TW202342443A - 用於製備３－溴－１－（３－氯吡啶－２－基）－４，５－二氫－１ｈ－吡唑－５－甲酸乙酯之方法 - Google Patents

用於製備３－溴－１－（３－氯吡啶－２－基）－４，５－二氫－１ｈ－吡唑－５－甲酸乙酯之方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了合成3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫-1 H-吡唑-5-甲酸乙酯的方法。

Description

用於製備3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯之方法
本揭露關於合成3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯之方法。藉由本文所揭露之方法製備的化合物特別地可用於製備某些作為殺蟲劑受關注的鄰胺基苯甲醯胺化合物，例如像殺蟲劑氯蟲苯甲醯胺和氰蟲醯胺。
本揭露提供了可用於製備3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯及其衍生物的新穎方法。用來製備3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯之方法在本領域中是已知的，諸如WO 2004/087689中所描述的那些。然而，該等已知之方法昂貴且浪費。
與常規製程相比，本揭露方法的益處眾多並且包括廢物減少得以改進、溴化試劑選擇更靈活、溴化劑的使用減少、產率增加並且成本降低。
在一方面，本文提供了一種製備具有式 (II) 的化合物之方法 (II) 其中R 5係鹵素； 每個R 6獨立地是C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、C 2-C 4鹵代烯基、C 2-C 4鹵代炔基、C 3-C 6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO 2、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷氧基、C 1-C 4烷硫基、C 1-C 4烷基亞磺醯基、C 1-C 4烷基磺醯基、C 1-C 4烷基胺基、C 2-C 8二烷基胺基、C 3-C 6環烷基胺基、C 3-C 6(烷基)環烷基胺基、C 2-C 4烷基羰基、C 2-C 6烷氧基羰基、C 2-C 6烷基胺基羰基、C 3-C 8二烷基胺基羰基或C 3-C 6三烷基矽基； R 7係H或C 1-C 4烷基； Y係N或CR 8； R 8係H或R 6；並且 m係0、1、2或3，前提係當X係CH時，則m至少係1，該方法包括： I) 形成包含以下的混合物： A) 具有式 (I) 的化合物 (I) 其中R 1係磺酸酯； 每個R 2獨立地是C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、C 2-C 4鹵代烯基、C 2-C 4鹵代炔基、C 3-C 6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO 2、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷氧基、C 1-C 4烷硫基、C 1-C 4烷基亞磺醯基、C 1-C 4烷基磺醯基、C 1-C 4烷基胺基、C 2-C 8二烷基胺基、C 3-C 6環烷基胺基、C 3-C 6(烷基)環烷基胺基、C 2-C 4烷基羰基、C 2-C 6烷氧基羰基、C 2-C 6烷基胺基羰基、C 3-C 8二烷基胺基羰基或C 3-C 6三烷基矽基； R 3係H或C 1-C 4烷基； X係N或CR 4； R 4係H或R 2；並且 n係0、1、2或3，前提係當X係CH時，則n至少係1； B) 溶劑；以及 C) 視需要溴化物； II) 向該混合物中引入溴化劑； III) 向該混合物中引入強酸；以及 IV) 視需要向該混合物中添加鹼。
本文描述了合成3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯之方法。
本揭露之實施方式包括：
實施方式1. 一種製備具有式 (II) 的化合物之方法 (II) 其中R 5係鹵素； 每個R 6獨立地是C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、C 2-C 4鹵代烯基、C 2-C 4鹵代炔基、C 3-C 6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO 2、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷氧基、C 1-C 4烷硫基、C 1-C 4烷基亞磺醯基、C 1-C 4烷基磺醯基、C 1-C 4烷基胺基、C 2-C 8二烷基胺基、C 3-C 6環烷基胺基、C 3-C 6(烷基)環烷基胺基、C 2-C 4烷基羰基、C 2-C 6烷氧基羰基、C 2-C 6烷基胺基羰基、C 3-C 8二烷基胺基羰基或C 3-C 6三烷基矽基； R 7係H或C 1-C 4烷基； Y係N或CR 8； R 8係H或R 6；並且 m係0、1、2或3，前提係當X係CH時，則m至少係1，該方法包括： I) 形成包含以下的混合物： A) 具有式 (I) 的化合物 (I) 其中R 1係磺酸酯； 每個R 2獨立地是C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、C 2-C 4鹵代烯基、C 2-C 4鹵代炔基、C 3-C 6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO 2、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷氧基、C 1-C 4烷硫基、C 1-C 4烷基亞磺醯基、C 1-C 4烷基磺醯基、C 1-C 4烷基胺基、C 2-C 8二烷基胺基、C 3-C 6環烷基胺基、C 3-C 6(烷基)環烷基胺基、C 2-C 4烷基羰基、C 2-C 6烷氧基羰基、C 2-C 6烷基胺基羰基、C 3-C 8二烷基胺基羰基或C 3-C 6三烷基矽基； R 3係H或C 1-C 4烷基； X係N或CR 4； R 4係H或R 2；並且 n係0、1、2或3，前提係當X係CH時，則n至少係1； B) 溶劑；以及 C) 視需要溴化物； II) 向該混合物中引入溴化劑； III) 向該混合物中引入強酸；以及 IV) 視需要向該混合物中添加鹼。
實施方式2. 如實施方式1所述之方法，其中，m係1、2或3。
實施方式3. 如實施方式1-2中任一項所述之方法，其中R 5係Cl或Br。
實施方式4. 如實施方式1-3中任一項所述之方法，其中R 6獨立地是Cl或Br。
實施方式5. 如實施方式1-4中任一項所述之方法，其中一個R 6在3位。
實施方式6. 如實施方式1-5中任一項所述之方法，其中R 7係C 1-C 4烷基。
實施方式7. 如實施方式1-6中任一項所述之方法，其中Y係N。
實施方式8. 如實施方式1-7中任一項所述之方法，其中該具有式 (II) 的化合物係具有以下結構的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫-1 H-吡唑-5-甲酸乙酯： 。
實施方式9. 如實施方式1-8中任一項所述之方法，其中n係1、2或3。
實施方式10. 如實施方式1-9中任一項所述之方法，其中R 1選自甲磺酸酯、苯磺酸酯、和對甲苯磺酸酯。
實施方式11. 如實施方式1-10中任一項所述之方法，其中R 2獨立地是Cl或Br。
實施方式12. 如實施方式1-11中任一項所述之方法，其中一個R 2在3位。
實施方式13. 如實施方式1-12中任一項所述之方法，其中R 3係C 1-C 4烷基。
實施方式14. 如實施方式1-13中任一項所述之方法，其中X係N。
實施方式15. 如實施方式1-14中任一項所述之方法，其中該具有式 (I) 的化合物係具有以下結構的1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((苯基磺醯基)氧基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯： 。
實施方式16. 如實施方式1-15中任一項所述之方法，其中該溶劑選自二溴甲烷、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、二氯乙烷、二溴乙烷、及其組合。
實施方式17. 如實施方式1-16中任一項所述之方法，其中該溶劑包含從約0.1當量至約10當量、較佳的是約0.5當量至約6當量範圍內的量的乙酸。
實施方式18. 如實施方式1-17中任一項所述之方法，其中該溴化物選自氧溴化磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴三烷基膦和二溴二苯基膦、及其組合。
實施方式19. 如實施方式1-18中任一項所述之方法，其中該溴化劑選自HBr、Br 2、及其組合。
實施方式20. 如實施方式1-19中任一項所述之方法，其中該溴化劑係HBr。
實施方式21. 如實施方式1-20中任一項所述之方法，其中該強酸選自硫酸、氫溴酸、比氫溴酸更強的酸、及其組合。
實施方式22. 如實施方式1-21中任一項所述之方法，其中該強酸係硫酸。
實施方式23. 如實施方式1-22中任一項所述之方法，其中該鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀及其組合。
實施方式24. 如實施方式1-23中任一項所述之方法，其中該鹼係氫氧化鈉。
實施方式25. 如實施方式1-24中任一項所述之方法，其中向該混合物中添加鹼的該方法步驟包括藉由逐滴添加向該混合物中添加鹼。
實施方式26. 如實施方式1-25中任一項所述之方法，其中至少一個方法步驟進一步包括攪拌該混合物。
實施方式27. 如實施方式1-26中任一項所述之方法，其中至少一個方法步驟進一步包括將該混合物冷卻至從約0°C至約5°C範圍內的溫度。
實施方式28. 如實施方式1-27中任一項所述之方法，其中至少一個方法步驟進一步包括將該混合物加熱至從約8°C至約12°C範圍內的溫度。
在一方面，根據由方案1表示之方法製備3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯。 方案1.
在一方面，根據由方案2表示之方法製備具有式II的化合物。R基團、X、Y、n和m如本揭露中的任何地方所定義。 方案2.
此方面包括：形成混合物，該混合物包含具有式I的化合物、溶劑、和視需要溴化物；向該混合物中引入溴化劑；向該混合物中引入強酸；以及視需要向該混合物中添加鹼。
在一些實施方式中，溶劑選自二溴甲烷、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、二氯乙烷、二溴乙烷、及其組合。
通常，溶劑中可以使用任何合適量的乙酸。在許多實施方式中，乙酸的量相對低，以減少乙酸的使用及廢物。過低的乙酸量將不利於反應，但相對高的乙酸量將產生更多的廢物。在一些實施方式中，溶劑包含從約0.1當量至約10當量範圍內的量的乙酸。在一些實施方式中，溶劑包含從約0.5當量至約6當量範圍內的量的乙酸。在一些實施方式中，溶劑包含從約0.7當量至約3當量範圍內的量的乙酸。在一些實施方式中，溶劑包含從約0.9當量至約1.5當量範圍內的量的乙酸。在一些實施方式中，溶劑包含約1.0當量的量的乙酸。
在一些實施方式中，溴化物選自氧溴化磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴三烷基膦和二溴二苯基膦、及其組合。在一些實施方式中，溴化物減少了水分含量。
在一些實施方式中，溴化劑選自HBr、Br 2、及其組合。在一些實施方式中，溴化劑係HBr。
通常，可以使用任何合適量的溴化劑。在許多實施方式中，溴化劑特別地可用於減少廢物。
在一些實施方式中，溴化劑以從約0.1當量至約10當量範圍內的量存在。在一些實施方式中，溴化劑以從約0.5當量至約6當量範圍內的量存在。在一些實施方式中，溴化劑以從約0.7當量至約3當量範圍內的量存在。在一些實施方式中，溴化劑以從約0.9當量至約1.5當量範圍內的量存在。在一些實施方式中，溴化劑以約1.3當量的量存在。
通常，強酸可以是本領域中已知的酸度比氫溴酸更強的任何合適的強酸。在一些實施方式中，強酸選自硫酸、氫溴酸、比氫溴酸更強的酸、及其組合。在一些實施方式中，強酸係硫酸。
在一些實施方式中，鹼係洗滌液。在一些實施方式中，鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀及其組合。在一些實施方式中，鹼係氫氧化鈉。
在一些實施方式中，向混合物中添加鹼之方法步驟包括藉由逐滴添加向混合物中添加鹼。
在一些實施方式中，至少一個方法步驟進一步包括攪拌混合物。
通常，在添加溴化劑和強酸期間冷卻反應混合物有益於反應。在相對高的溫度下觀察到產率損失和高雜質。在一些實施方式中，至少一個方法步驟進一步包括將混合物冷卻至低於約5°C的溫度。
通常，在向混合物中添加鹼的視需要洗滌步驟期間冷卻反應混合物有益於減少副反應。在一些實施方式中，至少一個方法步驟進一步包括將混合物冷卻至低於約10°C的溫度。
在一些實施方式中，至少一個方法步驟進一步包括將混合物冷卻至從約0°C至約5°C範圍內的溫度。
在一些實施方式中，至少一個方法步驟進一步包括將該混合物加熱至從約8°C至約12°C範圍內的溫度。 實例
無需進一步詳細闡述，據信熟悉該項技術者使用先前描述可以最大程度地利用本發明。因此，以下實例應被解釋為僅是說明性的，並且不以任何方式限制本揭露。以下實例的起始材料可能不一定係藉由特定的製備運行來製備，其程序在其他實例中描述。還應理解，本文列舉的任何數值範圍包括從下限值到上限值的所有值。例如，如果將範圍指定為10-50，則預期本說明書中明確地列舉了諸如12-30、20-40或30-50等值。該等僅是具體意圖的實例，並在所列舉的最低值與最高值之間（並且包括其最低值和最高值）的數值的所有可能的組合將被認為在本申請中清楚地陳述。
實例1. 由當量量化的溴化。
在反應器中將在二氯甲烷中的1.0當量1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((苯基磺醯基)氧基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯冷卻至約0°C-5°C，並向反應器中進料約1.0當量乙酸和約0.02當量PBr 3。接著，在約0°C-5°C下將1.3當量溴化氫氣體引入到反應器中。然後將0.95當量硫酸進料到反應器中。將反應器中的反應混合物加熱並在約8°C-12°C下保持4小時。反應完成後，藉由以下方式洗滌反應物質：在低於10°C下在攪拌下將3.6當量的10 wt% NaOH水溶液逐滴添加到反應混合物中，隨後在20°C-25°C下進行相分離以除去水相。最後，藉由以下方式進行第二次洗滌：在0°C-10°C下將有機相裝入0.4當量的2 wt% NaOH溶液以產生大於12的pH。分離相以產生產率為約91.6%的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯溶液。
實例2. 小規模溴化。
在反應器中將在二氯甲烷中的400 g 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((苯基磺醯基)氧基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯冷卻至約0°C-5°C，並向反應器中進料14.6 g乙酸和1.3 g PBr 3。接著，在約0°C-5°C下將25.2 g溴化氫引入到反應器中。然後將22.6 g硫酸進料到反應器中。將反應器中的反應混合物加熱並在約8°C-12°C下保持4小時。反應完成後，藉由使用10%和2% NaOH水溶液將反應物質洗滌兩次。3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯的典型產率係約90.15%。
實例3. 大規模溴化。
在反應器中將在二氯甲烷中的200 kg 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((苯基磺醯基)氧基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯冷卻至約0°C-5°C，並向反應器中進料7.1 kg乙酸和0.64 kg PBr 3。接著，在約0°C-5°C下將12.6 kg溴化氫引入到反應器中。然後將11.3 kg硫酸進料到反應器中。將反應器中的反應混合物加熱並在約8°C-12°C下保持4小時。反應完成後，藉由使用10%和2% NaOH水溶液將反應物質洗滌兩次。3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯的典型產率係約91.6%。
與常規製程相比，根據本揭露之製程以更少的廢物、更少的溴化劑和更少的溶劑展示出相當的產率。
該書面描述使用實例來說明本揭露，包括最佳模式，並且還使任何熟悉該項技術者能夠實踐本揭露，包括製造和使用任何裝置或系統以及執行任何合併之方法。本揭露之可專利範圍由請求項限定，並且可以包括熟悉該項技術者想到的其他實例。如果這樣的其他實例具有與請求項的字面語言沒有區別的結構要素，或者如果它們包括與請求項的字面語言沒有實質性區別的等效結構要素，則它們旨在該等請求項的範圍內。
如本文所使用的，術語「包含/包括（comprises）」、「包含/包括（comprising）」、「包括（includes）」、「包括（including）」、「具有（has）」、「具有（having）」、「含有（contains）」、「含有（containing）」、「特徵為（characterized by）」或其任何其他變體，旨在涵蓋非排他性包括，受到明確指出的任何限制。例如，包含一系列要素的組成物、混合物、製程或方法不一定僅限於那些要素，而是可以包括未明確列出的其他要素或此類組成物、混合物、製程或方法固有的其他要素。
連接短語「由……組成（consisting of）」排除任何未指出的要素、步驟或成分。如果在請求項中，則此短語將使請求項為封閉式，不包括除所述那些外的材料，但與其通常相關的雜質除外。當短語「由……組成」出現在請求項主體的子句中而非緊接前序部分時，該短語僅僅限制該子句中闡述的要素；整體上，該請求項並不排除其他要素。
連接詞「基本上由……組成（consisting essentially of）」用於定義組成物或方法，其包括了字面上所揭露的那些之外的材料、步驟、特徵、組分或要素，前提係該等另外的材料、步驟、特徵、組分或要素不會實質性地影響所要求的發明的基本和新穎特徵。術語「基本上由……組成」居於「包含」與「由……組成」中間。
當發明或其一部分由諸如「包含」之類的開放式術語定義時，應易於理解的是（除非另有說明），該描述應被解釋為還使用了術語「基本上由……組成」或「由……組成」來描述這樣的發明。
此外，除非明確相反地說明，否則「或」係指包含性的或而非排他性的或。例如，條件A或B由以下中任一個滿足：A為真（或存在）且B為假（或不存在）、A為假（或不存在）且B為真（或存在）以及A和B皆為真（或存在）。
另外，在本發明的要素或組分之前的不定冠詞「一個/一種（a和an）」旨在關於該要素或組分的實例（即，出現）數量係非限制性的。因此，「一個/一種（a或an）」應被理解為包括一個/一種或至少一個/一種，並且要素或組分的單數單詞形式也包括複數，除非數字顯然意指單數。
如本文所使用的，術語「約」意指該值的正負10%。
術語「烷基」，單獨使用或在複合詞諸如「烷硫基」或「鹵代烷基」中使用，包括直鏈或支鏈的烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、或不同的丁基、戊基、或己基異構物。
術語「烯基」可以包括直鏈或支鏈的烯烴，諸如1丙烯基、2丙烯基、以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基異構物。「烯基」還包括多烯，諸如1,2丙二烯基和2,4己二烯基。
術語「炔基」包括直鏈或支鏈的炔烴，諸如1丙炔基、2丙炔基以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基異構物。「炔基」還可包括由多個三鍵構成的部分，諸如2,5己二炔基。
術語「烷氧基」包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基以及不同的丁氧基、戊氧基和己氧基異構物。「烷氧基烷基」表示烷基上的烷氧基取代。「烷氧基烷基」的實例包括CH 3OCH 2、CH 3OCH 2CH 2、CH 3CH 2OCH 2、CH 3CH 2CH 2CH 2OCH 2和CH 3CH 2OCH 2CH 2。
術語「烷硫基」包括支鏈或直鏈的烷硫基部分，諸如甲硫基、乙硫基、以及不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基異構物。
術語「環烷基」包括例如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。「環烷基烷基」指示被環烷基取代的烷基並且包括例如，環丙基甲基、環丁基乙基、環戊基丙基和環己基甲基。
術語「環烷基胺基」意指胺基氮原子附接至環烷基基團和氫原子並且包括環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基和環己基胺基等基團。「(烷基)環烷基胺基」意指其中氫原子被烷基基團替代的環烷基胺基；實例包括(烷基)環丙基胺基、(烷基)環丁基胺基、(烷基)環戊基胺基和(烷基)環己基胺基等基團。
術語「芳基」係指芳香族環或環系統或者雜芳香族環或環系統，每個環或環系統視需要被取代。術語「芳香族環系統」表示其中多環系統中的至少一個環係芳香族的完全不飽和的碳環和雜環。芳香族的指示每個環原子基本上在相同的平面上且具有垂直於該環平面的 p-軌道，且其中(4n + 2)個π電子（其中n係0或正整數）與該環相關聯以符合休克爾法則（Hückel’s rule）。術語「芳香族碳環系統」包括完全芳香族的碳環和其中多環系統中的至少一個環係芳香族的碳環（例如苯基和萘基）。術語「雜芳香族環或環系統」包括完全芳香族的雜環和其中多環系統中的至少一個環係芳香族並且其中至少一個環原子不是碳並且可以含有1至4個雜原子的雜環，該等雜原子獨立地選自由氮、氧和硫組成之群組，前提係每個雜芳香族環含有不超過4個氮、不超過2個氧和不超過2個硫（其中芳香族指示滿足休克爾法則）。雜環系統可以藉由任何可用的碳或氮藉由替換所述碳或氮上的氫來附接。更具體地，術語「芳基」係指以下部分： 其中R 2和n係如上定義的且「3」指示取代基在該部分的3位上。
術語「鹵素」，單獨地或在複合詞諸如「鹵代烷基」中，包括氟、氯、溴或碘。此外，當用在複合詞諸如「鹵代烷基」中時，所述烷基可被可以是相同或不同的鹵素原子部分取代或完全取代。「鹵代烷基」的實例包括F 3C、ClCH 2、CF 3CH 2和CF 3CCl 2。術語「鹵代烯基」、「鹵代炔基」、「鹵代烷氧基」等類似於術語「鹵代烷基」所定義。「鹵代烯基」的實例包括(Cl) 2C=CHCH 2和CF 3CH 2CH=CHCH 2。「鹵代炔基」的實例包括HC≡CCHCl、CF 3C≡C、CCl 3C≡C和FCH 2C≡CCH 2。「鹵代烷氧基」的實例包括CF 3O、CCl 3CH 2O、HCF 2CH 2CH 2O和CF 3CH 2O。
術語「烷基胺基羰基」和「二烷基胺基羰基」包括例如CH 3NHC(=O)、CH 3CH 2NHC(=O)和(CH 3) 2NC(=O)。
在取代基中的碳原子的總數用「C i-C j」前綴表示，其中i和j係從1至8的數。例如，C 1-C 3烷基磺醯基表示甲基磺醯基至丙基磺醯基。在以上敘述中，當具有式 (I) 的化合物含有雜芳香族環時，所有的取代基都藉由任何可用的碳或氮藉由替換所述碳或氮上的氫來附接至該環。
當基團含有可以是氫的取代基，例如R 4時，則當將該取代基視為氫時，認為這等同於所述基團係未取代的。
本發明的某些化合物可以一種或多種立體異構物存在。各種立體異構物包括鏡像異構物、非鏡像異構物、阻轉異構物和幾何異構物。熟悉該項技術者將理解，一種立體異構物當相對於一種或多種其他立體異構物富集時，或當與一種或多種其他立體異構物分離時，可能更有活性和/或可能表現出有益的效果。另外，熟悉該項技術者知道如何分離、富集和/或選擇性地製備所述立體異構物。
無
無
無

Claims (28)

  1. 一種製備具有式 (II) 的化合物之方法 (II) 其中R 5係鹵素； 每個R 6獨立地是C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、C 2-C 4鹵代烯基、C 2-C 4鹵代炔基、C 3-C 6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO 2、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷氧基、C 1-C 4烷硫基、C 1-C 4烷基亞磺醯基、C 1-C 4烷基磺醯基、C 1-C 4烷基胺基、C 2-C 8二烷基胺基、C 3-C 6環烷基胺基、C 3-C 6(烷基)環烷基胺基、C 2-C 4烷基羰基、C 2-C 6烷氧基羰基、C 2-C 6烷基胺基羰基、C 3-C 8二烷基胺基羰基或C 3-C 6三烷基矽基； R 7係H或C 1-C 4烷基； Y係N或CR 8； R 8係H或R 6；並且 m係0、1、2或3，前提係當X係CH時，則m至少係1，該方法包括： I) 形成包含以下的混合物： A) 具有式 (I) 的化合物 (I) 其中R 1係磺酸酯； 每個R 2獨立地是C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4鹵代烷基、C 2-C 4鹵代烯基、C 2-C 4鹵代炔基、C 3-C 6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO 2、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4鹵代烷氧基、C 1-C 4烷硫基、C 1-C 4烷基亞磺醯基、C 1-C 4烷基磺醯基、C 1-C 4烷基胺基、C 2-C 8二烷基胺基、C 3-C 6環烷基胺基、C 3-C 6(烷基)環烷基胺基、C 2-C 4烷基羰基、C 2-C 6烷氧基羰基、C 2-C 6烷基胺基羰基、C 3-C 8二烷基胺基羰基或C 3-C 6三烷基矽基； R 3係H或C 1-C 4烷基； X係N或CR 4； R 4係H或R 2；並且 n係0、1、2或3，前提係當X係CH時，則n至少係1； B) 溶劑；以及 C) 視需要溴化物； II) 向該混合物中引入溴化劑； III) 向該混合物中引入強酸；以及 IV) 視需要向該混合物中添加鹼。
  2. 如請求項1所述之方法，其中，m係1、2或3。
  3. 如請求項1-2中任一項所述之方法，其中，R 5係Cl或Br。
  4. 如請求項1-3中任一項所述之方法，其中，R 6獨立地是Cl或Br。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之方法，其中，一個R 6在3位。
  6. 如請求項1-5中任一項所述之方法，其中，R 7係C 1-C 4烷基。
  7. 如請求項1-6中任一項所述之方法，其中，Y係N。
  8. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中，該具有式 (II) 的化合物係具有以下結構的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫-1 H-吡唑-5-甲酸乙酯： 。
  9. 如請求項1-8中任一項所述之方法，其中，n係1、2或3。
  10. 如請求項1-9中任一項所述之方法，其中，R 1選自甲磺酸酯、苯磺酸酯、和對甲苯磺酸酯。
  11. 如請求項1-10中任一項所述之方法，其中，R 2獨立地是Cl或Br。
  12. 如請求項1-11中任一項所述之方法，其中，一個R 2在3位。
  13. 如請求項1-12中任一項所述之方法，其中，R 3係C 1-C 4烷基。
  14. 如請求項1-13中任一項所述之方法，其中，X係N。
  15. 如請求項1-14中任一項所述之方法，其中，該具有式 (I) 的化合物係具有以下結構的1-(3-氯吡啶-2-基)-3-((苯基磺醯基)氧基)-4,5-二氫- 1H-吡唑-5-甲酸乙酯： 。
  16. 如請求項1-15中任一項所述之方法，其中，該溶劑選自二溴甲烷、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、二氯乙烷、二溴乙烷、及其組合。
  17. 如請求項1-16中任一項所述之方法，其中，該溶劑包含從約0.1當量至約10當量、較佳的是約0.5當量至約6當量範圍內的量的乙酸。
  18. 如請求項1-17中任一項所述之方法，其中，該溴化物選自氧溴化磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴三烷基膦和二溴二苯基膦、及其組合。
  19. 如請求項1-18中任一項所述之方法，其中，該溴化劑選自HBr、Br 2、及其組合。
  20. 如請求項1-19中任一項所述之方法，其中，該溴化劑係HBr。
  21. 如請求項1-20中任一項所述之方法，其中，該強酸選自硫酸、氫溴酸、比氫溴酸更強的酸、及其組合。
  22. 如請求項1-21中任一項所述之方法，其中，該強酸係硫酸。
  23. 如請求項1-22中任一項所述之方法，其中，該鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀及其組合。
  24. 如請求項1-23中任一項所述之方法，其中，該鹼係氫氧化鈉。
  25. 如請求項1-24中任一項所述之方法，其中，向該混合物中添加鹼的該方法步驟包括藉由逐滴添加向該混合物中添加鹼。
  26. 如請求項1-25中任一項所述之方法，其中，至少一個方法步驟進一步包括攪拌該混合物。
  27. 如請求項1-26中任一項所述之方法，其中，至少一個方法步驟進一步包括將該混合物冷卻至從約0°C至約5°C範圍內的溫度。
  28. 如請求項1-27中任一項所述之方法，其中，至少一個方法步驟進一步包括將該混合物加熱至從約8°C至約12°C範圍內的溫度。
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