JP6219922B2 - ３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを調製する方法およびハロゲン化６−トリクロロメチルピリジンを使用する方法 - Google Patents

Description

優先権の主張
本出願は「３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを調製する方法およびハロゲン化６−トリクロロメチルピリジンを使用する方法」に対する２０１２年３月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／６１８，３７０号明細書の出願日の優先権を主張する。

本開示の実施態様は３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法およびハロゲン化６−トリクロロメチルピリジンを使用して３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法に関する。

Ｎ−置換（６−ハロアルキルピリジン−３−イル）アルキルスルホキシイミンは、２００７年、８月２３日公開の国際出願公開ＷＯ２００７／０９５２２９に記載のように、昆虫および特定のその他の無脊椎動物、特にアブラムシおよびその他の吸血昆虫を抑制する方法に有用である。３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンは、Ｎ−置換（６−ハロアルキルピリジン−３−イル）アルキルスルホキシイミンの調製における有用な合成中間体である。

本開示の一つの実施態様は、式ＩＩの化合物、すなわち、２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリクロロメチルピリジン：

［式中、
Ｘはハロゲンを表し、そして
Ｙは水素またはハロゲンを表す］
から、式Ｉの化合物、すなわち、３−置換−６−トリフルオロメチルピリジン：

［式中、Ｒは水素、アルキル基またはアリール基を表す］、
を形成する方法を含む。

特定の実施態様において、式Ｉの化合物は独立して、そのＲが水素を表す化合物を含み、そのため、式Ｉの化合物は３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンである。

他の特定の実施態様において、式ＩＩの化合物は独立して、そのＸが塩素を表し、そしてＹが水素を表す化合物を含み、従って式ＩＩの化合物は２，３−ジクロロ−６−トリクロロメチルピリジンである。

本開示は、以下の通りのスキームＩ：

［式中、Ｑ₁はフッ素化剤、例えば、五フッ化アンチモンまたはフッ化水素を表す］
に従って、式ＩＩの化合物をフッ素化して、式ＩＩＩの化合物、すなわち、２，３−ジハロ−（４−ハロ）−６−トリフルオロメチルピリジン：

を形成する工程により、式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を形成する方法を含む。

特定の実施態様において、式ＩＩＩの化合物は独立して、そのＸが塩素を表し、そしてＹが水素を表す化合物を含み、そのため、式ＩＩＩの化合物は２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンである。

本開示の他の特定の実施態様は、五フッ化アンチモンを使用して２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリクロロメチルピリジンをフッ素化して２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法、例えば、２，３−ジクロロ−６−トリクロロメチルピリジンを五フッ化アンチモンと反応させて２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法、を含む。

本開示のまだ他の特定の実施態様は、フッ化水素を使用して２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリクロロメチルピリジンをフッ素化して、２，３−ジハロ−（４−ハロ）−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法、例えば、２，３−ジクロロ−６−トリクロロメチルピリジンをフッ化水素と反応させて２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法、を含む。

３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法は更に、以下の通りの、スキーム２：

［式中、Ｑ₂は還元剤を表す］に従って、式ＩＩＩの化合物を還元して式ＩＶの化合物、すなわち３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジン：

を形成する方法を含むことができる。還元剤はそれらに限定はされないが、ヒドラジン（当該技術分野においてはジアザン（ｄｉａｚａｎｅ）とも呼ばれる）と次亜塩素酸ナトリウム（一般に「漂白剤」として知られ、本明細書で「漂白剤」言及される）を含むことができるかまたは、銅とプロピオン酸を含むことができる。

特定の実施態様において、式ＩＶの化合物は独立して、そのＸが塩素を表す化合物を含むので、式ＩＶの化合物は３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンである。

本開示の他の特定の実施態様は、２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリフルオロメチルピリジンをヒドラジンおよび漂白剤で処理して３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する（例えば、２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンをヒドラジンおよび漂白剤で処理して３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する）方法を含む。

本開示のまだ他の特定の実施態様は、２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリフルオロメチルピリジンを銅およびプロピオン酸で処理して３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する（例えば、２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを銅およびプロピオン酸と反応させて３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する）方法を含む。

その方法は更に、以下のようなスキーム３：

［式中、Ｑ₃は金属に基づく（例えば、ニッケルに基づくまたは鉄に基づく）触媒の存在下におけるグリニアール試薬を表す］に従って式Ｉの化合物を形成するための、式ＩＶの
化合物のグリニアール反応を含むことができる。

本開示の特定の実施態様は３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンをニッケルまたは鉄に基づく触媒の存在下における臭化エチルマグネシウムと反応させて３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する（例えば、３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンをニッケルまたは鉄に基づく触媒の存在下における臭化エチルマグネシウムと反応させて３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する）方法を含む。

従って、３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法が開示される。更に、２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリクロロメチルピリジンを使用して３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法も開示される。

本発明実施のための１種以上の方法
本明細書で使用される用語「アルキル」は、炭素および水素よりなる非環状の、飽和の、分枝状または非分枝状置換基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルを表す。

本明細書で使用される用語「アリール」は、水素および炭素よりなる環状の、芳香族置換基を表す。

本明細書で使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。

本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。

本明細書で使用される用語「グリニアール試薬」は、ハロゲン化有機マグネシウムを表す。

以下の通りの式Ｉの化合物：

［式中、Ｒは水素、アルキル基またはアリール基を表す］は、殺虫剤のような農薬を調製するのに使用される化合物を形成する際に有用な中間体である。

このような３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンは、６位にトリフルオロメチル
基および３位に炭化水素置換基（置換基）をもつピリジン環を含む。特定の実施態様において、エチル基は３位にあることができるので、その化合物は３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンであることができる。

式Ｉの化合物は、以下：

［式中、Ｘはハロゲンを表し、そしてＹは水素またはハロゲンを表す］の通りの、式ＩＩの化合物を使用して形成することができる。

このような２，３−ジハロ−（４−ハロ）−６−トリクロロメチルピリジンは、６位にトリクロロメチル基、４位に水素またはハロゲン、そして２および３位にそれぞれハロゲンを有するピリジン環を含む。特定の実施態様において、水素は４位に、そして塩素は２および３位それぞれにあることができるので、その化合物は２，３−ジクロロ−６−トリクロロメチルピリジンであることができる。

式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を形成する方法は、式ＩＩの化合物を使用して式ＩＩＩの化合物を形成する方法を含むことができ、ここで式ＩＩＩの化合物は以下：

の通りである。

式ＩＩの化合物を使用して式ＩＩＩの化合物を形成する方法は、以下の通りのスキームＩ：

［式中、Ｑ₁はフッ素化剤（例えば、五フッ化アンチモンまたはフッ化水素）を表す］
に従うことができる。

スキームＩに示されるように、式ＩＩＩの化合物（すなわち、２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリフルオロメチルピリジン）は式ＩＩの化合物、すなわち２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリクロロメチルピリジンをフッ素化することにより調製することができる。スキームＩの方法は、式ＩＩの化合物を五フッ化アンチモンまたはフッ化水素のようなフッ素化剤と反応させて式ＩＩＩの化合物を形成する方法を含む。

スキームＩの方法は、式ＩＩの化合物のピリジン環の６位のトリクロロメチル基をフッ素化剤と反応させて、ピリジン環の６位にトリフルオロメチル基を形成する方法を含む。従って、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩのトリクロロメチル化合物のトリフルオロメチル誘導体であることができる。

スキームＩの方法は更に、塩化鉄（ＩＩＩ）のような触媒の存在下でフッ化剤を導入する工程を含むことができる。

具体的な実施態様において、Ｘは塩素を表し、Ｙは水素を表し、そしてＱ₁はフッ化水素を表す。スキーム１のこの実施態様の方法は実施例１に示される。

他の具体的な実施態様において、Ｘは塩素を表し、Ｙは水素を表し、そしてＱ₁は五フッ化アンチモンを表す。スキーム１のこの実施態様の方法は実施例２に示される。

式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を形成する方法は更に、式ＩＩＩの化合物を使用して式ＩＶの化合物を形成する方法を含むことができ、この式ＩＶの化合物は以下の通りである。

式ＩＩＩの化合物を使用して式ＩＶの化合物を形成する方法は以下の通りにスキーム２に従うことができる。

［式中、Ｑ₂は還元剤を表す。］還元剤は例えば、ヒドラジン（当該技術分野においてはジアザンとも呼ばれる）と漂白剤、または銅とプロピオン酸を含むことができる。銅とプロピオン酸を使用する実施態様においては、プロピオン酸中の銅粉末を使用することができる。幾つかのこのような実施態様において、加熱プロピオン酸中の２当量の銅粉末を使用することができる。

スキーム２に示すように、式ＩＶの化合物（すなわち、３−ハロ−−６−トリフルオロメチルピリジン）は式ＩＩＩの化合物（すなわち、２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリフルオロメチルピリジン）を還元することにより調製することができる。スキーム２の方法は、式ＩＩＩの化合物をヒドラジンおよび漂白剤、または銅およびプロピオン酸、のいずれかと反応させて式ＩＶの化合物を形成する工程を含む。

スキーム２の方法は式ＩＩＩの化合物を還元して、式ＩＩＩの化合物の２位および存在する場合には４位のハロゲンを除いて、ピリジン環の２位または４位にハロゲンを含まないが、３位にハロゲンを含む式ＩＶの化合物を形成する方法を含む。このように、スキーム２の方法は脱モノハロゲン化およびクロスカプリング法である。

特定の実施態様において、Ｘは塩素を表し、Ｙは水素を表し、そしてＱ₂はヒドラジンと漂白剤を表す。スキーム２のこの実施態様の方法は、実施例３に示される。

他の特定の実施態様において、Ｘは塩素を表し、Ｙは水素を表し、そしてＱ₂は銅とプロピオン酸を表す。スキーム２のこの実施態様の方法は実施例４に示される。

従って、スキーム２の方法は、式ＩＩＩの化合物を使用して式ＩＶの化合物を形成する方法を提供する。更にスキーム１と２の組み合わせた方法は、式ＩＩの化合物を使用して式ＩＶの化合物を形成する方法を提供する。形成される化合物は組み合わせたスキームの間で単離（ｉｓｏｌａｔｅｄ）されてもまたは単離されなくてもよい。

式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を形成する方法は更に、式ＩＶの化合物を使用して以下の通りのスキーム３：

［式中、Ｑ₃は金属に基づく（例えば、ニッケルに基づくまたは鉄に基づく）触媒の存在下におけるグリニアール試薬を表す］
に従って式Ｉの化合物を形成する方法を含むことができる。

スキーム３に示すように、式Ｉの化合物（すなわち、３−置換−６−トリフルオロメチルピリジン）は式ＩＶの化合物（すなわち、３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジン）をグリニアール反応に供する工程により調製することができる。スキーム３の方法は、式ＩＶの化合物を金属に基づく触媒の存在下におけるグリニアール試薬と反応させて式Ｉの化合物を形成する方法を含む。

スキーム３の方法は、式ＩＶの化合物のピリジン環の３位のハロゲンを、グリニアール試薬と接触させて、ピリジン環の３位のハロゲンを炭化水素置換基と置換する方法を含む。

スキーム３のグリニアール試薬はアルキルまたはアリールマグネシウムの臭化物、例えば、臭化エチルマグネシウムであることができる。金属に基づく触媒は例えば、そして限定されずに、二塩化ビス−トリフェニルホスフィン・ニッケル（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、鉄（ＩＩＩ）フタロシアニンまたは塩化鉄（ＩＩＩ）であることができる。

特定の実施態様において、Ｘは塩素を表し、Ｒは水素を表し、そしてＱ₃はニッケルに基づく触媒の存在下における臭化エチルマグネシウムを表す。スキーム３の本実施態様の方法は、実施例６に示される。

他の特定の実施態様において、Ｘは塩素を表し、Ｒは水素を表し、そしてＱ₃は鉄に基づく触媒の存在下における臭化エチルマグネシウムを表す。スキーム３の本実施態様の方
法は実施例５および７〜９それぞれに示される。

従って、スキーム３の方法は、式ＩＶの化合物を使用して式Ｉの化合物を形成する方法を提供する。更に、スキーム２と３の合わせた方法は式ＩＩＩの化合物を使用して式Ｉの化合物を形成する方法を提供する。更に、スキーム１〜３の合わせた方法は、式ＩＩの化合物を使用して式Ｉの化合物を形成する方法を提供する。形成される化合物は合わせたスキームの間で単離されてもまたは単離されなくてもよい。

スキーム４
本開示の特定の実施態様は式ＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物を形成する方法を含む。その方法は、式Ｖの化合物を形成するための式ＩＩＩの化合物のグリニアール反応を含む。その方法は更に、以下の通りに：

［式中、Ｘはハロゲンを表し、
Ｙは水素またはハロゲンを表し、
Ｒは水素、アルキル基またはアリール基を表し、
Ｑ₃は金属に基づく（例えば、ニッケルに基づくまたは鉄に基づく）触媒の存在下におけるグリニアール試薬を表し；、そして
Ｑ₂は還元剤を表す］、
式Ｖの化合物を還元して式Ｉの化合物を形成する方法を含む。還元剤はそれらに限定はされないが、ヒドラジン（当該技術分野ではジアザンとも呼ばれる）および次亜塩素酸ナトリウム（「漂白剤」として一般に知られ、また本明細書で「漂白剤」呼ばれる）を含むことができるかまたは、銅およびプロピオン酸を含むことができる。

スキーム４に示すように、式Ｖの化合物は式ＩＩＩの化合物をグリニアール反応に供する工程により調製することができる。スキーム４の方法は、式ＩＩＩの化合物を金属に基づく触媒の存在下におけるグリニアール試薬と反応させて式Ｖの化合物を形成する方法を含む。

スキーム４の方法は、式ＩＩＩの化合物のピリジン環の３位のハロゲンをグリニアール試薬と接触させて、ピリジン環の３位のハロゲンを炭化水素置換基に置換する方法を含む。

スキーム４のグリニアール試薬はアルキルまたはアリールマグネシウムの臭化物、例えば、臭化エチルマグネシウムであることができる。金属に基づく触媒は例えば、そして限定されずに、二塩化ビス−トリフェニルホスフィン・ニッケル（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、鉄（ＩＩＩ）フタロシアニンまたは塩化鉄（ＩＩＩ）であることができる。

スキーム４に更に示されるように、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物を還元することにより調製することができる。特定の実施態様において、スキーム４の方法は式Ｖの化合物をヒドラジンおよび漂白剤、または銅およびプロピオン酸、のいずれかと反応させて式Ｉの化合物を形成する方法を含む。

スキーム４の方法は、式Ｖの化合物を還元して式Ｖの化合物の２位および存在する場合は４位のハロゲンを除去して式Ｉの化合物を形成する方法を含む。このように、スキーム４の方法は脱モノ−ハロゲン化法およびクロスカプリング法を含む。

特定の実施態様において、Ｘは塩素を表し、Ｙは水素を表し、そしてＱ₂はヒドラジンと漂白剤を表す。スキーム２の本実施態様の方法は実施例３に示される。

従って、３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法が開示される。更に、２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリクロロメチルピリジンを使用して３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法も開示される。

本開示の他の特定の実施態様は２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリフルオロメチルピリジンをヒドラジンおよび漂白剤で処理して３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する（例えば、２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンをヒドラジンおよび漂白剤と反応させて３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する）方法を含む。

本開示のまだ他の特定の実施態様は、２，３−ジハロ−（４−ハロ−）−６−トリフルオロメチルピリジンを銅およびプロピオン酸で処理して３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する（例えば、２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを銅およびプロピオン酸と反応させて３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する）、方法を含む。

式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物またはそれらの誘導体を調製するための本明細書に開示された、または化学文献中の幾つかの試薬および反応条件は、中間体中に存在する特定の官能基と相容性でないかも知れないことは認められている。これらの場合には、合成中への保護／脱保護の順序の取り入れまたは官能基の相互交換が、所望の生成物獲得を補助すると考えられる。保護基の使用および選択は化学合成の専門家には明白であると考えられる。

当業者は、場合により、本明細書に開示された、または化学文献中の一定の試薬の導入後に、前記のピリジン化合物の合成を完了するために、詳細には説明されていない更なるルーチン的合成工程を実施することが必要かも知れないことを認めるであろう。当業者はまた、前記のピリジン化合物を調製するために提示された特定の順序により示唆されたもの以外の順序で、本明細書に開示された、または化学文献中の工程の組み合わせを実施することが必要かも知れないことを認めるであろう。

最後に、当業者はまた、前記のピリジン化合物および本明細書に記載された、または化学文献中のそれらの中間体が、置換基を付加する、または既存の置換基を修飾するために、様々な求電子的、求核的、ラジカルの、有機金属の、酸化および還元反応を受けることができることをも認めるであろう。

式Ｉの化合物は殺虫剤の形成において有用な中間体であることが見いだされた。２００７年８月２３日公開の国際出願公開第ＷＯ２００７／０９５２２９号は、式Ｉの化合物からのＮ−置換（６−ハロアルキルピリジン−３−イル）アルキルスルホキシイミンの合成
につき記載している。その公開物は更に、有用な殺虫剤を形成するための、このようなＮ−置換（６−ハロアルキルピリジン−３−イル）アルキルスルホキシイミンの使用につき記載している。本明細書で使用される用語の殺虫剤は、昆虫を殺戮し、抑制し、あるいはそれらに悪い影響を与える有効な成分を意味する。

以下の実施例は本開示の様々な実施態様をより詳細に示すために提示される。これらの実施例は本発明の範囲に関しては、網羅的または排他的であると考えてはならない。

実施例１： ２，３−ジクロロ−６トリフルオロメチルピリジンの調製

ＰＦＡ還流コンデンサー、フッ化水素（ＨＦ）放出管（ｂｌｅｅｄ ｔｕｂｅ）および電磁撹拌装置を備えた４８０ｍＬ用テフロンＰＦＡ（ペルフルオロアルコキシ）反応フラスコに、２，３−ジクロロ−６−トリクロロメチルピリジン（２００ｇ）および塩化鉄（ＩＩＩ）（８．６ｇ，７モル％）を充填した。混合物が１７０℃の温度に加熱され、３４時間の期間、維持された時に、１モル過剰の無水フッ化水素（ＨＦ）ガスを、反応混合物中の液体表面下に４ｇ／時間の速度で導入した。反応の進行はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を使用してモニターした。反応の実質的完了時（ハロゲン化トリフルオロメチルピリジンに９４．１％転化）に、反応混合物を冷却し、氷水（２００ｇ）でクエンチした。有機層を分離し、瀘．過し、水で洗浄し（２×２００ｇ）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）で中和し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）（１２７ｇ）上で乾燥させた。大部分の粗生成物（１２３ｇ）を減圧下蒸留すると（９５℃，３００ｍｍＨｇ）、２−フルオロ−３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（２．３％）および２，３−ジクロロ−６−（クロロ−ジフルオロ）メチルピリジン（１．４％）に加えて、２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（９５．５％）を生成した。生成物は更に分光分析法により特徴を調べた。

実施例２： ２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製

五フッ化アンチモン（ＳｂＦ₅）（９６．６ｇ，０．４４６モル）を、タールを塗った１４／２０添加漏斗中に充填し、グローブバッグの内部で秤量した。２，３−ジクロロ−トリクロロメチルピリジン（１６８．５ｇ，０．６３５モル）を、窒素流入口、温度計および撹拌棒を備えた１４／２０の３首丸底フラスコに充填した。添加漏斗の栓をし、１０ｍＬ用フラスコを一時的に底部に取り付け、次にそれをグローブバッグから取り出した。反応フラスコに窒素をパージした。添加漏斗を反応フラスコに取り付け、反応フラスコを外気温の水浴中に入れた。約５７グラムの五フッ化アンチモン（ＳｂＦ₅）が添加されるまで、五フッ化アンチモン（ＳｂＦ₅）を３８℃〜４５℃間の温度を維持する速度で添加した。この時点で、反応素材は一部固化し、温度は５５℃に上昇した。反応素材の分析により、反応がほぼ６６％完了したことが示された。五フッ化アンチモン（ＳｂＦ₅）添加はその温度を約５５℃に制御する速度で継続された。混合物を手動によりフラスコを回す（ｓｗｉｒｌ）ことにより撹拌して、反応混合物をスラーリー状にした。（より小規模な実験は固形物の形成をもたらさず、そしてこの反応においては電磁撹拌ではなく機械撹拌を実施することができる。）五フッ化アンチモン（ＳｂＦ₅）の添加は９１グラム（０．４２０モル，０．６６当量）を添加するまで継続された。ＧＣ分析は、出発材料の存在を示さなかった。混合物を氷水（５００ｇ）中に注入し、ジクロロメタン（５００ｇ）を添加して、有機物を溶解した。溶液を瀘過してアンチモン塩を除去し、層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をジクロロメタン（１００ｇ）で３回抽出し、生成された３回のジクロロメタン層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。両方の有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、瀘過し、そして回転蒸発機上で濃縮すると、１４６．３グラムの粗２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを液体として与え、それは静置すると結晶化した。

粗２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを、一体式コンデンサー、４画分蒸留レシーバーおよび加熱マントルを有する、一体式ビグルー（Ｖｉｇｒｅａｕｘ）ヘッドを備えた、電磁撹拌１４／２０，２５０ｍＬ用ケトルよりなる装置中で蒸留した。コンデンサー中の生成物の凍結を防止するためにコンデンサー中に空気を使用したが、生成物が蒸留される時は生成物を融解するために蒸留装置の部品（ｐａｒｔｓ）をヒートガンで暖めた。圧力は４０ｍｍＨｇに設定され、蒸留期間中、維持された。４画分を回収した。第１の画分、４．６グラムを９４℃〜９５℃のヘッド温度で回収し、４％の未同定軽量物質（ｌｉｇｈｔ ｍａｔｅｒｉａｌ）を伴って９２面積％の２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンよりなった。第２の画分、１６．４グラムは９５℃のヘッド温度で回収され、２．８％の軽量化合物と一緒に９４面積％の２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンよりなった。第３の画分、９４．５グラムは１％の軽量物質と一緒に９６．４面積％の２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンよりなった。第４の画分、６．０グラムは、より重い成分のみが存在して、９３面積％の２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンよりなった。ケトルは、ＧＣにより決定されたように４２面積％の２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの１０．７グラムを含んだ。静止結晶化された塔頂物質および第３画分中の物質は３９℃〜４１℃の融点を有した。４種の塔頂画分の合わせた収量（出発材料の純度ではなく、生成物のＧＣ純度に対して補正）は８５％であった。

実施例３： ３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製

本実施例においては、実施例２の２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジン蒸留物からの第１および第２画分を合わせ、実施例２の２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジン蒸留物の第３および第４画分を合わせて、軽量の不純物を含む物質を分離した。

２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの第１および第２の画分（２１．０ｇ，０．０９７モル）を２−プロパノール（１０３ｇ）に溶解した。ヒドラジン水和物（Ｈ₂ＮＮＨ₂・Ｈ₂Ｏ）（２１．１ｇ）を添加し、混合物を含むビンを水浴（８０℃）中に入れた。溶液が暖まるに従って沈殿物が形成され、次にそれが融解して、第２の液層を形成した。

２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（１００．５ｇ，０．４６５モル）の第３および第４画分を２−プロパノール（４７４ｇ）に溶解した。ヒドラジン水和物（Ｈ₂ＮＮＨ₂・Ｈ₂Ｏ）（１１２．６ｇ）をボトルに添加し、混合物を水浴（８０℃）中に入れた。溶液が暖まるにつれて沈殿物が形成され、次にそれが融解して第２の液層を形成した。

反応混合物は８０℃で８時間水浴中に放置し、その後、試料採取により、約６．５％の出発材料が残留したことを示した。水浴を停止し、１晩放置し、その後、試料採取により約２．５％の出発材料が残留したことを示した。混合物を８０℃で３時間再加熱し、その後、０．５％未満の出発材料が存在した。

両方の反応素材からの底部層；第１および第２の画分の混合物からの反応素材からの７．３ｇおよび合わせた第３および第４画分からの反応素材からの５６．２ｇ、をピペットで除去した。反応素材からの底部層の水中への溶解、ジクロロメタンによる抽出、およびジクロロメタンのストリッピングは、どんな有機物質をも単離しなかった。第２層はヒドラジン塩酸であると推定された。第１および第２画分の反応から生成された反応素材は、ほとんどすべての溶媒が除去されるまで回転蒸発機上で濃縮され、次に水中に（１５０ｍＬ）注入された。固形物を単離し、水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、次に真空下乾燥すると１９．９３ｇを与えた。第３および第４画分の反応から生成された反応素材はほとんどすべての溶媒が除去されるまで回転蒸発機上で濃縮され、次に水中に（５００ｍＬ）注入された。固形物を単離し、水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、次に真空下乾燥すると白色固体９３．７ｇを与えた。ＧＣ分析は９８．６面積％を示した。ヒドラジン誘導体は１１５℃〜１１７℃の融点を有した。

その物質は厳格に乾燥されず、また湿度分析もされなかったが、両方のバッチの合わせた収量は出発材料のＧＣ純度および生成物のＧＣ純度につき補正されて、９８．３％であった。

機械撹拌装置および添加漏斗を備えた２Ｌ用の３首フラスコ中に、小量バッチからの１９．９１ｇの２−ヒドラジノ−３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンおよび大量バッチからの３０．１９ｇを合わせた（合計５０．１０ｇ、０．２３７モル）。ジクロロメタン（１９０ｇ）および水酸化ナトリウム（２３７ｇ，１Ｎ溶液）をフラスコに添加した。次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）（３５４ｇ，０．２３８モル，５％溶液）を添加漏斗に充填した。溶液は黄色に、次に橙色に、そして次に紫褐色に変化するに従って次亜塩素酸ナトリウム溶液を１時間にわたり添加した。次亜塩素酸ナトリウム添加の終結時の転化は約３６％であった。溶液を更に６．５時間撹拌し、その時点で転化は約９８％であった。撹拌を停止し、溶液を１晩放置した。翌朝次亜塩素酸ナトリウム（９ｇ，０．００６モル，５％溶液）を添加し、溶液を１．５時間撹拌し、その時点の試料採取が、１％未満の出発材料が存在することを示した。層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し、回転蒸発機上で濃縮すると、４６．４４ｇの粗３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを与えた。

残りの２−ヒドラジノ−３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（６３．３６ｇ，０．２９９モル）をジクロロメタン（６００ｇ）中に溶解し、機械撹拌装置の付いた２Ｌ用３首フラスコに充填した。水酸化ナトリウム（３００ｇ，１Ｎ溶液）を添加し、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）（４４８ｇ，０．３０１モル，５％溶液）を一度に添加した。次亜塩素酸ナトリウムの添加後に、溶液を３時間撹拌し、その時点の試料採取により、反応が完了したことが示された。層を分離し、水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、瀘過し、回転蒸発機上で濃縮すると６０．２ｇの３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを与えた。

粗３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの両バッチを合わせて生成された１０４．９７ｇを、一体式コンデンサー、４画分蒸留物受け入れ装置および加熱マントルを備えた一体式ビグルーヘッドを伴う電磁撹拌の１４／２０，２５０ｍＬ用ケトルよりなる装置中で蒸留した。生成物をコンデンサー中の凍結から防止するためにコンデンサー中に空気を使用したが、蒸留装置の部品は生成物が蒸留される時に生成物を溶融するためにヒートガンで暖めた。圧力は１６０ｍｍＨｇに設定され、蒸留期間中維持された。４画分を回収した。第１画分、１．８６ｇを１０３℃〜１０６℃のヘッド温度で回収し、９９．８面積％の３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンよりなった。第２画分、７２．７６ｇ、は１０７℃〜１０８℃のヘッド温度で回収され、９９．６面積％の３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンよりなった。第３画分、１．８ｇ、は９７．５％の３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンよりなった。第４画分、１．８ｇは、存在する、より重い成分を伴い、７２．５％の３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンよりなった。ケトルは１０．３ｇを含んだ。第２画分は３６℃〜３７℃の融点を有した。

反応および蒸留に対する合わせた収量（出発材料の純度、生成物のＧＣ純度および蒸留装置中への不完全な移送に対して補正）は８３％であった。

実施例４： ３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの調製

還流コンデンサーおよびデジタル温度モニターシステムをもつサーモウェルを備えた２５０ｍＬ用３首丸底フラスコに、２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（１５ｇ，６９．４ミリモル）、銅粉末（８．９ｇ，１３８．９ミリモル）（２当量）および、次にプロピオン酸（１５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を１３５℃に加熱し、２２時間撹拌放置した。ＧＣ分析は、反応が、まだ出発材料を含むことを示したので、内部反応温度を１４５℃に高め、反応混合物を更に４．５時間撹拌放置した。反応混合物のＧＣ分析は、３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンが約９２％（ＧＣ相対面積により）存在し、そして２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンが約８％（ＧＣ相対面積により）存在したことを示した。加熱および撹拌を停止し、反応混合物を５０ｍＬの水と５０ｍＬのヘキサン間で分配した。反応混合物をガラス焼結漏斗を通して吸引瀘過し、瀘液を５０ｍＬのヘキサンで洗浄した。合わせたヘキサン層を５０ｍＬ画分の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、約２０ｍｍＨｇの外気温で回転蒸発機上で濃縮すると、白色のワックス状固体として、７．８４ｇの３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（５２％の収量およびＧＣアッセイにより８４％の純度）を与えた。主要不純物は未反応の出発材料２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンであった。ＩＲ（ダイアモンド／ＺｎＳｅ）３０６０，１３５４，１３３５，１１３０，１１１５，８５５ｃｍ^-1． ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）．¹³Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １２１．２（ｑ，Ｊ_CF＝２７５Ｈｚ，ＣＦ₃），１２１．４（ｑ，Ｊ_CF＝３Ｈｚ，ＣＨ），１３５．２，１３７．１，１４６．２（ｑ，Ｊ_CF＝３６Ｈｚ，Ｃ−ＣＦ₃），１４９．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ₆Ｈ₃ＣｌＦ₃Ｎに対する計算値 ｍ／ｚ １８０．９９０６，実測値：１８０．９９０６

実施例５： ６−トリフルオロメチル−３−エチルピリジンの調製

５０ｍＬ用３首丸底フラスコに、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（８２ｍｇ，０．２３ミリモル）、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（１．００ｇ，４．６３モル）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（９１７ｍｇ，９．２６ミリモル）をシリンジを介して充填した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、次にジエチルエーテル溶液中臭化エチルマグネシウム（２．０ｍＬ，１６．０２ミリモル，３．０Ｍ溶液）を１０分間にわたり、シリンジを介して添加した。グリニアール試薬の添加中、添加速度を制御して、反応混合物に３℃から２８℃への温度上昇を許した。氷水浴を外し、反応混合物を１０分間撹拌し、その時点でＧＣ分析は、反応が完了していないことを示した。反応混合物を氷水浴で冷却した。次に、更なる１．１ｍＬ（３．２４ミリモル）の、ジエチルエーテル溶液中３．０Ｍの臭化エチルマグネシウムを２．５分間にわたりシリンジを介して添加した。氷水浴を外し、混合物を約５．０分間撹拌放置し、その時点でＧＣ分析は、出発化合物が消失したことを示した。次に混合物を冷水浴中で冷却し、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ，３０重量％）および塩酸（２．０ｍＬ，１Ｎ溶液）でクエンチした。次に酢酸エチル（５ｍＬ）を混合物に添加した。水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を外気温の回転蒸発機上で一部濃縮した。

粗油を１０ｍＬの無水エタノールおよび次に炭素上パラジウム（４．０ｇ，０．９３ミリモル，５％）（この触媒は約５０．７％の水分を含んだ）中に溶解した。混合物を約４．５時間、３０ｐｓｉｇの水素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をシーライトパッドを通して瀘過すると、１１．４７ｇの暗褐色の溶液を与えた。この溶液のＧＣ分析が、所望の３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンの６％のポット内収率を示した。更なる単離は実施しなかた。ＧＣ／ＥＩＭＳ（相対強度） ｍ／ｚ １７５（８７），１６０（１００），１４０（１５），１０６（４１）．

実施例６： ３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンの調製

電磁撹拌機、窒素流入口、温度計および隔壁を備えた乾燥した２５０ｍＬ用丸底フラスコに３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（１．０ｇ，５．５ミリモル，９８％純度）、二塩化ビス−トリフェニルホスフィン・ニッケル（ＩＩ）（１７５ｍｇ，０．２７ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を充填した。この混合物に、ジエチルエーテル中臭化エチルマグネシウム（２．２ｍＬ，６．６ミリモル，３．０Ｍ溶液）をシリンジにより滴加した。僅かな発熱が認められ、反応混合物は色彩を暗紫から黒色溶液に変化した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物をＧＣによりチェックし、出発材料と、３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンと合致した質量．（ＧＣ−ＭＳ）を示した新規のピーク（出発材料より長い滞留時間）、のほぼ１：１混合物を含むように見えた。他の１００ｍｇ（０．１５ミリモル）の二塩化ビス−トリフェニルホスフィン・ニッケル（ＩＩ）および２．２ｍＬ（６．６ミリモル）の臭化エチルマグネシウム溶液を反応混合物に添加した。ＧＣ分析が、完了した反応を示した後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）中に注入し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）上で乾燥し、瀘過し、そして回転蒸発機上で濃縮すると、０．９ｇの粗生成物を生成した。粗残留物を１００％のヘキサン〜５０％の酢酸エチル、５０％ヘキサン（容量による）の勾配（２０分）を使用してシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、回転蒸発機上で濃縮すると、更に¹Ｈ ＮＭＲ分析により確認された、黄色液体としての、０．４１ｇ（４２％単離収率）の３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンを生成した。

実施例７： ３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンの調製

電磁撹拌機、窒素流入口、温度計および隔壁を備えた乾燥２５０ｍＬ用丸底フラスコに３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（２．０ｇ，１１．０ミリモル）、鉄（ＩＩＩ）フタロシアニン（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を充填した。この混合物に、ジエチルエーテル中臭化エチルマグネシウム（４．０ｍＬ，１２．１ミリモル，３．０Ｍ溶液）をシリンジにより滴加した。僅かな発熱が認められ、反応混合物は色彩を暗色溶液に変化した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＧＣによりチェックし、所望される３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンに対する出発材料のほぼ１：１混合物であるように見えた。反応混合物を外気温で１晩撹拌した。ガスクロマトグラフィー分析は、反応混合物の何の変化をも示さなかった。更なる仕上げをせずに反応を停止した。

実施例８： ３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンの調製

５０ｍＬ用３首丸底フラスコに、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（７８ｍｇ，０．２２ミリモル）、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（２．００ｇ，１１．０２モル）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（２．１８ｇ，２２．０３ミリモル）をシリンジを介して充填した。反応混合物を氷水浴中で冷却した。次に、ジエチルエーテル中臭化エチルマグネシウム（４．４ｍＬ，１３．２２ミリモル，３．０Ｍ溶液）を１０分間にわたりシリンジを介して添加した。グリニアール試薬の添加中、添加速度を制御して反応混合物の温度を４℃から２８℃に上昇させた。氷水浴を外し、反応混合物を１０分間撹拌し、その時点でガスクロマトグラフィー分析は、反応が完了したことを示した。次に混合物を冷水浴中で冷却し、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２．５ｍＬ、３０重量％）でクエンチした。混合物を１０分間撹拌放置し、有機層を回収した。底部の水層を酢酸エチル（４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせると２３．７４ｇの暗褐色溶液を与えた。この溶液のＧＣ分析は、所望の３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンの８１％のポット内収率を示した。この混合物において更なる単離は実施しなかった。

実施例９： ６−トリフルオロメチル−５−エチルピリジンの調製

２５０ｍＬ用３首丸底フラスコに、塩化鉄（ＩＩＩ）（２６８ｍｇ，１．６５ミリモル）、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（１２．５ｇ，６８．８５モル、９８％純度）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１３．６５ｇ，１３７．７ミリモル）をシリンジを介して充填した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、次に、ジエチルエーテル中臭化エチルマグネシウム（２９．８ｍＬ，８９．５１ミリモル，３．０Ｍ溶液）を３６分間にわたりシリンジを介して添加した。グリニアール試薬の添加中、添加速度を制御して反応混合物の温度を２℃から２６℃に上昇させた。氷水浴を外し、反応混合物を５０分間撹拌し、その時点でガスクロマトグラフィー分析は、反応が完了していないことを示した。他の１．１ｍＬ（３．３ミリモル）の、ジエチルエーテル溶液中３．０Ｍの臭化エチルマグネシウムを室温でシリンジにより添加した。反応混合物を８．０分間撹拌し、ＧＣ分析は、反応が完了していないことを示した。他の、１．０ｍＬ（３．０ミリモル）の、ジエチルエーテル溶液中３．０Ｍの臭化エチルマグネシウムを室温でシリンジにより添加した。反応混合物のＧＣ分析は、相対ＧＣ面積により約２．８％だけ出発材料が存在することを示した。次に混合物を冷水浴中で冷却し、反応混合物を添加漏斗により、塩酸（３２ｍＬ、１Ｎ溶液）で希釈された、水（８．７５ｍＬ）中に溶解された塩化アンモニウム（３．７５ｇ）の前以て調製された溶液で滴下クエンチした。生成された濃厚スラーリーに酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。混合物を２５分間撹拌放置してスラーリーを摩砕した。次に有機層を回収した。底部の水層を２回の２４ｍＬの酢酸エチル画分で抽出した。有機層を合わせると１０９．８ｇの暗褐色の溶液を与えた。この溶液のＧＣアッセイ分析は、所望の３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンの７７％のポット内収率を示した。この溶液を更なる精製のために取って置いた。

実施例１０： ３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンの調製

２５０ｍＬ用３首丸底フラスコに、塩化鉄（ＩＩＩ）（２６８ｍｇ，１．６５ミリモル）、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（１２．５ｇ，６８．８５モル、９８％純度）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１３．６５ｇ，１３７．７ミリモル）を、シリンジを介して充填した。反応混合物を氷水浴中で冷却した。次に、ジエチルエーテル中臭化エチルマグネシウム（２９．８ｍＬ，８９．５１ミリモル，３．０Ｍ溶液）を２３分間にわたりシリンジを介して添加した。グリニアール試薬の添加中、添加速度を制御して反応混合物の温度を２℃から２４℃に上昇させた。氷水浴を外し、反応混合物を１３分間撹拌し、その時点でＧＣ分析は、反応が完了したことを示した。次に混合物を氷水浴中で冷却し、反応混合物を添加漏斗により、塩酸（３２ｍＬ、１Ｎ溶液）で希釈された、水（８．７５ｍＬ）中に溶解された塩化アンモニウム（３．７５ｇ）の前以て調製された溶液で滴下クエンチした。生成されたスラーリーに酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。混合物を５８分間撹拌放置してスラーリーを摩砕した。次に、上部の有機層を回収した。底部の水層を酢酸エチルの２５ｍＬ画分で抽出した。有機層を合わせると１１４ｇの暗褐色の溶液を与えた。この溶液のＧＣアッセイ分析は、所望の３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンの８４％のポット内収率を示した。

この溶液および実施例９から生成された溶液を合わせた。２つの合わせたバッチを５００ｍＬ用３首丸底フラスコに入れた。次に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）（５０ｍｇ）を混合物に添加した。一体のコンデンサーをもつ一体型ミクロ蒸留ヘッドをフラスコ上に置いた。約１６０ｍｍＨｇの真空を適用し、低沸点（ｂ．ｐ．２１℃〜３２℃）溶媒を除去した。残りの残留物を５０ｍＬ用３首丸底フラスコに移し、同じ蒸留ヘッドを取り付けた。次に真空を２０ｍｍＨｇに調整し、蒸留物（ｂ．ｐ．６９℃〜８４℃）を回収すると２２．９１ｇを与えた。この残留物を５ｍＬ画分の水で３回洗浄してＮＭＰを除去すると１８．６２ｇ（ＧＣアッセイにより９４％の純度を伴い７２％の単離収率）の３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンを無色の液体として与えた。この収率は合わせたバッチの理論収率に基づいた。ＩＲ（ダイアモンドＺｎＳｅ）２９７５，２９４０，２８８２，１３３９，１１７５，１１３５，１０８８，８４９ｃｍ^-1． ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）． ¹³Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １４．９，２５．９，１２０．１（ｑ，Ｊ_CF＝３Ｈｚ，ＣＨ），１２１．８（ｑ，Ｊ_CF＝２７４Ｈｚ，ＣＦ₃），１３６．４，１４２．７，１４５．７（ｑ，Ｊ_CF＝３５Ｈｚ，Ｃ−ＣＦ₃），１４９．８． ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ₈Ｈ₈Ｆ₃Ｎの計算値 ｍ／ｚ １７５．０６０７，実測値１７５．０６０９．

本発明は様々な修飾および代案の形態を許すことができるが、本明細書においては特定の実施態様が実施例により詳細に説明された。しかし、本発明は開示された特定の形態に限定されることは意図されないことは理解しなければならない。本発明はむしろ、以下の添付請求の範囲およびそれらの法律に則った同等物により規定される、発明の範囲内に入るすべての修飾物、同等物および代理物を網羅することができる。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）の３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法であって、
   

   

   

   

   式（ＩＩ）のハロゲン化６−トリクロロメチルピリジンをフッ素化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）のハロゲン化６−トリフルオロメチルピリジン、ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｙは水素またはハロゲンである、を形成すること、
   式（ＩＩＩ）のハロゲン化６−トリフルオロメチルピリジンを銅およびプロピオン酸と反応させて、式（ＩＶ）の３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成すること、および
   式（ＩＶ）の３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンをグリニアール試薬と反応させて、式（Ｉ）の３−置換−６−トリフルオロメチルピリジン、ここで、Ｒは水素、アルキル、またはアリールである、を形成すること、
   を含む、方法。
2. 式（ＩＩ）のハロゲン化６−トリクロロメチルピリジンをフッ素化剤と反応させて式（ＩＩＩ）のハロゲン化６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法が、６−トリクロロメチル−２，３−ジハロピリジンをフッ素化剤と反応させて６−トリフルオロメチル−
   ２，３−ジハロピリジンを形成する方法を含んでなる、請求項１の方法。
3. 式（ＩＩ）のハロゲン化６−トリクロロメチルピリジンをフッ素化剤と反応させて式（ＩＩＩ）のハロゲン化６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法が、２，３−ジクロロ−６−トリクロロメチルピリジンをフッ素化剤と反応させて２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法を含んでなる、請求項１の方法。
4. フッ素化剤が五フッ化アンチモンを含む、請求項１の方法。
5. フッ素化剤がフッ化水素を含む、請求項１の方法。
6. 式（ＩＩ）のハロゲン化６−トリクロロメチルピリジンをフッ素化剤と反応させて式（ＩＩＩ）のハロゲン化６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法が、６−トリクロロメチル−（４−ハロ）−２，３−ジクロロピリジンをフッ素化剤と反応させて６−トリフルオロメチル−（４−ハロ）−２，３−ジクロロピリジンを形成する方法を含んでなる、請求項１の方法。
7. フッ素化剤が五フッ化アンチモンを含む、請求項３の方法。
8. フッ素化剤がフッ化水素を含む、請求項３の方法。
9. 式（ＩＩＩ）のハロゲン化６−トリフルオロメチルピリジンを銅およびプロピオン酸と反応させて３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法が、２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを銅およびプロピオン酸と反応させて３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法を含んでなる、請求項１の方法。
10. 式（ＩＶ）の３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンをグリニアール試薬と反応させて式（Ｉ）の３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法が、式（ＩＶ）の３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンを臭化アルキルマグネシウムを含んでなるグリニアール試薬と反応させて６−トリフルオロメチル−３−アルキルピリジンを形成する方法を含んでなる、請求項１の方法。
11. 式（ＩＶ）の３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンを臭化アルキルマグネシウムを含んでなるグリニアール試薬と反応させて式（Ｉ）の６−トリフルオロメチル−３−アルキルピリジンを形成する方法が、式（ＩＶ）の３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンを臭化エチルマグネシウムを含んでなるグリニアール試薬と反応させて３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法を含んでなる、請求項１０の方法。
12. 式（ＩＶ）の３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンをグリニアール試薬と反応させる式（Ｉ）の３−置換−６−トリフルオロメチルピリジンの形成が、金属に基づく触媒の存在下に実行される、請求項１の方法。
13. 金属に基づく触媒がニッケルに基づく触媒を含む、請求項１２の方法。
14. 金属に基づく触媒が鉄に基づく触媒を含む、請求項１２の方法。
15. 式（Ｉ）の３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンを形成する方法であって、
    

    

    

    

    式（ＩＩ）のハロゲン化６−トリクロロメチルピリジンをフッ素化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）のハロゲン化６−トリフルオロメチルピリジン、ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｙは水素またはハロゲンである、を形成すること、
    式（ＩＩＩ）のハロゲン化６−トリフルオロメチルピリジンを銅およびプロピオン酸と反応させて、式（ＩＶ）の３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンを形成すること、および
    式（ＩＶ）の３−ハロ−６−トリフルオロメチルピリジンを臭化エチルマグネシウムと反応させて、式（Ｉ）の３−エチル−６−トリフルオロメチルピリジンを形成すること、を含む、方法。