KR100953251B1 - 치환된 디히드로 3-할로-1ｈ-피라졸-5-카르복실레이트, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 및 화학식 II의 화합물의 제조에 있어서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 III의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 X는 N이고, R2, R3 및 n이 본문에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 화학식 4의 특정 중간체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112004005988761-pct00048
<화학식 II>
Figure 112004005988761-pct00049
상기 식들에서, R1, R2, R3, X 및 n은 본문에 정의된 바와 같다.
<화학식 III>
Figure 112004005988761-pct00050
상기 식에서, R1, R2, R6, R7, R8 및 n은 본문에 정의된 바와 같다.
치환된 디히드로 3-할로-1Ｈ-피라졸-5-카르복실레이트, 살충제

Description

치환된 디히드로 3-할로-1Ｈ-피라졸-5-카르복실레이트, 그의 제조 방법 및 용도 {Substituted Dihydro 3-Halo-1H-Pyrazole-5-Carboxylates, Their Preparation and Use}
본 발명은 신규한 3-할로-1-아릴-치환된 디히드로-1H-피라졸 및 피라졸의 카르복실산 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 살충제로서 중요한 특정 안트라닐산 아미드 화합물의 제조에 유용하다 (예를 들어, PCT 공보 WO 01/070671호 참조).
문헌 [Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2605-2606]에는 반응성 브로모니트릴이민 중간체의 생성과 관련된 1-페닐-3-브로모피라졸-5-카르복실산 유도체의 제조 방법이 개시되어 있다. 이 중간체와 아크릴산 에스테르의 고리화 첨가 반응에 의해 1-페닐-3-브로모-2-피라졸린-5-카르복실레이트 에스테르가 수득되며, 후속적으로 이를 목적하는 1-페닐-3-브로모-2-피라졸-5-카르복실레이트 에스테르로 산화시킨다. 대안적으로, 프로피올레이트 에스테르와의 고리화 첨가 반응에 의해 1-페닐-3-브로모-2-피라졸-5-카르복실레이트 에스테르가 직접적으로 수득된다.
미국 특허 제3,153,654호에는 임의로 치환된 특정 아릴 (예를 들어, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸) 히드라진과 특정 푸마르산 또는 말레산 에스테르의 축합에 의해 3-피라졸리디온 카르복실산 유도 체를 제공하는 것이 개시되어 있다.
심사되지 않은 일본 특허 공보 제9-316055호 및 제9-176124호에는 각각 1-위치에서 알킬로 치환된 피라졸 카르복실산 에스테르 유도체 및 피라졸린 유도체의 제조 방법에 개시되어 있다.
문헌 [J. Med. Chem. 2001, 44, 566-578]에는 1-(3-시아노페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 혈액 응고 인자 Xa의 억제제 제조에 있어서 그의 용도가 개시되어 있다.
본 발명은 3-할로-5-카르복실레이트-1-아릴-치환된 디히드로-1H-피라졸 및 피라졸을 편리하게 제조하는 데 유용한 기술을 제공한다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112004005988761-pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클 로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C 4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C 8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)시클로알킬아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 N 또는 CR4이고;
R4는 H 또는 R2이고;
n은 0 내지 3이되,
단, X가 CH인 경우에는, n은 1 이상이다.
본 발명은 또한
(1) 하기 화학식 4의 화합물을 할로겐화제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 및
R3이 H인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에는,
(2) 단계 (1)에서 형성된 화합물을 R3이 H인 화합물로 전환시키는 단계를 포 함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112004005988761-pct00002
상기 식에서, X, R2 및 n은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, R3은 C1-C4 알킬이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112004005988761-pct00003
상기 식에서,
R1은 할로겐이고, X, R2, R3 및 n은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
상기 제조 방법은 (3) 상기 화학식 I의 화합물을 임의로 산의 존재하에 산화제로 처리하여 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계; 및
R3이 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물을 사용하여 R3이 H인 화학식 II의 화합물을 제조하는 경우에는,
(4) 단계 (3)에서 형성된 화합물을 R3이 H인 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 X가 N인 화학식 4의 화합물, 및 X가 N인 화학식 I 및 II의 화합물 (R2, R3 및 n은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같음)을 제조하는 데 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R6이 H인 화학식 II의 화합물을 이용하여 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112004005988761-pct00004
상기 식에서, X, R1, R2 및 n은 화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같고, R6은 CH3, Cl 또는 Br이고, R7은 F, Cl, Br, I 또는 CF3이고, R8 은 C1-C4 알킬이다.
이 방법은 상기 기재된 방법에 의해 화학식 II의 화합물을 제조한 것을 특징 으로 한다.
상기 상술한 내용에서, 단독으로 또는 "알킬티오" 또는 "할로알킬"와 같은 화합물 단어 중에 사용된 용어 "알킬"에는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 여러가지 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체가 포함된다. "알케닐"에는 직쇄 또는 분지쇄 알켄, 예컨대 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 여러가지 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성질체가 포함될 수 있다. "알케닐"에는 또한 폴리엔, 예컨대 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐이 포함된다. "알키닐"에는 직쇄 또는 분지쇄 알킨, 예컨대 1-프로피닐, 2-프로피닐, 및 여러가지 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성질체가 포함된다. "알키닐"에는 또한 다중 삼중 결합으로 구성된 잔기, 예컨대 2,5-헥사디이닐이 포함될 수 있다. "알콕시"에는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 및 여러가지 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체가 포함된다. "알콕시알킬"은 알킬 상에서 알콕시로 치환된 것을 나타낸다. "알콕시알킬"의 예로는 CH30CH2, CH30CH2 CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH20CH2 및 CH3CH20CH 2CH2가 포함된다. "알킬티오"에는 분지쇄 또는 직쇄 알킬티오 잔기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 및 여러가지 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 이성질체가 포함된다. "시클로알킬"에는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다. "시클로알킬알킬"은 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 나타내며, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로부틸 에틸, 시클로펜틸프로필 및 시클로헥실메틸이 포함된다. "시클로알킬아미노"는 아미노 질소 원자에 시클로알킬 라디칼 및 수소 원자가 부착된 것을 의미하고, 그 예로는 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 및 시클로헥실아미노와 같은 기가 포함된다. "(알킬)시클로알킬아미노"는 수소 원자가 알킬 라디칼로 교체된 시클로알킬아미노기를 의미하고, 그 예로는 (알킬)시클로프로필아미노, (알킬)시클로부틸아미노, (알킬)시클로펜틸아미노 및 (알킬)시클로헥실아미노와 같은 기가 포함된다. 바람직하게는, (알킬)시클로알킬아미노에서 알킬은 C1-C4 알킬인 반면, 시클로알킬아미노 및 (알킬)시클로알킬아미노에서 시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬이다.
본원에서 용어 "아릴"은 각각의 고리 또는 고리계가 임의로 치환된, 방향족 고리 또는 고리계 또는 헤테로방향족 고리 또는 고리계를 의미한다. 용어 "방향족 고리계"는 다환 고리계 중 하나 이상의 고리가 방향족인 완전 불포화 카르보사이클 및 헤테로사이클을 나타낸다. 방향족이란 각각의 고리 원자들이 본질적으로 동일 평면상에 있고, 상기 고리 평면에 수직인 p-오비탈을 가지며, (4n + 2) π전자 (n은 0 또는 양의 정수임)가 상기 고리와 회합되어 휘켈 (Hueckel) 규칙을 따르고 있는 것을 나타낸다. 용어 "방향족 카르보시클릭 고리계"는 완전 방향족 카르보사이클, 및 다환 고리계 중 하나 이상의 고리가 방향족 (예를 들어, 페닐 및 나프틸)인 카르보사이클을 나타낸다. 용어 "헤테로방향족 고리 또는 고리계"에는 완전 방향족 헤테로사이클, 및 다환 고리계 중 하나 이상의 고리가 방향족인 헤테로사이클을 나타내고, 이 때, 하나 이상의 고리 원자는 탄소가 아니고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있되, 단, 각각의 헤테로방향족 고리는 4개 이하의 질소, 2개 이하의 산소 및 2개 이하의 황을 함유한다 (이 때, 방향족이란 휘켈 규칙을 충족시키는 것을 나타냄). 헤테로시클릭 고리계는 임의의 가능한 탄소 또는 질소 상에 있는 수소를 교체하여 상기 탄소 또는 질소 원자를 통해 부착될 수 있다. 보다 구체적으로, 용어 "아릴"은 하기 잔기를 나타낸다.
Figure 112004005988761-pct00005
상기 식에서, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같고, "3"은 상기 잔기 상에서 치환기에 대한 3-위치를 나타낸다.
단독으로 또는 "할로알킬"과 같은 화합물 단어 중에 사용된 용어 "할로겐"에는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드가 포함된다. 또한, "할로알킬"과 같은 화합물 단어 중에 사용된 경우, 상기 알킬은 동일 또는 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분 또는 완전 치환될 수 있다. "할로알킬"의 예로는 F3C, ClCH2, CF3 CH2 및 CF3CCl2가 포함된다. 용어 "할로알케닐", "할로알키닐", "할로알콕시" 등은 용어 "할로알킬"과 유사하게 정의된다. "할로알케닐"의 예로는 (Cl)2C=CHCH2 및 CF3CH2CH=CHCH2가 포함된다. "할로알키닐"의 예로는 HC≡CCHCl, CF3C≡C, CCl3C≡C 및 FCH2C≡CCH2 가 포함된다. "할로알콕시"의 예로는 CF30, CCl3CH20, HCF2 CH2CH20 및 CF3CH20가 포함된다.
"알킬카르보닐"의 예로는 C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 및 C(O)CH(CH3)2가 포함된다. "알콕시카르보닐"의 예로는 CH30C(=O), CH3CH2OC(=O), CH 3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O), 및 여러가지 부톡시- 또는 펜톡시카르보닐 이성질체가 포함된다. 용어 "알킬아미노카르보닐" 및 "디알킬아미노카르보닐"에는 예를 들어 CH3NHC(=O), CH3CH2NHC(=O) 및 (CH3)2NC(=O)가 포함된다.
치환기에 있는 탄소 원자의 총 개수는 접두어 "Ci-Cj"로 표시되고, 이 때, i 및 j는 1 내지 8의 수를 나타낸다. 예를 들어, C1-C3 알킬술포닐은 메틸술포닐 내지 프로필술포닐을 지칭하는 것이다. 상술한 내용에서, 화학식 I의 화합물이 헤테로방향족 고리를 함유하는 경우, 모든 치환기는 임의의 가능한 탄소 또는 질소 상에 있는 수소를 교체함으로써 상기 탄소 또는 질소를 통해 부착된다.
수소일 수 있는 치환기, 예를 들어 R4를 함유하는 기의 경우, 상기 치환기가 수소일 때에는 상기 기가 비치환된 것과 동일한 것으로 인식된다.
본 발명의 특정 화합물은 1종 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체 이성질체에는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 회전 장애 이성질체 및 기하 이성질체가 포함된다. 당업계의 숙련자라면 하나의 입체 이성질체가 다른 입체 이성질체(들)에 비해 강화되어 있는 경우 또는 다른 입체 이성질체(들)로부터 분리되어 있는 경우 보다 활성일 수 있고(있거나) 유익한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 또한, 숙련자들은 상기 입체 이성질체를 분리, 강화 및(또는) 선택적 제조하는 방법을 알고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물, 개별 입체 이성질체 또는 광학 활성 형태로서 존재할 수 있다.
비용, 합성의 용이성 및(또는) 가장 우수한 이용성의 면에서 바람직한 화합물은 하기와 같다.
바람직한 화합물 1.
R1이 Cl 또는 Br이고, 각각의 R2가 독립적으로 Cl 또는 Br이며 하나의 R2는 3-위치에 있고, X는 N인 화학식 I의 화합물.
바람직한 화합물 2.
R1이 Cl 또는 Br이고, X가 N이고, n이 0인 화학식 I의 화합물.
n이 1 내지 3인 화학식 I의 화합물 (바람직한 화합물 1을 포함하나 그로 한정되는 것은 아님)이 중요하다.
바람직한 화합물 3.
X가 N인 화학식 II의 화합물.
바람직한 화합물 4.
R1이 Cl 또는 Br이고, 각각의 R2가 독립적으로 Cl 또는 Br이며 하나의 R2는 3-위치에 있고, X가 N인 화학식 II의 화합물.
바람직한 화합물 5.
R1이 Cl 또는 Br이고, X가 N이고, n이 0인 화학식 II의 화합물.
n이 1 내지 3인 화학식 II의 화합물 (바람직한 화합물 3 및 바람직한 화합물 4를 포함하나 이로 한정되는 것은 아님)이 중요하다.
바람직한 화합물 6.
각각의 R2가 독립적으로 Cl 또는 Br이며 하나의 R2는 3-위치에 있는 화학식 4의 화합물 (R3은 C1-C4 알킬임).
바람직한 화합물 7.
X가 N이고, n이 0인 화학식 4의 화합물 (R3은 C1-C4 알킬임).
n이 1 내지 3인 화학식 4의 화합물 (R3은 C1-C4 알킬임) (바람직한 화합물 6을 포함하나 이로 한정되는 것은 아님)이 중요하다.
3-위치는 상기 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 4에 포함된 아릴 잔기에 도시된 "3"으로 확인된다.
R1이 Cl 또는 Br이고, n이 1이고, Cl 또는 Br로부터 선택된 R2가 3-위치에 있고, X가 N인 화학식 II의 화합물이 중요하다. n이 1 내지 3인 화합물도 포함된다.
R1이 Cl 또는 Br이고, n이 1이고, Cl 또는 Br로부터 선택된 R2가 3-위치에 있고, X가 CR4인 화학식 II의 화합물이 중요하다. n이 1 내지 3인 화합물도 포함된다.
바람직한 방법은 상기 바람직한 화합물을 포함하는 방법이다. 중요한 방법은 상기 중요한 화합물을 포함하는 방법이다. n이 1 내지 3인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 및 n이 1 내지 3인 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이 특히 중요하다.
본원에 제공된 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계적인 방법은 (a) 염기의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물로 처리하여 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다.
Figure 112004005988761-pct00006
R3O2CHC=CHCO2R3
상기 식에서, R3은 C1-C4 알킬이다.
<화학식 4>
Figure 112004005988761-pct00007
상기 식에서, X, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같고, R3은 H 또는 C1-C4 알킬이다.
R3이 C1-C4 알킬인 화학식 4의 화합물은 (1) 할로겐화제로 처리하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있고, R3이 H인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에는, (2) 단계 (1)에서 형성된 화합물을 R3이 H인 화합물로 전환시킨다.
<화학식 I>
Figure 112004005988761-pct00008
다음, 단계 (1) 또는 (2)에서 제조된 화학식 I의 화합물을 (3) 임의로 산의 존재하에 산화제로 처리하여 하기 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있고, R3이 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물을 사용하여 R3이 H인 화학식 II의 화합물을 제조하는 경우에는, (4) 단계 (3)에서 형성된 화합물을 R3이 H인 화학식 II의 화합물로 전환시킨다.
<화학식 II>
Figure 112004005988761-pct00009
하기 반응식 1은 단계 (a)를 도시한 것이다.
Figure 112004005988761-pct00010
단계 (a)에서, 염기 및 용매의 존재하에 화학식 2의 화합물을 R3이 C1-C4 알킬인 화학식 3의 화합물 (푸마레이트 에스테르 또는 말레에이트 에스테르, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있음)로 처리한다. 염기는 전형적으로 금속 알콕시드 염, 예컨대 메톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화나트륨, 에톡시화칼륨, tert-부톡시화칼륨, tert-부톡시화리튬 등이다. 화학식 2의 화합물에 대하여 0.5 당량 초과, 바람직하게는 0.9 내지 1.3 당량의 염기를 사용해야 한다. 화학식 3의 화합물에 대하여 1.0 당량 이상, 바람직하게는 1.0 내지 1.3 당량의 염기를 사용해야 한다. 극성 양성자성 및 극성 비양성자성 유기 용매, 예컨대 알코올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등을 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 알코올, 예컨대 메탄올 및 에탄올이다. 알코올이 푸마레이트 또는 말레에이트 에스테르 및 알콕시드 염기의 제조에 사용된 것과 동일한 것이 특히 바람직하다. 상기 반응은 전형적으로 용매 중에서 화학식 2의 화합물과 염기를 혼합함으로써 수행된다. 혼합물을 목적하는 온도로 가열 또는 냉각할 수 있고, 화학식 3의 화합물을 소정 시간에 걸쳐 첨가한다. 전형적으로 반응 온도는 0℃ 내지 사용된 용매의 비점이다. 반응은 용매의 비점을 상승시키기 위해 대기압보다 높은 압력하에 수행할 수 있다. 약 30℃ 내지 90℃의 온도가 일반적으로 바람직하다. 첨가 시간은 열 전달을 가능하게 하는 정도로 신속히 할 수 있다. 전형적인 첨가 시간은 1분 내지 2시간이다. 최적 반응 온도 및 첨가 시간은 화학식 2 및 화학식 3의 화합물의 종류에 따라 다르다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 그 반응 온도에서 소정 시간 동안 방치할 수 있다. 반응 온도에 따라, 필요한 방치 시간은 0 내지 2시간일 수 있다. 전형적인 방치 시간은 약 10분 내지 60분이다. 그 후, 반응물을 아세트산 등과 같은 유기산, 또는 염산, 황산 등과 같은 무기산의 첨가에 의해 산성화시킬 수 있다. 반응 조건 및 단리 수단에 따라, R3이 H인 화학식 3의 화합물 또는 R3이 C1-C4 알킬인 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 물이 반응 혼합물 중에 존재하는 경우에는, 반응계내에서 R3이 C1-C4 알킬인 화학식 4의 화합물을 R3이 H인 화학식 4의 화합물로 가수분해킬 수 있다. R3이 H인 화학식 4의 화합물은 당업계에 널리 공지된 에스테르화 반응을 이용하여 R3이 C1-C4 알킬인 화학식 4의 화합물로 용이하게 변형시킬 수 있다. R3이 C1-C4 알킬인 화학식 4의 화합물이 바람직하다. 목적하는 생성물인 화학식 4의 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 결정화, 추출 또는 증류에 의해 단리할 수 있다.
반응식 2에 도시된 단계 (1)에서, 보통 용매의 존재하에 화학식 4의 화합물을 할로겐화제로 처리한다. 사용될 수 있는 할로겐화제로는 옥시할로겐화인, 삼할로겐화인, 오할로겐화인, 염화티오닐, 디할로트리알킬포스포란, 디할로디페닐포스포란, 염화옥살릴 및 포스겐이 포함된다. 옥시할로겐화인 및 오할로겐화인이 바람직하다. 완전한 전환을 달성하기 위해서는, 화학식 4의 화합물에 대하여 0.33 당량 이상, 바람직하게는 0.33 내지 1.2 당량의 옥시할로겐화인을 사용해야 한다. 완전한 전환을 달성하기 위해, 화학식 4의 화합물에 대하여 0.20 당량 이상, 바람직하게는 0.20 내지 1.0 당량의 오할로겐화인을 사용해야 한다. 이 반응을 위해서는 R3이 C1-C4 알킬인 화학식 4의 화합물이 바람직하다.
Figure 112004005988761-pct00011
이러한 할로겐화를 위한 전형적인 용매로는 할로겐화된 알칸, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로부탄 등, 방향족 용매, 예컨대 벤젠, 크실렌, 클로로벤젠 등, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, p-디옥산, 디에틸 에테르 등, 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등이 포함된다. 임의로, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등을 첨가할 수 있다. N,N-디메틸포름아미드와 같은 촉매도 임의로 사용할 수 있다. 용매가 아세토니트릴이고 염기가 부재하는 공정이 바람직하다. 전형적으로, 아세토니트릴 용매를 사용하는 경우에는, 염기와 촉매 둘다 필요하지 않다. 바람직한 공정은 아세토니트릴 중에서 화학식 4의 화합물을 혼합함으로써 수행된다. 다음, 할로겐화제를 편리한 시간에 걸쳐 첨가한 다음, 혼합물을 반응이 완료될 때가지 목적하는 온도에서 유지시킨다. 반응 온도는 전형적으로 20℃ 내지 아세토니트릴의 비점이고, 반응 시간은 전형적으로 2시간 미만이다. 다음, 반응물을 무기 염기, 예컨대 중탄산나트륨, 수산화나트륨 등, 또는 유기 염기, 예컨대 아세트산나트륨으로 중화시킨다. 목적 생성물인 화학식 I의 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화, 추출 및 증류를 이용하여 단리할 수 있다.
단계 (2)에서, R3이 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물 (에스테르)은 R3 이 H인 화학식 I의 화합물 (카르복실산)로 가수분해될 수 있다. 가수분해는 산, 금속 이온 및 효소에 의해 촉매될 수 있다. 요오도트리메틸실란은 가수분해를 촉매하기 위해 사용될 수 있는 산의 예임을 주목한다 (상기 방법에 대한 고찰을 위해서는 문헌 [Advanced Organic Chemistry, Third Ed., Jerry March, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985, pp. 334-338]을 참조한다). 염기-촉매된 가수분해 방법은 화학식 I의 화합물의 가수분해를 위해 추천되지 않는데, 이는 분해를 야기할 수 있다. 카르복실산은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화, 추출 및 증류를 이용하여 단리될 수 있다.
반응식 3에 도시된 단계 (3)에서, 임의로 산의 존재하에 화학식 I의 화합물을 산화제로 처리한다. R3이 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물 (즉, 단계 (1)의 바람직한 생성물)이 단계 (3)을 위한 출발 물질로서 바람직하다. 산화제는 과산화수소, 유기 퍼옥시드, 과황산칼륨, 과황산나트륨, 과황산암모늄, 일과황산칼륨 (예를 들어, 옥손 (Oxone; 등록상표)) 또는 과망간산칼륨일 수 있다. 완전한 전환을 달성하기 위해, 화학식 I의 화합물에 대하여 1 당량 이상, 바람직하게는 약 1 당량 내지 2 당량의 산화제를 사용해야 한다. 이 산화 반응은 전형적으로 용매의 존재하에 수행한다. 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, p-디옥산 등, 유기 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트 등, 또는 극성 비양성자성 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등일 수 있다. 산화 단계에 사용하기에 적합한 산으로는 무기산, 예컨대 황산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 벤조산 등이 포함된다. 산 (사용된다면)은 화학식 I의 화합물에 대하여 0.1 당량 초과로 사용되어야 한다. 완전한 전환을 달성하기 위해서는, 1 당량 내지 5 당량의 산을 사용할 수 있다. X가 CR2인 화학식 I의 화합물의 경우, 바람직한 산화제는 과산화수소이며, 산화 반응은 바람직하게는 산의 부재하에 수행한다. X가 N인 화학식 I의 화합물의 경우, 바람직한 산화제는 과황산칼륨이며, 산화 반응은 바람직하게는 황산의 존재하에 수행한다. 반응은 목적하는 용매 및 산 (사용된다면) 중에서 화학식 I의 화합물을 혼합함으로써 수행할 수 있다. 다음, 산화제는 편리한 비율로 첨가할 수 있다. 반응 온도는 반응을 완료하기 위한 합리적인 반응 시간을 달성하기 위해 전형적으로 약 0℃만큼 저온 내지 용매의 비점으로 달라지며, 바람직하게는 8시간 미만이다. 목적 생성물인 R3이 C1-C4 알킬인 화학식 II의 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화, 추출 및 증류를 이용하여 단리될 수 있다.
Figure 112004005988761-pct00012
반응식 4에 도시된 단계 (4)에서, R3이 C1-C4 알킬인 화학식 II의 화합물 (에스테르)은 R3이 H인 화학식 II의 화합물 (카르복실산)으로 전환시킬 수 있다. 에스테르를 카르복실산으로 전환시키기 위한 방법은 당업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 화학식 II의 화합물 (R3이 C1-C4 알킬임)은 무수 조건하의 친핵성 분할 방법 또는 산 또는 염기를 이용하는 것과 관련된 가수분해 방법을 비롯한 수많은 방법에 의해 화학식 II의 화합물 (R3이 H임)로 전환될 수 있다 (이 방법에 대한 고찰을 위해서는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224-269]을 참조한다). 반응식 4의 방법의 경우에는, 염기-촉매된 가수분해 방법이 바람직하다. 적합한 염기에는 알칼리 금속 (예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)이 포함된다. 예를 들어, 상기 에스테르를 물 및 알코올 (예컨대 에탄올)의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하는 경우, 상기 에스테르가 에스테르 가수분해되어 카르복실산의 나트륨염 또는 칼륨염이 제공된다. 강산, 예컨대 염산 또는 황산으로 산성화시키면 카르복실산이 수득된다. 상기 카르복실산은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화, 추출 및 증류를 이용하여 단리될 수 있다.
Figure 112004005988761-pct00013
R1이 할로겐인 특정 화학식 I의 화합물을 R1이 다른 할로겐이거나 술포네이트기, 예컨대 p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트 및 메탄술포네이트인 다른 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다는 것을 주목한다. 예를 들어, R1이 Br인 화학식 I의 화합물은 R1이 Cl 또는 p-톨루엔술포네이트인 상응하는 화학식 I의 화합물을 브롬화수소로 처리하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 디브로모메탄, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 수행한다. 반응은 압력 용기 중에서 대기압하에 또는 대기압 근처하에 또는 대기압 초과하에 수행할 수 있다. 출발 화학식 I의 화합물에서 R1이 Cl과 같은 할로겐인 경우, 반응은 바람직하게는 반응으로부터 생성된 할로겐화수소가 살포 또는 다른 적합한 수단에 의해 제거되는 방식으로 수행된다. 반응은 약 0℃ 내지 100℃, 가장 편리하게는 주위 온도 근처 (예를 들어, 약 10℃ 내지 40℃), 보다 바람직하게는 약 20℃ 내지 30℃에서 수행할 수 있다. 루이스 (Lewis) 산 촉매 (예를 들어, R1이 Br인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에는 삼브롬화알루미늄)는 반응을 촉진시킬 수 있다. 화학식 I의 생 성물은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화, 추출 및 증류를 이용하여 단리될 수 있다.
R1이 할로겐인 출발 화학식 I의 화합물은 반응식 2에서 이미 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. R1이 술포네이트기인 출발 화학식 I의 화합물도 마찬가지로 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 상응하는 화학식 4의 화합물을 염화술포닐 (예를 들어, p-톨루엔술포닐 클로라이드) 및 3급 아민과 같은 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)로 처리하는 것과 같은 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
추가로 상술하지 않더라도, 상기 기재한 내용을 이용하는 당업계의 숙련자라면 본 발명을 최대한의 범위로 활용할 수 있다고 믿는다. 따라서, 하기 실시예는 단순히 설명을 위한 것으로서 어떠한 방식으로도 개시 내용을 제한하지 않는 것으로 해석된다. 하기 실시예를 위한 출발 물질이 반드시 다른 실시예에 기재된 절차를 이용하는 특별한 제조 방법으로 제조될 필요는 없다. 달리 언급하지 않는다면 백분율은 크로마토그래피 용매 혼합물을 제외하고는 중량을 기준으로 한 것이다. 달리 언급하지 않는다면 크로마토그래피 용매 혼합물의 부 및 백분율은 부피를 기준으로 한 것이다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터 다운필드 ppm 단위로 기록하였으며, "s"는 단일선을, "d"는 이중선을, "t"는 삼중선을, "q"는 사중선을, "m"은 다중선을, "dd"는 이중선의 이중선을, "dt"는 삼중선의 이중선을, "br s"는 넓은 단일선을 의미한다.
실시예 1
디에틸 말레에이트를 이용하여 에틸 5-옥소-2-페닐-3-피라졸리딘카르복실레이트 (대안적으로 에틸 1-페닐-3-피라졸리디논-5-카르복실레이트로도 명명됨)의 제조
기계적 교반기, 온도계, 첨가로, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 300-mL 4목 플라스크를 무수 에탄올 80 mL, 에탄올 중 21％ 에톡시화나트륨 80.0 mL (0.214 mol) 및 페닐히드라진 20.0 mL (0.203 mol)로 충전시켰다. 오렌지색 용액을 디에틸 말레에이트 40.0 mL (0.247 mol)로 약 18분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가하는 초기 5분 동안 반응물의 온도가 25℃에서 38℃로 상승되었다. 간간히 수조를 이용하여 나머지를 첨가하는 동안 반응 온도를 38℃ 내지 42℃로 조절하였다. 생성된 오렌지빛 적색 용액을 주위 조건하에 30분 동안 방치하였다. 다음, 이를 빙초산 20.0 mL (0.349 mol) 및 물 700 mL을 함유하는 분리로에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 250 mL로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 황흑색 오일 (52.7 g)을 에테르 100 mL로 희석하고, 그 후, 생성물의 결정화가 온건한 비등을 야기시키기에 충분한 정도로 급속히 일어났다. 슬러리를 2시간 동안 주위 조건하에 방치하였다. 다음, 이를 약 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과를 통해 단리하고, 저온의 에테르 2 x 20 mL로 세척한 다음, 여과기 상에서 약 15분 동안 공기 건조하였다. 생성물은 고도의 결정질 백색 분말 29.1 g (61％)로 구성되었다. 어떠한 유 의한 불순물도 1H NMR에 의해 전혀 관찰되지 않았다. 여액을 농축시켜 갈색 오일 20.8 g을 수득하였다. 오일을 분석한 결과, 목적 생성물 6.4 g (13％)이 추가로 존재하는 것으로 나타났다. 따라서, 반응의 총 수율은 74％이었다.
Figure 112004005988761-pct00014
실시예 2
디에틸 푸마레이트를 이용하여 에틸 5-옥소-2-페닐-3-피라졸리딘카르복실레이트 (대안적으로 에틸 1-페닐-3-피라졸리디논-5-카르복실레이트로도 명명됨)의 제조
기계적 교반기, 온도계, 첨가로, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 500-mL 4목 플라스크를 무수 에탄올 150 mL, 에탄올 중 96％ 에톡시화나트륨 15.0 g (0.212 mol) 및 페닐히드라진 20.0 mL (0.203 mol)로 충전시켰다. 오렌지색 혼합물을 디에틸 푸마레이트 40.0 mL (0.247 mol)로 75분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가하는 동안 반응물의 온도가 28℃에서 최고 37℃로 상승되었고, 최종 온도는 32℃였다. 생성된 다소 흐린 오렌지색 용액을 주위 조건하에 135분 동안 방치하였다. 다음, 반응 혼합물을 빙초산 15.0 mL (0.262 mol) 및 물 700 mL을 함유하는 분리로에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 150 mL로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 황갈색 오일 (41.3 g)을 에테르 100 mL로 희석하였다. 여러 핵 결정을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 주위 조건하에 방치하였다. 다음, 이를 약 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과를 통해 단리하고, 저온의 에테르 2 x 10 mL로 세척한 다음, 여과기 상에서 약 15분 동안 공기 건조하였다. 생성물은 고도의 결정질 백색 분말 9.5 g (20％)로 구성되었다. 어떠한 유의한 불순물도 1H NMR에 의해 전혀 관찰되지 않았다. 여액을 농축시켜 갈색 오일 31 g을 수득하였다. 오일을 분석한 결과, 목적 생성물 7.8 g (16％)이 추가로 존재하는 것으로 나타났다. 따라서, 반응의 총 선택률은 36％이었다.
실시예 3
에틸 5-옥소-2-(2-피리디닐)-3-피라졸리딘카르복실레이트 (대안적으로 에틸 1-(2-피리디닐)-3-피라졸리디온-5-카르복실레이트로도 명명됨)의 제조
기계적 교반기, 온도계, 첨가로, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 200-mL 4목 플라스크를 무수 에탄올 18 mL, 에탄올 중 21％ 에톡시화나트륨 18.0 mL (0.0482 mol) 및 2-히드라지노피리딘 5.00 g (0.0458 mol)로 충전시켰다. 용액을 34℃로 가열하였다. 다음, 디에틸 말레에이트 9.0 mL (0.056 mol)로 20분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가하는 동안 반응물의 온도가 최대 48℃로 상승되었다. 생성된 오렌지색 용액을 주위 조건하에 85분 동안 방치하였다. 다음, 이를 빙초산 4.0 mL (0.070 mol) 및 물 300 mL을 함유하는 분리로에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 2 x 50 mL로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 오렌지색 오일 (10.7 g)을 용출액으로서 클로로포름 중 4％ 메탄올을 사용하여 실리카 겔 200 g의 컬럼 상에서 플 래쉬 크로마토그래피하였다 (50 mL 분획). 분획 9 내지 12를 회전식 증발기 상에서 증발시켜, 오렌지색 오일 3.00 g을 수득하였고, 이는 목적 생성물 77％, 클로로포름 15％ 및 디에틸 2-에톡시부탄디오에이트 8％를 함유하였다. 분획 13 내지 17을 농축시켜, 오렌지빛 황색 오일 4.75 g을 수득하였고, 이는 목적 생성물 94％ 및 클로로포름 6％를 함유하였다. 분획 18 내지 21을 농축시켜, 올리브-녹색 오일 1.51 g을 수득하였고, 이는 목적 생성물 80％ 및 클로로포름 20％를 함유하였다. 목적 생성물을 총 수율을 8.0 g (74％)이었다.
Figure 112004005988761-pct00015
실시예 4
에틸 2-(2-클로로페닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 (대안적으로 에틸 1-(2-클로로페닐)-3-피라졸리디논-5-카르복실레이트로도 명명됨)의 제조
기계적 교반기, 온도계, 첨가로, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 250-mL 4목 플라스크를 무수 에탄올 40 mL, 에탄올 중 21％ 에톡시화나트륨 40.0 mL (0.107 mol) 및 (2-클로로페닐)히드라진 14.5 g (0.102 mol)로 충전시켰다. 자주색 용액을 35℃로 가열하였다. 다음, 이를 디에틸 말레에이트 19.0 mL (0.117 mol)로 약 23분에 걸쳐 적가 처리하였다. 간간히 물/얼음조를 사용하여 첨가하는 동안 반응 온도를 35℃ 내지 40℃로 조절하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 방치하였다. 다음, 빙초산 10.0 mL (0.175 mol) 및 물 400 mL을 함유하는 분리로에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 2 x 100 mL로 추출하였다. 추출물 을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 어두운 갈색 오일 (31.0 g)은 정치 후 결정화되었다. 이 물질을 에테르 100 mL에 현탁시키고, 슬러리를 약 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과를 통해 단리하고, 에테르 50 mL로 세척한 다음, 진공하에 실온에서 밤새 건조시켰다. 생성물은 결정질 분말 12.5 g (46％)로 구성되었다. 어떠한 유의한 불순물도 1H NMR에 의해 전혀 관찰되지 않았다. 여액을 농축시켜 갈색 오일 16.3 g을 수득하였다. 오일을 분석한 결과, 목적 생성물 6.7 g (25％)이 추가로 존재하는 것으로 나타났다. 따라서, 반응의 총선택률은 71％이었다.
Figure 112004005988761-pct00016
실시예 5
에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 (대안적으로 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-피라졸리디논-5-카르복실레이트로도 명명됨)의 제조
기계적 교반기, 온도계, 첨가로, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 2-L 4목 플라스크를 무수 에탄올 250 mL 및 에탄올 중 21％ 에톡시화나트륨 190 mL (0. 504 mol)로 충전시켰다. 혼합물을 약 83℃에서 환류하에 가열하였다. 다음, 이를 3-클로로-2(1H)-피리디논 히드라존 (대안적으로 3-클로로-2-히드라지노피리딘으로도 명명됨) 68.0 g (0.474 mol)으로 처리하였다. 혼합물을 5분에 걸쳐 환류하에 재가열하였다. 다음, 황색 슬러리를 디에틸 말레에이트 88.0 mL (0.544 mol)로 5 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가하는 동안 비등 속도가 현저히 증가하였다. 첨가 완료시에 모든 출발 물질이 용해되었다. 생성된 오렌지빛 적색 용액을 환류하에 10분 동안 방치하였다. 65℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙초산 50.0 mL (0.873 mol)으로 처리하였다. 침전물이 형성되었다. 혼합물을 물 650 mL로 희석하고, 그 후, 침전물이 용해되었다. 오렌지색 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 생성물은 28℃에서 침전되기 시작했다. 슬러리를 약 2℃에서 2시간 동안 방치하였다. 생성물을 여과를 통해 단리하고, 40％ 수성 에탄올 3 x 50 mL로 세척한 다음, 여과기 상에서 약 1시간 동안 공기 건조하였다. 생성물은 고도의 결정질인 밝은 오렌지색 분말 70.3 g (55％)으로 구성되었다. 어떠한 유의한 불순물도 1H NMR에 의해 전혀 관찰되지 않았다.
Figure 112004005988761-pct00017
실시예 6
에틸 3-클로로-4,5-디히드로-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (대안적으로 에틸 1-페닐-3-클로로-2-피라졸린-5-카르복실레이트로도 명명됨)의 제조
실시예 6A
염기의 부재하에 아세토니트릴 중에서 옥시염화인을 사용
기계적 교반기, 온도계, 첨가로, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 500-mL 4목 플라스크를 아세토니트릴 150 mL, 에틸 5-옥소-2-페닐-3-피라졸리딘카르복실레이트 25.0 g (0.107 mol) 및 옥시염화인 11.0 mL (0.118 mol)으로 충전시켰다. 담황색 용액을 45분 동안 78℃ 내지 80℃로 가열하였다. 54℃로 냉각시킨 다음, 생성된 짙은 청록색 혼합물을 물 250 mL 중 중탄산나트륨 25.0 g (0.298 mol)의 용액으로 적가 처리하였다. 15분 첨가하는 동안 오렌지색 오일이 분리되었다. 약 5분 동안 교반한 후, 혼합물의 pH는 약 1이었다. 추가의 중탄산나트륨 10.0 g (0.119 mol)을 고체로서 약 3분에 걸쳐 첨가하였고, 그 결과 최종 pH가 약 6이었다. 혼합물을 물 400 mL로 희석하였고, 그 후, 오렌지색 오일이 결정화되었다. 결정질 물질을 스패툴라를 이융하여 파쇄하였다. 생성물을 여과를 통해 단리하고, 물 4 x 100 mL로 세척한 다음, 여과기 상에서 약 2시간 동안 공기 건조하였다. 생성물은 플러피한 (fluffy) 결정질의 담황색 분말 24.5 g (91％)로 구성되었다. 어떠한 유의한 불순물도 1H NMR에 의해 전혀 관찰되지 않았다.
Figure 112004005988761-pct00018
실시예 6B
염기의 부재하에 클로로포름 중에서 옥시염화인을 사용
자석 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 100-mL 2목 플라스크를 클로로포름 50 mL, 에틸 5-옥소-2-페닐-3-피라졸리딘카르복실레이트 5.00 g (0.0213 mol), 옥시염화인 2.10 mL (0.0225 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 2 액적으로 충전시켰다. 붉은 오렌지색 용액을 환류하에 64℃에서 60분에 걸쳐 가열하였다. 생성된 혼합물인 황갈색 액체 및 진녹색 점성 고체를 환류하에 140분 동안 방치하였다. 다음, 이를 디클로로메탄 100 mL로 희석하고, 분리로에 옮겼다. 용 액을 6％ 수성 중탄산나트륨 50 mL로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조생성물은 오렌지색 오일 1.50 g로 구성되었고, 이는 정치 후 결정화되었다. 조생성물을 1H NMR 분석한 결과, 목적 생성물 약 65％ 및 출발 물질 35％인 것으로 나타났다. 따라서, 목적 생성물의 수율은 약 18％이었다.
실시예 6C
트리에틸아민의 존재하에 클로로포름 중에서 옥시염화인을 사용
자석 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 100-mL 2목 플라스크를 클로로포름 20 mL, 에틸 5-옥소-2-페닐-3-피라졸리딘카르복실레이트 2.00 g (0.00854 mol), 트리에틸아민 1.30 mL (0.00933 mol), N,N-디메틸포름아미드 2 액적 및 옥시염화인 0.0850 mL (0.00912 mol)으로 충전시켰다. 옥시염화인을 첨가하자 즉시 강력 반응이 일어났다. 혼합물을 환류하에 64℃에서 25분 동안 가열하였다. 생성된 황색 용액을 물 50 mL로 희석한 다음, 고체 중탄산나트륨 3.0 g (0.036 mol)으로 처리하였다. 2-상 혼합물을 50분 동안 주위 조건하에 교반하였다. 다음, 이를 분리로에 옮기고, 디클로로메탄 100 mL로 희석하였다. 유기층을 분리한 다음, 5.5％ 수성 염산 50 mL 및 3.8％ 수성 탄산나트륨 50 mL으로 세척하였다. 세척한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조생성물은 황색 오일 1.90 g로 구성되었고, 이는 정치 후 결정화되었다. 조생성물을 1H NMR에 의해 분석한 결과, 목적 생성물 약 94％, 출발 물질 2％ 및 미확인 불순물 2％을 나타내었다. 따라서, 목적 생성물의 수율은 약 83％이었다.
실시예 7
에틸 3-클로로-4,5-디히드로-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (대안적으로 에틸 1-(2-피리디닐)-3-클로로-2-피라졸린-5-카르복실레이트로도 명명됨)의 제조
기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 투입구가 구비된 250-mL 4목 플라스크를 아세토니트릴 50 mL, 5-옥소-2-(2-피리디닐)-3-피라졸리딘카르복실레이트 4.70 g (0.0188 mol) 및 옥시염화인 2.00 mL (0.0215 mol)로 충전시켰다. 혼합물이 22℃에서 33℃로 자체 가열되었다. 주위 조건하에 60분 동안 방치한 후, 샘플을 취하였다. 1H NMR 분석 결과, 출발 물질에서 목적 생성물로의 전환율이 70％였다. 혼합물을 환류하에 85℃에서 80분 동안 가열하였다. 가열 맨틀을 제거하였다. 생성된 황색빛 오렌지색 용액을 물 50 mL로 희석하였다. 다음, 이를 50％ 수성 부식제 3.9 g (0.049 mol)로 적가 처리하였고, 그 결과 pH가 약 7.5가 되었다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물의 pH가 약 3으로 저하되었다. 추가의 50％ 수성 부식제 (caustic) 3.0 g (0.038 mol)를 첨가하였고, 그 후, pH가 약 9.0으로 증가되었다. 소량의 진한 염산을 첨가하여 pH를 약 7.5로 조정하였다. 중화된 혼합물을 물 300 mL 및 디클로로메탄 100 mL을 함유하는 분리로에 옮겼다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시 켰다. 생성물은 담황색 오일 4.10 g (84％)로 구성되었고, 이는 정치 후 결정화되었다. 1H NMR에 의해 관찰시 유일하게 감지된 불순물은 출발 물질 1.0％ 및 아세토니트릴 0.6％이었다.
Figure 112004005988761-pct00019
실시예 8
에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5 카르복실레이트 (대안적으로 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-클로로-2-피라졸린-5-카르복실레이트로도 명명됨)의 제조
기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 2-L 4목 플라스크를 아세토니트릴 1000 mL, 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 91.0 g (0.337 mol) 및 옥시염화인 35.0 mL (0.375 mol)으로 충전시켰다. 옥시염화인을 첨가한 후, 혼합물이 22℃에서 25℃로 자체 가열되었고, 침전물이 형성되었다. 담황색 슬러리를 환류하에 83℃에서 35분에 걸쳐 가열하였고, 그 후, 침전물이 용해되었다. 생성된 오렌지색 용액을 환류하에 45분 동안 방치시켰고, 그 후, 짙은 녹색이 되었다. 환류 응축기를 증류 헤드로 교체하고, 용매 650 mL을 증류 제거하였다. 기계적 교반기가 구비된 제2 2-L 4목 플라스크를 중탄산나트륨 130 g (1.55 mol) 및 물 400 mL로 충전시켰다. 농축된 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 중탄산나트륨 슬러리에 첨가하였다. 생성된 2-상 혼합물을 20분 동안 강력 교반하였고, 이 때, 기체 방출이 중단되었다. 혼합물을 디클로로메탄 250 mL 로 희석한 다음, 50분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (Celite) 545 (등록상표) 규조토 11 g으로 처리한 다음, 여과하여 상분리를 억제하는 흑색 타르성 물질을 제거하였다. 여액을 별개의 상들로 천천히 분리하고, 이를 디클로로메탄 200 mL 및 물 200 mL로 희석하고, 또다른 셀라이트 545 (등록상표) 15 g으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 분리로에 옮겼다. 보다 무거운 짙은 녹색 유기층을 분리하였다. 래그(rag)층 50 mL을 재여과한 다음, 유기층에 첨가하였다. 유기 용액 (800 mL)을 황산마그네슘 30 g 및 실리카 겔 12 g으로 처리하고, 슬러리를 30분 동안 자석 교반하였다. 슬러리를 여과하여 황산마그네슘 및 실리카 겔을 제거하였고, 이는 짙은 청록색이 되었다. 여과 케이크를 디클로로메탄 100 mL로 세척하였다. 여액을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성물은 어두운 호박색 오일 92.0 g (93％)로 구성되었다. 1H NMR에 의해 관찰시 유일하게 감지된 불순물은 출발 물질 1％ 및 아세토니트릴 0.7％이었다.
Figure 112004005988761-pct00020
실시예 9
에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (대안적으로 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-브로모-2-피라졸린-5-카르복실레이트로도 명명됨)의 제조
실시예 9A
옥시브롬화인을 사용
기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 1-L 4목 플라스크를 아세토니트릴 400 mL, 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 50.0 g (0.185 mol) 및 옥시브롬화인 34.0 g (0.119 mol)로 충전시켰다. 오렌지색 슬러리를 환류하에 83℃에서 20분에 걸쳐 가열하였다. 생성된 탁한 오렌지색 용액을 환류하에 75분 동안 방치하였고, 이 때, 짙은 황갈색 결정질 침전물이 형성되었다. 환류 응축기를 증류 헤드로 교체하고, 흐린 무색 증류액 300 mL을 수집하였다. 기계적 교반기가 구비된 제2 1-L 4목 플라스크를 중탄산나트륨 45 g (0.54 mol) 및 물 200 mL로 충전시켰다. 농축된 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 중탄산나트륨 슬러리에 첨가하였다. 생성된 2-상 혼합물을 5분 동안 강력 교반하였고, 이 때, 기체 방출이 중단되었다. 혼합물을 디클로로메탄 200 mL로 희석한 다음, 75분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 545 (등록상표) 5 g로 처리한 다음, 여과하여 갈색 타르성 물질을 제거하였다. 여액을 분리로에 옮겼다. 갈색 유기층 (400 mL)을 분리한 다음, 황산마그네슘 15 g 및 다르코 (Darco) G60 활성화된 목탄 2.0 g으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 15분 동안 자석 교반한 다음, 여과하여 황산마그네슘 및 목탄을 제거하였다. 녹색 여액을 실리카 겔 3 g으로 처리하고, 수분 동안 교반하였다. 짙은 청록색 실리카 겔을 여과 제거하고, 여액을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성물은 밝은 호박색 오일 58.6 g (95％)로 구성되었고, 이는 정치 후 결정화되었다. 1H NMR에 의해 관찰시 유일하게 감지된 불순물은 아세토니트릴 0.3％이었다.
Figure 112004005988761-pct00021
실시예 9B
오브롬화인을 사용
기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 1-L 4목 플라스크를 아세토니트릴 330 mL, 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 52.0 g (0.193 mol) 및 오브롬화인 41.0 g (0.0952 mol)으로 충전시켰다. 오렌지색 슬러리를 환류하에 84℃에서 20분에 걸쳐 가열하였다. 생성된 붉은 벽돌색 혼합물을 환류하에 90분 동안 방치하였고, 이 때, 짙은 황갈색 결정질 침전물이 형성되었다. 환류 응축기를 증류 헤드로 교체하고, 흐린 무색 증류액 220 mL을 수집하였다. 기계적 교반기가 구비된 제2 1-L 4목 플라스크를 중탄산나트륨 40 g (0.48 mol) 및 물 200 mL로 충전시켰다. 농축된 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 중탄산나트륨 슬러리에 첨가하였다. 생성된 2-상 혼합물을 10분 동안 강력 교반하였고, 이 때, 기체 방출이 중단되었다. 혼합물을 디클로로메탄 200 mL로 희석한 다음, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 545 (등록상표) 5 g으로 처리한 다음, 여과하여 자주색 타르성 물질을 제거하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄 50 mL로 세척하였다. 여액을 분리로에 옮겼다. 자줏빛 적색 유기층 (400 mL)을 분리한 다음, 황산마그네슘 15 g 및 다르코 G60 활성화된 목탄 2.2 g으로 처리하였다. 슬러리를 40분 동안 자석 교반하였다. 슬러리를 여과하여 황산마그네 슘 및 목탄을 제거하였다. 여액을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성물은 어두운 호박색 오일 61.2 g (95％)으로 구성되었고, 이는 정치 후 결정화되었다. 1H NMR에 의해 관찰시 유일하게 감지된 불순물은 아세토니트릴 0.7％이었다.
Figure 112004005988761-pct00022
실시예 10
에틸 3-클로로-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (대안적으로 에틸 1-페닐-3-클로로피라졸-5-카르복실레이트로도 명명됨)의 제조
실시예 10A
과산화수소를 사용
자석 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 100-mL 2목 플라스크를 에틸 3-클로로-4,5-디히드로-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 1.50 g (0.00594 mol) 및 아세토니트릴 15 mL로 충전시켰다. 혼합물을 80℃로 가열하였다. 다음, 이를 30％ 수성 과산화수소 0.700 mL (0.00685 mol)로 처리하였다. 혼합물을 78℃ 내지 80℃에서 5시간 동안 방치하였다. 다음, 반응물을 물 70 mL에 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과를 통해 단리한 다음, 물 15 mL로 세척하였다. 습윤 케이크를 디클로로메탄 100 mL에 용해시켰다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 생성물은 오렌지색 오일 1.24 g (약 79％)로 구성되었고, 이는 정치 후 결정화되었다. 생성물은 1H NMR을 기준으로 순도가 약 95％였다.
Figure 112004005988761-pct00023
실시예 10B
이산화망간을 사용
자석 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 100-mL 2목 플라스크를 에틸 3-클로로-4,5-디히드로-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 3.00 g (0.0119 mol), 클로로포름 25 mL 및 활성화된 이산화망간 2.50 g (0.0245 mol)으로 충전시켰다. 혼합물을 환류하에 62℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물의 샘플을 1H NMR에 의해 분석한 결과, 출발 물질에서 주요 목적 에틸 1-페닐-3-클로로피라졸-5-카르복실레이트로의 전환율이 약 6％였다. 혼합물을 5시간 더 환류하에 방치하였다. 제2 샘플을 분석할 결과 전환율이 약 9％였다.
실시예 10C
차아염소산나트륨을 사용
자석 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 100-mL 2목 플라스크를 에틸 3-클로로-4,5-디히드로-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 1.00 g (0.00396 mol), 아세토니트릴 10 mL, 이수소인산나트륨 일수화물 0.55 g (0.0040 mol) 및 5.25％ 수성 차아염소산나트륨 5.65 g (0.00398 mol)으로 충전시켰다. 오렌지색 용액을 주위 조건하에 85분 동안 방치하였다. 반응물의 샘플을 1H NMR에 의 해 분석한 결과, 출발 물질에서 두가지 주요 생성물로의 전환율이 약 71％였다. 용액을 60분 동안 60℃로 가열하였다. 제2 샘플을 분석한 결과, 제1 샘플로부터의 전환이 증가되지 않았다. 반응 혼합물을 추가의 5.25％ 수성 차아염소산나트륨 3.00 g (0.00211 mol)로 처리하였다. 60℃에서 60분 동안 방치한 후, 반응물을 물 100 mL에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 100 mL로 추출하였다. 추출물을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 조생성물은 붉은 오렌지색 오일 0.92 g로 구성되었다. 1H NMR은 조생성물이 주성분으로서 에틸 3-클로로-1-(4-클로로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (대안적으로 에틸 1-(4-클로로페닐)-3-클로로-2-피라졸린-5-카르복실레이트로도 명명됨) 및 에틸 3-클로로-1-(2-클로로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (대안적으로 에틸 1-(2-클로로페닐)-3-클로로-2-피라졸린-5-카르복실레이트로도 명명됨)을 2:1의 비율로 포함한다는 것을 나타내었다. 이성질체는 용출액으로서 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 분리할 수 있다.
Figure 112004005988761-pct00024
실시예 11
에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (대안 적으로 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-클로로피라졸-5-카르복실레이트로도 명명됨)의 제조
기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 2-L 4목 플라스크를 95％ 순도의 에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 99.5 g (0.328 mol), 아세토니트릴 1000 mL 및 98％ 황산 35.0 mL (0.661 mol)로 충전시켰다. 황산을 첨가하자 혼합물이 22℃에서 35℃로 자체 가열되었다. 수분 동안 교반한 후, 혼합물을 과황산칼륨 140 g (0.518 mol)으로 처리하였다. 슬러리를 환류하에 84℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 생성된 오렌지색 슬러리를 여전히 가온된 상태에서 (50℃ 내지 65℃) 여과하여 미세 백색 침전물을 제거하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴 50 mL로 세척하였다. 여액을 회전식 증발기 상에서 약 500 mL로 농축시켰다. 기계적 교반기를 구비한 제2 2-L 4목 플라스크를 물 1250 mL로 충전시켰다. 농축된 반응물을 약 5분에 걸쳐 물에 첨가하였다. 생성물을 여과를 통해 단리하고, 25％ 수성 아세토니트릴 3 x 125 mL로 세척하고, 물 100 mL로 1회 세척한 다음, 진공하에 실온에서 밤새 건조하였다. 생성물은 결정질 오렌지색 분말 79.3 g (82％)로 구성되었다. 1H NMR에 의해 관찰시 유일하게 감지된 불순물은 물 약 1.9％ 및 아세토니트릴 0.6％이었다.
Figure 112004005988761-pct00025
실시예 12
에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (대안 적으로 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-브로모피라졸-5-카르복실레이트로도 명명됨)의 제조
기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 질소 투입구를 구비한 1-L 4목 플라스크를 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 40.2 g (0.121 mol), 아세토니트릴 300 mL 및 98％ 황산 13.0 mL (0.245 mol)로 충전시켰다. 황산을 첨가하자 혼합물이 22℃에서 36℃로 자체 가열되었다. 수분 동안 교반한 후, 혼합물을 과황산칼륨 48.0 g (0.178 mol)로 처리하였다. 슬러리를 환류하에 84℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 오렌지색 슬러리를 여전히 가온된 상태에서 (50℃ 내지 65℃) 여과하여 백색 침전물을 제거하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴 2 x 50 mL로 세척하였다. 여액을 회전식 증발기 상에서 약 200 mL로 농축시켰다. 기계적 교반기가 구비된 제2 1-L 4목 플라스크를 물 400 mL로 충전시켰다. 농축된 반응물을 약 5분에 걸쳐 물에 첨가하였다. 생성물을 여과를 통해 단리하고, 20％ 수성 아세토니트릴 100 mL로 세척하고, 물 75 mL로 세척한 다음, 1시간 동안 여과기 상에서 공기 건조하였다. 생성물은 결정질 오렌지색 분말 36.6 g (90％)로 구성되었다. 1H NMR에 의해 관찰시 유일하게 감지된 불순물은 미지의 물질 약 1％ 및 아세토니트릴 0.5％였다.
Figure 112004005988761-pct00026
실시예 13
3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (대안적으로 1- (3-클로로-2-피리디닐)-3-클로로피라졸-5-카르복실산으로도 명명됨)의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 질소 투입구를 구비한 1-L 4목 플라스크를 97.5％ 에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 79.3 g (0.270 mol), 메탄올 260 mL, 물 140 mL 및 수산화나트륨 펠릿 13.0 g (0.325 mol)로 충전시켰다. 수산화나트륨을 첨가하자 혼합물이 22℃에서 35℃로 자체 가열되었고, 출발 물질이 용해되기 시작하였다. 45분 동안 주위 조건하에 교반한 후, 모든 출발 물질이 용해되었다. 생성된 짙은 오렌지빛 갈색 용액을 회전식 증발기 상에서 약 250 mL로 농축시켰다. 다음, 농축된 반응 혼합물을 물 400 mL로 희석하였다. 수성 용액을 에테르 200 mL로 추출하였다. 수성층을 자석 교반기가 구비된 1-L 에를렌메이어 (Erlenmeyer) 플라스크에 옮겼다. 다음, 용액을 진한 염산 36.0 g (0.355 mol)으로 약 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 생성물을 여과를 통해 단리하고, 물 2 x 200 mL로 재슬러리화하고, 물 100 mL로 1회 커버 세척한 다음, 여과기 상에서 1.5시간 동안 공기 건조하였다. 생성물은 결정질의 밝은 갈색 분말 58.1 g (83％)로 구성되었다. 에테르 약 0.7％가 1H NMR에 의해 관찰시 유일하게 감지된 불순물이었다.
Figure 112004005988761-pct00027
실시예 14
3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (대안적으로 1-(3-클로로-2-피리디닐)-3-브로모피라졸-5-카르복실산으로도 명명됨)의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 질소 투입구를 구비한 300-mL 4목 플라스크를 98.5％ 순도의 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 25.0 g (0.0756 mol), 메탄올 75 mL, 물 50 mL 및 수산화나트륨 펠릿 3.30 g (0.0825 mol)으로 충전시켰다. 수산화나트륨을 첨가하자 혼합물이 29℃에서 34℃로 자체 가열되었고, 출발 물질이 용해되기 시작하였다. 주위 조건하에 90분 동안 교반한 후, 모든 출발 물질이 용해되었다. 생성된 어두운 오렌지색 용액을 회전식 증발기 상에서 약 90 mL로 농축시켰다. 다음, 농축된 반응 혼합물을 물 160 mL로 희석하였다. 수성 용액을 에테르 100 mL 로 추출하였다. 수성층을 자석 교반기가 구비된 500-mL 에를렌메이어 플라스크에 옮겼다. 다음, 용액을 진한 염산 8.50 g (0.0839 mol)으로 약 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 생성물을 여과를 통해 단리하고, 물 2 x 40 mL로 재슬러리화하고, 물 25 mL로 커버 세척한 다음, 여과기 상에서 2시간 동안 공기 건조하였다. 생성물은 결정질 황갈색 분말 20.9 g (91％)로 구성되었다. 1H NMR에 의해 관찰시 유일하게 감지된 불순물은 미지의 물질 약 0.8％ 및 에테르 0.7％였다.
Figure 112004005988761-pct00028
실시예 15
브롬화수소를 사용하여 에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트로부터 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
브롬화수소를 디브로모메탄 (85 mL) 중 에틸 3-클로로-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (8.45 g, 29.3 mmol)의 용액에 통과시켰다. 90분 후, 기체 흐름이 중단되었고, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기상을 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 생성물을 오일 (9.7 g, 99％ 수율)로서 수득하였고, 이는 정치 후 결정화되었다.
Figure 112004005988761-pct00029
하기 실시예 16은 실시예 15에 기재된 것과 유사한 방식으로 에틸 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-카르복실레이트을 제조하기 위해 사용될 수 있는 에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조를 기술한 것이다.
실시예 16
에틸 1-(3-클로로-2-피리디닐)-4,5-디히드로-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
트리에틸아민 (3.75 g, 37.1 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 에틸 2-(3-클로로-2-피리디닐)-5-옥소-3-피라졸리딘카르복실레이트 (10.0 g, 37.1 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (7.07 g, 37.1 mmol)의 혼합물에 적가하였다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.35 g, 1.83 mmol) 및 트리에틸아민 (0.19 g, 1.88 mmol)의 추가분을 첨가하였다. 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 70 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 표제 생성물을 오일 (13.7 g, 87％ 수율)로서 수득하였으며, 서서히 결정이 형성되었다. 생성물을 99.5℃ 내지 100℃로 용융된 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켰다.
Figure 112004005988761-pct00030
당업계에 공지된 방법과 함께 본원에 기재된 절차들을 이용하여, 하기 표 1 내지 3의 화합물들을 제조할 수 있다. 하기 표에서는 다음과 같은 약어를 사용하였다: t는 3급, s는 2급, n은 노말, i는 이소, Me는 메틸, Et는 에틸, Pr은 프로필, i-Pr은 이소프로필, t-Bu은 3급 부틸을 나타낸다.
Figure 112004005988761-pct00031
Figure 112004005988761-pct00032
Figure 112004005988761-pct00033
Figure 112004005988761-pct00034
Figure 112004005988761-pct00035
유용성
화학식 I, II 및 4의 화합물은 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로서 유용하다.
<화학식 III>
Figure 112004005988761-pct00036
상기 식에서, X, R1, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같고, R6은 CH3 , Cl 또는 Br이고, R7은 F, Cl, Br, I 또는 CF3이고, R8은 C1-C4 알킬이다.
화학식 III의 화합물은 살충제로서 유용하다.
화학식 III의 화합물은 반응식 5 내지 7에 도시된 방법에 의해 화학식 II의 화합물 (및 나아가 화학식 4 및 I의 화합물)로부터 제조될 수 있다.
화학식 IIa의 피라졸카르복실산 (R3이 H인 화학식 II의 화합물)과 화학식 5의 안트라닐산의 커플링을 통해 화학식 6의 벤즈옥사지논이 제공된다. 반응식 5에서, 화학식 6의 벤즈옥사지논은 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 화학식 IIa의 피라졸카르복실산에 메탄술포닐 클로라이드에 이어 화학식 5의 아트라닐산에 이어 3급 아민 및 메탄술포닐 클로라이드를 순차적으로 첨가함으로써 직접 제조된다. 이 절차를 통해 일반적으로 벤즈옥사지논의 양호한 수율이 달성된다.
Figure 112004005988761-pct00037
반응식 6은 화학식 8의 피라졸 산 클로라이드와 화학식 7의 이사토산 무수물의 커플링에 의해 화학식 6의 벤즈옥사지논을 직접 제공하는, 화학식 6의 벤즈옥사지논의 대안적인 제조 방법을 도시한 것이다.
Figure 112004005988761-pct00038
피리딘 또는 피리딘/아세토니트릴과 같은 용매가 이 반응에 적합하다. 화학식 8의 산 클로라이드는 염화티오닐 또는 염화옥살릴을 이용한 염소화와 같은 공지된 절차에 의해 화학식 IIa의 상응하는 산으로부터 얻어질 수 있다.
화학식 III의 화합물은 반응식 7에 도시된 바와 같이 화학식 6의 벤즈옥사지논과 C1-C4 알킬 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 최적 온도에서 용매없이 진행되거나, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 비롯한 다양한 적합한 용매 중에서 진행될 수 있다. 벤즈옥사지논과 아민의 반응에 의해 안트라닐아미드를 제공하는 일반적인 방법은 화학 문헌에 널리 기재되어 있다. 벤즈옥사지논 화학에 대한 고찰을 위해서는 문헌 [Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103] 및 그에 인용된 참고 문헌들을 참조한다. 문헌 [Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588] 또한 참조한다.
Figure 112004005988761-pct00039

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112004005988761-pct00040
    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C 4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C 8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)시클로알킬아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    X는 N 또는 CR4이고;
    R4는 H 또는 R2이고;
    n은 0 내지 3이되,
    단, X가 CH인 경우에는, n은 1 이상이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. (1) 하기 화학식 4의 화합물을 할로겐화제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 및
    R3이 H인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에는,
    (2) 단계 (1)에서 형성된 화합물을 R3이 H인 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 4>
    Figure 112009071684717-pct00041
    상기 식에서,
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)시클로알킬아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    R3은 C1-C4 알킬이고;
    X는 N 또는 CR4이고;
    R4는 H 또는 R2이고;
    n은 0 내지 3이되,
    단, X가 CH인 경우에는, n은 1 이상이다.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제4항에 있어서, 할로겐화제가 옥시할로겐화인 또는 오할로겐화인인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계 (1)을 염기의 부재하에 용매로서 아세토니트릴을 사용하여 수행하는 방법.
  9. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112009040136704-pct00042
    상기 식에서,
    R1은 Cl 또는 Br이고, R2는 Cl 또는 Br이며 3-위치에 있고, R3는 H이고, X는 N이고, n은 1이다.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. (3) 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물을 임의로 산의 존재하에 산화제로 처리하여 하기 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계; 및
    R3이 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물을 사용하여 R3이 H인 화학식 II의 화합물을 제조하는 경우에는,
    (4) 단계 (3)에서 형성된 화합물을 R3이 H인 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009071684717-pct00051
    R1은 할로겐이고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)시클로알킬아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    X는 N 또는 CR4이고;
    R4는 H 또는 R2이고;
    n은 0 내지 3이되,
    단, X가 CH인 경우에는, n은 1 이상이다.
  13. 삭제
  14. 제12항에 있어서, 산화제가 과산화수소 또는 과황산염인 방법.
  15. 제14항에 있어서, X가 CR4이고, 여기서 R4는 H 또는 R2이고, R2는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)시클로알킬아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고; 산화제가 과산화수소인 방법.
  16. 제14항에 있어서, X가 N이고, 산화제가 과황산칼륨이고, 단계 (3)을 황산의 존재하에 수행하는 방법.
  17. 제4항 또는 제12항에 있어서, 화학식 I에서 R1이 Cl 또는 Br이고, 각각의 R2가 독립적으로 Cl 또는 Br이며 하나의 R2는 3-위치에 있고, R3이 C1-C4 알킬이고, X가 N인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물을
    (1) 하기 화학식 4의 화합물을 할로겐화제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 및
    R3이 H인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에는,
    (2) 단계 (1)에서 형성된 화합물을 R3이 H인 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조한 것인 방법.
    <화학식 4>
    Figure 112009071684717-pct00044
    상기 식에서,
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)시클로알킬아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    R3은 C1-C4 알킬이고;
    X는 N 또는 CR4이고;
    R4는 H 또는 R2이고;
    n은 0 내지 3이되,
    단, X가 CH인 경우에는, n은 1 이상이다.
  19. 하기 화학식 4의 화합물.
    <화학식 4>
    Figure 112009071684717-pct00045
    상기 식에서,
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)시클로알킬아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    X가 N이고;
    R3이 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    n이 0 내지 3이다.
  20. 제1항 또는 제19항에 있어서, n이 1 내지 3인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 Cl 또는 Br이며 하나의 R2는 3-위치에 있는 화합물.
  22. 제12항의 방법에 의해 하기 화학식 II의 화합물을 제조한 것을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물을 이용하여 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112009071684717-pct00046
    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)시클로알킬아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    X는 N 또는 CR4이고;
    R4는 H, Cl 또는 Br이고;
    R6은 CH3, Cl 또는 Br이고;
    R7은 F, Cl, Br, I 또는 CF3이고;
    R8은 C1-C4 알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이되;
    단, X가 CH인 경우에는, n은 1 이상이다.
    <화학식 II>
    Figure 112009071684717-pct00047
    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고;
    각각의 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C3-C6 (알킬)시클로알킬아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고;
    R3은 H이고;
    X는 N 또는 CR4이고;
    R4는 H 또는 R2이고;
    n은 0 내지 3이되,
    단, X가 CH인 경우에는, n은 1 이상이다.
  23. 제4항, 제12항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 내지 3인 방법.
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