PT1417175E - Di-hidro-3-halogeno-1h-pirazole-5-carboxilatos substituídos, sua preparação e utilização - Google Patents

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Thomas Martin Stevenson
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Du Pont
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Description

ΡΕ1417175 1
DESCRIÇÃO "Dl—HIDRO—3—HALOGENO—1H—PIRAZOLE—5—CARBOXILATOS SUBSTITUÍDOS, SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a novos derivados de ácido carboxilico de di-hidro-lH-pirazoles e pirazoles 3-halogeno-l-aril substituídos. Estes compostos são úteis para a preparação de certos compostos de amida antranílicos que têm interesse como insecticidas (ver e.g. Publicação PCT WO 01/070671) .
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Tetrahedron Letters, 1999, 40, 2605-2606 descreve a preparação de derivados do ácido l-fenil-3-bromopirazole-5-carboxílicos que envolve a geração de um intermediário reactivo bromonitrilimina. A cicloadição deste intermediário com um éster acrílico dá um éster l-fenil-3-bromo-2-pirazolino-5-carboxilato, que pode ser subsequentemente oxidado para ao éster l-fenil-3-bromo-2-pirazole-5-carbo-xilato desejado. Alternativamente, a cicloadição com um éster propiolato dá o éster 1-fenil-3-bromo-2-pirazole-5-carboxilato directamente. 2 ΡΕ1417175 A patente US 3153654 descreve a condensação de certas aril (por exemplo, fenil ou naftil que estão opcionalmente substituídos com alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo) hidrazinas opcionalmente substituídas com certos ésteres maleicos ou fumáricos para dar os derivados do ácido 3-pirazolidinona carboxílico.
As publicações das patentes japonesas não examinadas 9-316055 e 9-176124 descrevem a produção de derivados ésteres de ácidos pirazole carboxílicos e seus derivados de pirazolina, respectivamente, que estão substituídos com alquilo na posição 1. J. Med. Chem. 2001, 44, 566-578 descreve uma preparação do ácido 1-(3-cianofenil)-3-metil-lH-pirazole-5-carboxílico e a sua utilização na preparação de inibidores de factor de coagulação do sangue Xa. O WO 01/70671 descreve antranilamidas para utilização no controlo de artrópodes. A presente invenção proporciona tecnologia útil para preparar convenientemente di-hidro-lH-pirazoles e pirazoles 3-halogeno-5-carboxilato-l-aril-substituídos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a um composto de Fórmula
I ΡΕ1417175 3
I em que R1 é halogéneo; cada R2 é independentemente C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C3-C6 halogenocicloalquilo, halogéneo, CN, NO2, C1-C4 alcoxi, Ci-C4 halogenoalcoxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 alquilsulfinilo, C1-C4 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilamino, C2-C8 dialquil-amino, C3-C6 cicloalquilamino, C3-C6 (alquil)ciclo-alquil-amino, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C6 alcoxicarbonilo, C2-C6 alquilaminocarbonilo, C3-C8 dialquilaminocarbonilo ou C3-C6 trialquilsililo; R3 é H ou C1-C4 alquilo; X é N ou CR4; R4 é H ou R2; e n é 0 a 3, desde que quando X é CH, então n é pelo menos 1.
Esta invenção também se refere a um processo para preparar um composto de Fórmula I que compreende (1) tratamento de um composto de Fórmula 4 4 ΡΕ1417175
(em que X, R2 e n são como descritos acima para a Fórmula I e R3 é C1-C4 alquilo), com um agente halogenante para formar um composto de Fórmula I; e quando se prepara compostos de Fórmula I em que R3 é H, (2) conversão do composto formado em (1) num composto em que R3 é H.
Esta invenção também refere a um composto de
Fórmula II
em que R1 é halogéneo; cada R2 é independentemente C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C3-C6 halogenocicloalquilo, halogéneo, CN, N02, C1-C4 alcoxi, Ci- C4 halogenoalcoxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 alquilsulfinilo, C1-C4 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilamino, C2-C8 dialquil-amino, C3-C6 cicloalquilamino, C3-C6 (alquil)ciclo-alquil-amino, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C6 alcoxicarbonilo, C2-C6 5 ΡΕ1417175 alquilaminocarbonilo, C3-C8 dialquilaminocarbonilo ou C3-C6 trialquilsililo; R3 é C1-C4 alquilo; X é N; R4 é H ou R2; e n é 0 a 3 e um processo de preparação de um composto de Fórmula II. 0 processo compreende (3) o tratamento de um composto de Fórmula I com um oxidante, opcionalmente na presença de um ácido, para formar um composto de Fórmula II; e quando é utilizado um composto de Fórmula I em que R3 é C1-C4 alquilo para preparar um composto de Fórmula II em que R3 é H, (4) a conversão do composto formado em (2) num composto de Fórmula II em que R3 é H.
Esta invenção também proporciona compostos de Fórmula 4 em que X é N, e a sua utilização na preparação de compostos de Fórmulas I e II, em que XéN (e R , R en são definidos como acima para a Fórmula I).
Esta invenção também envolve um processo de preparação de um composto de Fórmula III R3
'n
III 6 ΡΕ1417175 em que R1 é halogéneo; cada R2 é independentemente Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2—C4 halogenoalcenilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C3-C6 halo-genocicloalquilo, halogéneo, CN, N02/ C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, Ci-C4 alquiltio, Ci-C4 alquilsulfinilo, C1-C4 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C 6 cicloalquilamino, C3-C6 (alquil)ciclo-alquilamino, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C6 alcoxicarbonilo, C2-C6 alquilamino-carbonilo, C3-C8 dialquilaminocarbonilo ou C3-C6 trial-quilsililo; X é N ou CR4; R4 é H, Cl ou Br; R6 é CH3, Cl ou Br; R7 é F, Cl, Br, I ou CF3; R8 é C1-C4 alquilo e n é 0, 1, 2 ou 3; desde que quando X é CH então n é pelo menos 1; utilizando um composto de Fórmula II em que R3 é H. Este processo é caracterizado pela preparação do composto de Fórmula II pelo processo indicado acima.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Nas descrições acima, o termo "alquilo", utilizado isoladamente ou em palavras compostas como "alquiltio" ou "halogenoalquilo" inclui alquilo de cadeia linear ou ramificada, como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo ou os diferentes isómeros de butilo, pentilo ou hexilo. 7 ΡΕ1417175 "Alcenilo" pode incluir alcenos de cadeia linear ou ramificada como 1-propenilo, 2-propenilo, e os diferentes isómeros de butenilo, pentenilo e hexenilo. "Alcenilo" também inclui polienos como 1,2-propadienilo e 2,4-hexadienilo. "Alcinilo" inclui alcinos de cadeia linear ou ramificada como 1-propinilo, 2-propinilo e os diferentes isómeros de butinilo, pentinilo e hexinilo. "Alcinilo" também pode incluir unidades constituídas por múltiplas ligações triplas como 2,5-hexadiinilo. "Alcoxi "inclui, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi e os diferentes isómeros de butoxi, pentoxi e hexiloxi. "Alcoxial-quilo" denota substituição por alcoxi em alquilo. Exemplos de "alcoxialquilo" incluem CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 e CH3CH2OCH2CH2. "Alquiltio" inclui unidades alquiltio de cadeia ramificada ou linear como metiltio, etiltio e os diferentes isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio. "Cicloalquilo" inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. "Cicloalquilalquilo" indica um grupo alquilo substituído com um grupo cicloalquilo e inclui, por exemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilpropilo e ciclo-hexilmetilo. "Cicloalquilamino" significa que o átomo de azoto de amino está ligado a um radical cicloalquilo e um átomo de hidrogénio e inclui grupos como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino e ciclo-hexilamino. "(Al-quil)cicloalquilamino" significa um grupo cicloalquilamino ΡΕ1417175 em que o átomo de hidrogénio está substituído por um radical alquilo; os exemplos incluem grupos como (al-quil)ciclopropilamino, (alquil)ciclo-butilamino, (alquil)-ciclopentilamino e (alquil)ciclo-hexilamino. Preferencialmente o alquilo no (alquil)cicloalquilamino é C!-C4 alquilo, enquanto que o cicloalquilo no cicloalquilamino e (alquil ) cicloalquilamino é C3-C6 cicloalquilo. 0 termo "arilo" neste pedido refere-se a um anel ou sistema de anéis aromático ou a um anel ou sistema de anéis heteroaromático, estando cada anel ou sistema de anéis opcionalmente substituído. 0 termo "sistema de anéis aromático" significa carbociclos e heterociclos completamente insaturados em que pelo menos um anel de um sistema de anéis policíclico é aromático. Aromático indica que cada um dos átomos do anel está essencialmente no mesmo plano e tem uma orbital p perpendicular ao plano do anel, e em que (4n + 2) electrões π, quando n é 0 ou um número inteiro positivo, estão associados ao anel para cumprir a regra de Huckel. 0 termo "sistema de anéis carbocíclicos aromáticos" inclui carbociclos totalmente aromáticos e carbociclos em que pelo menos um anel de um sistema de anéis policíclico é aromático (e.g., fenilo e naftilo). 0 termo "anel ou sistema de anéis heteroaromático" inclui heterociclos totalmente aromáticos e heterociclos em que pelo menos um anel de um sistema de anéis policíclico é aromático e em que pelo menos um átomo do anel não é carbono e pode conter de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independentemente do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, desde que 9 ΡΕ1417175 cada anel heteroaromático contenha não mais do que 4 azotos, não mais do que 2 oxigénios e não mais do que 2 enxofres (em que aromático indica que a regra de Huckel é satisfeita). Os sistemas de anéis heterociclicos podem estar ligados através de qualquer átomo de carbono ou de azoto disponível por substituição de um átomo de hidrogénio no referido carbono ou azoto. Mais especificamente, o termo "arilo" refere-se à unidade
em que R2 e n são definidos como acima e o "3" indica a posição 3 para substituintes na unidade. 0 termo "halogéneo", quer sozinho ou em palavras compostas como "halogenoalquilo", inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, quando utilizado em palavras compostas como "halogenoalquilo", o referido alquilo pode estar parcialmente ou totalmente substituído com átomos de halogéneo que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de "halogenoalquilo" incluem F3C, C1CH2, CF3CH2 e CF3CC12. Os termos "halogenoalcenilo", "halogenoalcinilo", "halogenoal-coxi" e outros semelhantes, são definidos analogamente ao termo "halogenoalquilo". Exemplos de "halogenoalcenilo" incluem (Cl)2C=CHCH2 e CF3CH2CH=CHCH2. Exemplos de "halogeno- 10 ΡΕ1417175 alcinilo" incluem HC^CCHCl, CF3C=C, CC13C=C e FCH2C=CCH2. Exemplos de "halogenoalcoxi" incluem CF30, CC13CH20, HCF2CH2CH20 e CF3CH20.
Exemplos de "alquilcarbonilo" incluem C(0)CH3, C (O) CH2CH2CH3 e C (O) CH (CH3) 2. Exemplos de "alcoxicarbonilo" incluem CH3OC (=0) , CH3CH2OC (=0) , CH3CH2CH2OC (=0) , (CH3)2CH- 0C (=0) e os diferentes isómeros de butoxi- ou pentoxicar-bonilo. Os termos "alquilaminocarbonilo" e "dialquilamino-carbonilo" incluem, por exemplo, CH3NHC (=0), CH3CH2NHC(=0) e (CH3)2NC(=0) . 0 número total de átomos de carbono num grupo substituinte é indicado pelo prefixo "Ci-Cj" em que i e j são números de 1 a 8. Por exemplo, Ci-C3 alquilsulfonilo designa metilsulfonilo a propilsulfonilo. Nas descrições acima, quando um composto de Fórmula I contém um anel heteroaromático, todos os substituintes estão ligados a este anel através de qualquer átomo de carbono ou azoto disponível por substituição de um átomo de hidrogénio no referido carbono ou azoto.
Quando um grupo contém um substituinte que pode ser hidrogénio, por exemplo R4, então, quando este substituinte é tomado como hidrogénio, reconhece-se que isto é equivalente ao referido grupo estar não substituído.
Certos compostos desta invenção podem existir como um ou mais estereoisómeros. Os vários estereoisómeros 11 ΡΕ1417175 incluem enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isó-meros geométricos. Um perito na técnica entenderá que um estereoisómero pode ser mais activo e/ou pode apresentar efeitos vantajosos quando enriquecido em relação ao (s) outro (s) estereoisómero(s) ou quando separado do(s) outro(s) estereoisómero(s). Adicionalmente, o especialista na matéria sabe como separar, enriquecer e/ou preparar selecti-vamente os referidos estereoisómeros. Por conseguinte, os compostos da invenção podem estar presentes como uma mistura de estereoisómeros, estereoisómeros individuais ou como uma forma opticamente activa.
Preferidos pelo custo, facilidade de sintese e/ou maior utilidade são os seguintes:
Preferidos 1. Compostos de Fórmula I em que R1 é Cl ou Br; cada R2 é independentemente Cl ou Br, e um R2 está na posição 3; e X é N.
Preferidos 2. Compostos de Fórmula I em que R1 é Cl ou Br; X é N; e n é 0. São de nota os compostos de Fórmula I (incluindo mas não limitados a preferidos 1) em que n é 1 a 3. 12 ΡΕ1417175
Preferidos 4. Compostos de Fórmula II em que R1 é Cl ou Br; cada R2 é independentemente Cl ou Br e um R2 está na posição 3; e
Preferidos 5. Compostos de Fórmula II em que R1 é Cl ou Br; e n é 0. São de nota os compostos de Fórmula II (incluindo, mas não limitados aos preferidos 4) em que n é 1 a 3.
Preferidos 6. Compostos de Fórmula 4 (em que R3 é Ci-C4 alquilo) em que cada R2 é independentemente Cl ou Br, e um R2 está na posição 3.
Preferidos 7. Compostos de Fórmula 4 (em que R3 é C1-C4) alquilo) em que n é 0. São de nota os compostos de Fórmula 4 (em que R3 é C1-C4 alquilo) incluindo, mas não limitados aos Preferidos 6, em que n é 1 a 3. A posição 3 está identificada pelo "3" mostrado na unidade arilo incluida na Fórmula I, Fórmula II e Fórmula 4 acima. São de nota os compostos de Fórmula II em que 13 ΡΕ1417175 quando R1 é Cl ou Br, n é 1, e R2 seleccionado de Cl ou Br está na posição 3. Estão incluídos os compostos em que n é de 1 a 3.
Os processos preferidos são os que compreendem os compostos preferidos referidos acima. Processos de nota são os que compreendem os compostos de nota acima referidos. É de interesse particular um processo de preparação de um composto de Fórmula I em que n é de 1 a 3, e um processo de preparação de um composto de Fórmula II em que n é de 1 a 3.
Um processo por passos de preparação de compostos de Fórmula I e Fórmula II aqui proporcionado compreende (a) tratamento de um composto de Fórmula 2
a com um composto de Fórmula 3 R302CHC=CHC02R3 3 em que R3 é Ci-C4 alquilo, na presença de uma base, para formar um composto de Fórmula 4 14 ΡΕ1417175
4 em que X, R2 e n são definidos como anteriormente e R3 é H ou C1-C4 alquilo. 0 composto de Fórmula 4 em que R3 é C1-C4 alquilo pode ser (1) tratado com um agente halogenante para formar um composto de Fórmula I; e quando se prepara compostos de Fórmula I em que R3 é H, (2) conversão do composto formado em (1) num composto em que R3 é H.
0 composto de Fórmula I preparado em (1) ou (2) pode então ser (3) tratado com um oxidante, opcionalmente na presença de um ácido, para formar um composto de Fórmula II; e quando compostos de Fórmula I em que R e C1-C4 alquilo são utilizados para preparar compostos de Fórmula II em que R3 é H, (4) conversão do composto formado em (3) num composto de Fórmula II em que R3 é H ΡΕ1417175 15
0 Esquema 1 ilustra o passo (a).
Esquema 1
No passo (a), um composto de Fórmula 2 é tratado com um composto de Fórmula 3 em que R3 é Ci-C4 alquilo (pode utilizar-se um éster fumarato ou éster maleato ou uma sua mistura) na presença de uma base e de um solvente. A base é tipicamente um sal de alcóxido de metal, como metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de litio e outros semelhantes. Deve utilizar-se mais do que 0,5 equivalentes de base em relação ao composto de Fórmula 2, preferencialmente entre 0,9 e 1,3 equivalentes. Deve utili- 16 ΡΕ1417175 zar-se mais do que 1,0 equivalente do composto de Fórmula 3, preferencialmente entre 1,0 a 1,3 equivalentes. Pode utilizar-se solventes orgânicos polares próticos e polares apróticos, como álcoois, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo e outros semelhantes. Os solventes preferidos são álcoois como metanol e etanol. É especialmente preferido que o álcool seja o mesmo que o que compõe o éster fumarato ou maleato e a base alcóxido. A reacção é tipicamente realizada por mistura do composto de Fórmula 2 e a base no solvente. A mistura pode ser aquecida ou arrefecida a uma temperatura desejada e o composto de Fórmula 3 adicionado ao longo de um periodo de tempo. Tipicamente, as temperaturas de reacção estão entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente utilizado. A reacção pode ser realizada a pressão superior à atmosférica para aumentar o ponto de ebulição do solvente. São geralmente preferidas temperaturas entre cerca de 30 e 90°C. O tempo de adição pode ser tão rápido quanto o permitir a transferência de calor. Os tempos de adição típicos podem variar entre 1 minuto e 2 horas. A temperatura de reacção e tempo de adição óptimos variam dependendo das identidades dos compostos de Fórmula 2 e Fórmula 3. Após a adição, a mistura reaccional pode ser mantida durante um tempo à temperatura da reacção. Dependendo da temperatura da reacção, o tempo de espera necessário pode ser de 0 a 2 horas. Tempos de espera típicos são de cerca de 10 a 60 minutos. A massa reaccional pode então ser acidificada por adição de um ácido orgânico, como ácido acético e outros semelhantes, ou um ácido 17 ΡΕ1417175 inorgânico, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e outros semelhantes. Dependendo das condições reaccionais e dos meios de isolamento, podem ser preparados compostos de Fórmula 4 em que R3 é H ou compostos de Fórmula 4 em que R3 é Ci-C4 alquilo. Por exemplo, um composto de Fórmula 4 em que R3 é C1-C4 alquilo pode ser hidrolisado in si tu a um composto de Fórmula 4 em que R3 é H quando está presente água na mistura reaccional. Os compostos de Fórmula 4 em que R3 é H podem ser facilmente transformados em compostos de Fórmula 4 em que R3 é C1-C4 alquilo utilizando processos de esterificação bem conhecidos na técnica. São preferidos os compostos de Fórmula 4 em que R3 é C1-C4 alquilo . 0 produto desejado, um composto de Fórmula 4, pode ser isolado por processos conhecidos pelos especialistas na técnica, como cristalização, extracção ou destilação.
No passo (1) como ilustrado no Esquema 2, um composto de Fórmula 4 é tratado com um reagente halogenante habitualmente na presença de um solvente. Os reagentes halogenantes que podem ser utilizados incluem oxi-haloge-netos de fósforo, tri-halogenetos de fósforo, penta-halo-genetos de fósforo, cloreto de tionilo, di-halogenotrial-quilfosforanos, di-halogenodifenilfosforanos, cloreto de oxalilo e fosgénio. São preferidos oxi-halogenetos de fósforo e penta-halogenetos de fósforo. Para se obter conversão completa, deve utilizar-se pelo menos 0,33 equivalentes de oxi-halogeneto de fósforo em relação ao composto de Fórmula 4, preferencialmente entre 0,33 e 1,2 equivalentes. Para se obter conversão completa, deve utilizar-se pelo 18 ΡΕ1417175 menos 0,20 equivalentes de penta-halogeneto de fósforo em relação ao composto de Fórmula 4, preferencialmente entre cerca de 0,20 e 1,0 equivalentes. Os compostos de Fórmula 4 em que R3 é C1-C4 alquilo são preferidos para esta reacção.
Esquema 2
Os solventes típicos para esta halogenação incluem alcanos halogenados, como diclorometano, clorofórmio, clorobutano e outros semelhantes, solventes aromáticos, como benzeno, xileno, clorobenzeno e outros semelhantes, éteres, como tetra-hidrofurano, p-dioxano, éter dietílico e outros semelhantes, e solventes apróticos polares como acetonitrilo, N, iV-dimetilf ormamida e outros semelhantes. Opcionalmente, pode adicionar-se uma base orgânica, como trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina ou outras semelhante. A adição de um catalisador, como N,N-dimetilformamida, também é uma opção. É preferido o processo em que o solvente é acetonitrilo e está ausente uma base. Tipicamente, não é necessária uma base nem um catalisador quando se utiliza solvente acetonitrilo. O processo preferido é realizado por mistura do composto de 19 ΡΕ1417175 Fórmula 4 em acetonitrilo. 0 reagente halogenante é depois adicionado ao longo de um tempo conveniente e a mistura é então mantida à temperatura desejada até que a reacção esteja completa. A temperatura da reacção está tipicamente entre 20°C e o ponto de ebulição do acetonitrilo, e o tempo de reacção é tipicamente inferior a 2 horas. A massa reaccional é então neutralizada com uma base inorgânica, como bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio e outros semelhantes, ou uma base orgânica, como acetato de sódio. O produto desejado, um composto de Fórmula I, pode ser isolado por processos conhecidos pelos peritos na técnica, incluindo cristalização, extracção e destilação.
No passo (2) o composto de Fórmula I em que R3 é Ci-C4 alquilo, um éster, pode ser hidrolisado a um composto de Fórmula I em que R3 é H, um ácido carboxilico. A hidrólise pode ser catalisada por ácidos, iões metálicos e por enzimas. O iodotrimetilsilano é de realçar como um exemplo de um ácido que pode ser utilizado para catalisar a hidrólise (ver Advanced Organic Chemistry, Third Ed., Jerry March, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985, páginas 334-338 para uma revisão de processos) . Os processos hidroliticos catalisados por base não são recomendados para a hidrólise dos compostos de Fórmula I e podem resultar em decomposição. O ácido carboxilico pode ser isolado por processos conhecidos pelos peritos na técnica, incluindo cristalização, extracção e destilação.
No passo (3) , como ilustrado no Esquema 3, um 20 ΡΕ1417175 composto de Fórmula I é tratado com um agente oxidante opcionalmente na presença de ácido. Um composto de Fórmula I em que R3 é C1-C4 alquilo (i.e. um produto preferido do passo (1)) é preferido como material de partida para o passo (3) . O agente oxidante pode ser peróxido de hidrogénio, peróxidos orgânicos, persulfato de potássio, per-sulfato de sódio, persulfato de amónio, monopersulfato de potássio (e.g., Oxone®) ou permanganato de potássio. Para se obter conversão completa, deve utilizar-se pelo menos um equivalente de agente oxidante em relação ao composto de Fórmula I, preferencialmente de cerca de um a dois equivalentes. Esta oxidação é tipicamente efectuada na presença de um solvente. O solvente pode ser um éter, como tetra-hidrofurano, p-dioxano e outros semelhantes, um éster orgânico, como acetato de etilo, carbonato de dimetilo e outros semelhantes, ou de um orgânico aprótico polar, como N, iV-dimetilf ormamida, acetonitrilo e outros semelhantes. Ácidos adequados para utilização no passo de oxidação incluem ácidos inorgânicos, como ácido sulfúrico, ácido fosfórico e outros semelhantes, e ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido benzóico e outros semelhantes. O ácido, quando utilizado, deve ser utilizado numa quantidade superior a 0,1 equivalentes em relação ao composto de Fórmula I. Para se obter conversão completa pode utilizar-se um a cinco equivalentes de ácido. Para os compostos de Fórmula I em que X é CR4, o oxidante preferido é o peróxido de hidrogénio e a oxidação é preferencialmente realizada na ausência de ácido. Para os compostos de Fórmula I em que X é N, o oxidante preferido é o persulfato de potássio e a 21 ΡΕ1417175 oxidação é realizada preferencialmente na presença de ácido sulfúrico. A reacção pode ser realizada por mistura do composto de Fórmula I no solvente desejado e, se utilizado, no ácido. 0 oxidante pode ser então adicionado a uma velocidade conveniente. A temperatura de reacção é tipicamente variada de tão baixo como cerca de 0°C até ao ponto de ebulição do solvente, para se obter um tempo de reacção razoável para completar a reacção, preferencialmente menos do que 8 horas. 0 produto desejado, um composto de Fórmula II em que R3 é Ci-C4 alquilo, pode ser isolado por processos conhecidos pelos peritos na técnica, incluindo cristalização, extracção e destilação.
Esquema 3
No passo (4) como ilustrado no Esquema 4, um composto de Fórmula II em que R3 é Ci-C4 alquilo, um éster, pode ser convertido num composto de Fórmula II em que R3 é H, um ácido carboxílico. Os processos para a conversão de ésteres em ácidos carboxilicos são bem conhecidos pelos peritos na técnica. Os compostos de Fórmula II (R3 é Ci-C4 alquilo) podem ser convertidos em compostos de Fórmula II (R3 é H) por numerosos processos, incluindo clivagem 22 ΡΕ1417175 nucleófila em condições anidras ou processos hidroliticos que envolvem a utilização de ácidos ou bases (ver T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, páginas 224-269 para uma revisão dos processos). Para o processo do Esquema 4, são preferidos processos hidroliticos catalisados por base. As bases adequadas incluem hidróxidos de metais alcalinos como os hidróxidos de litio, sódio ou potássio. Por exemplo, o éster pode ser dissolvido numa mistura de água e um álcool como etanol. Por tratamento com hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, o éster é saponificado para dar o sal de sódio ou de potássio do ácido carboxilico. A acidificação com um ácido forte, como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, dá o ácido carboxilico. 0 ácido carboxilico pode ser isolado por processos conhecidos pelos peritos na técnica, incluindo cristalização, extracção e destilação.
Esquema 4
O i Cf-Ç-J akjuite} II
Assinala-se que certos compostos de Fórmula I em que R1 é halogéneo podem ser preparados a partir de outros 23 ΡΕ1417175 compostos de Fórmula I em que R1 é um halogéneo diferente ou é um grupo sulfonato como p-toluenossulfonato, benzenossulfonato e metanossulfonato. Por exemplo, um composto de Fórmula I em que R1 é Br pode ser preparado por tratamento com brometo de hidrogénio do correspondente composto de Fórmula I em que R1 é Cl ou p-toluenos-sulfonato. A reacção é realizada num solvente adequado como dibromometano, diclorometano ou acetonitrilo. A reacção pode ser realizada à ou próximo da pressão atmosférica ou acima da pressão atmosférica num reactor de pressão. Quando R1 no composto de partida de Fórmula I é um halogéneo como Cl, a reacção é preferencialmente realizada de tal modo que 0 halogeneto de hidrogénio pela reacção é removido por injecção de um gás ou por outros meios adequados. A reacção pode ser realizada entre cerca de 0 e 100°C, mais convenientemente próximo da temperatura ambiente (e.g., cerca de 10 a 40°C), e mais preferencialmente entre cerca de 20 e 30°C. A adição de um catalisador ácido de Lewis (e.g., tribrometo de alumínio para a preparação de Fórmula 1 em que R1 é Br) pode facilitar a reacção. O produto de Fórmula I é isolado por processos usuais conhecidos pelos especialistas na técnica, incluindo extracção, destilação e cristalização.
Os compostos de partida de Fórmula I em que R1 é halogéneo podem ser preparados como descrito anteriormente para o Esquema 2. 24 ΡΕ1417175
Sem mais elaboração, crê-se que um perito na técnica utilizando a descrição anterior pode utilizar a presente invenção na sua extensão máxima. Os Exemplos seguintes são, portanto, para ser interpretados como meramente ilustrativos, e não limitativos da descrição por qualquer forma. 0 material de partida para os Exemplos seguintes pode não ter sido necessariamente preparado por um ensaio preparativo especifico cujo procedimento esteja descrito noutros Exemplos. As percentagens são em peso, excepto para as misturas de solventes cromatográficas ou salvo indicação em contrário. As partes e percentagens para as misturas de solventes cromatográficas são em volume salvo indicação em contrário. Os espectros de ΧΗ NMR estão descritos em ppm a partir de tetrametilsilano, "s" significa singuleto, "d" significa dupleto, "t" significa tripleto, "q" significa quarteto, "m" significa multipleto, "dd" significa dupleto de dupletos", dt "significa dupleto de tripletos e" br s" significa singuleto largo. EXEMPLO 1
Preparação de 5-oxo-2-fenil-3-pirazolidino-carbo-xilato de etilo (alternativamente designado l-fenil-3-pira-zolidinona-5-carboxilato de etilo) utilizando maleato de dietilo A um balão de 300 mL com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, ampola de 25 ΡΕ1417175 adição, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 80 mL de etanol absoluto, 80,0 mL (0,214 mol) de etóxido de sódio a 21% em etanol e 20,0 mL (0,203 mol) de fenil-hidrazina. A solução cor de laranja foi tratada gota a gota com 40,0 mL (0,247 mol) de maleato de dietilo durante um periodo de cerca de 18 minutos. A temperatura da massa reaccional aumentou de 25 para 38°C durante os primeiros 5 minutos da adição. Utilizou-se um banho de água intermitentemente durante o resto da adição para moderar a temperatura da reacção entre 38-42°C. A solução vermelha alaranjada resultante foi mantida em condições ambientais durante 30 minutos. Foi então adicionada a uma ampola de separação contendo 20,0 mL (0,349 mol) de ácido acético glacial e 700 mL de água. A mistura foi extraída com 250 mL de diclorometano. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e depois concentrado num evaporador rotativo. O óleo amarelo preto resultante (52,7 g) foi diluído com 100 mL de éter, após o que a cristalização do produto foi suficientemente rápida para causar ebulição suave. A suspensão foi mantida durante 2 horas em condições ambientais. Foi depois arrefecida a cerca de 0°C. O produto foi isolado por filtração, lavado com 2 x 20 mL de éter frio e depois seco ao ar no filtro durante cerca de 15 minutos. 0 produto consistia em 29,1 g (61%) de um pó branco, altamente cristalino. Não se observou impurezas significativas por ΧΗ NMR. O filtrado foi concentrado até 20,8 g de um óleo castanho. A análise do óleo mostrou a presença de mais 6,4 g (13%) do produto desejado. Assim, o rendimento global da reacção foi de 74%. 26 ΡΕ1417175 NMR (DMSO-d è) δ 10 ,25 (s, 1H) , 7,32 (t, 2H) 7,15 (d, 2H) , 7, 00 (t, 1H) , 4, 61 (dd, 1H) , 4,21 (q, 2H) 2, 95 (dd, 1H) , 2, . 45 (dd, 1H) , 1, .25 (t, 3H) . EXEMPLO 2
Preparação de 5-oxo-2-fenil-3-pirazolidino-carbo-xilato de etilo (alternativamente designado l-fenil-3-pira-zolidinona-5-carboxilato de etilo) utilizando fumarato de dietilo A um balão de 500 mL com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, ampola de adição, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 150 mL de etanol absoluto, 15,0 g (0,212 mol) de etóxido de sódio a 96%% em etanol e 20,0 mL (0,203 mol) de fenil-hidrazina. A mistura cor de laranja foi tratada gota a gota com 40,0 mL (0,247 mol) de fumarato de dietilo durante um período de 75 minutos. A temperatura da massa reaccional aumentou de 28 para um máximo de 37°C durante adição e a temperatura final foi de 3°2C. A solução cor de laranja um tanto turva foi mantida em condições ambientais durante 135 minutos. A mistura reaccional então vertida numa ampola de separação contendo 15,0 mL (0,262 mol) de ácido acético glacial e 700 mL de água. A mistura foi extraída com 150 mL de diclorometano. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e depois concentrado num evaporador rotativo. O óleo resultante amarelo acastanhado (41,3 g) foi diluído com 100 mL de éter. Foram 27 ΡΕ1417175 adicionados vários cristais de nucleação. A mistura foi mantida durante 30 minutos em condições ambientais. Foi depois arrefecida a cerca de 0°C. O produto foi isolado por filtração, lavado com 2 x 10 mL de éter frio e depois seco ao ar no filtro durante cerca de 15 minutos. O produto consistia em 9,5 g (20%) de um pó branco, altamente cristalino. Não se observou impurezas significativas por ΧΗ NMR. O filtrado foi concentrado até 31 g de um óleo castanho. A análise do óleo mostrou a presença de mais 7,8 g (16%) do produto desejado. Assim, a selectividade global da reacção foi de 36%. EXEMPLO 3
Preparação de 5-oxo-2-(2-piridinil-3-pirazolidi-nocarboxilato de etilo (alternativamente designado 1- (2-piridinil)-3-pirazolidinona-5-carboxilato de etilo) A um balão de 200 mL com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, ampola de adição, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 18 mL de etanol absoluto, 18,0 ml (0,0482 mol) de etóxido de sódio a 21% em etanol e 5,00 g (0,0458 mol) de 2-hidrazinopiridina. A solução foi aquecida a 34°C. Foi então tratada gota a gota com 9,0 mL (0,056 mol) de maleato de dietilo durante um período de 20 minutos. A temperatura da massa reaccional aumentou para um máximo de 48°C durante a adição. A solução cor de laranja resultante foi mantida em condições ambientais durante 85 minutos. Foi depois 28 ΡΕ1417175 vertida numa ampola de separação contendo 4,0 mL (0,070 mol) de ácido acético glacial e 300 mL de água. A mistura foi extraída com 2 x 50 mL de diclorometano. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e depois concentrado num evaporador rotativo. O óleo cor de laranja resultante (10,7 g) foi submetido a cromatografia "flash" numa coluna de 200 g de gel de sílica utilizando 4% de metanol em clorofórmio como eluente (fracções de 50 mL). As fracções 9-12 foram evaporadas num evaporador rotativo para dar 3,00 g de um óleo cor de laranja que continha 77% do produto desejado, 15% de clorofórmio e 8% de 2 etoxibutanodioato de dietilo. As fracções 13-17 foram concentradas para dar 4,75 g de um óleo cor de laranja amarelado que continha 94% do produto desejado e 6% de clorofórmio. As fracções 18-21 foram concentradas para dar 1,51 g de um óleo verde azeitona que continha 80% do produto desejado e 20% de clorofórmio. O rendimento global do produto desejado foi de 8,0 g (74%). ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 10,68 (br, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 7,70 (t, 1H) , 6,90 (m, 2H) , 5,33 (dd, 1H) , 4,17 (q, 2H) , 3,05 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 1,21 (t, 3H). EXEMPLO 4
Preparação de 2-(2-clorofenil)-5-oxo-3-pirazoli-dinocarboxilato de etilo (alternativamente designado 1—(2 — clorofenil)-3-pirazolidinona-5-carboxilato de etilo) A um balão de 250 mL com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, funil de 29 ΡΕ1417175 adição, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 40 mL de etanol absoluto, 40,0 mL (0,107 mol) de etóxido de sódio a 21% em etanol e 14,5 g (0,102 mol) de (2-clorofenil)-hidrazina. A solução púrpura foi aquecida a 35°C. Foi depois tratada gota a gota com 19,0 mL (0,117 mol) de maleato de dietilo durante um periodo de cerca de 23 minutos. Utilizou-se um banho de água/gelo intermitentemente ao longo da adição para moderar a temperatura da reacção entre 35-40°C. A mistura reaccional foi mantida a esta temperatura durante 30 minutos. Foi então adicionada a uma ampola de separação contendo 10,0 mL (0,175 mol) de ácido acético glacial e 400 mL de água. A mistura foi extraída com 2 x 100 mL de diclorometano. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e depois concentrou-se num evaporador rotativo. O óleo castanho escuro resultante (31,0 g) cristalizou quando em repouso. O material foi suspenso em 100 mL de éter e a suspensão foi agitada durante cerca de 1 hora. O produto foi isolado por filtração, lavado com 50 mL de éter e depois seco de um dia para o outro à temperatura ambiente em vácuo. O produto consistia em 12,5 g (46%) de um pó cristalino. Não se observou impurezas significativas por ΧΗ NMR. O filtrado foi concentrado até 16,3 g de um óleo castanho. A análise do óleo mostrou a presença de mais 6,7 g (25%) do produto desejado. Assim, a selectividade global da reacção foi de 71%. ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 10,14 (s, 1H) , 7,47 (6, 1H) 7,32 (m, 2H) , 7,14 (t, 1H) , 4,39 (d, 1H) , 4,19 (q, 2H) 3,07 (dd, 1H), 2,29 (d, 1H), 1,22 (t, 3H) . ΡΕ1417175 30 EXEMPLO 5
Preparação de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinocarboxilato de etilo (alternativamente designado 1- (3-cloro-2-piridinil)-3-pirazolidinona-5-carboxila-to de eti1o) A um balão de 2 L com quatro tubuladuras equipado com um aqitador mecânico, termómetro, ampola de adição, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 250 mL de etanol absoluto e 190 mL (0.504 mol) de etóxido de sódio a 21% em etanol. A mistura foi aquecida a refluxo a cerca de 83°C. Foi então tratada com 68,0 g (0,474 mol) de hidrazona de 3-cloro-2(1H) -piridinona (alternativamente designada 3-cloro-2-hidrazinopiridina). A mistura foi reaquecida a refluxo durante um período de 5 minutos. A suspensão amarela foi então tratada gota a gota com 88,0 mL (0,544 mol) de maleato de dietilo durante um período de 5 minutos. A velocidade de refluxo aumentou acentuadamente durante a adição. No final da adição todo o material de partida se tinha dissolvido. A solução laranja avermelhada resultante foi mantida a refluxo durante 10 minutos. Depois de ser arrefecida a 65°C, a mistura reaccional foi tratada com 50,0 mL (0,873 mol) de ácido acético glacial. Formou-se um precipitado. A mistura foi diluída com 650 mL de água, com o que o precipitado se dissolveu. A solução cor de laranja foi arrefecida num banho de gelo. O produto começou a precipitar a 28°C. A suspensão foi mantida a cerca de 2°C durante 2 horas. 0 produto foi isolado por filtração, 31 ΡΕ1417175 lavado com 3 x 50 mL de etanol aquoso a 40 e depois seco ao ar no filtro durante cerca de 1 hora. O produto consistia em 7 0,3 g (55%) de um pó cor de laranja claro, altamente cristalino . Não foram observadas impurezas significativas NMR. NMR (DMSO-de) δ 10, 18 (s, 1H) , 8,27 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4, 84 (d, 1H) , 4,20 (g, 2H) , 2,91 (dd, 1H), 2,35 (d, 1H), 1,22 (t, 3H). EXEMPLO 6
Preparação de 3-cloro-4,5-di-hidro-l-fenil-lff-pirazole-5-carboxilato de etilo (alternativamente designado l-fenil-3-cloro-2-pirazolino-5-carboxilato de etilo)
EXEMPLO 6A
Utilizando oxicloreto de fósforo em acetonitrilo na ausência de base
Para um balão de 500 mL com quatro tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro, ampola de adição, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 150 mL de acetonitrilo, 25,0 g (0,107 mol) de acetato de 5-oxo-2-fenil-3-pirazolidinocarboxilato de etilo e 11,0 mL (0,118 mol) de oxicloreto de fósforo._A solução amarela clara foi aquecida a 78-80°C durante um período de 45 minutos. Depois de ser arrefecida a 54°C, a mistura azul esverdeado forte resultante foi tratada gota a gota com uma 32 ΡΕ1417175 solução de 25,0 g (0,298 mol) de bicarbonato de sódio em 250 mL de água. Um óleo cor de laranja separou-se durante a adição de 15 minutos. Depois de ser agitada durante cerca de 5 minutos, o pH da mistura era de cerca de 1. Adicionou-se mais 10,0 g (0,119 mol) de bicarbonato de sódio como um sólido ao longo de um período de cerca de 3 minutos, resultando num pH final de cerca de 6. A mistura foi diluida com 400 mL de água, após o que o óleo cor de laranja cristalizou. A massa cristalina foi desagregada com uma espátula. O produto foi isolado por filtração, lavado com 4 x 100 mL de água e depois seco ao ar no filtro durante cerca de 2 horas. O produto consistia em 24,5 g (91%) de um pó fofo, cristalino, amarelo claro. Não foram observadas impurezas significativas por ΧΗ NMR. NMR (DMSO- -d6) δ 2,74 (t, 2H) , 6,88 (d, 2H) 6, 83 (t, 1H) , 5,02 (dd , 1H), 4,14 (q, 2H) , 3,68 (dd, 1H) 3,34 (d, 1H) , . 1,16 (t, 3H) .
EXEMPLO 6B
Utilizando oxicloreto de fósforo em clorofórmio na ausência de uma base A um balão de 100 mL com duas tubuladuras equipado com agitador magnético, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 50 mL de clorofórmio, 5,00 g (0,0213 mol) de 5-oxo-2-fenil-3-pirazolidinocarboxi-lato de etilo, 2,10 mL (0,0225 mol) de oxicloreto de fósforo e 2 gotas de N,N- dimetilformamida. A solução 33 ΡΕ1417175 vermelha alaranjada foi aquecida a refluxo a 64°C durante um período de 60 minutos. A mistura resultante, um líquido amarelo acastanhado e sólidos gomosos verdes escuros, foi mantida a refluxo durante 140 minutos. Foi depois diluída com 100 mL de diclorometano e transferida para uma ampola de separação. A solução foi lavada duas vezes com 50 mL de bicarbonato de sódio aquoso a 6%. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada num evaporador rotativo. O produto em bruto consistia em 1,50 g de um óleo cor de laranja que cristalizou em repouso. A análise do produto em bruto por ΧΗ NMR mostrou ser cerca de 65% do produto desejado e 35% de material de partida. O rendimento do produto desejado foi, portanto, cerca de 18%.
EXEMPLO 6C
Utilizando oxicloreto de fósforo em clorofórmio em presença de trietilamina A um balão de 100 mL com duas tubuladuras equipado com agitador magnético, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 20 mL de clorofórmio, 2,00 g (0,00854 mol) de 5-oxo-2-fenil-3-pirazoli-dinocarboxilato de etilo, 1,30 mL (0,00933 mol) de trietilamina, 2 gotas de N, N-dimetilformamida e 0,0850 mL (0,00912 mol) de oxicloreto de fósforo. Ocorreu uma reacção imediata e vigorosa quando se adicionou o oxicloreto de fósforo. A mistura foi aquecida a refluxo a 64°C durante 25 34 ΡΕ1417175 minutos. A solução amarela resultante foi diluida com 50 mL de água e depois tratada com 3,0 g (0,036 mol) de bicarbonato de sódio sólido. A mistura bifásica foi agitada durante 50 minutos em condições ambientais. Foi depois transferida para uma ampola de separação e diluida com 100 mL de diclorometano. A camada orgânica foi separada e depois lavada sucessivamente com 50 mL de ácido cloridrico aquoso a 5,5% e 50 mL de carbonato de sódio aquoso a 3,8%. A camada orgânica lavada foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada num evaporador rotativo. O produto em bruto consistia em 1,90 g de um óleo amarelo, que cristalizou em repouso. A análise do produto impuro por ΧΗ NMR mostrou ser de cerca de 94% do produto desejado, 2% de material de partida e 2% de uma impureza não identificada. O rendimento do produto desejado foi, portanto, cerca de 83%. EXEMPLO 7
Preparação de 3-cloro-4,5-di-hidro-l-(2-piridi-nil)-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (alternativamente designado 1-(2-piridinil)-3-cloro-2-pirazolino-5-carboxila-to de etilo) A um balão de 250 mL com quatro tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 50 mL de acetonitrilo, 4,70 g (0,0188 mol) de 5-oxo-2-(2-piridinil) 35 ΡΕ1417175 -3-pirazolidinocarboxilato e 2,00 mL (0,0215 mol) de oxicloreto de fósforo. A mistura auto-aqueceu de 22 a 33°C. Depois de ter sido mantida durante 60 minutos em condições ambientais, foi retirada uma amostra. A análise por ΧΗ NMR mostrou uma conversão de 70% do material de partida no produto desejado. A mistura foi aquecida a refluxo a 85°C durante 80 minutos. Retirou-se a manta de aquecimento. A solução amarela alaranjada resultante foi diluida com 50 mL de água. Foi depois tratada gota a gota com 3,9 g (0,049 mol) de soda cáustica aquosa a 50%, resultando num pH de cerca de 7,5. Depois de ter sido agitada durante 20 minutos, o pH da mistura foi baixado para cerca de 3. Adicionou-se mais 3,0 g (0,038 mol) de soda cáustica aquosa a 50%, com o que o pH aumentou para cerca de 9. Adicionou-se uma pequena quantidade de ácido clorídrico concentrado para ajustar o pH para cerca de 7,5. A mistura neutralizada foi transferida para uma ampola de separação contendo 300 mL de água e 100 mL de diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada num evaporador rotativo. O produto consistia em 4,10 g (84%) de um óleo amarelo pálido, que cristalizou em repouso. As únicas impurezas significativas observadas por ΧΗ NMR foram 1,0% de material de partida e 0, 6 % de acetonitrilo. NMR (DMSO-d6) δ 8,18 (d, 1H) , 8,63 (t, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,80 (t, 1H) , 5,08 (dd, 1H), 4,11 (m, 2H) , 3, 65 (dd , 1H), 3,27 (dd, 1H), 1,14 (t, 3H) . ΡΕ1417175 36 EXEMPLO 8
Preparação de 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil-4,5-di-hidro-l.ff-pirazole-5-carboxilato de etilo (alternativamente designado 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-cloro-2-pirazo-lino-5-carboxilato de etilo) A um balão de 2 L com quatro tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 1000 mL de acetonitrilo, 91,0 g (0,337 mol) de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazoli-dinocarboxilato de etilo e 35,0 mL (0,375 mol) de oxicloreto de fósforo. Por adição do oxicloreto de fósforo, a mistura auto-aqueceu de 22 a 25°C e formou-se um precipitado. A suspensão amarela clara foi aquecida a refluxo a 83°C durante um período de 35 minutos, com o que o precipitado se dissolveu. A solução cor de laranja resultante foi mantida a refluxo durante 45 minutos, com o que se tornou preta esverdeada. O condensador de refluxo foi substituído por uma cabeça de destilação e removeu-se 650 mL de solvente por destilação. A um segundo balão de 2 L com quatro tubuladuras equipado com agitador mecânico adicionou-se 130 g (1,55 mol) de bicarbonato de sódio e 400 mL de água. A mistura reaccional concentrada foi adicionada à suspensão de bicarbonato de sódio ao longo de um período de 15 minutos. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente durante 20 minutos, altura em que a evolução de gás tinha cessado. A mistura foi diluída com 250 mL de diclorometano e depois foi agitada durante 50 minutos. A mistura foi tratada com 11 g de terra de diatomáceas Celite 37 ΡΕ1417175 545® e depois foi filtrada para remover uma substância negra tipo alcatrão que inibiu a separação de fases. Uma vez que o filtrado foi lento a separar-se em fases distintas, foi diluído com 200 mL de diclorometano e 200 mL de água e tratado com mais 15 g de Celite 545®. A mistura foi filtrada e o filtrado foi transferido para uma ampola de separação. A camada orgânica verde escura, mais densa foi separada. Uma camada de emulsão de 50 mL foi novamente filtrada e depois adicionada à camada orgânica. A solução orgânica (800 mL) foi tratada com 30 g de sulfato de magnésio e 12 g de gel de silica e a suspensão foi agitada magneticamente durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada para remover o sulfato de magnésio e o gel de sílica, que se tinha tornado azul esverdeado escuro. O bolo de filtração foi lavado com 100 mL de diclorometano. O filtrado foi concentrado num evaporador rotativo. O produto consistia em 92,0 g (93%) de um óleo âmbar escuro. As únicas impurezas apreciáveis observadas por 1H NMR eram de 1% de material de partida e 0,7% de acetonitrilo. NMR (DMSO-d6) δ 8,12 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 7,00 (dd, 1H), 5, 25 (dd, 1H), 4,11 (q# 2H) , 3,58 (dd, 1H) , 3,26 (dd, 1H), 1, 15 (t, 3H). EXEMPLO 9
Preparação de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lg-pirazole-5-carboxilato de etilo (alternativamente designado 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-bromo-2-pirazo-lino-5-carboxilato de etilo) ΡΕ1417175 38
EXEMPLO 9A
Utilizando oxibrometo de fósforo A um balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 400 mL de acetonitrilo, 50,0 g (0,185 mol) de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazoli-dinocarboxilato de etilo e 34,0 g (0,119 mol) de oxibrometo de fósforo. A suspensão cor de laranja foi aquecida a refluxo a 83°C durante um período de 20 minutos. A solução cor de laranja turva resultante foi mantida a refluxo durante 75 minutos, altura em que se tinha formado um precipitado cristalino amarelo dourado denso. O condensador de refluxo foi substituído por uma cabeça de destilação e recolheu-se 300 mL de um destilado incolor, turvo. A um segundo balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico adicionou-se 45 g (0,54 mol) de bicarbonato de sódio e 200 mL de água. A mistura reaccional concentrada foi adicionada à suspensão de bicarbonato de sódio ao longo de um período de 5 minutos. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente durante 5 minutos, altura em que a evolução de gás tinha cessado. A mistura foi diluída com 200 mL de diclorometano e depois foi agitada durante 75 minutos. A mistura foi tratada com 5 g de Celite 545® e depois foi filtrada para remover uma substância castanha tipo alcatrão. O filtrado foi transferido para uma ampola de separação. A camada orgânica castanha (400 mL) foi separada e depois foi tratada com 15 g de sulfato de magnésio e 2,0 g de carvão activado Darco 39 ΡΕ1417175 G60. A suspensão resultante foi agitada magneticamente durante 15 minutos e depois filtrada para remover o sulfato de magnésio e o carvão. 0 filtrado verde foi tratado com 3 g de gel de silica e agitado durante vários minutos. 0 gel de silica azul esverdeado escuro foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado num evaporador rotativo. 0 produto consistia em 58,6 g (95%) de um óleo de cor âmbar clara, que cristalizou em repouso. A única impureza apreciável observada por 1H NMR era 0,3% de acetonitrilo. ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 8,12 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H) 6,99 (dd, 1H) , 5,20 (dd, 1H) , 4,11 (q, 2H) , 3,60 (dd, 1H)
3,29 (dd, 1H), 1,15 (t, 3H). EXEMPLO 9B
Utilizando pentabrometo de fósforo A um balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 330 mL de acetonitrilo, 52,0 g (0,193 mol) de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazo-lidinocarboxilato de etilo e 41,0 g (0,0952 mol) de pentabrometo de fósforo. A suspensão cor de laranja foi aquecida a refluxo a 84°C durante um periodo de 20 minutos. A mistura vermelho-tijolo resultante foi mantida a refluxo durante 90 minutos, altura em que se tinha formado um precipitado cristalino denso. O condensador de refluxo foi substituído por uma cabeça de destilação e recolheu-se 220 mL de um destilado incolor, turvo. A um segundo balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico 40 ΡΕ1417175 adicionou-se 40 g (0,48 mol) de bicarbonato de sódio e 200 mL de água. A mistura reaccional concentrada foi adicionada à suspensão de bicarbonato de sódio ao longo de um período de 5 minutos. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente durante 10 minutos, altura em que a evolução de gás tinha cessado. A mistura foi diluída com 200 mL de diclorometano e depois foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi tratada com 5 g de Celite 545® e depois foi filtrada para remover uma substância púrpura tipo alcatrão. O bolo de filtração foi lavado com 50 mL de diclorometano. O filtrado foi transferido para uma ampola de separação. A camada orgânica vermelho-púrpura (400 mL) foi separada e foi depois tratada com 15 g de sulfato de magnésio e 2,2 g de carvão activado Darco G60. A suspensão foi agitada magneticamente durante 40 minutos. A suspensão foi filtrada para remover o sulfato de magnésio e o carvão. O filtrado foi concentrado num evaporador rotativo. O produto consistia em 61,2 g (95%) de um óleo âmbar escuro, que cristalizou em repouso. A única impureza apreciável observada por ΧΗ NMR era 0,7% de acetonitrilo. XH NMR (DMSO-de) δ 8,12 (d, 1H), 7,84 (d, 1H) 6,99 (dd, 1H) , 5,20 (dd, 1H) , 4,11 (q# 2H) , 3,60 (dd, 1H) 3,29 (dd, 1H), 1,15 (t, 3H). EXEMPLO 10
Preparação de 3-cloro-l-fenil-lH-pirazole-5-car-boxilato de etilo (alternativamente designado l-fenil-3-cloropirazole-5-carboxilato de etilo) ΡΕ1417175 41
EXEMPLO 10A
Utilizando peróxido de hidrogénio A um balão de 100 mL com duas tubuladuras equipado com agitador magnético, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 1,50 g (0,00594 mol) de 3-cloro-4,5-di-hidro-l-fenil-lH-pirazole-5-carbo-xilato de etilo e 15 mL de acetonitrilo. A mistura foi aquecida a 80°C. Depois foi tratada com 0,700 mL (0,00685 mol) de peróxido de hidrogénio aquoso a 30%. A mistura foi mantida a 78-80°C durante 5 horas. A massa reaccional foi então adicionada a 70 mL de água. O produto precipitado foi isolado por filtração e depois lavado com 15 mL de áqua. O bolo húmido foi dissolvido em 100 mL de diclorometano. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada num evaporador rotativo. O produto consistia em 1,24 g (cerca de 79%) de um óleo cor de laranja, que cristalizou em repouso. O produto era cerca de 95% puro com base em 1H NMR. NMR (DMSO-d6) δ 7,50 (s, 5H) , 7,20 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H), 4,18 (q, 2H) , 1,14 (t, 3H) .
EXEMPLO 10B
Utilizando dióxido de manganês A um balão de 100 mL com duas tubuladuras equipado com agitador magnético, termómetro, condensador de 42 ΡΕ1417175 refluxo e entrada de azoto adicionou-se 3,00 g (0,0119 mol) de 3-cloro-4,5-di-hidro-l-fenil-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo, 25 mL de clorofórmio e 2,50 g (0, 0245 mol) de dióxido de manganês activado. A mistura foi aquecida a refluxo a 62°C durante um periodo de 1 hora. A análise de uma amostra da massa reaccional por ΧΗ NMR mostrou cerca de 6% de conversão do material de partida principalmente no 1-fenil-3-cloropirazole-5-carboxilato de etilo desejado. A mistura foi mantida durante mais 5 horas a refluxo. A análise de uma segunda amostra mostrou uma conversão de cerca de 9%.
EXEMPLO 10C
Utilizando hipoclorito de sódio A um balão de 100 mL com duas tubuladuras equipado com agitador magnético, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 1,00 g (0,00396 mol) de 3-cloro-4,5-di-hidro-l-fenil-lH-pirazole-5-carbo-xilato de etilo, 10 mL de acetonitrilo, 0,55 g (0,0040 mol) de mono-hidrato de di-hidrogenofosfato fosfato de sódio e 5,65 g (0,00398 mol) de hipoclorito de sódio aquoso a 5,25%. A solução cor de laranja foi mantida em condições ambientais durante 85 minutos. A análise de uma amostra da massa reaccional por ΧΗ NMR mostrou uma conversão de cerca de 71% do material de partida em dois produtos principais. A solução foi aquecida a 60°C durante 60 minutos. A análise de uma segunda amostra não mostrou nenhum aumento de 43 ΡΕ1417175 conversão em relação à primeira amostra. A mistura reaccional foi tratada com mais 3,00 g (0,00211 mol) de hipoclorito de sódio aquoso a 5,25%. Depois de ter sido mantida durante 60 minutos a 60°C, a massa reaccional foi adicionada a 100 mL de água. A mistura foi extraida com 100 mL de diclorometano. O extracto foi separado, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e depois concentrado num evaporador rotativo. O produto em bruto consistia em 0,92 g de um óleo vermelho-alaranjado. 0 1H NMR mostrou que o produto em bruto consistia principalmente em 3-cloro-l-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (alternativamente designado 1-(4-clorofenil)-3-cloro-2- pi-razolino-5-carboxilato de etilo) e 3-cloro-l-(2-clorofe-nil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (alternativamente designado 1-(2-clorofenil)-3-cloro-2- pira-zolino-5-carboxilato de etilo) numa proporção de 2:1. O isómero pode ser separado por cromatograf ia em gel de silica utilizando 10% de acetato de etilo em hexanos como eluente. 1H NMR para 3-cloro-l-(4-clorofenil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (DMSO-dg) δ 7,28 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 5,08 (dd, 1H) , 4,14 (q, 2H) , 3,71 (dd, 1H) , 3,37 (dd, 1H), 1,16 (t, 3H) . ΧΗ NMR para 3-cloro-1-(2-clorofenil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (DMSO-d6) δ 7,41 (d, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H) , 5,22 (dd, 1H), 3,90 (q , 2H), 3,68 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 0, 91 (t, 3H) . ΡΕ1417175 44 EXEMPLO 11
Preparação de 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxilato de etilo (alternativamente designado 3-cloro-2-piridinil)-3-cloropirazole-5-carboxilato de eti- lo) A um balão de 2 L com quatro tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 99,5 g (0,328 mol) de 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5- carboxilato de etilo com pureza de 95%, 1000 mL de acetonitrilo e 35,0 mL (0,661 mol) de ácido sulfúrico a 98%. A mistura auto-aqueceu de 22 até 35°C por adição do ácido sulfúrico. Depois de ser agitada durante vários minutos, a mistura foi tratada com 140 g (0,518 mol) de persulfato de potássio. A suspensão foi aquecida a refluxo a 84°C durante 4,5 horas. A suspensão cor de laranja resultante foi filtrada enquanto ainda quente (50-65°C) para remover um precipitado branco, fino. O bolo de filtração foi lavado com 50 mL de acetonitrilo. O filtrado foi concentrado até cerca de 500 mL num evaporador rotativo. A um segundo balão de 2 L com quatro tubuladuras equipado com um agitador mecânico adicionou-se 1250 mL de água. A massa reaccional concentrada foi adicionada à água durante um período de cerca de 5 minutos. O produto foi isolado por filtração, lavado com 3 x 125 mL de acetonitrilo aquoso a 25%, lavado uma vez com 100 mL de água e depois seco de um dia para o outro em vácuo à 45 ΡΕ1417175 temperatura ambiente. 0 produto consistia em 79,3 g (82%) de um pó cristalino cor de laranja. As únicas impurezas apreciáveis observadas por ΧΗ NMR eram cerca de 1,9% de água e 0,6% de acetonitrilo. ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 8,59 (d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 7,71 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,09 (t, 3H). EXEMPLO 12
Preparação de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazole-5-carboxilato de etilo (alternativamente designado 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-bromopirazole-5-carboxilato_de etilo) A um balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro, condensador de refluxo e entrada de azoto adicionou-se 40,2 g (0,121 mol) de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo, 300 mL de acetonitrilo e 13,0 mL (0,245 mol) de ácido sulfúrico a 98%. A mistura auto-aqueceu de 22 a 36°C por do ácido sulfúrico. Após ser agitada durante vários minutos, a mistura foi tratada com 48,0 g (0,178 mol) de persulfato de potássio. A suspensão foi aquecida a refluxo a 84°C durante 2 horas. A suspensão cor de laranja resultante foi filtrada enquanto ainda quente (50-65°C) para remover um precipitado branco. O bolo de filtração foi lavado com 2 x 50 mL de acetonitrilo. O filtrado foi concentrado até cerca de 200 mL num evaporador rotativo. A um segundo balão de 1 L com quatro tubuladuras 46 ΡΕ1417175 equipado com um agitador mecânico adicionou-se 400 mL de água. A massa reaccional concentrada foi adicionada à água durante um período de cerca de 5 minutos. O produto foi isolado por filtração, lavado com 100 mL de acetonitrilo aquoso a 20%, lavado com 75 mL de água e depois seco ao ar no filtro durante 1 hora. O produto consistia em 36,6 g (90%) de um pó cristalino cor de laranja. As únicas impurezas apreciáveis observadas por NMR eram cerca de 1% de um desconhecido e 0,5% de acetonitrilo. NMR (DMSO-de) δ 8,59 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 7,72 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,09 (t, 3H). EXEMPLO 13
Preparação de ácido 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridi-nil-l-pirazole-5-carboxílico (alternativamente designado ácido 1- (3-cloro-2-piridinil)-3-cloropirazole-5-carboxíli-co) A um balão de 1 L com quatro tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro e entrada de azoto adicionou-se 79,3 g (0,270 mol) de 3-cloro-l-(3-cloro2-piridinil)-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo a 97,5%, 260 mL de metanol, 140 mL de água e 13,0 g (0,325 mol) de pastilhas de hidróxido de sódio. A mistura auto-aqueceu de 22 a 35°C e o material de partida começou a dissolver-se por adição de hidróxido de sódio. Depois de ser agitada durante 45 minutos em condições ambientais, todo o material de partida se tinha dissolvido. A solução cor de laranja 47 ΡΕ1417175 acastanhada escura resultante foi concentrada até cerca de 250 mL num evaporador rotativo. A mistura reaccional concentrada foi então diluída com 400 mL de água. A solução aquosa foi extraída com 200 mL de éter. A camada aquosa foi transferida para um balão de Erlenmeyer de 1 L equipado com um agitador magnético. A solução foi então tratada gota a gota com 36,0 g (0,355 mol) de ácido clorídrico concentrado ao longo de um período de cerca de 10 minutos. O produto foi isolado por filtração, ressuspenso com 2 x 200 mL de água, lavado uma vez com 100 mL de água e depois seco ao ar no filtro durante 1,5 horas. O produto consistia em 58,1 g (83%) de um pó castanho claro cristalino. Cerca de 0,7% de éter era a única impureza apreciável observada por 1H NMR. ΧΗ NMR (DMSO-de) δ 13,95 (br s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H). EXEMPLO 14
Preparação de ácido 3-bromo-l-(3-cloro-2-piri-dinil)-lH-pirazole-5-carboxilico (alternativamente designado ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-bromopirazole-5-carboxí-lico) A um balão de 300 mL com quatro tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro e entrada de azoto adicionou-se 25,0 g (0,0756 mol) de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo 98,5% puro, 75 mL de metanol, 50 mL de água e 3,30 g (0,0825 mol) de pastilhas de hidróxido de sódio. A mistura auto-aqueceu 48 ΡΕ1417175 de 29 a 34°C e o material de partida começou a dissolver-se por adição do hidróxido de sódio. Depois de ser agitada durante 90 minutos em condições ambientais, todo o material de partida se tinha dissolvido. A solução cor de laranja escura resultante foi concentrada até cerca de 90 mL num evaporador rotativo. A mistura reaccional concentrada foi então diluída com 160 mL de água. A solução aquosa foi extraída com 100 mL de éter. A camada aquosa foi transferida para um balão de Erlenmeyer de 500 mL equipado com um agitador magnético. A solução foi então tratada gota a gota com 8,50 g (0,0839 mol) de ácido clorídrico concentrado ao longo de um período de cerca de 10 minutos. 0 produto foi isolado por filtração, ressuspenso com 2 x 40 mL de água, lavado uma vez com 25 mL de água e depois seco ao ar no filtro durante 2 horas. O produto consistia em 20,9 g (91%) de um pó castanho dourado cristalino. As únicas impurezas apreciáveis observadas por ΧΗ NMR eram cerca de 0,8% de um desconhecido e 0,7% de éter. ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 13,95 (br s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H) . EXEMPLO 15
Preparação de 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo a partir de 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo utilizando brometo de hidrogénio
Fez-se passar brometo de hidrogénio através de 49 ΡΕ1417175 uma solução de 3-cloro-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (8,45 g, 29,3 mmol) em dibromometano (85 mL). Após 90 minutos o caudal de gás foi terminado e a mistura reaccional foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 mL) . A fase orgânica foi seca e evaporada a pressão reduzida para dar o produto em epigrafe como um óleo (9,7 g, 99% de rendimento), que cristalizou em repouso. XH NMR (CDC13) d 8,07 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H) , 6,85 (dd, J = 4,7, 7,7 Hz, 1H) , 5,25 (X de ABX, 1H, J = 9,3, 11,9 Hz), 4,18 (q, 2H) , 3,44 (1/2 de AB no padrão ABX, J = 11,7, 17,3 Hz, 1H), 3,24 (1/2 de AB no padrão ABX, J = 9,3, 17,3 Hz, 1H) , 1,19 (t, 3H) . O Exemplo 16 seguinte ilustra a preparação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-3-[[(4-metilfenil)-sul-fonil]oxi]-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo, que pode ser utilizado para preparar 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hidro-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo por procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 15. EXEMPLO 16
Preparação de 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-di-hi-dro-3-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-lH-pirazole-5-carboxi-lato de etilo
Adicionou-se trietilamina (3,75 g, 37,1 mmol) 50 ΡΕ1417175 gota a gota a uma mistura de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinocarboxilato de etilo (10,0 g, 37,1 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonilo (7,07 g , 37,1 mmol) em diclorometano (100 mL) a 0°C. Adicionou-se mais porções de cloreto de p-toluenossulfonilo (0,35 g, 1,83 mmol) e trietilamina (0,19 g, 1,88 mmol). A mistura reaccional foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi então diluída com diclorometano (200 mL) e lavada com água (3 x 70 mL). A fase orgânica foi seca e evaporada para dar o produto em epígrafe como um óleo (13,7 g, 87% de rendimento), que lentamente formou cristais. O produto recristalizado de acetato de etilo/hexanos fundiu a 99,5-1005°C. IV (Nujol): 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm’1. RMN (CDCls) δ 8,01 (dd , J = 1,4, 4,6 Hz, 1H) , 7, 95 (d, J = = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd , J = 1,6, 7,8 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = = 8,4 Hz, 2H) , 6,7 9 (dd , J = 4, 6, 7,7 Hz, 1H) , 5,72 (X de ABX, J = 9, 11,8 Hz, 1H) , 4,16 (q, 2H) , 3, 33 (1/2 de AB no padrão ABX, J = 17,5, 11,8 Hz, 1H), 3, 12 (1/2 de AB no padrão ABX, J = 17,3, 9 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H) , 1,19 (t, 3H) φ
Pelos procedimentos aqui descritos juntamente com processos conhecidos na técnica, podem ser preparados os compostos seguintes das Tabelas 1 a 3. Nas Tabelas são utilizadas as seguintes abreviaturas: t é terciário, s é secundário, n é normal, i é iso, Me é metilo, Et é etilo, Pr é propilo, i-Pr é isopropilo e t-Bu é butilo terciário. ΡΕ1417175 51 TABELA 1
X é N R2 R3 R2 R3 Cl H Br H Cl Me Br Me Cl Et Br Et Cl n-Pr Br n-Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl u-Bu Br u-Bu Cl i-Bu Br i-Bu Cl s-Bu Br s-Bu Cl t-Bu Br t-Bu X é CH R2 R3 R2 R3 Cl H Br H Cl Me Br Me Cl Et Br Et Cl u-Pr Br u-Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl u-Bu Br u-Bu Cl i-Bu Br i-Bu Cl s-Bu Br s-Bu Cl t-Bu Br t-Bu X é CC1 R2 R3 R2 R3 Cl H Br H Cl Me Br Me Cl Et Br Et Cl u-Pr Br u-Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl u-Bu Br u-Bu Cl i-Bu Br i-Bu Cl s-Bu Br s-Bu Cl t-Bu Br t-Bu X é CBr R2 R3 R2 R3 Cl H Br H Cl Me Br Me Cl Et Br Et Cl u-Pr Br u-Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl u-Bu Br u-Bu Cl i-Bu Br i-Bu Cl s-Bu Br s-Bu Cl t-Bu Br t-Bu R1 é Br X é N X é CH X é CC1 R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 Cl H Br H Cl H Br H Cl H Br H Cl Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Cl Et Br Et Cl Et Br Et Cl Et Br Et Cl Cl n-Pr Br n-Pr Cl n-Pr Br n- Pr Cl n-Pr Br n-Pr Cl Cl i-Pr Br i-Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl Cl u-Bu Br u-Bu Cl u-Bu Br u-Bu Cl u-Bu Br u-Bu Cl Cl i-Bu Br i-Bu Cl i-Bu Br i-Bu Cl i-Bu Br i-Bu Cl Cl s-Bu Br s-Bu Cl s-Bu Br s-Bu Cl s-Bu Br s-Bu Cl Cl t-Bu Br t-Bu Cl t-Bu Br t-Bu Cl t-Bu Br t-Bu Cl X é CBr R3 R2 H Br Me Br Et Br n- Pr Br i-Pr Br u-Bu Br i-Bu Br s-Bu Br t-Bu Br t-Bu r! H Me Et n- Pr i-Pr u-Bu i-Bu s-Bu ΡΕ1417175 52 TABELA 2
X é N R2 R3 R2 R3 Cl H Br H Cl Me Br Me Cl Et Br Et Cl n-Pr Br n-Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl u-Bu Br rH3u Cl i-Bu Br i-Bu Cl s-Bu Br s-Bu Cl t-Bu Br t-Bu X é CH R2 R3 R2 R3 Cl H Br H Cl Me Br Me Cl Et Br Et Cl n-Pr Br n- Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl u-Bu Br u-Bu Cl i-Bu Br i-Bu Cl s-Bu Br s-Bu Cl t-Bu Br t-Bu X é CC1 R2 R3 R2 R3 Cl H Br H Cl Me Br Me Cl Et Br Et Cl n-Pr Br n-Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl u-Bu Br u-Bu Cl i-Bu Br i-Bu Cl s-Bu Br s-Bu Cl t-Bu Br t-Bu X é CBr R2 R3 R2 R3 Cl H Br H Cl Me Br Me Cl Et Br Et Cl n- Pr Br n- Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl u-Bu Br u-Bu Cl i-Bu Br i-Bu Cl s-Bu Br s-Bu Cl t-Bu Br t-Bu R1 é Br X é N X é CH X é CC1 R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 Cl H Br H Cl H Br H Cl H Br H Cl Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Me Br Me Cl Cl Et Br Et Cl Et Br Et Cl Et Br Et Cl Cl n-Pr Br n-Pr Cl n-Pr Br u-Pr Cl u-Pr Br u-Pr Cl Cl i-Pr Br i-Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl i-Pr Br i-Pr Cl Cl u-Bu Br u-Bu Cl u-Bu Br u-Bu Cl u-Bu Br u-Bu Cl Cl i-Bu Br i-Bu Cl i-Bu Br i-Bu Cl i-Bu Br i-Bu Cl Cl s-Bu Br s-Bu Cl s-Bu Br s-Bu Cl s-Bu Br s-Bu Cl Cl t-Bu Br t-Bu Cl t-Bu Br t-Bu Cl t-Bu Br t-Bu Cl X é CBr R3 R2 H Br Me Br Et Br u-Pr Br i-Pr Br u-Bu Br i-Bu Br s-Bu Br t-Bu Br t-Bu r2 h Me Et n- Pr i-Pr u-Bu i-Bu s-Bu ΡΕ1417175 53 TABELA 3
R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3 Cl H Cl η-Pr Cl i-Bu Br H Br n- Pr Br i-Bu Cl Me Cl i-Pr Cl s-Bu Br Me Br i-Pr Br s-Bu Cl Et Cl I2-BU Cl t-Bu Br Et Br n-Bu Br t-Bu
Utilidade
Os compostos de Fórmulas I, II e 4 são úteis como intermediários sintéticos para a preparação de um composto de Fórmula III
em que X, R1, R2 e n são definidos como anteriormente; R6 é CH3, Cl ou Br; R7 é F, Cl, Br, I ou CF3; e R8 é C1-C4 alquilo. 54 ΡΕ1417175
Os compostos de Fórmula III são úteis como insecticidas.
Os compostos de Fórmula III podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula II (e por sua vez a partir de compostos de Fórmula 4 e I) pelos processos descritos nos Esquemas 5-7. 0 acoplamento de um ácido pirazolecarboxilico de Fórmula lia (um composto de Fórmula II em que R3 é H) com um ácido antranilico de Fórmula 5 dá a benzoxazinona de Fórmula 6. No Esquema 5, uma benzoxazinona de Fórmula 6 é preparada directamente por adição sequencial de cloreto de metanossulfonilo na presença de uma amina terciária como trietilamina ou piridina a um ácido pirazolecarboxilico de Fórmula lia, seguida pela adição de um ácido antranilico de Fórmula 5, seguida por uma segunda adição de amina terciária e de cloreto de metanossulfonilo. Este procedimento geralmente dá bons rendimentos da benzoxazinona.
Esquema 5
3. amina terciária
4. MeS(0)2CI 55 ΡΕ1417175 0 Esquema 6 ilustra uma preparação alternativa de benzoxazinonas de Fórmula 6 que envolve o acoplamento de um cloreto de ácido pirazole de Fórmula 8 com um anidrido isatóico de Fórmula 7 para dar a benzoxazinona de Fórmula 6 directamente.
Esquema 6
Solventes como piridina ou piridina/acetonitrilo são adequados para esta reacção. Os cloretos de ácido de Fórmula 8 estão disponíveis a partir dos correspondentes ácidos de Fórmula lia por procedimentos conhecidos como a cloração com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo.
Os compostos de Fórmula III podem ser preparados pela reacção de benzoxazinonas de Fórmula 6 com Ci-C4 alquil aminas como indicado no Esquema 7. A reacção pode ser realizada sem solvente ou numa variedade de solventes adequados incluindo tetra-hidrofurano, éter dietilico, diclorometano ou clorofórmio com temperaturas óptimas que variam desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. A reacção geral de benzoxazinonas com aminas para dar antranilamidas está bem documentada na 56 ΡΕ1417175 literatura quimica. Para um artigo de revisão da química de benzoxazinonas ver Jakobsen et ai., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 e referências aí citadas. Ver também Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588 .
Esquema 7
Lisboa, 10 de outubro de 2013

Claims (23)

  1. ΡΕ1417175 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula I
    I em que R1 é halogéneo; cada R2 é independentemente C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C3-C6 halo-genocicloalquilo, halogéneo, CN, NO2, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 alquilsulfinilo, C1-C4 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C 6 cicloalquilamino, C3-C6 (alquil)ciclo-alquilamino, C2_C4 alquilcarbonilo, C2-C6 alcoxicarbonilo, C2-C6 alquilami-nocarbonilo, C3-C8 dialquilaminocarbonilo ou C3-C6 trial-quilsililo; R3 é H ou C1-C4 alquilo; X é N ou CR4; R4 é H ou R2; e n é 0 a 3, desde que quando X é CH, então n é pelo menos 1. 2 ΡΕ1417175
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que n é 1 a 3.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é Cl ou Br; cada R2 é independentemente Cl ou Br e um R2 está na posição 3; e X é N.
  4. 4 em que R3 é C1-C4 alquilo, com um agente halogenante para formar um composto de Fórmula I; e quando se prepara compostos de Fórmula I em que R3 é H (2) conversão do composto formado em (1) num composto em que R3 é H.
    4. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 compreendendo (1) tratamento de um composto de Fórmula 4
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4 em que n é 1 a 3. 3 ΡΕ1417175
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 4 em que R1 é Cl ou Br; cada R2 é independentemente Cl ou Br e um de R2 está na posição 3; R3 é Ci-C4 alquilo; e X é N.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6 em que o agente halogenante é um oxi-halogeneto de fósforo ou um penta-halogeneto de fósforo.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7 em que o passo (1) é realizado na ausência de uma base utilizando acetonitrilo como o solvente.
  9. 9. Composto de Fórmula II
    em que R1 é halogéneo; cada R2 é independentemente Ci-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C3-C6 halo-genocicloalquilo, halogéneo, CN, NO2, C1-C4 alcoxi, Ci~C4 halogenoalcoxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 alquilsulfinilo, Ci-C4 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilamino, C2_Cs dialquilamino, C3- 4 ΡΕ1417175 C6 cicloalquilamino, C3-C6 (alquil)ciclo-alquilamino, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C6 alcoxicarbonilo, C2-C6 alquilamino-carbonilo, C3-C8 dialquilaminocarbonilo ou C3-C6 trial-quilsililo; R3 é C1-C4 alquilo; X é N; e n é 0 a 3.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9 em que n é 1 a 3.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 9 em que R1 é Cl ou Br; e cada R2 é independentemente Cl ou Br e um de R2 está na posição 3.
  12. 12. Processo para a preparação de um composto de Fórmula II
    em que R1 é halogéneo; 5 ΡΕ1417175 cada R2 é independentemente C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C3-C6 halo-genocicloalquilo, halogéneo, CN, N02, C1-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 alquilsulfinilo, C1-C4 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C 6 cicloalquilamino, C3-C6 (alquil)ciclo-alquilamino, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C6 alcoxicarbonilo, C2-C6 alquilamino-carbonilo, C3-C8 dialquilaminocarbonilo ou C3-C6 trialquil-s i 1 i 1 o ; R3 é H ou C1-C4 alquilo; X é N ou CR4; e R4 é H ou R2; e n é 0 a 3 desde que quando X é CH então n é pelo menos 1; compreendendo o processo (3) o tratamento de um composto de Fórmula I
    OÒ2R3 I com um oxidante, opcionalmente na presença de um ácido, para formar um composto de Fórmula II; e quando um composto de Fórmula I em que R3 é C1-C4 alquilo 6 ΡΕ1417175 é utilizado para preparar um composto de Fórmula II em que R3 é H, (4) conversão do composto formado em (3) num composto de Fórmula II em que R e H.
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12 em que n é 1 a 3.
  14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 12 em que o oxidante é peróxido de hidrogénio ou um sal persulfato.
  15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 14 em que X é CR4 e o oxidante é peróxido de hidrogénio.
  16. 16. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que X é N, o oxidante é persulfato de potássio e o passo (3) é realizado na presença de ácido sulfúrico.
  17. 17. Processo de acordo com a reivindicação 12 em que na Fórmula I, em que RI é Cl ou Br; cada R2 é independentemente Cl ou Br e um R2 está na posição 3, R3 é Ci-C4 alquilo e X é N.
  18. 18. Processo de acordo com a reivindicação 12 em que o composto de Fórmula I é preparado por um processo que compreende (1) tratamento de um composto de Fórmula 4 7 ΡΕ1417175
    em que R3 é Ci-C4 alquilo,
    com um agente halogenante para formar um composto de Fórmula I e, quando se prepara compostos de Fórmula I em que R3 é H (2) conversão do composto formado em (1) num composto em que R3 é H.
  19. 19. Composto de Fórmula 4 em que cada R2 é independentemente C1-C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C3-C6 halogenocicloalquilo, halogéneo, CN, N02, C1-C4 alcoxi, Ci- C4 halogenoalcoxi, Ci-C4 alquiltio, C1-C4 alquilsulfinilo, ΡΕ1417175 Ci-C4 alquilsulfonilo, Ci~C4 alquilamino, C2-C8 dialquil-amino, C3-C6 cicloalquilamino, C3-C6 (alquil)cicloalquil-amino, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C6 alcoxicarbonilo, C2-C6 alquilaminocarbonilo, C3-C6 dialquilaminocarbonilo ou C3-C6 trialquilsililo; X é N; R3 é H ou C1-C4 alquilo; e n é 0 a 3.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 19 em que n é 1 a 3.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que cada R2 é independentemente Cl ou Br e um R2 está na posição 3.
  22. 22 . Fórmula III Processo de preparação de um composto de
    0(¾ em que R1 é halogéneo; cada R2 é independentemente, Ci~C4 alquilo, C2-C4 alcenilo, C2-C4 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C4 halogenoalquilo, C2-C4 halogenoalcenilo, C2-C4 halogenoalcinilo, C3-C6 ciclo- 9 ΡΕ1417175 alquilo, C3-C6 halogenocicloalquilo, halogéneo, CN, N02, Ci-C4 alcoxi, C1-C4 halogenoalcoxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 alquilsulfinilo, C1-C4 alquilsulfonilo, C1-C4 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C3-C6 (alquil)-cicloalquilamino, C2-C4 alquilcarbonilo, C2-C6 alcoxicarbo-nilo, C2-C6 alquilaminocarbonilo, C3-C8 dialquilaminocar-bonilo ou C3-C6 trialquilsililo; X é N ou CR4; R4 é H, Cl ou Br; R6 é CH3, Cl ou Br; R7 é F, Cl, Br, I ou CF3; R8 é C1-C4 alquilo e n é 0, 1, 2 ou 3; desde quando X é CH então n é pelo menos 1, utilizando um composto de Fórmula II
    II em que R3 é H, caracterizado por: se preparar o referido composto de Fórmula II pelo processo de acordo com a reivindicação 12. 10 ΡΕ1417175
  23. 23. Processo de acordo com a reivindicação 22 em que n é 1 a 3. Lisboa, 10 de outubro de 2013 1 ΡΕ1417175 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição • WO 01070671A * JPS171124A ♦ ISS 31S8S54 A * «*©8178871 A * JP931S855A Literatura que não é de patentes citada na Descrição . TetostoBdtm isasfs, 199¾ vot 40,2SS5-2SQS • A *#«#. Oma., 2081 vai, 44, 5S&S7S j » S5ASGH., Âdvsncsd QrgsfHc Q-ssRBSÊry. m&f & Sem. snc, 5985., 33*338 » T, W. ©KEESJE; P. ©. K. VftTTS, FrotecS*» Símsps in Orgsrsis Sjníhssls. Jo-hrs Wifev- S Sgíss, ine, 1991, 224-269 * JAKOBSEN et at Bkxgatéc sM M»! Ommis-iy, 283¾ Wl 6,2695-21 m * COPPOtA. a mtemsysMs Cftemsíiy, 189®. vol. 36, S63-S8S
PT2752810T 2001-08-13 2002-08-13 Di-hidro-3-halogeno-1h-pirazole-5-carboxilatos substituídos, sua preparação e utilização PT1417175E (pt)

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