BR112019019605B1 - Compostos e processo para preparar um composto de fórmula ii-a - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere a um composto de Fórmula II. Também é relevado um processo para preparar um composto de Fórmula II que compreende o uso dos compostos das fórmulas IV e V Também é revelado um método para preparar um composto de Fórmula I que compreende colocar um composto de Fórmula II em contato com um composto da Fórmula VI sendo que A1, A2 A3, R1, R2, R3a, R3b, R4, B1, B2 e B3 são conforme definidos na revelação.
Description
[0001] A presente invenção se refere a certas pirrolidinonas, intermediários e métodos para prepará-los.
[0002] Os documentos WO 2015/084796 e WO 2016/196593 revelam uma variedade de amidas cíclicas substituídas, um método que as utiliza como herbicida e métodos para prepará-las. O documento WO 2016/094117 apresenta certos 3-oxo-3-(arilamino)propanoatos, seus sais e composições, um processo para prepará-los e seu uso na preparação de certas pirrolidinonas úteis como herbicidas.
[0003] As pirrolidinonas e o processo para prepará-las da presente invenção não são revelados nestas publicações.
[0004] O presente pedido é direcionado a um composto de Fórmula ii e seus sais
sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; e R2 é H ou C1-C4 alquila.
[0005] O presente pedido também é direcionado a um processo para preparar um composto de Fórmula II-A
sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; e R2 é H que compreende alquilar um composto de Fórmula III 
sendo que A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2 com um agente alquilante.
[0006] O presente pedido é direcionado a um composto de Fórmula IV e seus sais R3aO2C. .CO2R3b
sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; cada R3a e R3b é independentemente C1-C4 alquila; e R4 é benzila substituída ou não substituída.
[0007] O presente pedido também é direcionado a um processo para preparar um composto de Fórmula II-B
sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; e R2 é C1-C4 alquila que compreende reduzir um composto de Fórmula IV 
sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; cada R3a e R3b é independentemente C1-C4 alquila; e R4 é benzila substituída ou não substituída. com um agente redutor.
[0008] Este pedido também é direcionado a um processo para preparar um composto de Fórmula IV
sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; cada R3a e R3b é independentemente C1-C4 alquila; e R4 é benzila substituída ou não substituída. que compreende reagir um composto de fórmula V ou um sal do mesmo 
sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; e R4 é benzila substituída ou não substituída. com um malonato de di-(C1-C4 alquila).
[0009] Este pedido também é direcionado a um processo para preparar um composto da Fórmula I
sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; B1 é CF, B2 é CH e B3 é CH; ou B1 é CF, B2 é CF e B3 é CH; ou B1 é CF, B2 é N e B3 é CF que compreende contatar um composto da fórmula II-A 
preparado pelo processo conforme descrito no sumário da invenção para preparar um composto de Fórmula II-A sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; e R2 é H com um composto da fórmula VI 
sendo que B1 é CF, B2 é CH e B3 é CH; ou B1 é CF, B2 é CF e B3 é CH; ou B1 é CF, B2 é N e B3 é CF.
[0010] Este pedido também é direcionado a um processo para preparar um composto da Fórmula I
sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; B1 é CF, B2 é CH e B3 é CH; ou B1 é CF, B2 é CF e B3 é CH; ou B1 é CF, B2 é N e B3 é CF que compreende contatar um composto da fórmula II-B 
preparado pelo processo conforme descrito no sumário da invenção para preparar um composto de Fórmula II-B sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; e R2 é C1-C4 alquila com um composto da fórmula VI 
sendo que B1 é CF, B2 é CH e B3 é CH; ou B1 é CF, B2 é CF e B3 é CH; ou B1 é CF, B2 é N e B3 é CF.
[0011] Como usados aqui, os termos "compreende", "que compreende", "inclui", "tem", "que tem", "contém", "contendo", "caracterizado por" ou qualquer outra variação dos mesmos, destinam-se a abranger uma inclusão não exclusiva sujeita a qualquer limitação explicitamente indicada. Por exemplo, uma composição, mistura, processo, método, artigo ou aparelho que compreende uma lista de elementos não é necessariamente limitada apenas àqueles elementos mas pode incluir outros elementos não expressamente listados ou inerentes a tal composição, mistura, processo, método, artigo ou aparelho.
[0012] A frase de transição "que consiste em" exclui qualquer elemento, etapa, ou ingrediente não especificado. Se, na reivindicação, tal termo fecharia a reivindicação para a inclusão de materiais diferentes daqueles citados, exceto por impurezas normalmente associadas ao mesmo. Quando a expressão "consiste em" aparece em uma cláusula do corpo de uma reivindicação, em vez de imediatamente após o preâmbulo, ela limita apenas o elemento definido naquela cláusula; outros elementos não são excluídos da reivindicação como um todo.
[0013] A frase de transição "que consiste essencialmente em" é usada para definir uma composição, método ou aparelho que inclui materiais, etapas, características, componentes, ou elementos, em adição àqueles literalmente apresentados, desde que esses materiais adicionais, etapas, características, componentes, ou elementos não afetem substancialmente as características básicas e inovadoras da invenção reivindicada. O termo "que consiste essencialmente em" ocupa um local intermediário entre "que compreende" e "que consiste em".
[0014] Se um requerente tiver definido uma invenção ou uma porção da mesma com um termo aberto como "compreendendo", deve ser prontamente entendido que (exceto onde especificado em contrário) a descrição deve ser interpretada para descrever também tal invenção usando os termos "consistindo essencialmente em" ou "consistindo em".
[0015] Adicionalmente, exceto onde expressamente mencionado em contrário, "ou" se refere a um "ou" inclusivo e não a um ou "ou" exclusivo. Por exemplo, uma condição A ou B é satisfeita por qualquer um dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou não presente) e B é verdadeiro (ou presente), e tanto A como B são verdadeiros (ou presentes).
[0016] Além disso, os artigos indefinidos "um" e "uma" precedendo um elemento ou componente da invenção são destinados a serem não restritivos com relação ao número de casos (isto é, ocorrências) do elemento ou componente. Portanto "um" ou "uma" devem ser lidos para incluir um ou ao menos um, e a forma singular da palavra do elemento ou componente também inclui o plural a menos que o número signifique obviamente que é singular.
[0017] Nas menções acima, o termo "alquila" inclui alquila de cadeia linear ou ramificada, como metila, etila, n-propila, i-propila, ou os diferentes isômeros de butila.
[0018] "Benzila não substituída" refere-se a um grupo benzila sem nenhuma substituição (isto é, -CH2Ph). "Benzila substituída" se refere a um grupo benzila substituído na porção metileno ou na porção fenila que forma o grupo benzila. A substituição do grupo benzila é C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi ou C2-C4 alquenila, sendo que o termo "alquila" é definido acima, "alcóxi" inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi e os diferentes isômeros de butóxi, e "alquenila" inclui alcenos de cadeia linear ou ramificada como etenila, 1-propenila, 2-propenila, e os diferentes isômeros de butenila. "Alquenila" também inclui polienos como 1,2-propadienila.
[0019] O número total de átomos de carbono em um grupo substituinte é indicado pelo prefixo "Ci-C j" onde i e j são números de 1 a 4. Por exemplo, C1-C4 alquila designa metila através de butila; C2 alcoxila designa CH3CH2O-; C3 alquenila designa, por exemplo, CH2=CHCH2-.
[0020] Nos compostos das fórmulas I, II, II-A, II-B, III, IV e V o anel contendo as variáveis A1, A2 e A3 pode ser representado pelas seguintes estruturas mostradas no Anexo 1, onde a ligação que se projeta para a direita indica o ponto de fixação ao restante da Fórmula I, II, II-A, II-B, III, IV ou V. ANEXO 1
[0021] Nos compostos das fórmulas I e VI o anel contendo as variáveis B1, B2 e B3 pode ser representado pelas seguintes estruturas mostradas no Anexo 2, onde a ligação que se projeta para a esquerda indica o ponto de fixação ao restante da Fórmula I ou ao -NH2 da Fórmula VI. ANEXO 2
[0022] Os compostos da presente invenção (isto é, os compostos das fórmulas I e VI) podem existir como um ou mais estereoisômeros. Os vários estereoisômeros incluem enantiômeros, diastereômeros, atropisômeros e isômeros geométricos. Os estereoisômeros são isômeros de constituição idêntica, mas que diferem na disposição de seus átomos no espaço e incluem enantiômeros, diastereômeros, isômeros cis trans (também conhecidos como isômeros geométricos) e atropisômeros. Os atropisômeros resultam da rotação restrita em torno de ligações simples onde a barreira rotacional é alta o suficiente para permitir o isolamento das espécies isoméricas. Os métodos desta invenção podem produzir compostos contendo misturas de enantiômeros, diastereômeros, atropisômeros e isômeros geométricos. O versado na técnica saberá como separar, enriquecer, e/ou preparar seletivamente os ditos estereoisômeros. Os compostos da invenção (ou o processo usado para os prepará-los) podem estar presentes (ou podem ser preparados) como uma mistura de estereoisômeros, estereoisômeros individuais ou como uma forma opticamente ativa.
[0023] Por exemplo, a porção C=O(NH) (ligada ao carbono na posição 3 do anel pirrolidinona) e o anel contendo as variáveis A1, A2 e A3 (ligadas ao carbono na posição 4 do anel pirrolidinona) são geralmente encontrados na configuração trans. Cada um desses dois átomos de carbono possui um centro quiral. Os dois pares mais prevalentes de enantiômeros são mostrados como Fórmula I' e Fórmula I" onde os centros quirais são identificados (isto é, como 3S,4S ou como 3R,4R). Embora esta invenção englobe todos os estereoisômeros, o par enantiomérico preferencial para operabilidade biológica é identificado como Fórmula I' (isto é, a configuração 3S,4S), e de preferência a configuração trans. Para uma discussão abrangente sobre todos os aspectos do estereoisomerismo, consulte Ernest L. Eliel e Samuel H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, 1994.
[0024] As representações moleculares aqui desenhadas seguem as convenções padrão para representar a estereoquímica. Para indicar a estereoconfiguração, ligações surgindo do plano do desenho e na direção do observador são denotadas por cunhas sólidas sendo que a extremidade ampla da cunha é presa ao átomo que surge do plano do desenho em direção ao observador. Ligações que vão debaixo do plano do desenho na direção oposta ao observador são denotadas por cunhas tracejadas sendo que a extremidade estreita da cunha é presa ao átomo mais próximo ao observador. Linhas com largura constante indicam ligações com uma direção oposta ou neutra em relação às ligações mostradas com cunhas sólidas ou tracejadas; linhas com largura constante também representam ligações em moléculas ou partes de moléculas na qual nenhuma estereoconfiguração especial é desejada.
[0025] Esta invenção compreende misturas racêmicas, por exemplo, quantidades iguais dos enantiômeros de fórmulas I' e I" bem como as pirrolidinonas correspondentes das fórmulas II, II-A, II-B e III. Da mesma forma, a invenção inclui misturas racêmicas de compostos de Fórmulas IV e pirrolidinona V. Além disso, esta invenção inclui compostos que são enriquecidos em comparação com a mistura racêmica. Estão incluídos também os enantiômeros essencialmente puros dos compostos das fórmulas I, II, II-A, II-B, III, IV e V.
[0026] Quando enantiomericamente enriquecido, um enantiômero está presente em quantidades maiores que o outro, e a extensão do enriquecimento pode ser definida por uma expressão entre a razão enantiomérica (ER) expressa como a % de área relativa dos dois enantiômeros determinada por cromatografia líquida quiral de alto desempenho.
[0027] De preferência, os compostos preparados pelos presentes processos desta invenção têm ao menos 50% de ER; com mais preferência ao menos 75% ER; com mais preferência ainda ao menos 90% ER; e com a máxima preferência, ao menos 94% ER do isômero mais ativo. As modalidades enantiomericamente puras do isômero mais desejado são dignas de nota. O excesso enantiomérico (e.e.) pode ser calculado a partir da razão enantiomérica.
[0028] Os compostos de fórmulas II e IV existem tipicamente em mais de uma forma, e dessa forma incluem todas as formas cristalinas e não cristalinas dos compostos que representam. As formas não cristalinas incluem modalidades que são sólidos como ceras e gomas, bem como modalidades que são líquidos como soluções e fusões. As formas cristalinas incluem modalidades que representam essencialmente um único tipo de cristal e modalidades que representam uma mistura de polimorfos (isto é, tipos cristalinos diferentes). O termo "polimorfo" se refere a uma determinada forma cristalina de um composto químico que pode cristalizar em diferentes formas cristalinas, sendo que estas formas têm diferentes arranjos e/ou conformações das moléculas na retícula cristalina. Embora os polimorfos possam ter a mesma composição química, eles também podem diferir em composição devido à presença ou ausência de água cocristalizada ou outras moléculas, que podem ser fracamente ou fortemente ligadas na retícula. Os polimorfos podem diferir nestas propriedades químicas e físicas como formato cristalino, densidade, dureza, cor, estabilidade química, ponto de fusão, higroscopicidade, capacidade de suspensão e taxa de dissolução. O versado na técnica entenderá que um polimorfo dos compostos da Fórmula II ou IV pode exibir efeitos benéficos (por exemplo, aptidão para isolamento, ou usado em etapas subsequentes para melhorar o rendimento) em relação a outro polimorfo ou uma Mistura de polimorfos dos mesmos compostos das fórmulas II ou IV. A preparação e o isolamento de um determinado polimorfo dos compostos das Fórmulas II ou IV podem ser obtidos por métodos conhecidos pelos versados na técnica incluindo, por exemplo, cristalização com o uso de solventes e temperaturas selecionadas. Os métodos de preparação dos compostos das fórmulas I, II, II-A, II-B, III, IV e V podem produzir uma ou mais polimorfos específicos. Para uma discussão abrangente sobre polimorfismo ver R. Hilfiker, Ed., Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley-VCH, Weinheim, 2006.
[0029] O versado na técnica compreenderá que nem todos os heterociclos contendo nitrogênio podem formar N-óxidos pois o nitrogênio exige um par isolado disponível para oxidação ao óxido; o versado na técnica reconhecerá os heterociclos contendo nitrogênio que podem formar N-óxidos. O versado na técnica também reconhecerá que as aminas terciárias podem formar N-óxidos. Métodos sintéticos para a preparação de N-óxidos de heterociclos e aminas terciárias são muito bem conhecidos pelo versado na técnica, incluindo a oxidação de heterociclos e aminas terciárias com peróxi ácidos como ácido peracético e ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrogênio, hidroperóxidos de alquila como hidroperóxido t-butílico, perborato de sódio, e dioxiranos como dimetildioxirano. Esses métodos para a preparação de N-óxidos têm sido extensivamente descritos e revisados na literatura, consulte por exemplo: T. L. Gilchrist em Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler e B. Stanovnik em Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-20, A. J. Boulton e A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett e B. R. T. Keene em Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149-161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler e B. Stanovnik em Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzky e A. J. Boulton, Eds., Academic Press; e G. W. H. Cheeseman e. S. G. Werstiuk em Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky e A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
[0030] Os sais de compostos das fórmulas II e IV incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos como ácidos bromídrico, clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, lático, maleico, malônico, oxálico, propiônico, salicílico, tartárico, 4-toluenossulfônico ou valérico. Quando os compostos das fórmulas II e IV contêm uma porção ácida como um ácido carboxílico ou fenol, os sais também incluem aqueles formados com bases orgânicas ou inorgânicas como piridina, trietilamina ou amônia, ou amidas, hidretos, hidróxidos ou carbonatos de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio ou bário. Consequentemente, a presente invenção compreende compostos selecionados a partir de compostos das fórmulas II e IV, N-óxidos e sais agricolamente adequados dos mesmos.
[0031] As modalidades da presente invenção, conforme descrito no sumário da invenção, incluem:
[0032] Modalidade A1. Um composto da Fórmula II e seus sais, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH.
[0033] Modalidade A2. Um composto da Fórmula II e seus sais, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH.
[0034] Modalidade A3. Um composto da Fórmula II e seus sais, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2.
[0035] Modalidade A4. Um composto de qualquer uma das modalidades A1 a A3, sendo que R2 é H.
[0036] Modalidade A5. Um composto de qualquer uma das modalidades A1 a A3, sendo que R2 é C1-C4 alquila.
[0037] Modalidade A6. Um composto de acordo com a modalidade A5, sendo que R2 é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila ou t-butila.
[0038] Modalidade A7. Um composto de acordo com a modalidade A6, sendo que R2 é metila ou etila.
[0039] Modalidade A8. Um composto de acordo com a modalidade A7, sendo que R2 é metila.
[0040] Modalidade A9. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades A1 a A3 ou A5 a A8, sendo que R2 é diferente de H.
[0041] Modalidade A10. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades A1 a A9 sendo que R1 é metila, etila ou propila.
[0042] Modalidade A11. Um composto de acordo com a modalidade A10, sendo que R1 é metila ou etila.
[0043] Modalidade A12. Um composto de acordo com a modalidade A11, sendo que R1 é metila.
[0044] Modalidade A13. Um composto da Fórmula II selecionado do grupo que consiste em metil (3R,4S)-1-metil-2-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3- pirrolidina-carboxilato; e ácido (3R,4S)-1-metil-2-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3-pirrolidina- carboxílico.
[0045] Modalidade A14. Um composto da modalidade A13 que é metil (3R,4S)-1-metil-2-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3-pirrolidina-carboxilato.
[0046] Modalidade A15. Um composto da modalidade A13 que é ácido (3R,4S)-1-metil-2-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3-pirrolidina-carboxílico.
[0047] Modalidade B1. O processo conforme descrito no sumário da invenção para a preparação de um composto da Fórmula II-A sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH.
[0048] Modalidade B2. O processo conforme descrito no sumário da invenção para a preparação de um composto da Fórmula II-A sendo que A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH.
[0049] Modalidade B3. O processo conforme descrito no sumário da invenção para a preparação de um composto da Fórmula II-A sendo que A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2.
[0050] Modalidade B4. Processo de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B3 sendo que R1 é metila, etila ou propila.
[0051] Modalidade B5. Um processo de acordo com a modalidade B4, sendo que R1 é metila ou etila.
[0052] Modalidade B6. Um processo de acordo com a modalidade B5, sendo que R1 é metila.
[0053] Modalidade B7. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B6, sendo que em um composto da Fórmula III A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH.
[0054] Modalidade B8. Processo de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B6 sendo que em um composto da Fórmula III, A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH.
[0055] Modalidade B9. Processo de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B6 sendo que em um composto da Fórmula III, A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2.
[0056] Modalidade B10. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B9 sendo que o agente alquilante compreende um dialquilsulfato.
[0057] Modalidade B11. O processo de acordo com a modalidade B10 sendo que o agente alquilante é selecionado do grupo que consiste em sulfato de dimetila, sulfato de dietila ou sulfato de dipropila.
[0058] Modalidade B12. O processo de acordo com a modalidade B11 sendo que o agente alquilante é selecionado do grupo que consiste em sulfato de dimetila ou sulfato de dietila.
[0059] Modalidade B13. O processo de acordo com a modalidade B12, sendo que o agente alquilante é sulfato de dimetila.
[0060] Modalidade B14. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B13 sendo que a alquilação é executada em um solvente adequado.
[0061] Modalidade B15. O processo de acordo com a modalidade B14, sendo que o solvente adequado é um álcool.
[0062] Modalidade B16. O processo de acordo com a modalidade B15 sendo que o solvente adequado é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, isopropanol e t-butanol.
[0063] Modalidade B17. O processo de acordo com a modalidade B14, sendo que o solvente adequado é acetonitrila.
[0064] Modalidade B18. O processo de acordo com a modalidade B14, sendo que o solvente adequado é uma mistura de água e acetonitrila.
[0065] Modalidade B19. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B9 sendo que o agente alquilante compreende bromometano e a alquilação é executada na presença de t-butóxido de potássio e é pré-formado em tetra-hidrofurano.
[0066] Modalidade B20. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades B1 a B9, sendo que a alquilação é executada na presença de uma base.
[0067] Modalidade B21. O processo de acordo com a modalidade B20, sendo que a base é uma base inorgânica.
[0068] Modalidade B22. O processo de acordo com a modalidade B21, sendo que a base é hidróxido de potássio.
[0069] Modalidade C1. Um composto da Fórmula IV e seus sais, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH.
[0070] Modalidade C2. Um composto da Fórmula IV e seus sais, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH.
[0071] Modalidade C3. Um composto da Fórmula IV e seus sais, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2.
[0072] Modalidade C4. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades C1 a C3 sendo que R1 é metila, etila ou propila.
[0073] Modalidade C5. Um composto de acordo com a modalidade C4, sendo que R1 é metila ou etila.
[0074] Modalidade C6. Um composto de acordo com a modalidade C5, sendo que R1 é metila.
[0075] Modalidade C7. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades C1 a C6 sendo que cada R3a e R3b é independentemente metila, etila ou propila.
[0076] Modalidade C8. Um composto de acordo com a modalidade C7, sendo que cada R3a e R3b é independentemente metila ou etila.
[0077] Modalidade C9. Um composto de acordo com a modalidade C8 sendo que cada R3a e R3b é independentemente metila.
[0078] Modalidade C10. Um composto de acordo com qualquer uma das modalidades C1 a C9 sendo que R4 é benzila substituída.
[0079] Modalidade C11. Um composto de acordo com a modalidade C10, sendo que R4 é benzila substituída com C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi ou C2-C4 alquenila.
[0080] Modalidade C12. Um composto de acordo com a modalidade C10 sendo que R4 é benzila não substituída.
[0081] Modalidade C13. Um composto da fórmula IV que é 2-[(1S)- 2-[metil(fenilmetil)amino]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]propanodioato de 1,3-dimetila.
[0082] Modalidade D1. O processo conforme descrito no sumário da invenção para a preparação de um composto da Fórmula II-B sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH.
[0083] Modalidade D2. O processo conforme descrito no sumário da invenção para a preparação de um composto da Fórmula II-B sendo que A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH.
[0084] Modalidade D3. O processo conforme descrito no sumário da invenção para preparar um composto de Fórmula II-B sendo que A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2.
[0085] Modalidade D4. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades D1 a D3, sendo que R2 é C1-C4 alquila.
[0086] Modalidade D5. O processo de acordo com a modalidade D4, sendo que R2 é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila ou t-butila.
[0087] Modalidade D6. O processo de acordo com a modalidade D5, sendo que R2 é metila ou etila.
[0088] Modalidade D7. O processo de acordo com a modalidade D6, sendo que R2 é metila.
[0089] Modalidade D8. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades D1 a D7 sendo que R1 é metila, etila ou propila.
[0090] Modalidade D9. O processo de acordo com a modalidade D8, sendo que R1 é metila ou etila.
[0091] Modalidade D10. O processo de acordo com a modalidade D9, sendo que R1 é metila.
[0092] Modalidade D11. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades D1 a D10, sendo que em um composto da Fórmula IV A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH.
[0093] Modalidade D12. Processo de acordo com qualquer uma das modalidades D1 a D10 sendo que em um composto da Fórmula IV, A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH.
[0094] Modalidade D13. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades D1 a D10 sendo que em um composto da Fórmula IV, A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2.
[0095] Modalidade D14. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades D1 a D13 sendo que em um composto da Fórmula IV, R1 é metila, etila ou propila.
[0096] Modalidade D15. O processo de acordo com a modalidade D14, sendo que em um composto da Fórmula IV, R1 é metila ou etila.
[0097] Modalidade D16. O processo de acordo com a modalidade D15, sendo que em um composto da Fórmula IV, R1 é metila.
[0098] Modalidade D17. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades D1 a D16 sendo que em um composto da Fórmula IV, cada R3a e R3b é independentemente metila, etila ou propila.
[0099] Modalidade D18. O processo de acordo com a modalidade D17, sendo que em um composto da Fórmula IV, cada R3a e R3b é independentemente metila ou etila.
[0100] Modalidade D19. O processo de acordo com a modalidade D18, sendo que em um composto da Fórmula IV, cada R3a e R3b é independentemente metila.
[0101] Modalidade D20. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades D1 a D19 sendo que em um composto da Fórmula IV, R4 é benzila não substituída.
[0102] Modalidade D21. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades D1 a D19 sendo que em um composto da Fórmula IV, R4 é benzila não substituída.
[0103] Modalidade D22. O processo de acordo com a modalidade D21, sendo que R4 é benzila substituída com C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi ou C2-C4 alquenila.
[0104] Modalidade D23. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades D1 a D22, sendo que a redução é executada na presença de um agente redutor.
[0105] Modalidade D24. O processo de acordo com a modalidade D23, sendo que o agente redutor compreende um catalisador.
[0106] Modalidade D25. O processo de acordo com a modalidade D24, sendo que o agente redutor é selecionado do grupo que consiste em platina (I), paládio (II) e níquel (I).
[0107] Modalidade D26. O processo de acordo com a modalidade D25 sendo que o agente redutor é selecionado do grupo que consiste em platina(I) e paládio(II).
[0108] Modalidade D27. O processo de acordo com a modalidade D26, sendo que o agente redutor é selecionado do grupo que consiste em paládio(I) em carbono e hidróxido de paládio (II) em carbono.
[0109] Modalidade D28. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades D1 a D27 sendo que a redução é executada em um solvente adequado.
[0110] Modalidade D29. O processo de acordo com a modalidade D28 sendo que o solvente adequado é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, ácido acético e tolueno.
[0111] Modalidade D30. O processo de acordo com a modalidade D29 sendo que o solvente adequado é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol ou propanol.
[0112] Modalidade D31. O processo de acordo com a modalidade D29, sendo que o solvente adequado é ácido acético.
[0113] Modalidade D32. O processo de acordo com a modalidade D24, sendo que o agente redutor é selecionado do grupo que consiste em platina, paládio e níquel.
[0114] Modalidade D33. O processo de acordo com a modalidade D25 sendo que o agente redutor é selecionado do grupo que consiste em platina e paládio.
[0115] Modalidade D34. O processo de acordo com a modalidade D26, sendo que o agente redutor é selecionado do grupo que consiste em paládio em carbono e hidróxido de paládio (II) em carbono.
[0116] Modalidade E1. O processo conforme descrito no sumário da invenção para a preparação de um composto da Fórmula IV sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH.
[0117] Modalidade E2. O processo conforme descrito no sumário da invenção para a preparação de um composto da Fórmula IV sendo que A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH.
[0118] Modalidade E3. O processo conforme descrito no sumário da invenção para preparar um composto de Fórmula IV sendo que A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2.
[0119] Modalidade E4. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades E1 a E3 sendo que R1 é metila, etila ou propila.
[0120] Modalidade E5. O processo de acordo com a modalidade E4, sendo que R1 é metila ou etila.
[0121] Modalidade E6. O processo de acordo com a modalidade E5, sendo que R1 é metila.
[0122] Modalidade E7. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades E1 a E6 sendo que cada R3a e R3b é independentemente metila, etila ou propila.
[0123] Modalidade E8. O processo de acordo com a modalidade E7, sendo que cada R3a e R3b é independentemente metila ou etila.
[0124] Modalidade E9. O processo de acordo com a modalidade E8 sendo que cada R3a e R3b é independentemente metila.
[0125] Modalidade E10. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades E1 a E9 sendo que R4 é benzila substituída ou benzila não substituída.
[0126] Modalidade E11. O processo de acordo com a modalidade E10, sendo que R4 é benzila não substituída.
[0127] Modalidade E12. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades E1 a E11, sendo que em um composto da Fórmula V ou um sal do mesmo, A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH.
[0128] Modalidade E13. Processo de acordo com qualquer uma das modalidades E1 a E11 sendo que em um composto da Fórmula V, ou um sal do mesmo, A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH.
[0129] Modalidade E14. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades E1 a E11 sendo que em um composto da Fórmula V ou um sal do mesmo, A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2.
[0130] Modalidade E15. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades E1 a E14 sendo que em um composto da fórmula V ou um sal do mesmo, R1 é metila, etila ou propila.
[0131] Modalidade E16. O processo de acordo com a modalidade E15, sendo que em um composto da Fórmula V ou um sal do mesmo, R1 é metila ou etila.
[0132] Modalidade E17. O processo de acordo com a modalidade E16, sendo que em um composto da Fórmula V, ou um sal do mesmo, R1 é metila.
[0133] Modalidade E18. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades E12 a E17 sendo que no composto da Fórmula V, é sal hidrocloreto.
[0134] Modalidade E19. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades E1 a E18, sendo que o malonato de di-(Ci-C4 alquila) ou um sal do mesmo é selecionado do grupo que consiste em malonato de dimetila, malonato de dietila, malonato de di-isopropila ou malonato de n-propila ou um sal de sódio, lítio ou potássio do mesmo.
[0135] Modalidade E20. O processo de acordo com a modalidade E19, sendo que o malonato de di-(Ci-C4 alquila) ou um sal do mesmo é selecionado do grupo que consiste em malonato de dimetila, malonato de dietila ou um sal de sódio ou potássio do mesmo.
[0136] Modalidade E21. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades E1 a E20, sendo que a reação é executada na presença de uma base adequada.
[0137] Modalidade E22. O processo de acordo com a modalidade E21, sendo que a base é uma base inorgânica.
[0138] Modalidade E23. O processo de acordo com a modalidade E22, sendo que a base é selecionada do grupo que consiste em metóxido de sódio, etóxido de sódio e carbonato de potássio.
[0139] Modalidade E24. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades E1 a E23, sendo que a reação é executada na presença de um solvente adequado.
[0140] Modalidade E25. O processo de acordo com a modalidade E24, sendo que o solvente é um solvente orgânico.
[0141] Modalidade E26. O processo de acordo com a modalidade E25, sendo que o solvente é selecionado do grupo que consiste em acetonitrila, diclorometano e tolueno.
[0142] Modalidade E27. O processo de acordo com a modalidade E26, sendo que o solvente é acetonitrila.
[0143] Modalidade F1. O processo conforme descrito no sumário da invenção para a preparação de um composto da Fórmula I sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH.
[0144] Modalidade F2. O processo conforme descrito no sumário da invenção para a preparação de um composto da Fórmula I sendo que A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH.
[0145] Modalidade F3. O processo conforme descrito no sumário da invenção para preparar um composto de Fórmula I sendo que A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2.
[0146] Modalidade F4. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades F1 a F3, sendo que B1 é CF, B2 é CH e B3 é CH.
[0147] Modalidade F5. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades F1 a F3, sendo que B1 é CF, B2 é CF e B3 é CH.
[0148] Modalidade F6. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades F1 a F3, sendo que B1 é CF, B2 é N e B3 é CF.
[0149] Modalidade F7. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades F1 a F6 sendo que R1 é metila, etila ou propila.
[0150] Modalidade F8. O processo de acordo com a modalidade F7, sendo que R1 é metila ou etila.
[0151] Modalidade F9. O processo de acordo com a modalidade F8, sendo que R1 é metila.
[0152] Modalidade F10. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades F1 a F9, sendo que em um composto da Fórmula II-A, A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH.
[0153] Modalidade F11. Processo de acordo com qualquer uma das modalidades F1 a F9 sendo que em um composto da Fórmula II-A, A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH.
[0154] Modalidade F12. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades F1 a F9 sendo que em um composto da Fórmula II-A, A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2.
[0155] Modalidade F13. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades F10 a F12 sendo que R1 é metila, etila ou propila.
[0156] Modalidade F14. O processo de acordo com a modalidade F13, sendo que R1 é metila ou etila.
[0157] Modalidade F15. O processo de acordo com a modalidade F14, sendo que R1 é metila.
[0158] Modalidade F16. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades F1 a F15 que compreende adicionalmente colocar um composto da Fórmula II-A em contato com um agente ativador para preparar um intermediário ativado.
[0159] Modalidade F17. O processo de acordo com a modalidade F16, sendo que o agente ativador é um agente de halogenação ou um agente de sulfonação.
[0160] Modalidade F18. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades F1 a F17 que compreende adicionalmente colocar o intermediário ativado em contato com um composto da Fórmula VI.
[0161] Modalidade F19. O processo de acordo com a modalidade F18, sendo que em um composto da Fórmula VI B1 é CF, B2 é CH e B3 é CH.
[0162] Modalidade F20. Processo de acordo com a modalidade F18 sendo que em um composto da Fórmula VI, B1 é CF, B2 é CF e B3 é CH.
[0163] Modalidade F21. O processo de acordo com a modalidade F18, sendo que em um composto da Fórmula VI B1 é CF, B2 é N e B3 é CF.
[0164] Modalidade F22. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades F1 a F18 sendo que o composto da Fórmula II-A é preparado por hidrólise do composto de Fórmula II-B.
[0165] Modalidade G1. O processo conforme descrito no sumário da invenção para a preparação de um composto da Fórmula I sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH.
[0166] Modalidade G2. O processo conforme descrito no sumário da invenção para a preparação de um composto da Fórmula I sendo que A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH.
[0167] Modalidade G3. O processo conforme descrito no sumário da invenção para preparar um composto de Fórmula I sendo que A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2.
[0168] Modalidade G4. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades G1 a G3 sendo que R1 é metila, etila ou propila.
[0169] Modalidade G5. O processo de acordo com a modalidade G4, sendo que R1 é metila ou etila.
[0170] Modalidade G6. O processo de acordo com a modalidade G5, sendo que R1 é metila.
[0171] Modalidade G7. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades G1 a G6, sendo que B1 é CF, B2 é CH e B3 é CH.
[0172] Modalidade G8. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades G1 a G6, sendo que B1 é CF, B2 é CF e B3 é CH.
[0173] Modalidade G9. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades G1 a G6, sendo que B1 é CF, B2 é N e B3 é CF.
[0174] Modalidade G10. O processo conforme descrito no sumário da invenção ou em qualquer uma das modalidades G1 a G9, sendo que em um composto da Fórmula II-B A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH.
[0175] Modalidade G11. O processo conforme descrito no sumário da invenção ou em qualquer uma das modalidades G1 a G9 sendo que em um composto da Fórmula II-B, A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH.
[0176] Modalidade G12. O processo conforme descrito no sumário da invenção ou em qualquer uma das modalidades G1 a G9 sendo que em um composto da Fórmula II-B, A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2.
[0177] Modalidade G13. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades G10 a G12 sendo que R1 é metila, etila ou propila.
[0178] Modalidade G14. O processo de acordo com a modalidade G13, sendo que R1 é metila ou etila.
[0179] Modalidade G15. O processo de acordo com a modalidade G14, sendo que R1 é metila.
[0180] Modalidade G16. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades G10 a G15, sendo que R2 é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila ou t-butila.
[0181] Modalidade G17. O processo de acordo com a modalidade G16, sendo que R2 é metila ou etila.
[0182] Modalidade G18. O processo de acordo com a modalidade G17, sendo que R2 é metila.
[0183] Modalidade G19. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades G1 a G18, sendo que em um composto da fórmula VI, B1 é CF e B2 é CH.
[0184] Modalidade G20. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades G1 a G18 sendo que em um composto da Fórmula IV, B1 é CF e B2 é CF.
[0185] Modalidade G21. O processo de acordo com o sumário da invenção ou qualquer uma das modalidades G1 a G20 sendo que o contato é realizado acima da temperatura ambiente.
[0186] Modalidade G22. O processo de acordo com a modalidade G21, sendo que o contato é feito acima de 100 °C.
[0187] Modalidade G23. O processo de acordo com a modalidade G21, sendo que o contato é feito acima de 120 °C.
[0188] Modalidade G24. O processo de acordo com a modalidade G21, sendo que o contato é feito acima de 140 °C.
[0189] Modalidade G25. O processo de acordo com a modalidade G21, sendo que o contato é feito acima de 160 °C.
[0190] Modalidade G26. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades G21 a G25 sendo que o contato é feito abaixo de 200 °C.
[0191] Modalidade G27. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades G1 a G21 sendo que o contato é feito no ponto de ebulição de um composto da Fórmula VI.
[0192] Modalidade G28. O processo de acordo com qualquer uma das modalidades G1 a G27 sendo que o contato é feito em um solvente adequado.
[0193] Modalidade G29. O processo de acordo com a modalidade G28, sendo que o solvente compreende um composto da Fórmula VI.
[0194] Modalidade G30. O processo de acordo com a modalidade G28 sendo que o solvente adequado é selecionado dentre tolueno, xilenos ou clorobenzeno.
[0195] Modalidade G31. O processo de acordo com a modalidade G30, sendo que o solvente adequado é xileno.
[0196] Modalidade H1. O processo para preparar um composto da Fórmula I conforme descrito no sumário da invenção ou qualquer uma das modalidades F1 a F22 sendo que um composto da Fórmula II-A é preparado com o uso do método descrito no sumário da invenção ou em qualquer uma das modalidades B1 a B16 compreendendo alquilar um composto da Fórmula III.
[0197] Modalidade H2. O processo para preparar um composto da Fórmula I conforme descrito no sumário da invenção ou qualquer uma das modalidades F1 a F22 sendo que um composto da Fórmula II-A é preparado primeiramente por hidrolisar o composto da Fórmula II-B.
[0198] Modalidade H3. O processo para preparar um composto da Fórmula I conforme descrito no sumário da invenção ou qualquer uma das modalidades G1 a G29 sendo que um composto da Fórmula II-B é preparado com o uso do método descrito no sumário da invenção ou em qualquer uma das modalidades D1 a D31 compreendendo reduzir um composto da Fórmula IV.
[0199] Modalidade H4. O processo para preparar um composto da Fórmula I conforme descrito no sumário da invenção ou qualquer uma das modalidades G1 a G29, sendo que um composto de Fórmula II-B é preparado com o uso do método descrito no sumário da invenção ou qualquer uma das modalidades D1 a D31 compreendendo reduzir um composto da Fórmula IV e o composto da Fórmula IV é preparado com o uso do método conforme descrito no sumário da invenção ou qualquer uma das modalidades E1 a E27 compreendendo reagir um composto de fórmula V ou um sal do mesmo com um malonato de di-(Ci-C4 alquila) malonato ou um sal do mesmo.
[0200] Modalidade H5. O processo de acordo com a modalidade H2, sendo que o composto da Fórmula II-B é preparado por meio do processo descrito no sumário da invenção ou qualquer uma das modalidades D1 a D31 compreendendo reduzir um composto da Fórmula IV.
[0201] Modalidade H6. O processo de acordo com a modalidade H5, sendo que o composto da Fórmula IV é preparado por meio do processo descrito no sumário da invenção ou qualquer uma das modalidades E1 a E27 compreendendo reduzir um composto da Fórmula V ou um sal do mesmo com um malonato de di-(C1-C4 alquila) ou um sal do mesmo.
[0202] Modalidade H7. O processo para preparar um composto de Fórmula I sendo que "preparado pelo processo" significa "caracterizado por preparar um composto".
[0203] As modalidades da presente invenção, incluindo qualquer uma das modalidades A1 a A15 e C1 a C13 que descrevem um composto, bem como as modalidades B1 a B16 (ou B1 a B22), D1 a D31 (ou D1 a D34), E1 a E27, F1 a F22, G1 a G29 (ou G1 a G31), e H1 a H7 que descrevem um processo, bem como quaisquer outras modalidades aqui descritas, podem ser combinadas de qualquer maneira, e as descrições de variáveis nas modalidades dizem respeito não só aos compostos das fórmulas II e IV mas também aos compostos de partida e compostos intermediários de fórmulas II- A, II-, III, VI, V e VI úteis para preparar os compostos das fórmulas I, II, e IV.
[0204] Combinações das modalidades A1 a A15, e C1 a C13 que descrevem um composto, bem como as modalidades B1 a B16 (ou B1 a B22), D1 a D31 (ou D1 a D34), E1 a E27, F1 a F22, G1 a G29 (ou G1 a G31), e H1 a H7 que descrevem o processo são ilustradas por:
[0205] Modalidade 1A. Um composto da Fórmula II e seus sais, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que: R1 é metila, etila ou propila; e R2 é H ou metila.
[0206] Modalidade 1B. O processo para preparar um composto da fórmula II-A, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que: R1 é C1-C4 alquila que compreende alquilar um composto de Fórmula III sendo que o agente alquilante é um dialquilsulfato.
[0207] Modalidade 1C. Um composto da Fórmula IV e seus sais, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que: R1 é metila, etila ou propila; cada R3a e R3b é independentemente metila ou etila; e R4 é benzila não substituída.
[0208] Modalidade 1D. O processo para preparar um composto da fórmula II-B, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que: R1 é metila, etila ou propila; e R2 é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila ou t-butila que compreende reduzir um composto de Fórmula IV sendo que R1 é metila, etila ou propila; cada R3a e R3b é independentemente metila ou etila; e R4 é benzila não substituída. sendo que o agente redutor compreende um catalisador.
[0209] Modalidade 1E. O processo para preparar um composto da fórmula IV, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que: R1 é metila, etila ou propila; cada R3a e R3b é independentemente metila, etila ou propila; e R4 é benzila não substituída. que compreende reagir um composto de fórmula V ou um sal do mesmo sendo que R1 é metila, etila ou propila; e R4 é benzila não substituída com um malonato de di-(Ci-C4 alquila) ou um sal do mesmo é selecionado do grupo que consiste em malonato de dimetila, malonato de dietila, malonato de di-isopropila ou malonato de n-propila ou um sal de sódio, lítio ou potássio do mesmo.
[0210] Modalidade 1F. O processo para preparar um composto da fórmula I, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que: R1 é metila, etila ou propila que compreende contatar um composto da fórmula II-A sendo que R1 é metila, etila ou propila preparado pelo processo conforme descrito no sumário da invenção para preparar um composto de Fórmula II-A com um composto da fórmula VI.
[0211] Modalidade 1G. O processo para preparar um composto da fórmula I, conforme descrito no sumário da invenção, sendo que: R1 é metila, etila ou propila que compreende contatar um composto da fórmula II-B sendo que R1 é metila, etila ou propila; e R2 é metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila ou t-butila preparado pelo processo conforme descrito no sumário da invenção para preparar um composto de Fórmula II-B; com um composto da fórmula VI.
[0212] Os compostos de fórmulas I e IV podem ser preparados pelos métodos gerais conhecidos na técnica de química orgânica sintética. Um ou mais dos seguintes métodos e variações descritas nos Esquemas 1 a 11 podem ser usados para preparar os compostos da Fórmula I e IV. As definições de A1, A2, A3, R1, R2, R3a, R3b, B1, B2 e B3 nos compostos das fórmulas II-A, II-B, III, IV, V e VI úteis para preparar os compostos das fórmulas I, II, e IV abaixo são conforme definidas acima no sumário da invenção exceto onde especificado em contrário.
[0213] Conforme mostrado no esquema 1 um composto da Fórmula I pode ser preparado pela reação dos ácidos de Fórmula II-A (isto é, R2 é H) com aminas de Fórmula VI na presença de um agente de acoplamento desidratante como anidrido propilfosfônico, dicicloexil carbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-N '-etilcarbodiimida, N, N'- carbonildiimidazol, cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazólio ou iodeto de 2- cloro-1-metilpiridínio. Reagentes suportados por polímero, como cicloexilcarbodiimida suportada por polímero, também são adequados. Estas reações são tipicamente realizadas em temperaturas na faixa de 0 a 60 °C em um solvente como diclorometano, acetonitrila, N,N- dimetilformamida ou acetato de etila na presença de uma base como trietilamina, N,N-di-isopropilamina, ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Ver Organic Process Research & Development 2009, 13, 900-906 para condições de acoplamento empregando o anidrido propilfosfônico. Alternativamente, um composto de Fórmula II-A (isto é, R2 é H) pode primeiro ser ativado mediante a preparação do cloreto de ácido com um reagente de cloração como cloreto de tionila. O intermediário ativado pode então ser colocado em contato com um composto Fórmula VI para preparar o composto da Fórmula I. ESQUEMA 1
[0214] Conforme mostrado no esquema 2, um composto da Fórmula I pode ser obtido pelo aquecimento de um composto da Fórmula II-B (isto é, R2 é C1-C4 alquila) com aminas de Fórmula VI na ausência ou na presença de solvente orgânico. O solvente pode ser um ou uma combinação de quaisquer dois ou três solventes, como N, N-- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, N-metil-2- pirrolidinona, xileno, tolueno, clorobenzeno. A temperatura pode ser de 100 °C a 200 °C por 1 a 20 horas, de preferência na faixa de 140 °C a 150 °C por 3 a 10 horas. ESQUEMA 2
[0215] Digno de nota é um composto da Fórmula I sendo que R1 é CH3 e as variáveis remanescentes são definidas abaixo.
*Ver Exemplos de síntese para os dados de 1H RMN.
[0216] Os ésteres da Fórmula II-B podem ser hidrolisados para um ácido de Fórmula II-A de ésteres da Fórmula 4 com o uso de métodos bem conhecidos pelos versados na técnica. Esta hidrólise pode ser executada com uma base aquosa ou ácido aquoso, tipicamente na Presença de um cossolvente. As bases adequadas para a reação incluem, mas não se limitam a, hidróxidos como hidróxido de sódio e potássio e carbonatos como carbonato de sódio e potássio. Os ácidos adequados para a reação incluem, mas não se limitam a, ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido sulfúrico, e ácidos orgânicos como ácido acético e ácido trifluoroacético. Uma ampla variedade de cossolventes adequados para a reação incluem, mas não se limitam a, metanol, etanol e tetra-hidrofurano. A reação é conduzida a temperaturas na faixa de -20 °C até o ponto de ebulição do solvente, e tipicamente de 0 a 100 °C.
[0217] Conforme mostrado no esquema 3, um composto de Fórmula II pode ser preparado mediante a reação dos compostos da Fórmula III com um reagente alquilante na presença de uma base. Os reagentes metilantes adequados para a reação incluem haletos de alquila, sulfatos de dialquila, carbonatos de dialquila, ou fosfatos de trialquila. As bases adequadas para a reação incluem hidretos de metal alcalino como hidreto de sódio; ou alcóxidos de metal alcalino como isopropóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; ou hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de potássio e hidróxido de sódio; ou carbonatos de metal alcalino como carbonato de potássio e carbonato de césio; ou bases como de bis(trimetilsilil)amida, bis(trimetilsilil) amida de sódio e di- isopropilamida de lítio em solventes como tetra-hidrofurano, tolueno, álcool isopropílico, acetonitrila e diclorometano. ESQUEMA 3
[0218] Digno de nota é um composto da Fórmula II-A sendo que R1 é CH3 e as variáveis remanescentes são definidas abaixo.
*Ver o exemplo de síntese para os dados de 1H RMN.
[0219] Conforme mostrado no esquema 4, um composto de Fórmula II-B pode ser obtido pela redução de um composto da Fórmula IV e subsequente a ciclização in situ da amina intermediária resultante. Os métodos para remover o grupo benzila de um composto da fórmula IV são conhecidos na literatura, incluindo hidrogenação catalítica na presença de paládio em carbono, redução com o uso de níquel Raney ou hidrogenação de transferência (consulte, por exemplo, Bull. Chem. Soc. Japan 2004, 77(7), 1405-1406, e Synthesis 1987, 1, 53-55). ESQUEMA 4
[0220] Digno de nota é um composto da Fórmula II-B sendo que R1 é CH3 e as variáveis remanescentes são definidas abaixo.
*Ver os exemplos de síntese para os dados de 1H RMN.
[0221] Conforme mostrado no esquema 5, um composto de Fórmula IV pode ser preparado mediante a reação do composto de Fórmula V com sal alcalino de malonato, como sal de potássio, sódio, lítio ou césio, em um solvente orgânico, como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, N-metil-2-pirrolidinona, acetonitrila. O sal alcalino de malonato pode ser gerado in situ pela reação de um malonato de di-(C1-C4 alquila) com uma base inorgânica, como, mas não se limitando a, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de césio. Tipicamente, a reação é executada a uma temperatura de cerca de 15 °C a cerca de 60 °C, de preferência a cerca de 25 °C. ESQUEMA 5
[0222] Digno de nota é um composto de Fórmula IV sendo que R1 é CH3, R3a é CH3, R3b é CH3, R4 é CH2Ph (isto é, benzila não substituída) e as variáveis remanescentes são definidas abaixo.
*Ver os exemplos de síntese para os dados de 1H RMN.
[0223] Conforme mostrado no esquema 6, um composto de Fórmula V pode ser preparado por tratamento de um aminoálcool de Fórmula VII- A com um reagente de cloração, como, mas não se limitando a cloreto de tionila ou cloreto de oxalila. Em geral, a reação pode ser conduzida em um solvente, como, mas não se limitando a, cloreto de etileno, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etila, acetonitrila ou tetra-hidrofurano a uma temperatura na faixa de 0 °C a 40 °C com 1 a 2 eq. de reagente de cloração. Alternativamente, um composto de Fórmula V pode ser preparado por meio da reação de um aminoálcool de Fórmula VII-B com cloreto de metanossulfonila, cloreto de benzenossulfonila, ou cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de o-toluenossulfonila, cloreto de m-toluenossulfonila na presença de uma base. As bases adequadas para esta reação incluem, mas não se limitam a, piperidina, morfolina ou trietilamina, piridina ou N,N-diisopropiletilamina. Os solventes podem ser, mas não se limitam a, cloreto de etileno, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etila, acetonitrila ou tetra-hidrofurano. Tipicamente, a reação é conduzida a uma temperatura na faixa de 0 °C a 40 °C com o uso de 1 a 4 eq. de reagente de cloração. ESQUEMA 6
[0224] Conforme mostrado no esquema 7, um composto de Fórmula VII-A pode ser preparado através da reação de um epóxido (isto é, oxirano) da Fórmula VIII com uma amina da Fórmula IX. Tipicamente, a reação é executada a uma temperatura de cerca de 80 °C a 160 °C em estado puro. A reação também pode ser conduzida em solventes, como acetonitrila, tolueno, xileno, mesitileno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila e N-metil-2-pirrolidinona em temperaturas na faixa de cerca de 80 °C a 160 °C. A amina da fórmula IX pode ser usada de 1 a 5 eq. em relação ao epóxido (isto é, oxirano) da fórmula VIII, de preferência, cerca de 1,1 eq. Alternativamente, um composto de Fórmula VII-A pode ser preparado pela redução assimétrica de α-aminocetonas da Fórmula X ou suas formas de sal clorídrico, bromídrico, ou trifluoroacético. É reconhecido pelo versado na técnica que tal redução assimétrica pode ser realizada por hidrogenação na presença de um catalisador. Os catalisadores adequados para esta reação incluem sistemas à base de rutênio (consulte, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 629-631; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6510-6511; Tetrahedron: Asymmetry, 2010, 2479-2486), e sistemas à base de ródio (consulte, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5876-5878). ESQUEMA 7
[0225] É reconhecido pelo versado na técnica que o composto enantiomérico da Fórmula VII-B pode ser preparado pelo tratamento do enantiômero (S) de Fórmula VIII com aminas de Fórmula IX, bem como pela redução assimétrica de α-aminocetonas da Fórmula X.
[0226] Conforme mostrado no esquema 8, um composto de Fórmula VIII pode ser preparado por meio da redução assimétrica de α-halometil cetona de Fórmula XI (sendo que X é Cl ou Br) seguido de ciclização in situ após o tratamento com uma base. É reconhecido pelo versado na técnica que a redução assimétrica pode ser executada por hidrogenação de transferência assimétrica na presença de ácido fórmico ou formiato como a fonte de hidrogênio (ver, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2521-2522; J. Org. Chem. 2005, 70, 3188-3197; Org. Lett. 2002, 4, 43734376; Tetrahedron 2004, 60, 7411-7417), ou hidrogenação na presença de hidrogênio (gás) como a fonte de hidrogênio (ver, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 14960-14963; Org Lett 2007, 9, 255). ESQUEMA 8
[0227] Conforme mostrado no esquema 9, um composto de Fórmula X pode ser preparado por meio da reação de α-halometil cetona de Fórmula XI com uma amina da Fórmula IX em um solvente, como, mas não se limitando a, acetona, acetato de etila, acetonitrila, tolueno, xileno, mesitileno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila ou N-metil- 2-pirrolidinona a cerca de 20 °C a 130 °C, de preferência, a 20 °C a 60 °C. A amina da fórmula IX pode ser usada em uma quantidade de cerca de 1 cerca de 5 eq., de preferência, 1,1 eq. ESQUEMA 9
[0228] Conforme mostrado no esquema 10, um composto da Fórmula XI pode ser preparado por meio de halogenação da metilcetona de Fórmula XII através de um reagente de cloração. O reagente de cloração pode ser N-clorosuccinimida, cloro, cloreto de sulfurila, cloreto isocianúrico, oxona na presença de cloreto de amônio, ou persulfato de potássio na presença de cloreto de sódio. É reconhecido pelo versado na técnica que um composto da Fórmula XI pode ser preparado por reação do composto de bromo de Fórmula XIII com magnésio metálico, cloreto de diisopropilmagnésio, brometo ou diisopropilmagnésio para formar um composto de arilmagnésio seguido de reação com N-metoxil-N- metilcloroacetamida (ver, Tetrahedron 2003, 59, 1317-1325). Alternativamente, um composto da Fórmula XI pode ser preparado através da reação de um composto de Fórmula XIII com n-butil-lítio a -30 °C a -78 °C, de preferência, a -60 °C a -78 °C, seguido de arrefecimento brusco do intermediário de aril lítio gerado in situ por N-metoxil-N-metilcloroacetamida a -78 °C a 0 °C em um solvente como tetra-hidrofurano, éter dietílico, éter terc-butilmetílico, 1,4 dioxano, de preferência em éter terc-butilmetílico. ESQUEMA 10
[0229] Digno de nota é um composto da Fórmula XI sendo que as variáveis são definidas abaixo.
*Ver os exemplos de síntese para os dados de 1H RMN.
[0230] Conforme mostrado no esquema 11, um composto de Fórmula II-B pode ser preparado por duas alquilações sequenciais de um composto da Fórmula III. Neste método, um composto de Fórmula II-A é preparado usando as condições descritas acima para o esquema (N-alquilação) seguido de alquilação in situ com um segundo agente alquilante para preparar um composto de Fórmula II-B (O-alquilação). Essa sequência é alternativamente conhecida como uma reação "em duas etapas, em recipiente único". As condições para facilitar a O-alquilação incluem colocar o composto de Fórmula II-A preparado em contato com dimetilsulfato (R2 é Me) ou dietilsulfato (R2 é Et) suficiente e base adicional (por exemplo, carbonato de potássio) para preparar um composto de Fórmula II-B. Alternativamente, a O-alquilação pode ser realizada sob condições ácidas pelo contato do composto de Fórmula II-A preparado com ácido (por exemplo, ácido sulfúrico) e metanol adicional (R2 é Me) ou etanol (R2 é Et). Os solventes adequados para a reação em "duas etapas, um recipiente" são iguais àqueles mencionados para a preparação do composto de Fórmula II-A no esquema 3. ESQUEMA 11
[0231] É reconhecido pelo versado na técnica que vários grupos funcionais podem ser convertidos em outros para fornecer diferentes compostos da Fórmula I. Para um recurso valioso que ilustra a interconversão de grupos funcionais em um modo simples e direto, ver Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Ed., Wiley- VCH, Nova Iorque, EUA, 1999.
[0232] É reconhecido que alguns reagentes e condições de reação descritas acima para a preparação de compostos da Fórmula I podem não ser compatíveis com certas funcionalidades presente nos intermediários. Nesses casos, a incorporação de sequências de proteção/desproteção ou interconversões de grupo funcional na síntese irá auxiliar a obter os produtos desejados. A utilização e a escolha dos grupos protetores serão evidentes aos versados em síntese química (ver, por exemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed.; Wiley: Nova Iorque, EUA, 1991). O versado na técnica reconhecerá que, em alguns casos, após a introdução de um dado reagente, conforme é mostrado em qualquer esquema individual, pode ser necessário realizar etapas adicionais de síntese de rotina não descritas em detalhes para completar a síntese dos compostos da Fórmula I. O versado na técnica também irá reconhecer que pode ser necessário realizar uma combinação das etapas ilustradas nos esquemas acima em uma ordem diferente daquela implícita aqui apresentada para preparar os compostos da Fórmula I.
[0233] O versado na técnica também irá reconhecer que os compostos da Fórmula I e os intermediários descritos na presente invenção podem ser submetidos a várias reações eletrofílicas, nucleofílicas, radicalares, organometálicas, oxidação, e redução para adicionar substituintes ou modificar substituintes existentes.
[0234] Sem elaboração adicional, acredita-se que o versado na técnica usando a descrição anterior pode utilizar a presente invenção em sua mais completa extensão. Os exemplos a seguir são, portanto, para serem interpretados como meramente ilustrativos, e não são, de forma alguma, limitadores da descrição. As etapas nos exemplos a seguir ilustram um procedimento para cada etapa na transformação sintética como um todo, e o material de partida para cada etapa pode não ter sido necessariamente preparado por uma operação de preparação específica cujo procedimento é descrito em outros exemplos ou etapas. As porcentagens são em peso exceto para misturas de solvente cromatográficas ou onde indicado em contrário. As partes e porcentagens para misturas de solvente cromatográficas são por volume exceto onde indicado em contrário. Os espectros de RMN1H são relatados em ppm, a campo baixo, de tetrametilsilano em solução de CDCl3 a 500 MHz, exceto onde indicado em contrário; "s" significa singleto, "d" significa dubleto, "dd" significa dubleto de dubletos, "t" significa tripleto, "q" significa quarteto, "m" significa multipleto, "br t" significa tripleto largo, "br d" significa dubleto largo e "br s" significa singleto largo. O excesso enantiomérico (e.e.) foi calculado a partir da razão enantiomérica (ER) conforme determinado por cromatografia líquida de alto desempenho quiral (HPLC) análise com o uso de uma Coluna Chiralpak®AD-H ou Chiralpak® AS (oxiranos) eluindo com uma mistura de hexanos/isopropanol (na faixa de 85:15 a 99:1) a uma taxa de fluxo na faixa de 1,0 a 1,5 ml/min com uma temperatura de coluna de 30 °C.
[0235] Sulfato de dimetila (57,6 g, 0,458 mol) foi adicionado por gotejamento em uma mistura de ácido (3R,4S)-2-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3- pirrolidina-carboxílico (50 g, 0,183 mol) e hidróxido de potássio (34,2 g, 0,549 mol) em álcool isopropílico (350 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 20 °C, e bruscamente arrefecida com água (200 ml). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para remover o excesso de álcool isopropílico, e então acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com diclorometano (2 x 200 ml). Concentração e cristalização a partir de éter terc-butilmetílico/heptano forneceu o composto do título como um sólido esbranquiçado (37 g, 0,132 moles, 93% e.e.).
[0236] 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 2,81 (s, 3H), 3,40 (dd, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 12,83 (br s, 1H). M.P. = 93,1 °C.
[0237] A uma solução em diclorometano (600 ml) de ácido (3R,4S)-1-metil-2-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3-pirrolidina-carboxílico (isto é, o produto obtido na Etapa A) (150 g, 0,522 mol) foram adicionados trietilamina (57,1 g, 0,564 mol) e cloreto de metanossulfonila (62,8 g, 0,548 mol) por gotejamento enquanto a temperatura foi mantida a abaixo de 10 °C. A mistura resultante foi agitada a 5 °C durante 1 h, e então 2-fluoroanilina (60,9 g, 0,548 mol) foi adicionada por gotejamento a uma temperatura abaixo de 10 °C. A mistura de reação foi agitada a 5 °C por 30 minutos, e então trietilamina (57,1 g, 0,564 mol) foi adicionada por gotejamento a uma temperatura abaixo de 10 °C. Após agitação a 15 °C por 1 h, a reação foi bruscamente arrefecida com solução de ácido clorídrico aquoso a 1N (600 ml), e a camada orgânica foi coletada. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (600 ml) seguido de água (600 ml). Concentração sob pressão reduzida e cristalização a partir de álcool isopropílico produziu o composto do título como um sólido cristalino branco (149 g, 0,392 mol, 99% e.e.).
[0238] 1H RMN (dmso-d6) δ 2,85 (s, 3H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3.84- 3,79 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 10,13 (s, 1H). M.P.=141,9 °C.
[0239] A uma solução de 2-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]- etanona (8,6 g, 32,2 mmol) N-metilbenzenometanamina (3,7 g, 30,6 mmol) em diclorometano (300 ml) adicionou-se carbonato de potássio (8,9 g, 64,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Água (20 ml) foi adicionada e agitada por mais 3 h. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo claro. O óleo bruto foi diluído com éter dietílico (100 ml), e uma solução aquosa de ácido clorídrico em éter dietílico (15 ml, 2 M) foi adicionada durante 10 minutos à temperatura ambiente. A pasta fluida branca resultante foi filtrada, lavada com éter dietílico (20 ml), e seca por sucção para fornecer o produto do título como um sólido branco (9,2 g).
[0240] 1H RMN (dmso-d6) δ 2,81 (br s, 3H), 4,29 (br s, 1H), 4,474,52 (m, 1H), 5,07-5,16 (m, 2H), 7,48 (br s, 3H), 7,62 (br s, 2H), 7,88 (br t, 1H), 8,14 (br d, 1H), 8,27 (d, 2H), 10,39 (br s, 1H).
[0241] A reator de autoclave carregado com cloridrato de 2- [metil(fenilmetil)amino]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-etanona 1:1 (isto é, o produto obtido na Etapa A) (1,57 g, 4,57 mmol), álcool isopropílico (40 ml), hidróxido de potássio (1,8 ml, 5 M em H2O) adicionou-se dicloro[(R)-(+)-2,2',6,6'-tetrametoxi- 4,4'-bis(di(3,5-xilil)fosfino)-3,3'-bipiridina][(1R,2R)-(+)-1,2-difeniletilenodiamine] rutênio (II) (Registro CAS n° 478308-93-9) (2,3 mg, 0,0018 mmol). A mistura foi desgaseificada por cinco ciclos de pressurização com nitrogênio a 1.379 kPa (200 psi) e liberada, seguida de três ciclos de pressurização com hidrogênio 1.379 kPa (200 psi) e liberação, então 2758 kPa (400 psi) de hidrogênio foram pressurizados e agitados a 60 °C durante 1 h. O hidrogênio foi liberado e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com acetato de etila (50 ml), e então lavada com água (50 ml) e salmoura, seca em MgSO 4, filtrada e concentrada para fornecer o produto do título como um óleo marrom claro (1,3 g, 98% e.e.).
[0242] 1H RMN δ 2,34 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,56 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 4,78 (dd, 1H), 7,29-7,37 (m, 5H), 7,44 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,62 (s, 1H).
[0243] O enantiômero, (αR)-α-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-3- (trifluorometil)benzenometanol, foi preparado de modo similar com o uso de dicloro[(S)-(-)-2,2',6,6'-tetrametoxi-4,4'-bis(di(3,5-xilil)fosfino)-3,3'- bipiridina][(1S,2S)-(-)-1,2-difeniletilenodiamine]rutênio (II) como o catalisador.
[0244] A uma solução resfriada com gelo de (αR)-α- [[metil(fenilmetil)amino]metil]-3-(trifluorometil)benzenometanol (isto é, o produto obtido na Etapa B) (5,6 g, 18 mmol) em diclorometano (100 ml) a 5 °C adicionou-se cloreto de tionila (2,3 g, 19,3 mmol) durante 2 minutos. Após a conclusão da adição, o banho de gelo foi removido e a mistura amarela foi agitada a 23 °C durante 3 h, e então bruscamente arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto do título como um óleo laranja (6,2 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0245] Preparação alternativa: A uma solução resfriada em gelo (αS)- α-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-3-(trifluorometil)benzenometanol (16 g, 52 mmol) em diclorometano (180 ml) (10 °C) adicionou-se cloreto de metanossulfonila (13,4 g, 117 mmol) durante 2 minutos, seguido de trietilamina (18 ml, 129 mmol) durante 5 min. Após o término da adição, o banho de gelo foi removido e a mistura amarela resultante foi agitada a 23 °C por 2 horas, e então bruscamente arrefecida com solução saturada de solução de bicarbonato de sódio (100 ml), a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada, e concentrada para fornecer o produto do título como um óleo laranja (18 g).
[0246] 1H RMN δ 2,29 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,49 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,46-7,27 (m, 2H), 7,56 (t, 1H).
[0247] A uma solução de (βS)-β-cloro-N-metil-N-(fenilmetil)-3- (trifluorometil)benzenoetanamina (6,2 g do óleo laranja bruto da etapa C) em acetonitrila (100 ml) adicionou-se malonato de dimetila (2,8 g, 22,7 mmol) e carbonato de potássio (5 g) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 25 °C durante 24 h, diluída com cloreto de amônio aquoso saturado (50 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml), a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo claro (8,2 g). O óleo bruto foi cristalizado a partir de metanol/ água (40 ml:10 ml) para fornecer o produto do título (5 g, 97% e.e.) como um sólido branco.
[0248] 1H RMN δ 2,18 (s, 3H), 2,60 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,48 (d, 1H).
[0249] A um agitador Parr de 500 ml adicionou-se 2-[(1S)-2- [metil(fenilmetil)amino]-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]propanodioato de 1,3-dimetila (isto é, o produto obtido na etapa D) (8,1 g, 19,1 mmol), metanol (50 ml) e 10% de paládio em carbono (2,0 g, contendo ~50% de água). A mistura foi desgaseificada por 5 ciclos de pressurização de hidrogênio a 345 kPa (50 psi) e liberação, e então agitada durante 6 h sob hidrogênio a 345 kPa (50 psi) a 24 °C. A mistura foi filtrada para remover o paládio em carbono, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto do título como um sólido branco (5,8 g, 97% e.e.).
[0250] 1H RMN δ 2,96 (s, 3H), 3,44 (dd, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (t, 1H), 4,08 (q, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,56 (d, 1H).
[0251] A mistura de (3R,4S)-1-metil-2-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3- pirrolidinacarboxilato de metila (isto é, o produto obtido na etapa E) (5,8 g, 19,2 mmol), 2-fluoranilina (2,6 g, 23 mmol) e xileno (50 ml) foi aquecida até a temperatura de refluxo durante 12 horas, enquanto o metanol gerado foi destilado para manter a temperatura do recipiente a 142 °C. O progresso da reação foi monitorado por HPLC até que a conversão foi maior que 97%. A mistura foi concentrada até cerca de 15 ml por destilação, após resfriamento até 50 °C, hexanos (60 ml) foram adicionados, e a mistura foi resfriada até 2 °C através de um banho de gelo. A pasta fluida foi filtrada, e a torta de filtro resultante foi enxaguada com hexanos (30 ml), seca sob vácuo para produzir o produto do título (6,6 g, 97% e.e.) como um sólido esbranquiçado.
[0252] 1H RMN δ 3,02 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,82 (t, 1H), 4,19 (q, 1H), 7,04-7,10 (m, 3H), 7,50-7,61 (m, 4H), 8,23 (dt, 1H), 9,90 (br s, 1H).
[0253] Preparação alternativa: A uma solução de (3R,4S)-1-metil-2- oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3-pirrolidinacarboxilato de metila (isto é, o produto obtido na etapa E) (2,55 g, 8,4 mmol) em metanol (30 ml) adicionou-se água (10 ml), seguido de hidróxido de sódio aquoso a 4 N (20 ml) à temperatura ambiente, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada até a cerca de 20 ml de sob pressão reduzida, e então resfriada em um banho de gelo, e acidificada com ácido clorídrico aquoso 1 N até pH=2. A pasta aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (50 ml), seca em MgSO4, filtrada e concentrada para produzir 2,5 g de um sólido branco. O sólido foi dissolvido em diclorometano (30 ml), e N,N-dimetilformamida (2 gotas) e cloreto de oxalila (1,0 ml) foi adicionado, a mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente, e então concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo claro. A este sólido amarelo adicionou-se diclorometano (50 ml), carbonato de potássio (2 g) e 2-fluoroanilina (0,9 ml), a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, a seguir lavada com água (50 ml) e salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido esbranquiçado, que foi recristalizado a partir de hexanos /acetato de etila (100 ml a 5 ml) para fornecer o produto do título (2,38 g, 97% e.e.) como um sólido branco.
[0254] A uma mistura de 2-cloro-1-[4-(trifluorometil)fenil]-etanona (22 g, 98,8 mmol), acetonitrila (85 ml) e [N-(1[N-[(1S,2S)-2-(amino-KN)-1,2- difeniletil]-4-metilbenzenossulfonamidato-KN]cloro[(1,2,3,4,5,6—n)—1,3,5- trimetilbenzeno]-rutênio (n° de registro CAS 174813-81-1, 123 mg, 0,198 mmol) adicionou-se uma solução de formiato de sódio (30,3 g, 494 mmol) em água (85 ml). A mistura resultante foi agitada a 40 °C por 3,5 horas, e então hidróxido de sódio aquoso a 4 N (50 ml) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 5 horas. A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom, que foi purificado através de coluna cromatografia para produzir o composto do título como um óleo transparente (16 g, 94% e.e.).
[0255] 1H RMN δ 2,78 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,92 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,61 (d, 2H).
[0256] A mistura de (2R)-2-[4-(trifluorometil)fenil]oxirano (isto é, o produto obtido na etapa A)(36,4 g, 193 mmol) e N-metil-benzenometanamina (23,5 g, 193 mmol) foi agitada a 100 °C por 3 horas (o progresso foi monitorado por HPLC), após resfriamento até a temperatura ambiente, diclorometano (400 ml) foi adicionado, e a mistura foi resfriada em um banho de gelo até 5 °C, e então cloreto de tionila (24,2 g, 203 mmol) foi adicionado ao longo de 20 minutos. O banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente (23 °C) por 5 horas. A solução amarela resultante foi vertida em água gelada (400 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (51 g) como um óleo marrom claro.
[0257] 1H RMN δ 2,30 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,49-3,60 (dd, 2H), 4,90 (t, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
[0258] A uma solução de (βS)-β-cloro-N-metil-N-(fenilmetil)-4- (trifluorometil) benzenoetanamina(isto é, o produto obtido na Etapa B) (36 g de óleo marrom claro, 110 mmol) em acetonitrila (500 ml) adicionou-se malonato de dimetila (17,4 g, 132 mmol) e carbonato de potássio (22,8 g, 165 mmol) à temperatura ambiente, e agitada a 25 °C por 24 horas. A mistura foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado (300 ml), extraída com acetato de etila (300 ml), a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo claro que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o produto do título (40 g) como um sólido amarelo claro.
[0259] 1H RMN δ 2,19 (s, 3H), 2,57 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,53 (d, 1H) 3,71 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 5H), 7,52 (d, 2H).
[0260] A um agitador Parr de 500 ml adicionou-se 2-[(1S)-2- [metil(fenilmetil)amino]-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil]propanodioato de 1,3-dimetila (isto é, o produto obtido na etapa C) (44 g, 104 mmol), metanol (300 ml) e 10% de paládio em carbono (8,0 g, contendo ~50% de água). A mistura foi desgaseificada por 5 ciclos de pressurização de hidrogênio a 345 kPa (50 psi) e liberação, e então agitada durante 6 h sob hidrogênio a 345 kPa (50 psi) a 24 °C. A mistura foi filtrada para remover o paládio em carbono, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto do título como um sólido branco (29 g, 97% e.e.).
[0261] 1H RMN δ 2,96 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (dd, 1H), 4,07 (q, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,61 (d, 2H)
[0262] A mistura de (3R,4S)-1-metil-2-oxo-4-[4- (trifluorometil)fenil]-3-pirrolidinecarboxilato de metila (isto é, o produto obtido na etapa D acima) (5 g, 16,6 mmol), 2,6-difluoropiridin-3-amina (2,37 g, 18,2 mmol) e xileno (45 ml) foi aquecida até a temperatura de refluxo (142 °C) por 10 horas, enquanto o metanol gerado foi removido por destilação para manter o recipiente a 142 °C. O progresso da reação foi monitorado por HPLC até que a conversão foi maior que 97%. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com 35% de acetato de etila em hexanos para fornecer 5,88 g de um sólido esbranquiçado, que foi recristalizado a partir de uma mistura de n-clorobutano (50 ml) e 75 ml de hexanos para produzir o produto do título (2,3 g, 99,8% e.e.) como um sólido branco.
[0263] 1H RMN δ 3,02 (s, 3H), 3,48 (dd, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,81 (dd, 1H), 4,12 (q, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,72 (m, 1H), 10,07 (s, 1H).
[0264] A uma solução resfriada (-76 °C) de 5-bromo-2- (trifluorometil)piridina (20,3 g, 90 mmol) em éter terc-butílico (500 ml) adicionou-se uma solução de n-butil lítio (50 ml, 2M em ciclo-hexano) ao longo de 40 minutos. A solução marrom clara resultante foi agitada por 30 min enquanto a temperatura foi mantida a -76 °C a 72 °C em um banho de acetona e gelo seco. Uma solução de 2-cloro-N-metóxi-N-metilacetamida (14,1 g, 103 mmol) em éter terc-butilmetílico (100 ml) foi adicionada durante 30 minutos a -70 °C a -73 °C, a mistura resultante foi aquecida até 5 °C ao longo de 1 h, e então bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de cloridrato de amônio (300 ml), a camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo laranja (24 g).
[0265] 1H RMN δ 4,70 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,26 (s, 1H).
[0266] A uma solução de 2-cloro-1-[6-(trifluorometil)-3- piridinil]etanona (isto é, o produto bruto é obtido na etapa A, 22 g) em acetonitrila (200 ml) adicionou-se uma mistura 5:2 de ácido fórmico/trietilamina (19,6 g), e [N- (1 [N-[(1 S ,2 S )-2-(amino-KN)-1,2-difeniletil]-4-metilbenzenosulfonamidato- KN]cloro[(1,2,3,4,5,6—n)-1,3,5-trimetilbenzeno]-rutênio (Registro CAS No. 17481381-1, 500 mg, 0,8 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h e durante este tempo o progresso foi monitorado por HPLC até menos de 1% de etanona permaneceu. À mistura de reação adicionou- se hidróxido de sódio aquoso a 4 N (100 ml), e agitada durante 2 horas, a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto do título como um óleo amarelo claro (13,7 g).
[0267] 1H RMN δ 2,82 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,99 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,70 (s, 1H).
[0268] A mistura de 5-(2R)-2-oxiranil-2-(trifluorometil)piridina (isto é, o produto obtido na Etapa B) (13,5 g, 71 mmol) e N-metil- benzenometanamina (9,0 g, 74 mmol) foi agitada a 100 °C por 3 h e durante este tempo o progresso foi monitorado por HPLC. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, diclorometano (200 ml) foi adicionado, e a mistura foi resfriada em um banho de gelo até 10 °C, então cloreto de tionila (10,2 g, 86 mmol) foi adicionado durante 30 minutos. O banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente (23 °C) por 2 horas. A solução amarela foi vertida em água gelada (200 ml), a camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (14 g) como um óleo marrom claro.
[0269] 1H RMN δ 2,33 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,88 (t, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,21 -7,23 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,60 (s, 1H).
[0270] A uma solução de (βS)-β-cloro-N-metil-N-(fenilmetil)-6- (trifluorometil)-3-piridinaetanamine (isto é, o produto obtido na Etapa C) (14 g de óleo marrom claro bruto da etapa anterior) em acetonitrila (250 ml) adicionou-se malonato de dimetila sódica (16 g, 104 mmol de, recém preparada a partir de hidreto de sódio e malonato de dimetila em tetra-hidrofurano) à temperatura ambiente, e agitada a 25 °C por 24 horas. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 ml), e então extraída com acetato de etila (200 ml), a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo claro. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o produto do título (29 g) como um sólido amarelo claro.
[0271] 1H RMN δ 2,22 (s, 3H), 2,60 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 3,36 (d, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,54 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,75-3,78 (m, 2H), 7,04-7,06 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,52 (s, 1H).
[0272] A um agitador Parr de 500 ml adicionou-se 2-[(1S)-2- [metil(fenilmetil)amino]-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil]propanodioato de 1,3- dimetila (isto é, o produto obtido na etapa D) (14 g, 33 mmol), metanol (80 ml) e 5% de paládio em carbono (2,3 g). A mistura foi desgaseificada por 5 ciclos de pressurização com hidrogênio a 345 kPa (50 psi) e liberação, e então agitada durante 6 h sob hidrogênio a 345 kPa (50 psi) a 24 °C. A mistura foi filtrada para remover o paládio em carbono, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para fornecer o produto do título como um sólido branco (7,2 g, 77% e.e.).
[0273] 1H RMN δ 2,97 (s, 3H), 3,44 (dd, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H), 4,13 (q, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,86 (s, 1H).
[0274] Uma mistura de (3R,4S)-1-metil-2-oxo-4-[6-(trifluorometil)- 3-piridinil]-3-pirrolidinacarboxilato de metila (isto é, o produto obtido na Etapa E) (9,3 g, 31 mmol, 77% e.e.) e 2,3-difluoroanilina (18 g, 142 mmol) foi aquecida a 135 °C por 10 horas, o progresso da reação foi monitorado por HPLC até que a conversão fosse maior que 98%. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o resíduo solidificado resultante foi transformado em pasta fluida com diclorometano (50 ml) e n-clorobutano (50 ml) à temperatura ambiente durante 30 minutos; a pasta fluida foi filtrada, seca sob sucção para fornecer o produto do título (7,1 g, 98% e.e.) como um sólido esbranquiçado.
[0275] 1H RMN δ 3,04 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,83 (dd, 1H), 4,19 (q, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).
[0276] À N,N-dimetilformamida anidra (660 ml) em agitação desgaseificada com nitrogênio, foram adicionados (tributil(1-etoxivinil)estanho (73 g, 202 mmol), e tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) (9,7 g, 8,39 mmol), seguido de 4- bromo-2-(difluorometoxi)-6-metil-piridina (40 g, 168 mmol). A mistura de reação resultante foi aquecida com agitação a 80 °C. Após 40 horas, uma quantidade adicional de catalisador de paládio (2,0 g, 1,7 mmol) foi introduzida e o aquecimento foi continuado até que foi determinado que reação estava completa (57 horas). Uma vez resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em uma solução agitada de fluoreto de potássio (122 g, 2,1 mol) em água (0,9 l), e a suspensão resultante foi filtrada através do auxiliar de filtração de terra diatomácea Celite®. A torta do filtro foi lavada cuidadosamente com éter dietílico, e o filtrado foi vertido em um funil separador. A camada aquosa foi separada e extraída com uma mistura de éter dietílico/hexanos (1:1). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em MgSO4, e filtradas. O filtrado foi concentrado para 1/4 do volume sob pressão reduzida, em um banho em baixa temperatura (14 °C). O material bruto restante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (20:1 a 8:1 hexanos em acetato de etila) para fornecer o composto do título como um óleo (35,8 g).
[0277] 1H RMN δ 1,43 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,91 (q, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,51 (t, 1H).
[0278] A 2-(difluorometoxi)-4-(1-etoxietenil)-6-metil-piridina (isto é, o produto obtido na etapa A) (35 g, 0,153 mol) com agitação em tetra- hidrofurano (1,05 ml) e água (72 ml), adicionou-se N-bromosuccinimida (32,7 g, 0,184 mol). A mistura de reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente 1 h, até o término. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a mistura aquosa restante foi particionada entre diclorometano (80 ml) e água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de bissulfito de sódio, água, salmoura, secas em MgSO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o óleo bruto residual foi purificado por cromatografia em gel de sílica para fornecer o produto do título como um sólido esbranquiçado (38 g).
[0279] 1H NMR δ 2,56 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,52 (t, 1H).
[0280] A uma solução agitada de 2-bromo-1-[2-(difluorometoxi)-6- metil-4-piridinil]etanona (isto é, o produto obtido na Etapa B) (15,0 g, 53,56 mmol) em acetonitrila (anidra, 265 ml), adicionou-se complexo de ácido fórmico/trietilamina (5:2, 9,74 g), seguido por [N-(1[N-[(1S,2S)-2-(amino-KN)- 1,2-difeniletil]-4-metilbenzenosulfonamidato-KN]cloro[(1,2,3,4,5,6-n)-1,3,5- trimetilbenzeno]-rutênio (Registro CAS n° 174813-81-1, 123 mg, 0,198 mmol) (1,13 mg, 1,823 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. A reação foi concluída em 10 minutos (foi determinado que o excesso enantiomérico desse intermediário 2-bromo-1-(2-difluorometóxi-6- metil-piridin-4-il)-etanol era de 93%). A mistura de reação foi resfriada até 10 °C. Hidróxido de sódio (54 ml, 4 N em H2O) foi adicionado por gotejamento ao longo de 5 minutos, mantendo a temperatura de reação em 10 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 50 minutos. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e filtradas. A solução resultante concentrada sob pressão reduzida forneceu o produto do título como um óleo escuro usado na etapa seguinte (7,5 g).
[0281] 1H RMN δ 2,45 (s, 3H), 2,73 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,49 (t, 1H).
[0282] Uma mistura de 2-(difluorometoxi)-6-metil-4-(2R)-2- oxiranilpiridina (isto é, o produto obtido na etapa C) (25 g, 0,124 mol) e N-metil- benzenometanamina (15,76 g, 0,13 mol) em um frasco de fundo redondo equipado com um condensador de água fria foi aquecida a 100 °C durante 1 h com agitação. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diclorometano (250 ml) foi adicionado. Essa solução foi resfriada para -5 °C e cloreto de tionila (18 g, 0,151 mol, diluído em 50 ml de diclorometano) foi adicionado a uma taxa tal para manter a temperatura de reação abaixo de 5 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada adicionalmente à temperatura ambiente durante 13 h e foi adicionada em água com precaução. A mistura foi ajustada para pH~8 com solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano duas vezes. As porções orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto do título como um óleo (38 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0283] 1H RMN δ 2,31 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,89 (d, 2H), 3,48 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,14-7,27 (m, 5H), 7,50 (t, 1H).
[0284] A uma solução de (βS)-β-cloro-2-(difluorometoxi)-N,6-dimetil- N-(fenilmetil)-4-piridina-etanamina (isto é, o óleo bruto marrom obtido na Etapa D) (54 g, 158 mmol) em acetonitrila (750 ml) adicionou-se malonato dimetila sódico (34 g, 221 mmol, recém preparado a partir de hidreto de sódio e malonato de dimetila e tetra-hidrofurano) à temperatura ambiente, e agitado à temperatura ambiente por 24 h. A mistura foi diluída com NH4Cl (aq) saturado (500 ml), e então extraída com acetato de etila (750 ml). A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo claro. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o produto do título (56 g, 80% e.e.) como um óleo amarelo claro contaminado com malonato de dimetila. Metanol (500 ml) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 20 horas. Um sólido branco foi removido por filtração (que consistia em um produto do composto título com baixo % e.e.). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto do título (47 g, 94% e.e.) como um óleo amarelo claro que também continha malonato de dimetila.
[0285] 1H RMN δ 2,19 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,51-2,60 (m, 2H), 3,38 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,54 (d, 1H), 3,64-3,69 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,13-7,14 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,48 (t, 1H).
[0286] A um agitador Parr de 500 ml adicionou-se 2-[(1S)-1-[2- (difluorometoxi)-6-metil-4-piridinil]-2-[metil(fenilmetil)amino]etil]propanodioato de 1,3-dimetila (isto é, o produto obtido na etapa E) (16 g, 36,7 mmol), metanol (100 ml) e 10% de paládio em carbono (8 g). A mistura foi desgaseificada por 3 ciclos de nitrogênio-hidrogênio e, então, agitada durante 2 h sob hidrogênio a 345 kPa (50 psi) à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada para remover o paládio (0) em carbono, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para fornecer o produto do título como um sólido branco (9,9 g).
[0287] 1H RMN δ 2,46 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80-3,82 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,50 (t, 1H).
[0288] Uma mistura de (3R,4S)-4-[2-(difluorometoxi)-6-metil-4- piridinil]-1-metil-2-oxo-3-pirrolidinacarboxilato de etila (isto é, o produto obtido na Etapa F) (29 g, 92,2 mmol), 2,3-difluoroanilina (15,3 g, 118 mmol) e xileno (300 ml) foi aquecida a 142 °C por 16 horas, o progresso da reação foi monitorado por RMN até que a conversão fosse maior que 98%. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para 50 ml de sob pressão reduzida, e em seguida purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica para fornecer o produto do título (32 g, 94% e.e.) como um sólido esbranquiçado.
[0289] 1H RMN δ 2,48 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,43 (dd, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,78 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,97-8,01 (m, 1H), 10,03 (s, 1H).
Claims (8)
1. COMPOSTO, caracterizado por ser de Fórmula II, e seus sais
sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; e R2 é H ou C1-C4 alquila.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R1 ser metila, etila ou propila; e R2 ser H ou metila.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em (3R,4S)-1-metil-2-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3-pirrolidina- carboxilato de metila; e ácido (3R,4S)-1-metil-2-oxo-4-[3-(trifluorometil)fenil]-3-pirrolidina- carboxílico.
4. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA II-A,
sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; e R2 é H, caracterizado por compreender alquilar um composto de Fórmula III 
sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2 com um agente alquilante.
5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R1 ser C1-C4 alquila; que compreende alquilar um composto de Fórmula III sendo que o agente alquilante é um dialquilsulfato.
6. COMPOSTO, caracterizado por ser da Fórmula IV, e seus
sais R3ao2c. .co2R3b sendo que A1 é CCF3, A2 é CH e A3 é CH; ou A1 é CH, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é N, A2 é CCF3 e A3 é CH; ou A1 é CCH3, A2 é N e A3 é COCHF2; R1 é C1-C4 alquila; cada R3a e R3b é independentemente C1-C4 alquila; e R4 é benzila substituída com C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi ou C2-C4 alquenila ou benzila não substituída.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R1 ser metila, etila ou propila; cada R3a e R3b ser, independentemente, metila ou etila; e R4 ser benzila não substituída.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser 2-[(1S)-2-[metil(fenilmetil)amino]-1-[3- (trifluorometil)fenil]etil]propanodioato de 1,3-dimetila.
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