KR20070112292A - 브롬을 사용한 2-피라졸린의 피라졸으로의 전환 - Google Patents

브롬을 사용한 2-피라졸린의 피라졸으로의 전환 Download PDF

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KR20070112292A
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Abstract

본 발명은 약 80℃ 이상의 온도에서 화학식 2의 2-피라졸린과 브롬을 접촉시키는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 1>
Figure 112007074202624-PCT00038
<화학식 2>
Figure 112007074202624-PCT00039
(식들 중, L, R1, R2 및 X는 명세서에 정의됨).
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 의해 제조된 화학식 1a의 화합물을 사용하는 화학식 3의 화합물의 제조 방법을 개시한다:
<화학식 3>
Figure 112007074202624-PCT00040
<화학식 1a>
Figure 112007074202624-PCT00041
(식들 중, X, Z, R5, R6, R7, R8a, R8b, n 및 R10은 명세서에 정의됨).
2-피라졸린, 브롬, 피라졸

Description

브롬을 사용한 2-피라졸린의 피라졸으로의 전환 {Conversion of 2-Pyrazolines to Pyrazoles Using Bromine}
본 발명은 4,5-디히드로-1H-피라졸 (2-피라졸린으로서도 공지됨)의 상응하는 피라졸으로의 전환에 관한 것이다.
PCT 특허 공보 WO 03/016283호에는 살충제에 대한 중간체로서 유용한 화학식 i의 피라졸의 제조 방법이 개시되어 있다:
Figure 112007074202624-PCT00001
(여기서, R1은 할로겐이며; R2는 특히 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, CN, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이며; R3은 C1-C4 알킬이며; X는 N 또는 CR4이며; R4는 H 또는 R2이며; n은 0 내지 3이며, 단 X가 CH이면, n은 1 이상임). 방법 은 임의로 산의 존재 하에 상응하는 화학식 ii의 2-피라졸을 산화제로 처리하는 것을 포함한다:
Figure 112007074202624-PCT00002
X가 CR2일 때, 바람직한 산화제는 과산화수소이며; X가 N일 때 바람직한 산화제는 칼륨 퍼술페이트이다. 그러나, 비용이 덜 들며, 더욱 효율적이며, 더욱 다루기 쉽고, 조작하기 더욱 편리한 새로운 방법에 대한 요구가 계속 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 약 80℃ 이상의 온도에서 화학식 2의 2-피라졸린과 브롬을 접촉시키는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007074202624-PCT00003
Figure 112007074202624-PCT00004
(식들 중, X는 할로겐, OR3 또는 임의로 치환된 탄소 잔기이며;
L은 임의로 치환된 탄소 잔기이며;
R1은 H 또는 임의로 치환된 탄소 잔기이며;
R2는 H, 임의로 치환된 탄소 잔기, NO2 또는 SO2R4이며;
R3은 H 또는 임의로 치환된 탄소 잔기이며;
R4는 임의로 치환된 탄소 잔기임).
본 발명은 또한, 상기 기재된 방법에 의해 화학식 1a (즉, 화학식 1의 아속)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1a의 화합물을 사용하는 화학식 3의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007074202624-PCT00005
Figure 112007074202624-PCT00006
(식들 중, Z는 N 또는 CR9이며;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬이며;
R6은 CH3, F, Cl 또는 Br이며;
R7은 F, Cl, Br, I, CN 또는 CF3이며;
R8a는 C1-C4 알킬이며;
R8b는 H 또는 CH3이며;
R9는 H, 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬이며;
n은 0 내지 3의 정수이며;
R10은 H, 또는 임의로 치환된 탄소 잔기임).
본원에서 사용된 용어 "포함하는", "갖는" 또는 그의 기타 변형은 비 배타적인 포함을 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 구성요소의 목록을 포함하는 공정, 방법, 물품 또는 장치는 이들 구성요소에만 반드시 한정되는 것은 아니며, 상기 공정, 방법, 물품 또는 장치 고유의 또는 표현적으로 열거되지 않은 기타 구성요소를 포함할 수 있다. 또한, 반대로 표현적으로 기술되지 않는 한, "또는"은 포함을 의미하며, 배제하지 않는 것을 말한다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는, A는 사실 (또는 존재)이며, B는 거짓 (또는 부재), A는 거짓 (또는 부재) 및 B는 사실 (또는 존재), 및 A 및 B 가 모두 사실 (또는 존재)인 것 중 임의의 하나를 만족한다.
또한, 단수 표현은 본 발명의 성분 및 구성요소를 설명하기 위해 사용된다. 따라서, 단수 표현은 하나 또는 하나 이상을 포함하는 것으로 독해되며, 단수 또한 분명히 다르게 언급하지 않는 한 다수를 포함한다.
본원의 설명에서, 용어 "탄소 잔기"는 탄소 원자가 화학식 1 및 2의 나머지에 연결되어 있는 라디칼을 말한다. 탄소 잔기로서 L, R1, R2, R3, R4, R10 및 X는 반응 중앙으로부터 분리된 치환체이며, 이들은 합성 유기 화학의 최신 방법에 의해 제조가능한 탄소 기재 기의 많은 종류를 포괄할 수 있다. 본 발명의 방법은 일반적으로 화학식 2의 출발 화합물 및 화학식 1의 생성 화합물의 광범위한 범위에 적용가능하다. 탄소 잔기는 반응 조건 하에 브롬에 민감하지 않은 것이 일반적으로 바람직하다. 그러나, 본 발명은 기타 반응 조건 (예컨대 80℃ 미만의 온도) 하에 브롬에 민감한 탄소 잔기를 갖는 화학식 2의 화합물을 전환하기에 특히 적절하다. "탄소 잔기"는 따라서, 선형 또는 분지형일 수 있는 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함한다. "탄소 잔기"는 또한 포화, 부분적으로 포화 또는 완전히 불포화될 수 있는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 또한, 불포화 고리는 휙켈 (Hueckel) 법칙이 만족되는 경우 방향족일 수 있다. 탄소 잔기의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 함께 연결된 다중 고리를 포함하는 폴리시클릭 고리계를 형성할 수 있다. 용어 "카르보시클릭 고리"는 고리 주쇄를 형성하는 원자가 탄소로부터만 선택되는 고리를 말한다. 용어 "헤테로시클릭 고리"는 고리 주쇄 원자의 하나 이상이 탄소 이외의 것인 고리를 말한다. "포화 카르보시클릭"은 단일 결합에 의해 다른 것에 연결된 탄소 원자로 구성된 주쇄를 갖는 고리를 말하며; 따로 구체화되지 않는 한, 나머지 탄소 원자가는 수소 원자에 의해 채워진다. 용어 "방향족 고리계"는 폴리시클릭 고리계 중 하나 이상의 고리가 방향족인 완전히 불포화된 카르보사이클 및 헤테로사이클을 말한다. 방향족은 고리 원자 각각이 실질적으로 동일한 평면 내이며, 고리 평면에 수직인 p-오비탈을 가지며, n이 0이거나 양의 정수일 때 (4n+2)π 전자가 고리와 연합하여 휙켈 법칙에 따르는 것을 말한다. 용어 "방향족 카르보시클릭 고리계"는 완전한 방향족 카르보사이클, 및 폴리시클릭 고리계의 하나 이상의 고리가 방향족인 카르보사이클을 말한다. 용어 "비방향족 카르보시클릭 고리계"는 고리계의 어떠한 고리도 방향족이 아닌 완전히 포화된 카르보사이클, 및 부분적 또는 완전히 불포화된 카르보사이클을 말한다. 용어 "방향족 헤테로시클릭 고리계" 및 "헤테로방향족 고리"는 완전한 방향족 헤테로사이클, 및 폴리시클릭 고리계의 하나 이상의 고리가 방향족인 헤테로사이클을 포함한다. 용어 "비방향족 헤테로시클릭 고리계"는 고리계의 어떠한 고리도 방향족이 아닌 완전히 포화된 헤테로사이클, 및 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클을 말한다. 용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족이며 방향족 고리가 분자의 나머지와의 연결부를 제공하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 고리계를 말한다.
L, R1, R2, R3, R4, R10 및 X에 대해 구체화된 탄소 잔기는 임의로 치환된다. 이들 탄소 잔기와 관련하여 용어 "임의로 치환된"은 치환되지 않거나, 하나 이상의 비수소 치환체를 갖는 탄소 잔기를 말한다. 예시적인 임의 치환체는, 각각 추가로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 히드록시카르보닐, 포르밀, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 시클로알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 시클로알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알키닐옥시카르보닐아미노 및 아릴옥시카르보닐아미노; 및 할로겐, 시아노 및 니트로를 포함한다. 임의 추가 치환체는 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알콕시와 같이 L, R1, R2, R3, R4, R10 및 X에 대해 추가 치환기를 제공하기 위해 치환체 자체에 대해 상기 예시된 것들과 같은 기로부터 독립적으로 선택된다. 추가 예로서, 알킬아미노가 알킬로 추가 치환되어 디알킬아미노를 제공할 수 있다. 치환체는 또한, 2개의 치환체 각각, 또는 하나의 치환체 및 지지 분자 구조로부터 1 또는 2개의 수소 원자를 상징적으로 제거하고, 라디칼을 연결함으로써 함께 연결되어, 치환체를 지지하는 분자 구조에 첨부되거나 융합된 시클릭 및 폴리시클릭 구조를 생성할 수 있다. 예를 들어, 페닐 고리에 부착된 인접 히드록시 및 메톡시기를 함께 연결하는 것은, 연결기 -0-CH2-O-를 함유하는 융합 디옥솔란 구조를 제공한다. 히드록시기 및 그에 부착된 분자 구조를 함께 연결하는 것은 에폭시드를 포함한 시클릭 에테르를 수득할 수 있다. 예시적인 치환체는 또한, 탄소에 부착될 때 카르보닐 작용기를 형성하는 산소를 포함한다. 유사하게, 황은 탄소에 부착될 때 티오카르보닐 작용기를 형성한다. 화학식 2의 4,5-디히드로피라졸 잔기가 하나의 고리를 구성할 때, R1 및 R2 또는 L 및 R2를 함께 연결하는 것은, 융합된 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 생성할 것이다.
단독으로, 또는 "알킬티오" 또는 "할로알킬"과 같은 복합어에 사용된 "알킬"은 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 상이한 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다. 용어 "1-2 알킬"은 치환체에 대한 1 또는 2개의 이용가능한 위치가 독립적으로 선택되는 알킬일 수 있음을 지시한다. "알케닐"은 선형 또는 분지형 알켄, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 상이한 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성질체를 포함한다. "알케닐"은 또한 폴리엔, 예컨대 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐을 포함한다. "알키닐"은 선형 또는 분지형 알킨, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 및 상이한 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성질체를 포함한다. "알키닐"은 또한 다수의 삼중 결합으로 구성된 잔기, 예컨대 2,5-헥사디이닐을 포함할 수 있다. "알콕시"는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 및 상이한 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다. "알케닐옥시"는 선형 또는 분지형 알케닐옥시 잔기를 포함한다. "알케닐옥시"의 예는 H2C=CHCH2O, (CH3)2C=CHCH2O, (CH3)CH=CHCH2O, (CH3)CH=C(CH3)CH2O 및 CH2=CHCH2CH2O를 포함한다. "알키닐옥시"는 선형 또는 분지형 알키닐옥시 잔기를 포함한다. "알키닐옥시"의 예는 HC≡CCH2O, CH3C≡CCH2O 및 CH3C≡CCH2CH2O를 포함한다. "알킬티오"는 선형 또는 분지형 알킬티오 잔기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 및 상이한 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 이성질체를 포함한다. "알킬술피닐"은 알킬술피닐기의 양 거울상이성질체를 포함한다. "알킬술피닐"의 예는 CH3S(O), CH3CH2S(O), CH3CH2CH2S(O), (CH3)2CHS(O), 및 상이한 부틸술피닐, 펜틸술피닐 및 헥실술피닐 이성질체를 포함한다. "알킬술포닐"의 예는 CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, CH3CH2CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2, 및 상이한 부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐 이성질체를 포함한다. "알킬아미노", "알케닐티오", "알케닐술피닐", "알케닐술포닐", "알키닐티오", "알키닐술피닐", "알키닐술포닐" 등의 예는 상기 예와 유사하게 정의된다. "알킬카르보닐"의 예는 C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 및 C(O)CH(CH3)2를 포함한다. "알콕시카르보닐"의 예는 CH30C(=0), CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O), 및 상이한 부톡시- 또는 펜톡시카르보닐 이성질체를 포함한다. "시클로알킬"은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 용어 "시클로알콕시"는 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시와 같이 산소 원자를 통해 연결된 동일한 기를 포함한다. "시클로알킬아미노"는 시클로알킬 라디칼 및 수소 원자에 부착된 아미노 질소 원자를 의미하며, 예컨대 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 및 시클로헥실아미노를 포함한다. "(알킬)(시클로알킬)아미노"는 아미노 수소 원자가 알킬 라디칼로 대체된 시클로알킬아미노기를 의미하며; 예는 (메틸)(시클로프로필)아미노, (부틸)(시클로부틸)아미노, (프로필)시클로펜틸아미노, (메틸)시클로헥실아미노 등과 같은 기를 포함한다. "시클로알케닐"은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐과 같은 기, 및 1,3- 및 1,4-시클로헥사디에닐과 같이 하나 초과의 이중결합을 갖는 기를 포함한다.
단독으로, 또는 "할로알킬"과 같은 복합어에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 용어 "1-2 할로겐"은, 상기 치환체에 대한 1 또는 2개의 이용가능한 위치가 독립적으로 선택되는 할로겐일 수 있음을 지시한다. 또한, "할로알킬"과 같은 복합어에 사용되는 경우, 상기 알킬은 동일 또는 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬"의 예는 F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2를 포함한다.
치환기 중 탄소 원자의 전체 수는 "Ci-Cj" (여기서, 첨자 i 및 j는 1 내지 3의 수임)로 나타내며; 예를 들어, C1-C3 알킬은 메틸, 에틸, 프로필을 지정한다.
상기 지시한 바와 같이, 탄소 잔기 L, R1, R2, R3, R4, R10 및 X는 방향족 고리 또는 고리계를 포함할 수 있다. 방향족 고리 또는 고리계의 예는 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 카르보시클릭 고리계, 및 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 헤테로비시클릭 고리계 (여기서, 각 고리 또는 고리계는 임의로 치환됨)를 포함한다. 이들 L, R1, R2, R3, R4, R10 및 X 탄소 잔기와 관련하여 용어 "임의로 치환된"은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 비수소 치환체를 갖는 탄소 잔기를 말한다. 이들 탄소 잔기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 비수소 치환체로 수소 원자를 대체함으로써 적응될 수 있는 한 많은 임의 치환체로 치환될 수 있다. 통상적으로, 임의 치환체 (존재시)의 수는 1 내지 4의 범위이다. 1 내지 4개의 임의로 치환된 페닐의 예는, 예시 1에서 U-1으로서 예시된 고리이며, 여기서 Rv는 임의의 비수소 치환체이며, r은 0 내지 4의 정수이다. 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 카르보시클릭 고리계의 예는 예시 1에서 U-85로서 예시된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸기, 및 U-86으로서 예시된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기를 포함하며, 여기서, Rv는 임의의 치환체이며, r은 0 내지 4의 정수이다. 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 예는 예시 1에서 예시된 고리 U-2 내지 U-53을 포함하며, 여기서, Rv는 임의의 치환체이며, r은 1 내지 4의 정수이다. 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 방향족 8-, 9- 또는 10-원 융합 헤테로비시클릭 고리계의 예는 예시 1에 예시된 U-54 내지 U-84를 포함하며, 여기서, Rv는 임의의 치환체이며, r은 0 내지 4의 정수이다. L 및 R의 기타 예는 예시 1에서 U-87로서 예시된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 벤질기, 및 U-88로서 예시된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 벤조일기를 포함하며, 여기서, Rv는 임의의 치환체이며, r은 0 내지 4의 정수이다.
Rv기가 구조식 U-1 내지 U-85에 도시되었으나, 이들은 임의 치환체이므로, 존재하지 않아도 됨을 주지한다. 그들의 원자가를 채우기 위해 치환을 요구하는 질소 원자는 H 또는 Rv로 치환된다. 일부 U기는 4개 미만의 Rv기로 치환될 수 있음을 주지한다 (예를 들어, U-14, U-15, U-18 내지 U-21, 및 U-32 내지 U-34는 하나의 Rv로 치환될 수 있음). (Rv)r 및 U기 간의 부착 점이 유동적인 것으로 예시될 때, (Rv)r는 U기의 임의의 이용가능한 탄소 원자 또는 질소 원자에 부착될 수 있다. U기 상의 부착 점이 유동적인 것으로 예시될 때, U기는 수소 원자의 대체에 의해 U기의 임의의 이용가능한 탄소를 통해 화학식 1 및 2의 나머지에 부착될 수 있음을 주지한다.
예시 1
Figure 112007074202624-PCT00007
Figure 112007074202624-PCT00008
Figure 112007074202624-PCT00009
Figure 112007074202624-PCT00010
Figure 112007074202624-PCT00011
상기 지시된 바와 같이, 탄소 잔기 L, R1, R2, R3, R4, R10 및 X는 임의로 추가 치환될 수 있는, 포화 또는 부분적으로 포화된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 이들 L 및 R 탄소 잔기와 관련하여 용어 "임의로 치환된"은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 비수소 치환체를 갖는 탄소 잔기를 말한다. 이들 탄소 잔기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 비수소 치환체로 수소 원자를 대체함으로써 적합화될 수 있는 한 많은 임의 치환체로 치환될 수 있다. 통상적으로, 임의 치환체 (존재시)의 수는 1 내지 4개 범위이다. 포화 또는 부분적으로 포화된 카르보시클릭 고리의 예는 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬 및 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬을 포함한다. 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리의 예는 임의로 치환된 C(=O), S(O) 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 원을 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 이러한 L, R1, R2, R3, R4, R10 및 X 탄소 잔기의 예는 예시 2에서 G-1 내지 G-35로서 예시된 것들을 포함한다. 이들 G기 상에서 부착 점이 유동적인 것으로서 예시될 때, G기는 수소 원자의 대체에 의해 G기의 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소를 통해 화학식 1 및 2의 나머지에 부착될 수 있음을 주지한다. 임의 치환체는 수소 원자에 의해 대체됨으로써 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소에 부착될 수 있다 (상기 치환체들은 임의 치환체이므로, 예시 2에 예시되지 않음). G가 G-24 내지 G-31, G-34 및 G-35로부터 선택된 고리를 포함할 때, Q2는 O, S, NH 또는 치환된 N으로부터 선택될 수 있음을 주지한다.
예시 2
Figure 112007074202624-PCT00012
L, R1, R2, R3, R4, R10 및 X 탄소 잔기는 임의로 치환될 수 있음을 주지한다. 상기 주지된 바와 같이, L, R1, R2, R3, R4, R10 및 X 탄소 잔기는 통상적으로, 다른 기 중 1 또는 4개의 치환체로 추가로 임의로 치환된 U기 또는 G기를 포함할 수 있다. 이와 같이, L, R1, R2, R3, R4, R10 및 X 탄소 잔기는 U-1 내지 U-88 또는 G-1 내지 G-35로부터 선택된 U기 또는 G기를 포함할 수 있으며, 코어 U 또는 G기 및 치환체 U 또는 G기 모두가 임의로 추가 치환된 1 내지 4개의 U 또는 G기 (동일 또는 상이할 수 있음)를 포함하는 추가 치환체로 추가 치환될 수 있다. 특히, L 탄소 잔기가 1 내지 3개의 추가 치환체로 임의로 치환된 U기를 포함함을 주지한다. 예를 들어, L은 기 U-41일 수 있다.
본 발명의 실시양태는 하기를 포함한다:
실시양태 1. 브롬 대 화학식 2의 화합물의 몰 비가 약 3:1 내지 약 1:1의 비인 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 브롬 대 화학식 2의 화합물의 몰 비가 약 2:1 내지 약 1:1인 방법.
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 브롬 대 화학식 2의 화합물의 몰 비가 약 1.5:1 내지 약 1:1인 방법.
실시양태 4. 브롬이 기체로서 화학식 2의 화합물에 첨가되는 것인 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 5. 실시양태 4에 있어서, 기체상 브롬이 비활성 기체로 희석되는 것인 방법.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, 비활성 기체가 질소인 방법.
실시양태 7. 실시양태 5에 있어서, 비활성 기체 대 브롬의 몰 비가 약 50:1 내지 2:1인 방법.
실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, 비활성 기체 대 브롬의 몰 비가 약 30:1 내지 4:1인 방법.
실시양태 9. 온도가 약 100℃ 초과인 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 온도가 약 120℃ 초과인 방법.
실시양태 11. 온도가 약 180℃ 미만인 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, 온도가 약 150℃ 미만인 방법.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, 온도가 약 140℃ 미만인 방법.
실시양태 14. 브롬과의 접촉 전 또는 후에 염기가 화학식 2의 화합물과 합해지는 것인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 15. 실시양태 14에 있어서, 염기가 3차 아민 (임의로 치환된 피리딘 포함) 및 무기 염기로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 16. 실시양태 15에 있어서, 염기가 탄산칼슘이며, 염기의 양이 브롬에 대해 약 0 내지 10.0당량인 방법.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 염기의 양이 브롬에 대해 약 0 내지 4.0당량인 방법.
실시양태 18. 실시양태 15에 있어서, 염기의 양이 브롬에 대해 약 0 내지 2.4당량인 방법.
실시양태 19. 브롬과의 접촉 전에 용매가 화학식 2의 화합물과 합해져 혼합물을 형성하는 것인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, 용매가 100℃ 초과의 비등점을 갖는 임의로 할로겐화된 탄화수소인 방법.
실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, 용매가 임의로 염소화된 방향족 탄화수소 또는 디브로모알칸인 방법.
실시양태 22. 실시양태 21에 있어서, 용매가 t-부틸벤젠, 클로로벤젠 또는 1,2-디브로모에탄인 방법.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 용매가 t-부틸벤젠인 방법.
실시양태 24. 실시양태 22에 있어서, 용매가 클로로벤젠인 방법.
실시양태 24b. 실시양태 19 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 온도가 대략 용매의 비등점인 방법.
실시양태 25. 화학식 2의 화합물에 대한 용매의 몰 당량이 약 5:1 내지 50:1인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, 화학식 2의 화합물에 대한 용매의 몰 당량이 약 8:1 내지 40:1인 방법.
실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, 화학식 2의 화합물에 대한 용매의 몰 당량이 약 10:1 내지 30:1인 방법.
실시양태 28. X가 할로겐, OR3 또는 임의로 치환된 탄소 잔기인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 29. 실시양태 28에 있어서, X가 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬인 방법.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, X가 Br 또는 CF3인 방법.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, X가 Br인 방법.
실시양태 32. 실시양태 28에 있어서, X가 OR3인 방법.
실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, R3이 H 또는 C1-C4 할로알킬인 방법.
실시양태 34. 실시양태 33에 있어서, R3이 CF2H 또는 CH2CF3인 방법.
실시양태 35. 실시양태 32에 있어서, R3이 H인 방법.
실시양태 36. L이 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, L이 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 피리디닐 또는 페닐이며, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬인 방법.
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, L이
Figure 112007074202624-PCT00013
인 방법.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, Z가 N 또는 CR9이며; R9가 H, 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬인 방법.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, Z가 N인 방법.
실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐 또는 CF3인 방법.
실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 고리가 3-위치에서, 할로겐인 R5로 치환되는 것인 방법.
실시양태 43. 실시양태 42에 있어서, n이 1인 방법.
실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, R5가 Br 또는 Cl인 방법.
실시양태 45. 실시양태 39에 있어서, Z가 CR9인 방법.
실시양태 46. 실시양태 45에 있어서, R9가 H, 할로겐 또는 CF3인 방법.
실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, R9가 할로겐인 방법.
실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, R9가 Br 또는 Cl인 방법.
실시양태 49. R1이 H 또는 C1-C4 알킬인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, R1이 H인 방법.
실시양태 51. R2가 H, CN, C1-C4 알킬, CO2R10, NO2 또는 SO2R4이며; R10이 H 또는 C1-C4 알킬인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 52. 실시양태 51에 있어서, R2가 CO2R10인 방법.
실시양태 53. 실시양태 52에 있어서, R10이 H 또는 C1-C4 알킬인 방법.
실시양태 54. 실시양태 53에 있어서, R10이 C1-C4 알킬인 방법.
실시양태 55. 실시양태 54에 있어서, R10이 메틸 또는 에틸인 방법.
실시양태 56. 실시양태 51에 있어서, R4가 C1-C4 알킬 또는 임의로 치환된 페닐인 방법.
실시양태 57. 실시양태 56에 있어서, R4가 메틸, 페닐 또는 4-톨릴인 방법.
추가 실시양태는 실시양태 1 내지 57 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 화학식 1a의 화합물을 사용하는 화학식 3의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
하기 실시양태를 주지한다:
실시양태 A. X가 할로겐, OR3 또는 C1-C4 할로알킬이며;
L이 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며;
R1이 H이며;
R2가 H, CN, C1-C4 알킬, CO2R10, NO2 또는 SO2R4이며;
R3가 H 또는 C1-C4 할로알킬이며;
R4가 C1-C4 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이며;
각각의 R5가 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬이며;
R10이 H 또는 C1-C4 알킬인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 B. 실시양태 A에 있어서, 화학식 1의 화합물이 화학식 1a의 화합물이며, 화학식 2의 화합물이 화학식 2a의 화합물인 방법:
<화학식 1a>
Figure 112007074202624-PCT00014
Figure 112007074202624-PCT00015
(식들 중, Z는 N 또는 CR9이며;
R9는 H, 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬이며;
n은 0 내지 3의 정수임).
실시양태 C. 실시양태 B에 있어서, X가 Br 또는 CF3이며; Z가 N이며; 각각의 R5가 독립적으로 할로겐 또는 CF3이며; R10이 메틸 또는 에틸인 방법.
실시양태 D. 실시양태 B에 있어서, X가 OR3이며; R3이 H 또는 C1-C4 할로알킬이며; R10이 H 또는 C1-C4 알킬인 방법.
실시양태 E. 실시양태 D에 있어서, X가 OH, OCF2H 또는 OCH2CF3이며; Z가 N이며; 각각의 R5가 독립적으로 할로겐 또는 CF3이며; R10이 메틸 또는 에틸인 방법.
실시양태 F. 온도가 약 120℃ 내지 140℃인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 G. 브롬과의 접촉 전 또는 후에, 염기가 화학식 2의 화합물과 합해지고, 브롬에 대한 염기의 몰 당량이 약 0:1 내지 4:1인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 H. 화학식 2의 화합물에 대한 브롬의 몰 당량이 약 2:1 내지 1:1인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 I. 브롬과의 접촉 전에 용매가 화학식 2의 화합물과 합해져 혼합물 을 형성하고, 온도가 대략 용매의 비등점인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 J. 브롬이 화학식 2의 화합물에 기체로서 첨가되고, 기체상 브롬이 비활성 기체로 희석되는 것인, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
실시양태 K. 실시양태 B의 방법에 의해 화학식 1a의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1a의 화합물을 사용하는 화학식 3의 화합물의 제조 방법:
<화학식 3>
Figure 112007074202624-PCT00016
(여기서, X는 할로겐, OR3 또는 C1-C4 할로알킬이며;
Z는 N 또는 CR9이며;
R3은 H 또는 C1-C4 할로알킬이며;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬이며;
R6은 CH3, F, Cl 또는 Br이며;
R7은 F, Cl, Br, I, CN 또는 CF3이며;
R8a는 C1-C4 알킬이며;
R8b는 H 또는 CH3이며;
R9는 H, 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬이며;
n은 0 내지 3의 정수임)
<화학식 1a>
Figure 112007074202624-PCT00017
(여기서, R10은 H 또는 C1-C4 알킬임).
실시양태 L. 실시양태 K에 있어서, Z가 N이며; 각각의 R5가 독립적으로 Cl, Br 또는 CF3이며; 하나의 R5가 3-위치이며; R10이 메틸 또는 에틸인 방법.
실시양태 M. 실시양태 L에 있어서, X가 Br이며; n이 1이며; R5가 Cl인 방법.
비교예 1에 예시된 바와 같이, 주위 조건 근처의 온도에서 산화제로서 브롬을 사용하여, 화학식 1의 피라졸으로 화학식 2의 2-피라졸린을 산화시키는 시도는, 종종 피라졸린 또는 피라졸 고리 상의 치환체의 브롬화를 포함한 부반응을 일으킨 다. 약 80℃ 이상에서 화학식 2의 2-피라졸린을 브롬과 접촉시키는 것은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 1의 상응하는 피라졸에 대한 우수한 선택성을 제공할 수 있음이 밝혀졌다.
Figure 112007074202624-PCT00018
반응은 전형적으로 용액으로서 비활성 용매 중에서, 상승된 온도에서 브롬과 화학식 2의 2-피라졸린을 접촉시킴으로써 행해진다. 부산물인 브롬화수소는, 예를 들어 적절한 염기의 첨가에 의해 화학적으로, 또는 비활성 기체로 반응 질량을 스파징함으로써 물리적으로 제거된다. 반응이 완료된 후, 생성물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화 또는 증류에 의해 분리된다.
공정은 각종 비활성 용매, 바람직하게는 낮은 극성 내지 중간 극성의 비활성 용매 중에서 행해질 수 있다. 적절한 용매는 지방족 탄화수소, 할로탄소, 방향족 및 이들의 혼합물을 포함한다. 지방족 탄화수소 용매는 선형 또는 분지형 알칸, 예컨대 옥탄, 노난, 데칸 등, 및 지방족 탄화수소의 혼합물, 예컨대 미네랄 스피릿 및 리그로인을 포함한다. 할로탄소 용매는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 선형 또는 분지형 알칸, 예컨대 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,2-디브로모에탄 등을 포함한다. 방향족 용매는 할로겐, 3차 알킬, 벤젠 고리에 연결하는 탄소 원자 상에 할로겐으로 완전히 치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체 로 임의로 치환되며, 기타 탄소 원자 상에서 할로겐으로 임의로 치환된 벤젠, 예컨대 벤젠, tert-부틸벤젠, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드, 벤조트리클로라이드 등을 포함한다. 용매의 최적 선택은 조작의 바람직한 온도 및 압력에 의존한다. 원한다면, 공정은 용매의 비등점을 상승시키기 위해, 주위 압력보다 큰 압력에서 행해질 수 있다. 감압이 또한 사용될 수 있다. 그러나 용이한 조작을 위해, 바람직한 조작 압력은 주위 조건이며, 이 경우, 용매의 비등점은 바람직한 조작 온도와 같거나 커야 한다. 본 발명의 하나의 실시양태는 용매가 100℃ 초과의 비등점을 갖는 임의로 할로겐화된 탄화수소인 것이다. 특히 적절한 용매는 t-부틸벤젠, 클로로벤젠 및 1,2-디브로모에탄을 포함한다. 화학식 2의 화합물에 대한 용매의 몰 비는 전형적으로 약 50:1 내지 5:1, 바람직하게는 약 40:1 내지 8:1, 가장 바람직하게는 약 30:1 내지 10:1이다.
본 발명에 따르면, 반응 온도는 산화가 브롬화를 완료하여 공정 수율을 최대화하는 수준으로 상승되어야 한다. 본 발명의 공정의 하나의 실시양태에서, 반응 온도는 전형적으로 약 80℃ 내지 180℃의 범위이다. 추가 실시양태에서, 온도는 약 100℃ 내지 150℃, 약 120℃ 내지 140℃ 범위이다.
본 발명에서, 산화제 브롬은 액체 또는 기체로서 첨가될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 기체상 브롬은 비활성 기체, 예컨대 질소, 헬륨, 아르곤 등으로 희석될 수 있다. 브롬은 브롬화수소 제거가 허용되는 한 짧은 기간에 걸쳐 첨가될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 실용적 목적을 위해, 브롬의 첨가 시간은 전형적으로 0.5 내지 20시간, 바람직하게는 0.5 내지 10시간, 가장 바람직하게는 1.5 내 지 4시간이다. 반응물 비율의 광범위한 범위가 가능하지만, 브롬 대 화학식 2의 화합물의 공칭 몰 비율은 전형적으로 약 3 대 1, 바람직하게는 약 2 대 1, 가장 바람직하게는 약 1.5 대 1이다.
본 방법의 반응이, 화학식 1 및 2의 화합물 상에서 염기성 중심에 결합하거나, 산화 반응과 간섭할 브롬화수소를 부산물로서 발생할 때, 방법은 적절한 무기 또는 유기 염기의 첨가, 및/또는 비활성 기체로 스파징, 및/또는 환류 가열에 의해 화학적으로 용액으로부터 브롬화수소를 제거함으로써 전형적으로 행해진다. 알칼리 또는 알칼리 토 옥시드 또는 카르보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 산화칼슘 등을 포함한 다양한 무기 염기가 사용될 수 있다. 트리-치환된 아민, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디에틸아민 등, 또는 헤테로방향족 염기, 예컨대 피리딘, 피콜린, 이미다졸 등을 포함한 각종 유기 염기가 사용될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 탄산칼슘이 비용 및 이용가능성의 이유로 적절한 염기이다. 염기는 전형적으로 브롬의 첨가 전에 첨가된다. 반응식 1에 도시된 바와 같이, 피라졸 1의 몰 당량의 발생 당 부산물인 브롬화 수소의 2몰 당량이 생성된다. 따라서, 화학식 2의 화합물 몰 당 염기의 2몰 당량 이상이 부산물인 브롬화수소의 중화에 요구된다. 과잉 염기가 경제적 실현가능성의 한도 내에서 사용될 수 있다. 공급된 브롬에 대한 공급된 무기 염기의 공칭 몰 당량 비율의 하나의 실시양태는 약 2 내지 10이다. 공급된 브롬에 대한 공급된 유기 염기의 공칭 몰 당량 비율의 또다른 실시양태는 약 2 내지 4이다.
부산물인 브롬화수소는 또한, 예를 들어 비활성 기체로 용액을 스파징하거나 환류 가열함으로써, 물리적 수단에 의해 반응 질량으로부터 제거될 수 있다. 적절한 비활성 기체의 실시양태는 질소, 헬륨, 아르곤 및 이산화탄소를 포함한다. 비활성 기체는 반응기로의 도입 전에 브롬과 혼합될 수 있다. 비활성 기체의 양은, 브롬화수소를 그것이 제조되는 속도로 효율적으로 제거하기에 충분해야 한다. 요구된 비활성 기체의 양은 용매, 반응 온도 및 브롬 첨가 속도에 의존한다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 비활성 기체 대 브롬의 공칭 몰 비율은 전형적으로 약 50:1 내지 2:1이며, 비활성 기체는 브롬의 첨가와 동일한 시간에 걸쳐 첨가된다. 추가 실시양태에서, 비활성 기체 대 브롬의 공칭 몰 비율은 약 30:1 내지 4:1이다. 반응 용매의 환류 온도에서 가열시, 기화된 용매 자체는 브롬화수소의 제거를 위한 비활성 기체로서 작용할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 기화된 용매 대 브롬의 공칭 몰 비율은 브롬 첨가 기간 동안 약 5 초과이다. 추가 실시양태에서, 비율은 브롬 첨가 과정 동안 기화된 용매 대 브롬의 약 10 초과 및 약 50 미만이다.
본 발명의 공정에 따르면, 부산물인 브롬화수소가 비활성 기체로 용액을 스파징하거나, 또는 환류 가열함으로써 반응 질량으로부터 제거될 때, 반응 혼합물에 존재하는 염기 대 브롬의 몰 비율은 2:1 미만일 수 있다. 반응 혼합물에 첨가된 염기 대 브롬의 공칭 몰 비율은 전형적으로 약 0 내지 10, 바람직하게는 약 0 내지 4, 가장 바람직하게는 약 0 내지 2.4이다.
본 발명에 따르면, 용매는 전형적으로 화학식 2의 화합물과 합해져 혼합물을 형성하며, 브롬과 접촉하기 전에 환류 가열된다. 브롬이 반응 혼합물에 첨가될 때, 반응 부산물인 브롬화 수소는 동시에 반응 혼합물을 비활성 기체로 스파징하 고, 환류 가열함으로써 제거되며; 따라서, 반응 온도는 대략 용매의 비등점이다. 따라서, 본 발명에 따른 실시양태에서, 브롬과의 접촉 전에 용매가 화학식 2의 화합물과 합해져 혼합물을 형성하고, 반응 온도는 대략 용매의 비등점이다.
반응은 전형적으로 1시간 내지 1일 내에 완성되며; 반응의 진행은 당업자에게 공지된 기술, 예컨대 박층 크로마토그래피 및 1H NMR 스펙트럼의 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 화학식 1의 생성물인 피라졸이 추출, 결정화 및 증류를 포함한 당업자에게 공지된 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
반응식 2에 도시된 바와 같이, 화학식 1a는 화학식 1의 아속이며, 여기서 X, R5, R10 및 Z는 상기 정의된 바와 같다. 화학식 1a의 화합물은 이미 기재된 바와 같이 본 발명의 방법에 의해, 화학식 2의 아속인 화학식 2a의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007074202624-PCT00019
화학식 2의 화합물은 당업자에게 공지된 각종 최신 합성 방법학에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, X가 탄소 잔기인 화학식 2의 화합물이 반응식 3에 약술된 바와 같이, 화학식 4의 α,β-불포화 케톤 및 화학식 5의 히드라진의 반응으로 부터 제조될 수 있다.
Figure 112007074202624-PCT00020
화학식 2b의 화합물은 화학식 4a의 화합물과 화학식 5의 히드라진을 접촉시킴으로써 제조될 수 있다 (반응식 4). 이어서, 화학식 2b의 화합물이 적절한 염기의 존재 하에 화학식 6의 알킬화제 Lg-R3으로 알킬화되어, 화학식 2c의 화합물을 수득할 수 있다. 알킬화 반응은 일반적으로, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함할 수 있는 용매 중에서 행해질 수 있다. 염기는 예컨대 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수소화나트륨과 같은 무기 염기로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 함께 탄산칼륨을 사용하여 행해진다. 알킬화제 Lg-R3에서, Lg는 핵배척기 (즉, 이탈기), 예컨대 할로겐 (예, Br, I), OS(O)2CH3 (메탄술포네이트), OS(O)2CF3 , OS(O)2Ph-p-CH3 (p-톨루엔술포네이트) 등이다. 화학식 2c의 생성물은 추출과 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다.
Figure 112007074202624-PCT00021
반응식 5에 약술된 바와 같이, X가 할로겐인 화학식 2d의 화합물은 할로겐화에 의해 화학식 2b의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007074202624-PCT00022
사용될 수 있는 할로겐화 시약은 포스포러스 옥시할라이드, 포스포러스 트리할라이드, 포스포러스 펜타할라이드, 티오닐 클로라이드, 디할로트리알킬포스포란, 디할로트리페닐포스포란, 옥살릴 클로라이드 및 포스겐을 포함한다. 포스포러스 옥시할라이드 및 포스포러스 펜타할라이드가 바람직하다. 이 할로겐화를 위한 전형적인 용매는 할로겐화 알칸, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로부탄 등, 방향족 용매, 예컨대 벤젠, 자일렌, 클로로벤젠 등, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, p-디옥산, 디에틸 에테르 등, 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 임의로, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등이 첨가될 수 있다. N,N-디메틸포름아미드와 같 은 촉매의 첨가 또한 선택사항이다.
대안적으로, 화학식 2d의 화합물 (X는 할로겐임)이 화학식 2d의 상응하는 화합물 (X는 상이한 할로겐 (예, 화학식 2d (여기서, X는 Br임)의 제조의 경우 Cl))을 각각 브롬화수소 또는 염화수소로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 방법에 의해 출발 화합물인 화학식 2d 상의 X 할로겐 치환체가 각각 브롬화수소 또는 염화수소로부터 Br 또는 Cl로 대체된다. 화학식 2d의 출발 화합물 (여기서, X는 Cl 또는 Br임)은 상기 기재된 바와 같이, 화학식 2b의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
2-피라졸린의 제조를 위한 일반적인 참고를 위해, 문헌 [Levai A., J. Heterocycl. Chem. 2002, 39(1), pp1-13; El-Rayyes, N.R.; Al-Awadi N.A., Synthesis 1985, 1028-22] 및 이들에 인용된 참고문헌을 참조한다. 화학식 2a가 화학식 2의 아속일 때 (여기서, X, R5, R10 및 Z는 상기 정의된 바와 같음), 화학식 2a의 화합물은 반응식 3, 4 및 5에 이미 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 2a의 화합물의 제조를 위한 추가 참조를 위해, PCT 공보 WO 2003/016283호 및 WO 2004/011453호를 참조한다.
화학식 2의 화합물 제조를 위해 상기 기재된 일부 시약 및 반응 조건이 중간체에 존재하는 특정 작용기와 양립하지 않을 수 있음이 인식된다. 이들 경우에, 보호/탈보호 순서 또는 작용기 상호전환의 합성으로의 통합이 목적 생성물 수득을 보조할 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학적 합성에서 당업자에게 명백할 것 이다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991] 참조). 당업자는 일부 경우에, 임의의 개별 반응식에서 도시된 바와 같이 주어진 시약의 도입 후, 화학식 2의 화합물의 합성을 완료하기 위해 상세히 기재되지 않은 추가의 관행적인 합성 단계를 행할 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 당업자는 또한, 화학식 2의 화합물의 제조를 위해 제시된 특정 순서에 의해 행해진 것 외의 순서로 상기 반응식에 예시된 단계의 조합이 행해질 수 있음을 인지할 것이다. 당업자는 또한, 본원에 설명된 화학식 2의 화합물 및 중간체가 각종 친전자성, 친핵성, 라디칼, 유기금속성, 산화 및 환원 반응을 행하여 치환체를 첨가하고 존재하는 치환체를 개량할 수 있음을 인지할 것이다.
추가 작업 없이, 상기 상세한 설명을 사용하여 당업자는 본 발명을 완전한 정도로 이용할 수 있을 것으로 믿는다. 하기 실시예는 반응식 6에 약술된 바와 같이, 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 브롬화에 초점을 맞춘다. 브롬이 화학식 7의 2-피라졸린의 산화를 위한 산화제로서 사용될 때, 3개의 가능한 생성물 (화학식 8, 9 및 10)이 있다. 이들 실시예는 단순히 예시로서 고려되며, 어떠한 방법으로든 개시의 제한을 의도하고자 하는 것은 아니다.
Figure 112007074202624-PCT00023
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드로서 기록한다: "s"는 싱글릿을 의미하며, "d"는 더블릿을 의미하며, "t"는 트리플릿을 의미하며, "q"는 쿼텟을 의미하며, "m"은 멀티플릿을 의미하며, "dd"는 더블릿의 더블릿을 의미하며, "dt"는 트리플릿의 더블릿을 의미하며, "br s"는 브로드 싱글릿을 의미한다.
비교예 1
주위 온도 근처에서 3- 브로모 -1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-4,5- 디히드로 -1H-피라졸-5- 카르복실레이트의 브롬화
기계적 교반기, 온도계, 부가 깔때기, 환류 응축기 및 질소 주입구가 장착된 2ℓ 4-목 플라스크에 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (제조를 위해 WO 2003/16283호, 실시예 9 참조) 50.0g (0.150몰), 디클로로메탄 500㎖, 물 200㎖ 및 중탄산나트륨 15.0g (0.179몰)을 공급하였다. 2상 혼합물을 디클로로메탄 25㎖에 용해된 브롬 25.0g (0.156몰)로 약 20분의 기간에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응 질량의 온도는 19에서 25℃로 증가하 였으며, 기체를 첨가 동안 빠르게 방출하였다. 생성된 주황색 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 두었다. 반응 질량을 별도의 깔때기에 옮겼다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 다음, 회전 증발기 상에서 농축하였다. 생성된 갈색 오일 (59.9g)은, 1H NMR에 의해 측정시, 에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (91중량%, 화학식 8)을, 에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2%, 화학식 9), 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2%, 화학식 10) 및 디클로로메탄 (5%)과 함께 함유하는 것으로 밝혀졌다.
화학식 8 화합물:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.31 (dd, 1H), 1.15 (t, 3H).
화학식 9 화합물:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).
화학식 10 화합물:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 1.09 (t, 3H).
실시예 1
피리딘의 존재 하에 에틸 3- 브로모 -1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-1H- 피라졸 -5-카르복실레이트의 브롬화
A. 브롬의 기체상 첨가를 위한 장치
실시예 1A 내지 1C를 위한 실험 장치는 유량계, 주사기 펌프, 혼합 챔버, 트랩, 스크러버, 및 하나의 목에 수 냉각 응축기 및 응축기를 통해 게이지로 통과시키는 와이어와 함께 테플론(Teflon)® 코팅된 열전쌍이 장착된 2-목 10㎖ 플라스크를 포함하였다. 혼합 챔버는 2-목 플라스크로의 도입 전에 질소 기체와 브롬을 혼합시켜, 반응 용기로서 작용하게 하였다. 혼합 챔버는 고무 격벽으로 캡핑된 7㎖ 유리 바이알로 구성되었다. 질소 기체가 유량계 및 혼합 챔버의 고무 격벽을 관통하는 테플론® 플루오로중합체 배관 (1.6㎜ O.D.)을 통과한다. 브롬을 주사기 펌프로부터, 혼합 챔버의 고무 격벽을 관통하는 주사기 바늘을 통해 혼합 챔버로 주입하였다. 브롬 및 질소의 혼합물을 고무 격벽을 관통하는 테플론® 배관을 통해 혼합 챔버 밖으로 통과시키고, 2-목 플라스크의 다른 목 상의 고무 격벽을 관통하는 배관을 통해 흘려, 배관의 말단이 반응 용액의 표면 아래에 잠기도록 하였다. 반응 플라스크를 오일 중탕을 사용하여 가열하고, 반응 온도를 열전쌍 게이지에 의해 모니터링하였다. 응축기의 꼭대기에 연결된 배관이 유출 질소 기체 및 비응축 증기를 트랩, 이어서 나트륨 비술피트 수용액을 함유하는 스크러버에 전달하여, 부산 물인 브롬화 수소 및 임의의 과잉 브롬을 트랩하였다.
실시예 1A
피리딘의 존재
상기 기재된 장치 중 2-목 플라스크에 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 0.500g (1.503mmol), 피리딘 0.256g (3.23mmol) 및 클로로벤젠 5.05g을 첨가하고, 115℃로 가열하였다. 질소를 0.41㎖/초의 속도로 혼합 챔버를 통해 반응 혼합물로 유동시키면서, 브롬 (0.265g, 85㎕, 1.66mmol)을 주사기로부터 혼합 챔버로 2시간에 걸쳐 (즉, 40㎕/h) 주입하였다. 질소 유동을 또다른 30분 동안 계속하였다. 황색 착색된 반응 혼합물을 냉각한 다음, 내부 표준으로서 O-테르페닐 (61.4mg)을 사용하여 정량적 HPLC에 의해 분석하였다. HPLC 분석을 위한 분석 샘플을 칭량된 O-테르페닐을 반응 혼합물에 첨가함으로써 제조하고, 디메틸술폭시드 5㎖로 모든 침전된 염을 용해하였다. 생성된 용액 20㎕의 분액을 회수하고, 아세토니트릴 1㎖로 희석하고, 0.2㎛ 프릿을 통해 여과하여 HPLC 분석 샘플을 제공하였다. 수율은 몰%로 기록한다. HPLC는 클로로벤젠 및 피리딘 외의 생성 용액이 에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (화학식 10) 89% 및 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (화학식 7) 9%를 함유함을 나타내었다.
실시예 1B
탄산칼슘의 존재
교반을 용이하게 하기 위한 교반 바아가 또한 장착된, 상기 기재된 장치 중의 2-목 10㎖ 플라스크로, 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 0.500g (1.507mmol), 탄산칼슘 0.507g (5.06mmol) 및 클로로벤젠 5.00g을 첨가하고, 130℃로 가열하였다. 질소를 0.41㎖/초의 속도로 혼합 챔버를 통해 교반된 반응 혼합물로 유동시키면서, 브롬 (0.265g, 85㎕, 1.66mmol)을 주사기로부터 혼합 챔버로 2시간에 걸쳐 (즉, 40㎕/h) 주입하였다. 질소 유동을 또다른 10분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각한 다음, 내부 표준으로서 O-테르페닐 (51.1mg)을 사용하여 정량적 HPLC에 의해 분석하였다. HPLC는 클로로벤젠 외의 생성 용액이 에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (화학식 10) 96% 및 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (화학식 7) 2%를 함유함을 나타내었다.
실시예 1C
질소 스파징 , 및 염기 무첨가
상기 기재된 장치 중의 2-목 플라스크로, 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 0.25g (0.76mmol) 및 클로로벤젠 2.5g을 첨가하고, 130℃로 가열하였다. 질소를 0.46㎖/초의 속도로 혼합 챔버를 통해 반응 혼합물로 연속적으로 유동시키면서, 브롬 (0.233g, 75㎕, 1.46mmol)을 주사기로부터 혼합 챔버로 3시간에 걸쳐 (즉, 15㎕/h) 주입하였다. 반응 혼합물을 냉각한 다음, 내부 표준으로서 O-테르페닐 (32.7mg)을 사용하여 정량적 HPLC에 의 해 분석하였다. HPLC는 클로로벤젠 외의 생성 용액이 에틸 3-브로모-1-(5-브로모-3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (화학식 10) 88% 및 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (화학식 7) 0%를 함유함을 나타내었다.
실시예 3
다양한 반응 조건 하에 에틸 3- 브로모 -1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-4,5- 디히 드로-1H- 피라졸 -5- 카르복실레이트의 브롬화
하기 절차를 실시예 3-1 내지 3-38에 사용하였다. 바닥이 평평한 원통형 유리 용기 (15mm I.D.×80mm)에 에틸 5-브로모-2-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 클로로벤젠 및 임의로 탄산칼슘을 공급하였다. 이어서, 유리 용기에 자기 교반 바아, 수 냉각 응축기, 및 온도 측정을 위한 테플론® 코팅된 열전쌍을 장착하였다. 반응 혼합물을 오일 중탕으로 목적 온도로 가열하고, 특정 유속의 질소 스트림을 반응 혼합물에 삽입된 테플론® 관을 통해 통과시켰다. 주사기 펌프에 부착된 주사기로부터 조절된 속도로 브롬을 첨가하고; 주사기를 T-연결기를 통해 질소 스트림을 운반하는 테플론® 배관에 연결하고, 이러한 방법으로 브롬을 증기 상으로 반응 혼합물에 운반하였다. 배출 기체를, 반응 혼합물을 통과한 브롬화수소 및 임의의 과잉 브롬을 회수하기 위해 사용된 수 트랩을 통해 통과시켰다. 결국, 브롬을 첨가하고, 반응 혼합물을 냉각하였으며, 그동안 질소 유동을 계속하였다. 반응 혼합물을 내부 표준으로서 오르토-테르페닐의 공지 된 양을 함유하는 디메틸술폭시드 (4.3 내지 4.4g)의 칭량된 양의 첨가에 의해 분석을 위해 제조하였다. 전체적인 혼합 후, 이 혼합물의 7.5 내지 15㎕ 분액을 아세토니트릴 900㎕으로 희석하고, 0.2㎛ 필터를 통과시켜, 아질렌트(Agilent)® 1100 시리즈 고압 액체 크로마토그래피 장치 상에서 분석하였다. 각 실시예에 대한 화학식 7의 화합물의 양, 화학식 7의 출발 화합물에 대한 용매 (클로로벤젠) 및 브롬의 몰, 브롬의 첨가 속도, 브롬에 대한 염기 (탄산칼슘) 및 질소의 몰 당량, 질소 유속, 반응 온도, 및 화학식 7의 출발 화합물의 전환 % 및 화학식 10, 9 및 8의 화합물의 수율 %를 포함한 반응 결과를 표 1에 열거한다. 각 실시예에 대한 반응 혼합물의 각 화합물의 반응 수율을 몰%로서 예시한다.
Figure 112007074202624-PCT00024
Figure 112007074202624-PCT00025
하기 약어가 표 2에 사용된다: t는 3차를 의미하며, s는 2차를 의미하며, n은 노말을 의미하며, i는 이소를 의미하며, Me는 메틸을 의미하며, Et는 에틸을 의미하며, Pr은 프로필을 의미하며, i-Pr은 이소프로필을 의미하며, Bu는 부틸을 의미한다. 표 2는 본 발명의 방법에 따라, 화학식 2a의 화합물로부터 화학식 1a의 화합물을 제조하기 위한 특정 변형을 예시한다.
Figure 112007074202624-PCT00026
유용성
본 발명의 브롬으로의 2-피라졸린의 선택적 산화가 작물 보호제, 제약 및 기타 정밀 화학제의 제조를 위한 중간체로서 유용한 광범위한 화학식 1의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조가능한 화합물 중, 화학식 1a의 화합물이 화학식 3의 화합물의 제조에 특히 유용하다.
<화학식 3>
Figure 112007074202624-PCT00027
(여기서, X, Z, R5 및 n은 상기 정의된 바이며; R6은 CH3, F, Cl 또는 Br이며; R7은 F, Cl, Br, I, CN 또는 CF3이며; R8a는 C1-C4 알킬이며; R8b는 H 또는 CH3임).
화학식 3의 화합물은 예를 들어 PCT 공개 WO 01/015518호에 기재된 바와 같이 살충제로서 유용하다. 화학식 2 및 3의 화합물의 제조가 또한 WO 01/015518호 및 U.S. 특허 출원 제60/633899호 (2004년 12월 7일 출원) [BA9343 US PRV]에 기재되어 있으며, 본원에 그 전체가 참고로 인용된다.
화학식 3의 화합물은 반응식 7 내지 10에 약술된 공정에 의해 화학식 1a의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 1a (R10은 H임)의 카르복실산 화합물은 예를 들어, R10이 C1-C4 알킬인 화학식 1a의 상응하는 에스테르 화합물로부터 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 카르복실 에스테르 화합물은 산 또는 염기의 사용을 포함한 가수분해 방법 또는 무수 조건 하의 친핵성 균열을 포함한 수많은 방법에 의해 카르복실산으로 전환될 수 있다 (방법의 고찰을 위해 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp 224-269] 참조). 화학식 1a의 화합물의 경우, 염기 촉매화된 가수분해 방법이 바람직하다. 적절한 염기는 알칼리 금속 (예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 히드록시드를 포함한다. 예를 들어, 에스테르가 물 및 에탄올과 같은 알콜의 혼합물에 용해될 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리시, 에스테르는 비누화되어 카르복실산의 나트륨 또는 칼륨 염을 제공한다. 염산 또는 황산과 같은 강산으로의 산성화는 화학식 1a (R10은 H임)의 카르복실산을 수득한다. 카르복실산은 추출, 증류 및 결정화를 포함한 당업자에게 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다.
반응식 7에 예시된 바와 같이, 화학식 1a의 피라졸카르복실산 (여기서, R10은 H임)과 화학식 11의 안트라닐산의 커플링은 화학식 12의 벤족사지논을 제공한다. 반응식 7의 방법에서, 화학식 12의 벤족사지논은 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3차 아민의 존재 하에, 화학식 1a (R10은 H임)의 피라졸 카르복실산으로 메탄술포닐 클로라이드의 연속적인 첨가, 이어서 화학식 11의 안트라닐산의 첨가, 이어서 3차 아민 및 메탄술포닐 클로라이드의 제2 첨가를 통해 직접적으로 제조된다. 상기 절차는 일반적으로, 화학식 12의 벤족사지논의 우수한 수율을 산출한다.
Figure 112007074202624-PCT00028
(여기서, R5, R6, R7, X, Z 및 n은 화학식 3에 정의된 바와 같음).
화학식 12의 벤족사지논의 제조에 대한 대안적인 방법은, 화학식 14의 피라졸산 클로라이드를 화학식 13의 이사토익 안히드리드로 커플링하여 화학식 12의 벤족사지논을 직접적으로 제공하는 것을 포함하는, 반응식 8에 도시된다.
Figure 112007074202624-PCT00029
(여기서, R5, R6, R7, X, Z 및 n은 화학식 3에 대해 정의된 바와 같음).
용매, 예컨대 피리딘 또는 피리딘/아세토니트릴이 상기 반응에 적절하다. 화학식 14의 산 클로라이드는 공지된 절차, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로의 염소화에 의해, 화학식 1a의 상응하는 산 (R10이 H임)으로부터 이용 가능하다.
화학식 3의 화합물은, 반응식 9에 약술된 바와 같이, 화학식 12의 벤족사지논과 화학식 15의 NHR8aR8b의 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007074202624-PCT00030
(여기서, R5, R6, R7, R8a, R8b, X, Z 및 n은 화학식 3에 대해 상기 정의된 바와 같음).
반응은 순수하게, 또는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 포함한 각종 적절한 용매 중에서 수행될 수 있으며, 최적 온도는 실온 내지 용매의 환류 온도 범위이다. 아민과 벤족사지논의 일반적인 반응은 안트라닐아미드를 생성하며, 화학 문헌에 문서화되어 있다. 벤족사지논 화학의 개관은 문헌 [Jakobsen et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103] 및 그의 참조 문헌을 참조한다. 또한, 문헌 [Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588]을 참조한다.
화학식 3의 화합물은 또한 반응식 10에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 메탄술포닐 클로라이드와 같은 적절한 커플링 시약을 사용한 화학식 11의 화합물과 화학식 1a의 화합물 (R10이 H임)의 직접적인 커플링은 화학식 3의 안트라닐아미드를 제공한다.
Figure 112007074202624-PCT00031
화학식 1a의 화합물을 화학식 3의 화합물로 전환하기 위한 수단이 무엇이든, 본 발명은 상기 기재된 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 의해, 화학식 1a의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 화학식 3의 효과적인 제조 방법을 제공한다.

Claims (14)

  1. 약 80℃ 이상의 온도에서 화학식 2의 2-피라졸린을 브롬과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112007074202624-PCT00032
    <화학식 2>
    Figure 112007074202624-PCT00033
    (식들 중, X는 할로겐, OR3 또는 임의로 치환된 탄소 잔기이며;
    L은 임의로 치환된 탄소 잔기이며;
    R1은 H 또는 임의로 치환된 탄소 잔기이며;
    R2는 H, 임의로 치환된 탄소 잔기, NO2 또는 SO2R4이며;
    R3은 H 또는 임의로 치환된 탄소 잔기이며;
    R4는 임의로 치환된 탄소 잔기임).
  2. 제1항에 있어서, X가 할로겐, OR3 또는 C1-C4 할로알킬이며;
    L이 1 내지 3개의 R5로 임의로 치환된 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며;
    R1이 H이며;
    R2가 H, CN, C1-C4 알킬, CO2R10, NO2 또는 SO2R4이며;
    R3이 H 또는 C1-C4 할로알킬이며;
    R4가 C1-C4 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이며;
    각각의 R5가 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬이며;
    R10이 H 또는 C1-C4 알킬인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 화학식 1a의 화합물이고, 화학식 2의 화합물이 화학식 2a의 화합물인 방법:
    <화학식 1a>
    Figure 112007074202624-PCT00034
    <화학식 2a>
    Figure 112007074202624-PCT00035
    (식들 중, Z는 N 또는 CR9이며;
    R9는 H, 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬이며;
    n은 0 내지 3의 정수임).
  4. 제3항에 있어서, X는 Br 또는 CF3이며; Z는 N이며; 각각의 R5는 독립적으로 할로겐 또는 CF3이며; R10은 메틸 또는 에틸인 방법.
  5. 제3항에 있어서, X는 OR3이며; R3은 H 또는 C1-C4 할로알킬이며; R10은 H 또는 C1-C4 알킬인 방법.
  6. 제5항에 있어서, X는 OH, OCF2H 또는 OCH2CF3이며; Z는 N이며; 각각의 R5는 독립적으로 할로겐 또는 CF3이며; R10은 메틸 또는 에틸인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 온도가 약 120℃ 내지 140℃인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 브롬과의 접촉 전 또는 후에 염기가 화학식 2의 화합물과 합해지며, 염기 대 브롬의 몰 당량이 약 0:1 내지 4:1인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 브롬 대 화학식 2의 화합물의 몰 당량이 약 2:1 내지 1:1인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 브롬과의 접촉 전에 용매가 화학식 2의 화합물과 합해져 혼합물을 형성하며, 온도가 대략 용매의 비등점인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 브롬이 기체로서 화학식 2의 화합물에 첨가되며, 기체상 브 롬이 비활성 기체로 희석되는 것인 방법.
  12. 제3항의 방법에 의해 화학식 1a의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1a의 화합물을 사용하는 화학식 3의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 3>
    Figure 112007074202624-PCT00036
    <화학식 1a>
    Figure 112007074202624-PCT00037
    (식들 중, X는 할로겐, OR3 또는 C1-C4 할로알킬이며;
    Z는 N 또는 CR9이며;
    R3은 H 또는 C1-C4 할로알킬이며;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬이며;
    R6은 CH3, F, Cl 또는 Br이며;
    R7은 F, Cl, Br, I, CN 또는 CF3이며;
    R8a는 C1-C4 알킬이며;
    R8b는 H 또는 CH3이며;
    R9는 H, 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬이며;
    n은 0 내지 3의 정수이며;
    R10은 H 또는 C1-C4 알킬임).
  13. 제12항에 있어서, Z가 N이며; 각각의 R5가 독립적으로 Cl, Br 또는 CF3이며; 하나의 R5가 3-위치이며; R10이 메틸 또는 에틸인 방법.
  14. 제13항에 있어서, X가 Br이며; n이 1이며; R5가 Cl인 방법.
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