JP5086987B2

JP5086987B2 - 臭素を使用するピラゾールへの２−ピラゾリンの変換

Info

Publication number: JP5086987B2
Application number: JP2008502077A
Authority: JP
Inventors: フアガン，ポール・ジヨセフ
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 2005-03-18
Filing date: 2006-03-14
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2026-03-14
Also published as: AU2006227484A1; CN101142207B; KR20070112292A; UA93869C2; MX2007011162A; DK1858878T3; EP1858878B1; BRPI0609844B1; TWI371449B; RS52344B; RU2410381C2; ZA200707470B; ATE555103T1; US20080177078A1; RU2007138552A; ES2385496T3; US7951953B2; WO2006102025A1; CN101142207A; IL185329A

Description

本発明は、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（２−ピラゾリンとしても既知）を相当するピラゾールに変換することに関する。

（特許文献１）は、殺虫剤の中間体として有用な式ｉ

［式中、Ｒ^１はハロゲンであり；Ｒ^２は、中でも、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシであり；Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ＸはＮまたはＣＲ^４であり；Ｒ^４はＨまたはＲ^２であり；そしてｎは０〜３であるが、ただし、ＸがＣＨである場合、ｎは少なくとも１である］のピラゾールの製造プロセスを開示する。この方法は、場合により酸の存在下で、相当する式ｉｉ

の２−ピラゾールの酸化剤による処理を含む。ＸがＣＲ^２である場合、好ましい酸化剤は過酸化水素であり；そしてＸがＮである場合、好ましい酸化剤は過硫酸カリウムである。しかしながら、より費用が低いか、より効率的であるか、よりフレキシブルであるか、または操作がより都合のよい新規方法に対する要求が続いている。

国際公開第０３／０１６２８３号パンフレット

本発明は、式１

［式中、
ＸはＨ、ハロゲン、ＯＲ^３または場合により置換されていてもよい炭素部分であり；
Ｌは場合により置換されていてもよい炭素部分であり；
Ｒ^１はＨまたは場合により置換されていてもよい炭素部分であり；
Ｒ^２はＨ、場合により置換されていてもよい炭素部分、ＮＯ_２またはＳＯ_２Ｒ^４であり；
Ｒ^３はＨまたは場合により置換されていてもよい炭素部分であり；そして
Ｒ^４は場合により置換されていてもよい炭素部分である］の化合物の製造方法に関する。この方法は、少なくとも約８０℃の温度で、式２

の２−ピラゾリンを臭素と接触させることを含んでなる。

また本発明は、式１ａ

［式中、Ｒ^１０はＨまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である］
の化合物を使用、する式３

［式中、
ＺはＮまたはＣＲ^９であり；
各Ｒ^５は独立してハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり；
Ｒ^６はＣＨ_３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；そして
Ｒ^７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはＣＦ_３であり；
Ｒ^８ａはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^８ｂはＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり；そして
ｎは０〜３の整数である］
の化合物の製造方法であって、上記で開示された方法によって式１ａの化合物（すなわち、式１の亜属）を製造することを特徴とする方法にも関する。

本明細書に使用される場合、用語「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、またはそれらの他のいずれかの変形は、非排他的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ず限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素を含んでもよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、そして排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、そしてＢが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、そしてＢが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。

また本発明の要素または構成成分を先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成成分の実例の数（すなわち、発生数）に関して非限定的であるように意図される。従って、「ａ」または「ａｎ」は１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、そして数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。

本明細書の記載において、用語「炭素部分」は、炭素原子が式１および２の残部に連結される基を指す。炭素部分Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＸは反応中心から分離された置換基であるため、それらは現在の合成有機化学の方法によって製造可能な非常に多種多様の炭素をベースとする基を包含し得る。本発明の方法は、一般的に、広範囲の式２の出発化合物および式１の生成化合物に適用可能である。炭素部分が反応条件下で臭素に対して反応性でないことが一般的に好ましい。しかしながら、本発明は、他の反応条件下（例えば８０℃未満の温度）で臭素に対して反応性である炭素部分を有する式２の化合物の変換に特に適切である。従って、「炭素部分」は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを含み、それらは、直鎖または分枝鎖であり得る。また「炭素部分」は、炭素環および複素環も含み、それらは、飽和、部分的飽和または完全不飽和であり得る。さらに、ヒュッケル則が満たされる場合、不飽和環は芳香族であり得る。炭素部分の炭素環および複素環は、一緒に連結している複数の環を含んでなる多環式環系を形成し得る。用語「炭素環」は、環骨格鎖を形成する原子が炭素のみから選択される環を示す。用語「複素環」は、環骨格鎖原子の少なくとも１個が炭素以外である環を示す。「飽和炭素環」は、単結合によってもう一方と連結している炭素原子からなる骨格鎖を有する環を指し、特記されない限り、残りの炭素原子価は、水素原子によって占められる。用語「芳香族環系」は、多環式環系の少なくとも１個の環が芳香族である完全不飽和炭素環および複素環を示す。芳香族は、各環原子が本質的に同一平面に存在し、かつ環平面に対して垂直なｐ−軌道を有し、かつ（４ｎ＋２）π電子は、ｎが０または正の整数である場合、環に関連してヒュッケル則に従うことを表す。用語「芳香族炭素環系」は、完全芳香族炭素環および多環式環系の少なくとも１個の環が芳香族である炭素環を含む。用語「非芳香族炭素環系」は、完全飽和炭素環、ならびに環系における環がいずれも芳香族ではない部分的または完全不飽和炭素環を示す。用語「芳香族複素環系」および「芳香族複素環」は、完全芳香族複素環および多環式環系の少なくとも１個の環が芳香族である複素環を含む。用語「非芳香族複素環系」は、完全飽和複素環、ならびに環系における環がいずれも芳香族ではない部分的または完全不飽和複素環を示す。用語「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、芳香族環が分子の残りの部分への連結を提供する炭素環または複素環もしくは環系を示す。

Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＸに関して明示される炭素部分、ならびにＬに関して明示されるアリールおよび第三級アルキル基は、場合により置換されていてもよい。用語「場合により置換されていてもよい」は、これらの炭素部分に関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有する炭素部分を指す。実例となる任意の置換基としては、それぞれさらに場合により置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノおよびアリールオキシカルボニルアミノ；ならびにハロゲン、シアノ、およびニトロが挙げられる。任意のさらなる置換基は、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルコキシのような、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＸに対して追加の置換基を与えるために置換基自体に関して上記で説明されたもののような基から独立して選択される。さらなる例として、アルキルアミノはアルキルによってさらに置換され得、ジアルキルアミノが得られる。また１個もしくは２個の水素原子を２個の置換基のそれぞれまたは１個の置換基から比喩的に除去し、そして分子構造を支持し、そして基を連結して、置換基を支持する分子構造に縮合または結合された環式および多環式構造を製造することによって、置換基を一緒に結合することもできる。例えば、フェニル環に結合された隣接するヒドロキシ基とメトキシ基とを一緒に結合することにより、連結基−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を含有する縮合ジオキソラン構造が得られる。ヒドロキシ基と、それが結合されている分子構造とを一緒に結合することにより、エポキシドを含む環状エーテルを得ることができる。また実例となる置換基としては酸素も挙げられ、これは、炭素に結合された場合、カルボニル官能性を形成する。同様に、イオウは、炭素に結合された場合、チオカルボニル官能性を形成する。式２の４，５−ジヒドロピラゾール部分が１個の環を構成するため、Ｒ^１およびＲ^２またはＬおよびＲ^２の結合によって縮合二環式または多環式環系が得られる。

本明細書において、単独または「アルキルチオ」もしくは「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語のいずれかで使用される用語「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたは種々のブチル、ペンチルもしくはヘキシル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。用語「１〜２アルキル」は、その置換基のために利用可能な位置の１つまたは２つが独立して選択されるアルキルであり得ることを示す。「アルケニル」としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ならびに種々のブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル異性体のような直鎖または分枝鎖アルケンが挙げられる。「アルケニル」としては、１，２−プロパジエニルおよび２，４−ヘキサジエニルのようなポリエンも挙げられる。「アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ならびに種々のブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキンが挙げられる。「アルキニル」としては、２，５−ヘキサジイニルのような複数の三重結合から構成される部分も挙げることができる。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ならびに種々のブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ異性体が挙げられる。「アルケニルオキシ」としては、直鎖または分枝鎖アルケニルオキシ部分が挙げられる。「アルケニルオキシ」の例としては、Ｈ_２Ｃ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ、（ＣＨ_３）_２Ｃ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ、（ＣＨ_３）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ、（ＣＨ_３）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯおよびＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｏが挙げられる。「アルキニルオキシ」としては、直鎖または分枝鎖アルキニルオキシ部分が挙げられる。「アルキニルオキシ」の例としては、ＨＣ≡ＣＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_３Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯおよびＣＨ_３Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２Ｏが挙げられる。「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ならびに種々のプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオ異性体のような分枝鎖または直鎖アルキルチオ部分が挙げられる。「アルキルスルフィニル」としては、アルキルスルフィニル基の両エナンチオマーが挙げられる。「アルキルスルフィニル」の例としては、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、（ＣＨ_３）_２ＣＨＳ（Ｏ）ならびに種々のブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニル異性体が挙げられる。「アルキルスルホニル」の例としては、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、（ＣＨ_３）_２ＣＨＳ（Ｏ）_２ならびに種々のブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニル異性体が挙げられる。「アルキルアミノ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」等は上記例と同様に定義される。「アルキルカルボニル」の例としては、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。「アルコキシカルボニル」の例としては、ＣＨ_３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ_３）_２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）および種々のブトキシ−またはペントキシカルボニル異性体が挙げられる。「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。用語「シクロアルコキシ」としては、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシのような酸素原子を通して連結される同様の基が挙げられる。「シクロアルキルアミノ」はアミノ窒素原子がシクロアルキル基および水素原子に取り付けられることを意味し、そしてシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノのような基が挙げられる。「（アルキル）（シクロアルキル）アミノ」は、アミノ水素原子がアルキル基によって置換されたシクロアルキルアミノ基を意味し；例としては、（メチル）（シクロプロピル）アミノ、（ブチル）（シクロブチル）アミノ、（プロピル）シクロペンチルアミノ、（メチル）シクロヘキシルアミノ等が挙げられる。「シクロアルケニル」としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル、ならびに１，３−および１，４−シクロヘキサジエニルのような２個以上の二重結合を有する基のような基が挙げられる。

用語「ハロゲン」としては、単独または「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語のいずれかで、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。用語「１〜２ハロゲン」は、その置換基のために利用可能な位置の１つまたは２つが独立して選択されるハロゲンであり得ることを示す。さらに「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語で使用される場合、前記アルキルは、同一であっても、または異なっていてもよいハロゲン原子により部分的または完全に置換されていてよい。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ_３Ｃ、ＣｌＣＨ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２およびＣＦ_３ＣＣｌ_２が挙げられる。

置換基中の全炭素原子数を接頭辞「Ｃ_ｉ〜Ｃ_ｊ」で表し、ここで、ｉおよびｊは、例えば１〜３の数であり；例えば、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルはメチルからプロピルを示す。

上記で示される通り、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＸの炭素部分は芳香族環または環系を含んでなり得る。芳香族環または環系の例としては、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環、芳香族８員、９員もしくは１０員縮合カルボビシクロ環系および芳香族８員、９員もしくは１０員縮合ヘテロビシクロ環系が挙げられ、ここでは各環または環系は場合により置換されていてもよい。用語「場合により置換されていてもよい」は、これらのＬ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＸ炭素部分に関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有する炭素部分を指す。これらの炭素部分は、いずれかの利用可能な炭素または窒素原子において、水素以外の置換基によって水素原子を置換することにより、適応可能な限り多くの任意の置換基によって置換されていてもよい。一般的に、任意の置換基の数は（存在する場合）、１〜４の範囲に及ぶ。場合により１〜４個の置換基によって置換されていてもよいフェニルの例は、提示１においてＵ−１として説明される環であり、ここではＲ^ｖはいずれかの水素以外の置換基であり、そしてｒは０〜４の整数である。場合により１〜４個の置換基によって置換されていてもよい芳香族８員、９員もしくは１０員縮合カルボビシクロ環系の例としては、提示１においてＵ−８５として説明される場合により１〜４個の置換基によって置換されていてもよいナフチル基、および場合によりＵ−８６として説明される１〜４個の置換基によって置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基が挙げられ、ここではＲ^ｖはいずれかの置換基であり、そしてｒは０〜４の整数である。場合により１〜４個の置換基によって置換されていてもよい５員もしくは６員芳香族複素環の例としては、提示１に説明される環Ｕ−２〜Ｕ−５３が挙げられ、ここではＲ^ｖはいずれかの置換基であり、そしてｒは１〜４の整数である。場合により１〜４個の置換基によって置換されていてもよい芳香族８員、９員もしくは１０員縮合ヘテロビシクロ環系の例としては、提示１に説明される環Ｕ−５４〜Ｕ−８４が挙げられ、ここではＲ^ｖはいずれかの置換基であり、そしてｒは０〜４の整数である。ＬおよびＲの他の例としては、場合により提示１においてＵ−８７として説明される１〜４個の置換基によって置換されていてもよいベンジル基、および場合によりＵ−８８として説明される１〜４個の置換基によって置換されていてもよいベンゾイル基が挙げられ、ここではＲ^ｖはいずれかの置換基であり、そしてｒは０〜４の整数である。

構造Ｕ−１〜Ｕ−８５においてＲ^ｖ基が示されるが、それらは任意の置換基であるため、存在する必要はないことは注目されるべきである。それらの原子価を充填するために置換を必要とする窒素原子は、ＨまたはＲ^ｖによって置換される。ここで注目すべき点は、いくつかのＵ基は、４未満のＲ^ｖ基によってのみ置換され得ることである（例えば、Ｕ−１４、Ｕ−１５、Ｕ−１８〜Ｕ−２１およびＵ−３２〜Ｕ−３４は、１個のＲ^ｖによってのみ置換され得る）。ここで注目すべき点は、（Ｒ^ｖ）_ｒとＵ基との間の結合点が固定されていない状態で図示される場合、（Ｒ^ｖ）_ｒはＵ基のいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子に結合可能であることである。ここで注目すべき点は、Ｕ基上の結合点が固定されていない状態で図示される場合、Ｕ基のいずれかの利用可能な炭素を通して、水素原子を置換することにより、Ｕ基は式１および２の残部に結合可能であることである。

上記で示される通り、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＸの炭素部分は飽和または部分的飽和炭素環および複素環を含んでなり得、これらはさらに場合により置換されてもよい。用語「場合により置換されていてもよい」は、これらのＬおよびＲ炭素部分に関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有する炭素部分を指す。これらの炭素部分は、いずれかの利用可能な炭素または窒素原子において、水素以外の置換基によって水素原子を置換することにより、適応可能な限り多くの任意の置換基によって置換されていてもよい。一般的に、任意の置換基の数は（存在する場合）、１〜４の範囲に及ぶ。飽和または部分的飽和炭素環の例としては、場合により置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルが挙げられる。飽和または部分的飽和複素環の例としては、場合により置換されていてもよい、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２よりなる群から選択される１個もしくは２個の環員を場合により含む、５員もしくは６員非芳香族複素環が挙げられる。かかるＬ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＸ炭素部分の例としては、提示２においてＧ−１〜Ｇ−３５として説明されるものが挙げられる。ここで注目すべき点は、これらのＧ基における結合点が固定されていない状態で図示される場合、Ｇ基のいずれかの利用可能な炭素または窒素を通して、水素原子を置換することにより、Ｇ基は式１および２の残部に結合可能であることである。水素原子を置換することにより、任意の置換基をいずれかの利用可能な炭素または窒素に結合可能である（前記置換基は任意の置換基であるため、提示２において図示されていない）。ここで注目すべき点は、Ｇが、Ｇ−２４〜Ｇ−３１、Ｇ−３４およびＧ−３５から選択される環を含んでなる場合、Ｑ^２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは置換されたＮから選択されてよいことである。

場合によりＬ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＸの炭素部分が置換されていてもよいことは注目すべきである。上記の通り、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＸ炭素部分は、一般的に、中でも、さらに場合により１〜４個の置換基により置換されていてもよいＵ基またはＧ基を含んでなってもよい。従って、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＸ炭素部分は、Ｕ−１〜Ｕ−８８またはＧ−１〜Ｇ−３５から選択されるＵ基またはＧ基を含んでなってもよく、かつ１〜４個のＵまたはＧ基を含む追加の置換基（これらは同一であっても異なっていてもよい）によってさらに置換されており、そしてコアＵまたはＧ基および置換基ＵまたはＧ基の両方は場合によりさらに置換されていてもよい。ここで特に注目すべきは、場合により１〜３個の追加の置換基によって置換されていてもよいＵ基を含んでなるＬ炭素部分である。例えば、Ｌは基Ｕ−４１であり得る。

本発明の実施形態としては、以下が挙げられる。

実施形態１．臭素対式２の化合物のモル比が約３：１〜約１：１の比である式１の化合物の製造方法。

実施形態２．臭素対式２の化合物のモル比が約２：１〜約１：１である実施形態１の方法。

実施形態３．臭素対式２の化合物のモル比が約１．５：１〜約１：１である実施形態２の方法。

実施形態４．臭素が気体として式２の化合物に添加される式１の化合物の製造方法。

実施形態５．気体臭素が不活性気体によって希釈される実施形態４の方法。

実施形態６．不活性気体が窒素である実施形態５の方法。

実施形態７．不活性気体対臭素のモル比が約５０：１〜２：１である実施形態５の方法。

実施形態８．不活性気体対臭素のモル比が約３０：１〜４：１である実施形態７の方法。

実施形態９．温度が約１００℃より高い式１の化合物の製造方法。

実施形態１０．温度が約１２０℃より高いである実施形態９の方法。

実施形態１１．温度が約１８０℃未満である式１の化合物の製造方法。

実施形態１２．温度が約１５０℃未満である実施形態１１の方法。

実施形態１３．温度が約１４０℃未満である実施形態１２の方法。

実施形態１４．臭素との接触の前または後のいずれかに塩基を式２の化合物と組み合わせる式１の化合物の製造方法。

実施形態１５．塩基が第三級アミン（場合により置換されていてもよいピリジンを含む）および無機塩基から選択される実施形態１４の方法。

実施形態１６．塩基が炭酸カルシウムであり、そして塩基の量が臭素に対して約０〜１０．０当量である実施形態１５の方法。

実施形態１７．塩基の量が臭素に対して約０〜４．０当量である実施形態１６の方法。

実施形態１８．塩基の量が臭素に対して約０〜２．４当量である実施形態１５の方法。

実施形態１９．臭素との接触の前に溶媒を式２の化合物と組み合わせて混合物を形成する式１の化合物の製造方法。

実施形態２０．溶媒が１００℃より高い沸点を有する場合によりハロゲン化されていてもよい炭化水素である実施形態１９の方法。

実施形態２１．溶媒が場合により塩素化されていてもよい芳香族の炭化水素またはジブロモアルカンである実施形態２０の方法。

実施形態２２．溶媒がｔ−ブチルベンゼン、クロロベンゼンまたは１，２−ジブロモエタンである実施形態２１の方法。

実施形態２３．溶媒がｔ−ブチルベンゼンである実施形態２２の方法。

実施形態２４．溶媒がクロロベンゼンである実施形態２２の方法。

実施形態２４ｂ．温度がほぼ溶媒の沸点である実施形態１９〜２４のいずれかの方法。

実施形態２５．溶媒対式２の化合物のモル当量が約５：１〜５０：１である式１の化合物の製造方法。

実施形態２６．溶媒対式２の化合物のモル当量が約８：１〜４０：１である実施形態２５の方法。

実施形態２７．溶媒対式２の化合物のモル当量が約１０：１〜３０：１である実施形態２６の方法。

実施形態２８．Ｘがハロゲン、ＯＲ_３または場合により置換されていてもよい炭素部分である式１の化合物の製造方法。

実施形態２９．ＸがハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルである実施形態２８の方法。

実施形態３０．ＸがＢｒまたはＣＦ_３である実施形態２９の方法。

実施形態３１．ＸがＢｒである実施形態３０の方法。

実施形態３２．ＸがＯＲ^３である実施形態２８の方法。

実施形態３３．Ｒ^３がＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルである実施形態３２の方法。

実施形態３４．Ｒ^３がＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２ＣＦ_３である実施形態３３の方法。

実施形態３５．Ｒ^３がＨである実施形態３２の方法。

実施形態３６．Ｌが、場合により１〜３個のＲ^５によって置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環である式１の化合物の製造方法。

実施形態３７．Ｌが、場合により１〜３個のＲ^５によって置換されていてもよいピリジニルまたはフェニルであり、そして各Ｒ^５が独立してハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルである実施形態３６の方法。

実施形態３８．Ｌが

である実施形態３７の方法。

実施形態３９．ＺがＮまたはＣＲ^９であり；そしてＲ^９がＨ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルである実施形態３８の方法。

実施形態４０．ＺがＮである実施形態３９の方法。

実施形態４１．各Ｒ^５が独立してハロゲンまたはＣＦ_３である実施形態４０の方法。

実施形態４２．ハロゲンであるＲ^５によって環が３位で置換される実施形態４１の方法。

実施形態４３．ｎが１である実施形態４２の方法。

実施形態４４．Ｒ^５がＢｒまたはＣｌである実施形態４３の方法。

実施形態４５．ＺがＣＲ^９である実施形態３９の方法。

実施形態４６．Ｒ^９がＨ、ハロゲンまたはＣＦ_３である実施形態４５の方法。

実施形態４７．Ｒ^９がハロゲンである実施形態４６の方法。

実施形態４８．Ｒ^９がＢｒまたはＣｌである実施形態４７の方法。

実施形態４９．Ｒ^１がＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式１の化合物の製造方法。

実施形態５０．Ｒ^１がＨである実施形態４９の方法。

実施形態５１．Ｒ^２がＨ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＮＯ_２またはＳＯ_２Ｒ^４であり；そしてＲ^１０がＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式１の化合物の製造方法。

実施形態５２．Ｒ^２がＣＯ_２Ｒ^１０である実施形態５１の方法。

実施形態５３．Ｒ^１０がＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである実施形態５２の方法。

実施形態５４．Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである実施形態５３の方法。

実施形態５５．Ｒ^１０がメチルまたはエチルである実施形態５４の方法。

実施形態５６．Ｒ^４がＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてもよいフェニルである実施形態５１の方法。

実施形態５７．Ｒ^４がメチル、フェニルまたは４−トリルである実施形態５６の方法。

さらなる実施形態は、実施形態１〜５７のいずれかに記載の方法によって製造された式１ａの化合物を使用する式３の化合物の製造方法を含む。

注目すべきは以下の実施形態である。

実施形態Ａ．
Ｘがハロゲン、ＯＲ^３またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり；
Ｌが場合により１〜３個のＲ^５によって置換されていてもよいフェニル環または５員もしくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ^１がＨであり；
Ｒ^２がＨ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＮＯ_２またはＳＯ_２Ｒ^４であり；
Ｒ^３がＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり；
Ｒ^４がＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたは場合により置換されていてもよいフェニルであり；
各Ｒ^５が独立してハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり；そして
Ｒ^１０がＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式１の化合物の製造方法。

実施形態Ｂ．
式１の化合物が、式１ａ

であり、そして式２の化合物が、式２ａ

であり、
ＺがＮまたはＣＲ^９であり；
Ｒ^９がＨ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり；そして
ｎが０〜３の整数である実施形態Ａの方法。

実施形態Ｃ．
ＸがＢｒまたはＣＦ_３であり；
ＺがＮであり；
各Ｒ^５が独立してハロゲンまたはＣＦ_３であり；そして
Ｒ^１０がメチルまたはエチルである実施形態Ｂの方法。

実施形態Ｄ．
ＸがＯＲ^３であり；
Ｒ^３がＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり；
そしてＲ^１０がＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである実施形態Ｂの方法。

実施形態Ｅ．
ＸがＯＨ、ＯＣＦ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり；
ＺがＮであり；
各Ｒ^５が独立してハロゲンまたはＣＦ_３であり；
そしてＲ^１０がメチルまたはエチルである実施形態Ｄの方法。

実施形態Ｆ．温度が約１２０℃と１４０℃との間である式１の化合物の製造方法。

実施形態Ｇ．臭素との接触の前または後のいずれかに塩基を式２の化合物と組み合わせ、そして塩基対臭素のモル当量が約０：１〜４：１である式１の化合物の製造方法。

実施形態Ｈ．臭素対式２の化合物のモル当量が約２：１〜１：１である式１の化合物の製造方法。

実施形態Ｉ．臭素との接触の前に溶媒を式２の化合物と組み合わせて混合物を形成し、そして温度がほぼ溶媒の沸点である式１の化合物の製造方法。

実施形態Ｊ．臭素が気体として式２の化合物に添加され、そして気体臭素は不活性気体によって希釈される式１の化合物の製造方法。

実施形態Ｋ．
式１ａ

［式中、Ｒ^１０はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである］
の化合物を使用する、式３

［式中、
Ｘはハロゲン、ＯＲ^３またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり；
ＺはＮまたはＣＲ^９であり；
Ｒ^３はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり；
各Ｒ^５は独立してハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり；
Ｒ^６はＣＨ_３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；そして
Ｒ^７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはＣＦ_３であり；
Ｒ^８ａはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^８ｂはＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり；そして
ｎは０〜３の整数である］
の化合物の製造方法であって、
実施形態Ｂの方法によって式１ａの化合物を製造することを特徴とする方法。

実施形態Ｌ．
実施形態ＺがＮであり；
各Ｒ^５が独立してＣｌ、ＢｒまたはＣＦ_３であり；
１つのＲ^５が３位にあり；そして
Ｒ^１０がメチルまたはエチルであるＫの方法。

実施形態Ｍ．ＸがＢｒであり；ｎが１であり；そしてＲ^５がＣｌである実施形態Ｌの方法。

比較例１に例示されるように、周囲条件付近の温度で酸化剤として臭素を使用して式２の２−ピラゾリンを式１のピラゾールへと酸化させる試みは、ピラゾリンまたはピラゾール環上での置換基の臭素化を含む副反応をしばしばもたらす。スキーム１に示されるように、約８０℃以上で式２の２−ピラゾリンを臭素と接触させることによって、式１の相当するピラゾールに優れた選択性を与えることができることが発見されている。

典型的に不活性溶媒中の溶液として式２の２−ピラゾリンを高温で臭素と接触させることによって反応は実行される。副産物臭化水素は、化学的に、例えば適切な塩基の添加によって、または物理的に、例えば不活性ガスで反応質量のスパージングによって除去される。反応の完了後、生成物は、当業者に既知の方法、例えば結晶化または蒸留によって単離される。

様々な不活性溶媒、好ましくは低極性から中程度の極性の不活性溶媒中でプロセスを実行可能である。適切な溶媒としては、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭素、芳香族化合物および前記の混合物が挙げられる。脂肪族炭化水素溶媒としては、オクタン、ノナン、デカン等のような直鎖または分枝鎖アルカン、ならびにミネラルスピリットおよびリグロインのような脂肪族炭化水素の混合物が挙げられる。ハロゲン化炭素溶媒としては、１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２−ジブロモエタン等のような少なくとも１つのハロゲンによって置換された直鎖または分枝鎖アルカンが挙げられる。芳香族化合物溶媒としては、ハロゲン、ベンゼン環に連結する炭素原子上でハロゲンによって完全に置換され、そして他の炭素原子上で場合によりハロゲンによって置換されていてもよい第三級アルキルおよび場合により直鎖または分枝鎖アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいベンゼン、例えば、ベンゼン、第三級ブチルベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、ベンゾトリクロリド等が挙げられる。最適な溶媒の選択は、操作の所望の温度および圧力に依存する。所望であれば、溶媒の沸点を高めるために周囲圧力より高い圧力でプロセスを実行してもよい。減圧も使用されてもよい。しかしながら、操作の容易さのため、好ましい操作圧力は周囲圧力であり、この場合、溶媒の沸点は所望の操作温度に等しいか、またはより高いであろう。本発明の一実施形態において、溶媒は場合によりハロゲン化されていてもよい炭化水素であり、１００℃より高い沸点を有する。特に適切な溶媒としては、ｔ−ブチルベンゼン、クロロベンゼンおよび１，２−ジブロモエタンが挙げられる。溶媒対式２の化合物のモル比は、典型的に約５０：１〜５：１、好ましくは約４０：１〜８：１、そして最も好ましくは約３０：１〜１０：１である。

本発明に従って、プロセス収率を最大にするために、競争する臭素化よりも酸化が有利であるレベルまで反応温度が高められるべきである。本発明のプロセスの一実施形態において、反応温度は典型的に約８０℃〜１８０℃の範囲である。さらなる実施形態において、温度は約１００℃〜１５０℃および約１２０℃〜１４０℃の範囲である。

本発明において、酸化剤臭素は液体として、または気体として添加可能である。一実施形態において、気体臭素を、窒素、ヘリウム、アルゴン等のような不活性気体によって希釈してもよい。臭素は、臭化水素の除去が可能である程度に短期間で添加可能である。一実施形態において、実施上、臭素の添加時間は典型的に０．５〜２０時間の間、好ましくは０．５〜１０時間の間、そして最も好ましくは１．５〜４時間の間である。広範囲の反応物比が可能であるが、臭素対式２化合物の公称モル比は、典型的に約３対１、好ましくは約２対１、そして最も好ましくは約１．５対１である。

本方法の反応が副産物として臭化水素を発生させる場合、それは式１および２の化合物上で塩基中心と別の様式で結合するか、または酸化反応と干渉するため、この方法は典型的に、適切な無機または有機塩基の添加によって化学的に溶液から臭化水素を除去することによって、および／または不活性気体によるスパージングによって、および／または還流下で加熱することによって実行される。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム等のようなアルカリまたはアルカリ土属酸化物または炭酸塩を含む様々な無機塩基が使用可能である。トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のような三置換アミンまたはピリジン、ピコリン、イミダゾール等のような複素環式芳香族化合物塩基を含む様々な有機塩基が使用可能である。本発明の一実施形態において、炭酸カルシウムはコストおよび入手可能性の理由のため適切な塩基である。塩基は典型的に、臭素添加の前に添加される。スキーム１に示されるように、ピラゾール１の毎モル当量の発生から副産物水素臭化物の２モル当量が生じる。従って、副産物臭化水素を中和するため、式２の化合物の毎モル当量に対して塩基の少なくとも２モル当量が必要とされる。経済的に実行可能な範囲内で過剰量の塩基が使用されてもよい。充填された無機塩基対充填された臭素の公称モル当量比の一実施形態は約２〜１０である。充填された有機塩基対充填された臭素の公称モル当量比率のもう一つの実施形態は約２〜４である。

また副産物水素臭化物は、物理的な手段、例えば不活性気体による溶液のスパージングによって、または還流下での加熱によって反応質量から除去可能である。適切な不活性気体の実施形態としては、窒素、ヘリウム、アルゴンおよび二酸化炭素が挙げられる。不活性気体は、反応器への導入の前に臭素と混合することができる。不活性気体の量は、それが生じる速度で効率的に臭化水素を除去するために十分でなければならない。必要とされる不活性気体の量は、溶媒、反応温度および臭素添加速度に依存する。本発明の一実施形態において、不活性気体対臭素の公称モル比は典型的に約５０：１〜２：１であり、そして不活性気体は臭素添加と同じ期間で添加される。追加の実施形態において、不活性気体対臭素の公称モル比は約３０：１〜４：１である。反応溶媒の還流温度における加熱時、蒸発する溶媒自体が臭化水素の除去のための不活性気体として機能し得る。一実施形態において、蒸発溶媒対臭素の公称モル比は、臭素添加の間、約５より高い。追加の実施形態において、蒸発溶媒対臭素の比率は、臭素添加の間、約１０より高く、そして約５０未満である。

本発明のプロセスに従って、不活性気体による溶液のスパージングによって、または還流での加熱によって副産物臭化水素が反応質量から除去される場合、反応混合物に存在する塩基対臭素のモル比は２：１未満であり得る。反応混合物に添加される塩基対臭素の公称モル比は、典型的に約０〜１０、好ましくは約０〜４、そして最も好ましくは約０〜２．４である。

本発明に従って、溶媒は典型的に式２の化合物と組み合わせられて混合物を形成し、そして臭素との接触前に還流下で加熱される。臭素が反応混合物に添加されると、反応副産物水素臭化物は、還流で不活性気体および加熱で反応混合物をスパージングすることによって並行して除去され；従って、反応温度はほぼ溶媒の沸点である。従って、本発明による実施形態において、臭素との接触前に溶媒を式２の化合物と組み合わせて混合物を形成し、そして反応温度はほぼ溶媒の沸点である。

反応は典型的に１時間〜１日以内で完了し；反応の経過は、当業者に既知の薄層クロマトグラフィおよび^１ＨＮＭＲスペクトル分析のような技術によってモニター可能である。式１の生成物ピラゾールは、抽出、結晶化および蒸留を含む当業者に既知の方法によって反応混合物から単離可能である。

スキーム２に示されるように、式１ａは、Ｘ、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＺが以前に定義された通りである式１の亜属である。式１ａの化合物は、前記の本発明の方法によって式２の亜属である式２ａの相当する化合物から製造可能である。

式２の化合物は、当業者に既知の多種多様な現代の合成方法論によって製造可能である。一般に、スキーム３に概説されるように、Ｘが炭素部分である式２の化合物は式４のα，β−不飽和ケトンおよび式５のヒドラジンの反応から製造可能である。

式２ｂの化合物は、式５のヒドラジンを式４ａの化合物と接触させることによって製造可能である（スキーム４）。次いで、適切な塩基の存在下で式６のアルキル化剤Ｌｇ−Ｒ^３によって式２ｂの化合物をアルキル化して式２ｃの化合物を得る。アルキル化反応は、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、およびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような極性非プロトン性溶媒を含んでなり得る溶媒において一般的に実行される。塩基は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムのような無機塩基から選択可能である。好ましくは、反応は、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを使用し、炭酸カリウムを使用して実行される。アルキル化剤Ｌｇ−Ｒ^３において、Ｌｇはハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３（メタンスルホネート）、ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、ＯＳ（Ｏ）_２Ｐｈ−ｐ−ＣＨ_３（ｐ−トルエンスルホネート）等のような核脱離（すなわち、脱離基）である。式２ｃの生成物は、抽出のような従来の技術によって単離することができる。

スキーム５に概説される通り、Ｘがハロゲンである式ｄの化合物は式２ｂの相当する化合物からハロゲン化により製造可能である。

使用可能なハロゲン化試薬としては、オキシハロゲン化リン、トリハロゲン化リン、ペンタハロゲン化リン、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロトリフェニルホスホラン、塩化オキサリルおよびホスゲンが挙げられる。オキシハロゲン化リンおよびペンタハロゲン化リンが好ましい。このハロゲン化のための典型的な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロブタン等のようなハロゲン化アルカン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等のような芳香族溶媒、テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン、ジエチルエーテル等のようなエーテル、およびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような極性非プロトン性溶媒が挙げられる。場合により、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のような有機塩基を添加することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような触媒の添加も任意である。

あるいは、Ｘが異なるハロゲン（例えば、ＸがＢｒである式２ｄを製造するためにはＣｌ）である式２ｄの相当する化合物を、それぞれ臭化水素または塩化水素で処理することによって、Ｘがハロゲンである式２ｄの化合物を製造することができる。この方法によって、式２ｄの出発化合物上のＸハロゲン置換基は、それぞれ臭化水素または塩化水素からＢｒまたはＣｌによって置換される。すでに記載された通り、ＸがＣｌまたはＢｒである式２ｄの出発化合物は式２ｂの相当する化合物から製造可能である。

２−ピラゾリンの製造の一般的な参照のため、レバイＡ．（ＬｅｖａｉＡ．）、ジャーナルオブヘテロサイクリックケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）２００２、３９（１）、第１−１３頁；エル−レイース，Ｎ．Ｒ．（Ｅｌ−Ｒａｙｙｅｓ，Ｎ．Ｒ．）；アル−アワジＮ．Ａ．（Ａｌ−ＡｗａｄｉＮ．Ａ．）、シンテシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８５、１０２８−２２およびその引用文献を参照のこと。式２ａがＸ、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＺが以前に定義された式２の亜属である場合、式２ａの化合物は、スキーム３、４および５で前記された方法によって製造可能である。式２ａの化合物の製造に関してさらなる参照のため、国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレットおよび国際公開第２００４／０１１４５３号パンフレットを参照のこと。

式２の化合物を製造するための上記のいくつかの試薬および反応条件は、中間体に存在する特定の官能基には適合しないであろうことが認識される。これらの例において、合成系中に保護／脱保護配列または官能性の相互変換を組み入れることにより、所望の生成物を得ることが助けられるだろう。保護基の使用および選択は化学合成の当業者に明白であろう（例えば、グリーン，Ｔ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）；ワッツ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）プロテクティブグループスインオーガニックシンテシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ），第２版；ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）：ニューヨーク（ＮｅｗＹｏｒｋ），１９９１を参照のこと）。いくつかの場合、いずれかの個々のスキームに記述されたように与えられた試薬の導入後、式２の化合物の合成を完了するために、詳細に記載されていない追加の慣例合成工程を実行する必要があることを当業者は認識するだろう。式２の化合物を製造するために提案された特定の順序により示されるもの以外の順番で、上記スキームに図示された工程の組み合わせを実行する必要があることも当業者は認識するだろう。置換基を加えるため、または存在する置換基を変性するために、本明細書に記載の式２の化合物および中間体に、様々な求電子、求核、ラジカル、有機金属、酸化および還元反応を受けさせることができることも当業者は認識するだろう。

さらなる詳細がなくても、前記を使用する当業者は本発明をその最も十分な範囲まで利用することができると考えられる。以下の実施例は、スキーム６に概説される通り、３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの臭素化に焦点を合わせる。式７の２−ピラゾリンの酸化のための酸化剤として臭素が使用される場合、３つの可能な生成物（式８、９および１０）がある。これらの例は単なる実例として解釈されるべきであり、いずれかの様式で開示を限定するものではない。

ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーを意味する。^１ＨＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告され、「ｓ」は一重項を意味し、「ｄ」は二重項を意味し、「ｔ」は三重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｄｄ」は二重項の二重項を意味し、「ｄｔ」は三重項の二重項を意味し、そして「ｂｒｓ」は広域一重項を意味する。

比較１
周囲温度付近での３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１H−ピラゾール−５−カルボキシレートの臭素化
メカニカルスターラー、温度計、添加ロート、還流冷却器および窒素インレットを備えた２Ｌ丸底フラスコに、５０．０ｇ（０．１５０モル）の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（製造に関して、国際公開第２００３／１６２８３号パンフレット、実施例９を参照のこと）、５００ｍＬのジクロロメタン、２００ｍＬの水および１５．０ｇ（０．１７９モル）の重炭酸ナトリウムを充填した。２５ｍＬのジクロロメタンに溶解された２５．０ｇ（０．１５６モル）の臭素によって約２０分間、二相混合物を滴下処理した。反応質量の温度は１９℃から２５℃まで上昇し、そして添加の間、気体が迅速に発生した。得られたオレンジ色混合物を１時間、周囲条件下で保持した。反応質量を分液ロートに移動した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた茶色油状物（５９．９ｇ）は、^１ＨＮＭＲによって測定したところ、３−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（２％、式９）、エチル３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（２％、式１０）およびジクロロメタン（５％）と一緒に３−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（９１重量％、式８）を含有することがわかった。

式８化合物：
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）

式９化合物：
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７６（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）

式１０化合物^：
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）

実施例１
ピリジンの存在下で３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの臭素化
Ａ：臭素の気体添加用装置
実施例１Ａ〜１Ｃ用の実験装置は、流量計と、シリンジポンプと、混合チャンバーと、トラップと、スクラッバーと、１つの口が水冷冷却器および冷却器を通してゲージへと通過するワイヤーを備えたテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）（登録商標）コート熱電対を備えた２つ口１０ｍＬフラスコとを含んでなった。混合チャンバーで、反応容器として機能する２つ口フラスコへのそれらの導入前に臭素と窒素気体とを混合させた。混合チャンバーはゴムセプタムをかぶせた７ｍＬガラス瓶からなった。混合チャンバーのゴムセプタムを穿孔する流量計およびテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）（登録商標）フルオロポリマー管（外径１．６ｍｍ）を通して窒素気体を通過させる。混合チャンバーのゴムセプタムを穿孔するシリンジニードルを通して、臭素をシリンジポンプから混合チャンバー中に注入した。ゴムセプタムを穿孔するテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）（登録商標）管を通して臭素および窒素の混合物を混合チャンバーに通過させ、そして管の端部が反応溶液の表面下で浸水するように２つ口フラスコの他の口でゴムセプタムを穿孔する管を通して流動させた。油浴を使用して反応フラスコを加熱し、そして熱電対ゲージによって反応温度をモニターした。冷却器の上部に連結された管は、排出窒素気体および凝縮されていない蒸気をトラップへと導き、次いで亜硫酸水素ナトリウム水溶液を含有するスクラッバーへと導き、副産物臭化水素およびいずれの過剰量の臭素を捕捉した。

実施例１Ａ
ピリジンの存在下で
上記装置の２つ口フラスコ中に、０．５００ｇ（１．５０３ミリモル）の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル、０．２５６ｇ（３．２３ミリモル）のピリジンおよび５．０５ｇのクロロベンゼンを添加し、そして１１５℃まで加熱した。２時間かけてシリンジから混合チャンバー中に臭素（０．２６５ｇ、８５μＬ、１．６６ミリモル）を注入し（すなわち、４０μＬ／時間）、一方、０．４１ｍＬ／秒の速度で混合チャンバーを通して窒素を反応混合物中に流動させた。さらに３０分間、窒素流動を継続した。オレンジ色反応混合物を冷却し、次いで、内部基準としてＯ−テルフェニル（６１．４ｍｇ）を使用して定量ＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣ分析用の分析試料は、計量されたＯ−テルフェニルを反応混合物に添加することによって製造され、そして全ての沈殿塩を溶解するために５ｍＬのジメチルスルホキシドを添加した。得られた溶液の２０μＬアリコートを取り出し、そして１ｍＬのアセトニトリルによって希釈し、そして０．２μｍフリットを通して濾過して、ＨＰＬＣ分析試料を得た。収率をモル％で報告する。ＨＰＬＣによって、得られた溶液は、クロロベンゼンおよびピリジン以外に８９％の３−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（式１０）および９％の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（式７）を含有することが示された。

実施例１Ｂ
炭酸カルシウムの存在下で
撹拌を促進するための撹拌バーも備えた上記装置の２つ口１０ｍＬフラスコ中に、０．５００ｇ（１．５０７ミリモル）の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル、０．５０７ｇ（５．０６ミリモル）の炭酸カルシウムおよび５．００ｇのクロロベンゼンを添加し、そして１３０℃まで加熱した。２時間かけてシリンジから混合チャンバー中に臭素（０．２６５ｇ、８５μＬ、１．６６ミリモル）を注入し（４０μＬ／時間）、一方、０．４１ｍＬ／秒の速度で混合チャンバーを通して窒素を撹拌反応混合物中に流動させた。さらに１０分間、窒素流動を継続した。オレンジ色反応混合物を冷却し、次いで、内部基準としてＯ−テルフェニル（５１．１ｍｇ）を使用して定量ＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣによって、得られた溶液は、クロロベンゼン以外に９６％の３−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（式１０）および２％の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（式７）を含有することが示された。

実施例１Ｃ
窒素スパージングを用いて、塩基添加なし
上記装置の２つ口フラスコ中に、０．２５ｇ（０．７６ミリモル）の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルおよび２．５ｇのクロロベンゼンを添加し、そして１３０℃まで加熱した。３時間かけてシリンジから混合チャンバー中に臭素（０．２３３ｇ、７５μＬ、１．４６ミリモル）を注入し（１５μＬ／時間）、一方、０．４６ｍＬ／秒の速度で混合チャンバーを通して窒素を反応混合物中に連続的に流動させた。反応混合物を冷却し、次いで、内部基準としてＯ−テルフェニル（３２．７ｍｇ）を使用して定量ＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣによって、得られた溶液は、クロロベンゼン以外に８８％の３−ブロモ−１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（式１０）および０％の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（式７）を含有することが示された。

実施例３
様々な反応条件下での３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの臭素化
実施例３−１〜３−３８に関して、以下の一般手順を使用した。平底円筒形ガラス容器（内径１５ｍｍ×８０ｍｍ）に、５−ブロモ−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル、クロロベンゼンおよび場合により炭酸カルシウムを充填した。次いでガラス容器に磁気撹拌バー、水冷冷却器および温度測定用テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）（登録商標）コート熱電対を備えた。油浴によって反応混合物を所望の温度まで加熱し、そして反応混合物に挿入されたテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）（登録商標）管を通して特定の流速の窒素流動を通過させた。付属のシリンジポンプへとシリンジから制御された速度で臭素を添加し；シリンジは、窒素流動を運搬するテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）（登録商標）管にＴコネクターを通して連結され、そのようにして臭素は蒸気相で反応混合物中に運搬された。排出気体は、反応混合物を通して通過する臭化水素およびいずれの過剰量の臭素を収集するために使用されたウォータートラップを通して通過させた。全臭素を添加した後、窒素流動を継続しながら反応混合物を冷却した。計量された量のジメチルスルホキシド（４．３〜４．４ｇ）の添加によって、分析用に反応混合物を製造した。これは内部標準として既知量のオルト−テレフェニルを含有した。完全に混合した後、この混合物の７．５〜１５μＬアリコートを９００μＬのアセトニトリルで希釈し、そして０．２ミクロンのフィルターを通過させ、そしてアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズ高圧液体クロマトグラフィ機器上で分析した。各実施例に関して、式７の化合物の量、式７の出発化合物に対する溶媒（クロロベンゼン）および臭素のモル、臭素の添加速度、臭素に対する塩基（炭酸カルシウム）および窒素のモル当量、窒素流速、反応温度、ならびに式７の出発化合物の変換率％および式１０、９および８の化合物の収率％を含む反応結果を表１に記載する。反応混合物の各化合物の反応収率は、表１において各実施例に関してモル％として記載される。

表２中、以下の略号を使用する：ｔは第三級を意味し、ｓは第二級を意味し、ｎはノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、ｉ−Ｐｒはイソプロピルを意味し、そしてＢｕはブチルを意味する。表２は、本発明の方法に従って式２ａの化合物から式１ａの化合物を製造するための特定の変形を説明する。

有効性
収穫保護剤、医薬および他のファインケミカル製造のための中間体として有用である式１の多種多様な化合物を製造するために、本発明の臭素による２−ピラゾリンの選択的酸化を使用することができる。本発明の方法によって製造可能な化合物の中で、特に式１ａの化合物は式３の化合物を製造するために有用である。

［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ^５およびｎは上記で定義された通りであり；Ｒ^６は、ＣＨ_３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ^７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはＣＦ_３であり；Ｒ^８ａはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、そしてＲ^８ｂはＨまたはＣＨ_３である］

式３の化合物は、例えば、国際公開第０１／０１５５１８号パンフレットに記載されるように、殺虫剤として有用である。式２および３の化合物の製造については、国際公開第０１／０１５５１８号パンフレットおよび２００４年１２月７日出願の米国仮特許出願第６０／６３３８９９号明細書［ＢＡ９３４３ＵＳＰＲＶ］に記載され、そしてそれらは全体的に参照することにより本明細書に組み入れられる。

式３の化合物は、スキーム７〜１０で概説されるプロセスによって式１ａの相当する化合物から製造可能である。

例えば、Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式１ａの対応するエステル化合物から、加水分解によってＲ^１０がＨである式１ａのカルボン酸化合物を製造することができる。無水条件下における求核開裂、または酸もしくは塩基のいずれかの使用を伴う加水分解法を含む様々な方法によって、カルボン酸エステル化合物をカルボン酸化合物へと変換することができる（方法の概説に関して、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ），プロテクティブグループスインオーガニックシンテシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ），第２版；ジョンウィリー＆サンズインコーポレイテッド（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）：ニューヨーク（ＮｅｗＹｏｒｋ），１９９１，第２２４〜２６９頁を参照のこと）。式１ａの化合物に関して、塩基触媒による加水分解法が好ましい。適切な塩基としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）の水酸化物が挙げられる。例えば、水と、エタノールのようなアルコールとの混合物中にエステルを溶解することができる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによる処理によって、エステルは鹸化され、カルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩が提供される。塩酸または硫酸のような強酸による酸化によって、Ｒ^１０がＨである式１ａのカルボン酸が得られる。抽出、蒸留および結晶化を含む当業者に既知の方法によって、カルボン酸を単離することができる。

スキーム７に説明されるように、Ｒ^１０がＨである式１ａのピラゾールカルボン酸と式１１のアントラニル酸とのカップリングによって、式１２のベンゾオキサジノンが提供される。スキーム７の方法において、トリエチルアミンまたはピリジンのような第三級アミンの存在下において、Ｒ^１０がＨである式１ａのピラゾールカルボン酸への塩化メタンスルホニルの連続添加、それに続いて式１１のアントラニル酸の添加、それに続いて第三級アミンおよび塩化メタンスルホニルの第２の添加を経て、式１２のベンゾオキサジノンを直接的に製造する。この手順によって一般的に良好な収率の式１２のベンゾオキサジノンが得られる。

［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、Ｚおよびｎは、式３に関して定義された通りである］

スキーム８に、直接的に式１２のベンゾオキサジノンを提供するために式１４のピラゾール酸塩化物と式１３のイサト酸無水物とのカップリングを伴う、式１２のベンゾオキサジノンの別の製造法を示す。

この反応に関して、ピリジンまたはピリジン／アセトニトリルのような溶媒が適切である。塩化チオニルまたは塩化オキサリルによる塩素化のような既知の手順によって、Ｒ^１０がＨである対応する式１ａの酸から、式１４の酸塩化物を入手可能である。

スキーム９に概説される通り、式１２のベンゾオキサジノンと、式１５のＮＨＲ^８ａＲ^８ｂアミンとの反応によって、式３の化合物を製造することができる。

［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｘ、Ｚおよびｎは、式３に関して定義された通りである］

そのまま、あるいはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたはクロロホルムを含む様々な適切な溶媒中で、室温から溶媒の還流温度の範囲に及ぶ最適温度で、反応を実行することができる。アントラニルアミドを生成するベンゾオキサジノンとアミンとの一般的反応は、化学文献に十分に証明されている。ベンゾオキサジノンの化学に関する概説に関して、ジャコブセン（Ｊａｋｏｂｓｅｎ）ら、バイオーガニックアンドメディシナルケミストリー（ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０００，８，２０９５−２１０３、およびその中の引用文献を参照のこと。コッポラ（Ｃｏｐｐｏｌａ）、ジャーナルオブヘテロサイクリックケミストリー（Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９９９，３６，５６３−５８８も参照のこと。

またスキーム１０で示される方法によって、式３の化合物を製造することができる。塩化メタンスルホニルのような適切なカップリング試薬を使用して、式１１の化合物と、Ｒ^１０がＨである式１ａの化合物との直接カップリングによって、式３のアントラニルアミドが提供される。

式１ａの化合物を式３の化合物へと変換するための手段がいずれであっても、本発明は、前記の通り、式１の化合物を製造する方法によって式１ａの化合物を製造することを特徴とする式３の化合物の有効な製造方法を提供する。

Claims

式１ａ

［式中、
Ｘはハロゲン、ＯＲ ³ またはＣ ₁ 〜Ｃ ₄ ハロアルキルであり；
Ｒ ³ はＨまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₄ ハロアルキルであり；
各Ｒ ⁵ は独立してハロゲンまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₄ ハロアルキルであり；
Ｒ ¹⁰ はＨまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキルであり；
ＺはＮまたはＣＲ ⁹ であり；
Ｒ ⁹ はＨ、ハロゲンまたはＣ ₁ 〜Ｃ ₄ ハロアルキルであり；そして
ｎは０〜３の整数である］
の化合物の製造方法であって、少なくとも８０℃の温度で、式２ａ

の２−ピラゾリンを臭素と接触させることを含んでなる方法。
ＸがＢｒまたはＣＦ₃であり；そして
ＺがＮであり；
各Ｒ⁵が独立してハロゲンまたはＣＦ₃であり；そして
Ｒ¹⁰がメチルまたはエチルである
請求項１に記載の方法。
温度が１２０℃〜１４０℃である請求項１に記載の方法。
臭素との接触の前に溶媒を式２ａの化合物と組み合わせて混合物を形成し、そして温度が溶媒の沸点である請求項１に記載の方法。
式１ａ

［式中、Ｒ¹⁰はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである］
の化合物を使用する、式３

［式中、
Ｘはハロゲン、ＯＲ³またはＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり；
ＺはＮまたはＣＲ⁹であり；
Ｒ³はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり；
各Ｒ⁵は独立してハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり；
Ｒ⁶はＣＨ₃、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；そして
Ｒ⁷はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはＣＦ₃であり；
Ｒ^8aはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ^8bはＨまたはＣＨ₃であり；
Ｒ⁹はＨ、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり；そして
ｎは０〜３の整数である］
の化合物の製造方法であって、請求項１に記載の方法によって式１ａの化合物を製造することを特徴とする方法。
ＺがＮであり；
Ｒ¹⁰がメチルまたはエチルであり；
ＸがＢｒであり；
ｎが１であり；そして
Ｒ⁵が３位にあるＣｌである
請求項５に記載の方法。