JP4750019B2 - ２−置換−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートの製造および使用 - Google Patents

Description

２−置換−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートの追加的な製造方法が必要とされている。かかる化合物としては、作物保護剤、医薬品、写真現像剤および他のファインケミカルの製造のために有用な中間体が挙げられる。特許文献１および特許文献２には、塩基の存在下でのマレイン酸エステルまたはフマル酸エステルと置換ヒドラジンとの縮合による２−置換−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートの製造についてが記載されている。しかしながら、より高い収率をもたらす可能性のある別の方法が依然として必要とされている。

米国特許第３，１５３，６５４号明細書 国際公開第０３／０１５５１９号パンフレット

発明の概要
本発明は、適切な酸掃去剤および溶媒の存在下で、式ＩＩ

［式中、
Ｒ^１は場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
Ｒ^２ａはＨ、ＯＲ^４または場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
Ｒ^２ｂはＨまたは場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
各Ｒ^３は独立してＯＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２または場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
Ｒ^４は場合により置換されていてもよい炭素部分であり、そして
各Ｒ^５は場合により置換されていてもよい炭素部分から選択され、
Ｘは脱離基であり、そして
Ｙは脱離基である］
のコハク酸誘導体を式ＩＩＩ

［式中、
ＬはＨ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい第三級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３）_２である］
の置換ヒドラジンと接触させることを含んでなる式Ｉ

［式中、
Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは上記定義のとおりである］
の２−置換−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレート化合物の製造方法に関する。

また本発明は、式Ｉａ

［式中、Ｒ^１は場合により置換されていてもよい炭素部分である］
の化合物を使用して式ＩＶ

［式中、
Ｘ^１はハロゲンであり、
Ｒ^６はＣＨ_３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ^７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはＣＦ_３であり、
Ｒ^８ａはＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^８ｂはＨまたはＣＨ_３であり、
各Ｒ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_８ジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）アミノ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_３〜Ｃ_８ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ_３〜Ｃ_６トリアルキルシリルであり、
ＺはＮまたはＣＲ^１０であり、
Ｒ^１０はＨまたはＲ^９であり、そして
ｎは０〜３の整数である］
の化合物を製造する方法にも関する。

本方法は、上記方法によって式Ｉａ（すなわち、式Ｉの亜属）の化合物を製造することを特徴とする。

本発明は、重量基準で約２０％〜９９％の式ＩＩ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記の通りであり、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＹはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ただし、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがそれぞれＨであり、かつＸおよびＹがそれぞれＣｌである場合、Ｒ^１はベンジル以外であり、そしてＲ^２ａおよびＲ^２ｂがそれぞれフェニルであり、かつＸおよびＹがそれぞれＣｌである場合、Ｒ^１はメチルまたはエチル以外である］の化合物を含んでなる組成物をさらに提供する。

本発明は、少なくとも約９０重量％の式ＶＩ

［式中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはＨであり、ＸはＢｒであり、そしてＲ^１はメチルである］
の化合物を含んでなる結晶性組成物をさらに提供する。

発明の詳細な記述
本明細書の記述において、用語「炭素部分」は、その基を分子の残部に連結する炭素原子を含んでなる基を指す。置換基Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が反応中心から離れている場合、それらは、合成有機化学の近代方法によって製造可能な、非常に様々な炭素をベースとする基を包括し得る。また置換基Ｌは、水素に加えて、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい第三級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^３）_２から選択される広範囲の基を包括し得る。これらは、本発明の方法の環化位置化学と立体電子的に配列される。従って、本発明の方法は、広範囲の式ＩＩの出発化合物および式Ｉの生成化合物に一般的に適用可能である。

従って、「炭素部分」は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを含み、それらは、直鎖または分枝鎖であり得る。また「炭素部分」は、炭素環および複素環も含み、それらは、飽和、部分的飽和または完全不飽和であり得る。さらに、ヒュッケル則が満たされる場合、不飽和環は芳香族であり得る。炭素部分の炭素環および複素環は、一緒に連結している複数の環を含んでなる多環式環系を形成し得る。用語「炭素環」は、環骨格鎖を形成する原子が炭素のみから選択される環を示す。用語「複素環」は、環骨格鎖原子の少なくとも１個が炭素以外である環を示す。「飽和炭素環」は、単結合によってもう一方と連結している炭素原子からなる骨格鎖を有する環を指し、特記されない限り、残りの炭素原子価は、水素原子によって占められる。用語「芳香族環系」は、多環式環系の少なくとも１個の環が芳香族である完全不飽和炭素環および複素環を示す。芳香族は、各環原子が本質的に同一平面に存在し、かつ環平面に対して垂直なｐ−軌道を有し、かつ（４ｎ＋２）π電子は、ｎが０または正の整数である場合、環に関連してヒュッケル則に従うことを表す。用語「芳香族炭素環系」は、完全芳香族炭素環および多環式環系の少なくとも１個の環が芳香族である炭素環を含む。用語「非芳香族炭素環系」は、完全飽和炭素環、ならびに環系における環がいずれも芳香族ではない部分的または完全不飽和炭素環を示す。用語「芳香族複素環系」および「芳香族複素環」は、完全芳香族複素環および多環式環系の少なくとも１個の環が芳香族である複素環を含む。用語「非芳香族複素環系」は、完全飽和複素環、ならびに環系における環がいずれも芳香族ではない部分的または完全不飽和複素環を示す。用語「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、芳香族環が分子の残りの部分への連結を提供する炭素環または複素環もしくは環系を示す。

Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５に関して明示される炭素部分、ならびにＬに関して明示されるアリールおよび第三級アルキル基は、場合により置換されていてもよい。用語「場合により置換されていてもよい」は、これらの炭素部分に関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有する炭素部分を指す。同様に、用語「場合により置換されていてもよい」は、アリールおよび第三級アルキルに関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有するアリールおよび第三級アルキル基を指す。実例となる任意の置換基としては、それぞれさらに場合により置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノおよびアリールオキシカルボニルアミノ；ならびにハロゲン、シアノ、およびニトロが挙げられる。任意のさらなる置換基は、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルコキシのような、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５に対して追加の置換基を与えるために置換基自体に関して上記で説明されたもののような基から独立して選択される。さらなる例として、アルキルアミノはアルキルによってさらに置換され得、ジアルキルアミノが得られる。また１個もしくは２個の水素原子を２個の置換基のそれぞれまたは１個の置換基から比喩的に除去し、そして分子構造を支持し、そして基を連結して、置換基を支持する分子構造に縮合または結合された環式および多環式構造を製造することによって、置換基を一緒に結合することもできる。例えば、フェニル環に結合された隣接するヒドロキシ基とメトキシ基とを一緒に結合することにより、連結基−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−を含有する縮合ジオキソラン構造が得られる。ヒドロキシ基と、それが結合されている分子構造とを一緒に結合することにより、エポキシドを含む環状エーテルを得ることができる。また実例となる置換基としては酸素も挙げられ、これは、炭素に結合された場合、カルボニル官能性を形成する。同様に、イオウは、炭素に結合された場合、チオカルボニル官能性を形成する。Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５部分内で、置換基を一緒に結合することによって、環および多環構造を形成することができる。また、Ｒ^１、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂ部分の少なくとも２個が同一基に含有される（すなわち、環系が形成される）実施形態も、Ｒ^１、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂの実例である。ピラゾリジン部分が１個の環を構成する場合、Ｒ^２ａ（もしくはＯＲ^４）またはＲ^２ｂと同一基に含有されるＲ^１部分は、縮合二環式または多環式環系を生じる。同一基に含有される２個のＲ^２ａおよびＲ^２ｂ部分は、スピロ環系を生じる。

本明細書に記述される場合、単独または「アルキルチオ」もしくは「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語のいずれかで使用される用語「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、または種々のブチル、ペンチルもしくはヘキシル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。「第三級アルキル」は、分子の残部に連結する炭素原子が基中の３個の炭素原子にも結合している分枝鎖状アルキル基を示す。「第三級アルキル」の例としては、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３および−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３が挙げられる。「アルケニル」としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ならびに種々のブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル異性体のような直鎖または分枝鎖アルケンが挙げられる。「アルケニル」としては、１，２−プロパジエニルおよび２，４−ヘキサジエニルのようなポリエンも挙げられる。「アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ならびに種々のブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキンが挙げられる。「アルキニル」としては、２，５−ヘキサジイニルのような複数の三重結合から構成される部分も挙げることができる。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ならびに種々のブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ異性体が挙げられる。「アルケニルオキシ」としては、直鎖または分枝鎖アルケニルオキシ部分が挙げられる。「アルケニルオキシ」の例としては、Ｈ_２Ｃ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ、（ＣＨ_３）_２Ｃ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ、（ＣＨ_３）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｏ、（ＣＨ_３）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯおよびＣＨ_２＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｏが挙げられる。「アルキニルオキシ」としては、直鎖または分枝鎖アルキニルオキシ部分が挙げられる。「アルキニルオキシ」の例としては、ＨＣ≡ＣＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_３Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯおよびＣＨ_３Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２Ｏが挙げられる。「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ならびに種々のプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオ異性体のような分枝鎖または直鎖アルキルチオ部分が挙げられる。「アルキルスルフィニル」としては、アルキルスルフィニル基の両エナンチオマーが挙げられる。「アルキルスルフィニル」の例としては、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、（ＣＨ_３）_２ＣＨＳ（Ｏ）、ならびに種々のブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニル異性体が挙げられる。「アルキルスルホニル」の例としては、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、（ＣＨ_３）_２ＣＨＳ（Ｏ）_２、ならびに種々のブチルスルホニル、ペンチルスルホニルおよびヘキシルスルホニル異性体が挙げられる。「アルキルアミノ」、「アルケニルチオ」、「アルケニルスルフィニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルキニルチオ」、「アルキニルスルフィニル」、「アルキニルスルホニル」等は、上記例と同様に定義される。「アルキルカルボニル」の例としては、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。「アルコキシカルボニル」の例としては、ＣＨ_３ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ_３）_２ＣＨＯＣ（＝Ｏ）、ならびに種々のブトキシまたはペントキシカルボニル異性体が挙げられる。「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。用語「シクロアルコキシ」としては、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシのような、酸素原子によって連結された同一基が挙げられる。「シクロアルキルアミノ」は、アミノ窒素原子がシクロアルキル基と水素原子とに結合されていることを意味し、そしてシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノのような基が挙げられる。「（アルキル）（シクロアルキル）アミノ」は、水素原子がアルキル基によって置換されているシクロアルキルアミノ基を意味し、例としては、（メチル）（シクロプロピル）アミノ、（ブチル）（シクロブチル）アミノ、（プロピル）シクロペンチルアミノ、（メチル）シクロヘキシルアミノ等のような基が挙げられる。「シクロアルケニル」としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルのような基、ならびに１，３−および１，４−シクロヘキサジエニルのような１より多い二重結合を有する基が挙げられる。

用語「ハロゲン」としては、単独または「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語のいずれかで、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。用語「１−２ハロゲン」は、１個もしくは２個の置換基に利用可能な位置が、独立して選択されるハロゲンであってよいことを示す。さらに「ハロアルキル」のような組み合わせられた単語で使用される場合、前記アルキルは、同一であっても、または異なっていてもよいハロゲン原子により部分的または完全に置換されていてよい。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ_３Ｃ、ＣｌＣＨ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２およびＣＦ_３ＣＣｌ_２が挙げられる。

用語「スルホネート」は、−ＯＳ（Ｏ）_２−を含んでなる基を指す。ここで、イオウ原子が炭素部分に結合し、かつ酸素原子が分子の残部に結合し、従って、スルホネート基の結合点として機能する。一般的に使用されるスルホネートとしては、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｍｅ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｅｔ、−ＯＳ（Ｏ）_２−ｎ−Ｐｒ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｐｈおよびおよび−Ｓ（Ｏ）_２Ｐｈ−４−Ｍｅが挙げられる。

置換基中の全炭素原子数を接頭辞「Ｃ_ｉ〜Ｃ_ｊ」で表し、ここで、ｉおよびｊは、例えば、１〜３の数であり、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルは、メチルからプロピルまでを示す。

本発明の方法に適切な式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの大きさに対する明確な限定はないが、典型的に式Ｉは、５〜１００個、より一般的に５〜５０個、そして最も一般的に５〜２５個の炭素原子、および５〜２５個、より一般的に５〜１５個、そして最も一般的に５〜１０個のヘテロ原子を含んでなる。典型的に式ＩＩは、５〜５０個、より一般的に５〜２５個、そして最も一般的に５〜１２個の炭素原子、および５〜１５個、より一般的に５〜１０個、そして最も一般的に５〜７個のヘテロ原子を含んでなる。典型的に式ＩＩＩは、０〜５０個、より一般的に６〜２５個、そして最も一般的に６〜１３個の炭素原子、および２〜１２個、より一般的に２〜７個、そして最も一般的に２〜５個のヘテロ原子を含んでなる。ヘテロ原子は、一般的に、ハロゲン、酸素、イオウ、窒素およびリンから選択される。式ＩおよびＩＩ中の３個のヘテロ原子は、カルボン酸エステル基（Ｒ^１ＯＣ（Ｏ）−）中の２個の酸素原子、および他のカルボニル基中の酸素原子である。式ＩおよびＩＩＩ中の２個のヘテロ原子は、ピラゾリン環および前駆体ヒドラジン中の２個の窒素原子である。ＸおよびＹはそれぞれ少なくとも１個のヘテロ原子を典型的に含んでなる。

Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の大きさに対して明確な限定はないが、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の場合により置換されていてもよいアルキル部分は、一般的に１〜６個の炭素原子、より一般的に１〜４個の炭素原子、そして最も一般的に１〜２個の炭素原子をアルキル鎖中に含む。Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の場合により置換されていてもよいアルケニルおよびアルキニル部分は、一般的に２〜６個の炭素原子、より一般的に２〜４個の炭素原子、そして最も一般的に２〜３個の炭素原子をアルケニルまたはアルキニル鎖中に含む。Ｌの場合により置換されていてもよい第三級アルキル部分は、一般的に４〜１０個の炭素原子、より一般的に４〜８個の炭素原子、そして最も一般的に４〜６個の炭素原子を含む。

上記で示される通り、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の炭素部分は、（中でも）芳香族環または環系であってよい。またＬのアリール部分も、芳香族環または環系である。芳香族環または環系の例としては、フェニル環、５員もしくは６員芳香族複素環、芳香族８員、９員もしくは１０員縮合炭素二環式環系および芳香族８員、９員もしくは１０員縮合複素二環式環系が挙げられ、ここでは各環または環系は場合により置換されていてもよい。用語「場合により置換されていてもよい」は、これらのＲ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５炭素部分、ならびにＬのアリール部分に関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有する炭素部分を指す。これらの炭素部分は、いずれかの利用可能な炭素または窒素原子において、水素以外の置換基によって水素原子を置換することにより、適応可能な限り多くの任意の置換基によって置換されていてもよい。一般的に、任意の置換基の数は（存在する場合）、１〜４の範囲に及ぶ。１〜４個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルの例は、提示１においてＵ−１として説明される環であり、ここではＲ^ｖはいずれかの水素以外の置換基であり、そしてｒは０〜４の整数である。１〜４個の置換基によって場合により置換されていてもよい芳香族８員、９員もしくは１０員縮合炭素二環式環系の例としては、提示１においてＵ−８５として説明される１〜４個の置換基によって場合により置換されていてもよいナフチル基、およびＵ−８６として説明される１〜４個の置換基によって場合により置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基が挙げられ、ここではＲ^ｖはいずれかの置換基であり、そしてｒは０〜４の整数である。１〜４個の置換基によって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員芳香族複素環の例としては、提示１に説明される環Ｕ−２〜Ｕ−５３が挙げられ、ここではＲ^ｖはいずれかの置換基であり、そしてｒは１〜４の整数である。１〜４個の置換基によって場合により置換されていてもよい芳香族８員、９員もしくは１０員縮合複素二環式環系の例としては、提示１に説明される環Ｕ−５４〜Ｕ−８４が挙げられ、ここではＲ^ｖはいずれかの置換基、例えば、Ｒ^９のような置換基であり、そしてｒは０〜４の整数である。Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の他の例としては、提示１においてＵ−８７として説明される１〜４個の置換基によって場合により置換されていてもよいベンジル基、およびＵ−８８として説明される１〜４個の置換基によって場合により置換されていてもよいベンゾイル基が挙げられ、ここではＲ^ｖはいずれかの置換基であり、そしてｒは０〜４の整数である。

構造Ｕ−１〜Ｕ−８５においてＲ^ｖ基が示されるが、それらは任意の置換基であるため、存在する必要はないことは注目されるべきである。それらの原子価を充填するために置換を必要とする窒素原子は、ＨまたはＲ^ｖによって置換される。ここで注目すべき点は、いくつかのＵ基は、４未満のＲ^ｖ基によってのみ置換され得ることである（例えば、Ｕ−１４、Ｕ−１５、Ｕ−１８〜Ｕ−２１およびＵ−３２〜Ｕ−３４は、１個のＲ^ｖによってのみ置換され得る）。ここで注目すべき点は、（Ｒ^ｖ）_ｒとＵ基との間の結合点が固定されていない状態で図示される場合、（Ｒ^ｖ）_ｒはＵ基のいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子に結合可能であることである。ここで注目すべき点は、Ｕ基上の結合点が固定されていない状態で図示される場合、Ｕ基のいずれかの利用可能な炭素を通して、水素原子を置換することにより、Ｕ基は式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの残部に結合可能であることである。

上記で示される通り、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の炭素部分は、（中でも）飽和または部分的飽和炭素環および複素環であり、これらはさらに場合により置換されていてもよい。用語「場合により置換されていてもよい」は、これらのＲ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５炭素部分に関連して、未置換であるか、または少なくとも１個の水素以外の置換基を有する炭素部分を指す。これらの炭素部分は、いずれかの利用可能な炭素または窒素原子において、水素以外の置換基によって水素原子を置換することにより、適応可能な限り多くの任意の置換基によって置換されていてもよい。一般的に、任意の置換基の数は（存在する場合）、１〜４の範囲に及ぶ。飽和または部分的飽和炭素環の例としては、場合により置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび場合により置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルが挙げられる。飽和または部分的飽和複素環の例としては、場合により置換されていてもよい、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯまたはＳ（Ｏ）_２よりなる群から選択される１個もしくは２個の環員を場合により含む、５員もしくは６員非芳香族複素環が挙げられる。かかるＲ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５炭素部分の例としては、提示２においてＧ−１〜Ｇ−３５として説明されるものが挙げられる。ここで注目すべき点は、これらのＧ基における結合点が固定されていない状態で図示される場合、Ｇ基のいずれかの利用可能な炭素または窒素を通して、水素原子を置換することにより、Ｇ基は式ＩおよびＩＩの残部に結合可能であることである。水素原子を置換することにより、任意の置換基をいずれかの利用可能な炭素または窒素に結合可能である（前記置換基は任意の置換基であるため、提示２において図示されていない）。ここで注目すべき点は、Ｇが、Ｇ−２４〜Ｇ−３１、Ｇ−３４およびＧ−３５から選択される環を含んでなる場合、Ｑ^２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは置換されたＮから選択されてよいことである。

Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の炭素部分、ならびにＬのアリールおよび第三級アルキル部分が場合により置換されていてもよいことは注目すべきである。上記の通り、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５炭素部分は、一般的に、中でも、１〜４個の置換基によりさらに場合により置換されていてもよいＵ基またはＧ基を含んでなってもよい。Ｌアリール部分は、一般的に、中でも、１〜４個の置換基によりさらに場合により置換されていてもよいＵ基を含んでなってもよい。従って、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５炭素部分は、Ｕ−１〜Ｕ−８８またはＧ−１〜Ｇ−３５から選択されるＵ基またはＧ基を含んでなってもよく、かつ１〜４個のＵまたはＧ基を含む追加の置換基（これらは同一であっても異なっていてもよい）によってさらに置換されており、そしてコアＵまたはＧ基および置換基ＵまたはＧ基の両方は場合によりさらに置換されていてもよい。Ｌ部分は、Ｕ−１〜Ｕ−８８から選択されるＵ基または第三級アルキル基を含んでなってもよく、かつ１〜４個のＵまたはＧ基を含む追加の置換基（これらは同一であっても異なっていてもよい）によってさらに置換されており、そしてコアＵ基（または第三級アルキル基）および置換基ＵまたはＧ基の両方は場合によりさらに置換されていてもよい。ここで特に注目すべきは、１〜３個の追加の置換基によって場合により置換されていてもよいＵ基を含んでなるＬ炭素部分である。例えば、Ｌは、提示３に示されるように、１−窒素に結合したＲ^ｖが基Ｕ−４１であるＵ−１１であり得る。

本明細書に一般的に定義される場合、「脱離基」は、求核置換反応において置換可能な原子または原子群を示す。特に「脱離基」は、本発明の方法による反応において置換される置換基ＸおよびＹを指す。当業者に周知の通り、求核反応脱離基は置換時に、結合している電子対を運搬する。従って、脱離基の置換の容易さは、結合している電子対を運搬する脱離基種の安定性と一般的に相互関係がある。この理由のため、強い脱離基（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、ＩおよびＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３のようなスルホネート）は、強酸の共役塩基としてみなすことができる置換種を与える。高い電気陰性度のため、フッ化物（Ｆ）も、フッ化アシルにおけるようにｓｐ^２炭素中心からの強い脱離基であり得る。

スキーム１に示される通り、本発明の方法に従って、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させることによって式Ｉの化合物を製造する。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｌ、ＸおよびＹは前記で定義された通りである］

式Ｖの中間体化合物を単離することができる場合もあるが、この化合物は、式Ｉの対応する化合物へと室温で自発的に環化するため、通常は単離されない。室温で環化が遅くなる場合もあるが、高温では通常の速度で進行する。

スキーム１において、式Ｉの５−オキソ−ピラゾリン生成物はラクタムとして示されているが、スキーム２に示される通り、それが式Ｉｂのラクトールと互変異性であることを当業者は認識する。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＬは前記で定義された通りである］

これらの互変異性体が容易に平衡となるように、それらは化学的に同等であるものとしてみなされる。他に特記されない限り、本明細書における式Ｉに対する全ての言及は、式Ｉｂも含むものとして解釈される。

合成の容易さ、より良好な収率、より高い純度、より低いコストおよび／または生成物の有効性の理由のため、Ｌが好ましくはＨ、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよい第三級アルキルである本発明の方法が好ましい。より好ましくは、ＬはＨまたは場合により置換されていてもよいアリールである。さらにより好ましくは、Ｌは場合により置換されていてもよいアリールである。最も好ましくは、Ｌはそれぞれ場合により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。Ｒ^１は好ましくは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはフェニルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基によって、それぞれ場合により置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_１６アルキニルである。より好ましくは、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。最も好ましくは、Ｒ^１はメチルである。好ましくは、Ｒ^２ａはＨまたは場合により置換されていてもよい炭素部分である。より好ましくは、Ｒ^２ａはＨである。最も好ましくは、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれＨである。好ましくは、各Ｒ^３はＯＲ^５または場合により置換されていてもよい炭素部分から独立して選択される。より好ましくは、各Ｒ^３は場合により置換されていてもよい炭素部分から独立して選択される。さらにより好ましくは、各Ｒ^３はハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される１個もしくはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、あるいはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される１〜３個の基によって場合により置換されていてもよいフェニルから独立して選択される。最も好ましくは、各Ｒ^３はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、フェニルまたは４−メチルフェニルから独立して選択される。好ましくは、各Ｒ^５はハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される１個もしくはそれ以上の基によって場合により置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立して選択される。より好ましくは、各Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立して選択される。

本発明の方法において、式ＩＩの出発化合物の脱離基Ｙが最初に置換されて、式Ｖの中間化合物が得られ、この化合物から脱離基Ｘを置換して、式Ｉの最終生成物が得られる。本発明において、ＸおよびＹに関して、強い脱離基が一般的に適切である。好ましくは、脱離基Ｙが脱離基Ｘより前に置換されるように、置換に対するそれらの相対的な感応性を考慮して、ＸおよびＹに関して脱離基が選択される。しかしながら、エステルの２位と比較して、アシル中心において求核置換は本質的により迅速であり、強い脱離基のほとんどの組み合わせは、本発明におけるＸおよびＹに関して良好に作用する。Ｘは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはスルホネート（例えば、ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、ＯＳ（Ｏ）_２Ｐｈ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｐｈ−４−Ｍｅ）である。より好ましくは、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである。さらにより好ましくは、ＸはＣｌまたはＢｒである。最も好ましくは、ＸはＢｒである。Ｙは好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。より好ましくは、ＹはＣｌまたはＢｒである。最も好ましくは、ＹはＣｌである。ＢｒであるＸとＣｌであるＹとの組み合わせは、高い収率および位置選択性で式Ｉの化合物が得られる本発明の方法による迅速な縮合のため、注目に値する。

適切な酸掃去剤の存在下で反応を実行する。本発明の方法のために適切な酸掃去剤としては、塩基、ならびに塩基とは典型的に考えられないにもかかわらず、塩化水素および臭化水素のような強酸との反応が可能であり、かつそれを消費可能な化学化合物も挙げられる。非塩基性酸掃去剤としては、プロピレンオキシドのようなエポキシド、および２−メチルプロペンのようなオレフィンが挙げられる。塩基としては、イオン性塩基および非イオン性塩基が挙げられる。非イオン性塩基としては、有機アミンが挙げられる。最良の結果をもたらす有機塩基としては、適度にのみ塩基性および求核性であるアミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンが挙げられる。有用なイオン性塩基としては、アルカリおよびアルカリ土類金属元素のフッ化物、酸化物、水酸化物、炭酸塩、カルボン酸塩およびリン酸塩が挙げられる。例としては、ＮａＦ、ＭｇＯ、ＣａＯ、ＬｉＨＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＡｃ、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＨＰＯ_４およびＫ_３ＰＯ_４が挙げられる。特に良好な結果をもたらすものは、アルカリ金属元素を含んでなる無機炭酸塩およびリン酸塩塩基（例えば、ＬｉＨＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＨＰＯ_４、Ｌｉ_３ＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４およびＮａ_３ＰＯ_４）である。これらの中で、コストの低さ、ならびに優れた結果のためＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４およびＮａ_３ＰＯ_４が好ましい。ＮａＨＣＯ_３およびＮａ_３ＰＯ_４が特に好ましい。ＮａＨＣＯ_３が最も好ましい。本発明の方法において、好ましくは少なくとも２当量の酸掃去剤を利用する。典型的に、約２〜２．５当量の酸掃去剤を使用する。例えばＬが−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^３である、相対的に酸性である式ＩＩＩのヒドラジンの反応に関して、式Ｖの中間体の形成間に式ＩＩＩのヒドラジン部分の脱プロトン化を回避するために強塩基ではない酸掃去剤を最初に添加し、次いで式Ｖのヒドラジン部分を脱プロトン化して縮合を促進するために強塩基を添加し、式Ｉの最終生成物を得ることが都合がよい。

適切な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチルスルホキシド、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル等のような極性非プロトン性溶媒が挙げられる。アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルのようなニトリル溶媒も、最適収率および生成物純度をしばしばもたらす。本発明の方法のための溶媒として、コストの低さおよび優れた有効性のため、アセトニトリルが特に好ましい。

広い温度範囲で本発明の方法を実行することができるが、約−１０℃と８０℃との間の温度で典型的に実行する。式Ｖの中間体化合物を８０℃以上で形成することができるが、最良の収率および純度は、約０℃と周囲温度（例えば、約１５℃〜２５℃）との間のようなより低い温度で形成することによってしばしば達成される。典型的に反応物質の添加の間、−５℃〜５℃、最も都合よくは約０℃の温度まで反応混合物を冷却する。反応物質を組み合わせた後、温度は周囲温度付近まで典型的に増加する。次いで、式Ｖの化合物から式Ｉの化合物への環化速度を増加させるために、通常は約３０℃〜８０℃の範囲、より典型的に約３０℃〜６０℃、そして最も典型的に約４０℃の温度を利用する。

溶媒のエバポレーション、クロマトグラフィーおよび結晶化のような当業者に周知の通常の方法によって、式Ｉの生成物を単離することができる。２〜５の範囲のｐＫ_ａを有する酸を添加することによって、過剰塩基を緩衝することができ、そして（蒸留による溶媒の除去のような）水および熱を伴う単離工程の間の式Ｉの生成物の鹸化および分解を防止することができる。この目的に関して、酢酸が良好に作用する。また、式Ｉの特定の生成物の濃縮溶液への酢酸のような酸の添加も、それらの結晶化を促進し得る。

本発明の好ましい方法としては、以下のスキーム３に示されるような、式ＩＩの出発化合物が式ＩＩａであり、式ＩＩＩの出発化合物が式ＩＩＩａであり、そして式Ｉの生成化合物が式Ｉａである方法が挙げられる。

［式中、Ｒ^１は式ＩおよびＩＩに関して定義された通りであり、
ＸおよびＹは式ＩＩに関して定義された通りであり、
各Ｒ^９は独立してＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４ハロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_８ジアルキルアミノ、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）アミノ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_３〜Ｃ_８ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ_３〜Ｃ_６トリアルキルシリルであり、
ＺはＮまたはＣＲ^１０であり、
Ｒ^１０はＨまたはＲ^９であり、そして
ｎは０〜３の整数である］

当業者は、式Ｉａは式Ｉの亜属であり、式ＩＩａは式ＩＩの亜属であり、式ＩＩＩａは式ＩＩＩの亜属であり、そして式Ｖａは式Ｖの亜属であることを認識するであろう。

スキーム３の方法に関して式ＩａのエステルのＲ^１として、すでに記載されたような広範囲の場合により置換されていてもよい炭素部分が有用であるが、一般的にＲ^１は１８までの炭素原子を含有する基であり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニル、ならびにベンジルおよびフェニルから選択され、これらは、アルキルおよびハロゲンによってそれぞれ場合により置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり、そして最も好ましくは、Ｒ^１はメチルである。好ましくは、ＸはＣｌまたはＢｒであり、そしてより好ましくは、ＸはＢｒである。好ましくは、ＹはＣｌである。注目すべきは、ＺがＮであり、ｎが１であり、そしてＲ^９がＣｌまたはＢｒであり且つ３位に位置するスキーム３に示された方法である。

スキーム４に示されるように、式ＶＩの対応するカルボン酸を適切な試薬によって処理して、カルボン酸官能性のヒドロキシ基を脱離基へと変換することによって、式ＩＩの化合物を製造することができる。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、ＸおよびＹは前記で定義された通りである］

例えば、スキーム５に示されるように、塩化チオニル（Ｓ（Ｏ）Ｃｌ_２）のような、カルボン酸を塩化アシルへと変換するための試薬と式ＶＩの対応するカルボン酸を接触させることによって、式ＩＩｂ（すなわち、ＹがＣｌである式ＩＩ）の化合物を製造することができる。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＸは前記で定義された通りである］

式ＶＩのカルボン酸と塩化チオニルとの反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼンまたはトルエンのような適度な極性非プロトン性溶媒の存在下で典型的に実行される。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの添加によって、反応を触媒することができる。典型的に、反応温度は約３０℃〜８０℃の範囲内である。ジクロロメタンを溶媒として使用する場合、ほぼその沸点である４０℃で反応を都合よく実行する。反応によって生じる塩化水素を迅速に除去することが望ましく、塩化水素の溶解性を制限する溶媒を沸騰させることによってこれを促進することができる。その適度な沸点のため、ジクロロメタンが溶媒として好ましい。

式ＶＩの化合物を、ＹがＣｌである式ＩＩ（すなわち、式ＩＩｂ）の化合物へと容易に、かつあまり費用がかからずに変換することができるため、ＹがＣｌであることは本発明の方法に関して好ましい。しかしながら、他の脱離基も本方法においてＹとして有用である。直接的に式ＶＩの対応する化合物から、または式ＩＩｂの化合物から、当業者に周知の方法（例えば、Ｈ．Ｗ．ジョンソン（Ｈ．Ｗ．Ｊｏｈｎｓｏｎ）およびＤ．Ｅ．ブブリッツ（Ｄ．Ｅ．Ｂｕｂｌｉｔｚ），ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１９５８，８０，３１５０−３１５２（ＶＩからＩＩへ（ＹはＢｒである））；Ｇ．オラー（Ｇ．Ｏｌａｈ）ら，ヒェーミッシュ ベリヒト（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）１９５６，８９，８６２−８６４（ＩＩｂからＩＩへ（ＹはＦである））；Ｒ．Ｎ．ハゼルダイン（Ｒ．Ｎ．Ｈａｓｚｅｌｄｉｎｅ），ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１９５１，５８４−５８７（ＩＩｂからＩＩへ（ＹはＩである））を参照のこと）によって、ＹがＣｌ以外の脱離基である式ＩＩの化合物を製造することができる。

上記で論じられた通り、式ＶＩの対応するカルボン酸から、塩化チオニル（ＹがＣｌであるものに関して）、またはＹがもう一方のハロゲン化物であるものに関しては他の試薬と接触させることによって、あるいはＹがＣｌである式ＩＩの化合物を、Ｙをもう一方のハロゲンへと変換するための適切な試薬と接触させることによって、式ＩＩのハロゲン化アシル化合物は容易に製造される。式ＩＩのハロゲン化アシル化合物は容易に製造されるが、それらは典型的に結晶性ではなく、そして化学的製造のために一般的に利用可能な減圧下で、それらの沸点は典型的にそれらの分解温度より高く、それによってそれらの蒸留は不可能であるため、１００％の濃度で単離することは簡単ではない。減圧下での溶媒のエバポレーションまたは蒸留のような方法によって式ＩＩのハロゲン化アシル化合物から溶媒を除去することはできるが、典型的に十分な溶媒を同伴して、式ＩＩ化合物の濃度は１００％未満のままとなる。しかしながら、式ＩＩの化合物を製造するために使用される溶媒は、一般的に本発明の方法に適合し、従って、式ＩＩ化合物の濃度が１００％未満である式ＩＩの化合物の組成物から出発しても、本発明の方法は良好に作用する。従って、本発明の方法に関して有用な式ＩＩの化合物の組成物は、典型的に溶媒も含んでなり、特に式ＩＩの化合物を製造するために使用された溶媒を含んでなる。典型的な溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、クロロベンゼンまたはトルエンが挙げられる。典型的に、前記組成物は、重量基準で約２０％〜９９％の式ＩＩの化合物を含んでなる。好ましくは、前記組成物は、約４０重量％〜９９重量％の式ＩＩの化合物を含んでなる。より好ましくは、前記組成物は、約５０重量％〜９９重量％の式ＩＩの化合物を含んでなる。また好ましくは、前記組成物は、組成物中の式ＩＩの化合物（全ての立体異性体を含む）の重量および式ＩＩの化合物の位置異性体の重量の合計を基準として、少なくとも約８０％の式ＩＩの化合物を含んでなる。（この計算に関して、式ＩＩの化合物（全ての立体異性体を含む）の重量を、式ＩＩの化合物（全ての立体異性体を含む）の重量および式ＩＩの化合物の位置異性体の重量の合計によって除算し、次いで、得られた除算の商に１００％を掛け算する。式ＩＩの位置異性体は、例えば、ＸとＲ^２ａまたはＲ^２ｂとの配置交換を伴う。）より好ましくは、前記組成物は、組成物中の式ＩＩの化合物およびその位置異性体の総重量（すなわち、前記重量の合計）を基準として、少なくとも約９０％の式ＩＩの化合物を含んでなる。最も好ましくは、前記組成物は、組成物中の式ＩＩの化合物およびその位置異性体の総重量を基準として、少なくとも約９４％の式ＩＩの化合物を含んでなる。ＹがＣｌであり、かつＸがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＣｌまたはＢｒであり、そしてより好ましくはＢｒである、式ＩＩの化合物を含んでなる組成物が好ましい。注目すべきは、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがそれぞれＨであり、かつＸおよびＹがそれぞれＣｌである場合、Ｒ^１はベンジル以外であり、そしてＲ^２ａおよびＲ^２ｂがそれぞれフェニルであり、かつＸおよびＹがそれぞれＣｌである場合、Ｒ^１はメチルまたはエチル以外である式ＩＩの化合物を含んでなる前記好ましい組成物を含む組成物である。Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがそれぞれＨであり、ＸがＢｒであり、ＹがＣｌであり、そしてＲ^１がメチルである式ＩＩの化合物を含んでなる組成物が特に好ましい。Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがそれぞれＨであり、ＸがＢｒであり、ＹがＣｌであり、そしてＲ^１がエチルである式ＩＩの化合物を含んでなる組成物も特に好ましい。また本発明は、好ましい組成物および注目すべき組成物を含む前記組成物が含んでなる式ＩＩの化合物にも関する。

文献に開示された様々な化学的ルートによって、式ＶＩの化合物を製造することができる。例えば、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがＨであり、ＸがＢｒであり、そしてＲ^１がエチルである式ＶＩの化合物を、Ｕ．エバーハード（Ｕ．Ａｅｂｅｒｈａｒｄ）ら，ヘルベティカ キーミカ アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ）１９８３，６６，２７４０−２７５９に記載の通り製造することができる。Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがＨであり、ＸがＣｌであり、そしてＲ^１がベンジルである式ＶＩの化合物を、Ｊ．Ｅ．バルドウィン（Ｊ．Ｅ．Ｂａｌｄｗｉｎ）ら，テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）１９８５，４１，５２４１に記載の通り製造することができる。Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがＨであり、ＸがＯＳ（Ｏ）_２Ｍｅであり、そしてＲ^１が、メチル、エチル、イソプロピルまたはベンジルである式ＶＩの化合物を、Ｓ．Ｃ．アーノルド（Ｓ．Ｃ．Ａｒｎｏｌｄ）およびＲ．Ｗ．レンツ（Ｒ．Ｗ．Ｌｅｎｚ），マクロモレキュラー ヒェミー マクロモレキュラー シンポシア（Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｙｍｐ．）１９８６，６，２８５−３０３、ならびにＫ．フジシロ（Ｋ．Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏ）ら，リキッド クリスタルズ（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｒｙｓｔａｌｓ）１９９２，１２（３），４１７−４２９に記載の通り製造することができる。当業者は、これらのルートの例を一般化することができることを認識する。その結晶性が精製を促進するため、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがＨであり、ＸがＢｒであり、そしてＲ^１がメチルである式ＶＩの化合物が特に興味深い。従って、本発明は、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがＨであり、ＸがＢｒであり、そしてＲ^１がメチルである式ＶＩの化合物を少なくとも約９０重量％、好ましくは、少なくとも約９５重量％含んでなる結晶性組成物（例えば、結晶）にも関する。前記結晶性組成物中の不純物は、例えば、式ＶＩの化合物の位置異性体および／または結晶格子に同伴した結晶化溶媒を含んでなり得る。

文献に報告された多種多様な方法によって、式ＩＩＩの化合物を製造することができる。例えば、Ｇ．Ｈ．コールマン（Ｇ．Ｈ．Ｃｏｌｅｍａｎ）、オーガニック シンテシス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．）Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｉ，１９４１，４４２−４４５（Ｌはアリールである）；Ｏ．ダイエルズ（Ｏ．Ｄｉｅｌｓ），ヒェーミッシュ ベリヒト（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）１９１４，４７，２１８３−２１９５（Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３である）；Ｌ．Ｆ．オウドリエス（Ｌ．Ｆ．Ａｕｄｒｉｅｔｈ）およびＬ．Ｈ．ダイアモンド（Ｌ．Ｈ．Ｄｉａｍｏｎｄ），ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１９５４，７６，４８６９−４８７１（Ｌは第三級アルキルである）；Ｌ．フライドマン（Ｌ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ）ら、オーガニック シンテシス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．）１９６０，４０，９３−９５（ＬはＳ（Ｏ）_２Ｒ^３である）；ならびにＶ．Ｓ．サウロ（Ｖ．Ｓ．Ｓａｕｒｏ）およびＭ．Ｓ．ワーケンチン（Ｍ．Ｓ．Ｗｏｒｋｅｎｔｉｎ），カナディアン ジャーナル オブ ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）２００２，８０，２５０−２６２（ＬはＰ（Ｏ）（Ｒ^３）_２である）を参照のこと。前記を使用する当業者は、本発明を最大限の範囲まで利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は単なる実例として解釈され、かついずれかの様式に本開示を限定するものではない。以下の実施例における工程は、全合成転換における各工程の手順を説明し、そして各工程の出発材料は、他の実施例または工程において手順が記載される特定の製造の実行によって必ずしも製造されなくてもよい。クロマトグラフィー溶媒混合物を除いて、または特記されない限り、パーセントは重量によるものである。特記されない限り、クロマトグラフィー溶媒混合物に関する部およびパーセントは体積によるものである。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告される。「ｓ」は一重項を意味し、「ｄ」は二重項を意味し、「ｔ」は三重項を意味し、「ｑ」は四重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｄｄ」は二重項の二重項を意味し、「ｄｔ」は三重項の二重項を意味し、そして「ｂｒ ｓ」は広域一重項を意味する。「ＡＢＸ」は、^１Ｈ ＮＭＲの３個のプロトンのスピン系を指し、ここでは２個のプロトン「Ａ」および「Ｂ」は、それらのスピン−スピンカップリングと比較して相対的に小さい化学シフト差を有し、そして第３のプロトン「Ｘ」は、プロトン「Ａ」および「Ｂ」とのスピン−スピンカップリングと比較して相対的に大きい差を有する化学シフトを有する。

実施例１
２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボン酸メチル（Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂがＨであり、そしてＬが３−クロロ−２−ピリジニルである式Ｉ）の製造
工程Ａ：ブロモブタン二酸１−メチル水素の製造
酢酸中臭化水素の溶液（１４１．４３ｇ、３３％、０．５７７モル）に、（２Ｚ）−２−ブタン二酸メチル水素（マレイン酸のモノメチルエステルとしても既知である）（５０ｇ、０．３８５モル）を１時間かけて０℃で滴下して添加した。反応混合物を約５℃で一晩貯蔵した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。トルエン（１００ｍＬ）を添加し、そして混合物を減圧下でエバポレーションした。さらにトルエン（３×１００ｍＬ）を使用して、このプロセスを３回繰返した。次いで、トルエン（５０ｍＬ）を添加し、そして混合物を−２℃まで冷却した。この混合物にヘキサン（５０ｍＬ）を滴下して添加した。添加の完了時に、混合物を約３０分間撹拌すると、生成物が結晶化した。次いで、濾過によって生成物を単離し、そして真空下で乾燥させて、白色固体として表題の化合物を得た（６３．３７ｇ、収率８１．８％）。トルエン／ヘキサンから再結晶化された試料は、３８℃〜４０℃で融解した。
ＩＲ（ヌジョール）：１７４２、１７１３、１４４４、１３７０、１３２６、１２２３、１１８２、１１４８、１０９８、９９６、９６７、９０９、８５２ｃｍ^−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．５７（ＡＢＸパターンのＸ、Ｊ＝６．１、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ＡＢＸパターンのＡＢの１／２、Ｊ＝８．８、１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ＡＢＸパターンのＡＢの１／２、Ｊ＝６．１、１７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

工程Ｂ：２−ブロモ−４−クロロ−４−オキソブタン酸メチルの製造
還流下で加熱されたジクロロメタン（２０ｍＬ）中ブロモブタン二酸１−メチル水素（すなわち、工程Ａの生成物）（１０ｇ、４７．４ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）との混合物に、ジクロロメタン（７ｍＬ）中塩化チオニル（６．５４ｇ、５４．９ミリモル）を３０分間かけて滴下して添加した。混合物をさらに６０分間還流下で加熱し、次いで室温まで冷却させた。減圧下で溶媒を除去すると、表題の生成物が油状物として残った（１１ｇ、収率約１００％）。
ＩＲ（ヌジョール）：３００６、２９５６、１７９４、１７４３、１４３８、１３９２、１３６３、１２９９、１２４１、１１５３、１０８１、９７７、８４６、８３２ｃｍ^−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．５６（ＡＢＸパターンのＸ、Ｊ＝５．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ＡＢＸパターンのＡＢの１／２、Ｊ＝６、１８．５Ｈｚ、１Ｈ）

工程Ｃ：２−（３−クロロ−２−ピリジニル）−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボン酸メチルの製造
アセトニトリル（６０ｍＬ）中３−クロロ−２（１Ｈ）−ピリジノンヒドラゾン（あるいは、（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジンという名称である）（６．５５ｇ、４５．６ミリモル）と重炭酸ナトリウム（９．２３ｇ、０．１１０モル）との混合物に、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の工程Ｂの粗製生成物（すなわち、２−ブロモ−４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル）（１１．００ｇ、〜４７．４ミリモル）を６５分間かけて０℃で添加した。次いで、混合物を室温まで加温し、そして３時間撹拌した。次いで、混合物を加温して３８℃で８時間維持した。次いで、混合物を冷却させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーションによって除去した。水（２５ｍＬ）を添加し、そしてスラリーのｐＨが約５になるまで酢酸（約１．９ｍＬ）を添加した。２時間後、生成物を濾過によって単離し、水（１０ｍＬ）ですすぎ、そして真空下で乾燥させて、淡黄色固体として表題の化合物を得た（１１ｇ、収率８９．８％）。エタノールから再結晶化された試料は、１４７℃〜１４８℃で融解した。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５６、１６９０、１５８１、１４２９、１２９５、１２０２、１１８３、１１６５、１１２５、１０７９、１０３２、９８２、９６６、８５０、８１３ｃｍ^−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ＡＢＸパターンのＸ、Ｊ＝１．６、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ＡＢＸパターンのＡＢの１／２、Ｊ＝９．７、１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ＡＢＸパターンのＡＢの１／２、Ｊ＝１．６、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）。

当該分野で既知の方法と一緒に、本明細書に記載の手順によって、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物へと変換することが可能である。式Ｉａ、ＩＩａおよびＩＩＩａに関しては表１に、そしてより一般的に式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに関しては表２に説明される通りである。表中、以下の略号を使用する：ｔは第三級であり、ｓは第二級であり、ｎはノルマルであり、ｉはイソであり、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルであり、ｉ−Ｐｒはイソプロピルであり、ｔ−Ｂｕは第三級ブチルであり、Ｐｈはフェニルであり、そしてＢｎはベンジル（−ＣＨ_２Ｐｈ）である。

本発明の方法に従って製造可能な化合物の中でも、式Ｉａの化合物は、式ＩＶ

［式中、Ｚ、Ｒ^３およびｎは上記で定義された通りであり、Ｘ^１はハロゲンであり、Ｒ^６はＣＨ_３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ^７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはＣＦ_３であり、Ｒ^８ａはＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、そしてＲ^８ｂはＨまたはＣＨ_３である］
の化合物を製造するために特に有用である。好ましくは、ＺはＮであり、ｎは１であり、そしてＲ^３はＣｌまたはＢｒであり且つ３位に位置する。

式ＩＶの化合物は、例えば、２００１年９月２７日公開のＰＣＴ国際公開第０１／７０６７１号パンフレット、２００３年２月２７日公開のＰＣＴ国際公開第０３／０１５５１９号パンフレット、および２００３年２月２７日公開のＰＣＴ国際公開第０３／０１５５１８号パンフレット、ならびにその開示がＰＣＴ国際公開第０３／０２４２２２号パンフレットに２００３年３月２７日に実質的に公開された２００１年９月２１日出願の米国特許出願第６０／３２３，９４１号明細書に記載の通り、殺虫剤として有用である。式９および式ＩＶの化合物の製造については、全体的に本明細書に参照として組み入れられる２００３年２月１１日出願の米国特許出願第６０／４４６４５１号明細書、および２００３年２月１１日出願の米国特許出願第６０／４４６４３８号明細書、ならびに２００３年２月２７日公開のＰＣＴ国際公開第０３／０１６２８３号パンフレットに記載されている。

スキーム６〜１１に概説される方法によって、式Ｉａの対応する化合物から式ＩＶの化合物を製造することができる。

スキーム６に説明される通り、通常、溶媒の存在下で式Ｉａの化合物をハロゲン化試薬によって処理し、式６の対応するハロ化合物を得る。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^９、Ｚおよびｎは前記で定義された通りであり、そしてＸ^１はハロゲンである］

使用可能なハロゲン化剤としては、オキシハロゲン化リン、トリハロゲン化リン、ペンタハロゲン化リン、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロジフェニルホスホラン、塩化オキサリル、ホスゲン、四フッ化イオウおよび三フッ化（ジエチルアミノ）イオウが挙げられる。オキシハロゲン化リンおよびペンタハロゲン化リンが好ましい。完全な変換を得るために、式Ｉａの化合物に対して少なくとも０．３３当量（すなわち、式Ｉａに対するオキシハロゲン化リンのモル比は少なくとも０．３３である）、好ましくは約０．３３と１．２との間の当量のオキシハロゲン化リンを使用するべきである。完全な変換を得るために、式Ｉａの化合物に対して少なくとも０．２０当量、好ましくは約０．２０と１．０との間の当量のペンタハロゲン化リンを使用するべきである。このハロゲン化のための典型的な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロブタン等のようなハロゲン化アルカン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等のような芳香族溶媒、テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン、ジエチルエーテル等のようなエーテル、およびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような極性非プロトン性溶媒が挙げられる。場合により、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のような有機塩基を添加することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような触媒の添加も任意である。溶媒がアセトニトリルであり、かつ塩基が存在しない方法が好ましい。典型的に、アセトニトリル溶媒が使用される場合、塩基も触媒も必要とされない。アセトニトリル中で式Ｉａの化合物を混合することによって、好ましい方法が実行される。次いで都合のよい時間にわたってハロゲン化剤を添加し、次いで反応が完了するまで所望の温度で混合物を保持する。反応温度は典型的に約２０℃とアセトニトリルの沸点との間であり、かつ反応時間は典型的に２時間未満である。次いで、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等のような無機塩基、または酢酸ナトリウムのような有機塩基で反応物質を中和する。例えば、抽出、結晶化および蒸留を含む当業者に既知の方法によって、所望の生成物である式６の化合物を単離することができる。

あるいは、スキーム７に示される通り、Ｘ^２が、異なるハロゲンであるか（例えば、Ｘ^１がＢｒである式６を製造するためにはＣｌ）、あるいはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートのようなスルホネート基である式６ａの対応する化合物を、それぞれ臭化水素または塩化水素によって処理することによって、Ｘ^１がＣｌまたはＢｒのようなハロゲンである式６の化合物を製造することができる。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^９およびｎは式Ｉａに関して前記で定義された通りである］

この方法によって、式６ａ出発化合物におけるＸ^２ハロゲンまたはスルホネート置換基は、それぞれ臭化水素または塩化水素からのＢｒまたはＣｌによって置換される。ジブロモメタン、ジクロロメタン、酢酸、酢酸エチルまたはアセトニトリルのような適切な溶媒において、反応を実行する。気圧下、または気圧付近、あるいは圧力容器において気圧以上で反応を実行することができる。式６ａの出発化合物および溶媒を含有する反応混合物に、気体の形態でハロゲン化水素出発材料を添加することができる。式６ａの出発化合物のＸ^２がＣｌのようなハロゲンである場合、反応から発生するハロゲン化水素をスパージングまたは他の適切な手段によって除去するような方法で、反応を好ましく実行する。あるいは、式６ａの出発化合物と接触させる前に、そのまま、または溶液で、最初にハロゲン化水素出発材料を非常に溶解性が高い不活性溶媒（例えば、酢酸）に溶解することができる。また、式６ａの出発化合物のＸ^２がＣｌのようなハロゲンである場合、所望の変換のレベル次第で、実質的に１当量より多いハロゲン化水素出発材料（例えば、４〜１０当量）が典型的に必要とされる。式６ａの出発化合物のＸ^２がスルホネート基である場合、１当量のハロゲン化水素出発材料によって高い変換が提供され得るが、式６ａの出発化合物が少なくとも１個の塩基官能性（例えば、窒素含有複素環）を含んでなる場合、１当量より多いハロゲン化水素出発材料が典型的に必要とされる。約０℃と１００℃との間、最も都合よくは周囲温度付近（例えば約１０℃〜４０℃）、そしてより好ましくは約２０℃と３０℃との間で、反応を実行することができる。ルイス酸触媒（例えば、Ｘ^１がＢｒである式６の製造に関して、三臭化アルミニウム）の添加によって、反応を促進することができる。抽出、蒸留および結晶化を含む当業者に既知の通常方法によって、式６の生成物を単離する。

Ｘ^２がＣｌまたはＢｒである式６ａの出発化合物も式６であり、そしてスキーム６に関してすでに記載されている通り、式Ｉａの対応する化合物から製造することができる。同様に、適切な溶媒中で、塩化スルホニル（例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニル）および塩基による処理のような標準方法によって、式Ｉａの対応する化合物から、Ｘ^２がスルホネート基である式６ａの出発化合物を製造することができる。適切な溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。適切な塩基として、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）および炭酸カリウムのようなイオン性塩基等が挙げられる。塩基として、第三級アミンが好ましい。完全な変換を得るために、式Ｉａの化合物に対して少なくとも１当量（好ましくは、わずかに過剰量、例えば、５〜１０％）の塩化スルホニル化合物および塩基を一般的に使用する。約−５０℃と溶媒の沸点との間、より一般的に、約０℃と周囲温度との間（すなわち約１５℃〜３０℃）の温度で、反応を典型的に実行する。反応は、数時間から数日で典型的に完了し、薄層クロマトグラフィおよび^１Ｈ ＮＭＲスペクトル分析のような当業者に既知の技術によって、反応の進行を監視することができる。次いで、例えば、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、そして溶媒をエバポレーションすることによって、反応混合物を仕上げる。抽出、結晶化および蒸留を含む当業者に既知の方法によって、所望の生成物、Ｘ^２がスルホネート基である式６ａの化合物を単離することができる。

スキーム８に説明される通り、次いで、場合により酸の存在下で、式６の化合物を酸化剤によって処理する。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^９、Ｚ、Ｘ^１およびｎはスキーム６において式６に関して前記で定義された通りである］

この工程の出発材料として、Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式６の化合物が好ましい。酸化剤は、過酸化水素、有機ペルオキシド、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、モノ過硫酸カリウム（例えば、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標））または過マンガン酸カリウムであり得る。完全な変換を得るために、式６の化合物に対して少なく１当量、好ましくは約１〜２当量の酸化剤が使用されるべきである。この酸化は、溶媒の存在下で典型的に実行される。溶媒は、テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン等のようなエーテル、酢酸エチル、炭酸ジメチル等のような有機エステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等のような極性非プロトン性有機物であり得る。酸化工程で使用するために適切な酸としては、硫酸、リン酸等のような無機酸、および酢酸、安息香酸等のような有機酸が挙げられる。酸は、使用される場合、式６の化合物に対して０．１より高い当量で使用されなければならない。完全な変換を得るために、１〜５当量の酸を使用することができる。ＺがＣＲ^１０である式６の化合物に関して、好ましい酸化剤は過酸化水素であり、そして好ましくは、酸が存在しない状態で酸化を実行する。ＺがＮである式６の化合物に関して、好ましい酸化剤は過硫酸カリウムであり、そして好ましくは、硫酸の存在下で酸化を実行する。所望の溶媒、および使用される場合は酸において、式６の化合物を混合することによって、反応を実行することができる。次いで、都合のよい速度で酸化剤を添加することができる。反応を完了するために合理的な反応時間、好ましくは８時間未満を得るために、反応温度は、典型的に、約０℃程度の低さから溶媒の沸点まで変更される。抽出、クロマトグラフィ、結晶化および蒸留を含む当業者に既知の方法によって、所望の生成物である式７の化合物を単離することができる。

例えば、Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式７の対応するエステル化合物から、加水分解によってＲ^１がＨである式７のカルボン酸化合物を製造することができる。無水条件下における求核開裂、または酸もしくは塩基のいずれかの使用を伴う加水分解法を含む様々な方法によって、カルボン酸エステル化合物をカルボン酸化合物へと変換することができる（方法の概説に関して、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ），プロテクティブ グループス イン オーガニック シンテシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），第２版；ジョン ウィリー ＆ サンズ インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）：ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９１，第２２４〜２６９頁を参照のこと）。式７の化合物に関して、塩基触媒による加水分解法が好ましい。適切な塩基としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）の水酸化物が挙げられる。例えば、水と、エタノールのようなアルコールとの混合物中にエステルを溶解することができる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによる処理によって、エステルは鹸化され、カルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩が提供される。塩酸または硫酸のような強酸による酸化によって、Ｒ^１がＨである式７のカルボン酸が得られる。抽出、蒸留および結晶化を含む当業者に既知の方法によって、カルボン酸を単離することができる。

Ｒ^１がＨである式７のピラゾールカルボン酸と式８のアントラニル酸とのカップリングによって、式９のベンゾオキサジノンが提供される。スキーム９において、トリエチルアミンまたはピリジンのような第三級アミンの存在下における、Ｒ^１がＨである式７のピラゾールカルボン酸への塩化メタンスルホニルの連続添加、それに続く、式８のアントラニル酸の添加、それに続く、第三級アミンおよび塩化メタンスルホニルの第２の添加を経て、式９のベンゾオキサジノンを直接的に製造する。

［式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｘ^１、Ｚおよびｎは式ＩＶに関して定義された通りである］

この手順によって、一般的に、良好な収率のベンゾオキサジノンが得られる。

スキーム１０は、直接的に式９のベンゾオキサジノンを提供するための、式１１のピラゾール酸塩化物と式１０のイサト酸無水物とのカップリングを伴う、式９のベンゾオキサジノンの別の製造を示す。

［式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｘ^１、Ｚおよびｎは式ＩＶに関して定義された通りである］

この反応に関して、ピリジンまたはピリジン／アセトニトリルのような溶媒が適切である。塩化チオニルまたは塩化オキサリルによる塩素化のような既知の手順によって、Ｒ^１がＨである対応する式７の酸から、式１１の酸塩化物を入手可能である。

スキーム１１に概説される通り、式９のベンゾオキサジノンと、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルアミンおよび式１２の（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（メチル）アミンとの反応によって、式ＩＶの化合物を製造することができる。

［式中、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９、Ｘ^１、Ｚおよびｎは前記で定義された通りである］

そのまま、あるいはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたはクロロホルムを含む様々な適切な溶媒中で、室温から溶媒の還流温度の範囲に及ぶ最適温度で、反応を実行することができる。アントラニルアミドを生成するベンゾオキサジノンとアミンとの一般的反応は、化学文献に十分に証明されている。ベンゾオキサジノンの化学に関する概説に関して、ジャコブセン（Ｊａｋｏｂｓｅｎ）ら、バイオーガニック アンド メディシナル ケミストリー（Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０００，８，２０９５−２１０３、およびその中の引用文献を参照のこと。コッポラ（Ｃｏｐｐｏｌａ）、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９９９，３６，５６３−５８８も参照のこと。

なお、本発明の特徴および態様を要約すれば以下のとおりである。
１． 適切な酸掃去剤および溶媒の存在下で、式ＩＩ

［式中、
Ｒ¹は場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
Ｒ^2aはＨ、ＯＲ⁴または場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
Ｒ^2bはＨまたは場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
各Ｒ³は独立してＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂または場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
Ｒ⁴は場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
各Ｒ⁵は場合により置換されていてもよい炭素部分から選択され、
Ｘは脱離基であり、そして
Ｙは脱離基である］
のコハク酸誘導体を式ＩＩＩ

［式中、
ＬはＨ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい第三級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ³、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ³または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ³）₂である］
の置換ヒドラジンと接触させることを含んでなる式Ｉ

［式中、
Ｌ、Ｒ¹、Ｒ^2aおよびＲ^2bは上記定義のとおりである］
の２−置換−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレート化合物の製造方法。
２． ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである上記１に記載の方法。
３． ＸがＢｒである上記２に記載の方法。
４． ＹがＣｌである上記１に記載の方法。
５． Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである上記１に記載の方法。
６． 式Ｉの化合物が式Ｉａ

であり、式ＩＩの化合物が式ＩＩａ

であり、そして式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩａ

［式中、
各Ｒ⁹は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル）アミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ₃〜Ｃ₆トリアルキルシリルであり、
ＺはＮまたはＣＲ¹⁰であり、
Ｒ¹⁰はＨまたはＲ⁹であり、そして
ｎは０〜３の整数である］
である上記１に記載の方法。
７． ＸがＢｒである上記６に記載の方法。
８． ＹがＣｌである上記６に記載の方法。
９． Ｒ¹がＣＨ₃である上記６に記載の方法。
１０． 式Ｉａ

［式中、Ｒ¹は場合により置換されていてもよい炭素部分である］
の化合物を使用して式ＩＶ

［式中、
Ｘ¹はハロゲンであり、
Ｒ⁶はＣＨ₃、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ⁷はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはＣＦ₃であり、
Ｒ^8aはＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
Ｒ^8bはＨまたはＣＨ₃であり、
各Ｒ⁹は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル）アミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ₃〜Ｃ₆トリアルキルシリルであり、
ＺはＮまたはＣＲ¹⁰であり、
Ｒ¹⁰はＨまたはＲ⁹であり、そして
ｎは０〜３の整数である］
の化合物を製造する方法であって、
前記式Ｉａの化合物を上記６に記載の方法によって製造することを特徴とする方法。
１１． Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである上記１０に記載の方法。
１２． ＺがＮであり、ｎが１であり、そしてＲ⁹がＣｌまたはＢｒであり且つ３位に位置する上記１１に記載の方法。
１３． 重量基準で約２０％〜９９％の式ＩＩ

［式中、
Ｒ¹は場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
Ｒ^2aはＨ、ＯＲ⁴または場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
Ｒ^2bはＨまたは場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
Ｒ⁴は場合により置換されていてもよい炭素部分であり、
ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、そして
ＹはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ただし、Ｒ^2aおよびＲ^2bがそれぞれＨであり、かつＸおよびＹがそれぞれＣｌである場合、Ｒ¹はベンジル以外であり、そしてＲ^2aおよびＲ^2bがそれぞれフェニルであり、かつＸおよびＹがそれぞれＣｌである場合、Ｒ¹はメチルまたはエチル以外である］
の化合物を含んでなる組成物。
１４． Ｒ¹がメチルであり、
Ｒ^2aおよびＲ^2bがＨであり、
ＸがＢｒであり、そして
ＹがＣｌである、
上記１３に記載の組成物。
１５． Ｒ¹がエチルであり、
Ｒ^2aおよびＲ^2bがＨであり、
ＸがＢｒであり、そして
ＹがＣｌである、
上記１３に記載の組成物。
１６． 少なくとも約９０重量％の式ＶＩ

［式中、Ｒ^2aおよびＲ^2bはＨであり、ＸはＢｒであり、そしてＲ¹はメチルである］
の化合物を含んでなる結晶性組成物。

Claims (4)

1. プロピレンオキシド、２−メチルプロペン、非イオン性塩基およびイオン性塩基から選択される適切な酸掃去剤および溶媒の存在下で、式II
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、または場合により置換されていてもよい飽和、部分的飽和または完全不飽和の炭素環もしくは複素環であり、
   Ｒ^2aはＨ、ＯＲ⁴または場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、または場合により置換されていてもよい飽和、部分的飽和または完全不飽和の炭素環もしくは複素環であり、
   Ｒ^2bはＨまたは場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、または場合により置換されていてもよい飽和、部分的飽和または完全不飽和の炭素環もしくは複素環であり、
   各Ｒ³は独立してＯＲ⁵、Ｎ（Ｒ⁵）₂または場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、または場合により置換されていてもよい飽和、部分的飽和または完全不飽和の炭素環もしくは複素環であり、
   Ｒ⁴は場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、または場合により置換されていてもよい飽和、部分的飽和または完全不飽和の炭素環もしくは複素環であり、
   各Ｒ⁵は場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、または場合により置換されていてもよい飽和、部分的飽和または完全不飽和の炭素環もしくは複素環であり、
   ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉおよびスルホネートから選択され、そして
   ＹはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される］
   のコハク酸誘導体を式III
   

   

   ［式中、ＬはＨ、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい第三級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ³、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ³または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ³）₂である］
   の置換ヒドラジンと接触させることを含んでなる式Ｉ
   

   

   ［式中、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ^2aおよびＲ^2bは上記定義のとおりである］
   の２−置換−５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレート化合物の製造方法。
2. 式Ｉａ
   

   

   ［式中、Ｒ¹は場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、または場合により置換されていてもよい飽和、部分的飽和または完全不飽和の炭素環もしくは複素環である］
   の化合物を使用して式IV
   

   

   ［式中、
   Ｘ¹はハロゲンであり、
   Ｒ⁶はＣＨ₃、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
   Ｒ⁷はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたはＣＦ₃であり、
   Ｒ^8aはＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、
   Ｒ^8bはＨまたはＣＨ₃であり、
   各Ｒ⁹は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄ハロアルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ハロシクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈ジアルキルアミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）（Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル）アミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキルアミノカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈ジアルキルアミノカルボニルまたはＣ₃〜Ｃ₆トリアルキルシリルであり、
   ＺはＮまたはＣＲ¹⁰であり、
   Ｒ¹⁰はＨまたはＲ⁹であり、そして
   ｎは０〜３の整数である］
   の化合物を製造する方法であって、
   前記式Ｉａの化合物を請求項１に記載の方法によって製造することを特徴とする方法。
3. 重量基準で２０％〜９９％の式II
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、または場合により置換されていてもよい飽和、部分的飽和または完全不飽和の炭素環もしくは複素環であり、
   Ｒ^2aはＨ、ＯＲ⁴または場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、または場合により置換されていてもよい飽和、部分的飽和または完全不飽和の炭素環もしくは複素環であり、
   Ｒ^2bはＨまたは場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、または場合により置換されていてもよい飽和、部分的飽和または完全不飽和の炭素環もしくは複素環であり、
   Ｒ⁴は場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであるか、または場合により置換されていてもよい飽和、部分的飽和または完全不飽和の炭素環もしくは複素環であり、
   ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、そして
   ＹはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
   ただし、Ｒ^2aおよびＲ^2bがそれぞれＨであり、かつＸおよびＹがそれぞれＣｌである場合、Ｒ¹はベンジル以外であり、そしてＲ^2aおよびＲ^2bがそれぞれフェニルであり、かつＸおよびＹがそれぞれＣｌである場合、Ｒ¹はメチルまたはエチル以外である］
   の化合物を含んでなる、請求項１に記載の製造方法に用いる組成物。
4. 少なくとも９０重量％の式VI
   

   

   ［式中、Ｒ^2aおよびＲ^2bはＨであり、ＸはＢｒであり、そしてＲ¹はメチルである］
   の化合物を含んでなる、請求項３に記載の式IIの化合物の製造に使用するための結晶性組成物。