ES2848700T3 - Procedimientos de preparación de 6-trifluorometil-piridinas 3-sustituidas y procedimientos de uso de 6-triclorometil-piridinas halogenadas - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de formación de una 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida de fórmula I, **(Ver fórmula)** en la que R representa hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo; comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar una 6-triclorometil-piridina halogenada con un agente de fluoración para formar una 6-trifluorometil-piridina halogenada; y hacer reaccionar la 6-trifluorometil-piridina halogenada con un agente reductor para formar una 3-halo-6-trifluorometil-piridina, incluyendo el procedimiento la formación del compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II mediante la fluoración del compuesto de fórmula II para formar un compuesto de fórmula III, **(Ver fórmula)** en la que X representa un halógeno; Y representa hidrógeno o un halógeno y Q1 representa un agente de fluoración; y o bien reducir el compuesto de fórmula III para formar un compuesto de fórmula IV y una reacción de Grignard del compuesto de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** o bien una reacción de Grignard del compuesto de fórmula III para formar un compuesto de fórmula V y reducir el compuesto de fórmula V para formar el compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** En la que Q2 representa un agente reductor; y Q3 representa un reactivo de Grignard en presencia de un catalizador a base de metal.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimientos de preparación de 6-trifluorometil-piridinas 3-sustituidas y procedimientos de uso de 6-triclorometilpiridinas halogenadas
Campo técnico
Las formas de realización de la presente divulgación se refieren a procedimientos de formación de 6-trifluorometilpiridinas 3-sustituidas y a procedimientos de uso de 6-triclorometil-piridinas halogenadas para formar 6-trifluorometilpiridinas 3-sustituidas según las reivindicaciones adjuntas.
Antecedentes
Las (6-haloalquilpiridin-3-il)alquilsulfoximinas W-sustituidas son útiles en el control de insectos y otros determinados invertebrados, particularmente áfidos y otros insectos chupadores, tal como se describe en la publicación de solicitud internacional N° WO 2007/095229, publicada el 23 de agosto de 2007. Las 6-trifluorometil-piridinas 3-sustituidas son intermedios sintéticos útiles en la preparación de (6-haloalquilpiridin-3-il)alquilsulfoximinas W-sustituidas. E.T. McBee et al. describen la preparación de trifluorometil-piridinas haciendo reaccionar 2-(triclorometil)piridina con fluoruro de hidrógeno (Ind Eng. Chem. 1947, 39 (3), 389-391 y patente de Estados Unidos N° 2.516.402).
Divulgación
Una forma de realización de la presente divulgación incluye un procedimiento de formación de un compuesto de fórmula I, es decir, una 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida:
en la que R representa hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo; a partir de compuestos de fórmula II, es decir, una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-triclorometil-piridina:
en la que
X representa un halógeno; e
Y representa hidrógeno o un halógeno,
a través de intermedios de fórmulas III y IV o III y V, respectivamente, tal como se describe con referencia a los esquemas 1 a 4 con más detalle a continuación.
En formas de realización particulares, los compuestos de fórmula I incluyen independientemente aquellos en los que R representa hidrógeno, de tal forma que el compuesto de fórmula I es una 3-etil-6-trifluorometil-piridina.
En otras formas de realización particulares, los compuestos de fórmula II incluyen independientemente aquellos en los que X representa cloro e Y representa hidrógeno, de tal forma que el compuesto de fórmula II es una 2,3-dicloro-6-triclorometil-piridina.
La presente divulgación incluye un procedimiento de formación de un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II mediante la fluoración del compuesto de fórmula II para formar un compuesto de fórmula III, es decir, una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-trifluorometil-piridina:
según el esquema 1, tal como sigue:
en el que
Q1 representa un agente de fluoración, por ejemplo, pentafluoruro de antimonio o fluoruro de hidrógeno.
En una forma de realización particular, los compuestos de fórmula III incluyen independientemente aquellos en los que X representa cloro e Y representa hidrógeno, de tal forma que el compuesto de fórmula III es una 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina.
Otra forma de realización particular de la presente divulgación incluye el uso de pentafluoruro de antimonio para fluorar una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-triclorometil-piridina para formar una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-trifluorometil-piridina, por ejemplo haciendo reaccionar una 2,3-dicloro-6-triclorometil-piridina con pentafluoruro de antimonio para formar una 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina.
Otra forma de realización particular más de la presente divulgación incluye el uso de fluoruro de hidrógeno para fluorar una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-triclorometil-piridina para formar una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-trifluorometil-piridina, por ejemplo haciendo reaccionar una 2,3-dicloro-6-triclorometil-piridina con fluoruro de hidrógeno para formar una 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina.
El procedimiento de formación de una 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida puede incluir, además, reducir el compuesto de fórmula III para formar un compuesto de fórmula IV, es decir, una 3-halo-6-trifluorometil-piridina:
según el esquema 2, tal como sigue:
en el que
Q2 representa un agente reductor. El agente reductor puede incluir, pero sin limitación, hidrazina (también denominada en la técnica diazano) e hipoclorito de sodio (conocido comúnmente como, y denominado en el presente documento, "lejía") o puede incluir cobre y ácido propiónico.
En una forma de realización particular, los compuestos de fórmula IV incluyen independientemente aquellos en los que X representa cloro, de tal forma que el compuesto de fórmula IV es una 3-cloro-6-trifluorometil-piridina.
Otra forma de realización particular de la presente divulgación incluye tratar una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-trifluorometilpiridina con hidrazina y lejía para formar una 3-halo-6-trifluorometil-piridina (por ejemplo, haciendo reaccionar una 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina con hidrazina y lejía para formar una 3-cloro-6-trifluorometil-piridina).
Otra forma de realización particular más de la presente divulgación incluye tratar una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-trifluorometil-piridina con cobre y ácido propiónico para formar una 3-halo-6-trifluorometil-piridina (por ejemplo, haciendo reaccionar una 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina con cobre y ácido propiónico para formar una 3-cloro-6-trifluorometil-piridina).
El procedimiento puede incluir además una reacción de Grignard del compuesto de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula I según el esquema 3, tal como sigue:
en el que
Q3 representa un reactivo de Grignard en presencia de un catalizador a base de metal (por ejemplo, a base de níquel o a base de hierro).
Una forma de realización particular de la presente divulgación incluye un procedimiento para hacer reaccionar una 3-halo-6 -trifluorometil-piridina con bromuro de etilmagnesio en presencia de un catalizador a base de níquel o a base de hierro para formar una 6 -trifluorometil-piridina 3-sustituida (por ejemplo, haciendo reaccionar una 3-cloro-6-trifluorometil-piridina con bromuro de etilmagnesio en presencia de un catalizador a base de níquel o de hierro para formar una 3-etil-6-trifluorometil-piridina).
En consecuencia, se divulgan procedimientos de formación de 6 -trifluorometil-piridinas 3-sustituidas. También se divulgan procedimientos de uso de 2,3-dihalo-(4-halo)-6-triclorometil-piridinas para formar 6 -trifluorometil-piridinas 3-sustituidas.
Modo(s) de llevar a cabo la invención
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un sustituyente acíclico, saturado, ramificado o no ramificado constituido por carbono e hidrógeno, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1 -butilo, 2-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático cíclico constituido por hidrógeno y carbono.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término reactivo de Grignard se refiere a un haluro de organomagnesio.
Los compuestos de fórmula I, tal como sigue, son intermedios útiles en la formación de compuestos utilizados en la preparación de productos químicos de uso agrícola, tales como insecticidas:
en la que R representa hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo.
Dichas 6-trifluorometil-piridinas 3-sustituidas incluyen un anillo de piridina que tiene un grupo trifluorometilo en la posición 6 y un sustituyente hidrocarbonado (grupo de sustitución) en la posición 3. En formas de realización particulares, un grupo etilo puede estar en la posición 3, de tal forma que el compuesto puede ser una 3-etil-6-trifluorometil-piridina.
Los compuestos de fórmula I se forman utilizando compuestos de fórmula II, tal como sigue:
en la que
X representa un halógeno e
Y representa hidrógeno o un halógeno.
Dichas 2,3-dihalo-(4-halo)-6-triclorometil-piridinas incluyen un anillo de piridina que tiene un grupo triclorometilo en la posición 6, hidrógeno o un halógeno en la posición 4 y un halógeno en cada una de las posiciones 2 y 3. En formas de realización particulares, el hidrógeno puede estar en la posición 4 y el cloro puede estar en cada una de las posiciones 2 y 3, de tal forma que el compuesto puede ser una 2,3-dicloro -6-triclorometil-piridina.
Formar un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II incluye utilizar el compuesto de fórmula II para formar un compuesto de fórmula III, en la que un compuesto de fórmula III es tal como sigue:
El uso de un compuesto de fórmula II para formar un compuesto de fórmula III está de acuerdo con el esquema 1, tal como sigue:
en el que
Q1 representa un agente de fluoración (por ejemplo, pentafluoruro de antimonio o fluoruro de hidrógeno).
Tal como se muestra en el esquema 1, un compuesto de fórmula III (es decir, una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-trifluorometilpiridina) se prepara mediante la fluoración de un compuesto de fórmula II, es decir, una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-triclorometil-piridina. El procedimiento del esquema 1 incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un agente de fluoración, tal como pentafluoruro de antimonio o fluoruro de hidrógeno, para formar un compuesto de fórmula III.
El procedimiento del esquema 1 incluye hacer reaccionar el grupo triclorometilo en la posición 6 del anillo de piridina del compuesto de fórmula II con el agente de fluoración para formar un grupo trifluorometilo en la posición 6 del anillo de piridina. Por lo tanto, el compuesto de fórmula III puede ser el derivado trifluorometilo del compuesto de triclorometilo de fórmula II.
El procedimiento del esquema 1 puede incluir además introducir el agente fluorado en presencia de un catalizador, tal como cloruro de hierro (III).
En una forma de realización particular, X representa cloro, Y representa hidrógeno y Q1 representa fluoruro de hidrógeno. El procedimiento de esta forma de realización del esquema 1 se ilustra en el ejemplo 1.
En otra forma de realización particular, X representa cloro, Y representa hidrógeno y Q1 representa pentafluoruro de antimonio. El procedimiento de esta forma de realización del esquema 1 se ilustra en el ejemplo 2.
La formación de un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II puede incluir además el uso de un compuesto de fórmula III para formar un compuesto de fórmula IV, en la que un compuesto de fórmula IV es tal como sigue:
El uso de un compuesto de fórmula III para formar un compuesto de fórmula IV puede estar de acuerdo con el esquema 2, tal como sigue:
en el que
Q2 representa un agente reductor. Por ejemplo, el agente reductor puede incluir hidrazina (también denominada en la técnica diazano) y lejía o puede incluir cobre y ácido propiónico. En formas de realización que utilizan cobre y ácido propiónico, se puede utilizar polvo de cobre en ácido propiónico. En algunas de dichas formas de realización, se pueden utilizar dos equivalentes de polvo de cobre en ácido propiónico calentado.
Tal como se muestra en el esquema 2, un compuesto de fórmula IV (es decir, una 3-halo-6-trifluorometil-piridina) se puede preparar reduciendo un compuesto de fórmula III (es decir, una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-trifluorometil-piridina). El procedimiento del esquema 2 incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con hidrazina y lejía, o con cobre y ácido propiónico, para formar un compuesto de fórmula IV.
El procedimiento del esquema 2 incluye reducir el compuesto de fórmula III para eliminar halógenos en la posición 2 y, si están presentes en el compuesto de fórmula III, en la posición 4, para formar el compuesto de fórmula IV, que no incluye un halógeno en la posición 2 o en la posición 4, pero incluye un halógeno en la posición 3 del anillo de piridina. Por lo tanto, el procedimiento del esquema 2 es un proceso de monodeshalogenación y acoplamiento cruzado.
En una forma de realización particular, X representa cloro, Y representa hidrógeno y Q2 representa hidrazina y lejía. El procedimiento de esta forma de realización del esquema 2 se ilustra en el ejemplo 3.
En otra forma de realización particular, X representa cloro, Y representa hidrógeno y Q2 representa cobre y ácido propiónico. El procedimiento de esta forma de realización del esquema 2 se ilustra en el ejemplo 4.
En consecuencia, el procedimiento del esquema 2 proporciona un procedimiento para utilizar un compuesto de fórmula III para formar un compuesto de fórmula IV. Además, los procedimientos combinados de los esquemas 1 y 2 proporcionan un procedimiento para utilizar un compuesto de fórmula II para formar un compuesto de fórmula IV. Los compuestos formados pueden aislarse o no entre esquemas combinados.
La formación de un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II puede incluir además el uso de un compuesto de fórmula IV para formar un compuesto de fórmula I de acuerdo con el esquema 3, tal como sigue:
Esquema 3
IV I
en el que
Q3 representa un reactivo de Grignard en presencia de un catalizador a base de un metal (por ejemplo, a base de níquel o a base de hierro).
Tal como se muestra en el esquema 3, un compuesto de fórmula I (es decir, una 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida), se puede preparar sometiendo un compuesto de fórmula IV (es decir, una 3-halo-6-trifluorometil-piridina) a una reacción de Grignard. El procedimiento del esquema 3 incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un reactivo de Grignard en presencia de un catalizador a base de metal para formar un compuesto de fórmula I.
El procedimiento del esquema 3 incluye poner en contacto el halógeno en la posición 3 del anillo de piridina del compuesto de fórmula IV con el reactivo de Grignard para sustituir el halógeno por un sustituyente hidrocarbonado en la posición 3 del anillo de piridina.
El reactivo de Grignard del esquema 3 puede ser un bromuro de alquil- o aril-magnesio, por ejemplo, un bromuro de etilmagnesio. El catalizador a base de metal puede ser, por ejemplo y sin limitación, dicloruro de bis-trifenilfosfinaníquel (II), acetilacetonato de hierro (III), ftalocianina de hierro (III) o cloruro de hierro (III).
En una forma de realización particular, X representa cloro, R representa hidrógeno y Q3 representa bromuro de etilmagnesio en presencia de un catalizador a base de níquel. El procedimiento de esta forma de realización del esquema 3 se ilustra en el ejemplo 6.
En otra forma de realización particular, X representa cloro, R representa hidrógeno y Q3 representa bromuro de etilmagnesio en presencia de un catalizador a base de hierro. El procedimiento de esta forma de realización del esquema 3 se ilustra en cada uno de los ejemplos 5 y 7 a 9.
En consecuencia, el procedimiento del esquema 3 proporciona un procedimiento de uso de un compuesto de fórmula IV para formar un compuesto de fórmula I. Además, los procedimientos combinados de los esquemas 2 y 3 proporcionan un procedimiento de uso de un compuesto de fórmula III para formar un compuesto de fórmula I. Además, los procedimientos combinados de los esquemas 1 a 3 proporcionan un procedimiento de uso de un compuesto de fórmula II para formar un compuesto de fórmula I. Los compuestos formados pueden aislarse o no entre esquemas combinados.
Esquema 4
Una forma de realización particular de la presente divulgación incluye un procedimiento para formar el compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula III, incluyendo el procedimiento una reacción de Grignard del compuesto de fórmula III para formar el compuesto de fórmula V. El procedimiento incluye además reducir el compuesto de fórmula V para formar un compuesto de fórmula I, tal como sigue:
en el que
X representa un halógeno;
Y representa hidrógeno o un halógeno;
R representa hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo;
Q3 representa un reactivo de Grignard en presencia de un catalizador a base de metal (por ejemplo, a base de níquel o a base de hierro); y
Q2 representa un agente reductor. El agente reductor puede incluir, pero sin limitación, hidrazina (también denominada en la técnica diazano) e hipoclorito de sodio (conocido comúnmente como, y denominado en el presente documento, "lejía") o puede incluir cobre y ácido propiónico.
Tal como se muestra en el esquema 4, se puede preparar un compuesto de fórmula V sometiendo un compuesto de fórmula III a una reacción de Grignard. El procedimiento del esquema 4 incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un reactivo de Grignard en presencia de un catalizador a base de metal para formar un compuesto de fórmula V.
El procedimiento del esquema 4 incluye poner en contacto el halógeno de la posición 3 del anillo de piridina del compuesto de fórmula III con el reactivo de Grignard para sustituir el halógeno por un sustituyente hidrocarbonado en la posición 3 del anillo de piridina.
El reactivo de Grignard del esquema 4 puede ser un bromuro de alquil- o aril-magnesio, por ejemplo, un bromuro de etilmagnesio. El catalizador a base de metal puede ser, por ejemplo y sin limitación, dicloruro de bis-trifenilfosfinaníquel (II), acetilacetonato de hierro (III), ftalocianina de hierro (III) o cloruro de hierro (III).
Tal como se muestra también en el esquema 4, se puede preparar un compuesto de fórmula I reduciendo un compuesto de fórmula V. En una forma de realización particular, el procedimiento del esquema 4 incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con hidrazina y lejía, o con cobre y ácido propiónico, para formar un compuesto de fórmula I.
El procedimiento del esquema 4 incluye reducir el compuesto de fórmula V para eliminar halógenos en la posición 2 y, si están presentes en el compuesto de fórmula V, en la posición 4 para formar el compuesto de fórmula I. Por lo tanto, el procedimiento del esquema 4 incluye un proceso de monodeshalogenación y acoplamiento cruzado.
En una forma de realización particular, X representa cloro, Y representa hidrógeno y Q2 representa hidrazina y lejía. El procedimiento de esta forma de realización del esquema 2 se ilustra en el ejemplo 3.
En consecuencia, se divulgan procedimientos de formación de 6-trifluorometil-piridinas 3-sustituidas. También se divulgan procedimientos de uso de 2,3-dihalo-(4-halo) -6-triclorometil-piridinas para formar 6-trifluorometil-piridinas 3-sustituidas.
Otra forma de realización particular de la presente divulgación incluye tratar una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-trifluorometilpiridina con hidrazina y lejía para formar una 3-halo-6-trifluorometil-piridina (por ejemplo, haciendo reaccionar una 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina con hidrazina y lejía para formar una 3-cloro-6-trifluorometil-piridina).
Otra forma de realización particular más de la presente divulgación incluye tratar una 2,3-dihalo-(4-halo)-6-trifluorometil-piridina con cobre y ácido propiónico para formar una 3-halo-6-trifluorometil-piridina (por ejemplo, haciendo reaccionar una 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina con cobre y ácido propiónico para formar una 3-cloro-6-trifluorometil-piridina).
Se reconoce que algunos reactivos y condiciones de reacción divulgados en el presente documento o en la literatura química para preparar compuestos de fórmulas I, III, IV y V, o derivados de los mismos, pueden no ser compatibles con determinadas funcionalidades presentes en los intermedios. En estos casos, la incorporación de secuencias de protección/desprotección o interconversiones de grupos funcionales en la síntesis ayudará a obtener los productos deseados. El uso y la elección de los grupos protectores serán evidentes para un experto en la síntesis química.
Un experto en la técnica reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado tal como se divulga en este documento o en la literatura química, puede ser necesario realizar etapas de síntesis rutinarias adicionales no descritas en detalle para completar la síntesis de los compuestos de piridina descritos anteriormente. Un experto en la técnica también reconocerá que puede ser necesario realizar una combinación de las etapas divulgadas en el presente documento o en la literatura química en un orden diferente al implicado en la secuencia particular presentada para preparar los compuestos de piridina descritos anteriormente.
Finalmente, un experto en la técnica también reconocerá que los compuestos de piridina descritos anteriormente y los intermedios de los mismos descritos en el presente documento o en la literatura química pueden someterse a diversas reacciones electrófilas, nucleófilas, de radicales, organometálicas, de oxidación y de reducción para añadir sustituyentes o modificar los sustituyentes existentes.
Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I son intermedios útiles en la formación de insecticidas. La publicación de solicitud internacional N° WO 2007/095229, publicada el 23 de agosto de 2007, describe la síntesis de (6-haloalquilpiridin-3-il)alquil-sulfoximinas W-sustituidas a partir de compuestos de fórmula I. La publicación describe también el uso de dichas (6-haloalquilpiridin-3-il)alquilsulfoximinas W-sustituidas para la formación de insecticidas útiles. El término insecticida, tal como se utiliza en el presente documento, significa un ingrediente activo que destruye, controla o modifica adversamente de otra forma a los insectos.
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar varias formas de realización de la presente divulgación con más detalle. Estos ejemplos no deben interpretarse como exhaustivos o exclusivos en cuanto al alcance de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina
Un matraz de reacción de teflón-PFA (perfluroalcoxi) de 480 ml equipado con un condensador de reflujo de PFA, un tubo de purga de fluoruro de hidrógeno (HF) y un agitador magnético se cargó con 2,3-dicloro-6-triclorometil-piridina (200 g) y cloruro de hierro (III) (8,6 g, 7% en moles). Se introdujo un exceso molar de fluoruro de hidrógeno (HF) anhidro gaseoso en la mezcla de reacción a 4 g/h por debajo de la superficie del líquido mientras la mezcla se calentaba a una temperatura de 170 °C y se mantenía durante un periodo de 34 horas. El progreso de la reacción se supervisó mediante cromatografía de gases (CG). Una vez completada sustancialmente la reacción (94,1% de conversión en piridina halogenada con trifluorometilo), la mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con agua helada (200 g). La capa orgánica se separó, se filtró y se lavó con agua (2 x 200 g), se neutralizó con bicarbonato de sodio (NaHCÜ3) y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSCM) (127 g). La mayor parte del producto bruto (123 g) se destiló a presión reducida (95 °C, 300 mmHg), dando como resultado 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina (95,5%) además de 2-fluoro-3-cloro-6-trifluorometil-piridina (2,3%) y 2,3-dicloro-6-(cloro-difluoro)metil-piridina (1,4%). El producto se caracterizó adicionalmente mediante procedimientos espectroscópicos.
Ejemplo 2 : Preparación de 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina
Se cargó pentafluoruro de antimonio (SbFs) (96,6 g, 0,446 moles) en un embudo de adición 14/20 alquitranado y se pesó dentro de una bolsa de guantes. Se cargó 2,3-dicloro-triclorometil-piridina (168,5 g, 0,635 moles) en un matraz de fondo redondo de tres bocas 14/20 equipado con una entrada de nitrógeno, un termómetro y una barra de agitación. Se tapó el embudo de adición y se conectó temporalmente un matraz de 10 ml al fondo antes de sacarlo de la bolsa de guantes. El matraz de reacción se purgó con nitrógeno. El embudo de adición se conectó al matraz de reacción y el matraz de reacción se colocó en un baño de agua a temperatura ambiente. Se añadió pentafluoruro de antimonio (SbFs) a una velocidad adecuada para mantener la temperatura entre 38 °C y 45 °C hasta que se hubieron añadido aproximadamente 57 gramos de pentafluoruro de antimonio (SbFs). En este punto, la masa de reacción solidificó parcialmente y la temperatura se elevó a 55 °C. El análisis de la masa de reacción indicó que la reacción se había completado en aproximadamente el 66%. Se continuó la adición de pentafluoruro de antimonio (SbF5) a una velocidad adecuada para controlar la temperatura a aproximadamente 55 °C. La mezcla se agitó removiendo el matraz a mano para suspender la mezcla de reacción. (Los experimentos a menor escala no habían dado como resultado la formación de sólidos, y en esta reacción se puede realizar una agitación mecánica, en lugar de una agitación magnética). Se continuó la adición de pentafluoruro de antimonio (SbF5) hasta que se hubieron añadido 91 gramos (0,420 moles, 0,66 equivalentes). El análisis por CG no indicó presencia del material de partida. La mezcla se vertió en agua helada (500 g) y se añadió diclorometano (500 g) para disolver los compuestos orgánicos. La solución se filtró para eliminar las sales de antimonio y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano (100 g) y las tres capas de diclorometano resultantes se combinaron y se lavaron con bicarbonato de sodio saturado. Las dos capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio para dar 146,3 gramos de 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina bruta como un líquido que cristalizó en reposo.
La 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina bruta se destiló en un aparato que consistía en una caldera de 250 ml, 14/20, agitada magnéticamente, con un cabezal Vigreaux de 1 pieza con condensador integrado, un receptor de destilación de cuatro fracciones y una camisa calefactora. Se utilizó aire en el condensador para evitar que el producto se congelara en el condensador, pero partes del aparato de destilación se calentaron con una pistola de calentamiento para fundir el producto a medida que se destilaba. La presión se estableció en 40 mmHg y se mantuvo durante toda la destilación. Se recogieron cuatro fracciones. La primera fracción, 4,6 gramos, se recogió a una temperatura de cabeza de 94 °C a 95 °C y consistía en el 92% en área de 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina con el 4% de un material ligero no identificado. La segunda fracción, 16,4 gramos, se recogió a una temperatura de cabeza de 95 °C y consistía en el 94% en área de 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina junto con el 2,8% del compuesto ligero. La tercera fracción, 94,5 gramos, consistía en el 96,4% en área de 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina junto con el 1% de material ligero. La cuarta fracción, 6,0 gramos, consistía en el 93% en área de 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina con la única presencia de componentes más pesados. La caldera contenía 10,7 gramos que era el 42% en área de 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina determinados mediante CG. Los materiales de cabeza cristalizaron en reposo y el material de la
tercera fracción tenía un punto de fusión de 39 °C a 41 °C. El rendimiento combinado de las cuatro fracciones de cabeza (corregido por la pureza del producto por CG, pero no por la pureza del material de partida) fue del 85%.
Ejemplo 3 : Preparación de 3-cloro-6-trifluorometil-piridina
Se combinaron la primera y segunda fracciones de la destilación de 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina del ejemplo 2, y se combinaron la tercera y cuarta fracciones de la destilación de 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina del ejemplo 2 en este ejemplo para segregar material que contiene la impureza ligera.
La primera y segunda fracciones de 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina (21,0 g, 0,097 mol) se disolvieron en 2-propanol (103 g). Se añadió hidrato de hidrazina (H2NNH2 ■ H2O) (21,1 g) y el frasco que contenía la mezcla se dispuso en un baño de agua (80 °C). Se formó un precipitado a medida que la solución se calentaba, que después se fundió para formar una segunda capa líquida.
La tercera y cuarta fracciones de 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina (100,5 g, 0,465 mol) se disolvieron en 2-propanol (474 g). Se añadió hidrato de hidrazina (H2NNH2 ■ H2O) (112,6 g) al frasco y la mezcla se dispuso en un baño de agua (80 °C). Se formó un precipitado a medida que la solución se calentaba, que después se fundió para formar una segunda capa líquida.
Las mezclas de reacción se dejaron en el baño de agua durante 8 horas a 80 °C, después de lo cual el muestreo indicó que quedaba aproximadamente el 6,5% de material de partida. El baño se desconectó y se dejó en reposo durante la noche, después de lo cual el muestreo indicó que quedaba aproximadamente el 2,5% de material de partida. Las mezclas se recalentaron a 80 °C durante 3 horas, después de lo cual había presencia de menos del 0,5% de material de partida.
Las capas inferiores de ambas masas de reacción se retiraron con una pipeta; 7,3 g de la masa de reacción de la combinación de la primera y segunda fracciones y 56,2 g de la masa de reacción de la tercera y cuarta fracciones combinadas. La disolución de la capa inferior de las masas de reacción en agua, la extracción con diclorometano y la separación del diclorometano no dio como resultado el aislamiento de ningún material orgánico. Se supuso que la segunda capa era clorhidrato de hidrazina. La masa de reacción resultante de la reacción de la primera y segunda fracciones se concentró en un evaporador rotatorio hasta que se eliminó casi todo el disolvente, luego se vertió en agua (150 ml). Los sólidos se aislaron y se lavaron dos veces con agua (50 ml), después se secaron al vacío para dar 19,93 g. La masa de reacción resultante de la reacción de la tercera y cuarta fracciones se concentró en el evaporador rotatorio hasta que se eliminó casi todo el disolvente, después se vertió en agua (500 ml). Los sólidos se aislaron, se lavaron dos veces con agua (100 ml) y después se secaron al vacío para dar 93,7 g de un sólido blanco. El análisis por CG indicó el 98,6% en área. El derivado de hidrazina tenía un punto de fusión de 115 °C a 117 °C.
El rendimiento combinado para ambos lotes fue del 98,3%, corregido por la pureza por CG del material de partida y la pureza por CG del producto, aunque el material no se secó rigurosamente ni se analizó para determinar la humedad.
Se combinaron 19,91 g de 2-hidrazino-3-cloro-6-trifluorometil-piridina del lote pequeño y 30,19 g del lote grande (50,10 g en total, 0,237 mol) en un matraz de tres bocas de 2 l con un agitador mecánico y un embudo de adición. Se añadieron al matraz diclorometano (190 g) e hidróxido de sodio (237 g, solución 1 N). Se cargó hipoclorito de sodio (NaOCl) (354 g, 0,238 mol, solución al 5%) en el embudo de adición. La solución de hipoclorito de sodio se añadió a lo largo de 1 hora a medida que la solución se volvía amarilla, después naranja y después púrpura-marrón. La conversión fue de aproximadamente el 36% al final de la adición de hipoclorito de sodio. La solución se agitó durante 6,5 horas adicionales, momento en el que la conversión fue de aproximadamente el 98%. Se detuvo la agitación y se dejó la solución durante la noche. A la mañana siguiente se añadió hipoclorito de sodio (9 g, 0,006 mol, solución al 5%) y la solución se agitó durante 1,5 horas, momento en el que el muestreo indicó que había menos del 1% de material de partida. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio para dar 46,44 g de 3-cloro-6-trifluorometil-piridina bruta.
La 2-hidrazino-3-cloro-6-trifluorometil-piridina restante (63,36 g, 0,299 mol) se disolvió en diclorometano (600 g) y se cargó en un matraz de tres bocas de 2 l con un agitador mecánico. Se añadió hidróxido de sodio (300 g, solución 1 N)
y se añadió hipoclorito de sodio (NaOCI) (448 g, 0,301 mol, solución al 5%) en una porción. La solución se agitó durante tres horas después de la adición del hipoclorito de sodio, momento en el que el muestreo indicó que la reacción se había completado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (150 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio para dar 60,2 g de 3-cloro-6-trifluorometil-piridina.
Se destilaron 104,97 g resultantes de la combinación de ambos lotes de 3-cloro-6-trifluorometil-piridina bruta en un aparato que consistía en una caldera de 250 ml, 14/20, agitada magnéticamente, con un cabezal Vigreaux de 1 pieza con condensador integrado, un receptor de destilación de cuatro fracciones y una camisa calefactora. Se utilizó aire en el condensador para evitar que el producto se congelara en el condensador, pero partes del aparato de destilación se calentaron con una pistola de calentamiento para fundir el producto mientras se destilaba. La presión se estableció en 160 mmHg y se mantuvo durante toda la destilación. Se recogieron cuatro fracciones. La primera fracción, 1,86 g, se recogió a una temperatura de cabeza de 103 °C a 106 °C y consistía en el 99,8% en área de 3-cloro-6-trifluorometilpiridina. La segunda fracción, 72,76 g, se recogió a una temperatura de cabeza de 107 °C a 108 °C y consistía en el 99,6% en área de 3-cloro-6-trifluorometil-piridina. La tercera fracción, 1,8 g, consistía en el 97,5% de 3-cloro-6-trifluorometil-piridina. La cuarta fracción, 1,8 g, consistía en el 72,5% de 3-cloro-6-trifluorometil-piridina con la presencia de componentes más pesados. La caldera contenía 10,3 g. La segunda fracción tenía un punto de fusión de 36 °C a 37 °C.
El rendimiento combinado de la reacción y la destilación (corregido por la pureza del material de partida, la pureza por CG del producto y la transferencia incompleta al aparato de destilación) fue del 83%.
Ejemplo 4 : Preparación de 3-cloro-6-trifluorometil-piridina
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, equipado con un condensador de reflujo y un termopozo con control de temperatura digital, se cargó 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina (15 g, 69,4 mmol), polvo de cobre (8,9 g, 138,9 mmol) (dos equivalentes) y, después, ácido propiónico (150 ml). La mezcla de reacción se calentó a 135 °C y se dejó agitar durante 22 horas. El análisis por CG indicó que la reacción todavía contenía material de partida, por lo que la temperatura interna de la reacción se aumentó a 145 °C y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 4,5 horas adicionales. El análisis por CG de la mezcla de reacción indicó que la 3-cloro-6-trifluorometil-piridina estaba presente en aproximadamente el 92% (en área relativa de CG) y la 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina estaba presente en aproximadamente el 8% (en área relativa de CG). Se detuvo el calentamiento y la agitación y la mezcla de reacción se repartió entre 50 ml de agua y 50 ml de hexanos. La mezcla de reacción se filtró con succión a través de un embudo de vidrio sinterizado y el filtrado se lavó con 50 ml de hexanos. Las capas de hexanos combinadas se lavaron con tres porciones de 50 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron en un evaporador rotatorio a temperatura ambiente a aproximadamente 20 mmHg para dar 7,84 g de 3-cloro-6-trifluorometil-piridina (52% de rendimiento y una pureza del 84% por ensayo por CG) como un sólido ceroso blanco. La principal impureza fue material de partida sin reaccionar, 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina. IR (diamante/ZnSe) 3060, 1354, 1335, 1130, 1115, 855 cm-1. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) ó 7,66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 1 Hz, 1 H). RMN de 13C (75,5 MHz, CDCla) ó 121,2 (c, Jcf = 275 Hz, CFa), 121,4 (c, Jcf = 3 Hz, CH), 135,2, 137,1, 146,2 (c, Jcf = 36 Hz, C-CF3), 149,1. HRMS (ESI) calculado para C6H3C F 3N m/z 180,9906, hallado: 180,9906.
Ejemplo 5 : Preparación de 6-trifluorometil-3-etil-piridina
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml se cargó acetilacetonato de hierro (III) (82 mg, 0,23 mmol), 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina (1,00 g, 4,63 mol) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) y W-metil-2-pirrolidinona (NMP) (917 mg, 9,26 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua helada y después se añadió bromuro de etilmagnesio (2,0 ml, 16,02 mmol, solución 3,0 M) en solución de éter dietílico mediante una jeringa a lo largo de un periodo de 10 minutos. Durante la adición del reactivo de Grignard, se controló la velocidad de adición
para permitir que la mezcla de reacción aumentara su temperatura de 3 °C a 28 °C. Se retiró el baño de agua helada y se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos, momento en el que el análisis por CG indicó que la reacción no se había completado. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua helada. A continuación se añadieron 1,1 ml adicionales (3,24 mmol) de bromuro de etilmagnesio 3,0 M en solución de éter dietílico mediante una jeringa a lo largo de un periodo de 2,5 minutos. Se retiró el baño de agua helada y se dejó agitar la mezcla durante aproximadamente 5,0 minutos, momento en el que el análisis por CG indicó que el compuesto de partida había desaparecido. Después, la mezcla se enfrió en un baño de agua fría y la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de cloruro de amonio (1,0 ml, 30% en peso) y ácido clorhídrico (2,0 ml, solución 1 N). Después, se añadió acetato de etilo (5 ml) a la mezcla. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron parcialmente en un evaporador rotatorio a temperatura ambiente.
El aceite bruto se disolvió en 10 ml de etanol absoluto y después paladio sobre carbono (4,0 g, 0,93 mmol, 5%) (este catalizador estaba húmedo con agua a aproximadamente el 50,7%). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 30 psig durante aproximadamente 4,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite para dar 11,47 g de una solución de color marrón oscuro. El análisis por CG de esta solución indicó un rendimiento en el recipiente del 6% de la 3-etil-6-trifluorometil-piridina deseada. No se intentó un aislamiento posterior. CG/EIMS (intensidad relativa) m/z 175 (87), 160 (100), 140 (15), 106 (41).
Ejemplo 6 : Preparación de 3-etil-6-trifluorometil-piridina
En un matraz seco de fondo redondo de 250 ml equipado con agitador magnético, entrada de nitrógeno, termómetro y septo, se cargó 3-cloro-6-trifluorometil-piridina (1,0 g, 5,5 mmol, 98% de pureza), dicloruro de bis-trifenilfosfina-níquel (II) (175 mg, 0,27 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (50 ml). A esta mezcla se añadió bromuro de etilmagnesio (2,2 ml, 6,6 mmol, solución 3,0 M) en éter dietílico gota a gota con una jeringa. Se observó una ligera exotermia y la mezcla de reacción cambió de color dando una solución de púrpura oscura a negra. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se verificó por CG y pareció incluir una mezcla de aproximadamente 1:1 del material de partida y un nuevo pico (tiempo de retención más largo que el material de partida), que mostró una masa (CG-EM) consistente con 3-etil-6-trifluorometil-piridina. Se añadieron a la mezcla de reacción otros 100 mg (0,15 mmol) de dicloruro de bis-trifenilfosfina-níquel (II) y 2,2 ml (6,6 mmol) de solución de bromuro de etilmagnesio. Cuando el análisis por CG indicó una reacción completa, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos de éter combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio para producir 0,9 g de producto bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente (20 min) de hexano al 100% a acetato de etilo al 50%, hexano al 50% (en volumen). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron en un evaporador rotatorio para producir 0,41 g (42% de rendimiento aislado) de 3-etil-6-trifluormetil-piridina como un líquido amarillo, lo que se confirmó adicionalmente mediante análisis por RMN de 1H.
Ejemplo 7 : Preparación de 3-etil-6-trifluorometil-piridina
En un matraz seco de fondo redondo de 250 ml, equipado con agitador magnético, entrada de nitrógeno, termómetro y septo, se cargó 3-cloro-6-trifluorometil-piridina (2,0 g, 11,0 mmol), ftalocianina de hierro (III) (50 mg, 0,09 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (50 ml). A esta mezcla se añadió bromuro de etilmagnesio (4,0 ml, 12,1 mmol, solución 3,0 M) en éter dietílico gota a gota con una jeringa. Se notó una ligera exotermia y la mezcla de reacción cambió de color dando una solución oscura. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se comprobó por CG y pareció ser una mezcla de aproximadamente 1:1 de material de partida con la 3-etil-6-trifluorometil-piridina deseada. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis
de cromatografía de gases indicó que no hubo cambios en la mezcla de reacción. La reacción se interrumpió sin procesamiento adicional.
Ejemplo 8 : Preparación de 3-etil-6-trifluorometil-piridina
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml se cargó acetilacetonato de hierro (III) (78 mg, 0,22 mmol), 3-cloro-6-trifluorometil-piridina (2,00 g, 11,02 mol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y W-metil-2-pirrolidinona (NMP) (2,18 g, 22,03 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua helada. Después, se añadió bromuro de etilmagnesio (4,4 ml, 13,22 mmol, solución 3,0 M) en éter dietílico mediante una jeringa a lo largo de un periodo de 10 minutos. Durante la adición del reactivo de Grignard, se controló la velocidad de adición para permitir que la temperatura de la mezcla de reacción aumentara de 4 °C a 28 °C. Se retiró el baño de agua helada y se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos, momento en el que el análisis de cromatografía de gases indicó que la reacción se había completado. Después, la mezcla se enfrió en un baño de agua fría y la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de cloruro de amonio (2,5 ml al 30% en peso). Se dejó agitar la mezcla durante 10 minutos y se recogió la capa orgánica. La capa acuosa del fondo se extrajo con acetato de etilo (4 ml). Las capas orgánicas se combinaron para dar 23,74 g de una solución de color marrón oscuro. El análisis por CG de esta solución indicó un rendimiento en el recipiente del 81% de la 3-etil-6-trifluorometil-piridina deseada. No se intentó ningún aislamiento adicional en esta mezcla.
Ejemplo 9 : Preparación de 6-trifluorometil-5-etil-piridina
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml se cargó cloruro de hierro (III) (268 mg, 1,65 mmol), 3-cloro-6-trifluorometil-piridina (12,5 g, 68,85 mol, 98% de pureza) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), y W-metil-2-pirrolidinona (NMP) (13,65 g, 137,7 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua helada y después se añadió bromuro de etilmagnesio (29,8 ml, 89,51 mmol, solución 3,0 M) en éter dietílico mediante una jeringa a lo largo de un periodo de 36 minutos. Durante la adición del reactivo de Grignard se controló la velocidad de adición para permitir que la temperatura de la mezcla de reacción aumentara de 2 °C a 26 °C. Se retiró el baño de agua helada y se agitó la mezcla de reacción durante 50 minutos, momento en el que el análisis por cromatografía de gases indicó que la reacción no se había completado. Se añadieron 1,1 ml (3,3 mmol) adicionales de bromuro de etilmagnesio 3,0 M en solución de éter dietílico mediante una jeringa a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 8,0 minutos y el análisis por CG indicó que la reacción no se había completado. Se añadió 1,0 ml (3,0 mmol) adicional de bromuro de etilmagnesio 3,0 M en solución de éter dietílico mediante una jeringa a temperatura ambiente. El análisis por CG de la mezcla de reacción indicó que el material de partida estaba presente en aproximadamente un 2,8% en área de CG relativa. Después, la mezcla se enfrió en un baño de agua fría y la mezcla de reacción se inactivó con una solución preparada previamente de cloruro de amonio (3,75 g) disuelto en agua (8,75 ml) diluido con ácido clorhídrico (32 ml, solución 1 N) gota a gota mediante un embudo de adición. A la suspensión espesa resultante se añadió acetato de etilo (30 ml). Se dejó agitar la mezcla durante 25 minutos para triturar la suspensión. Después, se recogió la capa orgánica. La capa acuosa del fondo se extrajo con dos porciones de 24 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron para dar 109,8 g de una solución de color marrón oscuro. El análisis de ensayo por CG de esta solución indicó un rendimiento en el recipiente del 77% de la 3-etil-6-trifluorometilpiridina deseada. Esta solución se reservó para una purificación adicional.
Ejemplo 10: Preparación de 3-etil-6-trifluorometil-piridina
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml se cargó cloruro de hierro (III) (268 mg, 1,65 mmol), 3-cloro-6-trifluorometil-piridina (12,5 g, 68,85 mol, 98% de pureza) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) y W-metil-2-pirrolidinona (NMP) (13,65 g, 137,7 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua helada. Después, se añadió bromuro de etilmagnesio (29,8 ml, 89,51 mmol, solución 3,0 M) en éter dietílico mediante una jeringa a lo largo de un periodo de 23 minutos. Durante la adición del reactivo de Grignard, se controló la velocidad de adición para permitir que la temperatura de la mezcla de reacción aumentara de 2 °C a 24 °C. Se retiró el baño de agua helada y se agitó la mezcla de reacción durante 13 minutos, momento en el que el análisis por CG indicó que la reacción se había completado. Después, la mezcla se enfrió en un baño de agua helada y la mezcla de reacción se inactivó con una solución preparada previamente de cloruro de amonio (3,75 g) disuelto en agua (8,75 ml) diluido con ácido clorhídrico (32 ml, solución 1 N) gota a gota mediante un embudo de adición. A la suspensión resultante se añadió acetato de etilo (30 ml). Se dejó agitar la mezcla durante 58 minutos para triturar la suspensión. Después, se recogió la capa orgánica superior. La capa acuosa del fondo se extrajo con una porción de 25 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron para dar 114 g de una solución de color marrón oscuro. El análisis de ensayo por CG de esta solución indicó un rendimiento en el recipiente del 84% de la 3-etil-6-trifluorometil-piridina deseada.
Esta solución y la solución resultante del ejemplo 9 se combinaron. Los dos lotes combinados se dispusieron en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml. A continuación se añadió a la mezcla 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT) (50 mg). Se dispuso sobre el matraz un cabezal de microdestilación de una pieza con condensador integrado. Se aplicó un vacío de aproximadamente 160 mmHg y se eliminaron los disolventes de bajo punto de ebullición (p.e.
21 °C a 32 °C). El residuo restante se transfirió a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 50 ml y se colocó el mismo cabezal de destilación. A continuación, se ajustó el vacío a 20 mmHg y se recogió el destilado (p.e. 69 °C a 84 °C) para dar 22,91 g. Este residuo se lavó con tres porciones de 5 ml de agua para eliminar la NMP, dando 18,62 g (rendimiento aislado del 72% con una pluralidad del 94% por ensayo por CG) de 3-etil-6-trifluorometM-piridina como un líquido incoloro. Este rendimiento se basó en el rendimiento teórico de los lotes combinados. IR (diamante/ZnSe) 2975, 2940, 2882, 1339, 1175, 1135, 1088, 849 cm'1. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) ó 1,30 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,75 (c, J = 7 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H). RMN de 13C (75,5 MHz, CDCla) ó 14,9, 25,9, 120,1 (c, Jcf = 3 Hz, CH), 121,8 (c, Jcf = 214 Hz, CF3), 136,4, 142,7, 145,7 (c, Jcf = 35 Hz, C-CF3), 149,8. HRMS (ESI) calculado para C8H8F3N m/z 175,0607, hallado 175,0609.
Claims (14)
1. Un procedimiento de formación de una 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida de fórmula I,
en la que R representa hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo;
comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar una 6-triclorometil-piridina halogenada con un agente de fluoración para formar una 6-trifluorometil-piridina halogenada;
y hacer reaccionar la 6-trifluorometil-piridina halogenada con un agente reductor para formar una 3-halo-6-trifluorometil-piridina,
incluyendo el procedimiento la formación del compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II mediante la fluoración del compuesto de fórmula II para formar un compuesto de fórmula III,
en la que
X representa un halógeno;
Y representa hidrógeno o un halógeno y
Q1 representa un agente de fluoración;
y
o bien reducir el compuesto de fórmula III para formar un compuesto de fórmula IV y una reacción de Grignard del compuesto de fórmula IV para formar el compuesto de fórmula I,
o bien una reacción de Grignard del compuesto de fórmula III para formar un compuesto de fórmula V y reducir el compuesto de fórmula V para formar el compuesto de fórmula I,
En la que
Q2 representa un agente reductor; y
Q3 representa un reactivo de Grignard en presencia de un catalizador a base de metal.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que hacer reaccionar una 6-triclorometil-piridina halogenada con un agente de fluoración para formar una 6-trifluorometil-piridina halogenada comprende hacer reaccionar una 6-triclorometil-2,3-dihalo-piridina con un agente de fluoración para formar una 6-trifluorometil-2,3-dihalo-piridina.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que hacer reaccionar una 6-triclorometil-piridina halogenada con un agente de fluoración para formar una 6-trifluorometil-piridina halogenada comprende hacer reaccionar una 2,3-dicloro-6-triclorometil-piridina con un agente de fluoración para formar una 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina.
4. El procedimiento de la reivindicación 1 o 3, en el que hacer reaccionar una 6-triclorometil-piridina halogenada con un agente de fluoración para formar una 6-trifluorometil-piridina halogenada comprende hacer reaccionar una 6-triclorometil-piridina halogenada con pentafluoruro de antimonio o fluoruro de hidrógeno para formar una 6-trifluorometil-piridina halogenada.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que hacer reaccionar una 6-triclorometil-piridina halogenada con un agente de fluoración para formar una 6-trifluorometil-piridina halogenada comprende hacer reaccionar una 6-triclorometil-(4-halo)-2,3-dicloro-piridina con un agente de fluoración para formar una 6-trifluorometil-(4-halo)-2,3-dicloro-piridina.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que hacer reaccionar la 6-trifluorometil-piridina halogenada con un agente reductor para formar una 3-halo-6-trifluorometil-piridina comprende hacer reaccionar la 6-trifluorometil-piridina halogenada con un agente reductor que comprende hidrazina e hipoclorito de sodio (lejía) o un agente reductor que comprende cobre y ácido propiónico para formar una 3-halo-6-trifluorometil-piridina.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que hacer reaccionar la 6-trifluorometil-piridina halogenada con un agente reductor para formar una 3-halo-6-trifluorometil-piridina comprende hacer reaccionar una 2,3-dicloro-6-trifluorometil-piridina con un agente reductor para formar una 3-cloro-6-trifluorometil-piridina.
8. El procedimiento de la reivindicación 1, que además comprende hacer reaccionar la 3-halo-6-trifluorometil-piridina con un reactivo de Grignard para formar una 6- trifluorometil-piridina 3-sustituida.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que hacer reaccionar la 3-halo-6-trifluorometil-piridina con un reactivo de Grignard para formar una 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida comprende hacer reaccionar la 3-halo-6-trifluorometilpiridina con un reactivo de Grignard que comprende un bromuro de alquilmagnesio para formar una 6-trifluorometil-3-alquilpiridina, en el que preferentemente hacer reaccionar la 3-halo-6-trifluorometil-piridina con un reactivo de Grignard que comprende un bromuro de alquilmagnesio para formar una 6-trifluorometil-3-alquilpiridina comprende hacer
reaccionar la 3-halo-6-trifluorometil-piridina con un reactivo de Grignard que comprende un bromuro de etilmagnesio para formar una 3-etil-6-trifluorometil-piridina.
10. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que hacer reaccionar la 3-halo-6-trifluorometil-piridina con un reactivo de Grignard para formar una 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida comprende hacer reaccionar la 3-halo-6-trifluorometilpiridina con un reactivo de Grignard en presencia de un catalizador a base de metal para formar una 6-trifluorometilpiridina 3-sustituida, en el que preferentemente hacer reaccionar la 3-halo-6-trifluorometil-piridina con un reactivo de Grignard en presencia de un catalizador a base de metal para formar una 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida comprende hacer reaccionar la 3-halo-6-trifluorometil-piridina con un reactivo de Grignard en presencia de un catalizador a base de níquel o a base de hierro para formar una 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida.
11. El procedimiento para formar una 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida de la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
fluorar una 6-triclorometil-piridina halogenada para formar una 6-trifluorometil-piridina halogenada;
reducir la piridina halogenada con 6-trifluorometilo para formar una 3-halo-6-trifluorometil-piridina y
hacer reaccionar la 3-halo-6-trifluorometil-piridina con un reactivo de Grignard para formar la 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida.
12. Un procedimiento de uso de una 6-triclorometil-piridina halogenada para formar una piridina 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida de fórmula I
en la que R representa hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo,
comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar la 6-triclorometil-piridina halogenada con al menos uno de entre pentafluoruro de antimonio y fluoruro de hidrógeno para formar una 6-trifluorometil-piridina halogenada y hacer reaccionar la 6-trifluorometil-piridina halogenada con hidrazina e hipoclorito de sodio o con cobre y ácido propiónico para formar una 3-halo-6-trifluorometil-piridina.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, que además comprende hacer reaccionar la 3-halo-6-trifluorometil-piridina con un reactivo de Grignard en presencia de al menos uno de entre un catalizador a base de níquel y uno a base de hierro para formar la 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que hacer reaccionar la 3-halo-6-trifluorometil-piridina con un reactivo de Grignard en presencia de al menos uno de entre un catalizador a base de níquel y uno a base de hierro para formar la 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida comprende hacer reaccionar la 3-halo-6-trifluorometil-piridina con un reactivo de Grignard en presencia de al menos uno de entre un catalizador a base de níquel y uno a base de hierro para formar la 6-trifluorometil-piridina 3-sustituida de fórmula I.
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