,5-dimethylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C2=C(C=C(N2)C=2N=C(N)N=CC=2)C(N)=O)=C1 NHJGPIPPXVFNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVEPNDUIJPTNEM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-chloro-5-cyanophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(C#N)=CC=C1Cl OVEPNDUIJPTNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WIVPUMFEYLUDQN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-chloro-5-ethylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(C2=C(C=C(N2)C=2N=C(N)N=CC=2)C(N)=O)=C1 WIVPUMFEYLUDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVBXPDOSTATPIL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-chloro-5-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(F)=CC=C1Cl GVBXPDOSTATPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MEUXPZAVSXUFCT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C2=C(C=C(N2)C=2N=C(N)N=CC=2)C(N)=O)=C1 MEUXPZAVSXUFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDONDWLCISBSBA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(2-chloro-5-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C2=C(C=C(N2)C=2N=C(N)N=CC=2)C(N)=O)=C1 MDONDWLCISBSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYZSMYOLNHLHHE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(Br)=CC=C1F WYZSMYOLNHLHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTRQFNINWJXNEQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 ZTRQFNINWJXNEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQFWOIDYTKRNCW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-ethylphenyl)-1-methylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C=C1C(N1C)=C(C(N)=O)C=C1C1=CC=NC(N)=N1 WQFWOIDYTKRNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJWYRBQDZYWGDV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-ethylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 GJWYRBQDZYWGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CUQICKMLWKMIKB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-ethylphenyl)-n,n-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(=O)N(C)C)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 CUQICKMLWKMIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJXWIZZAJFWIMF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-ethylphenyl)-n-(2-hydroxyethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(=O)NCCO)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 GJXWIZZAJFWIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQGFHDKTFWRAPR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-ethylphenyl)-n-ethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(Cl)=CC=C1CC GQGFHDKTFWRAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKIAXIXFWORXFB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-ethylphenyl)-n-methyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(=O)NC)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 VKIAXIXFWORXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLJKFALYDRKAFW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-fluorophenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(Cl)=CC=C1F QLJKFALYDRKAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOLXUIBKIXHODU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(Cl)=CC=C1O XOLXUIBKIXHODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABUHZFPSYFNGPG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 ABUHZFPSYFNGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUTRRZOGGHDIPB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C(N1CC(F)(F)F)=C(C(N)=O)C=C1C1=CC=NC(N)=N1 VUTRRZOGGHDIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOEGVALMDOEYRU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C(N1CCO)=C(C(N)=O)C=C1C1=CC=NC(N)=N1 JOEGVALMDOEYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPSCMUMAFNLGBT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-1-ethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCN1C(C=2N=C(N)N=CC=2)=CC(C(N)=O)=C1C1=CC(Cl)=CC=C1C GPSCMUMAFNLGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMGFZXHYEOADBG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-1-methylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C(N1C)=C(C(N)=O)C=C1C1=CC=NC(N)=N1 QMGFZXHYEOADBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QIHLJTBBSVIFSD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n,n-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(Cl)=CC=C1C QIHLJTBBSVIFSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNZGPMKWLNIIEW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1NC(=O)C1=C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C)NC(C=2N=C(N)N=CC=2)=C1 WNZGPMKWLNIIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFZZFNFVBXBXJG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n-(2,2-dimethylpropyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(=O)NCC(C)(C)C)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 ZFZZFNFVBXBXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNYZVAIGFZQRDS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n-(2-fluoroethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(=O)NCCF)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 PNYZVAIGFZQRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXKPOMXJHLXQKX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n-(2-hydroxyethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(=O)NCCO)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 ZXKPOMXJHLXQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSTUOGNGBFCXNG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n-(2-methoxyethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound COCCNC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(Cl)=CC=C1C OSTUOGNGBFCXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCPLJMMYNOZMBU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n-(2-methylpropyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(Cl)=CC=C1C JCPLJMMYNOZMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKOXHEDMAJQABQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n-(2-piperidin-1-ylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(=O)NCCN2CCCCC2)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 IKOXHEDMAJQABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXROIQYBLXITAR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n-(3-hydroxypropyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(=O)NCCCO)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 JXROIQYBLXITAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVCSHJRAAVFYAE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n-(furan-2-ylmethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(=O)NCC=2OC=CC=2)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 VVCSHJRAAVFYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMCUEMSKMGVKOG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n-ethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(Cl)=CC=C1C RMCUEMSKMGVKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFOWVKRAGHVYJA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n-methyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(Cl)=CC=C1C BFOWVKRAGHVYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOBREUVPEFZVPG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-n-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 AOBREUVPEFZVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMWLMMWKLAILOY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-propan-2-ylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 KMWLMMWKLAILOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIJKTJFYXDIILH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-cyano-2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 LIJKTJFYXDIILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUQQWUFPIFVFCZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 SUQQWUFPIFVFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MOMYBDKTKLWNMV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F MOMYBDKTKLWNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNLCSFSRFGZNPP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-[2-chloro-5-(hydroxymethyl)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(CO)=CC=C1Cl LNLCSFSRFGZNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVXPIHCWBHLFEM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-[2-chloro-5-(trifluoromethoxy)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1Cl IVXPIHCWBHLFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZUQYAXYBOEHCY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl CZUQYAXYBOEHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRIIWIAIUSRCEY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-n-methyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl BRIIWIAIUSRCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBTPIYXNTFESLE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-[2-ethyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 DBTPIYXNTFESLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTCAMVAHTMGGBT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-[2-ethyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-n-methyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1=C(C(=O)NC)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 JTCAMVAHTMGGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOOUSDCCWQVKID-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C1=C(C(N)=O)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 BOOUSDCCWQVKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWVOSTMZZQGURQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-[5-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(Cl)=CC=C1C(F)(F)F FWVOSTMZZQGURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STEACKYPSKNGJJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-n-benzyl-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 STEACKYPSKNGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDACAYMVFNLNGY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-n-methyl-2-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C=1C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)NC=1C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C ZDACAYMVFNLNGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 claims 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RCEHZMJNOKHNLP-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(5-chloro-2-methylphenyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(C(=O)NCCN)C=C(C=2N=C(N)N=CC=2)N1 RCEHZMJNOKHNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Соединение формулы (I):,гдеR1 и R2 независимо означают галоген, нитро, циано, OR5, NR6R7 или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С-С-алкила с линейной или разветвленной цепью, С-С-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С-С-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С-С-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где:R5 означает водород или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С-С-алкила с линейной или разветвленной цепью, С-С-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С-С-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С-С-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;R6 и R7 независимо означают водород или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С-С-алкила с линейной или разветвленной цепью, С-С-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С-С-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С-С-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или R6 и R7, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S;R3 означает NR8R9, гдеR8 и R9 независимо означают водород или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С-С-алкила с линейной или разветвленной цепью, С-С-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С-С-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С-С-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероц�
Claims (13)
1. Соединение формулы (I):
где
R1 и R2 независимо означают галоген, нитро, циано, OR5, NR6R7 или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С1-С6-алкила с линейной или разветвленной цепью, С2-С6-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С2-С6-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С3-С7-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где:
R5 означает водород или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С1-С6-алкила с линейной или разветвленной цепью, С2-С6-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С2-С6-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С3-С7-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
R6 и R7 независимо означают водород или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С1-С6-алкила с линейной или разветвленной цепью, С2-С6-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С2-С6-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С3-С7-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или R6 и R7, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S;
R3 означает NR8R9, где
R8 и R9 независимо означают водород или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С1-С6-алкила с линейной или разветвленной цепью, С2-С6-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С2-С6-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С3-С7-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или R8 и R9, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S;
R4 означает водород, необязательно замещенный С1-С6-алкил с линейной или разветвленной цепью или NR10R11, где
R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С1-С6-алкила с линейной или разветвленной цепью, С2-С6-алкенила с линейной или разветвленной цепью, С2-С6-алкинила с линейной или разветвленной цепью, С3-С7-циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или R10 и R11, вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную 5-6-членную гетероарильную или гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S;
R12 означает водород или необязательно замещенный С1-С6-алкил с линейной или разветвленной цепью;
или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что следующие соединения исключены:
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-5-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид и
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где:
R4 означает NR10R11, где R10 и R11, независимо, означают водород или необязательно замещенный С1-С6-алкил с линейной или разветвленной цепью.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где:
R3 означает NR8R9, где R8 и R9, независимо, означают водород или необязательно замещенный С1-С6-алкил с линейной или разветвленной цепью.
4. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где:
R12 означает водород.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которые выбирают из группы, состоящей из:
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-цианофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-бром-2-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-бром-2-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-5-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[5-хлор-2-(пропан-2-ил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2,5-бис(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-циано-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-этил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(фуран-2-илметил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(3-гидроксипропил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(2-метоксиэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(2-фторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N,N-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
N-(2-аминоэтил)-5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-[2-(метиламино)этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-N-бензил-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(2-метилпропил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-(2,2-диметилпропил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-этил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N,N-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-гидроксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-[2-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(пиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-этил-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида,
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-N-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида, и
5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
6. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии:
Стадия 1: катализируемая металлом реакция сочетания галогенпроизводного формулы (II):
с замещенной арилбороновой кислотой формулы (IIIa) или эфиром арилбороновой кислоты формулы (IIIb):
где R1 и R2 имеют значения, как указано в п.1;
Стадия 2: гидролиз полученного эфира карбоновой кислоты формулы (IV):
где R1 и R2 имеют значения, как указано выше, за счет щелочного гидролиза;
Стадия 3: амидирование полученной карбоновой кислоты формулы (V):
,
где R1 и R2 имеют значения, как указано выше, путем введения во взаимодействие с производным формулы (VI):
NHR8R9 (VI),
где R8 и R9 имеют значения, как указано в п.1, с получением соединения формулы (I):
где R1 и R2 имеют значения, как указано выше, R3 имеет значение, как указано в п.1, R4 означает NH2 и R12 означает водород;
или
Стадия 3а: прямое амидирование эфира карбоновой кислоты формулы (IV), как указано выше, путем введения во взаимодействие с производным формулы (VI), как указано выше, с получением соединения формулы (I):
где R1, R2 и R3 имеют значения, как указано выше, R4 означает NH2 и R12 означает водород;
альтернативно,
Стадия 4: катализируемая металлом реакция сочетания галогенпроизводного формулы (VII):
где R3 имеет значение, как указано выше, с замещенной арилбороновой кислотой формулы (IIIa) или эфиром арилбороновой кислоты формулы (IIIb):
где R1 и R2 имеют значения, как указано выше, с получением соединения формулы (I):
где R1, R2 и R3 имеют значения, как указано выше, R4 означает NH2 и R12 означает водород;
альтернативно,
Стадия 5: введение во взаимодействие пиррола формулы (VIII):
где R1 и R2 имеют значения, как указано выше, с ацетилхлоридом в присутствии кислоты Льюиса или в присутствии металлического цинка;
Стадия 6: введение во взаимодействие полученного соединения формулы (IX):
где R1 и R2 имеют значения, как указано выше, с N,N-диметилформамиддиалкилацеталем;
Стадия 7: введение во взаимодействие полученного енаминона формулы (Х):
где R1 и R2 имеют значения, как указано выше, с необязательно замещенным гуанидином формулы (XI) или его солью:
где R4 означает NR10R11, и R10 и R11 имеют значения, как указано в п.1;
Стадия 8: гидролиз, в кислых условиях, цианогруппы полученного соединения формулы (XII):
где R4 означает NR10R11, где R10 и R11 имеют значения, как указано в п.1, и R1 и R2 имеют значения, как указано выше, для получения соединения формулы (I):
где R1 и R2 имеют значения, как указано выше, R3 означает NH2, R4 означает NR10R11, где R10 и R11 имеют значения, как указано выше, и R12 означает водород;
альтернативно,
Стадия 9: введение во взаимодействие енаминона формулы (Х), как указано выше, с необязательно замещенным амидином формулы (XIII) или его солью:
где R4 означает водород или необязательно замещенный (С1-С6)алкил с линейной или разветвленной цепью;
Стадия 10: гидролиз цианогруппы полученного соединения формулы (XIV):
где R1 и R2 имеют значения, как указано выше, и R4 означает водород или необязательно замещенный (С1-С6)алкил с линейной или разветвленной цепью, в кислых условиях, для получения соединения формулы (I):
где R1 и R2 имеют значения, как указано выше, R3 означает -NH2, R4 означает водород или необязательно замещенный (С1-С6)алкил с линейной или разветвленной цепью, и R12 означает водород;
необязательно, превращение соединения формулы (I) в другое, несходное, соединение формулы (I) и, если желательно, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободное соединение (I).
7. Способ in vitro ингибирования активности JAK1-, JAK2-, JAK3-протеинкиназы, включающий контактирование вышеуказанного белка с эффективным количеством соединения формулы (I) по п.1.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно содержащая один или более химиотерапевтических агентов.
10. Продукт, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и один или более химиотерапевтических агентов, в качестве комбинированного лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для применения в качестве лекарственного средства.
12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 при получении лекарственного средства с противораковой активностью.
13. Промежуточное соединение формулы (IIIa):
где R1 означает этил и R2 означает хлор или CF3,
или
R1 означает изопропил и R2 означает хлор.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11162960.6 | 2011-04-19 | ||
| EP11162960 | 2011-04-19 | ||
| PCT/EP2012/056266 WO2012143248A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-04-05 | Substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013151174A true RU2013151174A (ru) | 2015-05-27 |
| RU2621732C2 RU2621732C2 (ru) | 2017-06-07 |
Family
ID=45928917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013151174A RU2621732C2 (ru) | 2011-04-19 | 2012-04-05 | Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9283224B2 (ru) |
| EP (1) | EP2699564B1 (ru) |
| JP (1) | JP5970537B2 (ru) |
| CN (1) | CN103502241B (ru) |
| BR (1) | BR112013026137B1 (ru) |
| ES (1) | ES2616458T3 (ru) |
| HK (1) | HK1187905A1 (ru) |
| RU (1) | RU2621732C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012143248A1 (ru) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| JP6219922B2 (ja) * | 2012-03-30 | 2017-10-25 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | ３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを調製する方法およびハロゲン化６−トリクロロメチルピリジンを使用する方法 |
| US20160237158A1 (en) * | 2013-09-23 | 2016-08-18 | Institut National De La Santé Et Da La Recherche Médicale (Inserm) | Methods and Compositions for Targeting Tumor Microenvironment and for preventing Metastasis |
| AU2016291676B2 (en) | 2015-07-16 | 2020-04-30 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors |
| RU2744852C2 (ru) | 2015-10-26 | 2021-03-16 | Локсо Онколоджи, Инк. | Точечные мутации в устойчивых к ингибитору trk злокачественных опухолях и связанные с ними способы |
| KR102400423B1 (ko) | 2016-04-04 | 2022-05-19 | 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복사미드의 액체 제형 |
| US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| CN109310694A (zh) | 2016-04-04 | 2019-02-05 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | 治疗儿科癌症的方法 |
| LT3800189T (lt) | 2016-05-18 | 2023-10-10 | Loxo Oncology, Inc. | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamido gavimas |
| JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
| TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
| JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
| JP6888101B2 (ja) | 2017-01-18 | 2021-06-16 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物 |
| WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| GB201706806D0 (en) | 2017-04-28 | 2017-06-14 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
| TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
| TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
| CN107970438B (zh) * | 2017-11-28 | 2021-08-13 | 镇江市中西医结合医院（镇江市第二人民医院） | 一种神经再生凝胶及其制备方法和应用 |
| US11472802B2 (en) | 2018-01-18 | 2022-10-18 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors |
| TW201938169A (zh) | 2018-01-18 | 2019-10-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為RET激酶抑制劑之經取代吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物 |
| CN111971286B (zh) | 2018-01-18 | 2023-04-14 | 阿雷生物药品公司 | 作为RET激酶抑制剂的取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 |
| US20210330643A1 (en) | 2018-07-31 | 2021-10-28 | Loxo Oncology, Inc. | Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide |
| CN112996794A (zh) | 2018-09-10 | 2021-06-18 | 阿雷生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物 |
| WO2020131627A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
| JP2022515197A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体 |
| MX2022007171A (es) | 2019-12-27 | 2022-08-22 | Schroedinger Inc | Compuestos cíclicos y métodos de uso de estos. |
| CN116490507A (zh) | 2020-09-10 | 2023-07-25 | 薛定谔公司 | 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂 |
| EP4284804A1 (en) | 2021-01-26 | 2023-12-06 | Schrödinger, Inc. | Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders |
| TW202300150A (zh) | 2021-03-18 | 2023-01-01 | 美商薛定諤公司 | 環狀化合物及其使用方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7419984B2 (en) * | 2002-10-17 | 2008-09-02 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyrimidines and uses thereof |
| TW200526626A (en) * | 2003-09-13 | 2005-08-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CN101421250A (zh) * | 2006-01-30 | 2009-04-29 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 作为jak-2调节剂的4-芳基-2-氨基-嘧啶或4-芳基-2-氨基烷基-嘧啶及包含它们的药物组合物 |
| MX2008012422A (es) * | 2006-03-27 | 2008-10-09 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados de furano y tiofeno, pirrol substituido con pirimidinil y piridil como inhibidores de cinasa. |
| WO2009046416A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Targegen Inc. | Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors |
| TWI426074B (zh) * | 2008-04-30 | 2014-02-11 | Nerviano Medical Sciences Srl | ５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法 |
| US8772280B2 (en) * | 2009-03-27 | 2014-07-08 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | N-aryl-2-(2-arylaminopyrimidin-4-yl)pyrrol-4-carboxamide derivatives as MPS1 kinase inhibitors |
| US8592583B2 (en) * | 2009-11-04 | 2013-11-26 | Nerviano Medical Sciences | Process for the preparation of 5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-2-aryl-1H-pyrrole-3-carboxamides |
| EP2499128B1 (en) * | 2009-11-11 | 2015-06-03 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Crystalline cdc7 inhibitor salts |
| WO2013014039A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors |
-
2012
- 2012-04-05 WO PCT/EP2012/056266 patent/WO2012143248A1/en active Application Filing
- 2012-04-05 US US14/112,559 patent/US9283224B2/en active Active
- 2012-04-05 BR BR112013026137-4A patent/BR112013026137B1/pt active IP Right Grant
- 2012-04-05 EP EP12711904.8A patent/EP2699564B1/en active Active
- 2012-04-05 RU RU2013151174A patent/RU2621732C2/ru active
- 2012-04-05 ES ES12711904.8T patent/ES2616458T3/es active Active
- 2012-04-05 CN CN201280018834.4A patent/CN103502241B/zh active Active
- 2012-04-05 JP JP2014505570A patent/JP5970537B2/ja active Active
-
2014
- 2014-01-29 HK HK14100953.9A patent/HK1187905A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103502241B (zh) | 2016-03-23 |
| WO2012143248A1 (en) | 2012-10-26 |
| BR112013026137B1 (pt) | 2020-12-01 |
| ES2616458T3 (es) | 2017-06-13 |
| CN103502241A (zh) | 2014-01-08 |
| BR112013026137A8 (pt) | 2018-01-30 |
| BR112013026137A2 (pt) | 2017-10-24 |
| EP2699564A1 (en) | 2014-02-26 |
| US20140155421A1 (en) | 2014-06-05 |
| RU2621732C2 (ru) | 2017-06-07 |
| JP5970537B2 (ja) | 2016-08-17 |
| US9283224B2 (en) | 2016-03-15 |
| JP2014516360A (ja) | 2014-07-10 |
| EP2699564B1 (en) | 2016-12-14 |
| HK1187905A1 (zh) | 2014-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2013151174A (ru) | Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы | |
| JP2014516360A5 (ru) | ||
| RU2397168C2 (ru) | Производные тиофена в качестве ингибиторов снк 1 | |
| RU2403247C2 (ru) | Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 и их терапевтические применения | |
| RU2015106787A (ru) | Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ | |
| RU2436776C2 (ru) | ДИАРИЛАМИН-СОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ с-КIT | |
| RU2401267C2 (ru) | Замещенные производные бензохинолизина | |
| RU2400483C2 (ru) | Пуриновые производные в качестве агонистов рецептора a2a | |
| JP2014511869A5 (ru) | ||
| RU2009133259A (ru) | Производные пиразола в качестве ингибиторов 11-бета-hsd1 | |
| RU2007108861A (ru) | Трифтометилзамещенные бензамиды в качестве ингибиторов киназ | |
| NZ593030A (en) | Pyridyloxyindoles inhibitors of vegf-r2 and use thereof for treatment of disease | |
| CA2565813A1 (en) | Substituted methyl aryl or heteroaryl amide compounds | |
| RU2014145856A (ru) | Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль | |
| RU2013143028A (ru) | Тиазолилфенилбензолсульфонамидопроизводные в качестве ингибиторов киназ | |
| RU2007134380A (ru) | Антибактериальные производные пиперидина | |
| RU2008112683A (ru) | Ингибиторы fap | |
| RU2000128036A (ru) | Амидиновые соединения | |
| RU2014103587A (ru) | Производные циклических аминов в качестве антагонистов рецептора ер4 | |
| NZ610312A (en) | 6-amino-2-phenylamino-1h-benzimidazole-5-carboxamide- derivatives and their use as microsomal prostaglandin e2 synthase-1 inhibitors | |
| RU2008105304A (ru) | Соединение бензоимидазола, способное к ингибированию простагландин-d-синтетазы | |
| RU2012116584A (ru) | Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение | |
| PE20110062A1 (es) | N-(3-(3,5-dimetoxifenetil)-1h-pirazol-5-il)-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)benzamida y sales del mismo | |
| RU2004135066A (ru) | Ингибиторы деацетилазы гистонов | |
| RU2012116877A (ru) | Соединения 2-пиридона, применяемые в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы |