BR112013002250B1 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto Download PDF

Info

Publication number
BR112013002250B1
BR112013002250B1 BR112013002250-7A BR112013002250A BR112013002250B1 BR 112013002250 B1 BR112013002250 B1 BR 112013002250B1 BR 112013002250 A BR112013002250 A BR 112013002250A BR 112013002250 B1 BR112013002250 B1 BR 112013002250B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
group
halogen atom
compound
Prior art date
Application number
BR112013002250-7A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112013002250A2 (pt
Inventor
Masakuni Kori
Toshihiro Imaeda
Shinji Nakamura
Masashi TOYOFUKU
Eiji Honda
Yasutomi Asano
Osamu Ujikawa
Michiyo Mochizuki
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Publication of BR112013002250A2 publication Critical patent/BR112013002250A2/pt
Publication of BR112013002250B1 publication Critical patent/BR112013002250B1/pt

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

COMPOSTO HETEROCÍCLICO COM AÇÃO POTENCIADORA DO RECEPTOR DE AMPA, MEDICAMENTO, E, USO DE UM COMPOSTO É fornecido um composto representado pela fórmula (I): (I) em que cada símbolo é como definido no relatório descritivo, ou um sal deste, que tem uma ação potenciadora do receptor de AMPA (ácido (Alfa)-amino-3-hidróxi-5-metil- 4-isoxazolpropiònico). O composto da presente invenção é útil como um medicamento profilático ou terapêutico para a depressão, esquisofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD) e os semelhantes.

Description

Campo Técnico
[01] A presente invenção diz respeito a um composto heterocíclico, particularmente um composto heterocíclico tendo uma ação potenciadora do receptor de AMPA (ácido a-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico).
Fundamento da invenção
[02] O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais abundante no sistema nervoso central de mamífero. O glutamato desempenha um papel central na cognição, humor e função motora e a sua neurotransmissão se torna instável em doenças psiquiátricas e distúrbio neurológico. Os receptores de glutamato são divididos em canais iônicos ativados por ligando e receptores ligados à proteína G e os canais iônicos ativados por ligando são divididos ainda em receptores do ácido oc-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA), receptores do ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) e receptores do ácido caínico (KA), (documento que não de patente 1)
[03] O receptor de AMPA é um tipo de receptor para o glutamate neurotransmissor excitatório e foi nomeado pela ativação seletiva do receptor pelo AMPA. Os receptores de AMPA são compostos de 4 subunidades (GluRl, GluR2, GluR3, GluR4). Cada subunidade existe em variantes unidas alternativamente Qvaflip and flop.Os receptores de AMPA formam homo- ou hetero-tetrâmeros compostos destas subunidades in vivo. A propriedade fisiológica do receptor de AMPA foi reportada mudar dependendo da composição da subunidade. (documentos que não de patente 1, 2, 3).
[04] A importância do receptor de AMPA na cerebrofisiologia é bem conhecida e um composto tendo uma ação potenciadora do receptor de AMPA é esperada ser útil como um medicamento profilático ou terapêutico para doenças psiquiátricas, doenças neurodegenerativas, distúrbios cognitivos, distúrbios do sono e os seus semelhantes, (documentos que não de patente 4, 5)
[05] Como um composto heterocíclico, o documento de patente 1 divulga o {4-(acetilamino)-8-[(3-{2-[4-(acetilamino)-2,2-dióxido-7-(sulfonatometil)- 6H-pirazolo[5,l-c][l,2,4]tiadiazin-8-il]etenil}-5,5-dimetilcicloex-2-en-l- il)metilideno] -2,2-dióxido-8H-pirazolo [5,1 -c] - [1,2,4] tiadiazin-7 - iljmetanossulfonato de dissódio.
[06] Além disso, o documento que não de patente 6 divulga 2,2,2-tricloro- N-(7,7-difenil-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,1 -c] [ 1,2,4]-tiadiazol-3- ilideno)acetamida. [Lista de Documento] [Documento de Patente] [documento de patente 1] JP-A-H4-37742 [documentos que não de patente] [documento que não de patente 1 ] Pharmacological Reviews, Vol. 51, 7-61, 1999 [documento que não de patente 2] Neuropharmacology, Vol. 34, 123-139, 1995 [documento que não de patente 3] Ann. Rev. Neurosci., Vol. 25, 103-126, 2002 [documento que não de patente 4] CNS &Neurological Disorders-Drug Targets, Vol. 7, 129-143, 2008 [documento que não de patente 5] Current Opinion in Drug Discovery e Development, Vol. 9, 571-579, 2006 [documento que não de patente 6] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio- Organic Chemistry (1993), (1), 27-9
[SUMÁRIO DA INVENÇÃO]
[07] Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
[08] A presente invenção visa fornecer um composto heterocíclico tendo uma ação potenciadora do receptor de AMPA (potenciadora do receptor de AMPA; algumas vezes sendo aludido também como modulador positivo do receptor de AMPA, AMPAcina, modulador alostérico do receptor de AMPA, modulador alostérico positivo do receptor de AMPA, ou ativador alostérico positivo do receptor de AMPA).
[09] Meios de Resolver os Problemas
[010] Os presentes inventores descobriram que um composto representado pela seguinte fórmula (!’) ou um fórmula (composto (T) no presente relatório descritivo, ou algumas vezes sendo aludido como o composto da presente invenção) tem uma ação potenciadora do receptor de AMPA e conduziram estudos adicionais e completaram a presente invenção. No presente relatório descritivo, o composto (F) e uma pró-droga deste algumas vezes são coletivamente aludidos como o composto da presente invenção.
[011] Um composto representado pela seguinte fórmula (I) e um sal deste, que são abrangidos no escopo do composto (!’), sãos compostos novos.
[012] Consequentemente, a presente invenção fornece o que segue e os seus semelhantes.
[013] [1] Um composto representado pela fórmula (I):
Figure img0001
em que o anel A é um heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, o anel B é um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído tendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente tendo ainda de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, o anel D é um anel de hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído, um heterociclo não aromático opcionalmente substituído, um anel de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, ou um heterociclo aromático opcionalmente substituído, W é alquileno C1.3 opcionalmente substituído, ou alquenileno C2-3 opcionalmente substituído, L é uma ligação, ou um espaçador que tem a cadeia principal tendo um número de átomo de 1 a 8, e n é 0, 1 ou 2, contanto que uma fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0002
em que Lx é uma ligação ou um espaçador que tem a cadeia principal tendo um número de átomo de 1 a 7, um ou ambos do anel A e o anel B tem(têm) substituinte(s), excluir os seguintes compostos; 2,2,2-tricloro-N-(7,7-difenil-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazol-3-ilideno)acetamida, Ácido {4-(acetilamino)-8-[(3-{2-[4-(acetilamino)-2,2-dióxido-7- (sulfonatometil)-6H-pirazolo[5,l-c][l,2,4]tiadiazin-8-il]etenil}-5,5- dimetilcicloex-2-en-1 -il)metilideno]-2,2-dióxido-8H-pirazolo [5,1- c] [ 1,2,4]tiadiazin-7-il} metanossulfônico, 3-terc-butil-5-[(7-terc-butil-2,2-dióxido-3,4-diidro-6H-pirazolo[5,l- c] [ 1,2,4]tiadiazin-8-il)diazenil]-1 H-pirazol-4-carbonitrila, 2-[(4- {[(2-butóxi-4-octilfenil)sulfonil]amino }-3-etil-7-metil-2,2-dióxido- 6H-pirazolo[5,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazin-8-il)diazenil]benzoato de etila, 2,2-dióxido de 7-metil-4,8-difenil-6H-pirazolo[5,l-c]-[l,2,4]tiadiazina, ou um sal deste (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I)); [2] o composto do [1], em que o anel A e o anel B são cada um anel de 6 membros opcionalmente substituído, o anel B tem, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente ainda tem de 1 a 3 átomos de nitrogênio, L é uma ligação, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(alquila CI-Ó)- , -S-, -SO-, -SO2-, alquileno Ci-6, alquenileno C2-6 θu alquinileno C2-6, ou um sal deste; [3] o composto do [2], em que W é opcionalmente substituído -CH2-CH2- e n é 2, ou um sal deste; [4] 0 composto do [2] ou [3], em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0003
Figure img0004
o anel B é opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio; hidróxi; alquila Ci-θ opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; alcóxi Ci-6; e alquila Ci-θ carbonila, ou um sal deste; [5] o composto de qualquer um dos [2] - [4], em que L é uma ligação, ou um sal deste; [6] o composto de qualquer um dos [2] - [5], em que o anel D é um anel de hidrocarboneto não aromático monicíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, um anel de hidrocarboneto aromático de 6 a 14 membros opcionalmente substituído, um anel de hidrocarboneto não aromático de 6 a 14 membros opcionalmente substituído, um anel de hidrocarboneto monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído, um heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, um heterociclo aromático condensado de 8 a 14 membros opcionalmente substituído ou um heterociclo não aromático condensado de 6 a 14 membros opcionalmente substituído, ou um sal destes; [7] o composto de qualquer um dos [2] - [6], em que o anel D é cicloalcano C3-7 opcionalmente substituído, areno C6-16 opcionalmente substituído, diidronaftaleno opcionalmente substituído, tetraidronaftaleno opcionalmente substituído, diidroindeno opcionalmente substituído, tiofeno opcionalmente substituído, azetidina opcionalmente substituído, piperidina opcionalmente substituído, furano opcionalmente substituído, piridina opcionalmente substituído, pirazol opcionalmente substituído, 1,2,4-oxadiazol opcionalmente substituído, diidrobenzodioxina opcionalmente substituído, diidrobenzofurano opcionalmente substituído, benzodioxol opcionalmente substituído, benzofurano opcionalmente substituído, indol opcionalmente substituído, quinolina opcionalmente substituído, benzimidazol opcionalmente substituído, benzotiazol opcionalmente substituído, indazol opcionalmente substituído, ou dibenzotiofeno opcionalmente substituído, ou um sal deste; [8] o composto de qualquer um dos [2] - [7], em que o anel D é cicloalcano C3-7, areno Cô-i4, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, diidro-indeno, tiofeno, azetidina, piperidina, furano, piridina, pirazol, 1,2,4-oxadiazol, diidrobenzodioxina, diidrobenzofurano, benzodioxol, benzo-furano, indol, quinolina, benzimidazol, benzotiazol, indazol ou dibenzo-tiofeno, opcionalmente substituído pelos substituintes de 1 a 4 selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) ciano; (3) hidróxi; (4) oxo; (5) alquila Ci-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de 1) um átomo de halogênio, 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e alquila Ci-6 e 3) alcóxi Ci-6 carbonila; (6) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 carbonila ou fenila; (7) alquila C1-6 carbonila; (8) fenil-carbonila opcionalmente substituído por alcóxi CI-Ó; (9) alquenila C2-6 substituído por fenila; (10) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-7 e alcóxi C1-6; (11) pirazol opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e cicloalquila C3-7; (12) pirrolidina; (13) diidrobenzofurano; (14) morfolina; (15) oxetano substituído por um átomo de halogênio; (16) sulfonila substituído por um átomo de halogênio ou alquila C1-6; (17) alquila C1-6 sulfonilóxi substituído por um átomo de halogênio; (18) di-alquila Ci-6carbamoíla; (19) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano; (20) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, tetraidrofurano e tetraidropirano; (21) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6, oxo ou alquileno C2-6 dióxi; (22) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6; (23) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (24) piridilóxi opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (25) sililóxi substituído por alquila C1-6; (26) tetraidrofuranilóxi; (27) tetraidropiranilóxi; e (28) diidrobenzofuranilóxi, (29) um sal deste; [9] o composto de qualquer um dos [2] - [8], em que o anel D é benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) ciano; (3) hidróxi; (4) alquila C1-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de 1) um átomo de halogênio, 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e alquila C1-6 e 3) alcóxi C1-6 carbonila; (5) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 carbonila ou fenila; (6) alquila C1-6 carbonila; (7) fenil-carbonila opcionalmente substituído por alcóxi C1-6; (8) alquenila C2-6 substituído por fenila; (9) fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou alquila Ci_6; (10) pirazol opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de alquila Ci-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e cicloalquila C3-7; (11) pirrolidina; (12) diidrobenzofurano; (13) morfolina; (14) oxetano substituído por um átomo de halogênio; (15) sulfonila substituído por um átomo de halogênio ou alquila C1-6; (16) alquila C1-6 sulfonilóxi substituído por um átomo de halogênio; (17) di-alquila C1-6 carbamoíla; (18) 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano; (19) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, tetraidrofurano e tetraidropirano; (20) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6, oxo ou alquileno C2-6 dióxi; (21) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6; (22) fenilóxi opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (23) piridilóxi opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (24) sililóxi substituído por alquila CI-Ó; (25) tetraidrofuranilóxi; (26) tetraidropiranilóxi; e (27) diidrobenzofuranilóxi, ou um sal deste; [10] o composto de qualquer um dos [2] - [4] e [6]-[7], em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0005
o anel B é opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio; hidróxi; alquila Ci_6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; alcóxi Ci _6; e alquila Ci_6 carbonila, o anel D é cicloalcano €3.7, areno Cô-i4, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, diidroindeno, tiofeno, azetidina, piperidina, furano, piridina, pirazol, 1,2,4-oxadiazol, diidrobenzodioxina, diidrobenzofurano, benzodioxol, benzofurano, indol, quinolina, benzimidazol, benzotiazol, indazol ou dibenzotiofeno, cada um opcionalmente substituído pelos substituintes de 1 a 4 selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) ciano; (3) hidróxi; (4) oxo; (5) opcionalmente substituído alquila C1-6; (6) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído; (7) carbonila substituído; (8) alquenila C2-6 substituído; (9) arila CÓ-Mopcionalmente substituído; (10) aralquila C7-16 opcionalmente substituído; (11) pirazol opcionalmente substituído (12) pirrolidina; (13) diidrobenzofurano; (14) morfolina; (15) oxetano substituído; (16) sulfonila substituída; (17) alquila C1-6 sulfonilóxi substituída; (18) di-alquila Ci-6-carbamoíla; (19) dioxaborolano substituído; (20) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; (21) cicloalquilóxi C3-7; (22) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído; (23) arilóxi CÔ-Mopcionalmente substituído; (24) aralquilóxi C7-16 opcionalmente substituído; (25) piridilóxi opcionalmente substituído; (26) sililóxi substituído; (27) tetraidrofuranilóxi; (28) tetraidropiranilóxi; e (29) diidrobenzofuranilóxi e L é uma ligação, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(alquila G. 6)-, -S-, -SO-, -SO2-, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 ou alquinileno C2-6, ou um sal deste; [11] o composto de qualquer um dos [2] - [4], [6] - [8] e [10], em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0006
o anel B é opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 2) selecionado de um átomo de halogênio; hidróxi; alquila Ci-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3); alcóxi Ci-6; e alquila Ci_6 carbonila, o anel D é cicloalcano C3-7, areno Ce-u, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, diidroindeno, tiofeno, azetidina, piperidina, furano, piridina, pirazol, 1,2,4-oxadiazol, diidrobenzodioxina, diidrobenzofurano, benzodioxol, benzofurano, indol, quinolina, benzimidazol, benzotiazol, indazol ou dibenzotiofeno, cada um opcionalmente substituído pelos substituintes de 1 a 4 selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) ciano; (3) hidróxi; (4) oxo; (5) alquila C1-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente 1 a 3) selecionado de 1) um átomo de halogênio, 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) e alquila Ci-6 (preferivelmente de 1 a 3) e 3) alcóxi Ci-6 carbonila; (6) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 carbonila (preferivelmente de 1 a 2) ou fenila (preferivelmente de 1 a 2); (7) alquila C1-6 carbonila; (8) fenil-carbonila opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 (preferivelmente de 1 a 2); (9) alquenila C2-6 substituído por fenila (preferivelmente de 1 a 2); (10) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-7 e alcóxi CI-Ó; (11) pirazol opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) e cicloalquila C3-7; (12) pirrolidina; (13) diidrobenzofurano; (14) morfolina; (15) oxetano substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3); (16) sulfonila substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 6) ou alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (17) alquila C1-6 sulfonilóxi substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3); (18) di-alquila C1-6 carbamoíla; (19) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano; (20) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3), tetraidrofurano e tetraidropirano; (21) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído (preferivelmente de 1 a 3) por alquila C1-6, oxo ou alquileno C2-6 dióxi; (22) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (23) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3); (24) piridilóxi opcionalmente substituído (preferivelmente de 1 a 3) por um átomo de halogênio, ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3);
[014] (25) sililóxi substituído por alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (26) tetraidrofuranilóxi; (27) tetraidropiranilóxi; e (28) diidrobenzofuranilóxi, L é uma ligação, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(alquila Ci. Ó)-, -S-, -SO-, -SO2-, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 ou alquinileno C2-6, ou um sal deste; [12] o composto de qualquer um dos [2] - [4], [6] - [8] e [10] - [11], em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0007
Figure img0008
o anel B é opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 2) selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, alquila Ci_6 e alcóxi Ci-6, o anel D é cicloalcano €3.7, benzeno, naftaleno, piridina ou tiofeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) hidróxi; (3) alquila Ci_6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de 1) um átomo de halogênio e 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de um átomo de halogênio e alquila CI-Ó;
[015] (4) cicloalquila C3-7;
[016] (5) fenil-carbonila;
[017] (6) alquenila C2-6 substituído por fenila (preferivelmente de 1 a 2); (7) fenila opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) ou alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (8) pirrolidina; (9) diidrobenzofurano; (10) alquila Ci_6 sulfonilóxi substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3); (11) alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3), tetraidrofurano e tetraidropirano; (12) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (13) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (14) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) e alcóxi Ci_6; (15) piridilóxi substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3), ou alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3) substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3); (16) tetraidrofuranilóxi; (17) tetraidropiranilóxi; e (18) diidrobenzofuranilóxi, e L é uma ligação, -O-, -O-CH2-, -CO-NH-, alquileno C1-6, ou alquinileno C2-6, ou um sal deste; [13] o composto de qualquer um dos [2] - [12], em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0009
o anel B é opcionalmente substituído por alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 2), o anel D é benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) hidróxi; (3) alquila Ci-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de 1) um átomo de halogênio e 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) e alquila Ci-6 (preferivelmente de 1 a 3); (4) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 carbonila (preferivelmente de 1 a 2) ou fenila (preferivelmente de 1 a 2); (5) fenil-carbonila;
[018] (6) alquenila C2-6 substituído por fenila (preferivelmente de 1 a 2); (7) fenila opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) ou alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (8) pirrolidina; (9) diidrobenzofurano; (10) alquila C1-6 sulfonilóxi substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3); (11) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3), tetraidrofurano e tetraidropirano; (12) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (13) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (14) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) e alcóxi Ci.e; (15) piridilóxi substituído (preferivelmente de 1 a 3) por um átomo de halogênio, ou alquila Ci-6 substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3); (16) tetraidrofuranilóxi; (17) tetraidropiranilóxi; e (18) diidrobenzofuranilóxi, e L é uma ligação, ou um sal deste; [14] 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l-c]- [l,2,[4] adiazina ou um sal deste; [15] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido-[2,l- c][l,2,4]tiadiazina ou um sal deste; [16] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina ou um sal deste; [17] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidro- pirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazina ou um sal deste; [18] um medicamento que contém um composto representado pela fórmula (!’):
Figure img0010
em que o anel A’ é um heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, o anel B’ é um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído tendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente tendo ainda de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, o anel D’ é um anel de hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído, um heterociclo não aromático opcionalmente substituído, um anel de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, ou um heterociclo aromático opcionalmente substituído, W’ é alquileno C1-3 opcionalmente substituído, ou alquenila C2-3 opcionalmente substituído, L’ é uma ligação, ou um espaçador que tem a cadeia principal tendo um número de átomo de 1 a 8, e n é 0, 1 ou 2 ou um sal deste; [19] o medicamento de [18], que é um potenciadora do receptor de AMPA; [20] o medicamento de [18], que é um agente profilático ou terapêutico para a depressão, esquizofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção; [21] um método para a profilaxia ou tratamento de depressão, esquizofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto representado pela fórmula (!’) ou um sal deste de [18] a um mamífero; [22] o uso de um composto representado pela fórmula (!’) ou um sal deste de [18] para a produção de um medicamento profilático ou terapêutico para a depressão, esquizofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção; [23] o uso de um composto representado pela fórmula (!’) ou um sal deste de [18] para a profilaxia ou tratamento de depressão, esquizofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção.
[019] A presente invenção também fornece as seguintes formas de realização e os seus semelhantes. [IA]
[020] Um composto representado pela fórmula (I):
Figure img0011
em que o anel A é um heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, o anel B é um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído tendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente tendo ainda de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, o anel D é um anel de hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído, um heterociclo não aromático opcionalmente substituído, um anel de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, ou um heterociclo aromático opcionalmente substituído, W é alquileno C1-3 opcionalmente substituído, ou alquenileno C2-3 opcionalmente substituído, L é uma ligação, ou um espaçador que tem a cadeia principal tendo um número de átomo de 1 a 8, e n é 0, 1 ou 2, contanto que uma fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0012
em que Lx é uma ligação ou um espaçador que tem a cadeia principal tendo um número de átomo de 1 a 7, um ou ambos do anel A e o anel B tem(têm) substituinte(s), excluindo os seguintes compostos; 2,2,2-tricloro-N-(7,7-difenil-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,l-c]- [1,2,4]tiadiazol-3-ilideno)acetamida, e ácido {4-(acetilamino)-8- [(3 - {2- [4-(acetilamino)-2,2-dióxido-7 - (sulfonatometil)-6H-pirazolo [5,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazin-8-il]etenil} -5,5- dimetilcicloex-2-en-1 -il)metilideno] -2,2-dióxido-8H-pirazolo [5,1- c][l,2,4]tiadiazin-7-il}metanossulfônico, ou um sal deste; [2A] uma pró-droga do composto do [1 A] ou um sal deste; [3A] um medicamento contendo o composto do [IA] ou um sal deste ou uma pró-droga deste; [4A] um potenciadora do receptor de AMPA que contém um compost representado pela fórmula (!’):
Figure img0013
em que o anel A’ é um heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, o anel B’ é um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído tendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente tendo ainda de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, o anel D’ é um anel de hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído, um heterociclo não aromático opcionalmente substituído, um anel de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, ou um heterociclo aromático opcionalmente substituído, W’ é alquileno Ci_3 opcionalmente substituído, ou alquenileno C2-3 opcionalmente substituído, L’ é uma ligação, ou um espaçador que tem a cadeia principal tendo um número de átomo de 1 a 8, e n é 0, 1 ou 2, ou um sal deste, ou uma pró-droga deste; [5A] o potenciadora do receptor de AMPA de [4A], que é um medicamento profilático ou terapêutico para a depressão, esquizofrenia ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção; [6A] um método para a profilaxia ou tratamento de depressão, esquizofrenia ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (!’) ou um sal deste de [4A] ou uma pró-droga deste a um mamífero; [7A] o uso do composto representado pela fórmula (!’) ou um sal deste de [4A] ou uma pró-droga deste para a produção de um medicamento profilático ou terapêutico para a depressão, esquizofrenia ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção; [8A] o uso do composto representado pela fórmula (!’) ou um sal deste de [4A], ou uma pró-droga deste para a profilaxia ou tratamento de depressão, esquizofrenia ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção; [9A] um medicamento contendo o composto de qualquer um dos [1] - [17] ou um sal deste; [10A] o medicamento de [9A], que é um potenciadora do receptor de AMPA; [11 A] o medicamento de [9A], que é um agente profilático ou terapêutico para a depressão, esquizofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção; [12A] um método de potencialidade do receptor de AMPA, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de qualquer um dos [1] - [17] ou um sal deste a um mamífero; [13A] um método para a profilaxia ou tratamento de depressão, esquizofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de qualquer um dos [1] - [17] ou um sal deste a um mamífero; [138] um método para a profilaxia ou tratamento de depressão, que compreende administrar uma quantidade eficaz de 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido-[2,l- c][l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina; ou 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidro-pirazino[2,1- c][l,2,4]tiadiazina, ou um sal deste, a um mamífero; [13C] um método para a profilaxia ou tratamento de esquizofrenia, que compreende administrar uma quantidade eficaz de 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido-[2,1- c] [ 1,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina; ou 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidro-pirazino[2,l- c][l,2,4]tiadiazina, ou um sal deste, a um mamífero; [13C’] um método para a profilaxia ou tratamento de um sintoma positivo de esquizofrenia, que compreende administrar uma quantidade eficaz de 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido-[2,l- c][l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina; ou 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidro-pirazino[2,1- c][l,2,4]tiadiazina, ou um sal deste, a um mamífero; [13C”J um método para a profilaxia ou tratamento de um sintoma negativo de esquizofrenia, que compreende administrar uma quantidade eficaz de 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido-[2,l- c][l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina; ou 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidro-pirazino [2,1- c][l,2,4]tiadiazina, ou um sal deste, a um mamífero; [13C’”] um método para a profilaxia ou tratamento do dano cognitivo na esquizofrenia, que compreende administrar uma quantidade eficaz de 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido-[2,l-c] [l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina; ou 2,2-dióxido de 9- [4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidro-pirazino [2,1 - c][l,2,4]tiadiazina, ou um sal deste, a um mamífero; [13D] um método para a profilaxia ou tratamento de mal de Alzheimer, que compreende administrar uma quantidade eficaz de 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido-[2,1- c][l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina; ou 2,2-dióxido de 9- [4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidro-pirazino [2,1 - c][l,2,4]tiadiazina, ou um sal deste, a um mamífero; [13E] um método para a profilaxia ou tratamento do distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, que compreende administrar uma quantidade eficaz de 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido-[2,l- c][l,2,4]tiadiazina; 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina; ou 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidro-pirazino[2,1 - c][l,2,4]tiadiazina, ou um sal deste, a um mamífero; [14A] o uso do composto de qualquer um dos [1] - [17] ou um sal deste para a produção de um potenciadora do receptor de AMPA; [15A] o uso do composto de qualquer um dos [1] - [17] ou um sal deste para a produção de um medicamento profilático ou terapêutico para a depressão, esquizofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção; [16A] o composto de qualquer um dos [1] - [17] ou um sal deste para o uso para a potenciação do receptor de AMPA; [17A] o uso do composto de qualquer um dos [1] - [17] ou um sal deste para a profilaxia ou tratamento de depressão, esquizofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção. efeito da invenção
[021] De acordo com a presente invenção, um composto útil tendo uma ação potenciadora do receptor de AMPA e útil como um medicamento profilático ou terapêutico para a depressão, esquizofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD) e os seus semelhantes pode ser fornecida.
[022] (Descrição Detalhada da Invenção)
[023] A presente invenção é explicada em detalhes no que segue.
[024] No presente relatório descritivo, os átomos de hidrogênio nas fórmulas estruturais químicas as vezes devem ser abreviados de acordo com o uso convencional no campo químico.
[025] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[026] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, “opcionalmente halogenado” e “halogênio” significa opcionalmente ter um ou mais (por exemplo, de 1 a 3) átomos de halogênios como substituintes.
[027] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “anel de hidrocarboneto não aromático” incluem um anel de hidrocarboneto não aromático tendo um número de carbono de 3 a 8 tal como cicloalcano C3-8, cicloalqueno C3-8, ciclo-alcadieno C3-8, hidrocarboneto cíclico ligado em ponte tendo um número de carbono de 5 a 8 e os seus semelhantes.
[028] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “cicloalcano C3-8” incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, cicloeptano e ciclooctano.
[029] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “cicloalqueno C3-8” incluem ciclopenteno, cicloexeno, cicloepteno e cicloocteno.
[030] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “cicloalcadieno C3-8” incluem ciclopenta-dieno, cicloexadieno, cicloeptadieno e ciclooctadieno.
[031] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “hidrocarboneto cíclico ligado em ponte tendo um número de carbono de 5 a 8” incluem biciclo[2,l,0]pentano, biciclo[2,2,l]heptano, biciclo[3,2,l]octano, biciclo[2,2,l]hept-2-eno e triciclo [2,2,1,0]heptano.
[032] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “anel de hidrocarboneto aromático” incluem um anel de hidrocarboneto aromático tendo um número de carbono de 6 a 14. Os seus exemplos específicos incluem um anel de benzeno, um anel de naftaleno, um anel de antraceno e um anel de fenantraceno.
[033] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, o “anel de hidrocarboneto aromático” pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico.
[034] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “heterociclo” incluem um heterociclo de 3 a 14 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio (N), um átomo de enxofre (S) e um átomo de oxigênio (O).
[035] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “heterociclo” incluem heterociclo não aromático e heterociclo aromático.
[036] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “heterociclo não aromático” incluem heterociclo monocíclico não aromático e heterociclo não aromático condensado.
[037] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “heterociclo monocíclico não aromático” incluem um heterociclo não aromático de 3 a 8 membros tal como um anel de oxirano, um anel de azetidina, um anel de oxetano, um anel de tietano, um anel de pirrolidina, um anel de diidrofurano, um anel de tetraidrofurano, um anel de tetraidrotiofeno, um anel de imidazolidina, um anel de oxazolidina, um anel de isooxazolina, um anel de piperidina, um anel de diidropirano, um anel de tetraidropirano, um anel de tetraidrotiopirano, um anel de morfolina, um anel de tiomorfolina, um anel de piperazina, um anel de diidrooxazina, um anel de tetraidrooxazina, um anel de diidropirimidina, um anel de tetraidro- pirimidina, um anel de azepano, um anel de oxepano, um anel de tiepano, um anel de oxazepano, um anel de tiazepano, um anel de azocano, um anel de oxocano, um anel de tiocano, um anel de oxazocano, um anel de tiazocano e os seus semelhantes.
[038] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “heterociclo não aromático condensado” incluem um heterociclo monocíclico não aromático condensado com 1 ou 2 anéis selecionado de um anel de hidrocarboneto não aromático tendo um número de carbono de 3 a 8, um anel de benzeno, um heterociclo monocíclico não aromático e um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros. Os seus exemplos específicos incluem um bicíclico heterociclo não aromático condensado tal como diidroindol, diidro-isoindol, diidrobenzo-furano, diidrobenzodioxina, diidrobenzodioxepina, tetraidrobenzofurano, cromeno, diidroquinolina, tetraidroquinolina, diidroisoquinolina, tetraidroisoquinolina, diidroftalazina, tetraidro-benzoazepina e os seus semelhantes.
[039] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “heterociclo aromático” incluem heterociclo monocíclico aromático e heterociclo aromático condensado.
[040] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “heterociclo monocíclico aromático” incluem um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros tal como um anel de furano, um anel de tiofeno, um anel de pirrol, um anel de oxazol, um anel de isoxazol, um anel de tiazol, um anel de isotiazol, um anel de imidazol, um anel de pirazol, um anel de 1,2,3-oxadiazol, um anel de 1,2,4-oxadiazol, um anel de 1,3,4- oxadiazol, um anel de furazan, um anel de 1,2,3-tiadiazol, um anel de 1,2,4- tiadiazol, um anel de 1,3,4-tiadiazol, um anel del,2,3-triazol, um anel de 1,2,4-triazol, um anel de tetrazol, um anel de piridina, um anel de piridazina, um anel de pirimidina, um anel de pirazina, um anel de triazina e os seus semelhantes.
[041] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “heterociclo aromático condensado” incluem um heterociclo monocíclico aromático condensado com 1 ou 2 anéis selecionados de um anel de benzeno e um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros. Os seus exemplos específicos incluem um heterociclo bicíclico aromático condensado tal como quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzo- tiazol, benzimidazol, benzotriazol, indol, indolizina, indazol, pirrolo-pirazina (por exemplo, lH-pirrolo[2,3-b]pirazina, lH-pirrolo[2,3-b]-pirazina, pirrolo[l,2-a]pirazino), pirazolopiridina (por exemplo, pirazolo-[l,5- a]piridina), imidazopiridina (por exemplo, lH-imidazo[4,5-b]piridina, 1H- imidazo[4,5-c]piridina, 2H-imidazo[l,2-a]piridina, imidazo[l,2-a]-piridina, imidazo[l,5-a]piridina), triazolo-piridina (por exemplo, 1H- [ 1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridina, [1,2,4]- triazolo[4,3-um]piridina, [l,2,4]triazolo-[l,5-a]piridina), imidazopirazina (por exemplo, lH-imidazo[4,5-b]-pirazina, imidazo[l,2-a]pirazina, imidazo -[1,5- a]pirazino), triazolo-pirazina (por exemplo, [l,2,4]triazolo[l,5-a]-pirazino), pirazolopiridina (por exemplo, lH-pirazolo[4,3-c]piridina), pirazolotiofeno (por exemplo, 2H-pirazolo[3,4-b]tiofeno), pirazolotriazina (por exemplo, pirazolo[5,l-c][l,2,4]triazina) e os seus semelhantes.
[042] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquila” incluem um (grupo) alquila Cl-6.
[043] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquila CI-Ó” incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila e hexila.
[044] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, o “(grupo) alquila Ci-6 opcionalmente halogenado” significa um (grupo) alquila Ci-θ opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e os seus exemplos específicos incluem trifluorometila.
[045] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquenila” incluem um (grupo) alquenila C2-6.
[046] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquenila C2-6” incluem vinila, 1- propen-l-ila, 2-propen-l-ila, isopropenila, 2-buten-l-ila, 4-penten-1-ila e 5- hexen-1 -ila.
[047] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquinila” incluem um grupo alquinila C2-6. Os exemplos do “(grupo) alquinila C2-6” incluem etinila, 1-propin-l-ila, 2-propin-l-ila, 4-pentin-l-ila e 5-hexin-l-ila.
[048] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) cicloalquila C3-7 alquinila C2-6” incluem ciclopropiletinila.
[049] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “grupo de hidrocarboneto cíclico não aromático” incluem um (grupo) cicloalquila C3-7, um (grupo) cicloalquenila C3-7 e um (grupo) cicloalcadienila C4-10, cada um dos quais pode ser condensado com um ou mais (preferivelmente de 1 ou 2) hidrocarboneto anéis.
[050] Os exemplos do “anel de hidrocarboneto” incluem o “anel de hidrocarboneto não aromático” anteriormente mencionado e o “anel de hidrocarboneto aromático” anteriormente mencionado.
[051] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) cicloalquila C3-7” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.
[052] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) cicloalquenila C3-7” incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila e cicloeptenila.
[053] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) cicloalcadienila C4-10” incluem ciclobutadienila, ciclopentadienila, cicloexadienila, cicloeptadienila, ciclooctadienila, ciclononadienila e ciclodecadienila.
[054] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, o “grupo de hidrocarboneto aromático cíclico” pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico.
[055] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “grupo de hidrocarboneto aromático cíclico” incluem (grupo) arila Có-i4 e os seus semelhantes. Os seus exemplos específicos incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 2-bifenilila, 3-bifenilila, 4- bifenilila e 2-antrila.
[056] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) aralquila C7-16” incluem benzila, fenetila, difenilmetila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila, 2,2-difeniletila, 3- fenilpropila, 4-fenilbutila, 5-fenilpentila, 2-bifenililmetila, 3-bifenilil-metila e 4-bifenililmetila.
[057] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) arila Có-i4 alquenila C2-6” incluem estirila.
[058] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquileno C1-7” (isto é, grupo alcanodiíla CI-Ó) incluem metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, 2- butenileno, 2-metiltetrametileno, pentametileno e hexametileno.
[059] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquileno C2-7” incluem um (grupo) alquileno tendo um número de carbono de 2 a 7 do “(grupo) alquileno C1-7” anteriormente mencionado. Os exemplos do “(grupo) alquileno C1-3” incluem um (grupo) alquileno tendo um número de carbono de 1 a 3 do “(grupo) alquileno C1-7” anteriormente mencionado.
[060] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquenileno C2-Ó” incluem -CH=CH-, - CH=C(CH;)-. -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-. -CH2-CH=CH-, -C(CH3)2- CH=CH-. -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-. - CH=CH-CH2-CH2-CH2- e -CH=C(C2H5)-.
[061] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquenileno C2-3” incluem um (grupo) alquenileno tendo um número de carbono de 2 a 3 do “(grupo) alquenileno C2. Ó” anteriormente mencionado.
[062] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquinileno C2-Ó” incluem -C=C-, - CH2-C C-. -CH:-C C-CHÍCH ; )- e -CH:-C C-CH2-CH2-,
[063] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, o “grupo heterocíclico” (e a porção heterociclo nos substituintes) é um grupo heterocíclico não aromático, ou um grupo heterocíclico aromático (isto é, grupo heteroarila).
[064] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, o “grupo heterocíclico” pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico.
[065] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, o “grupo heterocíclico” é, por exemplo, um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio e os seus semelhantes.
[066] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, o “grupo heterocíclico não aromático” pode ser saturado ou não saturado.
[067] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros.
[068] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” de 3 a 14 membros” incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, que podem ser condensados com um anel de 5 ou 6 membros.
[069] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” de 3 a 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio” incluem tetraidrofurila, oxazolidinila, imidazolinila (por exemplo, 1-imidazolinila, 2- imidazolinila, 4-imidazolinila), aziridinila (por exemplo, 1-aziridinila, 2- aziridinila), azetidinila (por exemplo, 1-azetidinila, 2-azetidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila), piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila), azepanila (por exemplo, 1-azepanila, 2-azepanila, 3-azepanila, 4-azepanila), azocanila (por exemplo, 1-azocanila, 2-azocanila, 3-azocanila, 4-azocanila), piperazinila (por exemplo, 1,4-piperazin-l-ila, l,4-piperazin-2-ila), diazepinila (por exemplo, 1,4-diazepin-1-ila, 1,4-diazepin-2-ila, l,4-diazepin-5-ila, l,4-diazepin-6-ila), diazocanila (por exemplo, 1,4-diazocan-l-ila, 1,4-diazocan-2-ila, 1,4- diazocan-5-ila, 1,4-diazocan-6-ila, 1,5-diazocan-l-ila, l,5-diazocan-2-ila, 1,5- diazocan-3-ila), tetraidro-piranila (por exemplo, tetraidropiran-4-ila), morfolinila (por exemplo, 4-morfolinila), tiomorfolinila (por exemplo, 4- tiomorfolinila), 2-oxazolidinila, diidrofurila, diidropiranila, diidroquinolila e 2,3-diidro-1 H-imidazo [ 1,2-a] imidazol-1 -ila.
[070] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “anel de 5 ou 6 membros” incluem um anel de hidrocarboneto tendo um número de carbono 5 ou 6 (por exemplo, ciclopentano, cicloexano, ciclopenteno, cicloexeno, ciclopentadieno, ciclo- exadieno, benzeno) e um heterociclo de 5 ou 6 membros.
[071] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “heterociclo de 5 ou 6 membros” incluem o “heterociclo” anteriormente mencionado que é um anel de 5 ou 6 membros.
[072] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” de 3 a 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio que é condensado com um anel de 5 ou 6 membros” incluem 2,3-diidro-lH-imidazo[l,2- a]benzimidazol-1 -ila.
[073] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “grupo heterocíclico aromático” incluem o grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros monocíclico e o grupo heterocíclico aromático condensado de 5 a 10 membros.
[074] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros monocíclico” incluem um o grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros monocíclico que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, tal como pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), furila (por exemplo, 2-furila, 3-furila), tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), imidazolila (por exemplo, 1- imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila), isoxazolila (por exemplo, 3- isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila, 4- isotiazolila, 5-isotiazolila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5- tiazolila), triazolila (por exemplo, l,2,3-triazol-4-ila, l,2,4-triazol-3-ila), oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, l,2,4-oxadiazol-5-ila), tiadiazolila (por exemplo, l,2,4-tiadiazol-3-ila, l,2,4-tiadiazol-5-ila), tetrazolila, piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinila), pirimidinila (por exemplo, 2- pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila) e pirazinila e os seus semelhantes.
[075] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “grupo heterocíclico aromático condensado de 5 a 10 membros” incluem um grupo heterocíclico aromático condensado de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio tal como isoindolila (por exemplo, 1-isoindolila, 2-isoindolila, 3-isoindolila, 4-isoindolila, 5- isoindolila, 6-isoindolila, 7-isoindolila), indolila (por exemplo, 1-indolila, 2- indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5-indolila, 6-indolila, 7-indolila), benzo[b]furanila (por exemplo, 2-benzo[b]furanila, 3-benzo[b] -furanila, 4- benzo[b]furanila, 5-benzo[b]furanila, 6-benzo[b]furanila, 7-benzo[b]furanila), benzo[c]furanila (por exemplo, 1-benzo[c]furanila, 4-benzo[c]furanila, 5- benzo[c]furanila), benzo[b]tienila, (por exemplo, 2-benzo[b]tienila, 3- benzo[b]tienila, 4-benzo[b]tienila, 5-benzo[b]tienila, 6-benzo[b]tienila, 7- benzo[b]tienila), benzo[c]tienila (por exemplo, 1-benzo -[c]tienila, 4- benzo[c]tienila, 5-benzo[c]tienila), indazolila (por exemplo, 1-indazolila, 2- indazolila, 3-indazolila, 4-indazolila, 5-indazolila, 6-indazolila, 7-indazolila), benzimidazolila (por exemplo, 1-benzimidazolila, 2-benzimidazolila, 4- benzimidazolila, 5-benzimidazolila), 1,2-benzo-isoxazolila (por exemplo, 1,2- benzoisoxazol-3-ila, l,2-benzoisoxazol-4-ila, l,2-benzoisoxazol-5-ila, 1,2- benzoisoxazol-6-ila, l,2-benzoisoxazol-7-ila), benzoxazolila (por exemplo, 2- benzoxazolila, 4-benzoxazolila, 5-benzoxazolila, 6-benzoxazolila, 7- benzoxazolila), 1,2-benzoisotiazolila (por exemplo, l,2-benzoisotiazol-3-ila, 1,2-benzoisotiazol-4-ila, 1,2-benzoisotiazol-5-ila, 1,2-benzoisotiazol-6-ila, l,2-benzoisotiazol-7-il), benzotiazolila (por exemplo, 2-benzotiazolila, 4- benzotiazolila, 5-benzotiazolila, 6-benzotiazolila, 7-benzotiazolila), isoquinolila (por exemplo, 1-iso-quinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5- isoquinolila), quinolila (por exemplo, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5- quinolila, 8-quinolila), cinolinila (por exemplo, 3-cinolinila, 4-cinolinila, 5- cinolinila, 6-cinolinila, 7-cinolinila, 8-cinolinila), ftalazinila (por exemplo, 1- ftalazinila, 4-ftalazinila, 5-ftalazinila, 6-ftalazinila, 7-ftalazinila, 8-ftalazinila), quinazolinila (por exemplo, 2-quinazolinila, 4-quinazolinila, 5-quinazolinila, 6-quinazolinila, 7-quinazolinila, 8-quinazolinila), quinoxalinila (por exemplo, 2-quinoxalinila, 3-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 6-quinoxalinila, 7- quinoxalinila, 8-quinoxalinila), pirazolo[l,5-a]piridila (por exemplo, pirazolo[l,5-a]piridin-2-ila, pirazolo[l,5-a]piridin-3-ila, pirazolo[l,5-a]- piridin-4-ila, pirazolo[l,5-a]piridin-5-ila, pirazolo[l,5-a]piridin-6-ila, pirazolo[l,5-a]piridin-7-il), imidazo[l,2-a]piridila (por exemplo, imidazo- [l,2-a]piridin-2-ila, imidazo[l,2-a]piridin-3-ila, imidazo[l,2-a]piridin-5-ila, imidazo [ 1,2-a]piridin-6-ila, imidazo [ 1,2-a]piridin-7-ila, imidazo [1,2- a]piridin-8-il) e os seus semelhantes.
[076] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alcóxi” incluem (grupo) alcóxi Ci-6.
[077] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alcóxi CI-Ó”incluem metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[078] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) cicloalquilóxi C3-7” incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi e cicloexilóxi.
[079] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) arilóxi CÓ-U” incluem fenilóxi, 1- naftilóxi e 2-naftilóxi.
[080] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) aralquilóxi C7-16” incluem benzilóxi e fenetilóxi.
[081] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquil-carbonilóxi” incluem um (grupo) alquila C1-6 carbonilóxi.
[082] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquila C1-6 carbonilóxi” incluem acetóxi e propionilóxi.
[083] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alcóxi-carbonilóxi” incluem um (grupo) alcóxi C1-6 carbonilóxi.
[084] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alcóxi C1-6 carbonilóxi” incluem metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi e butóxi-carbonilóxi.
[085] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) mono-alquil-carbamoilóxi” incluem um (grupo) mono-alquila C1-6 carbamoilóxi.
[086] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) mono-alquila C1-6 carbamoilóxi” incluem metilcarbamoilóxi e etilcarbamoilóxi.
[087] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) di-alquil-carbamoilóxi” incluem um (grupo) di-alquila C1.6 carbamoilóxi.
[088] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) di-alquila C1-6 carbamoilóxi” incluem dimetilcarbamoilóxi e dietilcarbamoilóxi.
[089] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) arila Cô-i4 carbonilóxi” incluem benzoilóxi e naftilcarbonilóxi.
[090] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) mono- ou di-arila Có-i4 carbamoilóxi” incluem fenilcarbamoilóxi e naftilcarbamoilóxi.
[091] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos da porção heterociclo do “(grupo) heterociclil-óxi” incluem aqueles similares ao “grupo heterocíclico” anteriormente mencionado. Os exemplos específicos do “(grupo) heterociclilóxi” incluem um (grupo) heterociclilóxi de 3 a 14 membros que contém de 1 a 5 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[092] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos da porção heterocíclica aromática do “(grupo) heterociclil-óxi aromático” incluem aqueles similares ao “grupo heterocíclico aromático” como um exemplo do “grupo heterocíclico” anteriormente mencionado. Especificamente como o “(grupo) heterociclil-óxi aromático”, por exemplo, um heterociclil-óxi aromático de 5 a 14 membros que contém de 1 a 5 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio pode ser mencionado.
[093] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “grupo alquila Ci-6 sulfonilóxi” incluem metilsulfonilóxi e etilsulfonilóxi.
[094] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “grupo halogênio alquila Ci-6 sulfonilóxi” incluem halogenometilsulfonilóxi e halogênioetilsulfonilóxi.
[095] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquilsulfanila” incluem um (grupo) alquila Ci-6 sulfanila.
[096] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquila Ci-6 sulfanila” incluem metilsulfanila, etilsulfanila, n-propilsulfanila, isopropilsulfanila, n-butil- sulfanila, sec-butilsulfanila e terc-butilsulfanila.
[097] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) cicloalquila C3-7 sulfanila” incluem ciclopropilsulfanila, ciclobutilsulfanila, ciclopentilsulfanila e cicloexil- sulfanila.
[098] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) arilsulfanila CÓ-M” incluem fenilsulfanila, 1 -naftilsulfanila e 2-naftilsulfanila.
[099] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) aralquila C7-16 sulfanila” incluem benzilsulfanila e fenetilsulfanila.
[0100] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos da porção heterociclo do “(grupo) heterociclil- sulfanila” incluem aqueles similares ao “grupo heterocíclico” anteriormente mencionado. Especificamente como o “(grupo) heterociclil-sulfanila”, por exemplo, um (grupo) heterociclil-sulfanila de 3 a 14 membros que contém de 1 a 5 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio pode ser mencionado.
[0101] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquil-carbonila” incluem alquila C1-6 carbonila.
[0102] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquila C1-6 carbonila” incluem acetila, propionila e pivaloíla.
[0103] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) cicloalquila C3-7 carbonila” incluem ciclopropilcarbonila, ciclopentilcarbonila e cicloexilcarbonila.
[0104] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) arila Cô-i4 carbonila” incluem benzoíla, 1 -naftoíla e 2-naftoíla.
[0105] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) aralquila C7-16 carbonila” incluem fenilacetila e 3-fenilpropionila.
[0106] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos da porção heterociclo do “(grupo) heterociclil- carbonila” incluem aqueles similares ao “grupo heterocíclico” anteriormente mencionado. Especificamente, um (grupo) heterociclil-carbonila de 3 a 14 membros que contém de 1 a 5 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio pode ser mencionado e mais especificamente, por exemplo, picolinoíla, nicotinoíla, isonicotinoíla, 2-depoisoíla, 3-depoisoíla, 2-furoíla, 3-furoíla, 1- morfolinilcarbonila, 4-tiomorfolinil-carbonila, aziridin-l-ilcarbonila, aziridin- 2-ilcarbonila, azetidin-l-ilcarbonila, azetidin-2-ilcarbonila, pirrolidin-1- ilcarbonila, pirrolidin-2-ilcarbonila, pirrolidin-3-ilcarbonila, piperidin-1- ilcarbonila, piperidin-2-ilcarbonila, piperidin-3-ilcarbonila, azepan-1- ilcarbonila, azepan-2-ilcarbonila, azepan-3-ilcarbonila, azepan-4-ilcarbonila, azocan-l-ilcarbonila, azocan-2-ilcarbonila, azocan-3-il-carbonila, azocan-4- ilcarbonila, 1,4-piperazin-1 -ilcarbonila, 1,4-piperazin-2-ilcarbonila, 1,4- diazepan-1 -ilcarbonila, 1,4-diazepan-2-ilcarbonila, 1,4-diazepan-5- ilcarbonila, 1,4-diazepan-6-ilcarbonila, 1,4-diazocan-1 -il-carbonila, 1,4- diazocan-2-ilcarbonila, 1,4-diazocan-5-ilcarbonila, 1,4-diazocan-6- ilcarbonila, 1,5-diazocan-l-ilcarbonila, l,5-diazocan-2— e l,5-diazocan-3- ilcarbonila pode ser mencionado.
[0107] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) carbóxi opcionalmente esterificado” incluem carbóxi, alcóxi-carbonila opcionalmente substituído, arilóxi CÓ-M carbonila opcionalmente substituído, aralquilóxi C7-16 carbonila opcionalmente substituído, sililóxi-carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, TMS-O-CO-, TES-O-CO-, TBS-O-CO-, TIPS-O-CO-, TBDPS-O- CO-) e os seus semelhantes.
[0108] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alcóxi-carbonila” incluem um “(grupo) alcóxi C1-6 carbonila”.
[0109] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alcóxi C1-6 carbonila” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila e terc-butoxicarbonila.
[0110] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) arilóxi Cô-i4 carbonila” incluem fenoxicarbonila.
[0111] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) aralquilóxi C7-16 carbonila” incluem benziloxicarbonila e fenetiloxicarbonila.
[0112] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquilsulfonila” incluem um (grupo) alquila C1-6 sulfonila.
[0113] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquila C1-6 sulfonila” incluem metilsulfonila e etilsulfonila.
[0114] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) cicloalquila C3-7 sulfonila” incluem ciclopropilsulfonila, ciclobutilsulfonila, ciclopentilsulfonila e cicloexilsulfonila.
[0115] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) arila CÓ-M sulfonila” incluem fenilsulfonila, 1 -naftilsulfonila e 2-naftilsulfonila.
[0116] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos da porção heterociclo do “(grupo) heterociclil- sulfonila” incluem aqueles similares ao “grupo heterocíclico” anteriormente mencionado. Especificamente como o “(grupo) heterociclil-sulfonila”, por exemplo, um (grupo) heterociclil-sulfonila de 3 a 14 membros que contém de 1 a 5 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio pode ser mencionado.
[0117] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquilsulfinila” incluem um (grupo) alquila Ci-6 sulfinila.
[0118] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquila Ci-6 sulfinila” incluem metilsulfinila e etilsulfinila.
[0119] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) cicloalquila C3-7 sulfinila” incluem ciclopropilsulfinila, ciclobutilsulfinila, ciclopentilsulfinila e cicloexilsulfinila.
[0120] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) arila CÓ-Usulfinila” incluem fenilsulfinila, 1-naftilsulfinila e 2-naftilsulfinila.
[0121] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos da porção heterociclo do “(grupo) heterociclil- sulfinila” incluem aqueles similares ao “grupo heterocíclico” anteriormente mencionado. Especificamente como o “(grupo) heterociclil-sulfinila”, por exemplo, um (grupo) heterociclil-sulfinila de 3 a 14 membros que contém de 1 a 5 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio pode ser mencionado.
[0122] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquil-carbamoíla” incluem (grupo) mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla.
[0123] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) mono- ou di-alquila Ci-6 carbamoíla” incluem metilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, etilcarbamoíla e propilcarbamoíla.
[0124] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) mono- ou di-alquilamino” incluem um (grupo) mono- ou di-alquila Ci-6 amino.
[0125] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) mono- ou di-alquila Ci-6 amino” incluem metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino e dietilamino.
[0126] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquil-carbonilamino” incluem (grupo) alquila Ci-6 carbonilamino.
[0127] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquila Ci-6 carbonilamino” incluem acetilamino, propionilamino e pivaloilamino.
[0128] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) heterociclo” do “(grupo) heterociclil- amino” incluem aqueles similares ao “grupo heterocíclico” anteriormente mencionado e os exemplos do “(grupo) heterociclil-amino” incluem 2-piridil- amino.
[0129] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “heterociclil-carbonil” do “(grupo) heterociclil- carbonilamino” incluem aqueles similares ao “heterociclil-carbonil” anteriormente mencionado e os exemplos do (grupo) heterociclil- carbonilamino” incluem piridil-carbonilamino.
[0130] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) heterociclo” do “(grupo) heterociclil- oxicarbonilamino” incluem aqueles similares ao “grupo heterocíclico” anteriormente mencionado e os exemplos do “(grupo) heterociclil- oxicarbonilamino” incluem 2-piridil-oxicarbonilamino.
[0131] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) heterociclo” do “(grupo) heterociclil- sulfonilamino” incluem aqueles similares ao “grupo heterocíclico” anteriormente mencionado e os exemplos do “(grupo) heterociclil- sulfonilamino” incluem 2-piridil-sulfonilamino.
[0132] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alcóxi-carbonilamino” incluem um (grupo) alcóxi Ci-6 carbonilamino.
[0133] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alcóxi Ci-6 carbonilamino” incluem metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonil-amino e butoxicarbonilamino.
[0134] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquilsulfonilamino” incluem um (grupo) alquila Ci-6 sulfonilamino.
[0135] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) alquila Ci-6 sulfonilamino” incluem metilsulfonilamino e etilsulfonilamino.
[0136] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) mono- ou di-cicloalquila C3-7 amino” incluem ciclopropilamino, ciclopentilamino e cicloexilamino.
[0137] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) cicloalquila C3-7 carbonilamino” incluem ciclopropilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino e cicloexil- carbonilamino.
[0138] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) cicloalquilóxi C3-7 carbonilamino” incluem ciclopropoxicarbonilamino, ciclopentilóxi-carbonilamino e cicloexiloxicarbonilamino.
[0139] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) cicloalquila C3-7 sulfonilamino” incluem ciclopropilsulfonilamino, ciclopentilsulfonilamino e cicloexil- sulfonilamino.
[0140] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) mono- ou di-arila Có-i4 amino” incluem fenilamino e difenilamino.
[0141] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) mono- ou di-aralquila C7-16 amino” incluem benzilamino.
[0142] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) arila Có-i4 carbonilamino” incluem benzoilamino e naftoilamino.
[0143] No presente relatório descritivo, a menos que de outro modo especificado, os exemplos do “(grupo) arila Có-i4 sulfonilamino” incluem fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino e 1-naftilsulfonilamino.
[0144] Os substituintes do composto do presente relatório descritivo são explicados a seguir.
[0145] [Grupo substituinte A]
[0146] No presente relatório descritivo, o grupo substituinte A consiste dos seguintes substituintes (1) - (52). (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo nitro, (3) um grupo ciano, (4) um grupo carbóxi opcionalmente esterificado, (5) um grupo alquila opcionalmente substituído, (6) um grupo alquenila opcionalmente substituído, (7) um grupo alquinila opcionalmente substituído (por exemplo, um grupo cicloalquila C3-7 alquinila C2-6) opcionalmente substituído, (8) um grupo cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído, (9) um grupo arila Cô-i4 opcionalmente substituído, (10) um grupo aralquila C7-16 opcionalmente substituído, (11) um grupo arila CÓ-14 alquenila C2-6 opcionalmente substituído, (12) um grupo heterociclila opcionalmente substituído, (13) um grupo hidróxi, (14) um grupo alcóxi opcionalmente substituído, (15) um grupo cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído, (16) um grupo arilóxi Có-i4 opcionalmente substituído, (17) um grupo aralquilóxi C7-16 opcionalmente substituído, (18) um grupo alquil-carbonilóxi opcionalmente substituído, (19) um grupo alcóxi-carbonilóxi opcionalmente substituído, (20) um grupo mono-alquil-carbamoilóxi opcionalmente substituído, (21) um grupo di-alquil-carbamoilóxi opcionalmente substituído, (22) um grupo carbamoilóxi CÓ-14 opcionalmente substituído, (23) um grupo mono- ou di-arila CÔ U carbamoilóxi opcionalmente substituído, (24) um grupo heterociclil-óxi opcionalmente substituído (por exemplo, grupo heterociclil-óxi aromático opcionalmente substituído), (25) um grupo alquila C1-6 sulfonilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, grupo halogênio alquila C1-6 sulfonilóxi opcionalmente substituído), (26) um grupo sulfanila (mercapto), (27) um grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, (28) um grupo cicloalquila C3-7 sulfonila opcionalmente substituído, (29) um grupo arila Có-i4 sulfanila opcionalmente substituído, (30) um grupo aralquila C7-16 sulfanila opcionalmente substituído, (31) um grupo heterociclil-sulfanila opcionalmente substituído, (32) um grupo formila, (33) um grupo alquil-carbonila opcionalmente substituído, (34) um grupo cicloalquila C3-7 carbonila opcionalmente substituído, (35) um grupo arila CÓ-M carbonila opcionalmente substituído, (36) um grupo aralquila C7-16 carbonila opcionalmente substituído, (37) um grupo heterociclil-carbonila opcionalmente substituído, (38) um opcionalmente substituído alquilsulfonila grupo, (39) um grupo cicloalquila C3-7 sulfonila opcionalmente substituído, (40) um grupo arila Có-i4 sulfonila opcionalmente substituído, (41) um grupo heterociclil-sulfonila opcionalmente substituído, (42) um grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído, (43) um grupo cicloalquila C3-7 sulfinila opcionalmente substituído, (44) um grupo arila Cô-i4 sulfinila opcionalmente substituído, (45) um grupo heterociclil-sulfinila opcionalmente substituído, (46) um grupo sulfo, (47) um grupo sulfamoíla, (48) um grupo sulfinamoíla, (49) um grupo sulfenamoíla, (50) um grupo tiocarbamoíla, (51) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído [por exemplo, um grupo alquil-carbamoíla opcionalmente substituído e os seus semelhantes], (52) um grupo amino opcionalmente substituído
[0147] [por exemplo, um amino, um grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído, um grupo mono- ou di-cicloalquila C3-7 amino opcionalmente substituído, um grupo mono- ou di-arila Có-i4 amino opcionalmente substituído, um grupo mono- ou di-aralquila C7-16 amino opcionalmente substituído, um grupo heterociclil-amino opcionalmente substituído, um grupo arila Có-i4 carbonilamino opcionalmente substituído, um grupo formilamino, um grupo alquil-carbonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, grupo mono-(alquila Ci-6 carbonil)-amino), um grupo cicloalquila C3-7 carbonilamino opcionalmente substituído, um grupo heterociclil-carbonilamino opcionalmente substituído, um grupo alcóxi-carbonilamino opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-7 carbonilamino opcionalmente substituído, um grupo heterociclil-oxicarbonilamino opcionalmente substituído, um grupo carbamoilamino opcionalmente substituído, um grupo alquilsulfonilamino opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-7 sulfonilamino opcionalmente substituído, um grupo heterociclil-sulfonilamino opcionalmente substituído, um grupo arila Có-i4 sulfonilamino opcionalmente substituído]
[0148] No grupo substituinte A, os exemplos de cada substituinte de “grupo alcóxi-carbonila opcionalmente substituído”, “grupo alquila opcionalmente substituído”, “grupo alquenila opcionalmente substituído”, “grupo alquinila opcionalmente substituído”, “grupo alcóxi opcionalmente substituído”, “grupo alquil-carbonilóxi opcionalmente substituído”, “grupo alcóxi-carbonilóxi opcionalmente substituído”, “grupo mono-alquil-carbamoilóxi opcionalmente substituído”, “grupo di-alquil-carbamoilóxi opcionalmente substituído”, “grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído”, “grupo alquil-carbonila opcionalmente substituído”, “opcionalmente substituído alquilsulfonila grupo”, “grupo alquilsulfonila opcionalmente substituído”, “grupo alquil-carbamoíla opcionalmente substituído”, “grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído”, “grupo alquil-carbonilamino opcionalmente substituído”, “grupo mono-(alquila Ci-6 carbonil)-amino opcionalmente substituído”, “grupo alcóxi-carbonilamino opcionalmente substituído ” e “grupo alquilsulfonilamino opcionalmente substituído” incluem substituintes selecionados do seguinte grupo de substituinte B. O número dos substituintes é 1 para o número substituível máximo, mais preferivelmente de 1 a 3, mais preferivelmente 1. No grupo substituinte A, os exemplos de cada substituinte de “grupo arilóxi C6-14 carbonila opcionalmente substituído ”, “grupo aralquilóxi C7-16 carbonila opcionalmente substituído”, “grupo cicloalquila C3-7 alquinila C2-6 opcionalmente substituído”, “grupo cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído,”, “grupo arila C6-14 opcionalmente substituído”, “grupo aralquila C7-16 opcionalmente substituído”, “grupo arila C6-14 alquenila C2-6 opcionalmente substituído ”, “grupo heterociclila opcionalmente substituído”, “grupo cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído”, “grupo arilóxi C6-14 opcionalmente substituído”, “grupo aralquilóxi C7-16 opcionalmente substituído”, “grupo carbamoilóxi C6-14 opcionalmente substituído”, “grupo mono- ou di-arila C6-14 carbamoilóxi opcionalmente substituído”, “grupo heterociclil-óxi opcionalmente substituído”, “grupo heterociclil-óxi aromático opcionalmente substituído”, “grupo cicloalquila C3-7 sulfonila opcionalmente substituído”, “grupo arila C6-14 sulfanila opcionalmente substituído”, “grupo aralquila C7-16 sulfanila opcionalmente substituído”, “grupo heterociclil-sulfanila opcionalmente substituído”, “grupo cicloalquila C3-7 carbonila opcionalmente substituído”, “grupo arila C6-14 carbonila opcionalmente substituído”, “grupo aralquila C7-16 carbonila opcionalmente substituído”, “grupo heterociclil-carbonila opcionalmente substituído”, “grupo cicloalquila C3-7 sulfonila opcionalmente substituído”, “grupo arila C6-14 sulfonila opcionalmente substituído”, “grupo heterociclil-sulfonila opcionalmente substituído”, “grupo cicloalquila C3-7 sulfinila opcionalmente substituído”, “grupo arila C6-14 sulfinila opcionalmente substituído”, “grupo heterociclil-sulfinila opcionalmente substituído,”, “grupo carbamoíla opcionalmente substituído”, “grupo amino opcionalmente substituído”, “grupo mono- ou di-cicloalquila C3-8 amino opcionalmente substituído”, “grupo mono- ou di-arila C6-14 amino opcionalmente substituído”, “grupo mono- ou di-aralquila C7-16 amino opcionalmente substituído”, “grupo heterociclil-amino opcionalmente substituído”, “grupo arila C6-14 carbonilamino opcionalmente substituído”, “grupo cicloalquila C3-8 carbonilamino opcionalmente substituído”, “grupo heterociclil-carbonilamino opcionalmente substituído”, “grupo cicloalcóxi C3-8 carbonilamino opcionalmente substituído”, “grupo heterociclil-oxicarbonilamino opcionalmente substituído”, “grupo carbamoilamino opcionalmente substituído”, “grupo alquilsulfonilamino opcionalmente substituído”, “grupo cicloalquila C3-8 sulfonilamino opcionalmente substituído”, “grupo heterociclil-sulfonilamino opcionalmente substituído” e “grupo arila C6-14 sulfonilamino opcionalmente substituído” incluem substituintes selecionados do seguinte grupo de substituinte B e o seguinte grupo de substituinte B’. O número dos substituintes é 1 para o número substituível máximo, mais preferivelmente de 1 a 3, mais preferivelmente 1.
[0149] [Grupo substituinte B]
[0150] No presente relatório descritivo, substituinte grupo B consiste dos seguintes substituintes (a) - (bb). (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidróxi, (c) um grupo nitro, (d) um grupo ciano, (e) um grupo arila Cô-n opcionalmente substituído [por exemplo, um grupo arila CÓ-U opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, de 1 a 5) substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila Ci-6 opcionalmente halogenado, mono- ou di-alquila Ci-6 amino, mono- ou di-arila Cô-i4 amino, mono- ou di- aralquila C7-16 amino, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-6, formila, alquila C1-6 carbonila, cicloalquila C3-7 carbonila, arila Ce-i4 carbonila, aralquila C7-16 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, arilóxi CÓ-M carbonila, aralquilóxi C7-16 carbonila, alquila C1-6 sulfanila, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla e mono- ou di-arila CÓ-U carbamoíla e os seus semelhantes], (f) um grupo arilóxi Có-i4 opcionalmente substituído [por exemplo, um grupo arilóxi Có-i4 opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, de 1 a 5) substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, mono- ou di-alquila Ci-6 amino, mono- ou di-arila Cô-i4 amino, mono- ou di- aralquila C7-16 amino, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-6, formila, alquila C1-6 carbonila, cicloalquila C3-7 carbonila, arila CÓ-14 carbonila, aralquila C7-16 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, arilóxi CÓ-M carbonila, aralquilóxi C7-16 carbonila, alquila C1-6 sulfanila, alquila Ci_6 sulfinila, alquila Ci_6 sulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-alquila Ci-6 carbamoíla e mono- ou di-arila Có-i4 carbamoíla e os seus semelhantes], (g) um grupo aralquilóxi C7-16 opcionalmente substituído [por exemplo, um grupo aralquilóxi C7-16 opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, de 1 a 5) substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila Ci-6 opcionalmente halogenado, mono- ou di-alquila Ci-6 amino, mono- ou di-arila Cô-i4 amino, mono- ou di-aralquila C7-16 amino, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-6, formila, alquila C|_6 carbonila, cicloalquila C3-7 carbonila, arila CÓ-M carbonila, aralquila C7-16 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, arilóxi CÓ-U carbonila, aralquilóxi C7-16 carbonila, alquila C1-6 sulfanila, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla e mono- ou di-arila CÓ-I4 carbamoíla e os seus semelhantes], (h) um grupo heterocíclico mono- ou di- de 5 a 10 membros opcionalmente substituído que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio [por exemplo, um grupo heterocíclico mono- ou di- de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio (por exemplo, furila, piridila, tienila, pirrolidino, 1-piperidinila, 4-piperidila, piperazinila, 1 -morfolinila, 4- tiomorfolinila, azepan-l-ila, azocan-l-ila, azonan-l-ila, 3,4-diidroiso- quinolin-2-il), que é opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, de 1 a 5) substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila Ci-6 opcionalmente halogenado, mono- ou di-alquila Ci-6 amino, mono- ou di-arila CÓ-Mamino, mono- ou di-aralquila C7-16 amino, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-6, formila, alquila C1.6 carbonila, cicloalquila C3-7 carbonila, arila Có-i4 carbonila, aralquila C7-16 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, arilóxi Có-i4 carbonila, aralquilóxi C7-16 carbonila, alquila Ci-θ sulfanila, alquila Ci_6 sulfinila, alquila Ci-6 sulfonila, carbamoila, tiocarbamoila, mono- on di-alquila Ci-6 carbamoila e mono- ou di-arila Ce-u carbamoila e os seus semelhantes], (i) um grupo amino opcionalmente substituído [por exemplo, um grupo amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que constitui de alquila Ci-6, alquenila C2-6, arila CÓ-U, aralquila C7-16, um grupo heterocíclico e heterociclil-alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído (os exemplos do substituinte do “alquila C1-6, alquenila C2-6, arila Có-i4, aralquila C7-16, um grupo hetero-cíclico e heterociclil-alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído” incluem um átomo de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila Ci-6 opcionalmente halogenado (que não é substituinte de alquila e alquenila), mono- ou di- alquila C1-6 amino, mono- ou di-arila Có-i4 amino, mono- ou di-aralquila C7-16 amino, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-6, formila, alquila C1-6 carbonila, cicloalquila C3-7 carbonila, arila CÓ-U carbonila, aralquila C7-16 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, cicloalquilóxi C3-7 carbonila, arilóxi CÓ-U carbonila, aralquilóxi C7-16 carbonila, alquila C1-6 sulfanila, cicloalquila C3-7 sulfanila, alquila C1-6 sulfinila, cicloalquila C3-7 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, cicloalquila C3-7 sulfonila, carbamoila, tiocarbamoila, mono- ou di-alquila C1-6 carbamoila e mono- ou di-arila Ce-u carbamoila e os seus semelhantes. O número dos substituintes é um ou mais (por exemplo, de 1 a 5). Os exemplos do “heterociclil-” do “grupo heterocíclico” e “heterociclil-alquila” incluem aqueles similares ao “grupo heterocíclico” anteriormente mencionado.)], (j) um cicloalquila C3-7, (k) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído [por exemplo, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, de 1 a 5) substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, amino, mono- ou di-alquila C1-6 amino, mono- ou di-arila Có-i4 amino, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-6, formila, alquila Ci-6 carbonila, cicloalquila C3-7 carbonila, arila Ce-i4 carbonila, aralquila €7.16 carbonila, alcóxi Ci-6 carbonila, arilóxi Có-i4 carbonila, aralquilóxi C7-16 carbonila, alquila C1-6 sulfanila, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla e mono- ou di-arila Có-i4 carbamoíla, trimetilsilila (TMS) e os seus semelhantes], (l) um grupo formila, (m) um grupo alquila C1-6 carbonila (por exemplo, acetila, etc.), (n) um grupo cicloalquila C3-7 carbonila, (o) um grupo arila Có-i4 carbonila, (p) um grupo aralquila C7-16 carbonila, (q) um grupo alcóxi C1-6 carbonila, (r) um grupo arilóxi Có-i4 carbonila, (s) um grupo aralquilóxi C7-16 carbonila, (t) um grupo alquila C1-6 sulfanila, (u) um grupo alquila C1-6 sulfinila, (v) um grupo alquila C1-6 sulfonila, (w) um grupo carbamoíla, (x) um grupo tiocarbamoíla, (y) um grupo mono-alquila C1-6 carbamoíla (por exemplo, metil- carbamoíla, etilcarbamoíla e os seus semelhantes), (z) um grupo di-alquila C1-6 carbamoíla (por exemplo, dimetil- carbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla e os seus semelhantes), (aa) um grupo mono- ou di-arila CÓ-U carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla, 1 -naftilcarbamoíla, 2-naftilcarbamoíla e os seus semelhantes) e (aa) um grupo heterociclila mono- ou di de 5 a 7 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio-carbamoíla (por exemplo, 2- piridilcarbamoíla, 3-piridilcarbamoíla, 4-piridilcarbamoíla, 2-tienil- carbamoíla, 3-tienilcarbamoíla e os seus semelhantes).
[0151] [Grupo substituinte B’]
[0152] No presente relatório descritivo, o grupo substituinte B’ consiste dos seguintes substituintes (a) - (c). (a) um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído [por exemplo, um grupo alquila Ci 6 opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, de 1 a 5) substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, ciano, amino, mono- ou di-alquila Ci-6 amino, mono- ou di-arila CÓ-14amino, mono- ou di-aralquila C7-16 amino, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-6, formila, alquila C1-6 carbonila, cicloalquila C3-7 carbonila, arila CÓ- 14 carbonila, aralquila C7-16 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, arilóxi CÓ-14 carbonila, aralquilóxi C7-16 carbonila, alquila C1-6 sulfanila, alquila C1-6 sulfinila, alquila CI-ÓS sulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di- alquila Ci-6 carbamoíla e mono- ou di-arila Có-i4 carbamoíla e os seus semelhantes], (b) um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído [por exemplo, um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, de 1 a 5) substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, ciano, amino, mono- ou di-alquila Ci-6 amino, mono- ou di-arila CÓ-14amino, mono- ou di-aralquila C7-16 amino, cicloalquila C3-7, alcóxi C1-6, formila, alquila C1-6 carbonila, cicloalquila C3-7 carbonila, arila CÓ-H carbonila, aralquila C7-16 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, arilóxi CÓ- 14 carbonila, aralquilóxi C7-16 carbonila, alquila CI-Ó sulfanila, alquila CI-Ó sulfinila, alquila CI-Ó sulfonila, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono- ou di-alquila CI-Ó carbamoíla e mono- ou di-arila CÓ-14 carbamoíla e os seus semelhantes] e (c) um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído [por exemplo, um grupo alquinila C2-6 opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, de 1 a 5) substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, hidróxi, ciano, amino, mono- ou di-alquila CI-Óamino, mono- ou di-arila CÓ-Uamino, mono- ou di-aralquila C7-16 amino, cicloalquila C3-7, alcóxi Ci-6, formila, alquila C1-6 carbonila, cicloalquila C3-7 carbonila, arila Có-i4 carbonila, aralquila C7-16 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, arilóxi CÓ- 14 carbonila, aralquilóxi C7-16 carbonila, alquila C1-6 sulfanila, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, carbamoila, tiocarbamoila, mono- ou di-alquila C1-6 carbamoila e mono- ou di-arila Có-i4 carbamoila e os seus semelhantes].
[0153] [Grupo substituinte C]
[0154] No presente relatório descritivo, o grupo substituinte C consiste dos seguintes substituintes (1) - (6). (1) um grupo oxo, (2) um grupo imino, (3) um grupo imino opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído, um grupo arila Có-i4 opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-16 opcionalmente substituído, um grupo heterociclila opcionalmente substituído, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi opcionalmente substituído, um grupo cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi CÓ-14 opcionalmente substituído, um grupo aralquilóxi C7-16 opcionalmente substituído e um grupo heterociclil-óxi opcionalmente substituído, (4) um grupo metilideno opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído, um grupo arila CÓ-M opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-16 opcionalmente substituído e um grupo heterociclila opcionalmente substituído, (5) um grupo cicloalquilideno C3-7 opcionalmente substituído e (6) um grupo alquileno C2-7 opcionalmente substituído por uma ou mais (por exemplo, de 1 a 3) substituintes selecionados de um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído, um grupo arila Cô-i4 opcionalmente substituído, um grupo aralquila C7-16 opcionalmente substituído e um grupo heterociclila opcionalmente substituído (quando o grupo alquileno C2-7 é um grupo bivalente em um átomo de carbono, em outras palavras, quando o grupo alquileno C2-7 substitui dois átomos de hidrogênio no átomo de carbono anteriormente mencionado, o grupo alquileno C2-7 forma cicloalcano C3-8 junto com 0 átomo de carbono anteriormente mencionado).
[0155] Os exemplos do “grupo alquila opcionalmente substituído”, “grupo cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído,” “grupo arila Có-i4 opcionalmente substituído”, “grupo aralquila C7-16 opcionalmente substituído”, “grupo heterociclila opcionalmente substituído”, “grupo alcóxi opcionalmente substituído”, “grupo cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído”, “grupo arilóxi Có-i4 opcionalmente substituído”, “grupo aralquilóxi C7-16 opcionalmente substituído” e “grupo heterociclil-óxi opcionalmente substituído” como o substituinte dos substituintes que consistem do grupo substituinte C incluem aqueles similares aos substituintes descritos como os substituintes que constituem do grupo substituinte A.
[0156] Além disso, os exemplos do substituinte do “grupo cicloalquilideno C3-7 opcionalmente substituído” incluem substituintes selecionados do grupo substituinte B mencionado acima e do grupo substituinte B’ mencionado acima. O número dos substituintes é de 1 até o número máximo substituível, mais preferivelmente de 1 a 3, mais preferivelmente 1.
[0157] Os símbolos na fórmula (I) e a fórmula (!’) são explicados a seguir. Para a simplificação da descrição, os símbolos na fórmula (I) são explicados e os símbolos respectivos na fórmula (!’) são os mesmos como os correspondentes na fórmula (I).
[0158] O anel A é um heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído.
[0159] O anel A é preferivelmente um heterociclo de 6 membros opcionalmente substituído. O anel A é, por exemplo, um heterociclo de 5 a 7 membros (preferivelmente, 6 membros) opcionalmente substituído tendo, como átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, dos átomos de nitrogênio e um átomo de enxofre opcionalmente mono- ou di-oxidado.
[0160] W é alquileno C1.3 opcionalmente substituído, ou alquenileno C2 3 opcionalmente substituído.
[0161] W é preferivelmente, por exemplo, etileno (-CH2-CH2-) opcionalmente substituído, mais preferivelmente, etileno (-CH2-CH2-).
[0162] Como o “heterociclo de 5 a 7 membros” do “heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído” para o anel A, por exemplo, 4,5-diidro- 1,2,4-tiadiazol, 5,6-diidro-4H-l,2,4-tiadiazina, 4H-l,2,4-tiadiazina, 4,5,6,7- tetraidro-l,2,4-tiadiazepina, 4,5-diidro-l,2,4-tiadiazepina e 4,7-diidro-l,2,4- tiadiazepina e S-mono ou dióxidos destes podem ser especificamente mencionados.
[0163]Como o substituinte do “heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído” para o anel A, os substituintes selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado podem ser mencionados. O número dos substituintes é preferivelmente 0 (isto é, não substituído), ou de 1 a 5.
[0164] Quando dois substituintes estão presentes em um único átomo, os dois substituintes podem ser tomados juntos para formar um substituinte bivalente. Como o substituinte bivalente, os substituintes selecionados do grupo substituinte C anteriormente mencionado podem ser mencionados.
[0165] O anel A é preferivelmente, por exemplo, 5,6-diidro-4H-l,2,4- tiadiazina 1,1 -dióxido.
[0166] O anel B é um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído tendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente tendo ainda de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre.
[0167] Como o “heterociclo de 5 a 8 membros tendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente tendo ainda de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre” do “heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído tendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente tendo ainda de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre” para o anel B, heterociclo não aromático pode ser mencionado. O heterociclo não aromático pode ser saturado ou não saturado.
[0168] Os exemplos do “heterociclo não aromático” incluem anel de pirrolidina, anel de pirazolidina, anel de imidazolidina, anel de 1,3- oxazolidina, anel de isoxazolidina, anel de 1,3-tiazolidina, anel de isotiazolidina, anel de piperidina, anel de piperazina, anel de morfolina, anel de tiomorfolina, anel de hexaidropirimidina, anel de hexaidro-piridazina, anel de 3,4-diidro-2H-l,4-oxazina, anel de 4,5-diidro-lH-imidazol, anel de 1,2- diidropiridina, anel de 1,2-diidropirazina, anel de 3,4-diidro-2H-l,4-tiazina, anel de 1,6-diidropirimidina, anel de 1,6-diidro- piridazina, anel de 2,3-diidro- IH-pirazol, anel de 2,3-diidroisoxazol, anel de 2,3-diidroisotiazol, anel de 2,5-diidro-lH-l,2,3-triazol, anel de 4,5-diidro-lH-l,2,3-triazol, anel de 2,3- diidro-l,2,5-oxadiazol, anel de 2,3-diidro-l,2,5-tiadiazol, anel de 1,2,3,6- tetraidropiridina, anel de 1,2,3,4-tetraidropiridina, anel de 1,2,3,6- tetraidropirazina, anel de 1,2,3,4-tetraidropirazina, anel de 1,2,3,4- tetraidropirimidina, anel de 1,4,5,6-tetra-hidropirimidina, anel de 1,2,5,6- tetraidropirimidina, anel de 1,2,3,6-tetra-hidropiridazina, anel de 1,4,5,6- tetraidropiridazina, anel de 1,2,3,4-tetraidropiridazina, anel de 4,5-diidro- 1,2,4-triazina, anel de l,6-diidro-l,2,3-triazina, anel de 1,6-diidro-1,2,4- triazina, anel de azepana, anel de 1,4-diazepana, anel de 1,4-oxazepano, anel de 1,4-tiazepano, anel de azocano, anel de 1,4-diazocano, anel de 1,5- diazocano, anel de 1,4-oxazocano, anel de 1,5-oxazocano, anel de 1,4- tiazocano e anel de 1,5-tiazocano e os seus semelhantes. As estruturas do “heterociclo não aromático” mencionadas acima são mostradas abaixo.
Figure img0014
[0169] Como o substituinte do “heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído tendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente tendo ainda de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre” para o anel B, os substituintes selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado podem ser mencionados. O número dos substituintes é preferivelmente 0 (isto é, não substituído), ou de 1 a 5.
[0170] Quando dois substituintes estão presentes em um único átomo, os dois substituintes podem ser tomados juntos para formar um substituinte bivalente. Como o substituinte bivalente, os substituintes selecionados do grupo substituinte C anteriormente mencionado podem ser mencionados.
[0171] O anel B é preferivelmente, por exemplo, um heterociclo de 6 membros tendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente tendo ainda um heteroátomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que é opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de flúor, um grupo hidróxi, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomo de halogênios, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alquila Ci-6 carbonila, mais preferivelmente, um heterociclo de 6 membros tendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente tendo ainda de 1 a 3 átomos de nitrogênio, que é opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de flúor, um grupo hidróxi, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomo de halogênios, um grupo alcóxi Ci. 6 e um grupo alquila Ci-6 carbonila.
[0172] O “heterociclo de 6 membros opcionalmente substituído ” é preferivelmente, por exemplo, um anel de 1,2-diidropiridina, um anel de 1,2- diidropirazina, um anel de piperazina ou um anel de piperidina.
[0173] O substituinte do “heterociclo de 6 membros opcionalmente substituído ” é preferivelmente, por exemplo, um átomo de flúor, um grupo hidróxi, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomo de halogênios, um grupo alquila Ci-6 ou um grupo alquila Ci-6 carbonila.
[0174] O anel D é um anel de hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído, um heterociclo não aromático opcionalmente substituído, um anel de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, ou um heterociclo aromático opcionalmente substituído.
[0175] Como o “anel de hidrocarboneto não aromático” do “anel de hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído” para o anel D, aqueles mencionados acima podem ser mencionados.
[0176] Como o “heterociclo não aromático” do “heterociclo não aromático opcional mente substituído” para o anel D, aqueles mencionados acima podem ser mencionados.
[0177] Como o “anel de hidrocarboneto aromático” do “anel de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído” para o anel D, aqueles mencionados acima podem ser mencionados.
[0178] Como o “heterociclo aromático” do “heterociclo aromático opcionalmente substituído” para o anel D, aqueles mencionados acima podem ser mencionados.
[0179] Como o substituinte de cada um dos “anel de hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído”, “heterociclo não aromático opcionalmente substituído”, “anel de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído” e “heterociclo aromático opcionalmente substituído” para o anel D, os substituintes selecionados do grupo substituinte A anteriormente mencionado podem ser mencionados. O número dos substituintes é preferivelmente 0 (isto é, não substituído), ou de 1 a 5.
[0180] Quando dois substituintes estão presentes em um único átomo, os dois substituintes podem ser tomados juntos para formar um substituinte bivalente. Como o substituinte bivalente, os substituintes selecionados do grupo substituinte C anteriormente mencionado podem ser mencionados.
[0181] O anel D é preferivelmente um anel de hidrocarboneto aromático tendo um número de carbono de 6 a 14, um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros ou um heterociclo bicíclico condensado, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0182] Como cada um dos anéis de hidrocarboneto aromático tendo um número de carbono de 6 a 14”, “heterociclo aromático de 5 ou 6 membros” e “bicíclico condensado heterociclo”, aqueles mencionados acima podem ser mencionados.
[0183] O anel D é preferivelmente um anel de hidrocarboneto não aromático de 3 a 8 membros monocíclico, um anel de hidrocarboneto de 6 a 14 membros aromático, um anel de hidrocarboneto de 6 a 14 membros não aromático, um heterociclo aromático de 5 a 6 membros monocíclico, um heterociclo não aromático de 3 a 8 membros monocíclico, um heterociclo aromático de 8 a 14 membros condensado ou um heterociclo não aromático de 6 a 14 membros condensado, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0184] O anel D é de modo particularmente preferível, por exemplo, cicloalcano C3-7, areno CÓ-14(por exemplo, anel de benzeno, anel de naftaleno), anel de diidronaftaleno, anel de tetraidronaftaleno, anel de diidroindeno, anel de azetidina, anel de piperidina, anel de furano, anel de piridina, anel de pirazol, anel de 1,2,4-oxadiazol, anel de diidrobenzodioxina, anel de diidrobenzofurano, anel de benzodioxol, anel de benzofurano, anel de indol, anel de quinolina, anel de benzimidazol, anel de benzotiazol, anel de indazol, anel de dibenzotiofeno ou anel de tiofeno), cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0185] O substituinte do anel D é preferivelmente, por exemplo, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que constitui de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomo de halogênios, um grupo cicloalquila C3-7, um grupo arila C6-14, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomo de halogênios, um grupo arilóxi C6-14, um grupo alquila C1-6 carbonila e um grupo mono- ou di-alquila Ci-6 carbamoila, ou, por exemplo, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que constitui de (1) um átomo de halogênio; (2) ciano; (3) hidróxi; (4) oxo; (5) alquila Ci-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de 1) um átomo de halogênio, 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e alquila Ci_6 e 3) alcóxi Ci-6 carbonila; (6) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 carbonila ou fenila; (7) alquila C1-6 carbonila; (8) fenil-carbonila opcionalmente substituído por alcóxi CI-Ó; (9) alquenila C2-6 substituído por fenila; (10) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-7 e alcóxi C1-6; (11) pirazol opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e cicloalquila C3-7; (12) pirrolidina; (13) diidrobenzofurano; (14) morfolina; (15) oxetano substituído por um átomo de halogênio; (16) sulfonila substituído por um átomo de halogênio ou alquila C1-6; (17) alquila Ci-6 sulfonilóxi substituído por um átomo de halogênio; (18) di-alquila Ci-6 carbamoíla; (19) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano; (20) alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, tetraidrofurano e tetraidropirano; (21) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6, oxo ou alquileno C2-6 dióxi; (22) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6; (23) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (24) piridilóxi opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (25) sililóxi substituído por alquila C1-6; (26) tetraidrofuranilóxi; (27) tetraidropiranilóxi; e (28) diidrobenzofuranilóxi. L é uma ligação, ou um espaçador que tem a cadeia principal tendo um número de átomo de 1 a 8.
[0186] A “cadeia principal” do “espaçador que tem a cadeia principal tendo um número de átomo de 1 a 8” para L significa uma cadeia reta bivalente que conecta o átomo que constitui o anel do anel D e o átomo que constitui o anel do anel B. A ’’cadeia principal” consiste de 1 a 8 átomos selecionado de um átomo de carbono e um heteroátomo (por exemplo, átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, átomo de enxofre, etc.) e pode ser saturado ou não saturado. O átomo de nitrogênio que constitui a cadeia principal é opcionalmente substituído por um substituinte (por exemplo, grupo alquila Ci- Ó). S pode ser oxidado.
[0187] O “espaçador que tem a cadeia principal tendo um número de átomo de 1 a 8” para L é preferivelmente, por exemplo, -Ya-Xa-, -Xa-Ya-, ou - Ya-Xa-Yb- (Xa é uma ligação, -O-, -NRa-, -S(O)n-, -CO-NRa-, -NRa-CO-, -SO2- NRa-, -NRa-SO2-, -NRa-CO-NRb-, -NRa-COO-, ou -OCO-NRa-; n é 0, 1 ou 2; Ya e Yb são os mesmos ou diferentes e cada um é uma ligação, um grupo alquileno Ci-6 opcionalmente substituído, um grupo alquenileno C2-6, ou um grupo alquinileno C2.6; Ra é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído, ou um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído. L é preferivelmente, por exemplo, uma ligação, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, alquileno C1-6, alquenileno C2.6, ou alquinileno C2-6, de modo particularmente preferível uma ligação. n é 0, 1 ou 2. n é preferivelmente, por exemplo, 2.
[0188] Os exemplos preferíveis do substituinte, porção, anel e os seus semelhantes explicados no presente relatório descritivo são mais preferivelmente usados em combinação.
[0189] Como o composto (!’), é preferido um composto em que, por exemplo, L é uma ligação e o anel D é um anel de benzeno opcionalmente substituído.
[0190] Como o composto (!’), é preferido, por exemplo, o composto (I- A) abaixo.
[0191] [Composto (I-A)]
[0192] Um composto representado pela fórmula (I-A)
Figure img0015
em que o anel B é um heterociclo de 6 membros opcionalmente substituído tendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente tendo ainda 1 heteroátomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, o anel D é um anel de hidrocarboneto aromático tendo um número de carbono de 6 a 14, um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros, ou um bicíclico condensado heterociclo, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomo de halogênios, um grupo cicloalquila C3.7, um grupo arila C6.i4, um grupo alquila Ci_6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomo de halogênios, um grupo arilóxi CÓ-U, um grupo alquila Ci_6 carbonila e um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoila, L é uma ligação, -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, alquileno Ci-6, alquenileno C2-6, ou alquinileno C2-6, e n é 2, ou um sal deste.
[0193] Como o composto (I-A), é particularmente preferido um composto em que o anel B é um heterociclo de 6 membros, tendo, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e ainda tendo um heteroátomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que é opcionalmente substituído por grupo alquila Ci-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomo de halogênios, ou um sal deste.
[0194] Em uma outra forma de realização da presente invenção, dos compostos (I), um composto em que o anel A e o anel B são cada um, um anel de 6 membros opcionalmente substituído, o anel B tem, como um átomo que constitui o anel além do átomo de carbono, um átomo de nitrogênio e opcionalmente ainda tem de 1 a 3 átomos de nitrogênio e L é uma ligação, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(alquila Ci_ Ó)-, -S-, -SO-, -SO2-, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 ou alquinileno C2-6 (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-i)) é preferível.
[0195] Dos compostos acima mencionados (I-i), um composto em que W é opcionalmente substituído -CH2-CH2-, e n é 2 (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-ii)) é mais preferível.
[0196] Dos compostos (I-i) - (I-ii), um composto em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0016
Figure img0017
o anel B é opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio; hidróxi; alquila Ci-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; alcóxi Ci-6; e alquila Ci-6 carbonila (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-iii)) é mais preferível.
[0197] Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-iii), um composto em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0018
o anel B é opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, hidróxi, alquila Ci-6 e alcóxi Ci-6 (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-iv)) é mais preferível.
[0198] Alternativamente, os compostos (1-i) - (I-iv), um composto em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0019
o anel B é opcionalmente substituído por alquila Ci-6 (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-v)) é mais preferível.
[0199] Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-v), um composto em que
[0200] L é uma ligação, -O-, -O-CH2-, alquileno Ci_6 ou alquinileno C2-6 (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-vi)) é mais preferível. Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-vi), um composto em que L é uma ligação (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-vii)) é mais preferível.
[0201] Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-vii), um composto em que o anel D é um anel de hidrocarboneto não aromático monocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, um anel de hidrocarboneto aromático de 6 a 14 membros opcionalmente substituído, um anel de hidrocarboneto não aromático de 6 a 14 membros opcionalmente substituído, um anel de hidrocarboneto monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído, um heterociclo não aromático monocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, um heterociclo aromático condensado de 8 a 14 membros opcionalmente substituído ou um heterociclo não aromático condensado de 6 a 14 membros opcionalmente substituído (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-viii)) é mais preferível.
[0202] Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-viii), um composto em que o anel D é cicloalcano C3-7 opcionalmente substituído, areno C6-16 opcionalmente substituído, diidronaftaleno opcionalmente substituído, tetraidronaftaleno opcionalmente substituído, diidroindeno opcionalmente substituído, tiofeno opcionalmente substituído, azetidina opcionalmente substituído, piperidina opcionalmente substituído, furano opcionalmente substituído, piridina opcionalmente substituído, pirazol opcionalmente substituído, 1,2,4-oxadiazol opcionalmente substituído, diidrobenzodioxina opcionalmente substituído, diidrobenzofurano opcionalmente substituído, benzodioxol opcionalmente substituído, cicloalcano C3-7 opcionalmente substituído, benzofurano opcionalmente substituído, indol opcionalmente substituído, quinolina opcionalmente substituído, benzimidazol opcionalmente substituído, benzotiazol opcionalmente substituído, indazol opcionalmente substituído, ou dibenzotiofeno opcionalmente substituído (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-ix)) é mais preferível.
[0203] Altemativamente, os compostos (I-i) - (I-ix), um composto em que o anel D é cicloalcano C3-7, areno Có-i4, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, diidroindeno, tiofeno, azetidina, piperidina, furano, piridina, pirazol, 1,2,4-oxadiazol, diidrobenzodioxina, diidrobenzofurano, benzodioxol, benzofurano, indol, quinolina, benzimidazol, benzotiazol, indazol ou dibenzotiofeno, cada um dos quais é opcionalmente substituído pelos substituintes de 1 a 4 selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) ciano; (3) hidróxi; (4) oxo; (5) alquila C1-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de 1) um átomo de halogênio, 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e alquila C1-6 e 3) alcóxi C1-6 carbonila; (6) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 carbonila ou fenila; (7) alquila C1-6 carbonila; (8) fenil-carbonila opcionalmente substituído por alcóxi CI-Ó; (9) alquenila C2-6 substituído por fenila; (10) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-7 e alcóxi C1-6; (11) pirazol opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e cicloalquila C3-7; (12) pirrolidina; (13) diidrobenzofurano; (14) morfolina; (15) oxetano substituído por um átomo de halogênio; (16) sulfonila substituído por um átomo de halogênio ou alquila Ci-c,; (17) alquila C1-6 sulfonilóxi substituído por um átomo de halogênio; (18) di-alquila C1-6 carbamoíla; (19) 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano; (20) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, tetraidrofurano e tetraidropirano; (21) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6, oxo ou alquileno C2-6 dióxi; (22) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6; (23) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (24) piridilóxi opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (25) sililóxi substituído por alquila CI-Ó; (26) tetraidrofuranilóxi; (27) tetraidropiranilóxi; e (28) diidrobenzofuranilóxi (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-x)) é mais preferível.
[0204] Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-ix), um composto em que O anel D é cicloalcano C3-7, benzeno, naftaleno, piridina ou tiofeno, cada um dos quais é opcionalmente substituído (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-xi)) é mais preferível.
[0205] Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-xi), um composto em que O anel D é benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (31) um átomo de halogênio; (32) ciano; (33) hidróxi; (34) alquila C1-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de 1) um átomo de halogênio, 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e alquila C1-6 e 3) alcóxi C1-6 carbonila; (35) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 carbonila ou fenila; (36) alquila C1-6 carbonila; (37) fenil-carbonila opcionalmente substituído por alcóxi C1-6; (38) alquenila C2-6 substituído por fenila; (39) fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou alquila Ci_6; (40) pirazol opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de alquila Ci-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e cicloalquila C3-7; (41) pirrolidina; (42) diidrobenzofurano; (43) morfolina; (44) oxetano substituído por um átomo de halogênio; (45) sulfonila substituído por um átomo de halogênio ou alquila C1-6; (46) alquila C1-6 sulfonilóxi substituído por um átomo de halogênio; (47) di-alquila Ci-6 carbamoila; (48) 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano; (49) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, tetraidrofurano e tetraidropirano; (50) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6, oxo ou alquileno C2-6 dióxi; (51) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6; (52) fenilóxi opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (53) piridilóxi opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (54) sililóxi substituído por alquila C1-6; (55) tetraidrofuranilóxi; (56) tetraidropiranilóxi; e (57) diidrobenzofuranilóxi (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-xii)) é mais preferível.
[0206] Altemativamente, os compostos (I-i) - (I-xii), um composto em que o anel D é benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) hidróxi; (3) alquila Ci-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de 1) um átomo de halogênio e 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e alquila CI-Ó; (4) cicloalquila C3-7; (5) fenil-carbonila; (6) alquenila C2-6 substituído por fenila; (7) fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou alquila CI-Ó; (8) pirrolidina; (9) diidrobenzofurano; (10) alquila C1-6 sulfonilóxi substituído por um átomo de halogênio; (11) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila substituído por um átomo de halogênio, tetraidrofurano e tetraidropirano; (12) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6; (13) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6; (14) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituinte(s) selecionado de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e alcóxi Ci-e; (15) piridilóxi substituído por um átomo de halogênio, ou alquila C1-6 substituído por um átomo de halogênio; (16) tetraidrofuranilóxi; (17) tetraidropiranilóxi; e (18) diidrobenzofuranilóxi (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-xiii)) é mais preferível.
[0207] Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-iii) e (I-viii) - (I-ix), um composto em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0020
o anel B é opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio; hidróxi; alquila Ci_6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; alcóxi Ci _6; e alquila Ci_6 carbonila, o anel D é cicloalcano C3-7, areno CÓ-14, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, diidroindeno, tiofeno, azetidina, piperidina, furano, piridina, pirazol, 1,2,4-oxadiazol, diidrobenzodioxina, diidrobenzofurano, benzodioxol, benzofurano, indol, quinolina, benzimidazol, benzotiazol, indazol ou dibenzotiofeno, cada um dos quais é opcionalmente substituído pelos substituintes de 1 a 4 selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) ciano; (3) hidróxi; (4) oxo; (5) alquila C1-6 opcionalmente substituído; (6) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído; (7) carbonila substituído; (8) alquenila C2-6 substituído; (9) arila C6-14 opcionalmente substituído; (10) aralquila C7-16 opcionalmente substituído; (11) pirazol opcionalmente substituído; (12) pirrolidina; (13) diidrobenzofurano; (14) morfolina; (15) oxetano substituído; (16) sulfonila substituída; (17) alquila C1-6 sulfonilóxi substituída; (18) di-alquila C1-6 carbamoíla; (19) dioxaborolano substituído; (20) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído; (21) cicloalquilóxi C3-7; (22) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído; (23) arilóxi C6-14 opcionalmente substituído; (24) aralquilóxi C7-16 opcionalmente substituído; (25) piridilóxi opcionalmente substituído; (26) sililóxi substituído; (27) tetraidrofuranilóxi; (28) tetraidropiranilóxi; e (29) diidrobenzofuranilóxi, L é uma ligação, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(alquila Ci. Ó)-, -S-, -SO-, -SO2-, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 ou alquinileno C2-6 (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-xiv)) é mais preferível.
[0208] Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-iii) e (I-viii) - (I-x), um composto em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0021
o anel B é opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, átomo de cloro); hidróxi; alquila Ci_6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi); e alquila Ci_6 carbonila (por exemplo, metilcarbonila), o anel D é cicloalcano C3.7 (por exemplo, cicloexano), areno Cg-u (por exemplo, benzeno, naftaleno), diidronaftaleno, tetraidro-naftaleno, diidroindeno, tiofeno, azetidina, piperidina, furano, piridina, pirazol, 1,2,4- oxadiazol, diidrobenzodioxina, diidrobenzofurano, benzodioxol, benzofurano, indol, quinolina, benzimidazol, benzotiazol, indazol on dibenzotiofeno, cada um dos quais é opcionalmente substituído pelos substituintes de 1 a 4 selecionados de (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, átomo de cloro); (2) ciano; (3) hidróxi; (4) oxo; (5) alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila) opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de 1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e alquila Ci-6 (por exemplo, metila) e 3) alcóxi Ci-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila); (6) cicloalquila C3-7 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila) opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila) ou fenila; (7) alquila C1-6 carbonila (por exemplo, metilcarbonila); (8) fenil-carbonila opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi); (9) alquenila C2-6 (por exemplo, vinila) substituído por fenila; (10) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, átomo de cloro), alquila Ci-θ (por exemplo, metila), cicloalquila C3-7 e alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi); (11) pirazol opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e cicloalquila C3.7 (por exemplo, ciclopropila); (12) pirrolidina; (13) diidrobenzofurano; (14) morfolina; (15) oxetano substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); (16) sulfonila substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) ou alquila C1-6 (por exemplo, metila); (17) alquila C1-6 sulfonilóxi (por exemplo, metilsulfonilóxi) substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); (18) di-alquila C1-6 carbamoila (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla); (19) 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano; (20) alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, neopentóxi, 1-etilpropóxi) opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), cicloalquila C3-7 (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila), fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), tetraidrofurano e tetraidropirano; (21) cicloalquilóxi C3-7 (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, cicloeptilóxi) opcionalmente substituído por alquila C1-6 (por exemplo, metila), oxo ou alquileno C2-6 dióxi (por exemplo, 1,2-etilenodióxi); (22) cicloalquenilóxi C3-7 (por exemplo, cicloexenilóxi) opcionalmente substituído por alquila C1-6 (por exemplo, metila); (23) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), ciano, hidróxi, alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc-butila) opcionalmente substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, isopropóxi, butóxi) opcionalmente substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); (24) piridilóxi opcionalmente substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de cloro), ou alquila Ci-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); (25) sililóxi substituído por alquila Ci-6 (por exemplo, metila, terc- butila); (26) tetraidrofuranilóxi; (27) tetraidropiranilóxi; e (28) diidrobenzofuranilóxi, L é uma ligação, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-NH- NH-CO-, -CO-N(alquila Ci-6)-, -N(alquila Ci.6)-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-S-, - CH2-SO-, -CH2-SO2-, alquileno Ci-6 (por exemplo, etileno), alquenileno C2.6 (por exemplo, etenileno) ou alquinileno C2-6 (por exemplo, etinileno) (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-xv)) é mais preferível.
[0209] Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-iv), (I-viii) - (I-xi) e (I- xiv) - (I-xv), um composto em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0022
Figure img0023
o anel B é opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 2) selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, alquila Ci_6 e alcóxi Ci-6, o anel D é cicloalcano C3-7, benzeno, naftaleno, piridina ou tiofeno, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) hidróxi; (3) alquila Ci_6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de 1) um átomo de halogênio e 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de um átomo de halogênio e alquila Ci_6; (4) cicloalquila C3-7; (5) fenil-carbonila; (6) alquenila C2-6 substituído por fenila (preferivelmente de 1 a 2); (7) fenila opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) ou alquila Ci_6 (preferivelmente de 1 a 3); (8) pirrolidina; (9) diidrobenzofurano; (10) alquila Ci_6 sulfonilóxi substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3); (11) alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3), tetraidrofurano e tetraidropirano; (12) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (13) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (14) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) e alcóxi C1-6; (15) piridilóxi substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3), ou alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3) substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3); (16) tetraidrofuranilóxi; (17) tetraidropiranilóxi; e (18) diidrobenzofuranilóxi e L é uma ligação, -O-, -O-CH2-, -CO-NH-, alquileno C1-6, ou alquinileno C2-6 (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-xvi)) é mais preferível.
[0210] Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-xvi), um composto em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0024
Figure img0025
o anel B é opcionalmente substituído por um alquila Ci_6, o anel D é benzeno opcionalmente mono-substituído por (1) cicloalquila C3-7ÓXÍ, ou (2) fenilóxi opcionalmente mono-substituído por alquila Ci-6, e L é uma ligação (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-xvii)) é mais preferível.
[0211] Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-xvi), um composto em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0026
o anel B é opcionalmente substituído por alquila Ci_6 (preferivelmente de 1 a 2),
[0212] 0 anel D é benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) hidróxi; (3) alquila Ci-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de 1) um átomo de halogênio e 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) e alquila Ci-6 (preferivelmente de 1 a 3); (4) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 carbonila (preferivelmente de 1 a 2) ou fenila (preferivelmente de 1 a 2); (5) fenil-carbonila; (6) alquenila C2-6 substituído por fenila (preferivelmente de 1 a 2); (7) fenila opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) ou alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (8) pirrolidina; (9) diidrobenzofurano; (10) alquila C1-6 sulfonilóxi substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3); (11) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) (preferivelmente de 1 a 3) selecionado de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3), tetraidrofurano e tetraidropirano; (12) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (13) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6 (preferivelmente de 1 a 3); (14) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3) e alcóxi C^; (15) piridilóxi substituído (preferivelmente de 1 a 3) por um átomo de halogênio, ou alquila C1-6 substituído por átomo de halogênio(s) (preferivelmente de 1 a 3); (16) tetraidrofuranilóxi; (17) tetraidropiranilóxi; e (18) diidrobenzofuranilóxi e L é uma ligação (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I-xviii)) é mais preferível.
[0213] Alternativamente, os compostos (I-i) - (I-iii), (I-viii) - (I-x) e (I- xiv) - (I-xv), um composto em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0027
o anel B é opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, átomo de cloro); alquila Ci_6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); e alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi), o anel D é cicloalcano C3-7 (por exemplo, cicloexano), areno CÔ-M(por exemplo, benzeno, naftaleno), tetraidronaftaleno, diidroindeno, tiofeno, piridina, indol ou benzotiazol, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, átomo de cloro); (2) hidróxi; (3) oxo; (4) alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila, butila, isobutila) opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de 1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e alquila Ci-6 (por exemplo, metila);
[0214] (5) cicloalquila C3-7 (por exemplo, ciclobutila) opcionalmente substituído por fenila;
[0215] (6) alquila C1-6 carbonila (por exemplo, metilcarbonila);
[0216] (7) fenil-carbonila opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi);
[0217] (8) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, átomo de cloro), alquila C1-6 (por exemplo, metila) e alcóxi Ci-c, (por exemplo, metóxi);
[0218] (9) pirazol opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e cicloalquila C3-7 (por exemplo, ciclopropila);
[0219] (10) pirrolidina;
[0220] (11) morfolina;
[0221] (12) oxetano substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor);
[0222] (13) sulfonila substituído por alquila C1-6 (por exemplo, metila);
[0223] (14) alcóxi Ci-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi, neopentóxi, 1-etilpropóxi) opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), fenila substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), tetraidrofurano e tetraidropirano;
[0224] (15) cicloalquilóxi C3-7 (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, cicloexilóxi, cicloeptilóxi) opcionalmente substituído por oxo;
[0225] (16) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo), ciano, hidróxi, alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi);
[0226] (17) piridilóxi substituído por alquila C1.6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); e
[0227] (18) diidrobenzofuranilóxi,
[0228] L é uma ligação, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, alquileno Ci_ 6 (por exemplo, etileno), alquenileno C2-6 (por exemplo, etenileno) ou alquinileno C2-6 (por exemplo, etinileno)
[0229] (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I- xix)) é mais preferível.
[0230] Além disso, em uma outra forma de realização da presente invenção, dos compostos (I), um composto em que
[0231] o anel D é benzeno opcionalmente mono-substituído por
[0232] (1) cicloalquilóxi C3-7, ou
[0233] (2) fenilóxi opcionalmente substituído por um alquila C1-6
[0234] (daqui em diante as vezes sendo aludido como o composto (I- xix)) é preferível.
[0235] Os exemplos específicos do composto (I) incluem os compostos do Exemplo. Destes
[0236] 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazina ou um sal deste;
[0237] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido- [2,1- c][l,2,4]tiadiazina ou um sal deste;
[0238] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina ou um sal deste; e
[0239] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidro- pirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazina ou um sal deste
[0240] são preferíveis.
[0241] Quando o composto (!’) é um sal, os exemplos de tal sal incluem sal metálico, sal de amónio, sal com base orgânica, sal com ácido inorgânico, sal com ácido orgânico, sal com aminoácido básico ou ácido e os seus semelhantes. Os exemplos preferíveis do sal metálico incluem sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e os seus semelhantes; sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e os seus semelhantes; sal de alumínio e os seus semelhantes. Os exemplos preferíveis de sal com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, diciclo-exilamina, N,N’- dibenziletilenodiamina e os seus semelhantes. Os exemplos preferíveis do sal com ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulíurico, ácido fosfórico e os seus semelhantes. Os exemplos preferíveis do sal com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p- toluenossulfônico e os seus semelhantes. Os exemplos preferíveis do sal com aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina, ornitina e os seus semelhantes e os exemplos preferíveis do sal com aminoácido ácido incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e os seus semelhantes. Destes, os sais farmaceuticamente aceitáveis são preferíveis. Quando o composto tem um grupo funcional ácido, os exemplos destes incluem sais inorgânicos tais como sais de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário, etc.) e os seus semelhantes, sal de amónios e os seus semelhantes. Quando o composto tem um grupo funcional básico, os exemplos destes incluem sais com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e os seus semelhantes e sais com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e os seus semelhantes.
[0242] Quando o composto (!’) tem isômeros tais como tautômero, isômero óptico, estereoisômero, isômero posicionai, isômero rotacional e os seus semelhantes, quaisquer isômeros e mistura de isômeros são abrangidos no composto da presente invenção. Além disso, quando o composto (!’) tem um isômero óptico, um isômero óptico separado de um racemato é também abrangido no composto (!’).
[0243] O Composto (!’) pode ser um cristal e uma forma cristalina única e uma mistura de formas cristalinas são abrangidas no composto (!’).
[0244] O Composto (!’) pode ser um cocristal ou um sal de cocristal farmaceuticamente aceitáveis. Aqui, o cocristal ou sal de cocristal significam uma substância cristalina, que é constituída de dois ou mais classes de sólidos específicos cada um tendo propriedades físicas diferentes (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade, solubilidade, estabilidade e os seus semelhantes) na temperatura ambiente. O cocristal e sal de cocristal podem ser produzidos de acordo com um método de cocristalização conhecido por si.
[0245] O Composto (!’) pode ser um solvato (por exemplo, hidrato, etc.) ou um não solvato, ambos dos quais são abrangidos no composto (!’).
[0246] Um composto rotulado ou substituído com um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, nC, 14C, 18F, 35S, 125I e os seus semelhantes) e os seus semelhantes é também abrangido no composto (!’). O composto rotulado com ou substituído por um isótopo pode ser usado como um traçador (Traçador de PET) a ser usado, por exemplo, para a Tomografia de Emissão de Positron (PET) e é útil no campo de diagnóstico médico e os seus semelhantes.
[0247] [Método de Produção]
[0248] O método de produção do composto (I) da presente invenção é explicada no que segue. O Composto (T) abrange o composto (I) também pode ser produzido de acordo com o método de produção do composto (I) explicado aqui.
[0249] O Composto (I) da presente invenção é obtido de acordo com, por exemplo, o método mostrado no seguinte Esquema de Reação ou um método análogo a este e os seus semelhantes. Cada símbolo nos compostos nos esquemas de reação é como definido acima. Cada composto mostrado no esquema de reação pode formar um sal. Os exemplos do sal incluem sais similares aos sais do composto (!’). Além disso, uma mistura de reação do composto obtido em cada Etapa pode ser usado diretamente ou como um produto bruto para a reação seguinte. O composto também pode ser isolado da mistura de reação de acordo com um método convencional e pode ser facilmente purificado por um método conhecido por si, por exemplo, meio de separação tal como extração, concentração, neutralização, filtração, destilação, recristalização, destilação, cromatografia e os seus semelhantes. Alternativamente, como o composto no esquema, um produto comercialmente disponível também pode ser usado diretamente.
[0250] As esquemáticas que mostram os esquemas de reação são dadas abaixo.
Figure img0028
Esquema de reação 1
[0251] Nas fórmulas, X, Xa, Xb são grupos de partida. Os exemplos do “grupo de partida” incluem átomos de halogênio; grupos sulfonilóxi tais como grupo p-toluenossulfonilóxi, grupo metanossulfonilóxi, grupo trifluorometanossulfonilóxi e os seus semelhantes e os seus semelhantes. X é preferivelmente um átomo de halogênio tal como cloro, bromo, iodo e os seus semelhantes. Xa e Xb são cada um preferivelmente um átomo de halogênio tal como flúor, cloro e os seus semelhantes. Xc é um átomo de halogênio tal como flúor, cloro, bromo, iodo e os seus semelhantes. P é um grupo de proteção. Os exemplos do “grupo de proteção” incluem um grupo t- butildimetilsilila, um grupo t-butóxi carbamato, um grupo 1,8-diaminonaftila e os seus semelhantes. R é um grupo funcional tal como um grupo ciano, um grupo éster, um grupo carbóxi, um grupo amido, um grupo aldeído, um grupo acila, um grupo imino, um grupo amino protegido, um grupo alcóxi, um grupo nitro, um grupo azido, um grupo isocianato e os seus semelhantes. R’ é um grupo funcional tal como um grupo éster, um grupo carbóxi, um grupo amido, um grupo aldeído, um grupo amino, um amidina, um hidroxiamidina, um alquilimidato, um grupo hidróxi, um grupo hidroximetila e os seus semelhantes, que é obtido pela conversão de R. Y é um grupo de metal orgânico funcional tal como um ácido borônico, um borato, um ácido vinilborônico, um vinilborato, um ácido propenilborônico, um propenilborato, um haleto de magnésio, lítio e os seus semelhantes; um grupo orgânico funcional tal como um grupo carbóxi, um grupo éster, um grupo amino, um grupo aldeído, um grupo amido, um grupo hidróxi, um grupo hidroximetila, um grupo sulfanil(mercapto), um grupo sulfanilmetil-(mercaptometila), um grupo aminometila, um grupo isocianato, um grupo carbamato, um grupo etinila, um grupo hidrazida e os seus semelhantes; um átomo de halogênio tal como flúor, cloro, bromo, iodo e os seus semelhantes; átomo de hidrogênio e os seus semelhantes, que é que é capaz de formar um ligador (L) pela reação com X ou R’. Particularmente, quando o anel D é um anel saturado, Y pode ser um grupo carbonila formado junto com o átomo de carbono que constitui o anel, ou um átomo de nitrogênio que constitui o próprio anel. R1 é um grupo alquila opcionalmente substituído, um grupo alquilcarbonila ou um grupo de proteção, R2 é um grupo hidróxi, um grupo alquila opcionalmente substituído, ou deutério e R3 é um grupo alquila opcionalmente substituído. O anel Ba é um anel não saturado abrangido na definição do anel B e o anel Bb é um anel saturado abrangido na definição do anel B. Além disso, o anel A, o anel B, o anel D, L e W são como definidos nas reivindicações.
[0252] O método de produção do composto (I) é explicado abaixo de acordo com os Esquemas de Reação anteriormente mencionados.
[0253] [Etapa 1]
[0254] O Composto (Ila’) pode ser um produto comercialmente disponível, ou também pode ser produzido de acordo com o um método conhecido ou um método análogo a este. Por exemplo, na Etapa 1, o composto (Ila’) pode ser produzido pela submissão do composto (Ila) a uma reação de ligação ou reação de substituição nucleofílica com um reagente nucleofílico tal como um cianeto metálico e os seus semelhantes, ou reagir o composto (lia) com um metal orgânico e os seus semelhantes e depois reagir o composto resultante com um reagente eletrofílico tal como dióxido de carbono e os seus semelhantes.
[0255] A reação de ligação com um reagente nucleofílico tal como cianeto metálico e os seus semelhantes é realizada, por exemplo, usando uma base e um reagente de paládio ou um reagente de cobre, um ligando de fosfina pode ser usado como necessário.
[0256] Os exemplos da base usada para esta reação incluem hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e os seus semelhantes; hidrogeno carbonato de metal alcalino tal como hidrogeno carbonato de sódio e os seus semelhantes; carbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e os seus semelhantes; sais de césio tais como carbonato de césio e os seus semelhantes; fosfatos de metal alcalino tais como fosfato de tripotássio e os seus semelhantes; hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio e os seus semelhantes; amida de sódio; alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e os seus semelhantes; aminas tais como trimetilamina, trietilamina, N-etil-N-isso-propilpropan-2-amina, diiso - propilamina e os seus semelhantes; aminas cíclicas tais como piridina, 4- dimetilaminopiridina, DBU (l,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno) e os seus semelhantes e os seus semelhantes.
[0257] Os exemplos do reagente de paládio incluem tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), tris(di- benzilidenoacetona)dipaládio (0), trans-diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II), trifluoroacetato de paládio (II), acetato de paládio (II) e os seus semelhantes.
[0258] Os exemplos do iodeto de cobre, brometo de cobre, cloreto de cobre, acetato de cobre e os seus semelhantes.
[0259] Os exemplos do ligando de fosfina incluem trifenilfosfina, 2,2’- bis(difenilfosfina)-1, l’-binaftila, 2-(di-terc-butilfosfina)bifenila, 2-(diciclo- exilfosfina)bifenila, 2-(dicicloexilfosfina)-2 ’ ,6 ’ -dimetóxi-1,1’ -bifenila, 2- (dicicloexilfosfina)-2 ’ ,4 ’ ,6 ’ -triisopropil-1,1’ -bifenila, 2-(dicicloexilfosfina)- 2’-(N,N-dimetilamino)bifenila, l,l’-bis(difenilfosfina)ferroceno, tri-terc- butilfosfina, tricicloexilfosfina, (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenil- fosfina) e os seus semelhantes.
[0260] Nesta reação, por exemplo, cicloexil-l,2-diamina, N,N’-dimetil - cicloexil-1,2-diamina ou ácido picolínico e os seus semelhantes podem ser usados como necessário.
[0261] Esta reação pode ser realizada sem solvente ou em um solvente conhecido, por exemplo, água; álcoois tais como metanol, etanol e os seus semelhantes; éteres tais como éter dietílico, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e os seus semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e os seus semelhantes; ésteres tais como acetato de etila e os seus semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano e os seus semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e os seus semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidinona e os seus semelhantes; cetonas tais como acetona, 2-butanona e os seus semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e os seus semelhantes e os seus semelhantes. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou misturados em uma razão adequada.
[0262] Esta reação pode ser realizada sob uma atmosfera, por exemplo, de nitrogênio e argônio e os seus semelhantes como necessário.
[0263] Nesta reação, por 1 mol do composto de partida, a quantidade do reagente nucleofílico tal como um cianeto metálico e os seus semelhantes é no geral de cerca de 0,5 a cerca de 10 mol, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 mol, a quantidade da base é no geral de cerca de 0,1 a cerca de 100 equivalentes, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes, a quantidade do reagente de paládio ou reagente de cobre é no geral de cerca de 0,01 a cerca de 2 equivalentes, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 equivalentes, a quantidade do ligando de fosfina é no geral de cerca de 0,01 a cerca de 2 equivalentes, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 equivalentes e a quantidade da cicloexil-l,2-diamina é no geral de cerca de 0,01 a cerca de 2 equivalentes, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 1 equivalente. A temperatura de reação é no geral de 0o C a 200° C, preferivelmente de 50° C a 150° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
[0264] Uma base pode ser usada na reação de substituição com um reagente nucleofílico tal como cianeto metálico e os seus semelhantes como necessário. Os exemplos da base usada para a reação incluem hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e os seus semelhantes; hidrogeno carbonato de metal alcalino tal como hidrogeno carbonato de sódio e os seus semelhantes; carbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e os seus semelhantes; sais de césio tais como carbonato de césio e os seus semelhantes; hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio e os seus semelhantes; amida de sódio; alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e os seus semelhantes; amina tal como trimetilamina, trietilamina, diisopropilamina e os seus semelhantes; cíclico amina tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina, DBU e os seus semelhantes e os seus semelhantes.
[0265] Esta reação pode ser realizada sem solvente ou em um solvente conhecido, por exemplo, água; álcoois tais como metanol, etanol e os seus semelhantes; éteres tais como éter dietílico, 1,4-dioxano, tetraidrofurano e os seus semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e os seus semelhantes; ésteres tais como acetato de etila e os seus semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano e os seus semelhantes; nitrilas tais como acetonitrila e os seus semelhantes; amidas tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil- acetamida, 1 -metil-2-pirrolidinona e os seus semelhantes; cetonas tais como acetona, 2-butanona e os seus semelhantes; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila e os seus semelhantes e os seus semelhantes. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou misturados em uma razão adequada.
[0266] Esta reação pode ser realizada sob atmosfera tal como nitrogênio e argônio e os seus semelhantes, como necessário.
[0267] Nesta reação, por 1 mol do composto de partida, a quantidade do reagente nucleofílico tal como um cianeto metálico e os seus semelhantes é no geral de cerca de 1 a cerca de 10 mol, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 mol e a quantidade da base é no geral de cerca de 0,1 a cerca de 100 equivalentes, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes. A temperatura de reação é no geral de 0o C a 200° C, preferivelmente de 50° C a 150° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
[0268] O metal orgânico e os seus semelhantes usados na etapa da reação com um reagente eletrofílico tal como dióxido de carbono e os seus semelhantes depois a reação com o metal orgânico e os seus semelhantes incluem LDA (lítio diisopropilamida), butillítio, brometo de metilmagnésio e os seus semelhantes.
[0269] Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como um solvente aprótico e os seus semelhantes (por exemplo, composto polar (por exemplo, DMF (N,N-dimetilformamida), DMSO (sulfóxido de dimetila), HMPA (triamida hexametilfosfórica)), um composto de nitrila (por exemplo, acetonitrila, propionitrila), um composto de éter (THF (tetraidrofurano), dioxano, éter dietílico, éter dibutílico, dimetoxietano), um composto de cetona (acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona), um hidrocarboneto aromático (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e os seus semelhantes), um hidrocarboneto aromático halogenado (por exemplo, monoclorobenzeno, diclorobenzeno e os seus semelhantes), um hidrocarboneto alifático (hexano, heptano, octano) e um solvente misto deste e os seus semelhantes).
[0270] A temperatura de reação é no geral de cerca de -78 a cerca de 60° C, preferivelmente de cerca de -20 a cerca de 20° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário. O tempo de reação é no geral de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de 30 minutos a 12 horas. Um tempo de reação não menor do que ou não maior do que o acima pode ser utilizado como necessário.
[0271] [Etapa 2]
[0272] O Composto (Ila”) pode ser um produto comercialmente disponível, ou também pode ser produzido de acordo com o um método conhecido ou um método análogo a este. Por exemplo, na Etapa 2, o composto (Ila”) pode ser produzido pela conversão do grupo funcional R do composto (Ila’) em um grupo funcional R’ usando hidrólise, oxidação, redução, adição nucleofílica, desproteção e os seus semelhantes.
[0273] Os exemplos representativos de alguns dos grupos funcional R são mais especificamente explicados a seguir.
[0274] (1) A hidrólise do grupo ciano, grupo amido ou grupo éster
[0275] Por exemplo, um grupo amido ou um grupo éster podem ser convertidos a um grupo carboxila pela hidrólise. Um grupo ciano pode ser convertido a um grupo éster, um grupo amido e os seus semelhantes pela hidrólise e convertidos a um grupo carboxila pela utilização de condições fortes tais como aquecimento, tempo de reação prolongado e os seus semelhantes.
[0276] Para estas reações, o método de hidrólise sob condições básicas ou condições ácidas é no geral usado.
[0277] A hidrólise sob condições básicas é realizada, por exemplo, pelo tratamento com um álcali tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e os seus semelhantes. A hidrólise é preferivelmente realizada pela dissolução do composto (Ila’) em um álcool tal como metanol, etanol e os seus semelhantes; um solvente solúvel em água tal como tetraidrofurano, dioxano e os seus semelhantes; ou um solvente misto deste e tratar a solução com uma solução alcalina tal como uma solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução aquosa de hidróxido de lítio e os seus semelhantes.
[0278] Nesta reação, a quantidade da solução aquosa alcalina é no geral de cerca de 1 a cerca de 10 equivalentes, por 1 mol do composto de partida. A temperatura de reação é no geral de 0o C a 100° C, preferivelmente de 20° C a 100° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
[0279] A hidrólise sob condições ácidas é realizada, por exemplo, pelo tratamento com um ácido tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e os seus semelhantes. A hidrólise é preferivelmente realizada pela dissolução do composto (Ila’) em um álcool tal como metanol, etanol e os seus semelhantes; um solvente solúvel em água tal como tetraidrofurano, dioxano e os seus semelhantes; ou um solvente misto deste e tratar a solução com uma solução ácida aquosa tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e os seus semelhantes.
[0280] Nesta reação, a quantidade da solução aquosa ácida é no geral de cerca de 1 a cerca de 10 equivalentes, por 1 mol do composto de partida. A temperatura de reação é no geral de 0o C a 100° C, preferivelmente de 20° C a 100° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
[0281] (2) A redução do grupo ciano, grupo éster ou grupo amido
[0282] Altemativamente, por exemplo, um grupo ciano ou um grupo éster podem ser convertidos a um grupo aldeído pela redução, um grupo éster pode ser convertido a um grupo hidroximetila pela redução e um grupo ciano ou um grupo amido podem ser convertidos a um grupo aminometila pela redução.
[0283] Os exemplos do agente de redução incluem hidretos metálicos tais como boroidreto de sódio, alumino hidreto de lítio, alumino hidreto de diisopropila e os seus semelhantes; boranos tais como complexo de borano- tetraidrofurano e os seus semelhantes e os seus semelhantes. A quantidade do agente de redução a ser usada é de cerca de 0,5 a cerca de 10 mol, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 mol, por 1 mol do composto. Além disso, um catalisador ácido pode ser adicionado junto com o agente de redução quando desejado. Os exemplos do catalisador ácido incluem ácidos de próton (por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético e os seus semelhantes), os ácidos de Lewis (por exemplo, cloreto de alumínio e os seus semelhantes) e os seus semelhantes.
[0284] Esta reação pode ser vantajosamente realizada sem solvente ou em um solvente inerte à reação. Tal solvente não é particularmente limitado contanto que a reação se processe e os exemplos destes incluem água; álcoois tais como metanol, etanol, propanol e os seus semelhantes; hidrocarbonetos tal como cicloexano, hexano, benzeno, tolueno, xileno, mesitileno e os seus semelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético e os seus semelhantes; éteres tais como tetraidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, éter dietílico, éter diisopropílico e os seus semelhantes; anilinas tais como N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina e os seus semelhantes; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e os seus semelhantes; um solvente misto deste e os seus semelhantes.
[0285] A temperatura de reação é no geral de cerca de 0 a cerca de 120° C, preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 60° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário. O tempo de reação é no geral de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de 30 minutos a 12 horas. Um tempo de reação não menor do que ou não maior do que o acima pode ser utilizado como necessário.
[0286] (3) A redução do grupo azido ou grupo nitro
[0287] Altemativamente, um grupo azido ou um grupo nitro podem ser convertidos a um grupo amino pela redução. Esta reação pode ser especificamente realizada, por exemplo, pela redução com um reagente de redução metálica tal como boroidreto de lítio, alumino hidreto de lítio e os seus semelhantes como um agente de redução, ou redução catalítica com metal de transição (paládio-carbono, óxido de platina, níquel de Raney, ródio, rutênio, etc.). Os exemplos do solvente orgânico usados para a reação de redução incluem metanol, etanol, álcool butílico terciário, tetraidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetona, acetato de etila, ácido acético, benzeno, tolueno, xileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e os seus semelhantes.
[0288] A temperatura de reação para a reação de redução é no geral -20 a 80° C, preferivelmente de cerca de 0 a cerca de 40° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário. O tempo de reação para a reação de redução é no geral de 5 minutos a 24 horas, preferivelmente de cerca de 30 minutos a 12 horas. Um tempo de reação não menor do que ou não maior do que o acima pode ser utilizado como necessário.
[0289] (4) A desproteção do grupo de amino protegido
[0290] Alternativamente, um grupo amino protegido pode ser convertido a um grupo amino pela desproteção.
[0291] Os exemplos da desproteção do grupo de proteção tal como um grupo acetila, um grupo benzoíla e os seus semelhantes incluem desproteção sob condições ácidas, desproteção pela hidrólise básica e os seus semelhantes.
[0292] A desproteção sob condições ácidas é realizada, por exemplo, sem solvente ou em um solvente orgânico (por exemplo, metileno cloreto, clorofórmio, tolueno, fluorobenzeno, trifluorobenzeno, dioxano, acetato de etila, anisol, metanol, etanol, álcool isopropílico, etc.), água ou solvente misto destes, na presença de um ácido orgânico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, etc.), um ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.) ou um mistura destes (brometo de hidrogênio/ácido acético, etc.), de 0 a 100° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário.
[0293] A desproteção pela hidrólise básica é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (por exemplo, um éter (tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc.), um álcool (metanol, etanol, etc.), um benzeno (benzeno, tolueno, etc.), uma cetona (acetona, metil etil cetona, etc.), uma nitrila (acetonitrila, etc.), uma amida (dimetilformamida, etc.)), água, ou uma mistura de duas ou mais classes destes, na presença de um ácido inorgânico (hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), de 0 a 200° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário.
[0294] Os exemplos de desproteção de um grupo de proteção tal como um grupo benzoíla, um grupo benziloxicarbonila, um grupo t-butóxi-carbonila e os seus semelhantes incluem desproteção sob condições ácidas, desproteção pela hidrogenólise e os seus semelhantes.
[0295] A desproteção sob condições ácidas é realizada, por exemplo, em um solvente orgânico (cloreto de metileno, clorofórmio, tolueno, fluoro-benzeno, trifluorobenzeno, dioxano, acetato de etila, anisol, metanol, etanol, álcool isopropílico, etc.) ou na ausência de um solvente orgânico, ou uma solução aquosa destes, na presença de um ácido orgânico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, etc.), um ácido inorgânico (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.) ou uma mistura destes (brometo de hidrogênio/ácido acético, etc.), de 0 a 100° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário.
[0296] A desproteção pela hidrogenólise é realizada, por exemplo, em um solvente (um éter (tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc.), um álcool (metanol, etanol, etc.), um benzeno (benzeno, tolueno, etc.), uma cetona (acetona, metil etil cetona, etc.), uma nitrila (acetonitrila, etc.), uma amida (dimetilformamida, etc.), água, acetato de etila, ácido acético ou uma mistura de duas ou mais classes destes), na presença de um catalisador (paládio-carbono, negro de paládio, hidróxido de paládio, óxido de platina, níquel de Raney, etc.), sob uma atmosfera de hidrogênio, sob pressão normal ou pressurização ou na presença do formiato de amónio, de 0 a 100° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário.
[0297] Os exemplos da desproteção de um grupo de proteção tal como um grupo benzila e os seus semelhantes incluem desproteção pela reação com clorocarbonato de 1-cloroetila e reagir o sal quaternário resultante com um solvente tal como metanol e os seus semelhantes, ou desproteção pela hidrogenólise e os seus semelhantes.
[0298] A reação com clorocarbonato de 1-cloroetila é vantajosamente realizada sem solvente ou em um solvente inerte à reação. Tal solvente não é particularmente limitado contanto que a reação se processe. Por exemplo, a reação é realizada em um solvente orgânico (cloreto de metileno, 1,2- dicloroetano, clorofórmio, tolueno, fluorobenzeno, trifluorobenzeno, dioxano, acetato de etila, etc.), de 0 a 100° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário. E depois, a mistura de reação é concentrada para dar um sal quaternário e depois o sal quaternário é dissolvido em um álcool tal como metanol, etanol e os seus semelhantes; ou em um solvente misto do álcool e um solvente inerte à reação tal como tetraidrofurano, dioxano e os seus semelhantes.
[0299] Nesta reação, a temperatura de reação é no geral de 0o C a 100° C, preferivelmente de 20° C a 80° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 10 horas.
[0300] A desproteção pela hidrogenólise é realizada, por exemplo, em um solvente (um éter (tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc.), um álcool (metanol, etanol, etc.), um benzeno (benzeno, tolueno, etc.), uma cetona (acetona, metil etil cetona, etc.), uma nitrila (acetonitrila, etc.), uma amida (dimetilformamida, etc.), água, acetato de etila, ácido acético ou uma mistura de duas ou mais classes destes), na presença de um catalisador (paládio-carbono, negro de paládio, hidróxido de paládio, óxido de platina, níquel de Raney, etc.), sob uma atmosfera de hidrogênio, sob pressão normal ou pressurização, ou na presença do formiato de amónio, de 0 a 100° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário.
[0301] As séries de tempo de reação para a desproteção é no geral de cerca de 10 minutos a cerca de 72 horas, preferivelmente de cerca de 30 minutos a 24 horas. Um tempo de reação não menor do que ou não maior do que o acima pode ser utilizado como necessário.
[0302] O grupo de proteção de amino não é particularmente limitado contanto que o mesmo possa ser fácil e seletivamente removido e um grupo outro que não grupos de proteção mencionados acima também pode ser utilizado. Por exemplo, aqueles descritos em T. W. Greene, Protective grupos in Organic Synthesis 3a edição, Wiley, New York, 1999 podem ser usados. Estes grupos de proteção podem ser removidos de acordo com um método conhecido ou um método análogo a estes, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, uma base, raios ultravioleta, hidrazina, fenilidrazina, N- metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio e os seus semelhantes, a reação de redução, ou hidrólise. A reação de redução pode ser realizada de acordo com o um método conhecido ou um método análogo a este, por exemplo, pela redução com um reagente de redução metálica tal como boroidreto de lítio, alumino hidreto de lítio e os seus semelhantes como um agente de redução, ou redução catalítica com metal de transição (paládio-carbono, óxido de platina, níquel de Raney, ródio, rutênio, etc.). Os exemplos do solvente orgânico usado para a reação de redução incluem metanol, etanol, álcool butílico terciário, tetraidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetona, acetato de etila, ácido acético, benzeno, tolueno, xileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e os seus semelhantes.
[0303] A temperatura de reação para a reação de redução é no geral de - 20 a 150° C, preferivelmente de cerca de 20 a cerca de 80° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário. O tempo de reação para a reação de redução é no geral de 5 minutos a 24 horas, preferivelmente de cerca de 30 minutos a 12 horas. Um tempo de reação não menor do que ou não maior do que o acima pode ser utilizado como necessário.
[0304] A hidrólise pode ser realizada de acordo com o um método conhecido ou um método análogo a este, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, uma base, uma enzima e os seus semelhantes.
[0305] [Etapa 3]
[0306] Na Etapa 3, o composto (IV) é obtido pela reação dos compostos (Ila) ou (Ila’) com composto (III) ou composto (Ilia) de acordo com o um método conhecido e os seus semelhantes. No Esquema de Reação anteriormente mencionado, as fórmulas (Ila, Ila’) significa tanto o composto (Ila) quanto o composto (Ila’). Quando o material de partida é o composto (Ila), o composto (IV) tem um grupo de partida X como um substituinte do anel B. Por outro lado, quando o material de partida é o composto (Ila’), o composto (IV) tem o grupo funcional R como um substituinte do anel B. Esta reação é realizada em um solvente orgânico que não influencia adversamente a reação. Como tal solvente orgânico, clorofórmio, cloreto de metileno, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil -acetamida, acetona, acetato de etila, ou um solvente misto deste e os seus semelhantes podem ser usados, preferivelmente tetraidrofurano, N,N-dimetil -acetamida e os seus semelhantes.
[0307] Além disso, esta reação não é particularmente limitada e pode ser realizada na presença de uma base adequada (por exemplo, carbonato de césio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, t-butóxido de potássio, hidreto de sódio, trietilamina, DBU, DBN (l,5-diazabiciclo-[4,3,0]non-5-eno) e os seus semelhantes). Quando uma base é usada, os preferidos são carbonato de potássio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio e os seus semelhantes.
[0308] A temperatura de reação é no geral de cerca de -30 a cerca de 150° C, preferivelmente de cerca de -10 a cerca de 100° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário. O tempo de reação é no geral de cerca de 10 minutos a cerca de 48 horas, preferivelmente de cerca de 30 minutos a 24 horas. Um tempo de reação não menor do que ou não maior do que o acima pode ser utilizado como necessário.
[0309] [Etapa 4]
[0310] O Composto (IV’) pode ser produzido, na Etapa 4, na mesma maneira como na etapa 2, pela realização da hidrólise, oxidação, redução, adição nucleofílica, desproteção e os seus semelhantes com grupo funcional R do composto (IV) para converter o mesmo ao grupo funcional R’.
[0311] Isto é, o Esquema de Reação anteriormente mencionado descrito, por conveniência, o composto (IV) tendo grupo de partida X como um substituinte do anel B. Na prática, o composto (IV) tendo grupo de partida X como um substituinte do anel B não é submetido à etapa 4.
[0312] [Etapa 5]
[0313] Na etapa 5, o composto (I) é obtido pela reação do compost (IV’) com composto (V) pela reação de ligação, reação de adição, reação de substituição, reação de condensação e os seus semelhantes de acordo com o um método conhecido e os seus semelhantes.
[0314] A reação de ligação é realizada usando, por exemplo, base, reagente de paládio ou reagente de cobre. Onde necessário, um ligando pode ser usado.
[0315] Os exemplos da base usada para esta reação incluem hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e os seus semelhantes; hidrogeno carbonato de metal alcalino tal como hidrogeno carbonato de sódio e os seus semelhantes; carbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e os seus semelhantes; sais de césio tais como carbonato de césio e os seus semelhantes; fosfatos de metal alcalino tais como fosfato de tripotássio e os seus semelhantes; hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio e os seus semelhantes; amida de sódio; alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e os seus semelhantes; amina tal como trimetilamina, trietilamina, N-etil-N-isopropil-propan-2-amina, diisopropilamina e os seus semelhantes; cíclico amina tal como piridina, 4- dimetilaminopiridina, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) e os seus semelhantes e os seus semelhantes.
[0316] Os exemplos do reagente de paládio incluem paládio-carbono, tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), trans-diclorobis(tri-o-tolilfosfina)- paládio (II), trifluoroacetato de paládio (II), acetato de paládio (II) e os seus semelhantes.
[0317] Os exemplos do iodeto de cobre, brometo de cobre, cloreto de cobre, acetato de cobre e os seus semelhantes.
[0318] Os exemplos do ligando incluem, além do ligando de fosfina tal como trifenilfosfina, 2,2’-bis(difenilfosfina)-l,r-binaftila, 2-(di-terc-butil- fosfina)bifenila, 2-(dicicloexilfosfina)bifenila, 2-(dicicloexilfosfina)-2’,6’- dimetóxi-l,l’-bifenila, 2-(dicicloexilfosfina)-2’,4’,6’-triisopropil-l,l ’-bi- fenila, 2-(dicicloexilfosfina)-2’-(N,N-dimetilamino)bifenila, 1,1 ’-bis(difenil- fosfina)ferroceno, tri-terc-butilfosfina, tricicloexilfosfina, (9,9-dimetil-9H- xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) e os seus semelhantes, ácido 2-(dimetil- amino)acético, cicloexil-1,2-diamina, N,N’-dimetilcicloexil-l,2-diamina, on ácido picolinico e os seus semelhantes.
[0319] Esta reação pode ser realizada sem solvente ou em um solvente conhecido, por exemplo, solventes tais como água; álcoois (metanol, etanol e os seus semelhantes); éteres (éter dietílico, 1,4-dioxano, 1,2-dimetóxi-etano, tetraidrofurano e os seus semelhantes); hidrocarbonoetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno e os seus semelhantes); ésteres (acetato de etila e os seus semelhantes); hidrocarbonoetos halogenados (clorofórmio, diclorometano e os seus semelhantes); nitrilas (acetonitrila e os seus semelhantes); amidas (N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1- metil-2-pirrolidinona e os seus semelhantes); cetonas (acetona, 2-butanona e os seus semelhantes); sulfóxidos (sulfóxido de dimetila e os seus semelhantes) e os seus semelhantes. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou em uma mistura de razão adequada.
[0320] Nesta reação, peneiras podem ser adicionadas como necessário.
[0321] Esta reação pode ser realizada sob irradiação de microondas como necessário.
[0322] Esta reação pode ser realizada sob uma atmosfera, por exemplo, de nitrogênio e argônio e os seus semelhantes, como necessário.
[0323] Nesta reação, por 1 mol do composto de partida, um reagente nucleofílico é no geral usado em cerca de 0,5 a cerca de 10 mol, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 mol, a quantidade da base é no geral de cerca de 0,1 a cerca de 100 equivalentes, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes, a quantidade do reagente de paládio ou reagente de cobre é cerca de 0,01 a cerca de 2 equivalentes, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 equivalentes, a quantidade do ligando de fosfina é no geral de cerca de 0,01 a cerca de 2 equivalentes, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 equivalentes e a quantidade da cicloexil-l,2-diamina é no geral de cerca de 0,01 a cerca de 2 equivalentes, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 1 equivalentes. A temperatura de reação é no geral de 0o C a 200° C, preferivelmente de 50° C a 150° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
[0324] A reação de adição e reação de substituição pode ser realizada usando um reagente nucleofílico tal como metal orgânico (por exemplo, LDA, butillítio, brometo de metilmagnésio) e os seus semelhantes. Estas reações podem ser realizadas em um solvente adequado tal como solvente aprótico e os seus semelhantes (por exemplo, composto polar (por exemplo, DMF, DMSO, HMPA), composto de nitrila (por exemplo, acetonitrila, propionitrila), composto de éter (THF, dioxano, éter dietílico, éter dibutílico, dimetoxietano), um composto de cetona (acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona), um hidrocarboneto aromático (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e os seus semelhantes), um hidrocarboneto aromático halogenado (por exemplo, monoclorobenzeno, diclorobenzeno e os seus semelhantes), um hidrocarboneto alifático (hexano, heptano, octano) e um solvente misto deste e os seus semelhantes).
[0325] Estas reações podem ser realizadas sob uma atmosfera tal como nitrogênio e argônio e os seus semelhantes como necessário.
[0326] Nestas reações, por 1 mol do composto de partida, a quantidade do reagente nucleofílico é no geral de cerca de 1 a cerca de 10 mol, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 mol e a quantidade da base é cerca de 0,1 a cerca de 100 equivalentes, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes.
[0327] A temperatura de reação é no geral de cerca de -78 a cerca de 60° C, preferivelmente de cerca de -20 a cerca de 20° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário. O tempo de reação é no geral de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de 30 minutos a 12 horas. Um tempo de reação não menor do que ou não maior do que o acima pode ser utilizado como necessário.
[0328] Além disso, quando cada um do composto (V) e composto (IV’) tem álcool primário ou secundário e um grupo hidróxi, reação de Mitsunobu pode ser usada.
[0329] Esta reação pode ser realizada sob condições no geral conhecidas. Por exemplo, esta reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como THF e os seus semelhantes, pela adição do derivado do ácido azodicarboxílico tal como diisopropilazodicarboxilato, dietilazo- dicarboxilato e os seus semelhantes e reagente de fósforo orgânico tal como trifenilfosfina e os seus semelhantes para as duas classes mencionadas acima de substratos.
[0330] Quando o composto (V) e o composto (IV’) têm um grupo carboxila e um grupo amino, respectivamente, o composto (I), que é um produto de condensação, pode ser produzido pela reação de condensação.
[0331] A reação de condensação pode ser realizada usando um agente de condensação desidratante.
[0332] Os exemplos do agente de condensação desidratante a ser usados nesta reação incluem N,N’-dicicloexilcarbodiimida, l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) ou um hidrocloreto destes, N,N’- carbonoildiimidazol, hexafluorofosfato de IH-benzotriazol-l-iloxitris- (dimetilamino)fosfônio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU), cloreto de 2-cloro-l,3-dimetilimidazólio e hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio e os seus semelhantes.
[0333] Esta reação pode ser realizada, por exemplo, na presença de uma base tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N,N-diisopropiletil-amina, N- metilmorfolina, trietilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina e os seus semelhantes como necessário.
[0334] Esta reação é preferivelmente realizada em um solvent conhecido, por exemplo, solventes tais como amidas (N,N-dimetil- formamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona e os seus semelhantes); hidrocarbonoetos halogenados (diclorometano e os seus semelhantes); ésteres (acetato de etila e os seus semelhantes); hidrocarbonetos (cicloexano, n-hexano e os seus semelhantes); hidrocarbonoetos aromáticos (tolueno e os seus semelhantes); éteres (tetraidrofurano, éter dietílico, dioxano e 1,2-dimetoxietano e os seus semelhantes); ou nitrilas (acetonitrila e os seus semelhantes) e os seus semelhantes.
[0335] Nesta reação, por 1 mo] do composto de partida, a quantidade do composto (V) é no geral de cerca de 1 a cerca de 5 mol e a quantidade da agente de condensação desidratante é cerca de 1 a cerca de 100 equivalentes, preferivelmente de 1 a 5 equivalentes. A temperatura de reação é no geral de 0o C a 100° C, preferivelmente de 0o C a 60° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
[0336] Quando o composto (I) é um composto de amida, o composto (I) também pode ser produzido pela ativação de um grupo carboxila do composto (V) ou composto (IV’) de acordo com um método de ativação conhecido e pela reação do composto com composto (IV’) ou composto (V), cada um tendo um grupo amino.
[0337] Como o método de ativação de um grupo carbóxi, um método geral é adotado, por exemplo, um método de produzir um anidrido ácido pelo uso do éster do ácido clorofórmico, cloreto de pivaloíla, cloreto de 2,4,6- triclorobenzoíla e os seus semelhantes; um método de produzir um haleto ácido pelo uso de cloreto de tionila, cloreto de oxalila e os seus semelhantes; e um método de produzir éster de 1-hidroxibenzotriazol, ou pentafluorofenol e os seus semelhantes pelo uso de um agente de condensação desidratante e os seus semelhantes.
[0338] Um exemplo representativo é um método de produzir um haleto ácido. Por exemplo, haleto ácido pode ser produzido pelo tratamento do ácido carboxílico com um agente halogenado tal como cloreto de tionila, cloreto de oxalila e os seus semelhantes e, como um aditivo, por exemplo, N,N- dimetilformamida pode ser adicionada.
[0339] O método de produzir um haleto ácido é preferivelmente realizado em um solvente conhecido, por exemplo, solvente tal como hidrocarbonoetos halogenados (diclorometano e os seus semelhantes); éteres (tetraidrofurano, éter dietílico e os seus semelhantes); ou hidrocarbonoetos aromáticos (tolueno e os seus semelhantes) e os seus semelhantes, ou sem solvente.
[0340] Nesta reação, a quantidade da agente halogenado é no geral de cerca de 1 a cerca de 100 equivalentes, preferivelmente de 1 a 5 equivalentes, por 1 mol do composto de partida. A temperatura de reação é no geral de -78° C a 100° C, preferivelmente de 0o C a 100° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
[0341] Depois da ativação de um grupo carbóxi do composto (V) como mencionado acima, o mesmo é reagido com um grupo amino do composto (IV’) para dar o composto (I), que é um composto de amida. Alternativamente, depois da ativação de um grupo carbóxi do composto (IV’), o mesmo é reagido com um grupo amino do composto (V) para dar o composto (I), que é um composto de amida. Esta reação é preferivelmente realizada em um solvente conhecido, por exemplo, solvente tal como hidrocarbonoetos halogenados (diclorometano e os seus semelhantes); éteres (tetraidrofurano, éter dietílico e os seus semelhantes); ou amidas (N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona e os seus semelhantes) e os seus semelhantes.
[0342] A temperatura de reação é no geral de -78° C a 150° C, preferivelmente de 0o C a 100° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
[0343] [Etapa 6]
[0344] Na etapa 6, o composto (Via) é obtido pela reação dos compostos (Ila) ou (Ila”) com composto (V) pela reação de ligação, reação de adição, reação de substituição e reação de condensação e os seus semelhantes de acordo com o um método conhecido e os seus semelhantes na mesma maneira como na etapa 5.
[0345] Por exemplo, os exemplos específicos incluem uma reação de ligação usando o composto (Ila) e o composto (V). Esta reação é realizada usando uma base e reagente de paládio. Onde necessário, um ligando de fosfina pode ser usado.
[0346] Os exemplos do reagente de paládio incluem paládio-carbono, tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), trans-diclorobis(tri-o-tolilfosfina)-paládio (II), trifluoroacetato de paládio (II), acetato de paládio (II) e os seus semelhantes, preferivelmente tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) e os seus semelhantes.
[0347] Os exemplos de base incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e os seus semelhantes; hidrogeno carbonatos de metal alcalino tais como hidrogeno carbonato de sódio e os seus semelhantes; carbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e os seus semelhantes; sais de césio tais como carbonato de césio e os seus semelhantes; fosfatos de metal alcalino tais como fosfato de tripotássio e os seus semelhantes; hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio e os seus semelhantes; amida de sódio; alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e os seus semelhantes; aminas tais como trimetilamina, trietilamina, N- etil-N-isopropilpropan-2-amina, diiso-propilamina e os seus semelhantes; aminas cíclicas tais como piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc. e os seus semelhantes. Os preferidos são bicarbonato de sódio, carbonato de césio, fosfato de tripotássio e os seus semelhantes.
[0348] Os exemplos do ligando de fosfina incluem trifenilfosfina, 2,2’- bis(difenilfosfina)-l ,l’-binaftila, 2-(di-terc-butilfosfina)bifenila, 2-(diciclo- exilfosfina)bifenila, 2-(dicicloexilfosfina)-2’,6’-dimetóxi-l ,l’-bifenila, 2- (dicicloexilfosfina)-2’,-4’,6’-triisopropil-l,l’-bifenila, 2-(dicicloexilfosfina) - 2’-(N,N-dimetilamino)bifenila, l,r-bis(difenilfosfina)ferroceno, tri-terc- butilfosfina, tricicloexilfosfina, (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenil- fosfina) e os seus semelhantes.
[0349] Esta reação é realizada em um solvente conhecido, por exemplo, solventes tais como água; álcoois (metanol, etanol e os seus semelhantes); éteres (éter dietílico, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e os seus semelhantes); hidrocarbonoetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno e os seus semelhantes); ésteres (acetato de etila e os seus semelhantes); hidrocarbonoetos halogenados (clorofórmio, dicloro-metano e os seus semelhantes); nitrilas (acetonitrila e os seus semelhantes); amidas (N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidinona e os seus semelhantes); cetonas (acetona, 2-butanona e os seus semelhantes); sulfóxidos (sulfóxido de dimetila e os seus semelhantes) e os seus semelhantes. Estes solventes podem ser misturados em razão adequada ou não podem ser usados. Os preferidos são solventes mistos de 1,2-dimetoxietano-água e os seus semelhantes.
[0350] Esta reação pode ser realizada sob uma atmosfera, por exemplo, de nitrogênio e argônio e os seus semelhantes, como necessário.
[0351] Nesta reação, por 1 mol do composto de partida, o reagente de paládio é usado em cerca de 0,01 a cerca de 2 equivalentes, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 equivalentes, a base é usada em cerca de 0,1 a cerca de 100 equivalentes, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes e o ligando de fosfina é usado em cerca de 0,01 a cerca de 2 equivalentes, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 equivalentes. A temperatura de reação é no geral de 0o C a 200° C, preferivelmente de 50° C a 150° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
[0352] [Etapa 7]
[0353] Na etapa 7, o composto (I) é obtido pela reação do composto (Via) com composto (III) ou composto (Ilia) na mesma maneira como na etapa 3.
[0354] Em qualquer etapa, quando desejado ainda, reação de proteção conhecida, desproteção, reação de ligação, reação de acilação, reação de alquilação, reação de cicloalquilação, reação de desidroxilação, reação de hidrogenação, reação de oxidação, reação de redução, reação de fluoração, reação de extensão da cadeia de carbono ou reação de troca substituinte e os seus semelhantes podem ser usados sozinhos ou em combinação de duas ou mais destas.
[0355] Os exemplos específicos da síntese do composto (I) são explicados a seguir.
Figure img0029
Esquema de reação 2
[0356] [Etapa 8]
[0357] Na Etapa 8, o composto (Ib) é obtido a partir de composto (Ia) pela redução do anel não saturado (Ba) no centro para formar o anel saturado (Bb).
[0358] Os exemplos da reação de redução incluem um reação usando um reagente de redução metálica tal como boroidreto de lítio, alumino hidreto de lítio e os seus semelhantes e uma redução catalítica usando metal de transição (paládio-carbono, platina-carbono, óxido de platina, níquel de Raney, ródio, rutênio, etc.) sob uma atmosfera de hidrogênio. Destas reações, a redução catalítica usando metal de transição (paládio-carbono, o óxido de platina (IV), ródio) é preferível. Os exemplos do solvente orgânico a ser usado para a redução catalítica incluem metanol, etanol, álcool butílico terciário, tetraidrofurano, éter dietílico, dioxano, acetona, acetato de etila, ácido acético, benzeno, tolueno, xileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e os seus semelhantes. Os preferidos são metanol, etanol, tetraidrofurano e os seus semelhantes.
[0359] A temperatura de reação da reação de redução é no geral de -20 a 80° C, preferivelmente de cerca de 0 a cerca de 40° C. Uma temperatura não menor do que ou não maior do que estas temperaturas pode ser utilizada como necessário. O tempo de reação da reação de redução é no geral de 5 minutos a 24 horas, preferivelmente de cerca de 30 minutos a 12 horas. Um tempo de reação não menor do que ou não maior do que o acima pode ser utilizado como necessário. Além disso, a reação pode ser realizada sob pressurização como necessário. A pressurização pode ser aplicada é no geral de 1,1 a 50 atm, preferivelmente de 2 a 10 atm.
Figure img0030
Esquema de reação 3
[0360] [Etapa 9]
[0361] Além disso, quando um dos átomos que constituem o anel saturado Bb é um átomo de nitrogênio, isto é, a estrutura mostrada na fórmula (Ic-1), o composto (Ic-2), em que o átomo de nitrogênio é modificado por alquilação de, acilação, reação de proteção e os seus semelhantes da etapa 9, pode ser obtido.
[0362] A alquilação é realizada usando um agente de alquilação adequado em um solvente adequado. Os exemplos do agente de alquilação incluem haleto de alquila (iodometano, iodoetano, etc.) e os seus semelhantes.
[0363] Os exemplos do solvente incluem solventes tais como água, metanol, etanol, éter dietílico, tetraidrofurano, tolueno, acetato de etila, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e os seus semelhantes. Estes solventes podem ser misturados em uma razão adequada ou não podem ser usados.
[0364] Além disso, esta reação não é particularmente limitada e também pode ser realizada na presença de uma base adequada (por exemplo, carbonato de césio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, t-butóxido de potássio, hidreto de sódio, trietilamina, DBU, DBN (1,5- diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno) e os seus semelhantes). Quando uma base é usada, os preferidos são carbonato de potássio, hidreto de sódio e os seus semelhantes.
[0365] A temperatura de reação é no geral de cerca de -30 a cerca de 150° C, preferivelmente de cerca de -10 a cerca de 100° C. O tempo de reação é no geral de cerca de 10 minutos a cerca de 48 horas, preferivelmente de cerca de 30 minutos a 24 horas.
[0366] A acilação pode ser realizada da mesma maneira como na reação de condensação da [Etapa 5]. Cloreto ácido comercialmente disponível também pode ser usado ao invés de ativar o ácido carboxílico.
[0367] A reação de proteção pode ser realizada de acordo com um método no geral conhecido, por exemplo, o método descrito na T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3a edição, Wiley, New York, 1999 e os seus semelhantes.
[0368] [Etapa 10]
[0369] Esta etapa pode ser realizada da mesma maneira como na alquilação de [Etapa 9]. Além disso, a deuteração (R2=D) também pode ser realizada pela reação de uma fonte de deutério tal como deutério, metanol deuterado e os seus semelhantes em um solvente adequado na presença de uma base tal como hidreto de sódio e os seus semelhantes.
[0370] [Etapa 11]
[0371] Esta etapa pode ser realizada da mesma maneira como na desproteção (4) do grupo de amino protegido na [Etapa 2].
[0372] Além disso, quando o anel D tem um grupo hidróxido protegido, isto é, a estrutura mostrada na fórmula (1-5), os compostos (1-6), (1-7) e (1-8) podem ser obtidos pela desproteção da Etapa 12, alquilação da Etapa 13 e arilação da Etapa 14, respectivamente. Quando o anel B é saturado o anel Bb na Etapa 14, o composto (Ib-9) é as vezes obtido como um subproduto.
Figure img0031
Esquema de reação 4
[0373] [Etapa 12]
[0374] Uma desproteção pode ser realizada por uma reação de desproteção apropriada de um grupo de proteção conhecido. Por exemplo, quando o grupo de proteção P é um grupo de proteção de silício tal como um grupo t-butildimetilsilila e os seus semelhantes, a desproteção pode ser realizada usando TBAF como agente de desproteção e um reagente tendo um íon de halogênio tal como ácido clorídrico e os seus semelhantes.
[0375] Esta reação é realizada em um solvente conhecido, por exemplo, solventes tais como hidrocarbonoetos halogenados (diclorometano e os seus semelhantes); éteres (tetraidrofurano, éter dietílico e os seus semelhantes) e os seus semelhantes.
[0376] A temperatura de reação é no geral de -78° C a 150° C, preferivelmente de 0o C a 100° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
[0377] Além disso, o grupo de proteção de hidróxi não é particularmente limitado contanto que o mesmo possa ser removido fácil e seletivamente. Por exemplo, aqueles descritos em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3a edição, Wiley, New York, 1999 podem ser usados.
[0378] [Etapa 13]
[0379] A Etapa 13 pode ser realizada sob as condições de reação alquilação da Etapa 9, reação de Mitsunobu da Etapa 5 e os seus semelhantes.
[0380] [Etapa 14]
[0381] A Etapa 14 pode ser realizada usando as condições da reação de ligação da Etapa 5. Por exemplo, o composto (1-6) e haleto de arila, ácido arilborônico ou arilboroxina como Ar-Y são tratados com uma base e um reagente de cobre. Onde necessário, um ligando pode ser usado.
[0382] Os exemplos de base usados para esta reação incluem hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e os seus semelhantes; hidrogeno carbonatos de metal alcalino tais como hidrogeno carbonato de sódio e os seus semelhantes; carbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e os seus semelhantes; sais de césio tais como carbonato de césio e os seus semelhantes; fosfatos de metal alcalino tais como fosfato de tripotássio e os seus semelhantes; hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio e os seus semelhantes; amida de sódio; alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e os seus semelhantes; aminas tais como trimetilamina, trietilamina, N-etil-N-isopropilpropan-2- amina, diisopropilamina e os seus semelhantes; aminas cíclicas tais como piridina, 4-dimetilaminopiridina, l,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc. e os seus semelhantes. Estas bases podem ser usadas sozinhas ou em uma combinação de duas ou mais destas.
[0383] Os exemplos do iodeto de cobre, brometo de cobre, cloreto de cobre, acetato de cobre e os seus semelhantes.
[0384] Os exemplos do ligando incluem ácido 2-(dimetilamino) acético, ácido picolínico e os seus semelhantes.
[0385] Esta reação pode ser realizada sem solvente ou em um solvente conhecido, por exemplo, solventes tais como água; álcoois (metanol, etanol e os seus semelhantes); éteres (éter dietílico, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e os seus semelhantes); hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno e os seus semelhantes); ésteres (acetato de etila e os seus semelhantes); hidrocarbonetos halogenados (clorofórmio, diclorometano e os seus semelhantes); nitrilas (acetonitrila e os seus semelhantes); amidas (N,N- dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, 1 -metil-2-pirrolidinona e os seus semelhantes); cetonas (acetona, 2-butanona e os seus semelhantes); sulfóxidos (sulfóxido de dimetila e os seus semelhantes) e os seus semelhantes. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou em uma mistura em uma razão adequada.
[0386] Nesta reação, peneiras podem ser adicionadas como necessário.
[0387] Esta reação pode ser realizada sob irradiação de microondas como necessário.
[0388] Esta reação pode ser realizada sob uma atmosfera, por exemplo, de nitrogênio e argônio e os seus semelhantes, como necessário.
[0389] Nesta reação, por 1 mol do composto de partida, haleto de arila, ácido arilborônico ou arilboroxina é no geral usado em cerca de 0,3 a cerca de 10 mol, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 mol, a quantidade da base é no geral de cerca de 0,1 a cerca de 100 equivalentes, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes, a quantidade do reagente de cobre é de cerca de 0,01 a cerca de 5 equivalentes, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 2 equivalentes e a quantidade do ligando é no geral de cerca de 0,01 a cerca de 5 equivalentes, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 2 equivalentes. A temperatura de reação é no geral de 0o C a 200° C, preferivelmente de 20° C a 150° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
[0390] Particularmente quando Y de Ar-Y na Etapa 14 é um átomo de flúor ou um átomo de cloro, esta A Etapa pode ser realizada em um solvente adequado por o composto (1-6). Nesta reação, uma base pode ser usada como necessário.
[0391] Os exemplos do solvente incluem tetraidrofurano, tolueno, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e os seus semelhantes. Os preferidos são N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e os seus semelhantes. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou em uma mistura em uma razão adequada.
[0392] Os exemplos da base incluem bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, trietilamina e os seus semelhantes.
[0393] Esta reação pode ser realizada sob irradiação de microondas como necessário.
[0394] Esta reação pode ser realizada sob uma atmosfera, por exemplo, de nitrogênio e argônio e os seus semelhantes, como necessário.
[0395] Nesta reação, por 1 mol do composto de partida, Ar-Y é no geral usado em cerca de 0,3 a cerca de 10 mol, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 mol e a quantidade da base é no geral de cerca de 0,1 a cerca de 100 equivalentes, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes. A temperatura de reação é no geral de 0o C a 200° C, preferivelmente de 20° C a 150° C. O tempo de reação é de cerca de 0,1 a cerca de 100 horas, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 50 horas.
[0396] Na Etapa 14, quando o anel D tem um átomo de halogênio tal como um átomo de bromo e os seus semelhantes como X, que é, a estrutura mostrada na fórmula (I-10), o composto (1-8) pode ser produzido pelo uso de Ar-OH como Ar-Y.
[0397] O Composto (1-15) pode ser sintetizado a partir dos compostos (I-10) e (1-12), ácido arilborônico e éster do ácido arilborônico, ou compostos (1-13) e (1-14) e haleto de arila, pela reação de ligação da Etapa 18. Os Compostos (1-12), (1-13) e (1-14) podem ser sintetizados da Etapa 15 até a Etapa 17, respectivamente.
Figure img0032
Esquema de reação 5
[0398] [Etapa 15]
[0399] Quando o anel D tem um grupo hidróxi, o composto (1-12) pode ser obtido pelo uso de um agente de trifluorometanossulfonilação relativo ao composto (1-6) em um solvente adequado. Neste caso, uma base adequada também pode ser adicionada.
[0400] Os exemplos do agente de trifluorometanossulfonilação incluem cloreto de trifluorometanossulfonila, anidrido trifluorometano-sulfônico e os seus semelhantes.
[0401] Os exemplos de base incluem trietilamina, piridina, carbonato de potássio e os seus semelhantes.
[0402] Os exemplos do solvente incluem tetraidrofurano, acetonitrila, acetato de etila e os seus semelhantes.
[0403] [Etapa 16]
[0404] Quando o anel D tem um átomo de halogênio, o composto (1-13) pode ser obtido pelo uso éster do ácido de borônico relativo ao composto (I- 10) na presença de um catalisador metálico em um solvente adequado. Neste caso, uma base adequada também pode ser adicionada. O Composto (1-14) pode ser produzido durante a reação. Além disso, o composto (1-14) pode ser obtido pela hidrolisação isolada do composto (1-13).
[0405] Os exemplos do éster do ácido borônico incluem 4,4,4’,4’, 5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-l,3,2-dioxaborolano e os seus semelhantes.
[0406] Os exemplos de base incluem trietilamina, piridina, carbonato de potássio, carbonato de césio e os seus semelhantes.
[0407] Os exemplos do catalisador metálico incluem tris(di- benzilidenoacetona)dipaládio (0), [ 1, l’-bis(difenilfosfino)ferroceno]- dicloropaládio (II) e os seus semelhantes.
[0408] Os exemplos do solvente incluem 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, acetonitrila, acetato de etila, N,N-dimetilformamida e os seus semelhantes.
[0409] [Etapa 17]
[0410] Quando o anel D tem um átomo de boro protegido, o composto  (1-14) pode ser obtido pela desproteção do composto (1-11). Os exemplos do grupo de proteção incluem 1,8-diaminonaftaleno e os seus semelhantes. Neste caso, a desproteção pode ser realizada usando um ácido em um solvente adequado.
[0411] Os exemplos do ácido incluem ácido clorídrico e os seus semelhantes e os exemplos do solvente incluem tetraidrofurano e os seus semelhantes.
[0412] [Etapa 18]
[0413] Na Etapa 18, o composto (1-15) pode ser obtido pela aplicação de um método similar à reação de ligação usando um reagente de paládio na Etapa 6 aos compostos (1-10), (1-12), (1-13) ou (1-14).
[0414] Além disso, quando o anel D tem um átomo de nitrogênio protegido, isto é, a estrutura mostrada na fórmula (1-16), os compostos (1-17) e (1-18) podem ser obtidos pela desproteção da Etapa 19 e alquilação da Etapa 20, respectivamente.
Figure img0033
Esquema de reação 6
[0415] [Etapa 19]
[0416] A Etapa 19 pode ser realizada da mesma maneira como no método de desproteção (4) do grupo de amino protegido na Etapa 2.
[0417] [Etapa 20]
[0418] A Etapa 20 pode ser realizada da mesma maneira como no método da alquilação da Etapa 9.
[0419] Da Etapa 9 até a Etapa 20 mencionadas acima também podem ser aplicadas ao composto (Via) no Esquema de reação 1 e depois disso os compostos (I) e (Ib) podem ser obtido de acordo com o A Etapa 7 e a Etapa 8.
[0420] Por exemplo, o composto (1-8) pode ser produzido pela aplicação  da Etapa 14 e da Etapa 7 ao composto (VIa-19). Além disso, quando o anel B do composto (1-8) é o anel Ba, o composto (Ib-8) também pode ser produzido realizando-se ainda Etapa 8.
Figure img0034
Esquema de reação 7
[0421] O grupo amino dos compostos (Ila), (Ila’), (Ila”) e (Via) no Esquema de reação 1 pode ser um átomo de halogênio e o átomo de halogênio corespondente pode ser convertido ao grupo amino em qualquer etapa.
[0422] Por exemplo, como mostrado nas seguintes formulas, o composto (Via) também pode ser produzido, de outra maneira como mostrado no Esquema de reação 1, pela aplicação da Etapa 21 ao composto (VIa-23) obtido pela aplicação da Etapa 2 ao composto (Ila’-21) e depois a Etapa 6 ao composto (IIa”-22).
Figure img0035
Esquema de Reação 8
[0423] [Etapa 21]
[0424] A Etapa 21 pode ser realizada da mesma maneira como na reação de ligação descrita na Etapa 5 e usando uma fonte de amino tal como 1,1- difenilmetanimina e os seus semelhantes.
[0425] Como a base a ser usada nesta reação, butóxido de sódio e os seus semelhantes podem ser mencionados, como o reagente de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) e os seus semelhantes podem ser mencionados, como o ligando, 2,2’-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftila e os seus semelhantes podem ser mencionados e como o solvente, tolueno e os seus semelhantes podem ser mencionados.
[0426] Quando 1,1-difenilmetanimina é usada como uma fonte de amino, a desproteção (4) do grupo de amino protegido descrita na Etapa 2 necessita ser realizada depois da reação de ligação.
[0427] Composto (Ila”) também pode ser produzido por uma via de outra maneira como mostrado no Esquema de reação 1. O Composto (Ila) em que X=H, isto é, o composto (IIa-24), é submetido à reação de proteção descrita na Etapa 9 para dar o composto (IIa-25).
[0428] [Etapa 22]
[0429] Depois, o composto funcionalizado (Ila”) pode ser produzido pela reação de uma base e reagir um agente de funcionalização adequado na Etapa 22. Neste caso, um aditivo adequado pode ser adicionado.
Figure img0036
Esquema de reação 9
[0430] Por exemplo, quando R’=B(OH)2, n-butillítio e os seus semelhantes podem ser mencionados como uma base, borato de triisopropila e os seus semelhantes podem ser mencionados como um agente de funcionalização, N,N,N’,N’-tetrametiletilenodiamina e os seus semelhantes podem ser mencionados como um aditivo e tetraidrofurano e os seus semelhantes podem ser mencionados como um solvente. Depois, da desproteção (4) do grupo de amino protegido descrita na Etapa 2 necessita ser realizada. A desproteção pode proceder durante esta reação.
[0431] Usando o composto assim produzido (lia”), o composto (I) pode ser produzido por intermédio, por exemplo, da Etapa 14 e da Etapa 7. Alternativamente, o composto (1-8) também pode ser produzido por intermédio da Etapa 6, da Etapa 14 e da Etapa 7 e usando o composto (lia”).
[0432] Nos esquemas de reação de 1 a 9 mencionado acima, em um composto tendo o anel A, o anel B e o anel D, quando o anel B é o anel Bb e o átomo de carbono do anel B pode ser unido ao anel D tem um átomo de hidrogênio, um subproduto em que o átomo de carbono do anel B pode ser unido ao anel D é hidroxilado pode ser obtido em um etapa usando o composto, um exemplo destes é o subproduto (Ib-9) da Etapa 11.
[0433] O subproduto pode não ser indicado em cada Esquema de reação.
[0434] Nos esquemas de reação de 1 a 9 mencionados acima, em um composto tendo o anel B e o anel A, quando o anel B é o anel Ba, a Etapa 8 pode ser realizada neste estágio para converter o anel Ba ao anel Bb.
[0435] Os reagentes (ácido arilborônico, haleto de arila e os seus semelhantes) usados nas etapas anteriormente mencionadas podem ser produtos comercialmente disponíveis, ou também podem ser preparados por um método conhecido ou um método análogo a este. O haleto de arila (V-29), ácido arilborônico (V-30) e éster do ácido arilborônico (V-31) também podem ser preparados pelo seguinte método.
Figure img0037
Esquema de reação 10
[0436] O derivado de haleto de arila (V-29) pode ser produzido na mesma maneira como na etapa 14 e usando o composto (V-28) tendo o mesmo ou dois átomos de halogênio diferente e Ar-Y em que Y é um grupo hidróxi, ou composto (V-28) tendo um átomo de halogênio e um grupo hidróxi e Ar-Y em que Y é um átomo de halogênio. Depois, o ácido arilborônico (V-30) ou éster do ácido arilborônico (V-31) podem ser produzidos pela realização da Etapa 16.
[0437] O Composto (I) ou um intermediário deste também podem ser opcionalmente resolvidos por um método conhecido ou um método análogo a este para dar uma forma opcionalmente ativa do composto (I) ou uma forma opcionalmente ativa do intermediário. Como um método da resolução óptica, um método conhecido por si pode ser mencionado, por exemplo, recristalização fracionária, método da coluna quiral, método diasteromérico e os seus semelhantes. Na “recristalização fracionária”, um sal é formado a partir de um racemato e um composto opcionalmente ativo [por exemplo, (+)- ácido mandélico, (-)-ácido mandélico, (+)-ácido tartárico, (-)-ácido tartárico, (+)-l-fenetilamina, (-)-1-fenetilamina, cinchonina, (-)-cinchonidina, brucina, etc.), que é separado por recristalização fracionária e os seus semelhantes e, quando desejado, submetido a uma neutralização da Etapa para dar um isômero óptico livre. No “método da coluna quiral”, um racemato ou um sal deste são submetidos a uma coluna para separação do isômero óptico (coluna quiral). Por exemplo, na cromatografia líquida, um racemato é adicionado a uma coluna quiral tal como ENANTIO-OVM (fabricada pela TOSO) ou CHIRAL series fabricadas pela DAICEL e os seus semelhantes e desenvolvidos com água, tampão (por exemplo, tampão de fosfato), um solvente orgânico (por exemplo, hexano, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrila, ácido trifluoroacético, dietilamina, trietilamina e os seus semelhantes), ou um solvente misto deste para separa um isômero óptico. Por exemplo, na cromatogafia gasosa, uma coluna quiral tal como CP-Chirasil- DeX CB (fabricada pela GL Sciences Inc.) e os seus semelhantes é usada para realizar a separação. No “método diasteromérico”, um racemato e um reagente opticamente ativo são reagidos para dar uma mistura diasteromérica, depois submetidos a um meio de separação geral (por exemplo, recristalização fracionária, método de cromatografia, etc.) para dar um diaestereômero e submetido a uma reação química (por exemplo, hidrólise ácida, hidrólise básica, hidrogenólise, etc.) para dissociar uma porção reagente opticamente ativa, por meio do que o isômero óptico objeto é obtido. Os exemplos do “reagente opticamente ativo” incluem ácidos orgânicos opticamente ativos tais como MTPA [ácido a-metóxi-a- (trifluorometil)fenilacético], ácido (-)-mentoxiacético e os seus semelhantes; alcoximetilhaletos opticamente ativos tais como (lR-endo)-2-(clorometóxi)- l,3,3-trimetilbiciclo[2,2,l]heptano e os seus semelhantes e os seus semelhantes.
[0438] O Composto (I) ou um intermediário deste obtido pelos métodos acima podem ser isolados e purificados, por exemplo, por um meio de separação geral tal como recristalização, destilação, cromatografia e os seus semelhantes. Quando o composto (I) é obtido como um composto livre, o mesmo pode ser convertido a um sal por um método conhecido por si ou um método análogo a este (por exemplo, neutralização, etc.). Quando o composto (I) é obtido como um sal, o mesmo pode ser convertido a uma forma livre ou outro sal por um método conhecido por si ou um método análogo a este.
[0439] Como um sal do composto (I) ou um intermediário deste, um sal farmacologicamente aceitável e os seus semelhantes são usados. Por exemplo, sais com bases inorgânicas, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com aminoácidos básicos ou ácidos e os seus semelhantes são usados. Os exemplos preferíveis dos sais com bases inorgânicas incluem sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e os seus semelhantes, sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio e os seus semelhantes, sal de alumínio, sal de amónio e os seus semelhantes. Os exemplos preferíveis do sais com bases orgânicas incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6- lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, dicicloexilamina, N,N’-dibenziletilenodiamina e os seus semelhantes. Os exemplos preferíveis do sais com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e os seus semelhantes. Os exemplos preferíveis do sais com ácido orgânicos incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenossulfônico e os seus semelhantes. Os exemplos preferíveis do sais com aminoácido básicos incluem sais com arginina, lisina, ornitina e os seus semelhantes. Os exemplos preferíveis do sais com aminoácido ácidos incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e os seus semelhantes. Destes, o sal farmaceuticamente aceitável sal é preferível. Quando o composto (I) ou intermediário tem um grupo funcional básico, os exemplos destes incluem sais com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e os seus semelhantes, sais com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e os seus semelhantes. Quando o composto (I) ou intermediário tem um grupo funcional ácido, os exemplos destes incluem sais de metal alcalino tal como sal de sódio, sal de potássio e os seus semelhantes, sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio e os seus semelhantes, sal de amónio e os seus semelhantes.
[0440] Quando o composto (I) contém um isômero, tal isômero pode ser obtido como produtos únicos pelo método de síntese e método de separação (concentração, extração com solvente, cromatografia de coluna, recristalização, etc.) conhecido por si.
[0441] O composto da presente invenção é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças tais como
[0442] (1) doenças mentais [por exemplo, depressão, depressão maior, depressão bipolar, distúrbio distímico, distúrbio emocional (distúrbio afetivo sasonal e os seus semelhantes), depressão recorrente, depressão pós-parto, distúrbio de estresse, sintomas de depressão, mania, ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, síndrome de ansiedade, distúrbio de pânico, fobia, fobia social, distúrbios de ansiedade social, distúrbio obsessivo, síndrome do estresse pós-traumático, distúrbio do estresse pós-traumático, síndrome de Tourette, autismo, distúrbio de ajuste, distúrbio bipolar, neurose, esquisofrenia (por exemplo, sintoma positivo, sintoma negativo, deterioração cognitiva), neurose, síndrome da fadiga crônica, neurose de ansiedade, neurose compulsiva, distúrbio de pânico, epilepsia, ansiedade, estado mental ansioso, anormalidade emocional, ciclotimia, eretismo nervoso, desmaio, dependência, desejo sexual baixo, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), depressão psicótica maior, depressão maior refratária, depressão resistente a tratamento],
[0443] (2) Doenças neurodegenerativas [por exemplo, mal de Alzheimer, demência senil do tipo de Alzheimer, doença de Parkinson, Coréia de Huntington, demência do infarto múltiplo, demência frontotemporal, demência frontotemporal do tipo de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, síndrome de Pick, síndrome de Niemann-Pick, degeneração corticobasal, doença de Down, demência vascular, parquinsonismo pós- encefálico, demência de corpo de Lewy, demência do HIV, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de neurogênese motora (MND), doença de Creutzfeldt-Jakob ou doença priônica, paralisia cerebral, paralisia supranuclear progressiva, esclerose múltipla],
[0444] (3) distúrbios de memória e cognição relacionados com a idade [por exemplo, distúrbios de memória relacionados com a idade, demência senil]
[0445] (4) distúrbios de sono [por exemplo, distúrbios de sono intrínsecos (por exemplo, insônia psicofisiológica e os seus semelhantes), distúrbios de sono extrínseco, distúrbios do ritmo circadiano (por exemplo, síndrome da mudança de zona de tempo (jet lag),distúrbio de sono na mudança de turno de trabalho, padrão de dormir-acordar irregular, fase de sono demorada, síndrome da fase de sono avançada, não dormir e acordar em 24 horas e os seus semelhantes), parasomnia, distúrbios de sono associados com distúrbios médicos ou psiquiátricos internos (por exemplo, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, mal de Alzheimer, doença de Parkinson, demência cerebrovascular, esquisofrenia, depressão, neurose de ansiedade), insônia pelo estresse, insônia, neurose de insônia, síndrome da apnéia do sono],
[0446] (5) depressão respiratória causada por anestésicos, doença traumática, ou doença neurodegenerativa e os seus semelhantes,
[0447] (6) lesão cerebral traumática, anorexia neurótica, distúrbio de alimentação, anorexia nervosa, hiperorexia, outros distúrbios de alimentação, dependência de álcool, abuso de álcool, amnésia alcoólica, paranoia por álcool, preferência por álcool, retirada de álcool, insanidade alcoólica, envenenamento por álcool, ciúme alcoólico, mania alcoólica, distúrbio mental dependente de álcool, insanidade alcoólica, farmacofilia, farmacofobia, farmacomania, retirada de medicamento, enxaqueca, dor de cabeça de estresse, dor de cabeça de tensão, neuropatia diabética, obesidade, diabete, espasmo muscular, doença de Meniere, ataxia autonômica, alopecia, glaucoma, hipertensão, doença cardíaca, taquicardia, insuficiência cardíaca, hiperventilação, asma brônquica, apnéia, síndrome da morte infantil súbita, doença inflamatória, doença alérgica, impotência, distúrbios do climatério, infertilidade, câncer, síndrome da imunodeficiência causada pela infecção pelo HIV, síndrome da imunodeficiência causada pelo estresse, meningite cerebroespinhal, acromegalia, incontinência, síndrome metabólica, osteoporose, úlcera péptica, síndrome do intestino irritável, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbio gastrointestinal no estresse, vômito neurótico, úlcera péptica, diarréia, constipação, obstrução total do intestino pós operatório, distúrbio gastrointestinal de estresse,
[0448] e os seus semelhantes em mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, ovelha, macaco, ser humano e os seus semelhantes).
[0449] Visto que o composto da presente invenção tem uma ação potenciadora do receptor de AMPA superior, o mesmo pode ser esperado fornecer um efeito profilático ou terapêutico superior para as doenças mencionadas acima.
[0450] Uma pró-droga do composto (!’) pode ser usada na mesma maneira como com o composto (!’) abrangendo o composto (I). Uma pró- droga do composto (!’) significa um composto que é convertido ao composto (!’) com uma reação devida a uma enzima, ácido gástrico, etc. sob a condição fisiológica no corpo vivo, isto é, um composto que é convertido ao composto (!’) pela oxidação, redução, hidrólise, etc. de acordo com uma enzima; um composto que é convertido ao composto (!’) pela hidrólise, etc. devido ao ácido gástrico, etc.
[0451]Uma pró-droga do composto (!’) pode ser um composto obtido pela submissão de um grupo amino no composto (!’) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (por exemplo, um composto obtido pela submissão de um grupo amino no composto (!’) a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilação, tetraidrofuranilação, pirrolidil-metilação, pivaloiloximetilação e terc-butilação, etc.); Um composto obtido pela submissão de um grupo hidroxila no composto (!’) a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo, um composto obtido pela submissão de um grupo hidroxila no composto (!’) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação, dimetilaminometilcarbonilação, etc.); Um composto obtido pela submissão de um grupo carbóxi no composto (!’) a uma esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido pela submissão de um grupo carbóxi no composto (!’) a uma etil esterificação, fenil esterificação, carboximetil esterificação, dimetil- aminometil esterificação, pivaloiloximetil esterificação, etóxi-carboniloxietil esterificação, ftalidil esterificação, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metil esterificação, cicloexiloxicarboniletil esterificação e metilamidação, etc.) e os seus semelhantes. Qualquer um destes compostos pode ser produzido a partir do composto (!’) por um método conhecido por si. Uma pró-droga para o composto (!’) também pode ser um que é convertido no composto (!’) sob uma condição fisiológica, tal como aquelas descritas em IYAKUHIN no KAIHATSU (Desenvolvimento de Produtos farmacêuticos), Vol. 7 (Design of Molecules), p. 163-198 (HIROKAWA SHOTEN).
[0452] Visto que o composto da presente invenção é superior nas cinéticas in vivo (por exemplo, meia-vida do medicamento no plasma, transferência cerebral, estabilidade de metabolismo), apresenta baixa toxidez (por exemplo, mais superior como um medicamento em termos de toxidez aguda, toxidez crônica, toxidez genética, toxidez reprodutiva, cardiotoxidez, interação medicamentosa, carcinogenicidade e os seus semelhantes), o mesmo pode ser administrado com segurança oral ou parenteralmente aos mamíferos (por exemplo, ser humano, macaco, bovino, cavalo, suíno, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, ovelha, cabra, etc.) diretamente como um medicamento, ou uma composição farmacêutica que contém carregador farmaceuticamente aceitável, etc. O “parenteral” inclui intravenoso, intramuscular, subcutâneo, intraórgão, intranasal, intradérmico, instilação, intracerebral, retal, vaginal, intraperitoneal, intratumoral, administração próxima a tumor, administração direta a uma lesão e os seus semelhantes.
[0453] Embora a dose diária do composto da presente invenção varie dependendo da via de administração, sintoma e os seus semelhantes, é, por exemplo, 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferivelmente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, por exemplo, pela administração oral aos pacientes com esquisofrenia (adulto, peso corporal de 40 a 80 kg, por exemplo, 60 kg). Esta dose pode ser administrada em uma a 3 porções ao dia.
[0454] Um medicamento contendo o composto da presente invenção pode ser usado isoladamente ou na forma de uma composição farmacêutica preparada de acordo com um método conhecido por si como um método de produção de preparações farmacêuticas (por exemplo, o método descrito na Farmacopéia Japonesa, etc.) pela mistura do composto da presente invenção e carregadores farmaceuticamente aceitáveis. Um medicamento contendo o composto da presente invenção pode ser administrado com segurança oral ou parenteralmente (por exemplo, intravenoso, intramuscular, subcutâneo, intraórgão, intranasal, intradérmico, instilação, intracerebral, retal, vaginal, intraperitoneal, lesão, etc.) na forma de, por exemplo, tablete (que incluem tablete revestido com açúcar, tablete revestido com película, tablete sublingual, tablete oralmente desintegrável, tablete bucal e os seus semelhantes), pílula, pó, grânulo, cápsula (que incluem cápsula mole, microcápsula), pastilha, xarope, líquido, emulsão, suspensão, preparação de liberação prolongada (por exemplo, preparação de liberação imediata, preparação de liberação prolongada, microcápsula de liberação prolongada), aerossol, películas (por exemplo, películas oralmente desintegráveis, película adesiva da mucosa oral), injeção (por exemplo, injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal), infusão de gotejamento, preparação do tipo de absorção transdérmica, unguento, loção, preparação adesiva, supositório (por exemplo, supositório retal, supositório vaginal), pelota, preparação nasal, preparação pulmonar (inalante), gota ocular e os seus semelhantes.
[0455] Como o “carregador farmacologicamente aceitável”, anteriormente mencionado vários carregadores orgânicos ou inorgânicos convencionais usados como materiais de partida de preparações são usados. Por exemplo, excipiente, lubrificante, aglutinante, desintegrante e os seus semelhantes para preparações sólidas são usados e solvente, agente de solubilização, agente de suspensão, agente isotônico, agente de tamponamento, agente suavizante e os seus semelhantes para preparações líquidas são usados. Onde necessário, aditivos para preparações tais como preservante, antioxidante, corante, adoçante e os seus semelhantes também podem ser usados.
[0456] Os exemplos do excipiente incluem lactose, açúcar branco, D- manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e os seus semelhantes.
[0457] Os exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e os seus semelhantes.
[0458] Os exemplos do agente de ligação incluem celulose cristalina, açúcar branco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e os seus semelhantes.
[0459] Os exemplos do desintegrante incluem amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilamido sódico, L-hidroxipropilcelulose e os seus semelhantes.
[0460] Os exemplos do solvente incluem água para injeção, álcool, propileno glicol, Macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva e os seus semelhantes.
[0461] Os exemplos do agente solubilizante incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, bicarbonato de sódio, citrato de sódio e os sens semelhantes.
[0462] Os exemplos do agente de suspensão incluem tensoativos tais como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e os seus semelhantes; polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e os seus semelhantes; e os seus semelhantes.
[0463] Os exemplos do agente isotônico incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e os seus semelhantes.
[0464] Os exemplos do agente de tamponamento incluem soluções tampão tais como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos e os seus semelhantes.
[0465] Os exemplos do agente de suavização incluem álcool benzílico e os seus semelhantes.
[0466] Os exemplos do preservante incluem ésteres do ácido paraoxibenzóico, clorobutanol, álcool benzílico, álcool feniletílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e os seus semelhantes.
[0467] Os exemplos do antioxidante incluem sulfitos, ácido ascórbico, oc-tocoferol e os seus semelhantes.
[0468] Embora a composição farmacêutica varie dependendo da forma de dosagem, do método de administração, carregador e os seus semelhantes, a composição pode ser produzida pela adição do composto da presente invenção em uma proporção no geral de 0,01 a 100 % (p/p), preferivelmente de 0,1 a 95 % (p/p), da quantidade total da preparação de acordo com um método convencional.
[0469] O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com outros ingredientes ativos (daqui em diante sendo abreviados como medicamento concomitante).
[0470] Como o medicamento concomitante, por exemplo, o que segue pode ser mencionado.
[0471] benzodiazepina (clordiazepóxido, diazepam, clorazepato de potássio, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), inibidor do canal de cálcio do tipo L (pregabalina, etc.), antidepressivo triciclico ou tetraciclico (cloridreto de imipramina, cloridreto de amitriptilina, cloridreto de desipramina, cloridreto de clomipramina, etc.), inibidor da recaptação de serotonina seletivo (maleato de fluvoxamina, cloridreto de fluoxetina, bromidreto de citalopram, cloridreto de sertralina, cloridreto de paroxetina, oxalato de escitalopram, etc.), inibidor da recaptação de serotonina- noradrenalina (cloridreto de venlafaxina, cloridreto de duloxetina, cloridreto de desvenlafaxina, etc.), inibidor da recaptação de noradrenalina (mesilato de reboxetina, etc.), inibidor da recaptação de noradrenalino-dopamina (cloridreto de bupropion, etc.), mirtazapina, cloridreto de trazodona, cloridreto de nefazodona, cloridreto de bupropion, maleato de setiptilina, agonista de 5-HTIA (cloridreto de buspirona, citrato de tandospirona, cloridreto de osemozotan, etc.), antagonista de 5-HTs (ciamemazina, etc.), inibidor β nçao seletivo cardíaco (cloridreto de propranolol, cloridreto de oxprenolol, etc.), antagonista Hi de histamina (cloridreto de hidroxizina, etc.), medicamento terapêutico para esquizofrenia (clorpromazina, haloperidol, sulpirida, clozapina, cloridreto de trifluoperazina, cloridreto de flufenazina, olanzapina, fumarato de quetiapina, risperidona, aripiprazol, etc.), antagonista de CRF, outro medicamento antiansiedade (meprobamato, etc.), antagonista de taquicinina (MK-869, saredutant, etc.), medicamento que atua no receptor de glutamate metabotrópico, antagonista de CCK, antagonista da β3 adrenalina (cloridreto de amibegron, etc.), inibidor de GAT-1 (cloridreto de tiagabina, etc.), inibidor do canal de cálcio do tipo N, inibidor da anidrase carbônica II, agonista do sítio de NMDA glicina, antagonista de NMDA (memantina, etc.), agonista do reeceptor de benzodiazepina do tipo periférico, antagonista de vasopressina, antagonista de vasopressina Vlb, antagonista de vasopressina Via, inibidor da fosfo diesterase, antagonista de opióide, agonista de opióide, uridina, agonista do receptor do ácido nicotinico, hormônio da tireóide (T3, T4), inibidor de TSH, TRH, MAO (sulfato de fenelzina e sulfato de tranilcipromina, moclobemida, etc.), antagonista de 5- HT2A, agonista inverso de 5-HT2A, inibidor de COMT (entacapona, etc.), medicamento terapêutico para distúrbio bipolar (carbonato de litio, valproato de sódio, lamotrigina, riluzol, felbamato, etc.), antagonista de canabinóide CB1 (rimonabant, etc.), inibidor de FAAH, inibidor do canal de sódio, medicamento anti-ADHD (cloridreto de metilfenidato, cloridreto de metanfetamina, etc.), medicamento terapêutico para a dependência de álcool, medicamento terapêutico para autismo, medicamento terapêutico para a síndrome da fadiga crônica, medicamento terapêutico para espasmo, medicamento terapêutico para a síndrome de fibromialgia, medicamento terapêutico para a dor de cabeça, medicamento terapêutico para a insônia (etizolam, zopiclona, triazolam, zolpidem, ramelteon, indiplon, etc.), medicamento terapêutico para a cessação do ato de fumar, medicamento terapêutico para a miastenia grave, medicamento terapêutico para a infartação cerebral, medicamento terapêutico para mania, medicamento terapêutico para hipersonia, medicamento terapêutico para a dor, medicamento terapêutico para distimia, medicamento terapêutico para ataxia autonômica, medicamento terapêutico para a disfunção sexual masculina e feminina, medicamento terapêutico para enxaqueca, medicamento terapêutico para jogatina patológica, medicamento terapêutico para a síndrome das pernas inquietas, medicamento terapêutico para dependência de substância, medicamento terapêutico para doença relacionada com o álcool, medicamento terapêutico para a síndrome do intestino irritável, medicamento terapêutico para a mal de Alzheimer (donepezil, galantamina, memantina, etc.), medicamento terapêutico para a doença de Parkinson, medicamento terapêutico para ALS (riluzol, etc., fator neurotrófico, etc.), medicamento terapêutico para anormalidade lipídica como agente que diminui colesterol (série da estatina (pravastatina sódica, atrovastatina, sinvastatina, rosuvastatina, etc.), fibrato (clofibrato, etc.), inibidor da esqualeno sintetase), medicamento terapêutico para comportamento anormal ou supressor de dromomania devido à demência (sedativos, medicamento antiansiedade, etc.), inibidor da apoptose, medicamento antiobesidade, medicamento terapêutico para diabete, medicamento terapêutico para hipertensão, medicamento terapêutico para hipotensão, medicamento terapêutico para reumatismo (DMARD), agente anticâncer, medicamento terapêutico para paratireóide (PTH), antagonista do receptor de cálcio, hormônios sexuais ou um derivado destes (progesterona, estradiol, benzoato de estradiol, etc.), realçador da diferenciação neuronal, realçador da regeneração de nervo, medicamento anti inflamatório não esteroidal (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, indometacina, etc.), esteróide (dexametasona, acetato de cortisona, etc.), medicamento anti-citocina (inibidor de TNF, inibidor da MAP cinase, etc.), medicamento de anticorpo, ácido núcleico ou derivado de ácido núcleico, medicamento de aptâmero e os seus semelhantes.
[0472] Pela combinação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante, um efeito superior tal como
[0473] (1) a dose pode ser reduzida quando comparada com a administração isolada do composto da presente invenção ou um medicamento concomitante,
[0474] (2) o medicamento concomitante pode ser selecionado de acordo com a condição dos pacientes (caso brando, case severo e os seus semelhantes),
[0475] (3) o período de tratamento pode ser ajustado mais longo pela seleção de um medicamento concomitante tendo ação e mecanismo diferentes do composto da presente invenção,
[0476] (4) um efeito de tratamento prolongado pode ser planejado pela seleção de um medicamento concomitante tendo ação e mecanismo diferentes do composto da presente invenção,
[0477] (5) um efeito sinergístico pode ser proporcionado por um uso combinado do composto da presente invenção e um medicamento concomitante e os seus semelhantes, pode ser obtido.
[0478] Um uso combinado do composto da presente invenção e um medicamento concomitante é aludido como “agente de combinação da presente invenção”.
[0479] Quando do uso do agente de combinação da presente invenção, o tempo de administração do composto da presente invenção e do medicamento concomitante não é restrito e o composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste e do medicamento concomitante ou uma composição farmacêutica deste podem ser administrados a um objeto de administração simultaneamente, ou podem ser administrados em tempos diferentes. A dosagem do medicamento concomitante pode ser determinada de acordo com a dose clinicamente usada e pode ser apropriadamente selecionada dependendo de um objeto de administração, via de administração, doença, combinação e os seus semelhantes.
[0480] O modo de administração do agente de combinação da presente invenção não é particularmente restrito e é suficiente que o composto da presente invenção e o medicamento concomitante sejam combinados na administração. Os exemplos de tal modo de administração incluem o que segue:
[0481] (1) administração de uma única preparação obtida pelo processamento simultâneo do composto da presente invenção e do medicamento concomitante,
[0482] (2) administração simultânea de duas classes de preparações do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, que foram separadamente produzidos, pela mesma via de administração,
[0483] (3) administração de duas classes de preparações do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, que foram separadamente produzidos, pela mesma via de administração em uma maneira escalonada,
[0484] (4) administração simultânea de duas classes de preparações do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, que foram separadamente produzidos, pelas vias de administração diferentes,
[0485] (5) administração de duas classes de preparações do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, que foram separadamente produzidos, pelas vias de administração diferentes em uma maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e do medicamento concomitante, ou na ordem reversa) e os seus semelhantes.
[0486] O agente de combinação da presente invenção tem toxidez baixa e por exemplo, o composto da presente invenção ou (e) o medicamento concomitante mencionado acima podem ser misturados, de acordo com um método conhecido por si, com um carregador farmacologicamente aceitável para dar composições farmacêuticas, por exemplo, tabletes (que incluem um tablete revestido com açúcar, tablete revestido com película), pós, grânulos, cápsulas (que incluem uma cápsula mole), soluções, injeções, supositórios, agentes de liberação prolongada e os seus semelhantes que podem ser administrados com segurança oral ou parenteralmente (por exemplo, administração ao local, reto, veia e os seus semelhantes). Uma injeção pode ser administrada intravenosa, intramuscular, subcutânea ou de modo intraórgão ou diretamente na lesão.
[0487] Como o carregador farmacologicamente aceitável utilizável para a produção do agente de combinação da presente invenção, várias substâncias carregadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais de preparação podem ser mencionadas. Por exemplo, excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante podem ser usados para preparações sólidas. Solvente, agente de solubilização, agente de suspensão, agente isotônico, agente de tamponamento e agente suavizante e os seus semelhantes podem ser usados para preparações líquidas. Onde necessário, quantidades adequadas de aditivos gerais tais como preservante, antioxidante, corante, agente adoçante, absorvente, agente de umectação e os seus semelhantes também podem ser usados como apropriado.
[0488] Os exemplos do excipiente incluem lactose, açúcar branco, D- manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve e os seus semelhantes.
[0489] Os exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de talco, talco, sílica coloidal e os seus semelhantes.
[0490] Os exemplos do agente de ligação incluem celulose cristalina, açúcar branco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e os seus semelhantes.
[0491] Os exemplos do desintegrante incluem amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilamido sódico, L- hidroxipropilcelulose e os seus semelhantes.
[0492] Os exemplos do solvente incluem água para injeção, álcool, propileno glicol, Macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva e os seus semelhantes.
[0493] Os exemplos do agente de solubilização incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, bicarbonato de sódio, citrato de sódio e os seus semelhantes.
[0494] Os exemplos do agente de suspensão incluem tensoativos tais como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiônico, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina e os seus semelhantes; polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e os seus semelhantes; e os seus semelhantes.
[0495] Os exemplos do agente isotônico incluem glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol e os seus semelhantes.
[0496] Os exemplos do agente de tamponização incluem soluções tampão tais como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos e os seus semelhantes.
[0497] Os exemplos do agente de suavização incluem álcool benzílico e os seus semelhantes.
[0498] Os exemplos do preservante incluem ésteres do ácido paraoxibenzóico, clorobutanol, álcool benzílico, álcool feniletílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e os seus semelhantes.
[0499] Os exemplos do antioxidante incluem sulfitos, ácido ascórbico, oc-tocoferol e os seus semelhantes.
[0500] A razão de combinação do composto da presente invenção para o medicamento concomitante no agente de combinação da presente invenção pode ser apropriadamente selecionada dependendo de um objeto de administração, via de administração, doenças e os seus semelhantes.
[0501] Por exemplo, o teor do composto da presente invenção no agente de combinação da presente invenção varia dependendo da forma de preparação e usualmente de cerca de 0,01 a 100 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50 % em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 20 % em peso, com base na preparação inteira.
[0502] Embora o teor do medicamento concomitante no agente de combinação da presente invenção varie dependendo da forma de uma preparação, o mesmo é usualmente de cerca de 0,01 a 100 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50 % em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 20 % em peso, com base na preparação inteira.
[0503] Embora o teor dos aditivos tais como carregador e os seus semelhantes no agente de combinação da presente invenção varie dependendo da forma de uma preparação, o mesmo é no geral de cerca de 1 a 99,99 % em peso, preferivelmente de cerca de 10 a 90 % em peso, com base na preparação inteira.
[0504] Os teores similares podem ser utilizados para preparações individuais do composto da presente invenção e do medicamento concomitante.
[0505] Exemplos
[0506] A presente invenção é explicada em detalhes no que segue por referência aos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos Experimentais e Exemplos de Formulação, que não devem ser interpretados como limitativos e a invenção pode ser mudada dentro do escopo da presente invenção.
[0507] Nos exemplos que seguem, a “temperatura ambiente” no geral mostra cerca de 10° C a cerca de 35° C. as razões para solventes mistos mostram, a menos que de outro modo especificado, razões de mistura em volume. A menos que de outro modo especificado, a % mostra % em peso.
[0508] Na cromatografia de coluna em gel de sílica, NH básico significa o uso de gel de sílica ligado a aminopropilsilano. As razões de solventes de elução são razões de mistura em volume, a menos que de outro modo especificado.
[0509] Nos Exemplos de Referência e Exemplos que seguem, as abreviações que seguem são usadas. mp: ponto de fusão DMF: N,N-dimetilformamida THF: tetraidrofurano EDCI: 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida DMSO: sulfóxido de dimetila HOBt: 1-hidroxibenzotriazol DIEA: N,N-diisopropiletilamina DEAD: azodicarboxilato de dietila IPE: éter diisopropilico aq.: solução aquosa TEA: trietilamina sat.: saturado peneira molecular 4A: peneiras moleculares de 4 ângstroms DME: 1,2-dimetoxietano Pd(dppf)CE: [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) NaH: hidreto de sódio BSA: albumina sérica bovina EDTA: ácido etilenodiaminotetraacético HBSS: Solução salina equilibrada de Hanks HEPES: ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-l-piperazinil]etanossulfônico HMPA: triamida hexametilfosfórica D-MEM: Meio de Eagle Modificado de Dulbecco N: normal % úmido: peso úmido
[0510] O 'H-RMN (espectro de ressonância magnética nuclear de próton) foi medido pelo RMN do tipo transformada de Fourier. Para a análise, ACD/SpecManager (nome comercial) e os seus semelhantes foram usados. Os picos com prótons muito brandos tais como um grupo hidroxila, um grupo amino, cloridreto, bromidreto e os seus semelhantes não são descritos. Além disso, os picos que se igualam com sinais de água, solventes deuterados ou outros solventes não são descritos.
[0511] Para indicação dos resultados de medição de RMN, as abreviações que seguem são usadas.
[0512] s: singleto, d: dubleto, dd: dubleto duplo, dt: tripleto duplo, t: tripleto, q: quarteto, dq: quarteto duplo, m: multipleto, brs: singleto amplo, spt: septeto, quin: quinteto, sxt: sexteto, J: constante de ligação, Hz: hertz
[0513] O MS (espectro de massa) foi medido pela LC/MS (espectrômetro de massa com cromatografia líquida). Como o método de ionização, o método da ionização na pressão atmosférica (API) foi usado. O método API inclui o método ESI (Ionização de EletroPulverização), o método APCI (Ionização Química na Pressão Atmosférica) e o método do modo de íon misto ESI+APCI.
[0514] Os dados indicam aqueles encontrados. No geral, um pico de íon molecular é observado; entretanto, pode não ser observado em alguns casos. No caso de um composto tendo um grupo de terc-butoxicarbonila (-Boc), um pico depois da eliminação de um grupo terc-butoxicarbonila ou grupo terc- butila pode ser observado como um íon de fragmento. No caso de um sal, um pico de íon molecular ou pico de íon de fragmento de forma livre é no geral observado. Além disso, picos de íon molecular plurais de isótopo podem ser descritos.
[0515] Para os valores de análise elementar (Anal.), aqueles calculados (Cale) e aqueles encontrados (Encontrados) são descritos.
[0516] Quando a HPLC preparativa foi realizada para a purificação e descrita como Cl8, uma coluna de gel de sílica ligada a octadecila foi usada.
[0517] Exemplo 1
[0518] 2,2-dióxido de N-[4-(l-metilpropil)fenil]-3,4-diidropirazino[2,l- c] [1,2,4]-tiadiazino-9-carboxamida
[0519] A) 2,2-dióxido de 3,4-diidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazino-9- carboxilato de metila
[0520] A uma suspensão de hidreto de sódio (60 %, 2,0 g) em THF seco (100 ml) foram adicionados sob esfriamento com gelo 3-aminopirazino-2- carboxilato de metila (1,53 g) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (2,1 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (2,1 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por dois dias. O cloreto de 2- cloroetanossulfonila (2,1 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por dois dias. A mistura de reação foi adicionada às gotas à solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (15,1 g) (400 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado sucessivamente com água e uma pequena quantidade de metanol e secado para dar o composto do título (1,62 g) como um sólido amarelo claro.
[0521] MS(ESI+), encontrado: 244,1.
[0522] B) 2,2-dióxido de N-[4-(l-metilpropil)fenil]-3,4- diidropirazino[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazino-9-carboxamida
[0523] A uma suspensão de 2,2-dióxido de 3,4-diidropirazino[2,l- c][l,2,4]tiadiazino-9-carboxilato de metila (1,58 g) em metanol (13 ml) foram adicionados solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (13 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 N (13,2 ml) e metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado sucessivamente com água e metanol e secado para dar um sólido marrom (866 mg). O sólido obtido (734 mg) foi dissolvido em DMF (20 ml), 4-sec- butilanilina (0,70 ml), HOBt (686 mg) e EDCI HC1 (859 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com a solução aquosa a 5 % de hidrogeno carbonato de sódio e a salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (metanol/acetato de etila) e recristalizado a partir do etanol que contém água para dar o composto do título (332 mg) como cristais amarelo claros.
[0524] Exemplo 2
[0525] 2,2-dióxido de 7-metil-N-[4-(l-metilpropil)fenil]-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazino-9-carboxamida
[0526] A) 2-amino-5-metilpiridino-3-carbonitrila
[0527] A uma solução de 2-amino-3-bromo-5-metilpiridina (3,74 g) em DMF (30 ml) foi adicionado cianeto de cobre (I) (4,48 g) e a mistura foi agitada sob irradiação de microondas a 180° C por 30 minutos. A mistura de reação foram adicionados acetato de etila e a água, a solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (50 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada. O material insolúvel foi separado por filtração através de celite. A camada aquosa e a camada orgânica foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato foi coletado, lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (357 mg) como um sólido incolor.
[0528] MS(ESI+), encontrado: 134,1.
[0529] B) 2-amino-5-metilpiridino-3-carboxilato de etila
[0530] A uma solução de 2-amino-5-metilpiridino-3-carbonitrila (353 mg) em etanol (10 ml) foi adicionado o ácido sulfúrico concentrado (5 ml) e a mistura foi agitada a 80° C por 4 horas. A mistura de reação foi adicionada às gotas a uma mistura de bicarbonato de sódio (10,6 g), água (50 ml) e acetato de etila (50 ml) sob esfriamento com gelo com agitação. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (373 mg) como um sólido incolor.
[0531] MS(ESI+), encontrado: 181,1.
[0532] C) 2,2-dióxido de 7-metil-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazino-9-carboxilato de etila
[0533] A uma solução de 2-amino-5-metilpiridino-3-carboxilato de etila (368 mg) em DMF (20 ml) foram adicionados piridina (0,66 ml) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,32 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foram adicionados água (50 ml) e bicarbonato de sódio (1 g), o cloreto de sódio foi saturado e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos foram coletados, secados em sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila) para dar o composto do título (111 mg) como um sólido marrom.
[0534] MS(ESI+), encontrado: 271,1.
[0535] D) 2,2-dióxido do ácido 7-metil-3,4-diidropirido[2,l- c] [1,2,4]tiadiazino-9-carboxílico
[0536] A uma solução de 2,2-dióxido de 7-metil-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazino-9-carboxilato de etila (106 mg) em metanol (1 ml) foi adicionada a solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (1 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foram adicionados ácido clorídrico 1 N (1,05 ml) e água (1 ml) e o precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado sucessivamente com água e uma pequena quantidade de THF e secado para dar o composto do título (79 mg) como um sólido amarelo claro.
[0537] MS(ESI+), encontrado: 243,1.
[0538] E) 2,2-dióxido de 7-metil-N-[4-(l-metilpropil)fenil]-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazino-9-carboxamida
[0539] A uma suspensão de 2,2-dióxido do ácido 7-metil-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazino-9-carboxílico (76 mg) em DMF (3 ml) foram adicionados 4-sec-butilanilina (0,069 ml), HOBt (67 mg) e EDCI HC1 (84 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água (10 ml) e o precipitado resultante foi coletado pela filtração. O sólido obtido foi recristalizado a partir de DMSO- etanol para dar o composto do título (114 mg) como cristais amarelo claros.
[0540] Exemplo 3
[0541] Na mesma maneira como no Exemplo 1, o composto do Exemplo 3 foi produzido.
[0542] Exemplo 4
[0543] 2,2-dióxido de N-(4-ciclopropilfenil)-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]tia-diazino-9-carboxamida
[0544] 2,2-dióxido do ácido 3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazino-9- carboxílico (150 mg) foi dissolvido em DMF (5 ml), 4-ciclopropilanilina (131 mg), HOBt (151 mg), EDCI HC1 (189 mg) e DIEA (0,23 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e a salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em acetato de etila e cristais insolúveis foram coletados pela filtração para dar o composto do título (168 mg) como cristais amarelo claros.
[0545] RMN (300 MHz, DMSO-dó) δ 0,42 - 0,78 (2H, m), 0,78 - 1,09 (2H, m), 1,72 - 2,06 (1 H, m), 3,47 - 3,85 (2H, m), 4,65 - 4,85 (2H, m), 6,71 - 6,98 (1 H, m), 6,99 - 7,32 (2H, m), 7,32 - 7,70 (2H, m), 8,09 (1 H, dd, J = 6,4, 1,9 Hz), 8,52 (1 H, dd, J = 7,6, 1,9 Hz), 12,01 (1 H, s).
[0546] Análise calculada para C17H17N3O3S: C, 59,46; H, 4,99; N, 12,24. Encontrado: C, 59,23; H, 4,91; N, 12,19.
[0547] Exemplos de 5 a 12
[0548] Na mesma maneira como no Exemplo 4, os compostos dos Exemplos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 foram produzidos.
[0549] Exemplo 13
[0550] N-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)-2,3- diidro-1,4-benzodioxino-6-carboxamida
[0551] A) 2,3-diidrobenzo[b][l,4]dioxino-6-carboxamida
[0552] A uma solução do ácido 2,3-diidrobenzo[b][l,4]dioxino-6- carboxílico (3,54 g) em DMF (80 ml) foram adicionados HOBt-NtE (4,48 g) e EDCI HC1 (5,65 g) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por dois dias, a água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com hexano para dar o composto do título (1,10 g).
[0553] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,18 - 4,35 (4H, m), 6,89 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1 H, brs), 7,34 - 7,44 (2H, m), 7,80 (1 H, brs).
[0554] B) 2,2-dióxido de 9-bromo-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]tiadiazina
[0555] Uma mistura de 3-bromopiridin-2-amina (3 g) em THF desidratado (30 ml) foi adicionada a uma mistura de cloreto de 2- cloroetanossulfonila (Jffl g) e hidreto de sódio (60 %, 3,47 g) em THF desidratado (30 ml) na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação e removido sob pressão reduzida. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com água e éter dietílico para dar o composto do título (3,41 g) como um sólido branco.
[0556] MS(ESI+), encontrado: 262,9.
[0557] C) N-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)- 2,3-diidro-l,4-benzodioxino-6-carboxamida
[0558] A uma solução de 2,2-dióxido de 9-bromo-3,4-diidro-pirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (100 mg) em DMF (1 ml) foram adicionados tolueno (2 ml), 2,3-diidrobenzo[b][l,4]dioxino-6-carboxamida (74,9 mg), carbonato de césio (248 mg), 9,9-dimetil-4,5-(difenilfosfino)xanteno (33,0 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (34,8 mg) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100° C por 5 horas e purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila) e recristalizada a partir do (metanol/éter diisopropílico) para dar o composto do título (25,4 mg).
[0559] Exemplo 14
[0560] 2,2-dióxido de 9-bifenil-4-il-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[0561] A) 3-bifenil-4-ilpiridin-2-amina
[0562] Uma mistura da solução aquosa 2 M de bicarbonato de sódio (6,64 ml), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,512 g), ácido bifenil-4-il- borônico (2,28 g) e 3-bromopiridin-2-amina (1,532 g) em THF desidratada (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido. O sólido foi cristalizado a partir de tolueno, éter diisopropílico e acetonitrila para dar o composto do título (1,428 g) como um sólido branco.
[0563] MS(ESI+), encontrado: 247,4.
[0564] B) 2,2-dióxido de 9-bifenil-4-il-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[0565] Uma mistura de 3-bifenil-4-ilpiridin-2-amina (700 mg) em THF desidratado (30 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 568 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (1390 mg) em THF desidratado (30 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a água e o hexano foram adicionados. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com água e acetato de etila para dar o composto do título (652 mg) como um sólido branco.
[0566] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 - 3,54 (2H, m), 4,60 - 4,76 (2H, m), 6,73 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,34 - 7,42 (1 H, m), 7,44 - 7,54 (2H, m), 7,59 - 7,66 (2H, m), 7,66 - 7,76 (5H, m), 7,80 (1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[0567] pf315a316°C
[0568] MS (API+), encontrado: 337,0
[0569] Análise calculada para Ci9Hi6N2θ2S-0,2H2θ: C, 66,94; H, 4,88; N, 8,22. Encontrado: C, 67,25; H, 4,82; N, 8,15.
[0570] Exemplo 15
[0571] 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metiletil)fenóxi]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[0572] A) 3-[4-(l-metiletil)fenóxi]piridin-2-amina
[0573] Uma mistura de 3-bromopiridin-2-amina (1200 mg), fosfato de tripotássio (2945 mg), 4-isopropilfenol (1134 mg), iodeto de cobre (I) (132 mg) e ácido picolínico (171 mg) em DMSO (40 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à solução saturada aquosa de cloreto de amónio, filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (180,4 mg) como um sólido marrom claro.
[0574] MS(ESI+), encontrado: 229,1.
[0575] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metiletil)fenóxi]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[0576] Na mesma maneira como no Exemplo 14, a Etapa B, o composto do título foi obtido a partir do composto do A mencionado acima).
[0577] Exemplo 16
[0578] 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metiletil)fenil]sulfanil}-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[0579] A) 3-{[4-(l-metiletil)fenil]sulfanil}piridin-2-amina
[0580] Uma mistura de 4-isopropilbenzenotiol (2,288 g), 3-bromo- piridin-2-amina (2,0 g), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenil-fosfina) (0,669 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,529 g) e DIEA (7,47 ml) em tolueno (57,8 ml) foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio a 120° C. A mistura de reação foi adicionada à água, filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (2508 mg) como um sólido amarelo claro.
[0581] MS(ESI+), encontrado: 245,3.
[0582] B) 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metiletil)fenil]sulfanil}-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[0583] Na mesma maneira como no Exemplo 14, a Etapa B, o composto do título foi obtido a partir do composto do A mencionado acima).
[0584] Exemplo 17
[0585] O composto do Exemplo 17 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 16.
[0586] Exemplo 18
[0587] O composto do Exemplo 18 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 15.
[0588] Exemplo 19
[0589] 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metiletil)fenil]sulfinil}-3,4- diidropirido [2,1 -c]-[ 1,2,4] tiadiazina
[0590] A uma mistura de 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metiletil)fenil]- sulfanil}-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (137,4 mg) em DMF desidratado (3 ml) foi adicionada uma mistura de ácido 3-cloroperbenzóico (75 %, 99 mg) em DMF desidratado (3 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à solução saturada aquosa de sulfito de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol) para dar o composto do título (67,6 mg) como um sólido branco.
[0591] Exemplo 20
[0592] 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metiletil)fenil]sulfonil}-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[0593] Uma mistura de 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metiletil)fenil]- sulfanil}-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (125,5 mg) e ácido 3- cloroperbenzóico (75 %, 190 mg) em DMF desidratado (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à solução saturada aquosa de sulfito de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol) para dar o composto do título (48,4 mg) como um sólido branco.
[0594] Exemplo 21
[0595] 2,2-dióxido de 9-(benzilsulfinil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[0596] Na mesma maneira como no Exemplo 19, o composto do título (112,2 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-(benzilsulfanil)-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (220 mg).
[0597] Exemplo 22
[0598] 2,2-dióxido de 9-(benzilsulfonil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[0599] Na mesma maneira como no Exemplo 20, o composto do título (40,3 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-(benzilsulfanil)-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (220 mg).
[0600] Exemplo 23
[0601] 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metiletil)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tia-diazina
[0602] A) 3-[4-(l-metiletil)fenil]piridin-2-amina
[0603] Uma mistura da solução aquosa 2 M de bicarbonato de sódio (8,67 ml), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (668 mg), ácido 4-isopropil- fenilborônico (2844 mg) e 3-bromopiridin-2-amina (2,0 g) em 1,2- dimetoxietano (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (2267 mg) como um sólido branco.
[0604] MS(ESI+), encontrado: 213,4
[0605] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metiletil)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[0606] Uma mistura de 3-[4-(l-metiletil)fenil]piridin-2-amina (700 mg) em THF desidratado (15 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 659 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (1613 mg) em THF desidratado (15 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e acetato de etila foi adicionada. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com água e acetato de etila para dar o composto do título (738 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de acetonitrila e éter diisopropílico para dar um sólido branco.
[0607] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,92 (1 H, spt, J = 6,9 Hz), 3,37 - 3,51 (2H, m), 4,55 - 4,72 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,22 - 7,34 (2H, m), 7,40 - 7,49 (2H, m), 7,60 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 6,6,1,7 Hz).
[0608] pf239a241°C
[0609] Análise calculada para C16H18N2O2S: C,63,55; H, 6,00; N, 9,26. Encontrado: C, 63,37; H, 6,00; N, 9,28.
[0610] Exemplo 24
[0611] O composto do Exemplo 24 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 15.
[0612] Exemplo 25
[0613] 2,2-dióxido de 9-{2-[4-(l-metiletil)fenil]etil}-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[0614] A) 3-{[4-(l-metiletil)fenil]etinil}piridin-2-amina
[0615] Uma mistura de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,811 g), 3-bromopiridin-2-amina (2 g), l-etinil-4-isopropilbenzeno (1,667 g) e iodeto de cobre (I) (0,22 g) em trietilamina (38,6 ml) foi aquecida sob refluxo. A água foi adicionada à mistura de reação, a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1273 mg) como um sólido amarelo claro.
[0616] MS(ESI+), encontrado: 237,4.
[0617] B) 3-{2-[4-(l-metiletil)fenil]etil}piridin-2-amina
[0618] Uma mistura de paládio a 10 % em carbono (50 % úmido, 50 mg) e 3-{[4-(l-metiletil)fenil]etinil]piridin-2-amina (662,8 mg) em metanol (15 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada, uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (246,6 mg) como um óleo incolor.
[0619] MS(ESI+), encontrado: 241,4.
[0620] C) 2,2-dióxido de 9-{2-[4-(l-metiletil)fenil]etil}-3,4- diidropirido[2,l-c]-[l,2,4]tiadiazina
[0621] Uma mistura de 3-{2-[4-(l-metiletil)fenil]etil]piridin-2-amina (150 mg) em THF desidratado (5 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 125 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (305 mg) em THF desidratado (5 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e acetato de etila foi adicionada. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com água e acetato de etila para dar o composto do título (149 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de acetonitrila e éter diisopropílico para dar um sólido branco.
[0622] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,63 - 2,96 (5H, m), 3,37 - 3,50 (2H, m), 4,50 - 4,68 (2H, m), 6,56 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,03 - 7,30 (4H, m), 7,45(1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[0623] Análise calculada para CisH22N2θ2S-0,25H2θ: C, 64,55; H, 6,77; N, 8,36. Encontrado: C, 64,46; H, 6,65; N, 8,34.
[0624] Exemplo 26
[0625] 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metiletil)fenil]etinil}-3,4- diidropirido[2,l -c] - [ 1,2,4]tiadiazina
[0626] Uma mistura de 3-{[4-(l-metiletil)fenil]etinil}piridin-2-amina (150 mg) em THF desidratado (5 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 127 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (310 mg) em THF desidratado (5 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e acetato de etila foi adicionada. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com água e acetato de etila para dar o composto do título (110 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de acetonitrila e éter diisopropílico para dar um sólido branco.
[0627] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,81 - 3,07 (1 H, m), 3,39 - 3,56 (2H, m), 4,56 - 4,67 (2H, m), 6,64 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,25 - 7,36 (2H, m), 7,40 - 7,49 (2H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,87 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz).
[0628] pf 258 a 262° C
[0629] Análise calculada para Ci8Hi8N2θ2S-0,125H2θ: C, 65,78; H, 5,60; N, 8,52. Encontrado: C, 65,75; H, 5,63; N, 8,51.
[0630] Exemplo 27
[0631] N-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)- 2,2,3,3-tetra-fluoro-2,3-diidro-l,4-benzodioxino-6-carboxamida
[0632] A) 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidrobenzo[b][l,4]dioxino-6- carboxamida
[0633] À 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidrobenzo[b][l,4]dioxino-6- carbonitrila (200 mg) foram adicionados ácido sulfúrico concentrado (2 ml) e água (0,3 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 40° C por 3 horas, a água foi adicionada e a mistura foi agitada por 40 minutos na temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado pela filtração, lavado com a água purificada e secado sob pressão reduzida para dar o composto do título (190,6 mg).
[0634] *H RMN (300 MHz, CDCE) δ 5,80 (2H,brs), 7,23 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 - 7,70 (2H, m).
[0635] B) N-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)- 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-l,4-benzodioxino-6-carboxamida
[0636] Na mesma maneira como no Exemplo 13, a Etapa B, o composto do título foi obtido a partir do composto do A mencionado acima).
[0637] Exemplo 28
[0638] 2,2-dióxido de 9-bifenil-4-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c][l,2,4]tia-diazina
[0639] Uma mistura de paládio a 10 % em carbono (50 % úmido, 12 mg) e 2,2-dióxido de 9-bifenil-4-il-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (115 mg) em THF (50 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título (122 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de acetonitrila, éter diisopropílico e hexano para dar um sólido branco.
[0640] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 - 1,91 (3H, m), 1,94 - 2,15 (1 H, m), 3,18 - 3,38 (2H, m), 3,39 - 3,67 (2H, m), 3,70 - 4,06 (3H, m), 7,25 - 7,32 (2H, m), 7,32 - 7,40 (1 H, m), 7,41 - 7,52 (2H, m), 7,56 - 7,63 (2H, m), 7,63 - 7,69 (2H, m).
[0641] pf238 a239°C
[0642] Análise calculada para C19H20N2O2S: C, 67,03; H, 5,92; N, 8,23. Encontrado: C, 66,75; H, 5,91; N, 8,14.
[0643] Exemplo 29
[0644] 2,2-dióxido de 9-{5-[4-(l-metiletil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}- 3,4-diidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[0645] A) 2-amino-N’-hidroxipiridino-3-carboxiamida
[0646] A uma mistura de 2-aminopiridino-3-carbonitrila (4800 mg) e cloridreto de hidroxiamina (4200 mg) em etanol (125 ml) foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio (6406 mg) em água (25 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi adicionado à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (5442 mg) como um sólido branco.
[0647] MS(ESI+), encontrado: 153,4.
[0648] B) 3-{5-[4-(l-metiletil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2- amina
[0649] Uma mistura de 2-amino-N’-hidroxipiridino-3-carboxiamida (1070 mg), HOBt-fUO (1185 mg), EDCI HC1 (1483 mg) e ácido 4- isopropilbenzóico (1270 mg) em DMF desidratado (40 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a 80° C por 24 horas. A mistura de reação foi adicionada a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (302 mg) como um sólido branco.
[0650] MS(ESI+), encontrado: 281,1.
[0651] C) 2,2-dióxido de 9-{5-[4-(l-metiletil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3- il }-3,4-diidropirido[2,1 -c] [1,2,4] tiadiazina
[0652] Na mesma maneira como no Exemplo 14, a Etapa B, o composto do título foi obtido a partir do composto do B mencionado acima).
[0653] Exemplo 30
[0654] 2,2-dióxido de 9-(4-cicloexilfenil)-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]- tiadiazina
[0655] A) 3-(4-cicloexilfenil)piridin-2-amina
[0656] Uma mistura da solução aquosa 2 M de bicarbonato de sódio (0,396 ml), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (30,5 mg), ácido 4-ciclo- exilfenilborônico (140 mg) e 3-bromopiridin-2-amina (91 mg) em 1,2- dimetoxietano (20 ml) e água (5 ml) foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (57,4 mg) como um sólido amarelo claro.
[0657] MS(ESI+), encontrado: 253,2.
[0658] B) 2,2-dióxido de 9-(4-cicloexilfenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[0659] Uma mistura de 3-(4-cicloexilfenil)piridin-2-amina (57 mg) em THF desidratado (5 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 45,2 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (110 mg) em THF desidratado (5 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a água foi adicionada. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com água e éter diisopropílico para dar o composto do título (40,3 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de acetonitrila e éter diisopropílico para dar um sólido branco.
[0660] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 - 1,57 (5H, m), 1,62 - 1,93 (5H, m), 2,39 - 2,58 (1 H, m), 3,36 - 3,54 (2H, m), 4,55 - 4,70 (2H, m), 6,69 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,37 - 7,46 (2H, m), 7,60 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 6,4 Hz).
[0661] pf294-298°C
[0662] Exemplo 31
[0663] 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[0664] A) 3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina
[0665] Uma mistura de bicarbonato de sódio (1,905 g), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (519 mg), ácido 4-fenoxifenilborônico (2,5 g) e 3-bromopiridin-2-amina (1,555 g) em 1,2-dimetoxietano (60 ml) e água (12 ml) foi agitada durante a noite a 80° C. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (2,289 g) como um sólido amarelo claro.
[0666] MS(ESI+), encontrado: 263,1.
[0667] B) 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[0668] Uma mistura de 3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina (47 mg) em THF desidratado (5 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 35,8 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (88 mg) em THF desidratado (5 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a água e o hexano foram adicionados. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com água e acetato de etila para dar o composto do título (53,2 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de THF e éter diiso-propílico para dar um sólido branco.
[0669] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,40 - 3,54 (2H, m), 4,59 - 4,73 (2H, m), 6,65 - 6,79 (1 H, m), 6,96 - 7,14 (4H, m), 7,14 - 7,27 (1 H, m), 7,34 - 7,50 (2H, m), 7,50 - 7,60 (2H, m), 7,60 - 7,71 (1 H, m), 7,74 - 7,83 (1 H, m).
[0670] pf252-253°C
[0671] Análise calculada para Ci9Hi6N2θ3S-0,25H2θ: C, 63,94; H, 4,66; N, 7,85. Encontrado: C, 63,93; H, 4,55; N, 7,78.
[0672] Exemplo 32
[0673] 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metilpropil)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[0674] A) 3-[4-(l-metilpropil)fenil]piridin-2-amina
[0675] Uma mistura de bicarbonato de sódio (412 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (112 mg), ácido 4-(l-metilpropil)- fenilborônico (450 mg) e 3-bromopiridin-2-amina (336 mg) em 1,2- dimetoxietano (15 ml) e água (3 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (392 mg) como um sólido amarelo claro.
[0676] MS(ESI+), encontrado: 227,3.
[0677] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metilpropil)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c]-[l,2,4]tiadiazina
[0678] Uma mistura de 3-[4-(l-metilpropil)fenil]piridin-2-amina (300 mg) em THF desidratado (5 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 265 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (648 mg) em THF desidratado (5 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a água e o hexano foram adicionados. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com água e éter diisopropílico para dar o composto do título (376 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de THF, acetonitrila e éter diisopropílico para dar um sólido branco.
[0679] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,59 (2H, quin, J = 7,3 Hz), 2,62 (1 H, sxt, J = 7,1 Hz), 3,39 - 3,50 (2H, m), 4,57 - 4,72 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,19 - 7,29 (2H, m), 7,40 - 7,49 (2H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[0680] pf 237 a 239° C
[0681] Análise calculada para Ci7H2oN2θ2S-0,lH2θ: C, 64,16; H, 6,40; N, 8,80. Encontrado: C, 64,21; H, 6,39; N, 8,73.
[0682] Exemplo 33
[0683] 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metiletóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[0684] A) 3-[4-(l-metiletóxi)fenil]piridin-2-amina
[0685] Uma mistura de bicarbonato de sódio (906 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (247 mg), ácido 4-(l-metiletóxi)fenil- borônico (1000 mg) e 3-bromopiridin-2-amina (0,739 g) em 1,2-dimetóxi- etano (50 ml) e água (10 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (883 mg) como um sólido amarelo claro.
[0686] MS(ESI+), encontrado: 229,1.
[0687] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metiletóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[0688] Uma mistura de 3-[4-(l-metiletóxi)fenil]piridin-2-amina (350 mg) em THF desidratado (5 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 307 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (750 mg) em THF desidratado (5 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a água e o hexano foram adicionados. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com água e éter diisopropílico para dar o composto do título (360 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de THF, acetonitrila e éter diisopropílico para dar um sólido branco.
[0689] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (6H, d, J = 6,0 Hz), 3,38 - 3,55 (2H, m), 4,54 - 4,79 (3H, m), 6,68 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,88 - 7,01 (2H, m), 7,39 - 7,52 (2H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[0690] pf 245 a 247° C
[0691] Análise calculada para Ci6Hi8N2θ3S: C, 60,36; H, 5,70; N, 8,80. Encontrado: C 60,13; H, 5,57; N, 8,84.
[0692] Exemplo 34
[0693] 2,2-dióxido de 9-[4-(trifluorometóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][ 1,2,4]-tiadiazina
[0694] A) 3-[4-(trifluorometóxi)fenil]piridin-2-amina
[0695] Uma mistura de bicarbonato de sódio (0,903 g), tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0) (0,246 g), ácido 4-(trifluorometóxi)fenil-borônico (1,14 g) e 3-bromopiridin-2-amina (0,737 g) em 1,2-dimetóxi-etano (50 ml) e água (10 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1,069 g) como um sólido amarelo claro.
[0696] MS(ESI+), encontrado: 255,1.
[0697] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(trifluorometóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,l -c]-[l ,2,4]tiadiazina
[0698] Uma mistura de 3-[4-(trifluorometóxi)fenil]piridin-2-amina (350 mg) em THF desidratado (5 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 275 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (673 mg) em THF desidratado (5 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a água e o hexano foram adicionados. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com água e éter diisopropílico para dar o composto do título (333 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de THF, acetonitrila e éter diisopropílico para dar um sólido branco.
[0699] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,39 - 3,53 (2H, m), 4,56 - 4,75 (2H, m), 6,73 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,35 - 7,49 (2H, m), 7,58 - 7,75 (3H, m), 7,81 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[0700] pf249-251°C
[0701] Análise calculada para CuHπFs^ChS-O^O: C,48,33; H, 3,30; N, 8,05. Encontrado: C, 48,43; H, 3,12; N, 8,09.
[0702] Exemplo 35
[0703] 2,2-dióxido de 9-(4-terc-butilfenil)-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[0704] A) 3-(4-terc-butilfenil)piridin-2-amina
[0705] Uma mistura de bicarbonato de sódio (1,31 g), tetracis(tri- fenilfosfina)paládio (0) (0,357 g), ácido 4-terc-butilfenilborônico (1,43 g) e 3- bromopiridin-2-amina (1,069 g) em 1,2-dimetoxietano (50 ml) e água (10 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1,274 g) como um sólido amarelo claro.
[0706] MS(ESI+), encontrado: 227,0.
[0707] B) 2,2-dióxido de 9-(4-terc-butilfenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[0708] Uma mistura de 3-(4-terc-butilfenil)piridin-2-amina (350 mg) em THF desidratado (5 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 309 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (756 mg) em THF desidratado (5 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a água e o hexano foram adicionados. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com água e éter diisopropílico para dar o composto do título (376 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de THF, acetonitrila e éter diisopropílico para dar um sólido branco.
[0709] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (9H, s), 3,38 - 3,52 (2H, m), 4,52 - 4,75 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,35 - 7,53 (4H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[0710] pf291a292°C
[0711] Análise calculada para C17H20N2O2S: C, 64,53; H, 6,37; N, 8,85. Encontrado: C, 64,26; H, 6,38; N, 8,86.
[0712] Exemplo 36
[0713] 2,2-dióxido de N’-{[4-(l-metiletil)fenil]carbonil}-3,4- diidropirido[2,l -c]-[l ,2,4]tiadiazino-9-carbohidrazida
[0714] A) 4-( 1 -metiletil)benzoato de metila
[0715] Uma mistura de ácido 4-isopropilbenzóico (10 g) e ácido sulfúrico (5 ml) em metanol (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite, hidrazina monoidratada (3,66 g) foi adicionada e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura de reação foi adicionada a uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (10,32 g) como um óleo amarelo.
[0716] MS(ESI+), encontrado: 179,0.
[0717] B) 4-(l-metiletil)benzoidrazida
[0718] Uma mistura de 4-(l-metiletil)benzoato de metila (10 g) e hidrazina monoidratada (5,62 g) em metanol (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite. À mistura de reação foi adicionado tolueno (50 ml) e a mistura foi aquecida a 120° C durante a noite. A mistura de reação foi adicionada a uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com hexano e éter diisopropílico para dar o composto do título (9,22 g) como um sólido branco.
[0719] MS(ESI+), encontrado: 179,0.
[0720] C) ácido 2-aminopiridino-3-carboxílico
[0721] Uma mistura de 2-aminonicotinato de metila (4 g) e a solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (35 ml) em THF (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 1 M e extraída com THF. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e a salmoura saturada, secadas em sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,78 g) como um sólido branco.
[0722] MS(ESI+), encontrado: 139,3.
[0723] D) 2-amino-N’-{[4-(l-metiletil)fenil]carbonil]piridino-3- carboidrazida
[0724] Uma mistura de 4-(l-metiletil)benzoidrazida (2194 mg), HOBt-H2O (2073 mg), EDCI HC1 (2595 mg) e ácido 2-aminopiridino-3- carboxílico (1700 mg) em DMF desidratado (50 ml) foi agitada a 60° C durante a noite. A mistura de reação foi adicionada a uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e éter diisopropílico para dar o composto do título (2,4489 g) como um sólido branco. O líquido precursor foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (276,1 mg) como um sólido branco.
[0725] MS(ESI+), encontrado: 299,3.
[0726] E) 2,2-dióxido de N’-{[4-(l-metiletil)fenil]carbonil}-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazino-9-carboidrazida
[0727] Uma mistura do reagente de Lawesson (746 mg) e 2-amino-N’- {[4-(l-metiletil)fenil]carbonil}piridino-3-carboidrazida (1000 mg) em tolueno (50 ml) e THF desidratado (50 ml) foi agitada a 80° C durante a noite. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com THF para dar um sólido branco (1082,2 mg). Uma mistura de sólido obtido (80 mg) em DMSO (15 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 32,4 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (220 mg) em THF desidratado (15 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica ligada à aminopropil sílica (acetato de etila/metanol) para dar o composto do título (27,3 mg) como um sólido branco.
[0728] Exemplo 37
[0729] O composto do Exemplo 37 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 13.
[0730] Exemplo 38
[0731] 2,2-dióxido de 9-(4-terc-butilfenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[0732] Uma mistura de paládio a 10 % em carbono (50 % úmido, 15 mg) e 2,2-dióxido de 9-(4-terc-butilfenil)-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tia- diazina (150 mg) em THF (25 ml) e etanol (25 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (3,5 atm) por 1 hora. À mistura de reação foi adicionado ródio a 5 % em carbono (50 % úmido, 15 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (3,5 atm) por 4 horas. A mistura de reação foi adicionado dióxido de platina (15 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi cristalizado a partir do THF e éter diisopropílico para dar o composto do título (35 mg) como um sólido branco.
[0733] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (9H, s),l,61 - 1,83 (3H, m), 1,83 - 2,09 (1 H, m), 3,22 - 3,30 (2H, m), 3,38 - 3,56 (2H, m), 3,66 - 3,93 (3H, m), 7,06 - 7,18 (2H, m), 7,28 - 7,37 (2H, m).
[0734] pf232a236°C
[0735] Análise calculada para Ci7H24N2θ2S-0,125H2θ: C, 63,27; H, 7,57; N, 8,68. Encontrado: C, 63,11; H, 7,71; N, 8,44.
[0736] Exemplo 39
[0737] 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metilpropil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[0738] Uma mistura de ródio a 5 % em carbono (50 % úmido, 15 mg) e 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metilpropil)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (150 mg) em THF (30 ml) e etanol (30 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (3 atm) na temperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título (132 mg) como um sólido marrom. O sólido foi cristalizado a partir de THF e éter diisopropílico para dar um sólido marrom.
[0739] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,18 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,54 (2H, quin, J = 7,2 Hz), 1,62-1,81 (3H, m), 1,87 - 2,11 (1 H, m), 2,50 - 2,67 (1 H, m), 3,15 - 3,36 (2H, m), 3,37 - 3,56 (2H, m), 3,66 - 3,98 (3H, m), 7,03 - 7,22 (4H, m).
[0740] Análise calculada para Cn^NoChS-O^óHoO: C, 62,83; H, 7,60; N, 8,62. Encontrado: C, 62,85; H, 7,56; N, 8,37.
[0741] Exemplo 40
[0742] 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metiletóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] - [ 1,2,4]tiadiazina
[0743] Uma mistura de ródio a 5 % em carbono (50 % úmido, 10 mg) e 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metiletóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,1-c]- [l,2,4]tiadiazina (110 mg) em THF (30 ml) e etanol (30 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (3 atm) na temperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado para dar o composto do título (121 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de THF e éter diisopropílico para dar um sólido branco.
[0744] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,61 - 1,81 (3H, m), 1,84 - 2,07 (1 H, m), 3,17 - 3,30 (2H, m), 3,36 - 3,55 (2H, m), 3,64 - 3,72 (1 H, m), 3,72 - 3,94 (2H, m), 4,57 (1 H, quin, J = 6,1 Hz), 6,76 - 6,90 (2H, m), 7,02 - 7,15 (2H, m).
[0745] pf 191 al92°C
[0746] Análise calculada para Ci6H22N2θ3S-0,25H2θ: C, 58,78; H, 6,94; N, 8,57. Encontrado: C, 58,82; H, 6,93; N, 8,52.
[0747] Exemplo 41
[0748] 2,2-dióxido de 9-[4-(trifhiorometóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[0749] Uma mistura de ródio a 5 % em carbono (50 % úmido, 15 mg) e 2,2-dióxido de 9-[4-(trifluorometóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (150 mg) em THF (30 ml) e etanol (30 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado para dar o composto do título (153 mg) como um sólido branco acinzentado. O sólido foi cristalizado a partir de THF e éter diisopropílico para dar um sólido branco acinzentado.
[0750] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 - 1,87 (3H, m), 2,02 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 3,22 - 3,30 (2H, m), 3,38 - 3,60 (2H, m), 3,70 - 3,94 (3H, m), 7,24 - 7,40 (4H, m).
[0751] pf207a208°C
[0752] Análise calculada para CuHis^ChSFs-O^O: C, 47,78; H, 4,41; N, 7,96. Encontrado: C, 47,89; H, 4,38; N, 7,96.
[0753] Exemplo 42
[0754] 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metiletil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c]-[ 1,2,4]tiadiazina
[0755] Uma mistura de ródio a 5 % em carbono (50 % úmido, 15 mg) e 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metiletil)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4] tiadiazina (150 mg) em THF (30 ml) e etanol (30 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o composto do título (143 mg) como um sólido branco acinzentado. O sólido foi cristalizado a partir de THF e éter diisopropílico para dar um sólido branco.
[0756] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,61- 1,82 (3H, m), 1,86 - 2,09 (1 H, m), 2,86 (1 H, quin, J = 6,9 Hz), 3,22 - 3,30 (2H, m), 3,37 - 3,58 (2H, m), 3,64 - 3,96 (3H, m), 7,03 - 7,14 (2H, m), 7,14 - 7,24 (2H, m).
[0757] pfl98a203°C
[0758] Análise calculada para Ci6H22N2θ2S-0,125H2θ: C, 62,26; H, 7,27; N, 9,08. Encontrado: C, 62,19; H, 7,34; N, 8,99.
[0759] Exemplo 43
[0760] 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[0761] Uma mistura de 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (173 mg) e ródio a 5 % em carbono (50 % úmido, 17 mg) em THF (50 ml) e etanol (20 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionado dióxido de platina (17 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica ligada à aminopropil sílica (acetato de etila/metanol) para dar o composto do título (153 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de acetonitrila e éter diisopropílico.
[0762] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 - 1,84 (3H, m), 1,86 - 2,07 (1 H, m), 3,28 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,48 (2H, dq, J = 12,4, 6,4 Hz), 3,66 - 3,90 (3H, m), 6,89 - 6,98 (2H, m), 6,98 - 7,05 (2H, m), 7,10 - 7,18 (1 H, m), 7,18 - 7,27 (2H, m), 7,34 - 7,46 (2H, m).
[0763] Exemplo 44
[0764] 2,2-dióxido de 9-bifenil-4-il-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[0765] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (32,9 mg) foi adicionado a uma mistura de solução aquosa 2 M de bicarbonato de sódio (0,428 ml), 2,2- dióxido de 9-bromo-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (150 mg) e ácido bifenil-4-ilborônico (135 mg) em 1,2-dimetoxietano (5,701 ml). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100° C durante a noite, adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano, depois acetato de etila/metanol) para dar o composto do título (44,5 mg) como um sólido marrom claro.
[0766] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,37 - 3,53 (2H, m), 4,60 - 4,74 (2H, m), 6,74 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,34 - 7,44 (1 H, m), 7,44 - 7,54 (2H, m), 7,58 - 7,67 (2H, m), 7,67 - 7,76 (5H, m), 7,80 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[0767] MS (API+), encontrado: 337,3
[0768] Exemplo 45
[0769] O composto do Exemplo 45 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 44.
[0770] Exemplo 46
[0771] 2,2-dióxido de 9-naftalen-2-il-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[0772] A) 3-(naftalen-2-il)piridin-2-amina
[0773] A uma solução de 3-bromopiridin-2-amina (1,0 g) em 1,2- dimetoxietano (50 ml) foram adicionados ácido naftalen-2-ilborônico (1,292 g), bicarbonato de sódio (1,225 g), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,334 g) e água (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C por 5 horas, a água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetonitrila para dar o composto do título (0,876 g).
[0774] 1H RMN (300 MHz, DMSO-dô) δ 5,65 (2H, s),6,70 (1 H, dd, J = 7,2,4,9 Hz), 7,44 (1 H, dd, J = 7,2,1,9 Hz), 7,51 - 7,60 (3H, m), 7,91 - 8,03 (5H, m).
[0775] B) 2,2-dióxido de 9-naftalen-2-il-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[0776] A uma suspensão de hidreto de sódio a 60 % (0,79 g) em THF (20 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (1,93 g) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada sob esfriamento com gelo por 5 minutos. Depois, uma solução de 3-(naftalen-2-il)piridin-2-amina (0,87 g) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a 50° C por 1 hora e a água e o hexano foram adicionados sob esfriamento com gelo. O sólido resultante foi coletado pela filtração, lavado com éter diisopropílico e secado sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,88 g).
[0777] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,43 - 3,56 (2H, m), 4,62 - 4,74 (2H, m), 6,76 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,50 - 7,59 (2H, m), 7,68 (1 H, dd, J = 8,7, 1,5 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 7,2, 1,1 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 6,6, 0,9 Hz), 7,88 - 8,01 (4H, m).
[0778] Exemplo 47
[0779] 2,2-dióxido de 9-(3-fluorobifenil-4-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[0780] A) 3-(3-fluorobifenil-4-il)piridin-2-amina
[0781] A uma solução de 3-bromopiridin-2-amina (1,0 g) em 1,2- dimetoxietano (50 ml) foram adicionados ácido 3-fluorobifenil-4-il-borônico (1,623 g), bicarbonato de sódio (1,225 g), tetracis(trifenilfosfina) -paládio (0) (0,334 g) e água (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C por 4 horas, a água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela recristalização (THF/éter diisopropílico) para dar o composto do título (1,528 g).
[0782] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,74 (2H, brs), 6,68 (1 H, dd, J = 7,2, 4,9 Hz), 7,35 - 7,46 (4H, m), 7,47 - 7,55 (2H, m), 7,56 - 7,65 (3H, m), 7,98 (1 H, dd, J = 4,9,1,9 Hz).
[0783] B) 2,2-dióxido de 9-(3-fluorobifenil-4-il)-3,4-diidropirido[2,l- c] [1,2,4]-tiadiazina
[0784] A uma suspensão de hidreto de sódio a 60 % (0,76 g) em THF (20 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (1,85 g) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada sob esfriamento com gelo por 5 minutos e uma solução de 3-(3-fluorobifenil-4-il)piridin-2-amina (1,0 g) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a água e o hexano foram adicionados sob esfriamento com gelo. O sólido resultante foi coletado pela filtração, lavado com éter diisopropílico e secado sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,06 g).
[0785] 'H RMN (300 MHz, DMSO-dó) δ 3,46 - 3,54 (2H, m), 4,63 - 4,72 (2H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,39 - 7,64 (8H, m), 7,76 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[0786] Exemplo 48
[0787] 2,2-dióxido de 9-(3-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] - [ 1,2,4]tiadiazina
[0788] A uma solução de 2,2-dióxido de 9-(3-fluorobifenil-4-il)-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (200 mg) em THF/metanol (30 ml/30 ml) foi adicionado paládio a 10 % em carbono (50 mg). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 50° C por 1 dia. 5 % de carbonato de ródio (100 mg) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 7 horas e o material insolúvel foi separado por filtração através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela recristalização (metanol-THF/éter diisopropílico) para dar o composto do título (154,4 mg).
[0789] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 - 1,92 (3H, m), 1,94 - 2,13 (1 H, m), 3,40 - 3,67 (3H, m), 3,72 - 3,99 (3H, m), 7,05 - 7,28 (2H, m), 7,30 - 7,70 (7H, m).
[0790] Exemplo 49
[0791] 2,2-dióxido de 9-naftalen-2-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c][l,2,4]tia-diazina
[0792] A uma solução de 2,2-dióxido de 9-naftalen-2-il-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (150 mg) em THF/metanol (30 ml/30 ml) foi adicionado óxido de paládio (IV) (50 mg). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 7 horas e o material insolúvel foi separado por filtração através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado pela recristalização (metanol-THF/éter diisopropílico) para dar o composto do título (104,7 mg).
[0793] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,74 - 2,29 (4H, m), 3,26 - 3,37 (2H, m), 3,40 - 3,60 (2H, m), 3,87 - 4,10 (3H, m), 7,30 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,42 - 7,51 (2H, m), 7,56 - 7,63 (1 H, m), 7,75 - 7,85 (3H, m).
[0794] Exemplo 50
[0795] 2,2-dióxido de 9-(5-feniltiofen-2-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tia-diazina
[0796] A) 3-(5-feniltiofen-2-il)piridin-2-amina
[0797] Uma mistura de bicarbonato de sódio (799 mg), tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0) (218 mg), 3-bromopiridin-2-amina (652 mg) e ácido 5-feniltiofen-2-ilborônico (1000 mg) em água (10 ml) e 1,2- dimetoxietano (50 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (579 mg) como um sólido amarelo escuro.
[0798] MS(ESI+), encontrado: 253,2.
[0799] B) 2,2-dióxido de 9-(5-feniltiofen-2-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tia-diazina
[0800] Uma mistura de 3-(5-feniltiofen-2-il)piridin-2-amina (250 mg) em THF desidratado (10 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 198 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (485 mg) em THF desidratado (10 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada à água e o precipitado resultante foi lavado com água e éter diisopropílico para dar o composto do título (262 mg) como um sólido amarelo. O sólido foi cristalizado a partir de acetonitrila para dar um sólido amarelo.
[0801] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,46 - 3,63 (2H, m), 4,63 - 4,76 (2H, m), 6,77 (1 H, dd, J = 7,6, 6,8 Hz), 7,27 - 7,39 (1 H, m), 7,39 - 7,50 (2H, m), 7,52 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 7,65 - 7,75 (2H, m), 7,76 - 7,85 (2H, m), 8,25(1 H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz).
[0802] pf241 a242°C
[0803] Análise calculada para C17H14N2O2S2: C, 59,63; H, 4,12; N, 8,18. Encontrado: C, 59,37; H, 4,12; N, 8,03.
[0804] Exemplo 51
[0805] 2,2-dióxido de 9-{(E)-2-[4-(l-metiletil)fenil]etenil}-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[0806] A) 4,4,5,5-tetrametil-2-{(E)-2-[4-(l-metiletil)fenil]etenil}-l,3,2- dioxaborolano
[0807] Uma mistura de trietilamina (246 mg), l-etinil-4-isopropil- benzeno (3500 mg), 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (3417 mg) e hidreto cloreto de zirconoceno (626 mg) foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura de reação foi adicionado hexano e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (6030 mg) como um sólido amarelo.
[0808] RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,24 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,31 (12H, s), 2,78 - 3,02 (1 H, m), 6,11 (1 H, d, J = 18,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 -7,47 (3H, m).
[0809] B) 2,2-dióxido de 9-{(E)-2-[4-(l-metiletil)fenil]etenil}-3,4- diidropirido-[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[0810] Na mesma maneira como no Exemplo 14, a Etapa B, o composto do título foi obtido a partir do composto do A mencionado acima).
[0811] Exemplo 52
[0812] 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metiletil)benzil]óxi}-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[0813] A) 3-{[4-(l-metiletil)benzil]óxi}piridin-2-amina
[0814] Uma mistura de carbonato de césio (2,82 g), 1,10-fenantrolin (0,208 g), (4-isopropilfenil)metanol (8,68 g), 3-bromopiridin-2-amina (1 g) e iodeto de cobre (I) (0,110 g) em tolueno (10 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 110° C durante a noite e a 130° C por 5 horas. A mistura de reação foi adicionada a salmoura saturada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (0,92 g) como um sólido amarelo claro.
[0815] MS(ESI+), encontrado: 243,1.
[0816] B) 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metiletil)benzil]óxi}-3,4- diidropirido[2,1 -c]-[ 1,2,4] tiadiazina
[0817] Na mesma maneira como no Exemplo 14, a Etapa B, o composto do título foi obtido a partir do composto do A mencionado acima).
[0818] Exemplo 53
[0819] 2,2-dióxido de 9-(5-fenilfuran-2-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tia-diazina
[0820] A) 3-furan-2-ilpiridin-2-amina
[0821] Na mesma maneira como no Exemplo 14, Etapa A, o composto do título (2600 mg) foi obtido como um sólido amarelo do ácido furan-2- borônico (2500 mg) e 3-bromopiridin-2-amina (2974 mg).
[0822] MS(ESI+), encontrado: 161,0.
[0823] B) Bromidreto de 3-(5-bromofuran-2-il)piridin-2-amina
[0824] Uma mistura de bromo (1425 mg) em ácido acético (30 ml) foi adicionada a uma mistura de 3-furan-2-ilpiridin-2-amina (1500 mg) em ácido acético (30 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada uma mistura de hexano e acetato de etila. O precipitado resultante foi coletado pela filtração e lavado com acetato de etila para dar o composto do título (2674 mg) como um sólido marrom.
[0825] RMN (300 MHz, CDC13) δ 6,86 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 7,7, 6,2 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,79 (2H, brs), 8,06 (1 H, dd, J = 6,2, 1,7 Hz), 8,19 (1 H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz).
[0826] C) 3-(5-fenilfuran-2-il)piridin-2-amina
[0827] Na mesma maneira como no Exemplo 14, Etapa A, o composto do título (1,19 g) foi obtido como um sólido amarelo de bromidreto de 3-(5- bromofuran-2-il)piridin-2-amina e ácido fenilborônico.
[0828] D) 2,2-dióxido de 9-(5-fenilfuran-2-il)-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[0829] Na mesma maneira como no Exemplo 14, a Etapa B, o composto do título foi obtido a partir do composto do C mencionado acima).
[0830] Exemplo 54
[0831] 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]tia-diazina
[0832] A) 3-(2-fluorobifenil-4-il)piridin-2-amina
[0833] A uma solução de 3-bromopiridin-2-amina (1,0 g) em 1,2- dimetoxietano (50 ml) foram adicionados ácido 2-fluorobifenil-4-il-borônico (1,623 g), bicarbonato de sódio (1,225 g), tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0) (0,334 g) e água (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C durante a noite, a água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela recristalização (THF/éter diisopropílico) para dar o composto do título (1,175 g).
[0834] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,74 (2H, s), 6,68 (1 H, dd, J = 7,2, 4,9 Hz), 7,35 - 7,46 (4H, m), 7,48 - 7,55 (2H, m), 7,56 - 7,65 (3H, m), 7,98 (1 H, dd, J = 4,9,1,9 Hz).
[0835] B) 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[0836] A uma suspensão de hidreto de sódio a 60 % (0,76 g) em THF (20 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (1,85 g) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada sob esfriamento com gelo por 5 minutos e uma solução de 3-(2-fluorobifenil-4-il)piridin-2-amina (1,0 g) em THF (20 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e a água e o hexano foram adicionados sob esfriamento com gelo. O sólido resultante foi coletado pela filtração, lavado com acetato de etila e secado sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,724 g).
[0837] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,45 - 3,54 (2H, m), 4,64 - 4,72 (2H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,39 - 7,63 (8H, m), 7,75 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[0838] Exemplo 55
[0839] 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2, l-c]-[l ,2,4]tiadiazina
[0840] A uma solução de 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4- diidropirido[2,l-c][1,2,4]tiadiazina (200 mg) em THF/metanol (30 ml/30 ml) foram adicionados 5 % de carbonato de ródio (50 mg). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 1 dia. Óxido de platina (IV) (40 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 9 horas e o material insolúvel foi separado por filtração através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado pela recristalização (THF-acetato de etila/éter diisopropílico) para dar o composto do título (121,2 mg).
[0841] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,81 - 2,25 (4H, m), 3,25 - 3,38 (2H, m), 3,40 - 3,58 (2H, m), 3,86 - 3,99 (3H, m), 6,92 - 7,06 (2H, m), 7,32 - 7,48 (4H, m), 7,49 - 7,57 (2H, m).
[0842] Exemplo 56
[0843] 2,2-dióxido de 9-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[0844] Uma suspensão de 2,2-dióxido de 9-(4-clorofenil)-3,4-diidro- pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (224 mg), carbonato de potássio (149 mg), bis(pinacolato)diboro (232 mg), tricicloexilfosfina (43 mg) e tris(di- benzilidenoacetona)dipaládio (0) (35 mg) em 1,2-dimetoxietano (5 ml) foi agitada a 70° C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) e recristalizada a partir de etanol/acetato de etila para dar o composto do título (142 mg) como um sólido branco.
[0845] Exemplo 57
[0846] 2,2-dióxido de 9-(5-feniltiofen-2-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[0847] Uma mistura de paládio a 10 % em carbono (50 % úmido, 12 mg) e 2,2-dióxido de 9-(5-feniltiofen-2-il)-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]- tiadiazina (120 mg) em etanol (10 ml) e THF desidratado (60 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 4 horas. À mistura de reação foi adicionado ródio a 5 % em carbono (50 % úmido, 12 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente durante a noite e sob uma atmosfera de hidrogênio (4 atm) por 6 horas. À mistura de reação foram adicionados 5 % de rutênio-alumina (12 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionado dióxido de platina (12 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica ligada à aminopropil sílica (acetato de etila/metanol) para dar o composto do título (42,3 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de acetonitrila e éter diisopropílico.
[0848] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,71 - 2,04 (3H, m), 2,04 - 2,21 (1 H, m), 3,20 - 3,32 (2H, m), 3,46 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,03 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 7,25 - 7,33 (1 H, m), 7,35 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 7,37 - 7,46 (2H, m), 7,57 - 7,65 (2H, m).
[0849] Exemplo 58
[0850] 2,2-dióxido de 9-{2-[4-(l-metiletil)fenil]etil}-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido-[2,1 -c] [1,2,4] tiadiazina
[0851] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 38.
[0852] Os compostos dos Exemplos de 1 a 58 produzidos pelos métodos mencionados acima ou métodos análogos a estes são conhecidos nas seguintes Tabelas. Nestas tabelas, MS significa Encontrado. [Tabela 1]
Figure img0038
Figure img0039
[Tabela 2]
Figure img0040
Figure img0041
[Tabela 3]
Figure img0042
Figure img0043
[Tabela 4]
Figure img0044
[Tabela 5] 
Figure img0045
[Tabela 6]
Figure img0046
Figure img0047
[Tabela 7]
Figure img0048
[0853] Exemplo 59
[0854] 2,2-dióxido de 9-[(7-metoxinaftalen-2-il)óxi]-3,4- diidropirido[2,1 -c] - [ 1,2,4]tiadiazina
[0855] A) 3-[(7-metoxinaftalen-2-il)óxi]piridin-2-amina
[0856] Uma mistura do ácido picolínico (0,427 g), fosfato de tripotássio (11,04 g), iodeto de cobre (I) (0,660 g), 7-metoxinaftalen-2-ol (6,04 g), 3- bromopiridin-2-amina (3 g) e DMSO(50 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 140° C durante a noite. A água foi adicionada e a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) e cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1,667 g) como um sólido amarelo claro.
[0857] MS (API+), encontrado: 267,1
[0858] B) 2,2-dióxido de 9-[(7-metoxinaftalen-2-il)óxi]-3,4- diidropirido[2,l-c]-[l,2,4]tiadiazina
[0859] A uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 375 mg), cloreto de 2- cloroetanossulfonila (612 mg) e THF desidratado (15 ml) foi adicionada uma mistura de 3-[(7-metoxinaftalen-2-il)óxi]piridin-2-amina (500 mg) e THF desidratado (15 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 horas, água foi adicionada e o e THF foi evaporado sob pressão reduzida. O precipitado resultante foi lavado com água e éter diisopropílico para dar o composto do título (348 mg) como um sólido marrom claro. O sólido foi cristalizado a partir de acetonitrila e éter diisopropílico para dar um sólido marrom claro.
[0860] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 - 3,61 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,56 - 4,83 (2H, m), 6,61 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,03 - 7,18 (2H, m), 7,20 - 7,27 (2H, m), 7,29 (1 H, dd, J = 7,8, 1,3 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 6,8, 1,1 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
[0861] pf235 a237°C.
[0862] Análise calculada para C18H16N2O4S-I/3H2O: C, 59,66; H, 4,64; N, 7,73. Encontrado: C, 59,73; H, 4,55; N, 7,80.
[0863] Exemplo 60
[0864] 2,2-dióxido de 9-[(7-metoxinaftalen-2-il)óxi]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido- [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[0865] Uma mistura de 2,2-dióxido de 9-[(7-metoxinaftalen-2-il)óxi]- 3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (120 mg), óxido de platina (IV) (76 mg) e ácido acético (10 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila e hexano para dar o composto do título (27,4 mg) como um sólido branco acinzentado.
[0866] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,77 - 2,13 (4H, m), 3,22 - 3,38 (2H, m), 3,38 - 3,61 (2H, m), 3,76 - 3,91 (5H, m), 5,03 (1 H, t, J = 3,8 Hz), 7,01 (1 H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,75 (2H, dd, J = 9,1, 3,8 Hz).
[0867] Exemplo 61
[0868] 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metiletil)fenóxi]metil}-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[0869] A) (2-cloropiridin-3-il)metanol
[0870] A uma mistura de 2-cloronicotinato de metila (5 g), THF desidratado (30 ml) e etanol (30 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (4,41 g) a 0o C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, vertida em água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,22 g) como um sólido branco.
[0871] MS (API+), encontrado: 144,0
[0872] B) 2-cloro-3-{[4-(l-metiletil)fenóxi]metil}piridina
[0873] A uma mistura de trifenilfosfina (2740 mg), 4-isopropilfenol (1138 mg), (2-cloropiridin-3-il)metanol (1000 mg) e THF desidratado (20 ml) foi adicionado DEAD (solução a 40 % em tolueno, 4549 mg) na temperatura ambiente em 30 minutos. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, DEAD (solução a 40 % em tolueno, 919 mg) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1623 mg) como um óleo laranja.
[0874] MS (API+), encontrado: 262,1
[0875] C) 3-{[4-(l-metiletil)fenóxi]metil}piridin-2-amina
[0876] Uma mistura de terc-butóxido de sódio (0,617 g), 2,2’-bis- (difenilfosfino)-l,r-binaftila (0,160 g), 1,1-difenilmetanimina (1,008 g), 2- cloro-3-{[4-(l-metiletil)fenóxi]metil (piridina (1,12 g), tris(dibenzilideno - acetona)dipaládio (0) (0,118 g) e tolueno (20 ml) foi agitado a 110° C por 6 horas. A mistura de reação foi adicionado THF e a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados THF (25 ml) e ácido clorídrico 1 M (25 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi neutralizada com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e a salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica básica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (902,2 mg) que contém impureza como um óleo amarelo claro.
[0877] MS (API+), encontrado: 243,1
[0878] D) 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metiletil)fenóxi]metil}-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[0879] Uma mistura de 3-{[4-(l-metiletil)fenóxi]metil]piridin-2-amina (600 mg) e THF desidratado (10 ml) foi adicionada a uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 495 mg), cloreto de 2-cloroetanossulfonila (1211 mg) e THF desidratado (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, a água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e a salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica básica (metanol/acetato de etila) para dar o composto do título (303 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de THF-éter diisopropílico para dar um sólido branco.
[0880] JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,74 - 3,00 (1 H, m), 3,40 - 3,57 (2H, m), 4,57 - 4,74 (2H, m), 4,85 (2H, s), 6,68 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,86 - 6,95 (2H, m), 7,12 - 7,23 (2H, m), 7,68 (1 H, dd, J = 7,0, 1,3 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 6,4 Hz).
[0881] pf212a214°C.
[0882] Análise calculada para C17H20N2O3S-I/IOH2O: C, 61,09; H, 6,09; N, 8,38. Encontrado: C, 61,10; H, 6,12; N, 8,36.
[0883] Exemplo 62
[0884] 2,2-dióxido de (9R)-9-(4-fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c]-[ 1,2,4] tiadiazina
[0885] Um racemato (603 mg) de 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mm DI x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: metanol = 100) para dar o composto do título (296 mg) com um tempo de retenção mais curto.
[0886] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 - 1,85 (3H, m), 1,87 - 2,11 (1 H, m), 3,20 - 3,31 (2H, m), 3,36 - 3,62 (2H, m), 3,63 - 3,96 (3H, m), 6,90 - 6,98 (2H, m), 6,98 - 7,08 (2H, m), 7,09 - 7,18 (1 H, m), 7,18 - 7,29 (2H, m), 7,33 - 7,45 (2H, m).
[0887] pf 171a 176° C.
[0888] Análise calculada para C19H20N2O3S: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86. Encontrado: C, 63,86; H, 5,78; N, 7,81.
[0889] Exemplo 63
[0890] 2,2-dióxido de (9S)-9-(4-fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[0891] Um racemato (603 mg) de 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: metanol = 100) para dar o composto do título (288 mg) com um tempo de retenção mais longo.
[0892] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 - 1,84 (3H, m), 1,89 - 2,10 (1 H, m), 3,22 - 3,30 (2H, m), 3,38 - 3,61 (2H, m), 3,68 - 3,95 (3H, m), 6,90 - 6,99 (2H, m), 6,99 - 7,09 (2H, m), 7,11 - 7,18 (1 H, m), 7,18 - 7,29 (2H, m), 7,34 - 7,46 (2H, m).
[0893] pf 174 a 175° C.
[0894] Análise calculada para C19H20N2O3S: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86. Encontrado: C, 63,92; H, 5,78; N, 7,82.
[0895] Exemplo 64
[0896] 2,2-dióxido de 9-bifenil-4-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[0897] 2,2-dióxido de 9-bifenil-4-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (300 mg) foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 mm Dl x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/metanol /acetonitrila = 660/170/170 (v/v/v)) para dar o composto do título (140 mg) com um tempo de retenção mais curto.
[0898] TH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 - 1,89 (3H, m), 1,93 - 2,14 (1 H, m), 3,25 - 3,31 (2H, m), 3,39 - 3,66 (2H, m), 3,71 - 4,00 (3H, m), 7,26 - 7,40 (3H, m), 7,41 - 7,51 (2H, m), 7,56 - 7,63 (2H, m), 7,63 - 7,71 (2H, m).
[0899] pf220a222°C.
[0900] Análise calculada para C19H20N2O2S: C, 67,03; H, 5,92; N, 8,23. Encontrado: C, 66,84; H, 5,92; N, 8,17.
[0901] Exemplo 65
[0902] 2,2-dióxido de 9-bifenil-4-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c][l,2,4] -tiadiazina
[0903] 2,2-dióxido de 9-bifenil-4-il-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (300 mg) foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 mm Dl x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/metanol/ acetonitrila = 660/170/170 (v/v/v)) para dar o composto do título (138 mg) com um tempo de retenção mais longo.
[0904]^ RMN (300 MHz, DMSO-dé) δ 1,63 - 1,88 (3H, m), 1,92 - 2,13 (1 H, m), 3,24 - 3,31 (2H, m), 3,41 - 3,62 (2H, m), 3,71 - 3,96 (3H, m), 7,26 - 7,40 (3H, m), 7,41 - 7,52 (2H, m), 7,57 - 7,63 (2H, m), 7,63 - 7,71 (2H, m).
[0905] pf 224 a 227° C.
[0906] Análise calculada para C19H20N2O2S-I/5H2O: C, 66,33; H, 5,98; N, 8,14. Encontrado: C, 66,50; H, 5,93; N, 8,10.
[0907] Exemplo 66
[0908] 2,2-dióxido de 9-[4-(ciclopentilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[0909] Uma mistura de carbonato de potássio (450 mg), iodociclopentano (639 mg) e 4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]- tiadiazin-9-il)fenol (300 mg) em DMSO (3 ml) foi agitada a 130° C durante a noite. Depois iodociclopentano (639 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 150° C por 5 horas. A mistura foi vertida em NaOH 1 N aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaOH 1 N aq. e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para o produto bruto (81,1 mg). O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (Cl8, eluído com H2O em acetonitrila que contém 0,1 % de TF A). A fração desejada foi neutralizada com NaHCOs sat. aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para dar o composto do título (52,3 mg) como um sólido branco.
[0910] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,44 - 1,84 (6H, m), 1,82 - 2,04 (2H, m), 3,38 - 3,52 (2H, m), 4,54 - 4,74 (2H, m), 4,75 - 4,94 (1 H, m), 6,68 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,87 - 7,04 (2H, m), 7,37 - 7,52 (2H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[0911] pf254a256°C.
[0912] Análise calculada para CI8H2ON203S-1/4H20: C, 61,96; H, 5,92; N, 8,03. Encontrado: C, 62,20; H, 5,86; N, 7,98.
[0913] Exemplo 67
[0914] 2,2-dióxido de 9-[4-(2,2-dimetilpropóxi)fenil]-3,4- diidropirido [2,1 -c]- [ 1,2,4] tiadiazina
[0915] Uma mistura de carbonato de potássio (300 mg), l-iodo-2,2- dimetilpropano (430 mg) e 4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][1,2,4]- tiadiazin-9-il)fenol (200 mg) em DMSO (5 ml) foi agitada a 150° C por 1 hora. A água foi adicionada para dar um precipitado. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com Et2O-água. O precipitado foi cristalizado a partir de CH3CN-IPE para dar o composto do título (182 mg) como um sólido branco.
[0916] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 (9H, s), 3,37 - 3,56 (2H, m), 3,67 (2H, s), 4,53 - 4,74 (2H, m), 6,69 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 6,90 - 7,03 (2H, m), 7,39 - 7,51 (2H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[0917] pf258 a259°C.
[0918] Análise calculada para CI8H22N2O3S-1/4H2O: C, 61,60; H, 6,46; N, 7,98. Encontrado: C, 61,61; H, 6,33; N, 7,95.
[0919] Exemplo 68
[0920] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirazino[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[0921] A) 3-[4-(cicloexilóxi)fenil]pirazin-2-amina
[0922] Uma mistura de bicarbonato de sódio (491 mg), tetracis(tri- fenilfosfina)paládio (0) (80 mg), ácido 4-(cicloexilóxi)fenilborônico (612 mg) e 3-cloropirazin-2-amina (300 mg) em água (3 ml) e DME (15 ml) foi agitada a 80° C por 4 horas. O gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar 3-[4-(cicloexilóxi)-fenil]pirazin-2- amina (485 mg) como um sólido branco.
[0923] MS (API+), encontrado: 270,1
[0924] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4- diidropirazino[2,1 -c] [ 1,2,4] -tiadiazina
[0925] Uma mistura de 3-[4-(cicloexilóxi)fenil]pirazin-2-amina (470 mg) em THF (seco) (25,00 ml) foi adicionada a uma mistura de NaH (60 %, 349 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (853 mg) em THF (seco) (25 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e 80° C por 3 horas. A água foi adicionada e removida a vácuo. Um precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água-Et2O para dar o composto do título (522 mg) como um sólido amarelo. O sólido foi cristalizado a partir de CH3CN-IPE para dar um sólido amarelo.
[0926] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 - 1,61 (6H, m), 1,61 - 1,82 (2H, m), 1,82 - 2,03 (2H, m), 3,43 - 3,61 (2H, m), 4,30 - 4,52 (1 H, m), 4,53 - 4,69 (2H, m), 6,86 - 7,07 (2H, m), 7,53 - 7,65 (1 H, m), 7,65 - 7,76 (1 H, m), 7,90 - 8,05 (2H, m).
[0927] pf239a240°C.
[0928] Análise calculada para Ci8H2iN3O3S: C, 60,15; H, 5,89; N, 11,69. Encontrado: C, 60,00; H, 5,90; N, 11,66.
[0929] Exemplo 69
[0930] 2,2-dióxido de 9-[4-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]-3,4- diidropirido-[2,1-c] [1,2,4]tiadiazina
[0931] Uma mistura de carbonato de potássio (602 mg), 4- (bromometil)tetraidro-2H-pirano (780 mg), 4-(bromometil)tetraidro-2H- pirano (780 mg) e 4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9- il)fenol (602 mg) em DMSO (5 ml) foi agitada a 130° C por 3 horas. A mistura foi vertida em NaOH 1 N aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaOH 1 N aq. e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi passado através da cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH) para dar o composto do título (357 mg) como um sólido amarelo claro.
[0932] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 - 1,45 (2H, m), 1,58 - 1,77 (2H, m), 1,87 - 2,11 (1 H, m), 3,25 - 3,40 (2H, m), 3,39 - 3,52 (2H, m), 3,80 - 3,94 (4H, m), 4,53 - 4,74 (2H, m), 6,69 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,91 - 7,02 (2H, m), 7,40 - 7,50 (2H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 7,0, 1,7 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[0933] pf 268 a 269° C.
[0934] Análise calculada para C19H22N2O4S-I/8H2O: C, 60,58; H, 5,95; N, 7,44. Encontrado: C, 60,49; H, 5,91; N, 7,79.
[0935] Exemplo 70
[0936] 2,2-dióxido de 9-[4-(ciclopropilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[0937] Uma mistura de carbonato de potássio (450 mg), bromo- ciclopropano (394 mg) e 4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tia- diazin-9-il)fenol (300 mg) em DMSO (3 ml) foi agitada a 130° C durante a noite. Depois bromociclopropano (788 mg) e iodeto de sódio (488 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 150° C por 5 horas. A mistura foi vertida em NaOH 1 N aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaOH 1 N aq. e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para dar um sólido marrom. O sólido foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar 50,9 mg do sólido amarelo. O sólido foi purificado pela HPLC preparativa (Cl8, eluído com H2O em acetonitrila que contém 0,1 % de TFA). A fração desejada foi neutralizada com NaHCO? sat. aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para dar o composto do título (26,8 mg) como um sólido branco.
[0938] ]H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 - 0,88 (4H, m), 3,39 - 3,52 (2H, m), 3,87 (1 H, tt, J = 6,1, 3,0 Hz), 4,50 - 4,74 (2H, m), 6,69 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,92 - 7,16 (2H, m), 7,42 - 7,53 (2H, m), 7,53 - 7,66 (1 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 6,4 Hz).
[0939] Exemplo 71
[0940] 2,2-dióxido de 9-[4-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[0941] Uma mistura de carbonato de potássio (750 mg), 4- bromotetraidro-2H-pirano (896 mg), iodeto de sódio (814 mg) e 4-(2,2- dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (300 mg) em DMSO (5 ml) foi agitada a 150° C durante a noite e 160° C por 24 horas. A mistura foi vertida em NaOH 1 N aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaOH 1 N aq. e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar um sólido branco (66,6 mg). O sólido foi purificado pela HPLC preparativa (Cl8, eluído com HiO em acetonitrila que contém 0,1 % de TFA). A fração desejada foi neutralizada com NaHCO?, sat. aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para dar o composto do título (17,0 mg) como um sólido branco.
[0942] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,46 - 1,73 (2H, m), 1,99 (2H, dd, J = 13,1, 4,0 Hz), 3,38 - 3,58 (4H, m), 3,76 - 3,99 (2H, m), 4,56 - 4,75 (3H, m), 6,69 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 6,95 - 7,08 (2H, m), 7,40 - 7,52 (2H, m), 7,59 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 6,4, 1,5 Hz).
[0943] Exemplo 72
[0944] 2,2-dióxido de 9-[4-(l-etilpropóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[0945] Uma mistura de carbonato de potássio (750 mg), 3- bromopentano (820 mg), iodeto de sódio (814 mg) e 4-(2,2-dióxido-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (300 mg) em DMSO (5 ml) foi agitada a 150° C por 3 horas. A mistura foi vertida em NaOH 1 N aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaOH 1 N aq. e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar um sólido. Este material foi purificado pela HPLC preparativa (Cl8, eluído com H2O em acetonitrila que contém 0,1 % de TFA). A fração desejada foi neutralizada com NaHCOs sat. aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para dar o composto do título (36,1 mg) como um sólido amarelo claro.
[0946] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,51 - 1,76 (4H, m), 3,38 - 3,55 (2H, m), 4,17 - 4,37 (1 H, m), 4,55 - 4,73 (2H, m), 6,69 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,87 - 7,02 (2H, m), 7,37 - 7,51 (2H, m), 7,59 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 6,8 Hz).
[0947] Exemplo 73
[0948] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[0949] A) 5-cloro-3-[4-(cicloexilóxi)fenil]piridin-2-amina
[0950] Uma mistura de bicarbonato de sódio (307 mg), tetracis(tri- fenilfosfina)paládio (0) (50,1 mg), ácido 4-(cicloexilóxi)fenilborônico (414 mg) e 3-bromo-5-cloropiridin-2-amina (300 mg) em DME (15 ml) e água (3 ml) foi agitada a 80° C por 5 horas. O gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (212 mg) como uma goma amarela.
[0951] MS (API+), encontrado: 303,1
[0952] B) 2,2-dióxido de 7-cloro-9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[0953] Uma mistura de 5-cloro-3-[4-(cicloexilóxi)fenil]piridin-2-amina (210 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a uma mistura de NaH (60 %, 139 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (339 mg) em THF (seco) (10,0 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com água e IPE para dar o composto do título (232 mg) como um sólido amarelo claro. O sólido foi cristalizado a partir de EtOAc- hexano para dar um sólido amarelo claro.
[0954] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 - 1,61 (6H, m), 1,63 - 1,83 (2H, m), 1,83 - 2,04 (2H, m), 3,40 - 3,54 (2H, m), 4,27 - 4,49 (1 H, m), 4,51 - 4,72 (2H, m), 6,87 - 7,09 (2H, m), 7,38 - 7,59 (2H, m), 7,65 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 2,3 Hz).
[0955] pf 284 a 287° C.
[0956] Análise calculada para C19H21N2O3SCI: C, 58,08; H, 5,39; N, 7,13. Encontrado: C, 57,82; H, 5,41; N, 7,06.
[0957] Exemplo 74
[0958] 2,2-dióxido de 9-[4-(ciclopentilmetóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] -tiadiazina
[0959] Uma mistura de carbonato de potássio (450 mg), (iodometil)ciclopentano (684 mg) e 4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (300 mg) em DMSO (5 ml) foi agitada a 130° C por 2 horas. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaOH 1 N aq. e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com Et2Ü para dar o composto do título (311 mg) como um sólido amarelo claro. O sólido foi cristalizado a partir de CH3CN-IPE para dar um sólido amarelo claro.
[0960] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 - 1,43 (2H, m), 1,46 - 1,69 (4H, m), 1,69 - 1,91 (2H, m), 2,32 (1 H, dt, J = 14,7, 7,4 Hz), 3,39 - 3,56 (2H, m), 3,88 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,50 - 4,76 (2H, m), 6,68 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,90 - 7,03 (2H, m), 7,35 - 7,53 (2H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,74(1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[0961] pf258 a259°C.
[0962] Análise calculada para C19H22N2O3S: C, 63,66; H, 6,19; N, 7,82. Encontrado: C, 63,45; H, 6,13; N, 7,81.
[0963] Exemplo 75
[0964] 2,2-dióxido de 9-[4-(tetraidrofuran-2-ilmetóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[0965] Uma mistura de carbonato de potássio (450 mg), iodeto de sódio (488 mg), 2-(bromometil)tetraidrofurano (538 mg) e 4-(2,2-dióxido-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (300 mg) em DMSO (10 ml) foi agitada a 130° C por 5 horas. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaOH 1 N aq. e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com IPE para dar o composto do título (332 mg) como um sólido amarelo claro. O sólido foi cristalizado a partir de CH3CN-IPE para dar um sólido amarelo claro.
[0966] JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 - 2,16 (4H, m), 3,39 - 3,52 (2H, m), 3,59 - 3,74 (1 H, m), 3,73 - 3,88 (1 H, m), 3,88 - 4,08 (2H, m), 4,08 - 4,25 (1 H, m), 4,52 - 4,78 (2H, m), 6,69 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,86 - 7,11 (2H, m), 7,36 - 7,52 (2H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 7,0, 1,7 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[0967] pf 222 a 223° C.
[0968] Análise calculada para Ci8H2oN204SO,25H20: C, 59,24; H, 5,66; N, 7,68. Encontrado: C, 59,32; H, 5,54; N, 7,71.
[0969] Exemplo 76
[0970] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-(4-{[4-(trifluorometil)piridin-2- il] óxi} fenil)-3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[0971] A) 4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenol
[0972] Uma mistura de bicarbonato de sódio (4,09 g), tetracis(trifenil- fosfina)paládio (0) (0,668 g), ácido 4-(terc-butildimetilsililóxi)fenil-borônico (6,32 g) e 3-bromo-5-cloropiridin-2-amina (4,00 g) em DME (100 ml) e água (20 ml) foi agitada a 80° C durante a noite. O gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar 4-(2-amino- 5-cloropiridin-3-il)fenol (3,05 g) como um sólido amarelo claro e 3-(4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-5-cloro-piridin-2-amina (1,55 g) como um sólido amarelo.
[0973] 4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenol
[0974] MS (API+), encontrado: 221,1
[0975] 3-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-5-cloropiridin-2-amina
[0976] MS (API+), encontrado: 335,2
[0977] B) 5-cloro-3-(4-{ [4-(trifhiorometil)piridin-2-il]óxi}fenil)piridin- 2-amina
[0978] Uma mistura de carbonato de potássio (376 mg), 2-fluoro-4- (trifluorometil)piridina (269 mg) e 4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenol (300 mg) em DMSO (5 ml) foi agitada a 120° C por 2 horas. A mistura foi neutralizada com NaHCCh sat. aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaOH 1 N aq. e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (484 mg) como um sólido amarelo claro.
[0979] MS (API+), encontrado: 366,1
[0980] C) 2,2-dióxido de 7-cloro-9-(4-{[4-(trifluorometil)piridin-2- il] óxi} fenil)-3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[0981] 5-Cloro-3-(4-(4-(trifluorometil)piridin-2-ilóxi)fenil)piridin-2- amina (470 mg) foi adicionada a uma mistura de NaH (60 %, 257 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (628 mg) em THF (seco) (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e 80° C por 3 horas. A água foi adicionada e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com IPE para dar o composto do título (502 mg) como um sólido amarelo. O sólido foi cristalizado a partir de CH3CN- IPE para dar um sólido amarelo claro (Ia safra impura, 2a safra (254 mg)). A Ia safra foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (263 mg) como um sólido branco.
[0982] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,44 - 3,61 (2H, m), 4,57 - 4,72 (2H, m), 7,17 - 7,29 (2H, m), 7,46 - 7,57 (2H, m), 7,57 - 7,66 (2H, m), 7,77 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 5,3 Hz).
[0983] pf238 a239°C.
[0984] Análise calculada para Ci9Hi3N3O3SClF3-0,2EtOAc: C, 50,23; H, 3,11; N, 8,88. Encontrado: C, 49,97; H, 3,26; N, 8,86.
[0985] Exemplo 77
[0986] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-{4-[(5-cloropiridin-2-il)óxi]fenil}-3,4- diidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[0987] A) 5-cloro-3-{4-[(5-cloropiridin-2-il)óxi]fenil}piridin-2-amina
[0988] Uma mistura de carbonato de potássio (376 mg), 5-cloro-2- fluoropiridina (215 mg) e 4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenol (300 mg) em DMSO (10 ml) foi agitada a 120° C por 5 horas. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaOH 1 N aq. e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hex ano) para dar o composto do título (450 mg) como um sólido amarelo claro.
[0989] MS (API+), encontrado: 332,0
[0990] B) 2,2-dióxido de 7-cloro-9-{4-[(5-cloropiridin-2-il)óxi]fenil}- 3,4-diidro-pirido[2,1 -c] [1,2,4] tiadiazina
[0991] Uma mistura de 5-cloro-3-{4-[(5-cloropiridin-2-il)óxi]fenil}- piridin-2-amina (440 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a uma mistura de NaH (60 %, 265 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (648 mg) em THF (seco) (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e 80° C por 3 horas. A água foi adicionada e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com água e Et3O para dar um sólido branco amarelado. O sólido foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (520 mg) como um sólido branco amarelado. O sólido foi cristalizado a partir de CH3CN-IPE para dar um sólido branco.
[0992] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 - 3,55 (2H, m), 4,52 - 4,70 (2H, m), 7,13 - 7,24 (3H, m), 7,55 - 7,66 (2H, m), 7,76 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,98 (1 H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 2,7 Hz).
[0993] pf 228 a 229° C.
[0994] Análise calculada para C18H13N3O3SCI2: C, 51,20; H, 3,10; N, 9,95. Encontrado: C, 51,16; H, 3,17; N, 9,95.
[0995] Exemplo 78
[0996] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-(4-{[3-(trifluorometil)piridin-2- il]óxi]fenil)-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[0997] A) 5-cloro-3-(4-{ [3-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}fenil)piridin- 2-amina
[0998] Uma mistura de carbonato de potássio (376 mg), 2-fluoro-3- (trifluorometil)piridina (269 mg) e 4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenol (300 mg) em DMSO (10 ml) foi agitada a 120° C por 3 horas. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaOH 1 N aq. e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (470 mg) como um sólido amarelo claro.
[0999] MS (API+), encontrado: 366,0
[01000] B) 2,2-dióxido de 7-cloro-9-(4-{[3-(trifluorometil)piridin-2- il] óxi ] fenil)-3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01001] Uma mistura de 5-cloro-3-(4-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]- óxi}fenil)piridin-2-amina (450 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a uma mistura de NaH (60 %, 246 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (602 mg) em THF (seco) (10,0 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70° C por 3 horas. A água foi adicionada e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com água e Et2Ü para dar um sólido branco amarelado. O sólido foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (315 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de CH3CN-IPE para dar um sólido branco.
[01002] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,38 - 3,62 (2H, m), 4,53 - 4,78 (2H, m), 7,14 - 7,30 (2H, m), 7,36 (1 H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 7,51 - 7,68 (2H, m), 7,77 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,29 (1 H, dd, J = 7,6, 1,1 Hz), 8,45 (1 H, dd, J = 4,9, 1,1 Hz).
[01003] pf264a265°C.
[01004] Análise calculada para Ci9H13N3O3SClF3-CH3CN: C, 50,76; H, 3,25; N, 11,28. Encontrado: C, 50,67; H, 3,27; N, 11,21.
[01005] Exemplo 79
[01006] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4- il]óxi }fenil)-3,4-diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01007] A) 5-cloro-3-(4-{ [2-(trifluorometil)piridin-4-il]óxi} fenil)-1,2- diidropiridin -2-amina
[01008] Uma mistura de 4-bromo-2-(trifluorometil)piridina (282 mg), fosfato de tripotássio (481 mg), ácido piconílico (27,9 mg), iodeto de cobre (I) (21,58 mg) e 4-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)fenol (250 mg) em DMSO (5 ml) foi agitada a 140° C sob N2 durante a noite. A mistura foi vertida em NH4CI sat. aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (230 mg) como um sólido amarelo claro.
[01009] MS (API+), encontrado: 366,0
[01010] B) 2,2-dióxido de 7-cloro-9-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4- il] óxi} fenil)-3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01011] Uma mistura de 5-cloro-3-(4-(2-(trifluorometil)piridin-4- ilóxi)fenil)piridin-2-amina (220 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a uma mistura de NaH (60 %, 120 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (294 mg) em THF (seco) (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70° C por 1 hora. MeOH e NH gel de sílica foram adicionados e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (253 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de CH3CN-IPE para dar um sólido branco.
[01012] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,44 - 3,56 (2H, m), 4,54 - 4,73 (2H, m), 7,22 (1 H, dd, J = 5,7, 2,3 Hz), 7,29 - 7,41 (2H, m), 7,50 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,67 - 7,76 (2H, m), 7,80 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 8,67 (1 H, d, J = 5,7 Hz).
[01013] pf239a240°C.
[01014] Análise calculada para C19H13N3O3SCIF3: C, 50,06; H, 2,87; N, 9,22. Encontrado: C, 50,08; H, 3,13; N, 9,08.
[01015] Exemplo 80
[01016] 2,2-dióxido de 9-(4-pirrolidin-l-ilfenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01017] A) l-(4-iodofenil)pirrolidin-2-ona
[01018] Uma mistura de cloreto de 4-bromobutanoíla (15,0 g) em THF (seco) (150 ml) foi adicionada a uma mistura de 4-iodoanilina (7,50 g) e Et3N (9,55 ml) em THF (seco) (150 ml) a 0o C. A mistura foi agitada a 60° C durante a noite. Uma mistura de NaH (60 %, 4,11 g) em DMF (seco) (50 ml) foi adicionada à mistura a 0o C. A mistura foi agitada a 120° C durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (3,84 g) como um sólido branco.
[01019] MS (API+), encontrado: 287,9
[01020] B) l-(4-iodofenil)pirrolidina
[01021] Uma mistura de complexo borano-tetraidrofurano (1,2 M em THF, 5,81 ml) e l-(4-iodofenil)pirrolidin-2-ona (1,00 g) em THF (seco) (20 ml) foi agitada a 70° C sob N2 por 3 horas. A mistura foi vertida em HC1 1 N aq., NaHCO?, sat. aq. foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para dar o composto do título (0,954 g) como um sólido branco.
[01022] MS (API+), encontrado: 274,0
[01023] C) 3-(4-pirrolidin-l-ilfenil)-l,2-diidropiridin-2-amina
[01024] n-Butillítio (1,6 M em hexano, 48,3 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de N,N,N’,N’-tetrametiletano-l,2-diamina (8,08 g) e piridin-2- ilcarbamato de terc-butila (5,00 g) em THF (seco) (50 ml) a -78° C. A mistura foi agitada a 0o C sob N2 por 2 horas. Borato de triisopropila (17,0 g) foi adicionado à mistura a -78° C. A mistura foi agitada a 0o C sob N2 por 30 minutos. A mistura foi extinta com NH4CI sat. aq. a 0o C e adicionada com Et2O para dar um precipitado amarelo (11,7 g, umidade). Uma mistura do precipitado (349 mg), bicarbonato de sódio (155 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (42,3 mg) e l-(4-iodofenil)pirrolidina (200 mg) em DME (25 ml) e água (5 ml) foi agitada a 80° C sob N2 durante a noite. NH gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (17,1 mg) como um sólido branco.
[01025] MS (API+), encontrado: 240,1
[01026] D) 2,2-dióxido de 9-(4-pirrolidin-l-ilfenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01027] Uma mistura de 3-(4-(pirrolidin-l-il)fenil)piridin-2-amina (17,0 mg) em THF (seco) (5 ml) foi adicionada a uma mistura de NaH (60 %, 14,2 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (34,7 mg) em THF (seco) (5,00 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 50° C por 1 hora. A água e NH gel de sílica foram adicionados e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (14,8 mg) como um sólido amarelo claro.
[01028] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,89 - 2,09 (4H, m), 3,27 - 3,35 (4H, m), 3,35 - 3,44 (2H, m), 4,55 - 4,71 (2H, m), 6,46 - 6,64 (3H, m), 7,10 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,43 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,48 - 7,57 (2H, m).
[01029] Exemplo 81
[01030] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[01031] A) 5-cloro-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina
[01032] Uma mistura de bicarbonato de sódio decaidratado (20,7 g), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,836 g), ácido 4-fenoxifenilborônico (9,28 g) e ácido 4-fenoxifenilborônico (9,28 g) em DME (150 ml) e água (30 ml) foi agitada a 80° C sob N2 durante a noite. NH gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (10,6 g) como um sólido amarelo.
[01033] MS (API+), encontrado: 297,1
[01034] B) 2,2-dióxido de 7-cloro-9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01035] A uma mistura de NaH (60 %, 2,59 g) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (6,33 g) em THF (seco) (50 ml) foi adicionada uma solução de 5-cloro-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina (3,84 g) em THF (seco) (50 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água e NH gel de sílica foram adicionados e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (3,07 g) como um sólido amarelo claro. O sólido foi cristalizado a partir de DMSO(15 ml) EtOH (90 ml) para dar um sólido branco.
[01036] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,38 - 3,58 (2H, m), 4,50 - 4,72 (2H, m), 6,88 - 7,14 (4H, m), 7,14 - 7,28 (1 H, m), 7,29 - 7,49 (2H, m), 7,50 - 7,64 (2H, m), 7,71 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 2,3 Hz).
[01037] pf248a249°C.
[01038] Análise calculada para Ci9Hi5N2θ3SCl-0,25H2O: C, 58,31; H, 3,99; N,7,16. Encontrado: C, 58,32; H, 3,97; N, 7,13.
[01039] Exemplo 82
[01040] 2,2-dióxido de 9-{4-[(3-fluorobenzil)óxi]fenil}-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01041] A) 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol
[01042] Tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,967 g) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromopiridin-2-amina (4,82 g), ácido 4-hidróxi- fenilborônico (5,00 g) e bicarbonato de sódio (5,91 g) em DME (250 ml) e água (50,0 ml) e a mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio por 4 horas. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluído com EtOAc em hexano) e lavado com IPE para dar o composto do título (2,80 g) como um sólido branco.
[01043] MS (ESI+), encontrado: 187,0.
[01044] B) 3-{4-[(3-fluorobenzil)óxi]fenil}piridin-2-amina
[01045] Diisopropilazadicarboxilato (1,19 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de trifenilfosfina (1585 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (750 mg) e (3-fluorofenil)metanol (0,434 ml) em THF (seco) (15 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (Ia; NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano, 2a; gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (210 mg) como um pó branco.
[01046] MS (ESI+), encontrado: 295,1.
[01047] C) 2,2-dióxido de 9-{4-[(3-fluorobenzil)óxi]fenil}-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01048] A uma suspensão de NaH (60 %, 136 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,214 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- {4-[(3-fhiorobenzil)óxi]fenil}piridin-2-amina (200 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. A água foi adicionada para formar precipitados que foram lavados com água, hexano e coletados. O precipitado foi sonificado em EtOAc e o material insolúvel foi coletado para dar 2,2-dióxido de 9-{4-[(3- fluorobenzil)óxi]fenil}-3,4-diidropirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina (317,7 mg) como um sólido branco amarelado. Este foi cristalizado a partir de MeOH- THF/IPE para dar um cristal branco amarelado.
[01049] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,43 - 3,55 (2H, m), 4,58 - 4,73 (2H, m), 5,18 (2H, s), 6,69 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,16 (1 H, td, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,25 - 7,36 (2H, m), 7,40 - 7,52 (3H, m), 7,59 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 6,8, 1,9 Hz).
[01050] Exemplo 83
[01051] 2,2-dióxido de 9-{4-[(3-fluorobenzil)óxi]fenil}-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido -[2,1 -c][ 1,2,4]tiadiazina
[01052] Exemplo 84
[01053] 2,2-dióxido de 9-{4-[(3-fluorobenzil)óxi]fenil}-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido -[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazin-9-ol
[01054] Diisopropilazadicarboxilato (0,241 ml) foi adicionado a uma suspensão de trifenilfosfina (321 mg), 2,2-dióxido-4-(3,4,6,7,8,9-hexaidro- pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (229 mg) e (3-fluorofenil)metanol (0,106 ml) em THF (seco) (80 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante o final de semana e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com EtOAc-THF (1:1) e o material insolúvel foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo (o fenol de partida foi recuperado, 95,6 mg). O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (Ia; gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano e MeOH em EtOAc, 2a; NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc, 3a; gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar 2,2-dióxido de 9-{4-[(3-fluorobenzil)óxi]fenil}-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina e 2,2-dióxido de 9-{4-[(3- fluorobenzil)óxi]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido -[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9- ol. O 2,2-dióxido de 9-{4-[(3-fluorobenzil)óxi]-fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi recristalizado a partir de THF/IPE para dar cristais incolores (40,3 mg). O 2,2-dióxido de 9-{4-[(3- fluorobenzil)óxi]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c]-[l,2,4]tiadiazin-9-ol foi recristalizado a partir de THF/IPE para dar um sólido branco (1,4 mg).
[01055] 2,2-dióxido de 9-{4-[(3-fluorobenzil)óxi]fenil}-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido -[2,1 -c][ 1,2,4]tiadiazina
[01056] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 - 1,81 (3H, m), 1,88 - 2,09 (1 H, m), 3,21 - 3,29 (2H, m), 3,41 - 3,55 (2H, m), 3,67 - 3,74 (1 H, m), 3,76 - 3,88 (2H, m), 5,06 - 5,16 (2H, m), 6,92 - 7,00 (2H, m), 7,08 - 7,19 (3H, m), 7,24 - 7,33 (2H, m), 7,39 - 7,49 (1 H, m).
[01057] 2,2-dióxido de 9-{4-[(3-fluorobenzil)óxi]fenil}-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido -[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazin-9-ol
[01058] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,44 - 1,61 (1 H, m), 1,76 - 2,02 (3H, m), 3,41 - 3,55 (4H, m), 3,78 - 3,96 (2H, m), 5,13 (2H, s), 5,72 (1 H, s), 6,91 - 7,01 (2H, m), 7,10 - 7,19 (1 H, m), 7,24 - 7,34 (4H, m), 7,44 (1 H, td, J = 8,0, 5,8 Hz).
[01059] Exemplo 85
[01060] 2,2-dióxido de 9-[4-(3-clorofenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01061] A) 3-(4-(3-clorofenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01062] A uma mistura de 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (400 mg), 1- cloro-3-iodobenzeno (615 mg), ácido picolinico (52,9 mg) e fosfato de tripotássio (1368 mg) em DMSO (6 ml) foi adicionado iodeto de cobre (I) (82,0 mg). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 120° C por 4 horas. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (307 mg) como um sólido amarelo.
[01063] MS (ESI+), encontrado: 297,0.
[01064] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(3-clorofenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c]-[l,2,4]tiadiazina
[01065] A uma suspensão de NaH (60 %, 202 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,319 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(3-clorofenóxi)fenil)piridin-2-amina (300 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. A água foi adicionada para formar precipitados que foram lavados com água, hexano e coletados. O precipitado foi sonificado em EtOAc e o material insolúvel foi coletado para dar o composto do título (248 mg) como um sólido branco amarelado. Este foi cristalizado a partir do THF- MeOH/IPE para dar cristais incolores.
[01066] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 - 3,51 (2H, m), 4,61 - 4,70 (2H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,01 - 7,06 (1 H, m), 7,07 - 7,12 (2H, m), 7,14 (1 H, t, J = 2,1 Hz), 7,21 - 7,26 (1 H, m), 7,41 - 7,47 (1 H, m), 7,55 - 7,61 (2H, m), 7,65 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[01067] Exemplo 86
[01068] 2,2-dióxido de 9-{4-[2-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01069] O óxido de platina (IV) (20,0 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-{4-[2-(trifluorometil)fenóxi]fenil]-3,4-diidro-pirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (100 mg) em THF (seco) (10 ml) e MeOH (10 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. O sólido insolúvel foi removido pela filtração através de almofada de celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar 2,2-dióxido de 9-{4-[2- (trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazina (77,3 mg) como cristais incolores.
[01070] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 - 1,82 (3H, m), 1,93 - 2,09 (1 H, m), 3,26 - 3,31 (2H, m), 3,43 - 3,55 (2H, m), 3,76 - 3,89 (3H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 - 7,36 (1 H, m), 7,62 - 7,69 (1 H, m), 7,79 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
[01071] Exemplo 87
[01072] 4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol
[01073] A) 3-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)piridin-2-amina
[01074] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,38 g) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromopiridin-2-amina (20,6 g), ácido 4-(terc- butildimetilsililóxi)fenilborônico (39,0 g) e bicarbonato de sódio (25,2 g) em DME (650 ml) e água (130 ml) e a mistura foi agitada a 100° C sob nitrogênio 6 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo, a água e o EtOAc foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc-hexano para dar 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (7,90 g) como cristais amarelos. O filtrado da cristalização foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar 3-(4-{[terc- butil(dimetil)silil]-óxi}fenil)piridin-2-amina (23,4 g) como um pó branco.
[01075] MS (ESI+), encontrado: 301,3.
[01076] B) 2,2-dióxido de 9-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi]fenil)-3,4- diidro-pirido[2,1-c] [1,2,4] tiadiazina
[01077] A uma suspensão de NaH (60 %, 6,66 g) em THF (seco) (200 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (7,00 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)piridin-2-amina (10 g) em THF (seco) (200 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. A água foi adicionada para formar precipitados que foram lavados com água e EtOAc e coletados para dar 2,2-dióxido de 9-(4-{[(terc- butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-3,4-diidropirido-[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (11,2 g) como um sólido branco amarelado.
[01078] MS (ESI+), encontrado: 391,2.
[01079] C) 4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9- il)fenol
[01080] TBAF (1 M em THF) (40,0 ml) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-(4-{ [terc-butil(dimetil)silil]óxi]fenil)-3,4-diidropirido-[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (14,9 g) em THF (seco) (2,0 litros) a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi neutralizada com NH4CI aq. sat. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com EtOAc/hexano para dar o composto do título (10,2 g) como um cristal branco amarelado.
[01081] *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,36 - 3,54 (2H, m), 4,57 - 4,74 (2H, m), 6,67 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,71 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz), 9,58 (1 H, s).
[01082] Exemplo 88
[01083] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloeptilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[01084] A uma mistura de 4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (300 mg), carbonato de potássio (390 mg) em DMSO (5 ml) foi adicionado bromociclopentano (250 mg). A mistura foi agitada a 130° C por 1 hora. Um outro bromocicloeptano (100 ul) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. NaOH 0,5 N aq., EtOAc e THF foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de MeCN/IPE para dar o composto do título (144 mg) como cristais incolores.
[01085] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 - 1,79 (10H, m), 1,90 - 2,05 (2H, m), 3,40 - 3,49 (2H, m), 4,49 - 4,59 (1 H, m), 4,60 - 4,68 (2H, m), 6,65 - 6,72 (1 H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[01086] Exemplo 89
[01087] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-fluoro-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01088] A) 3-[4-(cicloexilóxi)fenil]-5-fluoropiridin-2-amina
[01089] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (54,5 mg) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amina (300 mg), ácido 4- (cicloexilóxi)fenilborônico (449 mg) e bicarbonato de sódio (333 mg) em DME (15 ml) e água (3 ml) e a mistura foi agitada a 100° C sob nitrogênio por 2 horas. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) e lavado com IPE para dar o composto do título (366 mg) como um sólido amarelo.
[01090] MS (ESI+), encontrado: 287,2.
[01091] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-fluoro-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01092] A uma suspensão de NaH (60 %, 153 mg) em THF (seco) (15 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,403 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(cicloexilóxi)fenil)-5-fluoropiridin-2-amina (366 mg) em THF (seco) (15 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 15 horas e a 50° C por 1 hora. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente e a água foi adicionada para formar precipitados. O precipitado foi cristalizado a partir do THF-MeOH/IPE para dar o composto do título (170 mg) como cristais incolores.
[01093] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 - 1,58 (6H, m), 1,65 - 1,80 (2H, m), 1,89 - 2,04 (2H, m), 3,39 - 3,51 (2H, m), 4,34 - 4,47 (1 H, m), 4,54 - 4,67 (2H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 8,5, 2,8 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 4,3, 2,8 Hz).
[01094] Exemplo 90
[01095] 2,2-dióxido de 9-[4-(3-metoxifenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01096] A) 3-[4-(3-metoxifenóxi)fenil]piridin-2-amina
[01097] O iodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), l-iodo-3-metoxibenzeno (754 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 120° C sob nitrogênio por 6 horas. O material insolúvel foi removido pela filtração em sílica com EtOAc e o filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (349 mg) como um sólido amarelo.
[01098] MS (ESI+), encontrado: 293,3.
[01099] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(3-metoxifenóxi)fenil]-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01100] A uma suspensão de NaH (60 %, 143 mg) em THF (seco) (15 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,376 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(3-metoxifenóxi)fenil)piridin-2-amina (348 mg) em THF (seco) (15 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 15 horas. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente e a água foi adicionada para formar precipitados. O precipitado foi cristalizado a partir de MeCN-THF-MeOH/IPE para dar o composto do título (304 mg) como cristais incolores.
[01101] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 - 3,51 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,61 - 4,70 (2H, m), 6,58 - 6,79 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 - 7,36 (1 H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[01102] Exemplo 91
[01103] 2,2-dióxido de 9-[4-(ciclobutilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[01104] Uma mistura de 4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4] - tiadiazin-9-il)fenol (300 mg), carbonato de potássio (390 mg) e bromo- ciclobutano (191 mg) em DMSO (5 ml) foi agitada a 130° C por 1 hora. O bromociclobutano (100 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A solução aquosa 0,5 N de hidróxido de sódio, acetato de etila e THF foram adicionados e a mistura foi extraída. O extrato foi lavado com água e a salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado pela HPLC (Cl8, fase móvel: água/acetonitrila (sistema que contém 0,1 % de TFA)). A fração obtida foi adicionada uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir da acetonitrila, THF e éter diisopropílico para dar o composto do título (71,9 mg) como um sólido branco.
[01105] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,62 - 1,76 (1 H, m), 1,81-1,93 (1 H, m), 2,12 - 2,26 (2H, m), 2,41 - 2,53 (2H, m), 3,36 - 3,44 (2H, m), 4,61 - 4,72 (3H, m), 6,56 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,45 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[01106] Exemplo 92
[01107] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-[6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]-3,4- diidropirido-[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[01108] A) 5-bromo-2-(cicloexilóxi)piridina
[01109] O cicloexanol (3,99 ml) foi adicionado a uma mistura de NaH (60 %, 1,50 g) em N,N-dimetilacetoamida (10 ml) a 0o C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de 5-bromo-2- cloropiridina (6,00 g) em N,N-dimetilacetoamida (10 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 100° C por 1,5 hora. A mistura foi extinta com água na temperatura ambiente e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar 0 composto do título (7,67 g) como óleo incolor.
[01110] MS (ESI+), encontrado: 256,0, 258,0.
[01111] B) 5-cloro-6’-(cicloexilóxi)-3,3’-bipiridin-2-amina
[01112] O n-Butillítio (1,6 M em hexano) (20,5 ml) foi adicionado às gotas a uma mistura de 5-bromo-2-(cicloexilóxi)piridina (7,00 g) e THF (seco) (75 ml) a -78° C e a mistura foi agitada na mesma temperatura sob nitrogênio por 40 minutos. O borato de triisopropila (7,71 g) foi adicionado às gotas à mistura a -78° C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos. Depois a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 30 minutos. A mistura foi vertida em NaOH 1 N aq. (75 ml)/água (120 ml) e agitada por 1 hora. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi aquecida com Et2Ü (100 ml x 2) e neutralizada por HC1 1 N aq. A mistura foi extraída com EtOAc, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para dar o ácido [6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]borônico (5,15 g) como sólido amarelo claro. O tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0) (107 mg) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromo-5-cloropiridin-2-amina (640 mg), ácido [6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]borônico (750 mg) e bicarbonato de sódio (654 mg) em DME (15 ml) e água (3 ml) e a mistura foi agitada a 100° C sob nitrogênio por 2,5 horas. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (846 mg) como goma incolor.
[01113] MS (ESI+), encontrado: 304,1.
[01114] C) 2,2-dióxido de 7-cloro-9-[6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]-3,4- diidropirido-[2,1-c] [1,2,4]tiadiazina
[01115] A uma suspensão de NaH (60 %, 553 mg) em THF (seco) (30 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,582 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 5- cloro-6’-(cicloexilóxi)-3,3’-bipiridin-2-amina (840 mg) em THF (seco) (30 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. EtOAc e THF foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano). O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (336 mg) como cristais incolores.
[01116] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 - 1,61 (6H, m), 1,69 - 1,79 (2H, m), 1,94 - 2,01 (2H, m), 3,42 - 3,58 (2H, m), 4,55 - 4,68 (2H, m), 4,94-5,14 (1 H, m), 6,81 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,88 (1 H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 2,3 Hz).
[01117] Exemplo 93
[01118] 2,2-dióxido de 9-[6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3,4- diidropirido-[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01119] A) 6’-(cicloexilóxi)-5-fluoro-3,3’-bipiridin-2-amina
[01120] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (36,3 mg) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amina (200 mg), ácido 6- (cicloexilóxi)piridin-3-ilborônico (255 mg) e bicarbonato de sódio (222 mg) em DME (5 ml) e água (1 ml) e a mistura foi agitada a 90° C sob nitrogênio por 3 horas. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) e lavado com IPE para dar o composto do título (280 mg) como um sólido amarelo.
[01121] MS (ESI+), encontrado: 288,1.
[01122] B) 2,2-dióxido de 9-[6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]-7-fluoro-3,4- diidropirido -[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01123] A uma suspensão de NaH (60 %, 195 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,307 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 6’-(cicloexilóxi)-5-fluoro-3,3’-bipiridin-2-amina (280 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 dia. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. O EtOAc e THF foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de MeCN-THF/IPE para dar o composto do título (81,1 mg) como cristais incolores.
[01124] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 - 1,60 (6H, m), 1,68 - 1,78 (2H, m), 1,92 - 2,03 (2H, m), 3,43 - 3,51 (2H, m), 4,50 - 4,69 (2H, m), 4,94 - 5,11 (1 H, m), 6,82 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 - 7,97 (2H, m), 8,10 (1 H, dd, J = 4,3, 2,8 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 1,9 Hz).
[01125] Exemplo 94
[01126] 2,2-dióxido de 9-[6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]-3,4- diidropirazino[2,1 -c]-[ 1,2,4] tiadiazina
[01127] A) 3-[6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]pirazin-2-amina
[01128] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (53,5 mg) foi adicionado a uma suspensão de 3-cloropirazin-2-amina (200 mg), ácido 6- (cicloexilóxi)piridin-3-ilborônico (375 mg) e bicarbonato de sódio (327 mg) em DME (5 ml) e água (1 ml) e a mistura foi agitada a 90° C sob nitrogênio por 3 horas. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) e lavada com IPE para dar o composto do título (332 mg) como goma marrom.
[01129] MS (ESI+), encontrado: 271,1.
[01130] B) 2,2-dióxido de 9-[6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]-3,4- diidropirazino [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01131] A uma suspensão de NaH (60 %, 246 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,388 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- [6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]pirazin-2-amina (332 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionado a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 dia. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. O EtOAc e THF foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de MeCN-THF/IPE para dar o composto do título (104 mg) como cristais incolores.
[01132] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 - 1,62 (6H, m), 1,65 - 1,83 (2H, m), 1,85 - 2,11 (2H, m), 3,49 - 3,65 (2H, m), 4,51 - 4,73 (2H, m), 4,97 - 5,20 (1 H, m), 6,84 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 - 7,76 (2H, m), 8,27 (1 H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 8,82 (1 H, d, J = 2,3 Hz).
[01133] Exemplo 95
[01134] 2,2-dióxido de 9-[6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]-7-metil-3,4- diidropirazino-[2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01135] A) 3-[6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]-5-metilpirazin-2-amina
[01136] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (48,3 mg) foi adicionado a uma suspensão de 3-cloro-5-metilpirazin-2-amina (200 mg), ácido 6- (cicloexilóxi)piridin-3-ilborônico (339 mg) e bicarbonato de sódio (295 mg) em DME (5 ml) e água (1 ml) e a mistura foi agitada a 90° C sob nitrogênio por 3 horas. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (339 mg) como goma marrom clara.
[01137] MS (ESI+), encontrado: 285,1.
[01138] B) 2,2-dióxido de 9-[6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]-7-metil-3,4- diidro-pirazino[2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01139] A uma suspensão de NaH (60 %, 238 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,375 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- [6-(cicloexilóxi)piridin-3-il]-5-metilpirazin-2-amina (338 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 dia. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. O EtOAc e THF foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de MeCN-THF/IPE para dar o composto do título (84,5 mg) como cristais incolores.
[01140] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 - 1,62 (6H, m), 1,63 - 1,83 (2H, m), 1,92 - 2,07 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,43 - 3,58 (2H, m), 4,48 - 4,69 (2H, m), 4,96 - 5,16 (1 H, m), 6,84 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1 H, s), 8,27 (1 H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 8,85 (1 H, d, J = 1,9 Hz).
[01141] Exemplo 96
[01142] 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c]-[ 1,2,4] tiadiazina
[01143] Um racemato (357 mg) de 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4- il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRAEPAK AYH (OC006), 20 mm Dl x 250 mml, fabricada pela DAICEE CHEMICAE INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/etanol/acetonitrila = 600/200/200) para dar o composto do título (156 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização a partir do éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01144] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 - 1,87 (3H, m), 1,94 - 2,15 (1 H, m), 3,20 - 3,26 (2H, m), 3,41 - 3,59 (2H, m), 3,75 - 3,91 (3H, m), 7,10 - 7,27 (2H, m), 7,34 - 7,63 (6H, m).
[01145] Exemplo 97
[01146] 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01147] Um racemato (357 mg) de 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4- il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/etanol/acetonitrila = 600/200/200) para dar o composto do título (158 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização a partir do éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01148] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 - 1,91 (3H, m), 1,91 - 2,17 (1 H, m), 3,19 - 3,28 (2H, m), 3,39 - 3,62 (2H, m), 3,69 - 3,91 (3H, m), 7,10 - 7,27 (2H, m), 7,31 - 7,60 (6H, m).
[01149] Exemplo 98
[01150] 2,2-dióxido de 9-[4-(3-metoxifenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[01151] O óxido de platina (IV) (37 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-[4-(3-metoxifenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazina (129 mg) em THF (seco) (20 ml) e MeOH (20 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. O material insolúvel foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (70,2 mg) como cristais incolores.
[01152] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,82 (3H, m), 1,91 - 2,09 (1 H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,41 - 3,54 (2H, m), 3,72 - 3,87 (6H, m), 6,51 - 6,62 (2H, m), 6,72 (1 H, dd, J = 7,6, 2,3 Hz), 6,90 - 6,98 (2H, m), 7,17 - 7,33 (3H, m).
[01153] Exemplo 99
[01154] 2,2-dióxido de 7-metil-9-(4-fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c]-[ 1,2,4]tiadiazina
[01155] A) 5-metil-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina
[01156] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (40,8 mg) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromo-5-metilpiridin-2-amina (220 mg), ácido 4- fenoxifenilborônico (327 mg) e bicarbonato de sódio (249 mg) em DME (8 ml) e água (1,5 ml) e a mistura foi agitada a 85° C sob nitrogênio durante a noite. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (315 mg) como um sólido branco.
[01157] MS (ESI+), encontrado: 277,1.
[01158] B) 2,2-dióxido de 7-metil-9-(4-fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido-[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01159] A uma suspensão de NaH (60 %, 229 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,361 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 5- metil-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina (316 mg) em THF (seco) (20 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi extinta com água. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar 2,2-dióxido de 7-metil- 9-(4-fenoxifenil)- 3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (158,2 mg) como um sólido branco. O óxido de platina (IV) (30,0 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 7-metil-9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (141 mg) em THF (seco) (15 ml) e MeOH (15 ml) e a mistura foi agitada a 50° C sob hidrogênio durante a noite. O óxido de platina (IV) (30,0 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50° C sob hidrogênio por 1 dia. O material insolúvel foi removido pela filtração, o gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e cristalizada a partir de THF/IPE para dar o composto do título (35,4 mg) como cristais incolores.
[01160] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 - 1,01 (3H, m), 1,41 - 1,58 (1 H, m), 1,64 - 2,18 (3H, m), 3,17 - 3,26 (2H, m), 3,38 - 3,48 (1 H, m), 3,74 - 3,87 (3H, m), 6,88 - 6,98 (2H, m), 6,99 - 7,05 (2H, m), 7,10 - 7,24 (3H, m), 7,36 - 7,44 (2H, m).
[01161] Exemplo 100
[01162] 2,2-dióxido de 9-(2’-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01163] A) 2,2-dióxido de 9-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01164] 2,2-dióxido de 9-(4-clorofenil)-3,4-diidropirido [2,1-c][ 1,2,4]- tiadiazina (224 mg), acetato de potássio (149 mg), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’- octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxaborolano) (232 mg), tricicloexilfosfina (42,6 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (34,8 mg) em DME (5 ml) foram agitados a 70° C durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica com Celite, eluída com EtOAc em hexano depois MeOH em EtOAc) depois recristalizada a partir de EtOH-EtOAc para dar o composto do título (142 mg) como pó branco.
[01165] MS (ESI+), encontrado: 387,1.
[01166] B) 2,2-dióxido de 9-(2’-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01167] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (18,0 mg) foi adicionado a uma suspensão de l-fluoro-2-iodobenzeno (69,0 mg), 2,2-dióxido de 9-[4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (60,0 mg) e carbonato de césio (152 mg) em tolueno (3 ml) e EtOH (3 ml) e a mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio por 24 horas. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) e dissolvida em THF (seco) (5 ml) e MeOH (5 ml) e o óxido de platina (IV) (6,00 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 2 dias. O sólido insolúvel foi removido pela filtração através de almofada de celite (eluído com EtOAc). O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e cristalizada a partir de THF/IPE para dar o composto do título (0,80 mg) como cristais incolores.
[01168] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 - 1,91 (4H, m), 1,98 - 2,12 (1 H, m), 3,24 - 3,28 (1 H, m), 3,43 - 3,56 (2H, m), 3,76 - 3,87 (3H, m), 7,18-7,61 (8H,m).
[01169] Exemplo 101
[01170] 2,2-dióxido de 9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tia-diazina
[01171] A) 3-(2-metilbifenil-4-il)piridin-2-amina
[01172] Pd(dppf)CE (0,089 g) foi adicionado a uma mistura de 4-bromo- 2-metilbifenila (1,5 g), acetato de potássio (1,787 g) e 4,4,4’,4’, 5,5,5’,5’- octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxaborolano) (2,312 g) em DME (25 ml) e DMSO (1,25 ml). A mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio durante a noite. O pó de carbono ativado foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. O material insolúvel foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metilbifenil-4-il)-l,3,2-dioxaborolano bruto.
[01173] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (173 mg) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromopiridin-2-amina (865 mg), o 4,4,5,5-tetra-metil-2-(2- metilbifenil-4-il)-l,3,2-dioxaborolano preparado e bicarbonato de sódio decaidratado (2861 mg) em DME (30 ml) e água (6 ml) e a mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio por 6 horas. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,25 g) como um sólido amarelo claro.
[01174] MS (ESI+), encontrado: 261,1.
[01175] B) 2,2-dióxido de 9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01176] A uma suspensão de NaH (60 %, 1,163 g) em THF (seco) (30 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (1,22 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (2-metilbifenil-4-il)piridin-2-amina (1,51 g) em THF (seco) (50 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. A água e EtOAc foram adicionados e os precipitados foram coletados e lavados com água e EtOAc, secados a vácuo para dar o composto do título (339 mg) como um sólido branco. Uma parte deste foi recristalizada a partir de MeCN-THF/IPE.
[01177] ’H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (3H, s), 3,42 - 3,54 (2H, m), 4,60 - 4,73 (2H, m), 6,72 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 - 7,51 (7H, m), 7,66 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[01178] Exemplo 102
[01179] 2,2-dióxido de 9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1-c]-[ 1,2,4]tiadiazina
[01180] O óxido de platina (IV) (60 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]-tiadiazina (265 mg) em THF (seco) (75 ml), MeOH (75 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 12 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluída com EtOAc). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi cristalizado a partir de MeCN-THF/IPE para dar o composto do título (200 mg) como um cristal incolor.
[01181] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 - 1,91 (3H, m), 1,91 - 2,11 (1 H, m), 2,22 (3H, s), 3,25 - 3,30 (2H, m), 3,43 - 3,63 (2H, m), 3,73 - 3,96 (3H, m), 7,02 - 7,20 (3H, m), 7,28 - 7,51 (5H, m).
[01182] Exemplo 103
[01183] 2,2-dióxido de 9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01184] Um racemato (166,3 mg) de 2,2-dióxido de 9-(2-metilbifenil-4- il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CH1RALPAK AD (LF001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: metanol 100 %) para dar o composto do título (75,4 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização a partir do éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01185] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 - 1,87 (3H, m), 1,96 - 2,11 (1 H, m), 2,22 (3H, s), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,39 - 3,59 (2H, m), 3,71 - 3,94 (3H, m), 7,01-7,18 (3H, m), 7,29 - 7,48 (5H, m).
[01186] Exemplo 104
[01187] 2,2-dióxido de 9-(2-metilbifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2, l-c]-[ 1,2,4]tiadiazina
[01188] Um racemato (166,3 mg) de 2,2-dióxido de 9-(2-metilbifenil-4- il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: metanol 100 %) para dar o composto do título (76,4 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização a partir do éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01189] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,87 (3H, m), 1,89 - 2,12 (1 H, m), 2,22 (3H, s), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,37 - 3,60 (2H, m), 3,67 - 3,94 (3H, m), 7,01 - 7,20 (3H, m), 7,27 - 7,51 (5H, m).
[01190] Exemplo 105
[01191] 2,2-dióxido de 9-(4’-metilbifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c]-[ 1,2,4] tiadiazina
[01192] O cloreto de trifluorometanossulfonila (0,035 ml) foi adicionada a uma mistura de 4-(2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido-[2,l- c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (46 mg) em DMF (seco) (1 ml) a 0o C. A mistura foi agitada a 0o C por 5 minutos e na temperatura ambiente por 2 horas. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O EtOH (3 ml), água (1,5 ml) e DMF (seco) (2 ml) foram adicionados ao resíduo. O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (16 mg), ácido p-tolilborônico (59,3 mg) e bicarbonato de sódio decaidratado (125 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50° C sob nitrogênio durante a noite. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à fase orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) e cristalizada a partir de MeCN/IPE para dar o composto do título (7,3 mg) como cristais incolores.
[01193] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 - 1,88 (3H, m), 1,88 - 2,10 (1 H, m), 2,34 (3H, s), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,41 - 3,60 (2H, m), 3,73 - 3,91 (3H, m), 7,17 - 7,35 (4H, m), 7,47 - 7,64 (4H, m).
[01194] Exemplo 106
[01195] 9-(3’-metoxibifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina 2,2-dióxido de
[01196] O óxido de platina (IV) (9,7 mg) foi adicionado a uma solução de 9-(3 ’ -metoxibifenil-4-il)-3,4-diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina 2,2-dióxido de (17,4 mg) em THF (seco) (15 ml) e MeOH (15 ml) e a mistura foi agitada a 50° C sob hidrogênio durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O gel de sílica foi adicionado ao filtrado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (6,5 mg) como goma incolor.
[01197] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,78 - 2,02 (3H, m), 2,08 - 2,23 (1 H, m), 3,25 - 3,35 (2H, m), 3,40 - 3,56 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,89 - 4,01 (3H, m), 6,89 (1 H, dd, J = 8,1, 2,5 Hz), 7,08 - 7,11 (1 H, m), 7,12 - 7,17 (1 H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 - 7,38 (1 H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[01198] Exemplo 107
[01199] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[01200] A) 3-(4-(4-metilfenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01201] lodeto de cobre (I) (0,507 g) foi adicionada a uma mistura de ácido piconílico (0,328 g), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (2,48 g), fosfato de tripotássio (8,48 g), l-iodo-4-metilbenzeno (3,19 g) e DMSO (150 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 4,5 horas. O sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). A água foi adicionada e a mistura foi extraída. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado á fase orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (2,17 g) como um sólido amarelo.
[01202] MS (ESI+), encontrado: 277,1.
[01203] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01204] A uma suspensão de NaH (60 %, 1,57 g) em THF (seco) (60 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (1,652 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3-(4-(4- metilfenóxi)fenil)piridin-2-amina (2,17 g) em THF (seco) (40 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C. A água, EtOAc e IPE foram adicionados e os precipitados foram coletados, lavados com água/EtOAc e secados a vácuo. Os precipitados foram cristalizados a partir de DMSO (15 ml) / EtOH (200 ml) a 80° C até a temperatura ambiente para dar o composto do título (1,91 g) como cristais incolores.
[01205] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, s), 3,39 - 3,51 (2H, m), 4,59 - 4,71 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,94 - 7,03 (4H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 - 7,54 (2H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[01206] pf248a249°C.
[01207] Análise calculada para C2OHI8N203S: C, 65,55; H, 4,95; N, 7,64. Encontrado: C, 65,46; H, 5,00; N, 7,55.
[01208] Exemplo 108
[01209] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01210] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] - tiadiazina (278 mg) em THF (seco) (30 ml) e MeOH (30 ml) e a mistura foi agitada a 50° C sob hidrogênio por 3 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi cristalizado a partir de MeCN/IPE para dar o composto do título (195,4 mg) como cristais incolores.
[01211] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,80 (3H, m), 1,90 - 2,07 (1 H, m), 2,29 (3H, s), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,47 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,70 - 3,89 (3H, m), 6,84 - 6,97 (4H, m), 7,14 - 7,24 (4H, m).
[01212] Exemplo 109
[01213] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] - [ 1,2,4]tiadiazina
[01214] Um racemato (160,7 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(4- metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK IC (ME001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel:acetonitrila 100 %) para dar o composto do título (79,9 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01215] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,56 - 1,84 (3H, m), 1,87 - 2,11 (1 H, m), 2,29 (3H, s), 3,23 - 3,29 (2H, m), 3,38 - 3,59 (2H, m), 3,63 - 4,01 (3H, m), 6,81 - 7,04 (4H, m), 7,07 - 7,31 (4H, m).
[01216] Exemplo 110
[01217] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,l -c] [1,2,4]tiadiazina
[01218] Um racemato (160,7 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metil- fenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK IC (ME001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel:acetonitrila 100 %) para dar o composto do título (78 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01219] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67-1,84 (3H, m), 1,90 - 2,11 (1 H, m), 2,29 (3H, s), 3,23 - 3,29 (2H, m), 3,36 - 3,56 (2H, m), 3,65 - 3,95 (3H, m), 6,78 - 7,01 (4H, m), 7,11 - 7,28 (4H, m).
[01220] Exemplo 111
[01221] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3-metilfenóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01222] A) 3-(4-(4-fluoro-3-metilfenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01223] O iodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), 4-bromo-1-fluoro-2-metilbenzeno (609 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 5 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). A água foi adicionada e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (362,3 mg) como um sólido amarelo claro.
[01224] MS (ESI+), encontrado: 295,1.
[01225] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3-metilfenóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01226] A uma suspensão de NaH (60 %, 245 mg) em THF (seco) (15 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,386 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(4-fluoro-3-metilfenóxi)fenil)piridin-2-amina (360 mg) em THF (seco) (20 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi extinta com água a 0o C. A água, EtOAc e IPE foram adicionados e os precipitados foram coletados, lavados com água/EtOAc, secados a vácuo para dar o composto do título (359,2 mg) como um sólido branco. Uma parte deste foi recristalizada a partir de MeCN/IPE.
[01227] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,24 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,41 - 3,52 (2H, m), 4,58 - 4,71 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,88 - 7,02 (3H, m), 7,06 (1 H, dd, J = 6,4, 3,0 Hz), 7,18 (1 H, t, J = 9,3 Hz), 7,47 - 7,55 (2H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[01228] Exemplo 112
[01229] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01230] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (256 mg) em THF (seco) (30 ml) e MeOH (30 ml) e a mistura foi agitada a 50° C sob hidrogênio por 3 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi cristalizado a partir de MeCN/IPE para dar o composto do título (169,3 mg) como cristais incolores.
[01231] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 - 1,81 (3H, m), 1,93 - 2,06 (1 H, m), 2,22 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,25 - 3,30 (2H, m), 3,39 - 3,54 (2H, m), 3,69 - 3,89 (3H, m), 6,83 - 6,94 (3H, m), 7,01 (1 H, dd, J = 6,4, 3,0 Hz), 7,08 - 7,23 (3H, m).
[01232] Exemplo 113
[01233] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01234] Um racemato (135 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3- metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/etanol=700/l50/l50) para dar o composto do título (56,8 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01235] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 - 1,81 (3H, m), 1,88 - 2,07 (1 H, m), 2,22 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,41 - 3,55 (2H, m), 3,68 - 3,89 (3H, m), 6,83 - 6,94 (3H, m), 7,01 (1 H, dd, J = 6,0, 3,4 Hz), 7,09 - 7,23 (3H, m).
[01236] Exemplo 114
[01237] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido [2,1-c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01238] Um racemato (135 mg) de 2,2-dióxido 9-[4-(4-fluoro-3- metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina de foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 mm Dl x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/etanol=700/l50/150) para dar o composto do título (56,8 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01239] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 - 1,82 (3H, m), 1,89 - 2,06 (1 H, m), 2,22 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,47 (2H, dq, J = 12,4, 6,4 Hz), 3,70 - 3,88 (3H, m), 6,83 - 6,94 (3H, m), 7,01 (1 H, dd, J = 6,4, 3,0 Hz), 7,12-7,23 (3H, m).
[01240] Exemplo 115
[01241] 2,2-dióxido de 9-[4-(2-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]tia-diazina
[01242] A) 3-(4-(2-metilfenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01243] O iodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), 1 -iodo-2-metilbenzeno (703 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 5 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). A água foi adicionada e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (392,8 mg) como um sólido amarelo.
[01244] MS (ESI+), encontrado: 277,1.
[01245] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(2-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01246] A uma suspensão de NaH (60 %, 284 mg) em THF (seco) (15 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,448 ml) a 0° C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(2-metilfenóxi)fenil)piridin-2-amina (392 mg) em THF (seco) (20 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi extinta com água a 0o C. A água, EtOAc e IPE foram adicionados e os precipitados foram coletados, lavados com água/EtOAc, secados a vácuo para dar o composto do título (415,4 mg) como um sólido branco. Uma parte deste foi recristalizada a partir de MeCN/IPE.
[01247] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (3H, s), 3,40 - 3,51 (2H, m), 4,59 - 4,69 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,86 - 6,93 (2H, m), 6,99 (1 H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,10 - 7,18 (1 H, m), 7,21 - 7,29 (1 H, m), 7,35 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,47 - 7,53 (2H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[01248] Exemplo 116
[01249] 9-[4-(2-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina 2,2-dióxido de
[01250] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido 9- [4-(2-metilfenóxi)fenil] -3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] - tiadiazina de (281 mg) em THF (seco) (150 ml) e MeOH (150 ml) e a mistura foi agitada a 50° C sob hidrogênio durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi cristalizado a partir de MeCN/IPE para dar o composto do título (144,1 mg) como cristais incolores.
[01251] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,80 (3H, m), 1,91 - 2,09 (1 H, m), 2,18 (3H, s), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,47 (2H, q, J = 5,7 Hz), 3,70 - 3,86 (3H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 - 7,25 (4H, m), 7,32 (1 H, dd, J = 7,4, 0,9 Hz).
[01252] Exemplo 117
[01253] 2,2-dióxido de 9-[4-(3-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[01254] A) 3-(4-(3-metilfenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01255] O iodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconilico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), l-iodo-3-metilbenzeno (703 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 5 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). A água foi adicionada e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (511,5 mg) como um sólido amarelo.
[01256] MS (ESI+), encontrado: 277,1.
[01257] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(3-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4] -tiadiazina
[01258] A uma suspensão de NaH (60 %, 370 mg) em THF (seco) (25 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,583 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(3-metilfenóxi)fenil)piridin-2-amina (511 mg) em THF (seco) (40 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C. A água, EtOAc e IPE foram adicionados e os precipitados foram coletados, lavados com água/EtOAc, secados a vácuo para dar o composto do título (514 mg) como um sólido branco. Uma parte deste foi recristalizada a partir de MeCN/IPE.
[01259] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (3H, s), 3,42 - 3,50 (2H, m), 4,61 - 4,69 (2H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,83 - 6,95 (2H, m), 6,96 - 7,05 (3H, m), 7,30 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 6,6, 1,3 Hz).
[01260] Exemplo 118
[01261] 2,2-dióxido de 9-[4-(3-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[01262] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-[4-(3-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (357 mg) em THF (seco) (80 ml) e MeOH (80 ml) e a mistura foi agitada a 50° C sob hidrogênio por 6 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de MeCN-THF/IPE para dar o composto do título (243,5 mg) como cristais incolores.
[01263] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 - 1,80 (3H, m), 1,90 - 2,09 (1 H, m), 2,29 (3H, s), 3,25 - 3,31 (2H, m), 3,41 - 3,53 (2H, m), 3,72 - 3,88 (3H, m), 6,77 - 7,00 (5H, m), 7,14 - 7,31 (3H, m).
[01264] Exemplo 119
[01265] 2,2-dióxido de 9-[4-(3-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido [2,1 -c] [1,2,4] tiadiazina
[01266] Um racemato (200,3 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(3- metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRAEPAK IC (ME001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEF CHEMICAE INDUSTRIES, LTD., fase móvel:acetonitrila 100 %) para dar o composto do título (94,9 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01267] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 - 1,83 (3H, m), 1,92 - 2,09 (1 H, m), 2,29 (3H, s), 3,24 - 3,28 (2H, m), 3,38 - 3,56 (2H, m), 3,69 - 3,88 (3H, m), 6,75 - 7,00 (5H, m), 7,13 - 7,32 (3H, m).
[01268] Exemplo 120
[01269] 2,2-dióxido de 9-[4-(3-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [1,2,4] tiadiazina
[01270] Um racemato (200,3 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(3- metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK IC (ME001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel:acetonitrila 100 %) para dar o composto do título (93,2 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01271] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 - 1,82 (3H, m), 1,92 - 2,09 (1 H, m), 2,29 (3H, s), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,38 - 3,57 (2H, m), 3,70 - 3,90 (3H, m), 6,76 - 6,99 (5H, m), 7,15 - 7,32 (3H, m).
[01272] Exemplo 121
[01273] 2,2-dióxido de 9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4- diidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01274] A) 3-(4-(2-metil-4-(trifluorometil)fenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01275] O iodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), l-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-benzeno (770 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 5 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). A água foi adicionada e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (489 mg) como um sólido amarelo.
[01276] MS (ESI+), encontrado: 345,1.
[01277] B) 2,2-dióxido de 9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}- 3,4-diidro-pirido[2,l -c] [1,2,4]tiadiazina
[01278] A uma suspensão de NaH (60 %, 284 mg) em THF (seco) (25 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,448 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(2-metil-4-(trifluorometil)fenóxi)fenil)piridin-2-amina (489 mg) em THF (seco) (40 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C. A água, EtOAc e THF foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e lavada com IPE para dar o composto do título (390 mg) como um sólido branco. Uma parte deste foi recristalizada a partir de MeCN/IPE.
[01279] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (3H, s), 3,41 - 3,51 (2H, m), 4,58 - 4,71 (2H, m), 6,71 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,00 - 7,10 (3H, m), 7,53 - 7,67 (4H, m), 7,72 - 7,81 (2H, m).
[01280] Exemplo 122
[01281] 2,2-dióxido de 9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01282] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (315 mg) em THF (seco) (10 ml) e MeOH (10 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 4 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (206,1 mg) como cristais incolores.
[01283] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 - 1,81 (3H, m), 1,93 - 2,12 (1 H, m), 2,32 (3H, s), 3,26 - 3,31 (2H, m), 3,38 - 3,54 (2H, m), 3,72 - 3,90 (3H, m), 6,90 - 7,03 (3H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 1,9 Hz).
[01284] Exemplo 123
[01285] 2,2-dióxido de 9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01286] Um racemato (166 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[2-metil-4- (trifluorometil)fenóxi]fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tia- diazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK ODH (OG010), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/etanol = 800/100/100) para dar o composto do título (62,8 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01287] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,82 (3H, m), 1,93 - 2,10 (1 H, m), 2,31 (3H, s), 3,26 - 3,29 (2H, m), 3,43 - 3,54 (2H, m), 3,71 - 3,89 (3H, m), 6,91 - 7,02 (3H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 1,9 Hz).
[01288] Exemplo 124
[01289] 2,2-dióxido de 9-{4-[2-metil-4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01290] Um racemato (166 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[2-metil-4- (trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tia- diazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK ODH (OG010), 20 mm Dl x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/etanol = 800/100/100) para dar o composto do título (76,8 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01291] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,82 (3H, m), 1,92 - 2,10 (1 H, m), 2,31 (3H, s), 3,25 - 3,30 (2H, m), 3,39 - 3,56 (2H, m), 3,69 - 3,91 (3H, m), 6,89 - 7,04 (3H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 8,9, 2,1 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 2,3 Hz).
[01292] Exemplo 125
[01293] 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01294] A) 3-(4-(4-(trifluorometil)fenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01295] O iodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconilico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), l-bromo-4-(trifluorometil)benzeno (725 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 5 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). A água foi adicionada e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (690,4 mg) como um sólido amarelo.
[01296] MS (ESI+), encontrado: 331,1.
[01297] B) 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01298] A uma suspensão de NaH (60 %, 418 mg) em THF (seco) (25 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,659 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(4-(trifluorometil)fenóxi)fenil)piridin-2-amina (690 mg) em THF (seco) (40 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C. A água, EtOAc e THF foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com IPE/EtOAc, secado a vácuo para dar 2,2-dióxido de 9-{4-[4- (trifluorometil)fenóxi] fenil} -3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina (579,1 mg) como um sólido levemente amarelo. O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-{4-[4- (trifluorometil)fenóxi] fenil} -3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tia-diazina (505 mg) em THF (seco) (15 ml) e MeOH (15 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 6 horas. O óxido de platina (IV) (30 mg), MeOH (15 ml) e THF (seco) (15 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada a 50° C sob hidrogênio durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (297,2 mg) como cristais incolores.
[01299] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,83 (3H, m), 1,92 - 2,12 (1 H, m), 3,25 - 3,30 (2H, m), 3,40 - 3,56 (2H, m), 3,74 - 3,90 (3H, m), 7,02 - 7,19 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[01300] pfl91-193°C.
[01301] Análise calculada para C20H19N2O3SF3: C, 56,60; H, 4,51; N, 6,60. Encontrado: C, 56,51; H, 4,59; N,6,59.
[01302] Exemplo 126
[01303] 2,2-dióxido de 9-(6-metoxinaftalen-2-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01304] A) 3-(6-metoxinaftalen-2-il)piridin-2-amina
[01305] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (95 mg) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromopiridin-2-amina (713,7 mg), ácido 6- metoxinaftalen-2-ilborônico (1000 mg) e bicarbonato de sódio decaidratado (2361 mg) em DME (15 ml) e água (3 ml) e a mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio por 3 horas e a 70° C durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e os voláteis foram removidos a vácuo para dar o composto do título (1194 mg) como um sólido laranja bruto. Este produto foi submetido à reação seguinte sem outra purificação.
[01306] MS (ESI+), encontrado: 251,1.
[01307] B) 2,2-dióxido de 9-(6-metoxinaftalen-2-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01308] A uma suspensão de NaH (60 %, 951 mg) em THF (seco) (40 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (1,50 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (6-metoxinaftalen-2-il)piridin-2-amina (1190 mg) em THF (seco) (25 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com água. A água e o EtOAc foram adicionados e os precipitados foram coletados, lavados com água/EtOAc, secados a vácuo para dar o composto do título (835,3 mg). Uma parte deste foi recristalizada a partir de MeCN-THF/IPE.
[01309] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,43 - 3,51 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,62 - 4,71 (2H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 7,0, 1,7 Hz), 7,78 - 7,87 (3H, m), 7,91 (1 H, s).
[01310] Exemplo 127
[01311] 2,2-dióxido de 9-(6-metoxinaftalen-2-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[01312] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-(6-metoxinaftalen-2-il)-3,4-diidropirido[2,1 -c] [1,2,4]- tiadiazina (218 mg) em THF (seco) (75 ml) e MeOH (75 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite e a 50° C durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi cristalizado a partir de MeCN-THF/IPE para dar o composto do título (153 mg) como cristais incolores.
[01313] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,75 - 1,90 (3H, m), 1,95 - 2,13 (1 H, m), 3,27 - 3,30 (2H, m), 3,43 - 3,66 (2H, m), 3,75 - 3,95 (6H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 9,1, 2,6 Hz), 7,24 - 7,39 (2H, m), 7,61 (1 H, s), 7,77 (2H, dd, J = 8,7, 3,8 Hz).
[01314] Exemplo 128
[01315] 2,2-dióxido de 9-(6-metoxinaftalen-2-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01316] Um racemato (114 mg) de 2,2-dióxido de 9-(6-metóxi-naftalen- 2-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRAEPAK ADH (KG010), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEE CHEMICAF INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/etanol = 800/100/100) para dar o composto do título (52 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização a partir do éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01317] *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,75 - 1,90 (3H, m), 1,95 - 2,13 (1 H, m), 3,:27 - 3,30 (2H, m), 3,43 - 3,66 (2H, m), 3,75 - 3,95 (6H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 9,1, 2,6 Hz), 7,24 - 7,39 (2H, m), 7,61 (1 H, s), 7,77 (2H, dd, J = 8,7, 3,8 Hz).
[01318] Exemplo 129
[01319] 2,2-dióxido de 9-(6-metoxinaftalen-2-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido [2,1-c] [1,2,4] tiadiazina
[01320] Um racemato (114 mg) de 2,2-dióxido de 9-(6-metóxi-naftalen- 2-il)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/etanol = 800/100/100) para dar o composto do título (56 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização a partir do éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01321] *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,73 - 1,90 (3H, m), 1,98 - 2,11 (1 H, m), 3,29 - 3,31 (2H, m), 3,44 - 3,62 (2H, m), 3,77 - 3,94 (6H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,29 - 7,34 (2H, m), 7,61 (1 H, s), 7,77 (2H, dd, J = 8,7, 3,8 Hz).
[01322] Exemplo 130
[01323] 2,2-dióxido de 9-[4-(3-etilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01324] A) 3-(4-(3-etilfenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01325] O iodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), l-bromo-3-etilbenzeno (596 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 4 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (312,5 mg) como um sólido cristalino amarelo claro.
[01326] MS (ESI+), encontrado: 291,1.
[01327] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(3-etilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01328] A uma suspensão de NaH (60 %, 215 mg) em THF (seco) (20 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,339 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(3-etilfenóxi)fenil)piridin-2-amina (312 mg) em THF (seco) (30 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi extinta com água a 0o C. A água e o EtOAc/THF foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e lavada com IPE/EtOAc para dar o composto do título (295 mg) como um sólido branco. Uma parte deste foi recristalizada a partir de THF/IPE.
[01329] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,40 - 3,51 (2H, m), 4,57 - 4,71 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,87 (1 H, dd, J = 7,7, 2,1 Hz), 6,93 - 7,06 (4H, m), 7,27 - 7,36 (1 H, m), 7,50 - 7,57 (2H, m), 7,62 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[01330] Exemplo 131
[01331] 2,2-dióxido de 9-[4-(3-etilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01332] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-[4-(3-etilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c] [1,2,4]- tiadiazina (247 mg) em THF (seco) (20 ml) e MeOH (20 ml). A mistura foi agitada a 50° C sob hidrogênio por 40 minutos e na temperatura ambiente sob hidrogênio por 4 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (167,0 mg) como cristais incolores.
[01333] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,62 - 1,82 (3H, m), 1,89 - 2,09 (1 H, m), 2,60 (2H, q, J = 7,7 Hz), 3,23 - 3,29 (2H, m), 3,38 - 3,55 (2H, m), 3,69 - 3,91 (3H, m), 6,80 (1 H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 6,87-6,95 (3H, m), 6,99 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 - 7,23 (2H, m), 7,29 (1 H, t, J = 7,9 Hz).
[01334] Exemplo 132
[01335] 2,2-dióxido de 9-[4-(3-etilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c]-[ 1,2,4] tiadiazina
[01336] Um racemato (140 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(3-etilfenóxi)- fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK ADH (OC006), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/etanol = 700/150/150) para dar o composto do título (73 mg) com um tempo de retenção mais curto como um sólido branco.
[01337] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,64 - 1,84 (3H, m), 1,91 - 2,11 (1 H, m), 2,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,22 - 3,28 (2H, m), 3,38 - 3,56 (2H, m, J = 6,2, 6,2, 6,2 Hz), 3,69 - 3,91 (3H, m), 6,80 (1 H, dd, J = 7,5, 2,3 Hz), 6,86 - 6,95 (3H, m), 7,00 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (1 H, t, J = 7,7 Hz).
[01338] Exemplo 133
[01339] 2,2-dióxido de 9-[4-(3-etilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c]-[ 1,2,4] tiadiazina
[01340] Um racemato (140 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(3-etil- fenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK ADH (OC006), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/etanol = 700/150/150) para dar o composto do título (56 mg) com um tempo de retenção mais longo como um sólido branco.
[01341] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,64 - 1,84 (3H, m), 1,91 - 2,11 (1 H, m), 2,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,23 - 3,28 (2H, m), 3,38 - 3,57 (2H, m), 3,70 - 3,88 (3H, m), 6,80 (1 H, dd, J = 7,7, 2,1 Hz), 6,88 - 6,95 (3H, m), 7,00 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (1 H, t, J = 7,9 Hz).
[01342] Exemplo 134
[01343] 2,2-dióxido de 9-[4-(3,4-dimetilfenóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] -tiadiazina
[01344] A) 3-(4-(3,4-dimetilfenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01345] O lodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), 4-bromo-l,2-dimetilbenzeno (596 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 3 horas e a 110° C sob nitrogênio durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (144 mg) como um sólido cristalino amarelo claro.
[01346] MS (ESI+), encontrado: 291,1.
[01347] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(3,4-dimetilfenóxi)fenil]-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01348] A uma suspensão de NaH (60 %, 99 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,156 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3-(4-(3,4- dimetilfenóxi)fenil)piridin-2-amina (144 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C e extraída com EtOAc/THF. O gel de sílica foi adicionado á fase orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (119,7 mg). Uma parte do produto foi recristalizada a partir de MeCN/IPE.
[01349] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,21 (6H, s), 3,40 - 3,52 (2H, m), 4,58 - 4,71 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,81 (1 H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,92 - 6,99 (2H, m), 7,17 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 - 7,53 (2H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[01350] Exemplo 135
[01351] 2,2-dióxido de 9-[4-(3,4-dimetilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido- [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01352] O óxido de platina (IV) (25 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9- [4- (3,4-dimetilfenóxi)fenil] -3,4-diidropirido [2,1 -c] - [l,2,4]tiadiazina (93,8 mg) em THF (seco) (10 ml) e MeOH (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 3 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (71,8 mg) como cristais incolores.
[01353] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 - 1,81 (3H, m), 1,86 - 2,06 (1 H, m), 2,20 (6H, s), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,39 - 3,56 (2H, m), 3,67 - 3,91 (3H, m), 6,75 (1 H, dd, J = 8,3, 2,6 Hz), 6,80 - 6,96 (3H, m), 7,05 - 7,30 (3H, m).
[01354] Exemplo 136
[01355] 2,2-dióxido de 9-{4- [difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4- diidropirido- [2,1 —c] [1,2,4]tiadiazina
[01356] A) (4-bromofenil)(4-metilfenil)metanona
[01357] A uma mistura de cloridreto de N,O-dimetilidroxilamina (8,20 g) em THF (seco) (75 ml) foi adicionado TEA (23,4 ml) a 0o C. Depois de ser agitado a 0o C por 20 minutos, o cloreto de 4-metilbenzoíla (10 g) em THF (seco) (20 ml) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi extinta com água na temperatura ambiente e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para dar N-metóxi-N,4-dimetilbenzamida (11,7 g) como um óleo amarelo. O n-Butillítio (1,6 M em hexano) (25,1 ml) foi adicionado às gotas a uma mistura de 1,4-dibromobenzeno (8,29 g) em THF (seco) (105 ml) a -78° C por 10 minutos. A mistura foi agitada na mesma temperatura sob nitrogênio por 30 minutos para formar precipitados brancos. Uma solução de N-metóxi-N,4-dimetilbenzamida (6 g) em THF (seco) (20 ml) foi adicionada à mistura de reação a -78° C e a mistura foi agitada na mesma temperatura sob nitrogênio por 30 minutos e depois na temperatura ambiente sob uma atmosfera seca com tubo de cloreto de cálcio anidro durante a noite. A mistura foi extinta com NH4CI sat. aq. na temperatura ambiente e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (7,18 g) como um sólido amarelo claro.
[01358] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,41 (3H, s), 7,38 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,65 (4H, d, J = 7,9 Hz), 7,74 - 7,80 (2H, m).
[01359] B) l-bromo-4-(difluoro(4-metilfenil)metil)benzeno
[01360] O trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (4,79 ml) foi adicionado às gotas sob nitrogênio à (4-bromofenil)(4-metilfenil)metanona (3 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 75° C sob nitrogênio por 10 minutos. O tolueno (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 75° C sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com NaHCCh sat. aq. na temperatura ambiente e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com hexano e o material insolúvel foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (646,4 mg) como óleo amarelo claro.
[01361] jH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (3H, s), 7,27 - 7,33 (2H, m), 7,37 - 7,42 (2H, m), 7,42 - 7,50 (2H, m), 7,70 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[01362] C) 3-(4-(difluoro(4-metilfenil)metil)fenil)piridin-2-amina
[01363] O Pd(dppf)Ch (31,8 mg) foi adicionado a uma mistura de 1- bromo-4-(difluoro(4-metilfenil)metil)benzeno (646 mg), acetato de potássio (640 mg) e 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxa-borolano) (828 mg) em DME (20 ml) e DMSO (1 ml). A mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio durante a noite. O pó de carbono ativado foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. O material insolúvel foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo. Ao óleo marrom residual foi adicionado acetato de potássio (640 mg), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(l,3,2- dioxaborolano) (828 mg), Pd(dppf)C12 (60 mg) e DME (20 ml) e a mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio por 5 horas. O pó de carbono ativado foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. O material insolúvel foi removido pela filtração. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar 2-(4-(difluoro(4-metilfenil)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano bruto como um sólido amorfo amarelo claro. O tetrads(trifenilfosfina)- paládio (0) (62,8 mg) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromopiridin-2-amina (313 mg), o 2-(4-(difluoro(4- metilfenil)metil)fenil)-4,4,5,5-tetra-metil-l ,3,2-dioxaborolano preparado e bicarbonato de sódio decaidratado (1036 mg) em DME (20 ml) e água (4 ml) e a mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio por 4 horas. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar um sólido amarelo claro (1,12 g) que inclui o composto do título. Este foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[01364] MS (ESI+), encontrado: 311,1.
[01365] D) 2,2-dióxido de 9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4- diidropirido -[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01366] A uma suspensão de NaH (60 %, 362 mg) em THF (seco) (20 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,571 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(difluoro(4-metilfenil)metil)fenil)piridin-2-amina obtido pela Etapa C do Exemplo 136 em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera seca com tubo de cloreto de cálcio anidro durante a noite. A mistura foi extinta com água/THF depois água a 0o C e extraída com EtOAc/THF. O gel de sílica foi adicionado á fase orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada a vácuo e lavada com IPE para dar o composto do título (197 mg) como um pó branco amarelado. Uma parte do produto foi recristalizada a partir de MeCN/IPE.
[01367] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (3H, s), 3,41 - 3,51 (2H, m), 4,58 - 4,73 (2H, m), 6,72 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,27 - 7,36 (2H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 - 7,58 (2H, m), 7,59 - 7,70 (3H, m), 7,80 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[01368] Exemplo 137
[01369] 2,2-dióxido de 9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexa-hidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01370] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9- {4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}-3,4-diidro-pirido[2,1- c][l,2,4]tiadiazina (156 mg) em THF (seco) (20 ml) e MeOH (20 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 3 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (72,0 mg) como cristais incolores.
[01371] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 - 1,80 (3H, m), 1,95 - 2,04 (1 H, m), 2,34 (3H, s), 3,25 - 3,28 (2H, m), 3,40 - 3,55 (2H, m), 3,82 (3H, q, J = 6,4 Hz), 7,25 - 7,36 (4H, m), 7,36 - 7,47 (4H, m).
[01372] pfl90al91°C.
[01373] Análise calculada para C21H22N2O2SF2: C, 62,36; H, 5,48; N, 6,93. Encontrado: C, 62,35; H, 5,59; N, 6,80.
[01374] Exemplo 138
[01375] 2,2-dióxido de 9-{4-[difhioro(4-metilfenil)metil]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexa-hidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01376] Um racemato (33 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[difluoro(4- metilfenil)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK AY-H (OC006), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/etanol = 740/130/130) para dar o composto do título (15 mg) com um tempo de retenção mais curto como um sólido branco.
[01377] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 - 1,81 (3H, m), 1,90 - 2,10 (1 H, m), 2,34 (3H, s), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,42 - 3,54 (2H, m), 3,76 - 3,89 (3H, m), 7,27 - 7,35 (4H, m), 7,38 - 7,47 (4H, m).
[01378] Exemplo 139
[01379] 2,2-dióxido de 9-{4-[difluoro(4-metilfenil)metil]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexa- hidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01380] Um racemato (33 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[difluoro(4- metilfenil)metil]feni]}-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK AY-H (OC006), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/etanol = 740/130/130) para dar o composto do título (16,8 mg) com um tempo de retenção mais longo como um sólido branco.
[01381] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 - 1,83 (3H, m), 2,00 (1 H, s), 2,34 (3H, s), 3,23 - 3,30 (2H, m), 3,40 - 3,57 (2H, m), 3,73 - 3,89 (3H, m), 7,25 - 7,35 (4H, m), 7,37 - 7,46 (4H, m).
[01382] Exemplo 140
[01383] 2,2-dióxido de 9-{4-[difhioro(4-fJuoro-3-metilfenil)metil]fenil}- 3,4,6,7,8,9 -hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01384] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-{4-[difluoro(4-fluoro-3-metilfenil)metil]fenil}-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (148 mg) em THF (seco) (50 ml) e MeOH (50 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 3 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (46,5 mg) como cristais incolores.
[01385] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,83 (3H, m), 1,92 - 2,07 (1 H, m), 2,27 (3H, d, J = 1,9 Hz), 3,24 - 3,28 (2H, m), 3,40 - 3,55 (2H, m), 3,74 - 3,89 (3H, m), 7,19 - 7,55 (7H, m).
[01386] Exemplo 141
[01387] 2,2-dióxido de 9-[4-(2,3-diidro-l-benzofuran-6-ilóxi)fenil]- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01388] O óxido de platina (IV) (20 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-[4-(2,3-diidro-l-benzofuran-6-ilóxi)fenil]-3,4-diidro- pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (100 mg) em THF (seco) (50 ml) e MeOH (50 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 3 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O óxido de platina (IV) (20 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (68,8 mg) como cristais incolores.
[01389] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 - 1,83 (3H, m), 1,92 - 2,07 (1 H, m), 3,14 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,24 - 3,27 (2H, m), 3,38 - 3,56 (2H, m, J = 5,7 Hz), 3,70 - 3,86 (3H, m), 4,56 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,38 - 6,51 (2H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 - 7,24 (3H, m).
[01390] Exemplo 142
[01391] 2,2-dióxido de 9-{4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01392] Uma mistura de óxido de platina (IV) (30 mg) e 2,2-dióxido de 9-{4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4-diidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazina (192 mg) em THF (20 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi adicionado carbono ativado e a mistura foi filtrada através de gel de sílica e celite. Ao filtrado foi adicionado gel de sílica e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado pela HPLC (Cl8, fase móvel: água/acetonitrila (sistema que contém 0,1 % de TFA)). A fração obtida foi adicionada uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi cristalizada a partir de THF e éter diisopropílico para dar o composto do título (30 mg) como um sólido branco.
[01393] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 - 1,85 (3H, m), 1,90 - 2,12 (1 H, m), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,48 (2H, dq, J = 12,8, 6,3 Hz), 3,74 - 3,89 (3H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
[01394] Exemplo 143
[01395] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fhioro-2-metilfenóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c]-[ 1,2,4]tiadiazina
[01396] A) 3-(4-(4-fluoro-2-metilfenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01397] O iodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), 4-fluoro-l-iodo-2-metilbenzeno (761 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 5 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). A água foi adicionada e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (354 mg) como um sólido amarelo.
[01398] MS (ESI+), encontrado: 295,1.
[01399] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-2-metilfenóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01400] A uma suspensão de NaH (60 %, 241 mg) em THF (seco) (25 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,380 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(4-fluoro-2-metilfenóxi)fenil)piridin-2-amina (354 mg) em THF (seco) (40 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C. A água, EtOAc e THF foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com IPE/EtOAc, secado a vácuo para dar o composto do título (375 mg) como um sólido levemente amarelo. Uma parte deste foi recristalizada a partir de MeCN/IPE.
[01401] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 (3H, s), 3,41 - 3,49 (2H, m), 4,58 - 4,70 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 - 7,10 (2H, m), 7,23 (1 H, dd, J = 9,1, 1,9 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 6,4, 1,5 Hz).
[01402] pf240a242°C.
[01403] Análise calculada para C2oHi7N2θ3SF-0,2H2θ: C, 61,91; H, 4,52; N, 7,22. Encontrado: C, 61,94; H, 4,60; N, 7,37.
[01404] Exemplo 144
[01405] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-2-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidro- pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01406] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fhioro-2-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,1- c][l,2,4]tiadiazina (303 mg) em THF (seco) (30 ml) e MeOH (30 ml) e a mistura foi agitada a 50° C sob hidrogênio por 4 horas. O material de partida foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e recuperado. O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de material de partida purificado em THF (seco) (30 ml) e MeOH (30 ml) e a mistura foi agitada a 50° C sob hidrogênio durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de MeCN/IPE para dar o composto do título (115 mg) como cristais incolores.
[01407] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 - 1,80 (3H, m), 1,89 - 2,06 (1 H, m), 2,17 (3H, s), 3,27 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,37 - 3,54 (2H, m), 3,69 - 3,88 (3H, m), 6,73 - 6,84 (2H, m), 6,92 - 7,10 (2H, m), 7,13 - 7,25 (3H, m).
[01408] Exemplo 145
[01409] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-2-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01410] Um racemato (140 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-2- metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/etanol = 740/130/130) para dar o composto do título (42 mg) com um tempo de retenção mais curto como um sólido branco.
[01411] RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 1,65 -1,81 (3H, m), 1,90 - 2,05 (1 H, m), 2,17 (3H, s), 3,24 - 3,28 (2H, m), 3,39 - 3,55 (2H, m), 3,67 - 3,88 (3H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 - 7,09 (2H, m), 7,10 - 7,26 (3H, m).
[01412] Exemplo 146
[01413] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-2-metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexa-hidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01414] Um racemato (140 mg) de 2,2-dióxido 9-[4-(4-fluoro-2- metilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina de foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/etanol = 740/130/130) para dar o composto do título (32 mg) com um tempo de retenção mais longo como um sólido branco.
[01415] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 - 1,82 (3H, m), 1,89 - 2,07 (1 H, m), 2,17 (3H, s), 3,23 - 3,28 (2H, m), 3,41 - 3,56 (2H, m), 3,67 - 3,90 (3H, m), 6,76 - 6,87 (2H, m), 6,93 - 7,10 (2H, m), 7,12 - 7,26 (3H, m).
[01416] Exemplo 147
[01417] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-clorofenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]tia-diazina
[01418] Uma mistura de ácido 4-cloro fenilborônico (407 mg), 4-(2,2- dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (240 mg), diacetoxicobre (316 mg), trietilamina (0,604 ml) e peneira molecular 4A em pó (1,5 g) em DMF (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (132 mg) como um sólido branco.
[01419] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,43 - 3,50 (2H, m), 4,62 - 4,69 (2H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,03 - 7,13 (4H, m), 7,43 - 7,49 (2H, m), 7,53 - 7,59 (2H, m), 7,63 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 6,8, 1,9 Hz).
[01420] pf232a234°C
[01421] Análise calculada para Ci9Hi5N2O3SCl: C, 58,99; H, 3,91; N, 7,24. Encontrado: C, 58,83; H, 4,02; N, 7,11.
[01422] Exemplo 148
[01423] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-clorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01424] A) 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol
[01425] Uma mistura de bicarbonato de sódio decaidratado (86,0 g), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (7,76 g), ácido (4-((terc-butildimetilsilil) - óxi)fenil)borônico (40 g) e 3-bromopiridin-2-amina (26,9 g) em DME (500 ml) e água (50 ml) foi agitada a 90° C por 24 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi filtrada com Cartucho de NH gel de sílica e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc-IPE para dar o composto do título (25,0 g) como um sólido amarelo claro.
[01426] MS (ESI+), encontrado: 187,1.
[01427] B) 3-(4-((terc-butil(dimetil)silil)óxi)fenil)piridin-2-amina
[01428] Uma mistura de 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (19,8 g), terc- butildimetilclorossilano (21,8 ml) e IH-imidazol (8,69 g) em DMF (200 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. À mistura foi adicionada água e o precipitado resultante foi coletado pela filtração e depois lavado com água para dar o composto do título (30,5 g) como um sólido branco.
[01429] MS (ESI+), encontrado: 301,1.
[01430] C) 2,2-dióxido de 9-(4-((terc-butil(dimetil)silil)óxi)fenil)-3,4- diidro-pirido[2,1-c] [1,2,4] tiadiazina
[01431] A uma suspensão de NaH (60 %, 42,0 g) em THF (seco) (350 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (44,5 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-((terc-butil(dimetil)silil)óxi)fenil)piridin-2-amina (78,8 g) em THF (seco) (350 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. Mais água foi adicionado para formar precipitados que foram lavados com água e EtOAc e coletados para dar o composto do título (65,5 g) como um sólido branco amarelado.
[01432] MS (ESI+), encontrado: 391,2.
[01433] D) 2,2-dióxido de 9-(4-((terc-butil(dimetil)silil)óxi)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01434] O óxido de platina (IV) (2,0 g) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-(4-((terc-butil(dimetil)sihl)óxi)fenil)-3,4-diidropirido-[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (20,0 g) em THF (seco) (500 ml) e MeOH (300 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob H2 por 4 horas. A mistura foi passada através de cartucho de NH gel de sílica com Celite (eluído com THF). O filtrado foi concentrado a vácuo. O sólido residual foi recristalizado a partir de THF (100 ml) IPE (300 ml) para dar o composto do título (17,3 g).
[01435] MS (ESI+), encontrado: 395,2.
[01436] E) 4-(2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]tiadiazin-9-il)fenol
[01437] Uma mistura de 2,2-dióxido de 9-(4-((terc-butildimetilsilil)- óxi)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (6,97 g) e HC1 6 M aq. (10,0 ml) em AcOH (100 ml) foi agitada a 60° C por 2 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi removido a vácuo. O sólido residual foi recristalizado a partir de MeOH-IPE para dar o composto do título (5,01 g) como um sólido branco.
[01438] MS (ESI+), encontrado: 281,1.
[01439] F) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-clorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidro- pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01440] Uma mistura de ácido 4-cloro fenilborônico (167 mg), 4-(2,2- dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c][ 1,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (100 mg), piridina (0,087 ml), diacetoxicobre (130 mg) e carbonato de césio (116 mg) em DMSO (3,0 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (40 ml). A camada orgânica foi lavada com NaOH 0,1 N aq. (2 x 40 ml) e depois salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (23,0 mg) como um sólido branco.
[01441] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 - 1,82 (3H, m), 1,96 - 2,06 (1 H, m), 3,23 - 3,29 (2H, m), 3,44 - 3,52 (2H, m), 3,75 - 3,86 (3H, m), 6,95 - 7,07 (4H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 - 7,47 (2H, m).
[01442] pf215a216°C
[01443] Análise calculada para C19H19N2O3SCI: C, 58,38; H, 4,90; N,7,17. Encontrado: C, 58,38; H, 4,97; N, 6,89.
[01444] Exemplo 149
[01445] 2,2-dióxido de (9S)-9-[4-(4-clorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido-[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[01446] Diacetoxicobre (1037 mg) foi adicionado a uma mistura de trietilamina (1,983 ml), ácido 4-cloro fenilborônico (1339 mg), 4-[(9S)-2,2- dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il]fenol (800 mg) e em DMF (seco) (30 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera seca com tubo de cloreto de cálcio anidro por 15 horas. Depois o ácido 4-cloro fenilborônico (1339 mg) e diacetoxicobre (1037 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera seca com tubo de cloreto de cálcio anidro por 2 dias. O material insolúvel foi removido pela filtração e o filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaOH 0,1 N aq., secada em sulfato de magnésio anidro. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) depois cristalizada a partir de THF/IPE para dar o composto do título (177 mg) como um sólido branco amarelado.
[01447] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 - 1,83 (3H, m), 1,93 - 2,09 (1 H, m), 3,25 - 3,30 (2H, m), 3,40 - 3,55 (2H, m), 3,71 - 3,89 (3H, m), 6,93 - 7,08 (4H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 - 7,48 (2H, m).
[01448] Padrão de difração de raio X no pó com picos específicos no valor d (ou espaçamento d) = 15,60, 7,80, 5,21, 5,06, 4,64, 3,97, 3,90 e 3,75 o A.
[01449] Exemplo 150
[01450] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-clorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01451] Um racemato (214 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(4-cloro- fenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c][ 1,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK IC (ME001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel:acetonitrila 100 %) para dar o composto do título (101 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01452] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 - 1,85 (3H, m), 1,89 - 2,10 (1 H, m), 3,25 - 3,28 (2H, m), 3,41 - 3,56 (2H, m), 3,69 - 3,89 (3H, m), 6,92 - 7,09 (4H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 - 7,48 (2H, m).
[01453] pfl83al85°C.
[01454] Análise calculada para C19H19N2O3SCI: C, 58,38; H, 4,90; N, 7,17. Encontrado: C, 58,42; H, 5,01; N, 6,93.
[01455] Exemplo 151
[01456] 2,2-dióxido de 9-[4-(3,4-diclorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido- [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01457] Uma mistura de 2,4,6-tris(3,4-diclorofenil)-l,3,5,2,4,6- trioxatriborinano (277 mg), 4-(2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido-[2,l- c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (100 mg), piridina (0,087 ml), diacetoxicobre (130 mg) e carbonato de césio (116 mg) em MeCN (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi filtrada por Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc (40 ml). A camada orgânica foi lavada com NaOH 0,1 N aq. (2 x 40 ml) e depois salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e depois recristalizado a partir de EtOAc-IPE para dar o composto do título (37,0 mg) como um sólido branco.
[01458] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,81 (3H, m), 1,95 - 2,08 (1 H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,48 (2H, dq, J = 12,8, 6,4 Hz), 3,75 - 3,90 (3H, m), 6,97 - 7,08 (3H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
[01459] pf195 a 197°C
[01460] Análise calculada para Ci9Hi8N2θ3SC12-0,25H2O: C, 53,09; H,4,34; N, 6,52. Encontrado: C, 53,18; H, 4,29; N, 6,34.
[01461] Exemplo 152
[01462] 2,2-dióxido de 9-[4-(3,4-diclorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido-[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01463] Um racemato (312 mg) de 9-[4-(3,4-diclorofenóxi)fenil]- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina 2,2-dióxido de foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK IC (ME001), 50 mm DI x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel:acetonitrila 100 %) para dar o composto do título (145 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01464] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,73 - 1,79 (3H, m), 1,93 - 2,08 (1 H, m), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,40 - 3,55 (2H, m), 3,72 - 3,91 (3H, m), 6,95 - 7,10 (3H, m), 7,21 - 7,36 (3H, m), 7,63 (1 H, d, J = 9,1 Hz).
[01465] Exemplo 153
[01466] 2,2-dióxido de 9-[4-(3,4-diclorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido- [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01467] Um racemato (312 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(3,4-dicloro- fenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK IC (ME001), 50 mm DI x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel:acetonitrila 100 %) para dar o composto do título (143 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01468] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,73 - 1,78 (3H, m), 1,92 - 2,08 (1 H, m), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,40 - 3,54 (2H, m), 3,74 - 3,88 (3H, m), 6,94 - 7,08 (3H, m), 7,21 - 7,34 (3H, m), 7,63 (1 H, d, J = 9,1 Hz).
[01469] Exemplo 154
[01470] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-cloro-3-metoxifenóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01471] A) 3-(4-(4-cloro-3-metoxifenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01472] O iodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), 4-bromo-l-cloro-2-metoxibenzeno (714 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 4 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O gel de sílica foi adicionado ao filtrado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (359 mg) como óleo amarelo claro.
[01473] MS (ESI+), encontrado: 327,1.
[01474] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-cloro-3-metoxifenóxi)fenil]-3,4- diidropirido- [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01475] A uma suspensão de NaH (60 %, 220 mg) em THF (seco) (20 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,347 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(4-cloro-3-metoxifenóxi)fenil)piridin-2-amina (359 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera seca com tubo de cloreto de cálcio anidro durante a noite. A mistura foi extinta com água/THF depois água a 0o C e extraída com EtOAc/THF. O gel de sílica foi adicionado á fase orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada a vácuo e lavada com IPE para dar o composto do título (306 mg) como um sólido branco. Uma parte do produto foi recristalizado a partir de MeCN/IPE.
[01476] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 - 3,49 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,62 - 4,68 (2H, m), 6,59 (1 H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,71 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,97 (1 H, q, J = 3,2 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 - 7,58 (2H, m), 7,63 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 5,3 Hz).
[01477] Exemplo 155
[01478] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-cloro-3-metoxifenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01479] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9- [4-(4-cloro-3-metoxifenóxi)fenil] -3,4-diidropirido- [2,1 - c][l,2,4]tiadiazina (262,3 mg) em THF (seco) (60 ml) e MeOH (30 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 3 horas. O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 4 horas. O sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. MeCN (13 ml) foi adicionado e esta mistura foi purificada pela HPLC preparativa (Cl8, eluída com água em acetonitrila que contém 0,1 % de TF A). As frações desejadas foram neutralizadas com NaHCOs sat.aq. e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (80,1 mg) como cristais incolores.
[01480] RMN (300 MHz, DMSO-dó) δ 1,63 - 1,85 (3H, m), 1,93 - 2,08 (1 H, m), 3,22 - 3,28 (2H, m), 3,39 - 3,56 (2H, m), 3,74 - 3,89 (6H, m), 6,51 (1 H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
[01481] Exemplo 156
[01482] 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01483] A) 3-(4-(3-(l,l-difhioroetil)fenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01484] O iodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), l-bromo-3-(l,l-difluoroetil)benzeno (712 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 10 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O gel de sílica foi adicionado ao filtrado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (499 mg) como óleo amarelo claro.
[01485] MS (ESI+), encontrado: 327,1.
[01486] B) 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}-3,4- diidropirido-[2,1-c] [1,2,4]tiadiazina
[01487] A uma suspensão de NaH (60 %, 306 mg) em THF (seco) (25 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,483 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(3-(l,l-difluoroetil)fenóxi)fenil)piridin-2-amina (499 mg) em THF (seco) (15 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera seca com tubo de cloreto de cálcio anidro durante a noite. A mistura foi extinta com água/THF depois água a 0o C e extraída com EtOAc/THF. O gel de sílica foi adicionado á fase orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada a vácuo e lavada com IPE para dar o composto do título (254 mg) como um sólido branco. Uma parte do produto foi recristalizado a partir de MeCN/IPE.
[01488] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,97 (3H, t, J = 18,9 Hz), 3,41 - 3,50 (2H, m), 4,61 - 4,70 (2H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 - 7,21 (1 H, m), 7,23 - 7,28 (1 H, m), 7,36 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,49 - 7,54 (1 H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,77(1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[01489] Exemplo 157
[01490] 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexa- hidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01491] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}-3,4-diidropirido-[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (230 mg) em THF (seco) (20 ml) e MeOH (20 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc/hexano para dar o composto do título (79,4 mg) como cristais incolores.
[01492] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 - 1,83 (3H, m), 1,87 - 2,08 (4H, m), 3,23 - 3,29 (2H, m), 3,41 - 3,55 (2H, m), 3,72 - 3,89 (3H, m), 6,93 - 7,02 (2H, m), 7,07 - 7,14 (1 H, m), 7,18 - 7,27 (3H, m), 7,33 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 - 7,55 (1 H, m).
[01493] pfU7all8°C.
[01494] Análise calculada para C21H22N2O3SF2: C, 59,99; H, 5,27; N, 6,66. Encontrado: C, 60,00; H, 5,30; N,6,66.
[01495] Exemplo 158
[01496] 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexaidro -pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01497] Um racemato (49 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,1- difluoroetil)fenóxi]fenil} -3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tia-diazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/metanol = 740/260) para dar o composto do título (21 mg) com um tempo de retenção mais curto como um sólido branco.
[01498] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 - 1,82 (3H, m), 1,85 - 2,07 (4H, m), 3,22 - 3,29 (2H, m), 3,38 - 3,57 (2H, m), 3,72 - 3,91 (3H, m), 6,99 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 - 7,27 (3H, m), 7,33 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,45 - 7,55 (1 H, m).
[01499] Exemplo 159
[01500] 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexaidro -pirido[2,1 -c][ 1,2,4]tiadiazina
[01501] Um racemato (49 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,1- difluoroetil)fenóxi] fenil }-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tia-diazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/metanol = 740/260) para dar o composto do título (20 mg) com um tempo de retenção mais longo como um sólido branco.
[01502] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 - 1,82 (3H, m), 1,85 - 2,09 (4H, m), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,40 - 3,57 (2H, m), 3,72 - 3,90 (3H, m), 6,99 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 - 7,28 (3H, m), 7,33 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,46 - 7,55 (1 H, m).
[01503] Exemplo 160
[01504] 2,2-dióxido de (9S)-9-{4-[2-cloro-5- (trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01505] Diacetoxicobre (907 mg) foi adicionado a uma mistura de piridina (0,606 ml), ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborônico (459 mg), 4- [(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]-tiadiazin-9-il]fenol (700 mg) e carbonato de césio (814 mg) em MeCN (25 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera seca com tubo de cloreto de cálcio anidro por 2 dias. O material insolúvel foi removido pela filtração e o filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada a vácuo para dar o composto do título (5,9 mg) como goma amarela clara.
[01506] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,79 - 2,03 (3H, m), 2,05 - 2,19 (1 H, m), 3,24 - 3,33 (2H, m), 3,40 - 3,53 (2H, m), 3,82 - 3,99 (3H, m), 6,88 - 6,97 (2H, m), 7,13 - 7,19 (2H, m), 7,24 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,34 (1 H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
[01507] Exemplo 161
[01508] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-etilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] - [ 1,2,4]tiadiazina
[01509] A) 3-(4-(4-etilfenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01510] O iodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), l-bromo-4-etilbenzeno (596 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 4 horas. O carbono ativado foi adicionado e 0 sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O gel de sílica foi adicionado ao filtrado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) e concentrada para dar o composto do título (117 mg) como um sólido branco amarelado.
[01511] MS (ESI+), encontrado: 291,1.
[01512] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-etilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01513] A uma suspensão de NaH (60 %, 81 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,085 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3-(4-(4- etilfenóxi)fenil)piridin-2-amina (117 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 4 horas. A mistura foi extinta com água a 0o C. A água, EtOAc e THF foram adicionados e a mistura foi extraída. O gel de sílica foi adicionado á fase orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada a vácuo para dar 2,2- dióxido de 9-[4-(4-etilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c]-[l,2,4]tiadiazina como um sólido branco. O óxido de platina (IV) (20 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-[4-(4-etilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (153 mg) em THF (seco) (20 ml) e MeOH (20 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 3 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O óxido de platina (IV) (20 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (46,7 mg) como cristais incolores.
[01514] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,64 - 1,84 (3H, m), 1,90 - 2,09 (1 H, m), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,28 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,40 - 3,55 (2H, m), 3,70 - 3,89 (3H, m), 6,86 - 6,99 (4H, m), 7,13 - 7,28 (4H, m).
[01515] Exemplo 162
[01516] 2,2-dióxido de 9-{4-[difhioro(fenil)metil]fenil}-3,4- diidropirido[2,1 -c]-[ 1,2,4]tiadiazina
[01517] A) l-bromo-4-(difluoro(fenil)metil)benzeno
[01518] O trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (2,02 ml) foi adicionado às gotas sob nitrogênio ao (4-bromofenil)(fenil)metanona (1 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 75° C sob nitrogênio por 11 horas e na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi extinta com NaHCCb aq. sat. na temperatura ambiente e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (436 mg) como um sólido amorfo incolor.
[01519] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 - 7,58 (7H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[01520] B) 3-(4-(difluoro(fenil)metil)fenil)piridin-2-amina
[01521] Pd(dppf)CE (19,4 mg) foi adicionado a uma mistura de 1-bromo- 4-(difluoro(fenil)metil)benzeno (376 mg), acetato de potássio (391 mg) e 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxaborolano) (506 mg) em DME (10 ml) e DMSO (0,5 ml). A mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio durante a noite. O pó de carbono ativado foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. O material insolúvel foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo marrom de 2-(4- (difluoro(fenil)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano. O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (38,4 mg) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromopiridin-2-amina (192 mg), o 2-(4-(difluoro(fenil)-metil)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano preparado e bicarbonato de sódio decaidratado (634 mg) em DME (10 ml) e água (2 ml) e a mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio por 3 horas. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (291 mg) como um óleo incolor.
[01522] MS (ESI+), encontrado: 297,1.
[01523] C) 2,2-dióxido de 9-{4-[difluoro(fenil)metil]fenil}-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01524] A uma suspensão de NaH (60 %, 196 mg) em THF (seco) (20 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,310 ml) a 0° C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(difluoro(fenil)metil)fenil)piridin-2-amina (291 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera seca com tubo de cloreto de cálcio anidro por 2 horas. A mistura foi extinta com água/THF depois água a 0o C e extraída com EtOAc/THF. O gel de sílica foi adicionado á fase orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com IPE para dar o composto do título (49 mg) como um sólido branco.
[01525] ]H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 - 3,51 (2H, m), 4,60 - 4,70 (2H, m), 6,72 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,45 - 7,70 (10H, m), 7,80 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[01526] Exemplo 163
[01527] 2,2-dióxido de 9-{4-[difhioro(fenil)metil]fenil}-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido -[2,1 -c][ 1,2,4]tiadiazina
[01528] O óxido de platina (IV) (14 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9- {4- [difluoro(fenil)metil]fenil} -3,4-diidropirido [2,1- c][l,2,4]tiadiazina (49 mg) em THF (seco) (10 ml) e MeOH (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 4 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (18,8 mg) como cristais incolores.
[01529] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 - 1,82 (3H, m), 1,91 - 2,10 (1 H, m), 3,24 - 3,28 (2H, m), 3,42 - 3,53 (2H, m), 3,74 - 3,89 (3H, m), 7,28 - 7,37 (2H, m), 7,42 - 7,58 (7H, m).
[01530] Exemplo 164
[01531] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3-metoxifenóxi)fenil]-7-metil- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01532] A) 4-(2-amino-5-metilpiridin-3-il)fenol
[01533] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,716 g) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromo-5-metilpiridin-2-amina (3,86 g), 4-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (5 g) e bicarbonato de sódio (2,19 g) em DME (150 ml) e água (30 ml) e a mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio por 5 horas. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,99 g) como um sólido amarelo claro.
[01534] MS (ESI+), encontrado: 201,1.
[01535] B) 3-(4-(4-fhioro-3-metoxifenóxi)fenil)-5-metilpiridin-2-amina
[01536] O iodeto de cobre (I) (95 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (61,5 mg), 4-(2-amino-5-metilpiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1590 mg), 4-bromo-l-fluoro-2-metoxibenzeno (614 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 10 horas. O sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O gel de sílica foi adicionado ao filtrado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (361 mg) como óleo amarelo claro.
[01537] MS (ESI+), encontrado: 325,1.
[01538] C) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3-metoxifenóxi)fenil]-7-metil- 3,4-diidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01539] A uma suspensão de NaH (60 %, 222 mg) em THF (seco) (20 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,233 ml) a 0° C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(4-fluoro-3-metoxifenóxi)fenil)-5-metilpiridin-2-amina (360 mg) em THF (seco) (20 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C. A água, EtOAc e THF foram adicionados à mistura e a fase orgânica foi separada. O gel de sílica foi adicionado á fase orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada a vácuo para dar 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3- metoxifenóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tia-diazina como um sólido branco. Este produto foi submetido à reação seguinte sem outra purificação. Uma parte do produto foi cristalizada a partir do EtOAc/IPE para dar o composto do título como um sólido incolor.
[01540] MS (ESI+), encontrado: 415,1.
[01541] D) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3-metoxifenóxi)fenil]-7-metil- 3,4,6,7,8,9 -hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01542] O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3-metoxifenóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidro- pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (400 mg) em THF (seco) (15 ml) e MeOH (15 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 3 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. AcOH (10 ml) e o óxido de platina (IV) (30 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 1 dia e a 50° C por 1 dia. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (30,3 mg) como cristais incolores.
[01543] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,83 - 0,99 (3H, m), 1,49 (1 H, q, J = 12,3 Hz), 1,70 - 2,17 (2H, m), 3,04 - 3,25 (3H, m), 3,37 - 3,63 (1 H, m), 3,74 - 3,87 (6H, m), 6,52 (1 H, dt, J = 9,1, 3,2 Hz), 6,87 - 6,98 (3H, m), 7,15 - 7,26 (3H, m).
[01544] Exemplo 165
[01545] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01546] A) l-bromo-4-(cicloexilóxi)benzeno
[01547] O trifluoreto eterato de boro (5,83 ml) foi adicionado a uma mistura de 4-bromofenol (39,8 g) e cicloexeno (187 ml) em tolueno (160 ml) para formar solução vermelho alaranjada brilhante. A mistura foi agitada a 40° C sob nitrogênio por 5 horas. A mistura foi extinta com NaOH 2 N aq. (40 ml) e a água na temperatura ambiente e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com hexano) para dar o composto do título (46,3 g) como óleo amarelo claro.
[01548] ]H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 - 1,53 (6H, m), 1,70 - 1,85 (2H, m), 1,95 (2H, dt, J = 6,5, 3,3 Hz), 4,14 - 4,24 (1 H, m), 6,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,34 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[01549] B) 3-[4-(cicloexilóxi)fenil]piridin-2-amina
[01550] O n-Butillítio (1,6 M em hexano) (136 ml) foi adicionado às gotas a uma mistura de l-bromo-4-(cicloexilóxi)benzeno (46,3 g) e THF (seco) (500 ml) a -78° C e a mistura foi agitada na mesma temperatura sob nitrogênio por 40 minutos. O Borato de triisopropila (51,2 g) foi adicionado às gotas à mistura a -78° C por 15 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos. Depois a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 30 minutos. A mistura foi vertida em NaOH 1 N aq. (250 ml) e água (750 ml) e a mistura foi ainda agitada por 30 minutos. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi aquecida com Et2O (300 ml x 2) e acidificada por HC1 6 N aq. A mistura foi extraída com EtOAc, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para dar ácido 4- (cicloexilóxi)fenilborônico (29,5 g) como um pó branco. O Tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,656 g) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromopiridin-2-amina (9,83 g), ácido 4-(cicloexilóxi)fenilborônico (15,0 g) e bicarbonato de sódio (12,0 g) em DME (325 ml) e água (65,0 ml) e a mistura foi agitada a 100° C sob nitrogênio por 3 horas a 90° C por 12 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo com gel de sílica. A mistura sustentada em sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (14,1 g) como um pó branco.
[01551] MS (ESI+), encontrado: 269,1.
[01552] C) 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[01553] A uma suspensão de NaH (60 %, 10,5 g) em THF (seco) (200 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (11,0 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- [4-(cicloexilóxi)fenil]piridin-2-amina (14,1 g) em THF (seco) (150 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 14 horas. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. A água e o hexano foram adicionados para formar precipitados que foram lavados com EtOAc e coletados para dar 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tia-diazina (17,4 g) como um sólido branco amarelado. Ao 2,2-dióxido de 9-[4- (cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (16,0 g) foi adicionado DMSO (280 ml) sob aquecimento com banho de óleo (cerca de 90° C). Depois de ser agitado por 10 minutos, EtOH (520 ml) foi adicionado às gotas a 85° C para formar precipitados. A mistura foi agitada por mais 15 minutos na mesma temperatura e depois esfriada até a temperatura ambiente (o banho de óleo foi removido e agitado por 50 minutos e agitado por 60 minutos em banho de água). Os precipitados foram coletados, lavados com EtOH (40 ml) e secados ao ar por 2 dias para dar o composto do título (13,1 g) como cristais incolores.
[01554] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 - 1,59 (6H, m), 1,63 - 1,80 (2H, m), 1,88 - 2,01 (2H, m), 3,41 - 3,49 (2H, m), 4,32 - 4,44 (1 H, m), 4,59 - 4,68 (2H, m), 6,68 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 7,71 - 7,76 (1 H, m).
[01555] pf275a277°C.
[01556] Análise calculada para C19H22N2O3S: C, 63,66; H, 6,19; N, 7,82. Encontrado: C, 63,63; H, 6,30; N, 7,86.
[01557] Padrão de difração de raio X no pó com picos específicos no valor d (ou espaçamento d) = 12,48, 9,63, 7,65, 6,63, 6,22, 5,23, 4,90, 4,85, 4,65 e 4,52 Â.
[01558] Exemplo 166
[01559] 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[01560] Uma mistura de bicarbonato de sódio (121 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (13,18 mg), ácido (4-fenoxifenil)-borônico (98 mg) e 2,2-dióxido de 9-bromo-3,4-diidropirido[2,l-c][ 1,2,4]-tiadiazina (100 mg) em DMF (seco) (10 ml) e água (2 ml) foi agitada a 80° C sob N2 durante a noite. NH gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar 2,2-dióxido de 9-(4- fenoxifenil)-3,4-diidropirido [2, l-c][ 1,2,4]tiadiazina (116 mg) como um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de DMSO (1,5 ml) EtOH (3 ml) para dar o composto do título (90,7 mg) como um sólido branco.
[01561] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,37 - 3,52 (2H, m), 4,55 - 4,76 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,96 - 7,13 (4H, m), 7,14 - 7,23 (1 H, m), 7,36 - 7,48 (2H, m), 7,49 - 7,58 (2H, m), 7,63 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,77(1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[01562] pf251 a252°C.
[01563] Análise calculada para C19H16N2O3S: C, 64,76; H, 4,58; N, 7,95. Encontrado: C, 64,63; H, 4,65; N, 7,88.
[01564] Exemplo 167
[01565] 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[01566] A) 3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina
[01567] Uma mistura de ácido 4-fenoxifenilborônico (40,2 g), 3- bromopiridin-2-amina (25 g), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (5,01 g) e bicarbonato de sódio (30,6 g) em DME (722 ml) e água (145 ml) foi agitada a 80° C sob N2 por 20 horas. NH gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar um sólido branco. O sólido foi cristalizado a partir de EtOAc e hexano para dar o composto do título (33,8 g) como um sólido branco.
[01568] MS (API+), encontrado: 263,1
[01569] B) 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido [2,1- c][l,2,4]tia-diazina
[01570] A uma suspensão de NaH (60 %, 20,4 g) em THF (seco) (250 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (32,2 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-fenoxifenil)piridin-2-amina (29,09 g) em THF (seco) (150 ml) foi adicionada às gotas a 0° C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob N2 por 2 dias. A mistura foi extinta com THF/água (v/v = 5/1) a 0o C sob N2 cuidadosamente. A água (500 ml) e EtOAc (400 ml) foram adicionados para formar precipitados (agitados por 30 min) que foram lavados com água e EtOAc, coletado e cristalizados a partir de DMSO/EtOH (500 ml/1000 ml, a 90° C) para dar o composto do título (36,0 g) como cristais incolores.
[01571] ]H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,40 - 3,53 (2H, m), 4,60 - 4,71 (2H, m), 6,71 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 6,96 - 7,05 (2H, m), 7,05 - 7,13 (2H, m), 7,13 - 7,23 (1 H, m), 7,38 - 7,47 (2H, m), 7,50 - 7,57 (2H, m), 7,63 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[01572] pf253 a255°C.
[01573] MS (API+), encontrado: 353,1
[01574] Padrão de difração de raio X no pó com picos específicos no valor d (ou espaçamento d) = 10,99, 7,23, 5,83, 5,05, 4,95, 4,69, 4,57, 4,19, 4,14 e 4,01 Â.
[01575] Exemplo 168
[01576] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tia-diazina
[01577] A) l-bromo-4-(4-metilfenóxi)benzeno
[01578] Uma mistura de 4-metilfenol (30,0 g), 1,4-dibromobenzeno (54,5 g), o iodeto de cobre (I) (4,40 g), carbonato de potássio (5,11 g) e N,N- dimetilglicina (2,86 g) em DMF (300 ml) foi agitada a 100° C sob N2 por 18 horas. A mistura foi diluída com NH4CI aq. sat. a 0o C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NH4CI sat. aq., NaOH 1 N aq. e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com hexano) para dar o composto do título (39,5 g) como um sólido incolor.
[01579] ]H RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,34 (3H, s), 6,83 - 6,91 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[01580] B) 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-l,3,2- dioxaborolano
[01581] Uma mistura de l-bromo-4-(4-metilfenóxi)benzeno (37,0 g), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxaborolano) (42,8 g), acetato de potássio (27,6 g) e [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II) (5,14 g) em DMF (370 ml) foi agitada a 100° C sob N2 por 16 horas. A mistura foi neutralizada com NaHCCh aq. sat. a 0° C e o sólido foi removido pela filtração e o filtrado foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (43,5 g) como um sólido branco amarelado.
[01582] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,33 (12H, s), 2,34 (3H, s), 6,88 - 6,99 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[01583] C) 3-[4-(4-metilfenóxi)fenil]piridin-2-amina
[01584] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (12,5 g) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromopiridin-2-amina (31,2 g), 4,4,5,5-tetrametil-2-[4- (4-metilfenóxi)fenil]-l,3,2-dioxaborolano (72,8 g) e bicarbonato de sódio (38,3 g) em 1,2-dimetoxietano (500 ml) e água (250 ml) e a mistura foi agitada a 100° C sob N2 por 16 horas. A mistura foi diluída com água na temperatura ambiente e extraída com EtOAc-THF (3: 1). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar um produto bruto, que foi lavado com éter diisopropílico para dar 0 composto do título (35,2 g) como um sólido incolor.
[01585] MS (ESI+), encontrado: 277,0.
[01586] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,35 (3H, s), 4,54 (2H, brs), 6,74 (1 H, dd, J = 7,3, 5,1 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 - 7,41 (3H, m), 8,06 (1 H, dd, J = 4,9, 1,9 Hz).
[01587] D) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] -tiadiazina
[01588] O cloreto de 2-cloroetanossulfonila (19,5 ml) foi adicionado às gotas a uma mistura de NaH (60 %, 12,5 g) em THF (100 ml) a 0° C em um banho de gelo. Depois de ser agitado a 0° C por 10 minutos, uma solução de 3-[4-(4-metilfenóxi)fenil]piridin-2-amina (17,2 g) em THF (100 ml) foi adicionada às gotas à mistura a 0o C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob N2 por 14 horas. A mistura foi extinta com EtOH a 0o C e a água foi adicionada às gotas à mistura a 0o C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água e EtOAc para dar o composto do título (8,68 g) como pó incolor.
[01589] E) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c] [1,2,4]-tiadiazina
[01590] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-Metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido-[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (10,4 g) foi cristalizado a partir de DMSO-EtOH para dar o composto do título (8,04 g) como cristais incolores.
[01591] MS (ESI+), encontrado: 367,1.
[01592] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (3H, s), 3,38 - 3,50 (2H, m), 4,58 - 4,68 (2H, m), 6,68 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,92 - 7,00 (4H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 - 7,53 (2H, m), 7,59 (1 H, dd, J = 7,1, 1,6 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 6,6, 1,6 Hz).
[01593] pf248a250°C
[01594] Análise calculada para C2oHi8N2θsS:C,65,55; H, 4,95; N, 7,64; S, 8,75. Encontrado: C, 65,56; H, 5,02; N, 7,63; S, 8,69.
[01595] Padrão de difração de raio X no pó com picos específicos no valor d (ou espaçamento d) = 12,62, 7,78, 7,34, 6,96, 6,25, 5,89, 5,53, 5,16 Â.
[01596] Exemplo 169
[01597] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4- diidropirazino[2,1 -c]-[ 1,2,4] tiadiazina
[01598] A) 3-(4-(cicloexilóxi)fenil)-5-metilpirazin-2-amina
[01599] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,922 g) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromo-5-metilpirazin-2-amina (5 g), ácido 4- (cicloexilóxi)fenilborônico (7,61 g) e bicarbonato de sódio decaidratado (15,2 g) em DME (200 ml) e água (40 ml) e a mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio durante a noite. O material insolúvel foi removido pela filtração (eluído com EtOAc) e o gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (7,5 g) como um sólido laranja claro.
[01600] MS (ESI+), encontrado: 284,1.
[01601] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4- diidropirazino [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01602] Auma suspensão de NaH (60 %, 5,29 g) em THF (seco) (100 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (5,57 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3-(4- (cicloexilóxi)fenil)-5-metilpirazin-2-amina (7,5 g) em THF (seco) (75 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 2 dias. A mistura foi extinta com água/THF a 0o C cuidadosamente e a água foi adicionada para formar precipitados que foram lavados com EtOAc e a água e secados a vácuo para dar o composto do título bruto (4,7 g). A parte deste material (cerca de 4,3 g) foi cristalizada a partir de DMSO (200 ml) - EtOH (40 ml) / água (400 ml) para dar 2,2-dióxido de 9-[4- (cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidropirazino - [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina como cristais amarelo claros (3,6 g), que foi recristalizado a partir de DMSO (100 ml) - EtOH (15 ml) / água (100 ml) a 80° C até a temperatura ambiente para dar o composto do título (3,09 g) como cristais amarelo claros.
[01603] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 - 1,59 (6H, m), 1,62 - 1,82 (2H, m), 1,85 - 2,03 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,42 - 3,55 (2H, m), 4,34 - 4,50 (1 H, m), 4,51 - 4,62 (2H, m), 6,99 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1 H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[01604] Padrão de difração de raio X no pó com picos específicos no valor d (ou espaçamento d) = 23,99, 7,98, 5,99, 4,60, 3,99 e 3,42 Â.
[01605] Exemplo 170
[01606] 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexaidro -pirido[2,1 -c][1,2,4]tiadiazina
[01607] O óxido de platina (IV) (15 mg) foi adicionada a uma mistura de 9- {4-[4-( 1,1 -difluoroetil)fenóxi]fenil} -3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]- tiadiazina 2,2-dióxido de (300 mg) em THF (seco) (10 ml) e MeOH (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. O sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (77,7 mg) como cristais incolores.
[01608] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 - 1,83 (3H, m), 1,85 - 2,12 (4H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,41 - 3,55 (2H, m), 3,74 - 3,90 (3H, m), 6,93 - 7,16 (4H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[01609] pfl71-172°C.
[01610] Análise calculada para C21H22N2O3SF2: C, 59,99; H, 5,27; N, 6,66. Encontrado: C, 60,06; H, 5,51; N, 6,44.
[01611] Exemplo 171
[01612] 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}-7-metil- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1-c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01613] A) 3-(4-(3-(l,l-difluoroetil)fenóxi)fenil)-5-metilpiridin-2-amina
[01614] O iodeto de cobre (I) (39,2 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (25,4 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (206 mg), fosfato de tripotássio (656 mg), l-bromo-3-(l,l-difluoroetil)benzeno (239 mg) e DMSO (3 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 10 horas. O sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O gel de sílica foi adicionado ao filtrado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (165 mg) como um sólido amorfo amarelo.
[01615] MS (ESI+), encontrado: 341,1.
[01616] B) 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}-7-metil- 3,4,6,7, 8,9-hexaidropirido[2,1 -c][ 1,2,4]tiadiazina
[01617] A uma suspensão de NaH (60 %, 96 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,101 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3-(4-(3- (l,l-difluoroetil)fenóxi)fenil)-5-metilpiridin-2-amina (164 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C. A água, EtOAc e THF foram adicionados e a mistura foi extraída. O gel de sílica foi adicionado á fase orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada a vácuo para dar 2,2-dióxido 9-{4-[3-(l,l-difluoroetil)-fenóxi]fenil}-7-metil-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina de como um sólido branco. O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido 9-{4-[3- (1,1 -difluoroetil)fenóxi] fenil }-7-metil-3,4-diidropirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina preparada em THF (seco) (15 ml) e MeOH (15 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 3 horas. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc, para remover envenenamento catalítico). O óxido de platina (IV) (30 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (47,6 mg) como cristais incolores.
[01618] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,51 (1 H, q, J = 12,2 Hz), 1,86 - 2,18 (5H, m), 3,19 - 3,26 (3H, m), 3,42 (1 H, dd, J = 12,1, 4,5 Hz), 3,74 - 3,86 (3H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,17 - 7,28 (3H, m), 7,33 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,46 - 7,55 (1 H, m).
[01619] Exemplo 172
[01620] 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}-7-metil- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01621] Uma mistura diasteromérica (30 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[3- (l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}-7-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c] [1,2,4]tiadiazina foi separada pela HPLC (Cl8, fase móvel: água /acetonitrila (sistema que contém acetato de amónia 5 rnM)), uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada a uma fração tendo um tempo de retenção mais longo e a mistura foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O racemato obtido (27 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,l- difluoroetil)fenóxi]fenil}-7-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c]- [1,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK IC (MBOOl), 20 mm Dl x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/metanol = 740/260) para dar o composto do título (14 mg) com um tempo de retenção mais curto como um sólido branco.
[01622] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,51 (1 H, q, J = 12,4 Hz), 1,84 - 2,19 (5H, m), 3,13 - 3,26 (3H, m), 3,42 (1 H, dd, J = 11,9, 4,7 Hz), 3,72 - 3,87 (3H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,17 - 7,26 (3H, m), 7,33 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 - 7,55 (1 H, m).
[01623] Exemplo 173
[01624] 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}-7-metil- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01625] Uma mistura diasteromérica (30 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[3- (l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}-7-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c] [l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (Cl8, fase móvel: água/acetonitrila (sistema que contém acetato de amónia 5 mM)), uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada a uma fração tendo um tempo de retenção mais longo e a mistura foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O racemato obtido (27 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(l ,1- difluoroetil)fenóxi]fenil}-7-metil-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK IC (MB001), 20 mm DI x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/metanol = 740/260) para dar o composto do título (14 mg) com um tempo de retenção mais longo como um sólido branco.
[01626] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,51 (1 H, q, J = 12,2 Hz), 1,82 - 2,19 (5H, m), 3,13 - 3,26 (3H, m), 3,36 - 3,48 (1 H, m), 3,69 - 3,88 (3H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,17 - 7,26 (3H, m), 7,33 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,45 - 7,56 (1 H, m).
[01627] Exemplo 174
[01628] 2,2-dióxido de 9-[4-(l,l-difluoroetil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01629] O óxido de platina (IV) (45 mg) foi adicionada a uma mistura de 2,2-dióxido de 9-(4-(l,l-difluoroetil)fenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina (207 mg) em THF (seco) (120 ml) e MeOH (120 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. O pó de carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (80,4 mg) como cristais incolores.
[01630] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 - 1,82 (3H, m), 1,86 - 2,09 (4H, m), 3,23 - 3,29 (2H, m), 3,38 - 3,58 (2H, m), 3,72 - 3,91 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[01631] Exemplo 175
[01632] 2,2-dióxido de 9-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [1,2,4] tiadiazina
[01633] Uma mistura de 9-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-diidropirido-[2,l- c][l,2,4]tiadiazina 2,2-dióxido de (250 mg) e o óxido de platina (IV) (25,9 mg) em MeOH (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob H2 por 20 horas. A mistura de reação foi filtrada por Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc-MeOH para dar o composto do título (68,0 mg) como um sólido branco.
[01634] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,72 - 1,80 (3H, m), 1,97 - 2,06 (1 H, m), 3,25 - 3,32 (2H, m), 3,43 - 3,59 (2H, m), 3,78 - 3,96 (3H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[01635] pf226a227°C
[01636] Análise calculada para C14H15N2O2SF3- 0,75H2θ: C, 48,62; H, 4,81; N, 8,10. Encontrado: C, 48,29; H, 4,39; N, 7,99.
[01637] Exemplo 176
[01638] 2,2-dióxido de 9-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] -[1,2,4]tiadiazina
[01639] Um racemato (45,3 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(trifluoro- metil)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: hexano/etanol = 200/800) para dar o composto do título (23,3 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01640] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,83 - 2,02 (3H, m), 2,07 - 2,23 (1 H, m), 3,24 - 3,33 (2H, m), 3,40 - 3,57 (2H, m), 3,84 - 4,03 (3H, m), 7,28 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,9 Hz).
[01641] Exemplo 177
[01642] 2,2-dióxido de 9-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,l-c] -[1,2,4]tiadiazina
[01643] Um racemato (45,3 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(trifluoro- metil)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: hexano/etanol = 200/800) para dar 0 composto do título (21,3 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01644] RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,79 - 2,01 (3H, m), 2,05 - 2,24 (1 H, m), 3,30 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,49 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,87 - 4,05 (3H, m), 7,27 - 7,32 (2H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[01645] Exemplo 178
[01646] 2,2-dióxido de 9-[4-(trifluorometóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01647] Um racemato (85,4 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(trifluoro- metóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c][ 1,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: hexano/etanol = 500/500) para dar o composto do título (43,6 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01648] RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,79 - 2,01 (3H, m), 2,06 - 2,20 (1 H, m), 3,23 - 3,33 (2H, m), 3,39 - 3,54 (2H, m), 3,82 - 4,03 (3H, m), 7,11 - 7,23 (4H, m).
[01649] Exemplo 179
[01650] 2,2-dióxido de 9-[4-(trifluorometóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01651] Um racemato (85,4 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(trifluoro- metóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: hexano/etanol = 500/500) para dar o composto do título (42,8 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[01652] 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,80 - 2,01 (3H, m), 2,06 - 2,21 (1 H, m), 3,24 - 3,35 (2H, m), 3,41 - 3,55 (2H, m), 3,83 - 4,02 (3H, m), 7,13 - 7,22 (4H, m).
[01653] Exemplo 180
[01654] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4- diidropirazino[2,1 -c] - [ 1,2,4]tiadiazina
[01655] A) 3-(4-(cicloexilóxi)fenil)-5-metilpirazin-2-amina
[01656] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (55,3 mg) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromo-5-metilpirazin-2-amina (300 mg), ácido 4- (cicloexilóxi)fenilborônico (456 mg) e bicarbonato de sódio (338 mg) em DME (15 ml) e água (3 ml) e a mistura foi agitada a 100° C sob nitrogênio por 2 horas. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) e lavada com hexano/IPE para dar o composto do título (236 mg) como um pó branco.
[01657] MS (ESI+), encontrado: 284,3.
[01658] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4- diidropirazino[2,l -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01659] A uma suspensão de NaH (60 %, 100 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,263 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(cicloexilóxi)fenil)-5-metilpirazin-2-amina (236 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 15 horas e a 50° C por 1 hora. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente e a água foi adicionada para formar precipitados. O precipitado foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (128 mg) como cristais amarelos.
[01660] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 - 1,60 (6H, m), 1,62 - 1,79 (2H, m), 1,88 - 2,01 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,45 - 3,55 (2H, m), 4,36 - 4,48 (1 H, m), 4,52 - 4,62 (2H, m), 6,99 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1 H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[01661] pf216a217°C.
[01662] Análise calculada para C19H23N3O3S: C, 61,10; H, 6,21; N, 11,25. Encontrado: C, 61,10; H, 6,33; N, 11,04.
[01663] Exemplo 181
[01664] 2,2-dióxido de 9-[4-(2-metilpropóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01665] A uma mistura de 4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (200 mg), carbonato de potássio (260 mg) em DMSO (4 ml) foi adicionado 1 -iodo-2-metilpropano (173 mg). A mistura foi agitada a 130° C por 1 hora. Um outro l-iodo-2-metilpropano (0,10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. NaOH 0,5 N aq, EtOAc e THF foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF-MeOH/IPE para dar o composto do título (104 mg) como cristais incolores.
[01666] JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,95 - 2,11 (1 H, m), 3,41 - 3,51 (2H, m), 3,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,60 - 4,71 (2H, m), 6,65 - 6,72 (1 H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 6,6, 1,5 Hz).
[01667] Exemplo 182
[01668] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01669] A) 3-[4-(cicloexilóxi)fenil]piridin-2-amina
[01670] O DEAD (em tolueno) (1,57 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de trifenilfosfina (909 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (430 mg) e cicloexanol (0,369 ml) em THF (seco) (15 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 horas. Um outro DEAD, trifenilfosfina e cicloexanol foram adicionados (0,5 eq, respectivamente) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano e gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (172 mg) como um sólido branco.
[01671] MS (ESI+), encontrado: 269,1.
[01672] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01673] A uma suspensão de NaH (60 %, 127 mg) em THF (seco) (5 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,200 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3-[4- (cicloexilóxi)fenil]piridin-2-amina (170 mg) em THF (seco) (5 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. A água foi adicionada para formar precipitados que foram lavados com água e hexano, coletados e secados a vácuo para dar o composto do título (148 mg) como um pó branco. Uma parte deste produto foi cristalizada a partir de MeCN-THF/IPE para dar um cristal incolor.
[01674] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 - 1,59 (6H, m), 1,67 - 1,80 (2H, m), 1,88 - 2,01 (2H, m), 3,39 - 3,50 (2H, m), 4,31 - 4,45 (1 H, m), 4,58 - 4,70 (2H, m), 6,68 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,70 - 7,79 (1 H, m).
[01675] pf272a274°C.
[01676] Análise calculada para Ci9H22N2θ3S-0,2H2θ: C, 63,03; H, 6,24; N,7,74. Encontrado: C, 63,01; H, 6,29; N, 7,58.
[01677] Exemplo 183
[01678] 2-cloro-4-[4-(2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazin-9-il)fenóxi]benzonitrila
[01679] O carbonato de potássio (73,9 mg) foi adicionada a uma mistura de 4-(2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c][ 1,2,4]tia-diazin-9-il)fenol (50 mg) e 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (41,6 mg) em DMF (seco) (1 ml). A mistura foi agitada a 60° C sob atmosfera durante a noite. A mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de MeCN-THF/IPE para dar o composto do título (32,2 mg) como cristais incolores.
[01680] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 - 1,83 (3H, m), 1,99 - 2,07 (1 H, m), 3,23 - 3,28 (2H, m), 3,42 - 3,55 (2H, m), 3,78 - 3,89 (3H, m, J = 4,5 Hz), 7,04 (1 H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,28 - 7,37 (3H, m), 7,96 (1 H, d, J = 9,1 Hz).
[01681] pf219a220°C.
[01682] Análise calculada para C2OHI8N303SC1: C, 57,76; H, 4,36; N, 10,10. Encontrado: C, 57,73; H, 4,47; N, 9,90.
[01683] Exemplo 184
[01684] 2-cloro-4-[4-(9-hidróxi-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,l-c]-[l,2,4]tiadiazin-9-il)fenóxi]benzonitrila
[01685] O composto do título bruto foi obtido como um subproduto do Exemplo 183. O composto do título (2,1 mg) foi obtido como um sólido branco pela cristalização do THF e éter diisopropílico.
[01686] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,48 - 1,67 (1 H, m), 1,85 - 2,04 (3H, m), 3,51 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,77 - 3,93 (2H, m), 5,96 - 6,05 (1 H, m), 7,03 (1 H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,97 (1 H, d, J = 9,1 Hz). 2 prótons foram ocultados em um pico de água.
[01687] Exemplo 185
[01688] 2,2-dióxido de 9-(4-fenilcicloexil)-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]- tiadiazina
[01689] A) (3-bromopiridin-2-il)carbamato de terc-butila
[01690] Uma solução de 3-bromopiridin-2-amina (5,8 g) em t-BuOH (25 ml) foi adicionada a uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (8,78 g) em t-BuOH (45 ml) a 0o C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e 65° C durante o final de semana. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (5,99 g) como um sólido branco.
[01691] RMN (300 MHz, CDCE) δ 1,55 (9H, s), 6,89 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,30 (1 H, brs), 7,82 (1 H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,41 (1 H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz).
[01692] B) [3-(l-hidróxi-4-fenilcicloexil)piridin-2-il]carbamato de terc- butila
[01693] A uma solução de (3-bromopiridin-2-il)carbamato de terc-butila (4 g) em THF (seco) (20 ml) foi adicionado às gotas n-butillítio (1,6 M em hexano) (20,1 ml) a -78° C e a mistura foi agitada na mesma temperatura sob nitrogênio por 1 hora para dar uma suspensão amarela. Uma solução de 4- fenilcicloexanona (3,06 g) em THF (seco) (30 ml) foi adicionada às gotas a - 78° C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (560 mg) como um sólido amarelo claro.
[01694] MS (ESI+), encontrado: 369,2.
[01695] C) l-(2-aminopiridin-3-il)-4-fenilcicloexanol
[01696] HCl-EtOAc 4 N (5 ml) foi adicionado ao [3-(l-hidróxi-4- fenilcicloexil)piridin-2-il]carbamato de terc-butila (450 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Os precipitados residuais foram coletados e secados a vácuo para dar o cloridreto de 1 -(2-aminopiridin- 3 -il)-4-fenilcicloexanol.
[01697] Cloridreto de l-(2-aminopiridin-3-il)-4-fenilcicloexanol
[01698] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,44 - 1,71 (2H, m), 1,77 - 2,03 (4H, m), 2,23 - 2,38 (2H, m), 2,69 - 2,85 (1 H, m), 5,80 - 6,05 (1 H, m), 6,83 - 6,98 (1 H, m), 7,07 - 7,38 (5H, m), 7,61 - 7,89 (2H, m), 7,91 - 8,12 (2H, m), 13,34- 13,80(1 H, m).
[01699] Este material foi resolvido em EtOAc e lavado com NaHCOs aq. sat. e NaOH aq. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para dar l-(2- aminopiridin-3-il)-4-fenilcicloexanol (246 mg) como um óleo incolor.
[01700] D) 3-(4-fenilcicloexil)piridin-2-amina
[01701] O TFA (3 ml) foi adicionado ao l-(2-aminopiridin-3-il)-4- fenilcicloexanol (246 mg) e a mistura foi agitada a 40° C sob nitrogênio por 6 horas. O TFA foi removido a vácuo e este produto foi submetido à reação seguinte sem outra purificação. O MeOH (1 ml) e Pd/C (10 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 2 dias. O sólido insolúvel foi removido pela filtração através de almofada de celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (38,6 mg) como óleo incolor.
[01702] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,63 - 1,92 (5H, m), 1,95 - 2,14 (2H, m), 2,28 - 2,43 (2H, m), 2,53 - 2,67 (1 H, m), 5,52 (2H, brs), 6,62 (1 H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,18 - 7,25 (1 H, m), 7,28 - 7,37 (4H, m), 7,40 (1 H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,98 (1 H, dd, J = 4,9, 1,9 Hz).
[01703] E) 2,2-dióxido de 9-(4-fenilcicloexil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01704] A uma suspensão de NaH (60 %, 29,2 mg) em THF (seco) (2 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,046 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3-(4- fenilcicloexil)piridin-2-amina (36,8 mg) em THF (seco) (2 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) e cristalizada a partir de EtOAc-hexano para dar o composto do título (15,7 mg) como um cristal branco amarelados.
[01705] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 - 2,13 (8H, m), 2,85 - 3,11 (2H, m), 3,37 - 3,53 (2H, m), 4,50 - 4,69 (2H, m), 6,52 - 6,69 (1 H, m), 7,11 - 7,25 (1 H, m), 7,27 - 7,38 (4H, m), 7,44 - 7,58 (1 H, m), 7,58 - 7,72 (1 H, m).
[01706] Exemplo 186
[01707] 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metilpropil)fenóxi]metil}-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01708] A) 3-{[4-(l-metilpropil)fenóxi]metil}piridin-2-amina
[01709] A solução de (2-aminopiridin-3-il)metanol (1,0 g) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de cloreto de tionila (0,736 ml) em THF (seco) (30 ml) a 0o C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e concentrada a vácuo para dar o cloridreto de 3-(clorometil)piridin-2-amina como uma goma amarela. O NaH (60 %, 147 mg) foi adicionado a uma mistura de 4-(l-metilpropil)fenol (503 mg) em DMF (seco) (7 ml) a 0o C. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos, depois foi adicionada com o cloridreto de 3- (clorometil)piridin-2-amina preparado (300 mg) na mesma temperatura. A mistura foi agitada a 0o C por 20 minutos, na temperatura ambiente por 1 hora e 60° C por 1 hora. O gel de sílica foi adicionado à mistura e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (151 mg) como cristais amarelos claros.
[01710] MS (ESI+), encontrado: 257,1.
[01711] B) 2,2-dióxido de 9-{[4-(l-metilpropil)fenóxi]metil}-3,4- diidropirido [2, 1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01712] A uma suspensão de NaH (60 %, 117 mg) em THF (seco) (4 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,185 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3-{[4-(l- metilpropil)fenóxi]metil}piridin-2-amina (150 mg) em THF (seco) (4 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 dia. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. O EtOAc e THF foram adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) e cristalizada a partir de THF/IPE para dar o composto do título (34,9 mg) como cristais incolores.
[01713] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,43 - 1,60 (2H, m), 2,54 - 2,57 (1 H, m), 3,39 - 3,54 (2H, m), 4,53 - 4,68 (2H, m), 4,85 (2H, s), 6,63 - 6,76 (1 H, m), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 6,8 Hz).
[01714] Exemplo 187
[01715] 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01716] A) 3-(4-(3-(trifluorometil)fenóxi)fenil)piridin-2-amina
[01717] O iodeto de cobre (I) (61,4 mg) foi adicionado a uma mistura de fosfato de tripotássio (1026 mg), ácido piconílico (39,7 mg), 4-(2- aminopiridin-3-il)fenol (300 mg) e l-iodo-3-(trifluorometil)benzeno (526 mg) em DMSO (6 ml). A mistura foi agitada a 120° C sob nitrogênio por 2 horas. A mistura foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (348 mg) como um sólido amarelo claro.
[01718] MS (ESI+), encontrado: 331,2.
[01719] B) 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4- diidropirido-[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01720] A uma suspensão de NaH (60 %, 210 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,331 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-(3-(trifluorometi])fenóxi)fenil)piridin-2-amina (347 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C cuidadosamente. A água foi adicionada para formar precipitados que foram lavados com água e hexano, coletados e secados a vácuo para dar o composto do título (234 mg) como um pó branco. Uma parte deste produto foi cristalizada a partir de MeCN-THF/IPE como cristais incolores.
[01721] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 - 3,53 (2H, m), 4,59 - 4,71 (2H, m), 6,72 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,33 - 7,44 (2H, m), 7,49 - 7,56 (1 H, m), 7,57 - 7,69 (4H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[01722] Exemplo 188
[01723] 2,2-dióxido de 9-{4-[(4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il)óxi]fenil}-3,4- diidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadi azina
[01724] A) 3-(4-((4,4-dimetilcicloex-l -en-1 -il)óxi)fenil)piridin-2-amina
[01725] O iodeto de cobre (I) (102 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido piconílico (66,1 mg), 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg), fosfato de tripotássio (1710 mg), l-bromo-4,4-dimetilcicloex-l-eno (609 mg) e DMSO (8 ml). A mistura foi agitada a 130° C sob nitrogênio por 16 horas. O sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O gel de sílica foi adicionado ao filtrado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (563 mg) como um sólido amorfo branco amarelado.
[01726] MS (ESI+), encontrado: 295,1.
[01727] B) 2,2-dióxido de 9-{4-[(4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il)óxi]fenil}- 3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] ti adiazina
[01728] A uma suspensão de NaH (60 %, 382 mg) em THF (seco) (30 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,402 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3- (4-((4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il)óxi)fenil)piridin-2-amina (563 mg) em THF (seco) (30 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 3 horas. A mistura foi extinta com água a 0o C. A água e EtOAc foram adicionados e a mistura foi extraída. O gel de sílica foi adicionado á fase orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada a vácuo para dar o composto do título (369 mg) como um sólido amarelo claro. Uma parte do produto foi cristalizada a partir de MeCN/IPE para dar um cristal amarelo claro.
[01729] ]H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (6H, s), 1,49 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,83 - 1,94 (2H, m), 2,07 - 2,18 (2H, m), 3,40 - 3,51 (2H, m), 4,59 - 4,70 (2H, m), 5,03 (1 H, t, J = 3,8 Hz), 6,70 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 5,7 Hz).
[01730] Exemplo 189
[01731] 2,2-dióxido de 9-{4-[(4,4-dimetilcicloexil)óxi]fenil}-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01732] O óxido de platina (IV) (40 mg) foi adicionado a uma solução de 2,2-dióxido de 9-{4-[(4,4-dimetilcicloex-l-en-l-il)óxi]fenil}-3,4-diidro - pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (340 mg) em THF (seco) (30 ml), MeOH (30 ml) e AcOH (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc, para remover envenenamento catalítico). O óxido de platina (IV) (40 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50° C sob hidrogênio por 6 horas. O óxido de platina (IV) foi adicionado e a mistura foi agitada 50° C sob hidrogênio por 12 horas. O sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo com gel de sílica. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de silica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc/hexano. Este foi dissolvido em THF, o gel de sílica foi adicionado à solução e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc). O resíduo foi cristalizado a partir do THF-EtOAc/IPE para dar o composto do título (37,6 mg) como cristais incolores.
[01733] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,83 - 1,02 (6H, m), 1,19 - 1,34 (2H, m), 1,37 - 2,14 (10H, m), 3,22 - 3,29 (2H, m), 3,38 - 3,55 (2H, m, J = 12,7, 6,4, 6,4, 6,4 Hz), 3,63 - 3,90 (3H, m), 4,21 - 4,34 (1 H, m), 6,81 - 6,92 (2H, m), 7,02 - 7,18 (2H, m).
[01734] Exemplo 190
[01735] 2,2-dióxido de 9-(4-propoxifenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[01736] Uma mistura de 2,2-dióxido de 9-(4-propoxifenil)-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (300 mg) e o óxido de platina (IV) (32,1 mg) em MeOH (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob H2 por 20 horas. A mistura de reação foi filtrada por Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc-MeOH para dar o composto do título (114 mg) como um sólido branco.
[01737] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,67 - 1,78 (5H, m), 1,90 - 2,03 (1 H, m), 3,23 - 3,29 (2H, m), 3,41 - 3,51 (2H, m), 3,69 (1 H, t, J = 5,3 Hz), 3,81 (2H, q, J = 5,8 Hz), 3,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[01738] pf 169 a 170° C
[01739] Análise calculada para Ci6H22N2ChS-0,75H2θ: C, 57,21; H, 7,05; N, 8,34. Encontrado: C, 57,21; H, 6,56; N, 8,33.
[01740] Exemplo 191
[01741] 2,2-dióxido de 9-(6-fenoxipiridin-3-il)-3,4-diidropirido [2,1- c][l,2,4]tia-diazina
[01742] A) 6’-fluoro-3,3’-bipiridin-2-amina
[01743] Uma mistura de bicarbonato de sódio (5,79 g), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,631 g), ácido 6-fluoropiridin-3- ilborônico (5 g) e 3-bromopiridin-2-amina (4,72 g) em DME (75 ml) e água (15 ml) foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano, depois NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (4,53 g) como um sólido incolor.
[01744] MS (API+), encontrado: 190,0
[01745] B) 6’-fenóxi-3,3’-bipiridin-2-amina
[01746] Uma mistura de carbonato de potássio (3287 mg), fenol (821 mg) e 6’-fhioro-3,3’-bipiridin-2-amina (1500 mg) em DMSO (15 ml) foi agitada por 1 hora a 150° C. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1750 mg) como um sólido amarelo.
[01747] MS (API+), encontrado: 264,1
[01748] C) 2,2-dióxido de 9-(6-fenoxipiridin-3-il)-3,4-diidropirido [2,1- c][l,2,4]-tiadiazina
[01749] Uma mistura de 6’-fenóxi-3,3’-bipiridin-2-amina (350 mg) em THF (seco) (15 ml) foi adicionada a uma mistura de NaH (60 %, 266 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (542 mg) em THF (seco) (15,0 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 50° C durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (419 mg) como um sólido amarelo claro. O sólido foi cristalizado a partir de CH3CN-IPE para dar um sólido amarelo claro.
[01750] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,40 - 3,55 (2H, m), 4,57 - 4,71 (2H, m), 6,72 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 - 7,20 (2H, m), 7,20 - 7,28 (1 H, m), 7,36 - 7,50 (2H, m), 7,70 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz), 8,03 (1 H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 2,3 Hz).
[01751] pf244-245°C.
[01752] Análise calculada para C18H15N3O3S: C, 61,18; H, 4,28; N, 11,89. Encontrado: C, 60,98; H, 4,39; N, 11,89.
[01753] Exemplo 192
[01754] 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[01755] Uma solução de 3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina (301 mg) em N,N-dimetilacetoamida (3 ml) foi adicionada às gotas ao cloreto de 2- cloroetanossulfonila (382 mg) e N,N-dimetilacetoamida adicional (2 ml) foi usada para completar a adição da solução acima. Depois de ser agitada a 60° C por 4 horas, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente. A água (10 ml) foi adicionada às gotas à mistura de reação e o todo foi agitado na temperatura ambiente por 0,5 horas. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água (10 ml) e THF (3 ml) e secado a vácuo a 60° C para dar o composto do título (346,7 mg) como um pó branco amarelado.
[01756] MS (ESI+), encontrado: 353,2.
[01757] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,40 - 3,54 (2H, m), 4,59 - 4,73 (2H, m), 6,65 - 6,79 (1 H, m), 6,96 - 7,14 (4H, m), 7,14 - 7,27 (1 H, m), 7,34 - 7,50 (2H, m), 7,50 - 7,60 (2H, m), 7,60 - 7,71 (1 H, m), 7,74 - 7,83 (1 H, m).
[01758] Exemplo 193
[01759] 2,2-dióxido de 9-(4-terc-butilfenil)-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[01760] Uma solução de 3-(4-terc-butilfenil)piridin-2-amina (301 mg) em N,N-dimetilacetoamida (4 ml) foi adicionada às gotas ao cloreto de 2- cloroetanossulfonila (437 mg) e N,N-dimetilacetoamida adicional (1 ml) foi usada para completar a adição da solução acima. Depois de ser agitada a 60° C por 3 horas, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente. A água (10 ml) foi adicionada às gotas à mistura de reação e o todo foi agitado na temperatura ambiente por 0,5 horas. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água (10 ml) e éter diisopropílico (3 ml) e secado a vácuo a 60° C para dar o composto do título (366 mg) como um pó branco amarelado.
[01761] MS (ESI+), encontrado: 317,2.
[01762] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (9H, s), 3,38 - 3,52 (2H, m), 4,52 - 4,75 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,35 - 7,53 (4H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[01763] Exemplo 194
[01764] 2,2-dióxido de 9-(3-fhiorobifenil-4-il)-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]tia-diazina
[01765] Uma solução de cloreto de 2-cloroetanossulfonila (208,2 mg) em N,N-dimetilacetoamida (2 ml) foi adicionada às gotas a uma suspensão de 3- (3-fluorobifenil-4-il)piridin-2-amina (149,5 mg) em N,N-dimetilaceto -amida (2 ml) e N,N-dimetilacetoamida adicional (1 ml) foi usada para completar a adição da solução acima. Depois de ser agitada a 60° C por 3 horas, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente. A água (10 ml) foi adicionada às gotas à mistura de reação e o todo foi agitado na temperatura ambiente por 0,5 horas. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água (10 ml) e THF (3 ml) e secado a vácuo a 60° C para dar o composto do título (143 mg) como um pó branco amarelado.
[01766] MS (ESI+), encontrado: 355,1.
[01767] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,46 - 3,54 (2H, m), 4,63 - 4,72 (2H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,39 - 7,64 (8H, m), 7,76 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[01768] Exemplo 195
[01769] 2,2-dióxido de 9-(6-fenoxipiridin-3-il)-3,4-diidropirido [2,1- c] [ 1,2,4]tia-diazina
[01770] Uma solução de cloreto de 2-cloroetanossulfonila (386 mg) em N,N-dimetilacetoamida (2 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de 6’- fenóxi-3,3’-bipiridin-2-amina (302 mg) em N,N-dimetilacetoamida (2 ml) e N,N-dimetilacetoamida adicional (1 ml) foi usada para completar a adição da solução acima. Depois de ser agitado a 60° C por 4 horas, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente. A água (10 ml) foi adicionada às gotas à mistura de reação e o todo foi agitado na temperatura ambiente por 0,5 horas. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água (10 ml) e éter diisopropílico (3 ml) e secado a vácuo a 60° C para dar o composto do título (323 mg) como um pó branco amarelado.
[01771] MS (ESI+), encontrado: 354,2.
[01772] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 53,40 - 3,55 (2H, m), 4,57 - 4,71 (2H, m), 6,72 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 - 7,20 (2H, m), 7,20 - 7,28 (1 H, m), 7,36 - 7,50 (2H, m), 7,70 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz), 8,03 (1 H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 2,3 Hz).
[01773] Exemplo 196
[01774] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tia-diazina
[01775] Uma solução de cloreto de 2-cloroetanossulfonila (381 mg) em N,N-dimetilacetoamida (2 ml) foi adicionada às gotas a uma suspensão de 3- [4-(cicloexilóxi)fenil]piridin-2-amina (301 mg) em N,N-dimetilaceto-amida (2 ml) e N,N-dimetilacetoamida adicional (1 ml) foi usada para completar a adição da solução acima. Depois de ser agitado a 60° C por 3 horas, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente. A água (10 ml) foi adicionada às gotas à mistura de reação e o todo foi agitado na temperatura ambiente por 0,5 horas. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água (10 ml) e éter diisopropílico (3 ml) e secado a vácuo a 60° C para dar o composto do título (342 mg) como um pó branco amarelado.
[01776] MS (ESI+), encontrado: 359,2.
[01777] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 - 1,59 (6H, m), 1,67 - 1,80 (2H, m), 1,88 - 2,01 (2H, m), 3,39 - 3,50 (2H, m), 4,31 - 4,45 (1 H, m), 4,58 - 4,70 (2H, m), 6,68 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,70 - 7,79 (1 H, m).
[01778] Exemplo 197
[01779] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tia-diazina
[01780] A) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] -tiadiazina
[01781] O cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,885 g) em N,N- dimetilacetoamida (7,0 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de 3-[4-(4- metilfenóxi)fenil]piridin-2-amina (1,00 g) em N,N-dimetilacetoamida (3,0 ml) a 0o C. A mistura foi agitada a 70° C sob N2 durante a noite. O EtOAc e IPE foi adicionado às gotas à mistura na temperatura ambiente. O sólido foi isolado pela filtração e lavado com água, IPE e EtOAc para dar o composto do título (1,07 g) como um sólido cinza.
[01782] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4] -tiadiazina
[01783] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l - c][l,2,4]tiadiazina foi cristalizada a partir de DMSO-EtOH para dar o composto do título (0,870 g) como cristais incolores.
[01784] MS (ESI+), encontrado: 367,1.
[01785] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, s), 3,39 - 3,53 (2H, m), 4,58 - 4,73 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,98 (4H, dd, J = 8,9, 3,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[01786] Exemplo 198
[01787] 4-[4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9- il)fenóxi]fenol
[01788] A) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}fenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01789] Uma mistura do ácido 4-(terc-butildimetilsililóxi)fenil-borônico (6,11 g), 4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (2,23 g), trietilamina (5,61 ml), diacetoxicobre (2,93 g) e peneira molecular 4A (2,0 g) em DMF (80 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,82 g) como um sólido branco.
[01790] MS (ESI+), encontrado: 483,2.
[01791] B) 4-[4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9- il)fenóxi]-fenol
[01792] Uma solução de 2,2-dióxido de 9-[4-(4-{[terc-butil(dimetil)- silil]óxi}fenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (1,82 g) em THF (seco) (55 ml) foi adicionada ao fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF) (6,79 ml) na temperatura ambiente. Depois de agitar por 0,5 hora, a mistura foi adicionada com NH4C1 sat. aq. e gel de sílica, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano depois MeOH em EtOAc), recristalizado a partir de THF-IPE, depois HPLC preparativa (Cl 8, eluente; H2θ/MeCN com 0,1 % de TFA). A fração coletada foi concentrada a vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de MeCN-H2O para dar o composto do título (492 mg) como um sólido branco.
[01793] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 - 3,49 (2H, m), 4,60 - 4,68 (2H, m), 6,69 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,77 - 6,84 (2H, m), 6,87 - 6,97 (4H, m), 7,44 - 7,50 (2H, m), 7,59 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 6,8, 1,9 Hz), 9,39(1 H, s).
[01794] pf289a290°C
[01795] Análise calculada para C19H16N2O4S: C, 61,94; H, 4,38; N, 7,60. Encontrado: C, 61,86; H, 4,42; N, 7,64.
[01796] Exemplo 199
[01797] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluorofenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[01798] Uma mistura de ácido 4-fluorofenilborônico (365 mg), 4-(2,2- dióxido-3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazin-9-il)fenol (240 mg), diacetoxicobre (316 mg), trietilamina (0,60 ml) e peneira molecular 4A em pó (1,5 g) em DMF (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (139 mg) como um sólido branco.
[01799] 2H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 - 3,49 (2H, m), 4,61 - 4,68 (2H, m), 6,67 - 6,73 (1 H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 - 7,30 (4H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,73 - 7,81 (1 H, m).
[01800] pf266a267°C
[01801] Análise calculada para C19H15N2O3SF: C, 61,61; H, 4,08; N, 7,56. Encontrado: C, 61,67; H, 4,17; N, 7,60.
[01802] Exemplo 200
[01803] 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01804] Uma mistura do ácido 4-(trifluorometil)fenilborônico (495 mg), 4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (240 mg), diacetoxicobre (316 mg), trietilamina (0,60 ml) e peneira molecular 4A em pó (1,5 g) em DMF (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (45 mg) como um sólido branco.
[01805] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,43 - 3,51 (2H, m), 4,62 - 4,70 (2H, m), 6,72 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,14 - 7,26 (4H, m), 7,58 - 7,69 (3H, m), 7,72 - 7,82 (3H, m).
[01806] pf253 a255°C
[01807] Análise calculada para C20H15N2O3SF3: C, 57,14; H, 3,60; N, 6,66. Encontrado: C, 57,21; H, 3,73; N, 6,68.
[01808] Exemplo 201
[01809] 2,2-dióxido de 9-[4-(3-clorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[01810] Uma mistura do ácido 3-clorofenilborônico (167 mg), 4-(2,2- dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (100 mg), diacetoxicobre (130 mg), trietilamina (0,248 ml) e peneira molecular 4A em pó (1,00 g) em MeCN (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e depois recristalizado a partir de EtOAc-IPE para dar o composto do título (37,0 mg) como um sólido branco.
[01811] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 - 1,83 (3H, m), 1,96 - 2,08 (1 H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,42 - 3,53 (2H, m), 3,75 - 3,87 (3H, m), 6,94 - 7,04 (3H, m), 7,07 (1 H, t, J = 2,3 Hz), 7,16 - 7,29 (3H, m), 7,36 - 7,45 (1 H, m).
[01812] pf 165 a 167° C
[01813] Análise calculada para Ci9Hi9N2O3SCl: C, 58,38; H, 4,90; N, 7,17. Encontrado: C, 58,38; H, 5,03; N, 6,96.
[01814] Exemplo 202
[01815] 2,2-dióxido de (9R)-9-[4-(3-clorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido -[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01816] A) 2,2-dióxido de (9S)-9-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01817] 2,2-dióxido de (9R)-9-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01818] 2,2-dióxido de 9-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)fenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (28,8 g) foi separado pela HPLC preparativa (coluna; CHIRALPAK COMO (CC001), 50 mm DI x 500 mml, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., eluente; MeCN/2-propanol = 100/900) para dar tiadiazina 2,2-dióxido de (9S)-9-(4-((terc- butildimetilsilil)óxi)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c]-[ 1,2,4] (13,7 g) como um sólido branco e 2,2-dióxido (9R)-9-(4-((terc- butildimetilsilil)óxi)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (11,8 g) como um sólido branco.
[01819] 2,2-dióxido de (9S)-9-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01820] MS (ESI+), encontrado: 395,2.
[01821] 2,2-dióxido de (9R)-9-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01822] MS (ESI+), encontrado: 395,2.
[01823] B) 2,2-dióxido de (9R)-9-(4-hidroxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01824] Uma mistura de 2,2-dióxido de (9R)-9-(4-((terc-butildimetil- silil)óxi)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (11,8 g) e HC1 6 M aq. (15,0 ml) em MeOH (100 ml) foi agitada a 60° C por 2 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o precipitado foi coletado e lavado com MeOH para dar o composto do título (8,04 g) como um sólido branco.
[01825] MS (ESI+), encontrado: 281,0.
[01826] C) 2,2-dióxido de (9R)-9-[4-(3-clorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01827] Uma mistura do ácido 3-clorofenilborônico (167 mg), 2,2- dióxido de (9R)-9-(4-hidroxifenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4] - tiadiazina (100 mg), diacetoxicobre (130 mg), trietilamina (0,248 ml) e peneira molecular 4A em pó (1,50 g) em DMF (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (32,0 mg) como um sólido branco.
[01828] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 - 1,80 (3H, m), 1,95 - 2,06 (1 H, m), 3,23 - 3,29 (2H, m), 3,48 (2H, q, J = 6,3 Hz), 3,76 - 3,86 (3H, m), 6,94 - 7,03 (3H, m), 7,07 (1 H, t, J = 2,3 Hz), 7,15 - 7,28 (3H, m), 7,36 - 7,46 (1 H, m).
[01829] Exemplo 203
[01830] 2,2-dióxido de (9S)-9-[4-(3-clorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido-[2,l -c] [1,2,4]tiadiazina
[01831] A) 4-[(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]tiadiazin-9-il]fenol
[01832] Uma mistura de 2,2-dióxido de (9S)-9-(4-((terc-butildimetil- silil)óxi)fenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (13,7 g) e HC1 6 M aq. (17,4 ml) em MeOH (350 ml) foi agitada a 60° C por 2 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o precipitado foi coletado e lavado com MeOH para dar o composto do título (8,20 g) como um sólido branco.
[01833] MS (ESI+), encontrado: 281,0.
[01834] B) 2,2-dióxido de (9S)-9-[4-(3-clorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[01835] Uma mistura do ácido (3-clorofenil)borônico (167 mg), 4-[(9S)- 2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c][ 1,2,4]tiadiazin-9-il]-fenol (100 mg), diacetoxicobre (130 mg), trietilamina (0,248 ml) e peneira molecular 4A em pó (1,50 g) em DMF (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (34,0 mg) como um sólido branco.
[01836] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,71 - 1,80 (3H, m), 2,02 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,48 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,76 - 3,86 (3H, m), 6,94 - 7,03 (3H, m), 7,07 (1 H, t, J = 2,3 Hz), 7,17 - 7,28 (3H, m), 7,36 - 7,45 (1 H, m).
[01837] Análise calculada para C19H19N2O3SCI: C, 58,38; H, 4,90; N, 7,17. Encontrado: C, 58,39; H, 4,91; N, 7,11.
[01838] Exemplo 204
[01839] 2,2-dióxido de 8-metóxi-9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[01840] A) 4-metóxi-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina
[01841] Uma mistura de bicarbonato de sódio (122 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (33,2 mg), ácido 4-fenoxifenilborônico (160 mg) e 3-iodo-4-metoxipiridin-2-amina (144 mg) em DME (10 ml) e água (3 ml) foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura foi adicionada com gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (124 mg) como um sólido amarelo claro.
[01842] MS (ESI+), encontrado: 293,1.
[01843] B) 2,2-dióxido de 8-metóxi-9-(4-fenoxifenil)-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01844] Uma solução de 4-metóxi-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina (124 mg) em THF (seco) (5 ml) foi adicionada a uma suspensão de NaH (60 %, 85,0 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,133 ml) em THF (seco) (5 ml) a 0o C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água e hexano foram adicionados para dar um precipitado branco. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água e EtOAc depois cristalizado a partir de THF-IPE para dar o composto do título (60,0 mg) como um sólido branco.
[01845] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 - 3,39 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,52 - 4,65 (2H, m), 6,79 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,05 - 7,25 (5H, m), 7,36 - 7,49 (2H, m), 7,87 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
[01846] pf269a270°C
[01847] Análise calculada para C2oHigN2θ4S-0,25H2θ: C, 62,08; H, 4,82; N, 7,24. Encontrado: C, 62,08; H, 4,76; N, 7,23.
[01848] Exemplo 205
[01849] 2,2-dióxido de 8-cloro-9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido [2,1- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[01850] A) 4-cloro-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina
[01851] Uma mistura de bicarbonato de sódio (122 mg), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (33,2 mg), ácido 4-fenoxifenilborônico (160 mg) e 4-cloro-3-iodopiridin-2-amina (146 mg) em DME (10 ml) e água (3 ml) foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura foi adicionada com gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (111 mg) como um sólido amarelo claro.
[01852] MS (ESI+), encontrado: 297,1.
[01853] B) 2,2-dióxido de 8-cloro-9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4] -tiadiazina
[01854] Uma solução de 4-cloro-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina (124 mg) em THF (seco) (5 ml) foi adicionada a uma suspensão de NaH (60 %, 84,0 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,131 ml) em THF (seco) (5 ml) a 0° C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água e hexano foram adicionados para dar um precipitado branco. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água e EtOAc e depois cristalizada a partir de THF-IPE para dar o composto do título (60,0 mg) como um sólido branco.
[01855] 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,39 - 3,49 (2H, m), 4,57 - 4,67 (2H, m), 6,86 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 6,99 - 7,25 (7H, m), 7,39 - 7,49 (2H, m), 7,80 (1 H, d, J = 7,6 Hz).
[01856] pf283 a284°C
[01857] Análise calculada para Ci9Hi5ClN2θ3S-0,25H2θ-0,25AcOEt: C, 58,11; H, 4,27; N, 6,78. Encontrado: C, 58,26; H, 4,08; N, 6,81.
[01858] Exemplo 206
[01859] 2,2-dióxido de 7-fluoro-9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]tia-diazina
[01860] A) 5-fluoro-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina
[01861] Uma mistura de bicarbonato de sódio (122 mg), tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0) (33,2 mg), ácido 4-fenoxifenilborônico (160 mg) e 3-bromo-5-fluoropiridin-2-amina (110 mg) em DME (10 ml) e água (3 ml) foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura foi adicionada com gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (132 mg) como um sólido amarelo claro.
[01862] MS (ESI+), encontrado: 281,1.
[01863] B) 2,2-dióxido de 7-fluoro-9-(4-fenoxifenil)-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] -tiadiazina
[01864] Uma solução de 5-fluoro-3-(4-fenoxifenil)piridin-2-amina (124 mg) em THF (seco) (5 ml) foi adicionada a uma suspensão de NaH (60 %, 88,0 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,139 ml) em THF (seco) (5 ml) a 0° C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água e hexano foram adicionados para dar um precipitado branco. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água e EtOAc, depois recristalizado a partir de EtOAc-EtOH para dar o composto do título (29,0 mg) como um sólido branco.
[01865] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 - 3,51 (2H, m), 4,57 - 4,65 (2H, m), 7,00 - 7,12 (4H, m), 7,15 - 7,24 (1 H, m), 7,38 - 7,48 (2H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (1 H, dd, J = 8,3, 3,0 Hz), 8,04 - 8,14 (1 H, m).
[01866] pf 91,9 a 92,0° C
[01867] Análise calculada para Ci9Hi5N2θ3SF-l,0H2θ: C, 58,75; H, 4,41; N, 7,21. Encontrado: C, 58,85; H, 4,05; N, 6,82.
[01868] Exemplo 207
[01869] 2,2-dióxido de 7-metil-9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirazino[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[01870] A) 5-metil-3-(4-fenoxifenil)pirazin-2-amina
[01871] Uma mistura de bicarbonato de sódio (122 mg), tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0) (33,2 mg), ácido 4-fenoxifenilborônico (160 mg) e 3-bromo-5-metilpirazin-2-amina (108 mg) em DME (10 ml) e água (3 ml) foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura foi adicionada com gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (148 mg) como um sólido amarelo claro.
[01872] MS (ESI+), encontrado: 278,1.
[01873] B) 2,2-dióxido de 7-metil-9-(4-fenoxifenil)-3,4- diidropirazino [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01874] Uma solução de 5-metil-3-(4-fenoxifenil)pirazin-2-amina (124 mg) em THF (seco) (5 ml) foi adicionada a uma suspensão de NaH (60 %, 89,0 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,140 ml) em THF (seco) (5 ml) a 0o C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água e hexano foram adicionados para dar um precipitado branco. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água e EtOAc depois recristalizado a partir de EtOAc-EtOH para dar o composto do título (86,0 mg) como um sólido branco.
[01875] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, s), 3,46 - 3,56 (2H, m), 4,54 - 4,63 (2H, m), 7,01 - 7,13 (4H, m), 7,16 - 7,24 (1 H, m), 7,39 - 7,49 (2H, m), 7,57 (1 H, s), 7,98 - 8,07 (2H, m).
[01876] pf 92,0 a 92,5° C.
[01877] Análise calculada para CwHπNsChS-O^O: C, 60,62; H, 4,82; N, 11,16. Encontrado: C, 60,67; H, 4,61; N, 10,87.
[01878] Exemplo 208
[01879] 2,2-dióxido de 9-[3-cloro-4-(l-metiletóxi)fenil]-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01880] A) 3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)piridin-2-amina
[01881] Uma mistura de bicarbonato de sódio (760 mg), tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0) (207 mg), ácido 3-cloro-4-isopropoxifenil- borônico (1,00 g) e 3-bromopiridin-2-amina (621 mg) em DME (10 ml) e água (3 ml) foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura foi adicionada com gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (770 mg) como um sólido amarelo claro.
[01882] MS (ESI+), encontrado: 264,2.
[01883] B) 2,2-dióxido de 9-[3-cloro-4-(l-metiletóxi)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01884] Uma solução de 3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)piridin-2-amina (770 mg) em THF (seco) (10 ml) foi adicionada a uma suspensão de NaH (60 %, 586 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,919 ml) em THF (seco) (10 ml) a 0° C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água e hexano foram adicionados para dar um precipitado branco. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e EtOAc e cristalizado a partir de THF-IPE para dar o composto do título (600 mg) como um sólido branco.
[01885] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (6H, d, J = 6,0 Hz), 3,43 - 3,50 (2H, m), 4,60 - 4,79 (3H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,44 (1 H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[01886] pf239a240°C
[01887] Análise calculada para C16H17N2O3SCI: C, 54,46; H, 4,86; N, 7,94. Encontrado: C, 54,28; H, 4,86; N, 7,86.
[01888] Exemplo 209
[01889] 2,2-dióxido de 9-(4-butoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[01890] A) 3-(4-butoxifenil)piridin-2-amina
[01891] Uma mistura de bicarbonato de sódio (0,978 g), tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0) (0,267 g), ácido 4-butoxifenilborônico (1,16 g) e 3- bromopiridin-2-amina (0,799 g,) em DME (23 ml) e água (4,6 ml) foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura foi adicionada com gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (0,690 g) como um sólido amarelo claro.
[01892] MS (ESI+), encontrado: 243,1.
[01893] B) 2,2-dióxido de 9-(4-butoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tia-diazina
[01894] Uma solução de 3-(4-butoxifenil)piridin-2-amina (690 mg) em THF (seco) (5 ml) foi adicionada a uma suspensão de NaH (60 %, 569 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,893 ml) em THF (seco) (5 ml) a 0° C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água e hexano foram adicionados para dar um precipitado branco. O precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água e EtOAc e depois recristalizado a partir de IPE-EtOH para dar o composto do título (502 mg) como um sólido branco.
[01895] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,38 - 1,52 (2H, m), 1,65 - 1,78 (2H, m), 3,39 - 3,49 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,59 - 4,69 (2H, m), 6,68 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,93 - 6,99 (2H, m), 7,42 - 7,49 (2H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 6,8, 1,9 Hz).
[01896] pf230a232°C
[01897] Análise calculada para Ci7H2oN2θ3S-0,lIPE: C, 61,69; H, 6,30; N, 8,18. Encontrado: C, 61,85; H, 6,34; N, 8,01.
[01898] Exemplo 210
[01899] 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirazino[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[01900] A) 3-(4-fenoxifenil)pirazin-2-amina
[01901] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,268 g) foi adicionado a uma suspensão de 3-cloropirazin-2-amina (1,00 g), ácido 4-fenoxifenil- borônico (2,15 g) e bicarbonato de sódio (1,64 g) em DME (37,5 ml) e água (7,5 ml) e a mistura foi agitada a 80° C sob N2 por 4 horas. A mistura de reação foi adicionada com água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,97 g) como um sólido branco.
[01902] MS (ESI+), encontrado: 264,1.
[01903] B) 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidropirazino[2,l- c][l,2,4]tia-diazina
[01904] Uma solução de 3-(4-fenoxifenil)pirazin-2-amina (1,97 g) em THF (seco) (20 ml) foi adicionada a uma suspensão de NaH (60 %, 1,50 g) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (2,35 ml) em THF (seco) (20 ml) a 0o C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite depois a 80° C por 4 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi adicionada com água e EtOAc. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e EtOAc e depois recristalizado a partir de EtOH-EtOAc para dar o composto do título (1,68 g) como um sólido amarelo claro.
[01905] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,51 - 3,60 (2H, m), 4,59 - 4,67 (2H, m), 7,02 - 7,14 (4H, m), 7,17 - 7,24 (1 H, m), 7,39 - 7,48 (2H, m), 7,65 - 7,76 (2H, m), 7,99 - 8,07 (2H, m).
[01906] Análise calculada para Ci8Hi5N3O3S-0,5H2O: C, 59,66; H, 4,45; N, 11,59. Encontrado: C, 59,50; H, 4,33; N, 11,40.
[01907] Exemplo 211
[01908] 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirazino [2,1 -c] [ 1,2,4] -tiadiazina
[01909] Uma mistura de 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidro- pirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (96,0 mg) e o óxido de platina (IV) (15,0 mg) em EtOH (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas sob H2. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada, purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc), depois recristalizada a partir de EtOAc-IPE para dar o composto do título (32,0 mg) como pó branco.
[01910] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,01 - 3,09 (1 H, m), 3,26 - 3,43 (4H, m), 3,75 - 3,88 (2H, m), 4,49 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 6,91 - 7,06 (4H, m), 7,10 - 7,20 (1 H, m), 7,30 - 7,45 (4H, m).
[01911] Análise calculada para Ci8Hi9N3θ3S-0,2H2O: C, 59,88; H, 5,42; N, 11,64. Encontrado: C, 60,13; H, 5,52; N, 11,46.
[01912] Exemplo 212
[01913] 2,2-dióxido de (9S)-(4-fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirazino [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01914] Exemplo 213
[01915] 2,2-dióxido de (9R)-9-(4-fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirazino [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[01916] Uma mistura de 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4-diidro- pirazino [2,1 -c][l,2,4]tiadiazina (1,24 g) e o óxido de platina (IV) (124 mg) em EtOH (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas sob H2. A mistura foi filtrada por Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi separado pela SFC (coluna; CHIRALPAK IC (MB001), 20 mm Dl x 250 mml, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., eluente; CO2/MeOH = 660/340) para dar dois materiais (tempo de retenção; curto (510 mg) e tempo de retenção; longo (420 mg)). O material (tempo de retenção; curto) (510 mg) foi recristalizado a partir de MeOH-IPE para dar o 2,2-dióxido de (9S)-(4- fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazino [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina (386 mg) como um sólido branco. O material (tempo de retenção; longo) (420 mg) foi recristalizado a partir de MeOH-EtOAc para dar 2,2-dióxido de (9R)-9-(4- fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (149 mg) como um sólido branco.
[01917] 2,2-dióxido de (9S)-(4-fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirazino[2,1 -c] - [ 1,2,4]tiadiazina
[01918] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,85 - 2,93 (2H, m), 3,02 - 3,11 (1 H, m), 3,25 - 3,31 (2H, m), 3,35 - 3,42 (2H, m), 3,76 - 3,86 (2H, m), 4,48 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 6,93 - 7,05 (4H, m), 7,11 - 7,19 (1 H, m), 7,32 - 7,44 (4H, m).
[01919] pfl24al25°C
[01920] Análise calculada para CisHi9N3θ3S-0,25H2θ: C, 59,73; H, 5,43; N, 11,61. Encontrado: C, 59,62; H, 5,57; N, 11,40.
[01921] 2,2-dióxido de (9R)-9-(4-fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirazino[2,l-c]-[l,2,4]tiadiazina
[01922] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,83 - 2,94 (2H, m), 3,01 - 3,10 (1 H, m), 3,25 - 3,31 (2H, m), 3,34 - 3,43 (2H, m), 3,75 - 3,87 (2H, m), 4,49 (1 H, d, J = 4,5 Hz), 6,93 - 7,06 (4H, m), 7,11 - 7,19 (1 H, m), 7,31 - 7,45 (4H, m).
[01923] pf 124- 125° C
[01924] Análise calculada para C18H19N3O3S: C, 60,49; H, 5,36; N, 11,76. Encontrado: C, 60,25; H, 5,56; N, 11,60.
[01925] Exemplo 214
[01926] trifluorometanossulfonato de 4-[(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazin-9-il]fenila
[01927] A uma suspensão de 4-[(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidro - pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il]fenol (1,00 g) e carbonato de potássio (1,23 g) em DMF (seco) (30 ml) foi adicionado cloreto de trifluorometano-sulfonila (0,939 ml) a 0° C. A mistura foi agitada a 0oC por 5 minutos depois na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi adicionada com água. O precipitado resultante foi coletado, lavado com água e secado a 60° C a vácuo para dar 0 composto do título (1,27 g) como um sólido branco.
[01928] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 - 1,84 (3H, m), 2,01 (1 H, dd, J = 8,7, 5,3 Hz), 3,23 - 3,34 (2H, m), 3,39 - 3,57 (2H, m), 3,72 - 3,95 (3H, m), 7,24 - 7,55 (4H, m).
[01929] Análise calculada para C14H15N2O5S2F3: C, 40,77; H, 3,67; N, 6,79. Encontrado: C, 40,85; H, 3,69; N, 6,72.
[01930] Exemplo 215
[01931] 2,2-dióxido de (9S)-9-[4-(4-cloro-2-metilfenóxi)fenil]- 3,4,6,7,8,9-hexa-hidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01932] Uma mistura de ácido (4-cloro-2-metilfenil)borônico (912 mg), 4-[(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]-tiadiazin-9- il]fenol (500 mg), piridina (3,60 ml), carbonato de césio (581 mg), diacetoxicobre (648 mg) e peneira molecular 4A em pó (5,00 g) em MeCN (18 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (37,0 mg) como um sólido branco.
[01933] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,80 (3H, m), 1,94 - 2,07 (1 H, m), 2,19 (3H, s), 3,23 - 3,30 (2H, m), 3,47 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,72 - 3,87 (3H, m), 6,82 - 6,96 (3H, m), 7,16 - 7,29 (3H, m), 7,38 - 7,46 (1 H, m).
[01934] 192- 193° C
[01935] Análise calculada para C20H21N2O3SCI: C, 59,33; H, 5,23; N, 6,92. Encontrado: C, 59,09; H, 5,30; N, 6,67.
[01936] Exemplo 216
[01937] 2,2-dióxido de (9S)-9-[4-(3,4-dimetilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01938] Uma mistura de ácido (3,4-dimetilfenil)borônico (802 mg), 4- [(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il]-fenol (500 mg), piridina (3,60 ml), carbonato de césio (581 mg), diacetoxicobre (648 mg) e peneira molecular 4A em pó (5,00 g) em MeCN (18 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) depois recristalizada a partir de EtOAc para dar o composto do título (40,0 mg) como um sólido branco.
[01939] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 - 1,79 (3H, m), 1,96 - 2,05 (1 H, m), 2,20 (6H, s), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,43 - 3,51 (2H, m), 3,69 - 3,88 (3H, m), 6,75 (1 H, dd, J = 8,1, 2,8 Hz), 6,83 - 6,92 (3H, m), 7,09 - 7,21 (3H, m).
[01940] pfl70al71°C
[01941] Análise calculada para C2iH24N2θ3S-0,lH2θ: C, 65,29; H, 6,31; N, 7,25. Encontrado: C, 65,18; H,6,29; N, 7,14.
[01942] Exemplo 217
[01943] 2,2-dióxido de (9R)-9-[4-(4-etilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido- [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01944] Uma mistura de ácido (4-etilfenil)borônico (1,34 g), 2,2-dióxido de (9R)-9-(4-hidroxifenil)-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c]-[l,2,4]tiadiazina (500 mg), diacetoxicobre (648 mg), trietilamina (1,24 ml) e peneira molecular 4A em pó (1,50 g) em DMF (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) depois recristalizada a partir de EtOAc-IPE para dar o composto do título (53,0 mg) como um sólido branco.
[01945] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,67 - 1,81 (3H, m), 1,93 - 2,07 (1 H, m), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,47 (2H, dq, J = 12,3, 6,4 Hz), 3,70 - 3,88 (3H, m), 6,86 - 6,99 (4H, m), 7,14 - 7,27 (4H, m).
[01946] pfl52al53°C
[01947] Análise calculada para C21H24N2O3S: C, 65,60; H, 6,29; N, 7,29. Encontrado: C, 65,48; H, 6,30; N, 7,21.
[01948] Exemplo 218
[01949] 2,2-dióxido de (9S)-9-[4-(4-etilfenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropiri do-[2,1 -c] [1,2,4] tiadiazina
[01950] Uma mistura de ácido (4-etilfenil)borônico (802 mg), 4-[(9S)- 2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il]fenol (500 mg), piridina (3,60 ml), carbonato de césio (581 mg), diacetoxicobre (648 mg) e peneira molecular 4A em pó (5,00 g) em MeCN (18 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) depois recristalizada a partir de EtOAc para dar o composto do título (132 mg) como um sólido branco.
[01951] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,69 - 1,80 (3H, m), 1,95 - 2,03 (1 H, m), 2,59 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,43 - 3,53 (2H, m), 3,72 - 3,85 (3H, m), 6,87 - 6,98 (4H, m), 7,15 - 7,25 (4H, m).
[01952] pf 156 a 157° C
[01953] Análise calculada para C21H24N2O3S: C, 65,60; H, 6,29; N, 7,29. Encontrado: C, 65,39; H, 6,30; N, 7,17.
[01954] Exemplo 219
[01955] 2,2-dióxido de (9S)-9-[4-(3-metoxifenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01956] Uma mistura de ácido (3-metoxifenil)borônico (813 mg), 4- [(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il]fenol (500 mg), piridina (3,60 ml), carbonato de césio (581 mg), diacetoxicobre (648 mg) e peneira molecular 4A em pó (5,00 g) em MeCN (18 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) depois recristalizada a partir de EtOAc para dar o composto do título (80,0 mg) como um sólido branco.
[01957] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,74 (3H, d, J = 3,4 Hz), 1,95 - 2,06 (1 H, m), 3,23 - 3,31 (2H, m), 3,42 - 3,54 (2H, m), 3,71 - 3,87 (6H, m), 6,52 - 6,62 (2H, m), 6,69 - 6,75 (1 H, m), 6,88 - 7,04 (2H, m), 7,11 - 7,37 (3H, m).
[01958] pfl39al40°C
[01959] Análise calculada para C20H22N2O4S: C, 62,16; H, 5,74; N, 7,25. Encontrado: C, 62,05; H, 5,75; N, 7,18.
[01960] Exemplo 220
[01961] 2,2-dióxido de (9S)-9-(2’-clorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido- [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01962] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (16,0 mg) foi adicionado a uma mistura do ácido (2-clorofenil)borônico (76,0 mg), trifluorometano- sulfonato de 4-[(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tia- diazin-9-il]fenila (100 mg) e bicarbonato de sódio (51,4 mg) em EtOH (3 ml), água (1,5 ml) e DMF (seco) (2 ml). A mistura foi agitada a 50° C sob nitrogênio por 19 horas. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc), dissolvida em MeCN/DMSO (4700/300 pM) e purificada pela HPLC preparativa (Cl8, eluído com água em acetonitrila que contém 0,1 % de TFA). As frações desejadas foram neutralizadas com NaHCCL aq. sat., extraída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de MeCN-THF/hexano para dar o composto do título (38,4 mg) como cristais incolores.
[01963] JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 - 1,88 (3H, m), 1,93 - 2,19 (1 H, m), 3,41 - 3,65 (2H, m), 3,68 - 4,02 (3H, m), 7,28 - 7,35 (2H, m), 7,37 - 7,46 (5H, m), 7,51 - 7,65 (1 H, m). Os picos de duas pontas foram ocultados por detrás de água.
[01964] Exemplo 221
[01965] O composto do Exemplo 221 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 220.
[01966] Exemplo 222
[01967] 2,2-dióxido de 9-{4-[(E)-2-feniletenil]fenil}-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01968] A) (E)-3-(4-estirilfenil)piridin-2-amina
[01969] Pd(dppf)C12 (0,141 g) foi adicionada a uma mistura de (E)-l- bromo-4-estirilbenzeno (1,00 g), acetato de potássio (1,14 g) e 4,4,4’,4’, 5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(l,3,2-dioxaborolano) (1,03 g) em DMF (seco) (10 ml). A mistura foi agitada a 90° C sob nitrogênio por 12 horas. O sólido insolúvel foi removido pela filtração através da almofada de celite (eluído com EtOAc). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro. O pó de carbono ativado e gel de sílica foram adicionados e a mistura foi agitada, sonificada e filtrada através gel de sílica/almofada de Celite (eluída com EtOAc). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o (E)-4,4,5,5-tetrametil-2-(4-estirilfenil)-l,3,2-dioxaborolano bruto. O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,186 g) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromopiridin-2-amina (0,557 g), o (E)-4,4,5,5-tetrametil-2-(4- estirilfenil)-l,3,2-dioxaborolano preparado e bicarbonato de sódio (1,02 g) em DME (20 ml) e água (4 ml) e a mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio durante a noite. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (532 mg) como um sólido amarelo claro.
[01970] MS (ESI+), encontrado: 273,1.
[01971] B) 2,2-dióxido de 9-{4-[(E)-2-feniletenil]fenil}-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01972] O cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,410 ml) foi adicionado a uma mistura de NaH (60 %, 390 mg) em THF (seco) (8 ml) a 0o C sob fluxo de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0o C por 5 minutos. A mistura de (E)-3- (4-estirilfenil)piridin-2-amina (531 mg) em THF (seco) (20 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera durante a noite. A mistura foi extinta com água a 0o C e a água, EtOAc e THF foram adicionados. O material insolúvel foi coletado pela filtração e cristalizado a partir de DMSO-EtOH para dar o composto do título (340 mg) como cristais levemente amarelo claros.
[01973] ’H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,42 - 3,53 (2H, m), 4,59 - 4,72 (2H, m), 6,72 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,22 - 7,44 (5H, m), 7,51 - 7,70 (7H, m), 7,78(1 H, dd, J = 6,6, 1,3 Hz).
[01974] Exemplo 223
[01975] 2,2-dióxido de (9S)-9-(4’-clorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido- [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[01976] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (16,0 mg) foi adicionado a uma mistura do ácido (4-clorofenil)borônico (76,0 mg), trifluorometano- sulfonato 4-[(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tia- diazin-9-il]fenila (100 mg) e bicarbonato de sódio (51,4 mg) em EtOH (3 ml), água (1,5 ml) e DMF (seco) (2 ml). A mistura foi agitada a 50° C sob nitrogênio por 16 horas. O gel de silica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e cristalizada a partir de MeCN-THF/IPE para dar o composto do título (26,7 mg) como um cristal incolor.
[01977] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 - 1,87 (3H, m), 1,91 - 2,13 (1 H, m), 3,26 - 3,29 (2H, m), 3,41 - 3,60 (2H, m), 3,75 - 3,92 (3H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[01978] Exemplo 224
[01979] O composto do Exemplo 224 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 223.
[01980] Exemplo 225
[01981] 2,2-dióxido de (9S)-9-(4’-cloro-3’-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01982] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (16,0 mg) foi adicionado a uma mistura do ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borônico (85,0 mg), tri- fluorometanossulfonato 4-[(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l - c][l,2,4]tiadiazin-9-il]fenila (100 mg) e bicarbonato de sódio (51,4 mg) em EtOH (3 ml), água (1,5 ml) e DMF (seco) (2 ml). A mistura foi agitada a 50° C sob nitrogênio por 16 horas. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeCN/ DMSO (1900/100 pM) e purificado pela HPLC preparativa (Cl8, eluído com água em acetonitrila que contém 0,1 % de TFA). As frações desejadas foram neutralizadas com NaHCO3 sat. aq., extraída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para dar o composto do título (5,00 mg) como um sólido branco.
[01983] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,81 - 2,03 (3H, m), 2,10 - 2,22 (1 H, m), 3,27 - 3,34 (2H, m), 3,41 - 3,56 (2H, m), 3,86 - 4,02 (3H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 - 7,36 (2H, m), 7,39 - 7,53 (3H, m).
[01984] Exemplo 226
[01985] 2,2-dióxido de (9S)-9-(3’-cloro-4’-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01986] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (16 mg) foi adicionado a uma mistura de ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borônico (85 mg), trifluoro- metanossulfonato de 4-[(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazin-9-il]fenila (100 mg) e bicarbonato de sódio (51,4 mg) em EtOH (3 ml), água (1,5 ml) e DMF (seco) (2 ml). A mistura foi agitada a 50° C sob nitrogênio por 16 horas. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc), dissolvido em MeCN/DMSO (2500/300 pM) e purificada pela HPLC preparativa (Cl 8, eluído com água em acetonitrila que contém 0,1 % de TFA). As frações desejadas foram neutralizadas com NaHCO3 sat. aq., extraída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para dar o composto do título (20 mg) como um sólido branco.
[01987] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,81 - 2,03 (3H, m), 2,08 - 2,24 (1 H, m), 3,27 - 3,34 (2H, m), 3,41 - 3,57 (2H, m), 3,86 - 4,03 (3H, m), 7,15 - 7,25 (3H, m), 7,40 (1 H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,3 Hz), 7,44 - 7,49 (2H, m), 7,57 (1 H, dd, J = 6,8, 2,3 Hz).
[01988] Exemplo 227
[01989] 2,2-dióxido de (9S)-9-[4-(3,4,5-trifluorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidro -pirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01990] Uma mistura do ácido de (3,4,5-trifluorofenil)borônico (1882 mg), 4-[(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin -9- il]fenol (1000 mg), piridina (7,21 ml), carbonato de césio (1162 mg), diacetoxicobre (1296 mg) e peneira molecular 4A em pó (10,0 g) em MeCN (36 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) depois recristalizada a partir de EtOAc para dar o composto do título (196 mg) como um sólido branco.
[01991] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 - 1,83 (3H, m), 1,90 - 2,09 (1 H, m), 3,23 - 3,28 (2H, m), 3,39 - 3,57 (2H, m), 3,71 - 3,90 (3H, m), 6,95 - 7,13 (4H, m), 7,19 - 7,34 (2H, m).
[01992] pf 180 a 181° C.
[01993] Análise calculada para C19H17N2O3SF3: C, 55,60; H, 4,18; N, 6,83. Encontrado: C, 55,66; H, 4,22; N, 6,68.
[01994] Exemplo 228
[01995] 2,2-dióxido de (9S)-9-[4-(4-bromofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido -[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[01996] O Diacetoxicobre (648 mg) foi adicionado a uma mistura de piridina (0,433 ml), ácido (4-bromofenil)borônico (1075 mg), carbonato de césio (581 mg) e 4-[(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazin-9-il]fenol (500 mg) em MeCN (35 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera seca (tubo de cloreto de cálcio anidro) por 19 horas. Os precipitados insolúveis, azuis claros foram removidos pela filtração através de almofada de celite (eluído com EtOAc). O gel de sílica foi adicionado ao filtrado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do THF/IPE para dar o composto do título (50,6 mg) como cristais incolores.
[01997] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 - 1,82 (3H, m), 1,93 - 2,11 (1 H, m), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,41 - 3,54 (2H, m), 3,74 - 3,86 (3H, m), 6,94 - 7,04 (4H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 - 7,59 (2H, m).
[01998] Exemplo 229
[01999] 2,2-dióxido de 9-[4-(difluorometóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [1,2,4] tiadiazina
[02000] Uma mistura de 2,2-dióxido de 9-(4-hidroxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (736 mg) e cloreto de N-benzil-N,N- dietiletanamínio (59,8 mg) em THF (seco) (20 ml) e NaOH 8 N aq. (3,28 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de CHF2CI durante a noite. O Et2O foi adicionado e a fase aquosa foi removida. Depois o EtOAc foi adicionado e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e cristalizado a partir de THF/hexano para dar o composto do título (22,5 mg) como cristais incolores.
[02001] Exemplo 230
[02002] 2,2-dióxido de 9-[4-(l,l-difluoroetil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02003] Um racemato (45 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(l,l- difluoroetil)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (AK001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: metanol/dietilamina = 1000/1) para dar o composto do título (20 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[02004] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 - 1,81 (3H, m), 1,85 - 2,09 (4H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,43 - 3,55 (2H, m), 3,72 - 3,91 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,6 Hz).
[02005] Exemplo 231
[02006] 2,2-dióxido de 9-[4-(l,l-difluoroetil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02007] Um racemato (45 mg) de 2,2-dióxido de 9-[4-(l,l-difluoro- etil)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (AK001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: metanol/dietilamina = 1000/1) para dar o composto do título (21 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[02008] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 - 1,83 (3H, m), 1,85 - 2,09 (4H, m), 3,24 - 3,30 (2H, m), 3,39 - 3,61 (2H, m), 3,73 - 3,93 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,6 Hz).
[02009] Exemplo 232
[02010] 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[02011] Um racemato (255 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(trifluoro - metil)fenóxi]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK IC (MB001), 20 mm Dl x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/metanol = 770/115/115) para dar o composto do título (115 mg) com um tempo de retenção mais curto como um sólido branco. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[02012] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 - 1,83 (3H, m), 1,93 - 2,09 (1 H, m), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,39 - 3,57 (2H, m), 3,74 - 3,90 (3H, m), 7,03 - 7,18 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[02013] pfl74al76°C.
[02014] Análise calculada para C20H19N2O3SF3: C, 56,60; H, 4,51; N, 6,60. Encontrado: C, 56,51; H, 4,59; N, 6,43.
[02015] Exemplo 233
[02016] 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02017] Um racemato (255 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(trifluoro- metil)fenóxi]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela SFC (coluna: CHIRALPAK IC (MBOOl), 20 mm Dl x 250 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: dióxido de carbono/acetonitrila/metanol = 770/115/115) para dar o composto do título (120 mg) com um tempo de retenção mais longo como um sólido branco. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[02018] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,70 - 1,82 (3H, m), 1,95 - 2,09 (1 H, m), 3,26 - 3,29 (2H, m), 3,39 - 3,55 (2H, m), 3,75 - 3,87 (3H, m), 7,03 - 7,18 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[02019] pfl77al79°C.
[02020] Análise calculada para C20H19N2O3SF3: C, 56,60; H, 4,51; N, 6,60. Encontrado: C, 56,53; H, 4,53; N, 6,50.
[02021] Exemplo 234
[02022] 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexaidro -pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02023] Um racemato (45,0 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(l,l- difluoroetil)fenóxi] fenil }-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tia-diazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (AK001), 50 mm DI x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: isopropanol/dietilamina = 1000/1) para dar o composto do título (20,0 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[02024] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,82 (3H, m), 1,86 - 2,12 (4H, m), 3,26 - 3,29 (2H, m), 3,39 - 3,59 (2H, m), 3,66 - 3,93 (3H, m), 6,95 - 7,11 (4H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[02025] pfl53al54°C.
[02026] Exemplo 235
[02027] 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexaidro -pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02028] Um racemato (45,0 mg) de 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(l,l-di- fluoroetil)fenóxi]fenil}-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (AK001), 50 mm DI x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: isopropanol/dietilamina = 1000/1) para dar o composto do título (22,0 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[02029] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 - 1,82 (3H, m), 1,86 - 2,12 (4H, m), 3,23 - 3,29 (2H, m), 3,38 - 3,58 (2H, m), 3,69 - 3,91 (3H, m), 6,95 - 7,12 (4H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[02030] pf 154 a 155° C.
[02031] Exemplo 236
[02032] 2,2-dióxido de (9S)-9-[4-(3-fluoro-5-metilfenóxi)fenil]- 3,4,6,7,8,9-hexa-hidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02033] Uma mistura do ácido (3-fluoro-5-metilfenil)borônico (824 mg), 4-[(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin -9- il]fenol (500 mg), piridina (3,60 ml), carbonato de césio (581 mg), diacetoxicobre (648 mg) e peneira molecular 4A em pó (5,0 g) em MeCN (18 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com NH gel de silica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de silica, eluída com EtOAc em hexano depois MeOH em EtOAc) depois recristalizada a partir de EtOAc para dar o composto do título (267 mg) como um sólido branco.
[02034] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 - 1,83 (3H, m), 1,95 - 2,07 (1 H, m), 2,29 (3H, s), 3,23 - 3,30 (2H, m), 3,42 - 3,55 (2H, m), 3,74 - 3,90 (3H, m), 6,61 - 6,71 (2H, m), 6,81 (1 H, dd, J = 9,7, 2,1 Hz), 6,95 - 7,03 (2H, m), 7,13-7,33 (2H, m).
[02035] pf 158 a 159° C
[02036] Análise calculada para C20H21N2O3SF: C, 61,84; H, 5,45; N, 7,21. Encontrado: C, 61,64; H, 5,41; N, 7,03.
[02037] Exemplo 237
[02038] 2,2-dióxido de 9-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilóxi)-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02039] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 15.
[02040] Exemplo 238
[02041] 2,2-dióxido de 9-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilóxi)-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02042] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplos 59 e 60.
[02043] Exemplo 239
[02044] 2,2-dióxido de 9-[4-(lH-pirazol-l-il)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][ 1,2,4]-tiadiazina
[02045] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 14.
[02046] Exemplo 240
[02047] 2,2-dióxido de 9-[(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-l,4- benzodioxin-6-il)óxi] -3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02048] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 15.
[02049] Exemplo 241
[02050] 2,2-dióxido de 9-{[7-(2,2,2-trifluoroetóxi)naftalen-2-il]óxi}-3,4- diidro-pirido[2,1-c] [1,2,4]tiadiazina
[02051] A) 7-[(2-aminopiridin-3-il)óxi]naftalen-2-ol
[02052] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 15, Etapa A.
[02053] MS (API+), encontrado: 253,1
[02054] B) 3-{[7-(2,2,2-trifluoroetóxi)naftalen-2-il]óxi}piridin-2-amina
[02055] A uma mistura de hidreto de sódio (60 %, 116 mg), 7-[(2- aminopiridin-3-il)óxi]naftalen-2-ol (477 mg) e THF desidratado (10 ml) foi adicionada uma mistura de 4-metilbenzenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (370 mg) e THF desidratado (5 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70° C durante o final de semana, DMSO (10,00 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 120° C por 1 hora. A mistura de reação foi adicionada a solução saturada aquosa de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (82 mg) como um produto viscoso amarelo claro.
[02056] MS (API+), encontrado: 335,0
[02057] C) 2,2-dióxido de 9-{[7-(2,2,2-trifluoroetóxi)naftalen-2-il]óxi}- 3,4-diidro-pirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[02058] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 14, Etapa B.
[02059] Exemplo 242
[02060] 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metilpropóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][ 1,2,4]-tiadiazina
[02061] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 66.
[02062] Exemplo 243
[02063] 2,2-dióxido de 9-[4-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilóxi)fenil]-3,4- diidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02064] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 66.
[02065] Exemplo 244
[02066] 4-[4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9- il)fenóxi] -cicloexanona
[02067] Uma mistura de 2,2-dióxido de 9-[4-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8- ilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (130 mg), ácido clorídrico 1 M (15 ml) e THF desidratado (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter dietílico para dar o composto do título (109 mg) como um sólido amarelo claro.
[02068] Exemplo 245
[02069] 2,2-dióxido de 9-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi]fenil)-7-cloro- 3,4-diidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02070] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 14, Etapa B.
[02071] Exemplo 246
[02072] 2,2-dióxido de 9-{4-[(6-metilpiridin-2-il)óxi]fenil}-3,4- diidr opir ido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02073] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 76.
[02074] Exemplo 247
[02075] 2,2-dióxido de 9-{4-[(5-cloropiridin-2-il)óxi]fenil}-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02076] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 76.
[02077] Exemplo 248
[02078] 2,2-dióxido de 9-(4-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi]fenil)- 3,4-diidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02079] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 76.
[02080] Exemplo 249
[02081] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-{4-[(6-metilpiridin-2-il)óxi]fenil}-3,4- diidro-pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02082] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 76.
[02083] Exemplo 250
[02084] 2,2-dióxido de 9-(4-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}fenil)- 3,4-diidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[02085] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 76.
[02086] Exemplo 251
[02087] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-[4-(tetraidrofuran-2-ilmetóxi)fenil]-3,4- diidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02088] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 66.
[02089] Exemplo 252
[02090] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-[4-(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)fenil]- 3,4-diidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[02091] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 66.
[02092] Exemplo 253
[02093] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-[4-(tetraidro-2H-piran-4- ilmetóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02094] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 66.
[02095] Exemplo 254
[02096] 2,2-dióxido de 9-(4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]óxi}fenil)- 3,4-diidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02097] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 79.
[02098] Exemplo 255
[02099] 2,2-dióxido de 9-(4-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]óxi}fenil)- 3,4-diidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02100] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 79.
[02101] Exemplo 256
[02102] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-(4-{[6-(trifluorometil)piridin-3- il]óxi }fenil)-3,4-diidropirido[2,l -c] [1,2,4]tiadiazina
[02103] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 79.
[02104] Exemplo 257
[02105] 2,2-dióxido de 9-(4-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]óxi}fenil)- 3,4-diidro-pirido[2,1-c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02106] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 79.
[02107] Exemplo 258
[02108] 2,2-dióxido de 9-(5-fenoxipiridin-2-il)-3,4-diidropirido [2,1- c][l,2,4]-tiadiazina
[02109] A) 5-bromo-2,3’-bipiridin-2’-amina
[02110] O n-Butillítio (1,6 M em hexano, 48,3 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de Nl,Nl,N2,N2-tetrametiletano-l,2-diamina (8,08 g) e piridin-2-ilcarbamato de terc-butila (5 g) em THF (seco) (50 ml) a -78° C. A mistura foi agitada a 0o C sob N2por 2 horas. O borato de triisopropila (16,95 g) foi adicionado à mistura a -78° C. A mistura foi agitada a 0o C sob N2 por 30 minutos. A mistura foi extinta com NH4CI aq. sat. a 0o C e adicionada com Et2O para dar um precipitado amarelo (11,68 g, umidade). Uma mistura de carbonato de potássio (438 mg), tetracis-(trifenilfosfina)paládio (0) (61,0 mg), 2,5-dibromopiridina (250 mg) e o precipitado (250 mg) em tolueno (10 ml) e MeOH (5 ml) foi agitada a 80° C sob N2 durante a noite. NH gel de sílica foi adicionado e a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (132 mg) como um sólido amarelo.
[02111] MS (API+), encontrado: 250,0
[02112] B) 2,2-dióxido de 9-(5-fenoxipiridin-2-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][ 1,2,4]-tiadiazina
[02113] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento do Exemplo 79.
[02114] Exemplo 259
[02115] 2,2-dióxido de 9-(4-{[5-(trifhiorometil)piridin-3-il]óxi}fenil)- 3,4-diidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02116] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 79.
[02117] Exemplo 260
[02118] 2,2-dióxido de 7-cloro-9-(4-{[5-(trifluorometil)piridin-3- il] óxi }fenil)-3,4-diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02119] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 79.
[02120] Exemplo 261
[02121] 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,l-c]
[02122] [l,2,4]tiadiazina
[02123] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (48,0 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)-fenil]-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina.
[02124] *H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,23 - 1,53 (6H, m), 1,72 - 2,14 (8H, m), 3,20 - 3,37 (2H, m), 3,37 - 3,53 (2H, m), 3,82 (1 H, t, J = 5,1 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 - 4,30 (1 H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[02125] Exemplo 262
[02126] 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[02127] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (36,5 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-{4-[3-(trifluoro- metil)fenóxi]fenil }-3,4-diidropirido[2,1-c] [ 1,2,4]tiadiazina.
[02128] RMN (300 MHz, DMSO-dfí) δ 1,72 - 1,83 (3H, m), 1,95 - 2,10 (1 H, m), 3,25 - 3,27 (2H, m), 3,44 - 3,56 (2H, m), 3,76 - 3,88 (3H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,24 - 7,36 (4H, m), 7,47 - 7,53 (1 H, m), 7,58 - 7,66 (1 H, m).
[02129] Exemplo 263
[02130] 2,2-dióxido de 9-[4-(piridin-2-ilóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[02131] A 2-Cloropiridina (0,132 ml) foi adicionada a uma solução de 4- (2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)fenol (300 mg) e carbonato de potássio (390 mg) em DMSO (6 ml). A mistura foi agitada a 120° C sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) e cristalizada a partir de THF-IPE para dar o composto do título (3,3 mg) como cristais incolores.
[02132] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 3,37 - 3,45 (2H, m), 4,63 - 4,71 (2H, m), 6,54 - 6,63 (1 H, m), 6,90 - 7,05 (2H, m), 7,12 - 7,23 (2H, m), 7,30 - 7,37 (1 H, m), 7,51 (1 H, dd, J = 7,0, 1,7 Hz), 7,60 - 7,76 (3H, m), 8,22 (1 H, dd, J = 4,5, 2,3 Hz).
[02133] Exemplo 264
[02134] O composto do Exemplo 264 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 88.
[02135] Exemplo 265
[02136] 2,2-dióxido de 9-[4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido- [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[02137] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (49,7 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-[4-(2,2,2-trifluoro- etóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,1-c] [ 1,2,4]tiadiazina.
[02138] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 - 1,79 (3H, m), 1,93 - 2,04 (1 H, m), 3,23 - 3,28 (2H, m), 3,41 - 3,52 (2H, m), 3,70 - 3,76 (1 H, m), 3,78 - 3,87 (2H, m), 4,74 (2H, q, J = 8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[02139] Exemplo 266
[02140] 2,2-dióxido de 9-{4-[2-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02141] A) 3-(4-(2-(trifluorometil)fenóxi)fenil)piridin-2-amina
[02142] Na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa A, o composto do título (206 mg) foi obtido a partir de 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (400 mg) e l-iodo-2-(trifluorometil)benzeno (701 mg).
[02143] MS (ESI+), encontrado: 331,0.
[02144] B) 2,2-dióxido de 9-{4-[2-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4- diidropirido- [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02145] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02146] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 - 3,51 (2H, m), 4,59 - 4,72 (2H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,03 - 7,12 (2H, m), 7,17 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 - 7,43 (1 H, m), 7,54 - 7,60 (2H, m), 7,62 - 7,72 (2H, m), 7,75 - 7,86 (2H, m).
[02147] Exemplo 267 - 269
[02148] Os compostos dos Exemplos 267 a 269 foram produzidos na mesma maneira como no Exemplo 88.
[02149] Exemplo 270
[02150] 2,2-dióxido de 9-[4-(2-metoxifenóxi)fenil]-3,4-diidropirido [2,1- c][l,2,4]-tiadiazina
[02151] A) 3-(4-(2-metoxifenóxi)fenil)piridin-2-amina
[02152] Na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa A, o compost do título (113,4 mg) foi obtido a partir de 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg) e l-iodo-2-metoxibenzeno (754 mg).
[02153] MS (ESI+), encontrado: 293,3.
[02154] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(2-metoxifenóxi)fenil]-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[02155] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02156] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 - 3,50 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,60 - 4,67 (2H, m), 6,66 - 6,72 (1 H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 - 7,29 (4H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[02157] Exemplo 271
[02158] O composto do Exemplo 271 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 88.
[02159] Exemplo 272
[02160] 2,2-dióxido de 9-[(4-ciclopentilfenóxi)metil]-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] -tiadiazina
[02161] A) 3-((4-ciclopentilfenóxi)metil)piridin-2-amina
[02162] O Diisopropilazodicarboxilato (0,714 ml) foi adicionado a uma solução de trifenilfosfina (951 mg), (2-aminopiridin-3-il)metanol (300 mg) e 4-ciclopentilfenol (392 mg) em THF (seco) (20 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 20 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo com gel de sílica. A mistura sustentada em sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (Ia; NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano, 2a; gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (55,4 mg) como um pó branco.
[02163] MS (ESI+), encontrado: 269,1.
[02164] B) 2,2-dióxido de 9-[(4-ciclopentilfenóxi)metil]-3,4- diidropirido [2,1 -c]-[ 1,2,4]tiadiazina
[02165] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02166] JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 - 1,81 (6H, m), 1,87 - 2,05 (2H, m), 2,82 - 2,99 (1 H, m), 3,42 - 3,55 (2H, m), 4,56 - 4,72 (2H, m), 4,85 (2H, s), 6,68 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 5,7 Hz).
[02167] Exemplo 273
[02168] O composto do Exemplo 273 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 186.
[02169] Exemplo 274
[02170] O composto do Exemplo 274 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 88.
[02171] Exemplo 275
[02172] O composto do Exemplo 275 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 92.
[02173] Exemplo T16
[02174] 2,2-dióxido de 9-[(3-clorobenzil)óxi]-3,4-diidropirido[2,l- c][ 1,2,4]-tiadiazina
[02175] A) 3-(3-clorobenzilóxi)piridin-2-amina
[02176] À mistura de 2-aminopiridin-3-ol (500 mg) e DMF (seco) (15 ml) foi adicionado NaH (60 %, 200 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. l-(Bromometil)-3- clorobenzeno (933 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,01 g) como um sólido cristalino marrom.
[02177] MS (ESI+), encontrado: 235,1.
[02178] B) 2,2-dióxido de 9-[(3-clorobenzil)óxi]-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[02179] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02180] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,39 - 3,47 (2H, m), 4,52 - 4,66 (2H, m), 5,12 (2H, s), 6,56 (1 H, dd, J = 7,6, 6,8 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 7,31-7,58 (5H, m).
[02181] Exemplo 277
[02182] 2,2-dióxido de 9-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]óxi}-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[02183] A) 2,2-dióxido de 9-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]óxi}-3,4- diidropirido-[2,l -c] [1,2,4]tiadiazina
[02184] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 276.
[02185] MS (ESI+), encontrado: 427,1.
[02186] B) 2,2-dióxido de 9-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil]óxi}- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02187] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (61,4 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de. 9-{[3,5- bis(trifluorometil)benzil]óxi}-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02188] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 - 2,05 (4H, m), 3,20 - 3,:27 (2H, m), 3,35 - 3,44 (2H, m), 3,64 - 3,79 (2H, m), 4,02 (1 H, t, J = 4,5 Hz), 4,77 - 5,03 (2H, m), 7,96 - 8,11 (3H, m).
[02189] Exemplo 278
[02190] 2,2-dióxido de 7-metil-9-(3-fenoxiazetidin-l-il)-3,4- diidropirazino[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[02191] A) 5-metil-3-(3-fenoxiazetidin-l -il)pirazin-2-amina
[02192] O carbonato de potássio (18,53 mg) foi adicionado a uma mistura de 3-fenoxiazetidina (20 mg) e 3-bromo-5-metilpirazin-2-amina (25 mg) em DMF (seco) (1 ml). A mistura foi agitada a 120° C por 4 horas. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (12 mg) como sólido branco.
[02193] MS (ESI+), encontrado: 257,1.
[02194] B) 2,2-dióxido de 7-metil-9-(3-fenoxiazetidin-l-il)-3,4- diidropirazino [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[02195] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02196] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,97 - 2,12 (3H, m), 3,40 - 3,44 (2H, m), 4,00 - 4,20 (2H, m), 4,31 - 4,44 (2H, m), 4,59 - 4,80 (2H, m), 4,96 - 5,14 (1 H, m), 6,78 - 6,90 (3H, m), 6,99 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,25 - 7,40 (2H, m).
[02197] Exemplo 279
[02198] O composto do Exemplo 279 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 278.
[02199] Exemplo 280
[02200] O composto do Exemplo 280 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 14.
[02201] Exemplo 281
[02202] 2,2-dióxido de 9-(l-metil-lH-indol-5-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[02203] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (93,2 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-(l-metil-lH-indol-5-il)-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina.
[02204] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 - 1,87 (3H, m), 1,96 - 2,09 (1 H, m), 3,25 - 3,29 (2H, m), 3,42 - 3,61 (2H, m), 3,73 - 3,94 (6H, m), 6,36 (1 H, dd, J = 3,0, 0,8 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,27 - 7,39 (3H, m).
[02205] Exemplo 282
[02206] O composto do Exemplo 282 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 14.
[02207] Exemplo 283
[02208] 2,2-dióxido de 9-(4-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]óxi}fenil)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02209] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (28 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-(4-{[4-(trifluoro-metil)piridin- 2-il] óxi} fenil)-3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina.
[02210] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,72 - 1,83 (3H, m), 1,95 - 2,09 (1 H, m), 3,26 - 3,30 (2H, m), 3,45 - 3,54 (2H, m), 3,76 - 3,89 (3H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 - 7,51 (2H, m), 8,42 (1 H, d, J = 5,7 Hz).
[02211] Exemplo 285
[02212] 2,2-dióxido de 9-(l-etil-lH-indol-5-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[02213] A) 5-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)- IH-indol-l-carboxilato de terc-butila
[02214] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 14.
[02215] MS (ESI+), encontrado: 400,2.
[02216] B) 2,2-dióxido de 9-(lH-indol-5-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[02217] A uma mistura de 5-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c]- [l,2,4]tiadiazin-9-il)-lH-indol-l-carboxilato de terc-butila (500 mg) em THF (seco) (80 ml) foi adicionado NaOH 8 M aq. (8 ml). A mistura foi agitada a 50° C por 30 minutos. O MeOH (20 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50° C por 4 horas. O precipitado foi coletado pela filtração e secado a vácuo para dar o composto do título (324,1 mg) como um sólido branco.
[02218] MS (ESI+), encontrado: 300,1.
[02219] C) 2,2-dióxido de 9-(l-etil-lH-indol-5-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[02220] A uma mistura de 2,2-dióxido de 9-(lH-indol-5-il)-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (131 mg) em DMF (seco) (15 ml) foi adicionado NaH (60 %, 18,38 mg) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. O iodoetano (0,039 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (34,6 mg) como um sólido branco.
[02221] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,36 - 3,45 (2H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,62 - 4,71 (2H, m), 6,50 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,54 - 6,64 (1 H, m), 7,12 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,15 - 7,20 (1 H, m), 7,34 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 - 7,55 (2H, m), 7,77 (1 H, d, J = 1,1 Hz).
[02222] D) 2,2-dióxido de 9-(l-etil-lH-indol-5-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02223] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (24,1 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-(l-etil-lH-indol-5-il)-3,4- diidropirido [2, 1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina.
[02224] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,64 - 1,88 (3H, m), 1,97 - 2,12 (1 H, m), 3,23 - 3,28 (2H, m), 3,42 - 3,56 (2H, m), 3,76 - 3,90 (3H, m), 4,12 - 4,25 (2H, m), 6,37 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 - 7,43 (3H, m).
[02225] Exemplo 286
[02226] 7-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazin-9-il)-2,2- dimetil-3,4-diidronaftalen-l (2H)-ona
[02227] A) 7-(2-aminopiridin-3-il)-2,2-dimetil-3,4-diidronaftalen-l (2H)- ona
[02228] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 101, Etapa A.
[02229] MS (ESI+), encontrado: 267,2.
[02230] B) 7-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazin-9-il)- 2,2-dimetil-3,4-diidronaftalen-l (2H)-a
[02231] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02232] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (6H, s), 1,96 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,40 - 3,52 (2H, m), 4,58 - 4,71 (2H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 - 7,71 (2H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 1,9 Hz).
[02233] Exemplo 287
[02234] 5-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2- dimetil-2,3-diidro-1 H-inden-l-ona
[02235] A) 5-(2-aminopiridin-3-il)-2,2-dimetil-2,3-diidro-1 H-inden-1 - ona
[02236] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 101, Etapa A.
[02237] MS (ESI+), encontrado: 253,1.
[02238] B) 5-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazin-9-il)- 2,2-dimetil-2,3-diidro-1 H-inden-1 -ona
[02239] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02240] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (6H, s), 3,04 (2H, s), 3,44 - 3,54 (2H, m), 4,63 - 4,72 (2H, m), 6,74 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,53 - 7,58 (1 H, m), 7,64 (1 H, s), 7,67 - 7,72 (2H, m), 7,84 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[02241] Exemplo 288
[02242] 7-(2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin- 9-il)-2,2-dimetil-3,4-diidronaftalen-1 (2H)-ona
[02243] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (220,1 mg) foi obtido a partir de 7-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2-dimetil-3,4-diidronaftalen-1 (2H)-ona.
[02244] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (6H, s), 1,63 - 1,86 (3H, m), 1,88 - 2,05 (3H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,17 - 3,27 (2H, m), 3,41 - 3,63 (2H, m), 3,70 - 3,96 (3H, m), 7,19 - 7,33 (1 H, m), 7,33 - 7,45 (1 H, m), 7,71 (1 H, d,J = l,9 Hz).
[02245] Exemplo 289
[02246] 5-(2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin- 9-il)-2,2-dimetil-23-diidro-1 H-inden-1-ona
[02247] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (163,3 mg) foi obtido a partir de 5-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazin-9-il)-2,2-dimetil-2,3-diidro-lH-inden-l-ona.
[02248] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 (6H, s), 1,65 - 1,86 (3H, m), 1,93 - 2,13 (1 H, m), 2,99 (2H, s), 3,26 - 3,30 (2H, m), 3,41 - 3,61 (2H, m), 3,68 - 4,00 (3H, m), 7,29 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1 H, s), 7,60 (1 H, d, J = 7,9 Hz).
[02249] Exemplo 290
[02250] 2,2-dióxido de 9-[4-(lH-pirazol-l-il)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02251] A) 2,2-dióxido de 9-(4-(lH-pirazol-l-il)fenil)-3,4- diidropirido[2,l-c]-[l,2,4]tiadiazina
[02252] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 14.
[02253] MS (ESI+), encontrado: 327,1.
[02254] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(lH-pirazol-l-il)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[02255] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (165,7 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-(4-(lH-pirazol-l-il)fenil)- 3,4-diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina.
[02256] JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,68 - 1,87 (3H, m), 1,93 - 2,13 (1 H, m), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,44 - 3,62 (2H, m), 3,74 - 3,95 (3H, m), 6,45 - 6,62 (1 H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 - 7,84 (3H, m), 8,47 (1 H, d, J = 3,0 Hz).
[02257] Exemplo 291
[02258] l-[4-(2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]tiadiazin-9-il)-fenil]etanona
[02259] A) 1 -[4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazin-9- il)fenil]-etanona
[02260] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 14.
[02261] MS (ESI+), encontrado: 303,1.
[02262] B) l-[4-(2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l- c] [1,2,4]tiadiazin-9-il)fenil]etanona
[02263] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (278,6 mg) foi obtido a partir de l-[4-(2,2-dióxido-3,4-diidro-pirido[2,l- c] [ 1,2,4] tiadiazin-9-il)fenil] etanona.
[02264] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 - 1,85 (3H, m), 1,95 - 2,12 (1 H, m), 2,57 (3H, s), 3,24 - 3,31 (2H, m), 3,40 - 3,60 (2H, m), 3,74 - 3,96 (3H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[02265] Exemplo 292
[02266] O composto do Exemplo 292 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 284.
[02267] Exemplo 293
[02268] 2,2-dióxido de 9-[l-(2-metilpropil)-lH-indol-5-il]-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[02269] A) 5-bromo-1 -isobutil-1 H-indol
[02270] A uma mistura de 5-bromo-lH-indol (1 g) em DMF (seco) (10 ml) foi adicionado NaH (60 %, 0,612 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80° C por 10 minutos. 1 -Iodo-2-metilpropano (0,587 ml) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 80° C por 1 hora. Um outro l-iodo-2-metilpropano (0,587 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80° C por 1 hora. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de silica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de silica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (554 mg) como óleo incolor.
[02271] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,04 - 2,27 (1 H, m), 3,88 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,42 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,16 - 7,22 (1 H, m), 7,24 - 7,25 (1 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 1,5 Hz).
[02272] B) 3-(l-isobutil-lH-indol-5-il)piridin-2-amina
[02273] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 101, Etapa A.
[02274] MS (ESI+), encontrado: 266,2.
[02275] C) 2,2-dióxido de 9-[l-(2-metilpropil)-lH-indol-5-il]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02276] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02277] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,16 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 3,41 - 3,50 (2H, m), 3,99 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,61 - 4,71 (2H, m), 6,46 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,67 - 6,74 (1 H, m), 7,27 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,59 - 7,64 (1 H, m), 7,67 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[02278] Exemplo 294
[02279] 2,2-dióxido de 9-(l-butil-lH-indol-5-il)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[02280] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (49,7 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-(l-butil-lH-indol-5-il)-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina.
[02281] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 - 0,92 (3H, m), 1,17 - 1,31 (2H, m), 1,67 - 1,84 (5H, m), 1,97 - 2,10 (1 H, m), 3,25 - 3,30 (2H, m), 3,43 - 3,59 (2H, m), 3,77 - 3,91 (3H, m), 4,14 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,36 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 6,96 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,30 - 7,41 (3H, m).
[02282] Exemplo 295
[02283] 2,2-dióxido de 9-{l-[2-(4-fluorofenil)etil]-lH-indol-5-il}- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02284] A uma mistura de carbonato de césio (435 mg) e 2,2-dióxido de 9-(lH-indol-5-il)-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (200 mg) em DMSO (5 ml) foi adicionado 1-(2-bromoetil)-4-fluorobenzeno (136 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 dia. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc), concentrada e dissolvida em THF (seco) (25 ml) e MeOH (25 ml). Depois o óxido de platina (IV) (46 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (Ia: NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc, 2nda: gel de sílica, eluída com EtOAc) para dar o composto do título (5,7 mg) como um sólido branco.
[02285] JH RMN (300 MHz, CDCE) δ 1,75 - 2,23 (4H, m), 3,05 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,24 - 3,35 (2H, m), 3,36 - 3,58 (2H, m), 3,88 - 4,03 (3H, m), 4,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,36 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 6,87 - 7,14 (5H, m), 7,23 (1 H, s), 7,35 - 7,40 (1 H, m).
[02286] Exemplo 296
[02287] 2,2-dióxido de 9-[l-(2-metilpropil)-lH-indol-5-il]-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido[2,l -c][l ,2,4]tiadiazina
[02288] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (5,3 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-[l-(2-metilpropil)-lH-indol-5- il] -3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina.
[02289] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,62 - 1,87 (3H, m), 1,93 - 2,20 (2H, m), 3,23 - 3,30 (2H, m), 3,42 - 3,58 (2H, m), 3,72 - 3,91 (3H, m), 3,95 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,37 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,95 (1 H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,26 - 7,34 (2H, m), 7,39 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
[02290] Exemplo 297
[02291] 2,2-dióxido de 9-(3’-metoxibifenil-4-il)-3,4-diidropirido [2,1- c] [ 1,2,4]-tiadiazina
[02292] A) 3-(4-(lH-nafto[l,8-de][l,3,2]diazaborinin-2(3H)- il)fenil)piridin-2-amina
[02293] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (57,7 mg) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromopiridin-2-amina (432 mg), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2,3-diidro-lH-nafto[l,8-de]- [l,3,2]diazaborinina (1016 mg) e bicarbonato de sódio decaidratado (1429 mg) em DME (10 ml) e água (2 ml) e a mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio por 3 horas e a 70° C durante a noite. O carbono ativado foi adicionado e o sólido insolúvel foi removido pela filtração através de NH gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (397 mg) como um sólido marrom.
[02294] MS (ESI+), encontrado: 337,2.
[02295] B) 4-(2-aminopiridin-3-il)ácido fenilborônico
[02296] O HC1 6 N aq. (1,1 ml) foi adicionado a uma mistura de 3-(4- (lH-nafto[l,8-de][l,3,2]diazaborinin-2(3H)-il)fenil)piridin-2-amina (396 mg) em THF (seco) (12 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi adicionada com NaHCOs aq sat., EtOAc e NaOH 2 N aq. e a fase aquosa separada foi acidificada por HC1 6 N aq., depois controlada no pH de cerca de 8 por NaHCO3 aq. sat. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo para dar o composto do título (52,4 mg) como um sólido branco.
[02297] MS (ESI+), encontrado: 215,1.
[02298] C) 3-(3’-metoxibifenil-4-il)piridin-2-amina
[02299] O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (8,49 mg) foi adicionado a uma suspensão de l-iodo-3-metoxibenzeno (68,8 mg), ácido 4-(2-amino- piridin-3-il)fenilborônico (52,4 mg) e bicarbonato de sódio decaidratado (210 mg) em DME (5 ml), água (1 ml) e THF (seco) (5 ml). A mistura foi agitada a 80° C sob nitrogênio durante a noite. O gel de sílica foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (49,1 mg) como um sólido branco.
[02300] MS (ESI+), encontrado: 277,1.
[02301] D) 2,2-dióxido de 9-(3’-metoxibifenil-4-il)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]tiadiazina
[02302] A uma suspensão de NaH (60 %, 35,5 mg) em THF (seco) (5 ml) foi adicionado cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,056 ml) a 0o C e a mistura foi agitada por 5 minutos na mesma temperatura. Uma solução de 3-(3’- metoxibifenil-4-il)piridin-2-amina (49 mg) em THF (seco) (5 ml) foi adicionada a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com água. A água e o EtOAc foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com EtOAc e secado a vácuo para dar o composto do título (18 mg) como um sólido branco.
[02303] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 - 3,56 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,58 - 4,76 (2H, m), 6,74 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,96 (1 H, dd, J = 7,7, 2,1 Hz), 7,21 - 7,31 (2H, m), 7,35 - 7,45 (1 H, m), 7,56 - 7,65 (2H, m), 7,65 - 7,76 (3H, m), 7,76 - 7,86 (1 H, m).
[02304] Exemplo 298
[02305] O composto do Exemplo 298 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 14.
[02306] Exemplo 299
[02307] 2,2-dióxido de 9-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-IH-pirazol- 1 -il]fenil} -3,4-diidropirido[2,1 -c][ 1,2,4]tiadiazina
[02308] A) 1 -(4-bromofenil)-5-ciclopropil-3 -(trifluorometil)-1 H-pirazol
[02309] l-Ciclopropil-4,4,4-trifluorobutano-l,3-diona (1,330 g) foi adicionada a uma mistura de cloridreto de (4-bromofenil)hidrazina (1,65 g) e AcOH (10 ml). A mistura foi agitada a 120° C por 1 hora. O AcOH foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar l-(4-bromofenil)-5- ciclopropil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol (2,2059 g) como um óleo amarelo.
[02310] *H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,60 - 0,93 (2H, m), 0,93 - 1,15 (2H, m), 1,68 - 1,88 (1 H, m), 6,22 (1 H, s), 7,51 (2H, d), 7,63 (2H, d, J = 9,1 Hz).
[02311] B) 3-(4-(5-ciclopropil-3-(trifhiorometil)-lH-pirazol-l- il)fenil)piridin-2-amina
[02312] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 101, Etapa A.
[02313] MS (ESI+), encontrado: 345,1.
[02314] C) 2,2-dióxido de 9-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-lH- pirazol-1 -il]fenil}-3,4-diidropirido[2,1-c] [1,2,4]tiadiazina
[02315] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02316] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 - 0,95 (2H, m), 0,95 - 1,11 (2H, m), 1,85 - 2,00 (1 H, m), 3,43 - 3,58 (2H, m), 4,59 - 4,76 (2H, m), 6,66 (1 H, s), 6,75 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,60 - 7,78 (5H, m), 7,83 (1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[02317] Exemplo 300
[02318] O composto do Exemplo 300 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 299.
[02319] Exemplo 301
[02320] 2,2-dióxido de 9-{4-[5-ciclopropil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol- 1 -il]fenil} -3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c][ 1,2,4]tiadiazina
[02321] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (60,3 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-{4-[5-ciclopropil-3- (trifluorometil)- IH-pirazol-1 -il] fenil }-3,4-diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina.
[02322] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 - 0,93 (2H, m), 0,93 - 1,07 (2H, m), 1,68 - 1,91 (4H, m), 1,99 - 2,14 (1 H, m), 3,26 - 3,29 (2H, m), 3,44 - 3,60 (2H, m), 3,76 - 4,01 (3H, m), 6,62 (1 H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[02323] Exemplo 302
[02324] 2,2-dióxido de 9-{4-[5-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l- il]fenil }-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[02325] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (176 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-{4-[5-metil-3- (trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il] fenil} -3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina.
[02326] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,73 - 1,85 (3H, m), 1,94 - 2,15 (1 H, m), 2,36 (3H, s), 3,26 - 3,31 (2H, m), 3,42 - 3,62 (2H, m), 3,73 - 3,99 (3H, m), 6,76 (1 H, s), 7,35 - 7,46 (2H, m), 7,46 - 7,56 (2H, m).
[02327] Exemplo 303
[02328] 2,2-dióxido de 9-[(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ilóxi)metil]- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02329] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (6,50 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-[(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2- ilóxi)metil]-3,4-diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina.
[02330] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,67 - 1,91 (6H, m), 1,96 - 2,20 (2H, m), 2,57 - 2,80 (4H, m), 2,80 - 2,96 (1 H, m), 3,11 - 3,29 (2H, m), 3,29 - 3,49 (2H, m), 3,74 - 3,90 (2H, m), 4,03 - 4,25 (1 H, m), 4,39 (1 H, dd, J = 9,4, 3,8 Hz), 6,56 - 6,75 (2H, m), 6,86 - 7,02 (1 H, m).
[02331] Exemplo 304
[02332] [4-(2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin- 9-il)-fenil] (fenil)metanona
[02333] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (11,3 mg) foi obtido a partir de [4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l- c] [ 1,2,4]tiadiazin-9-il)fenil](fenil)metanona.
[02334] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,71 - 1,84 (3H, m), 1,95 - 2,13 (1 H, m), 3,32 - 3,35 (2H, m), 3,42 - 3,59 (2H, m), 3,76 - 3,96 (3H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 - 7,61 (2H, m), 7,64 - 7,80 (5H, m).
[02335] Exemplo 305
[02336] 2,2-dióxido de 9-{[4-(trifluorometil)fenóxi]metil}-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02337] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (1,40 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-{[4-(trifluorometil)- fenóxi]metil} -3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina.
[02338] 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,73 - 1,96 (2H, m), 1,97 - 2,22 (2H, m), 2,87 - 3,00 (1 H, m), 3,14 - 3,33 (2H, m), 3,33 - 3,51 (2H, m), 3,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,27 (1 H, dd, J = 9,4, 7,5 Hz), 4,46 (1 H, dd, J = 9,4, 3,8 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[02339] Exemplo 306
[02340] [4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9- il)fenil] (3-metóxi -fenil)metanona
[02341] A) (4-bromofenil)(3-metoxifenil)metanona
[02342] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 136, Etapa A.
[02343] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 3,86 (3H, s), 7,10-7,18 (1 H, m), 7,28 - 7,84 (7H, m).
[02344] B) [4-(2-aminopiridin-3-il)fenil](3-metoxifenil)metanona
[02345] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 101, Etapa A.
[02346] MS (ESI+), encontrado: 305,1.
[02347] C) [4-(2,2-dióxido-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin-9- il)fenil] (3 -metoxifenil)metanona
[02348] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02349] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 - 3,54 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,60 - 4,74 (2H, m), 6,75 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,22 - 7,36 (3H, m), 7,45 - 7,55 (1 H, m), 7,64 - 7,90 (6H, m).
[02350] Exemplo 307
[02351] 2,2-dióxido de 9-{4-[3-metil-4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4- diidro-pirido[2,1-c] [1,2,4] tiadiazina
[02352] A) 3-{4-[3-metil-4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}piridin-2-amina
[02353] Na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa A, 0 composto do título (482 mg) foi obtido a partir de 4-(2-aminopiridin-3-il)-fenol (500 mg) e 4-bromo-2-metil-l-(trifluorometil)benzeno (770 mg).
[02354] MS (ESI+), encontrado: 345,1.
[02355] B) 2,2-dióxido de 9-{4-[3-metil-4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}- 3,4-diidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[02356] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02357] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (3H, d, J = 1,5 Hz), 3,41 - 3,52 (2H, m), 4,55 - 4,71 (2H, m), 6,72 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,97 (1 H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,08 - 7,20 (3H, m), 7,53 - 7,83 (5H, m).
[02358] Exemplo 308
[02359] 2,2-dióxido de 9-{4-[3-metil-4-(trifluorometil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02360] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (187 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-{4-[3-metil-4- (trifluorometil)fenóxi] fenil} -3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina.
[02361] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 - 1,86 (3H, m), 1,91 - 2,09 (1 H, m), 2,41 (3H, d, J = 1,5 Hz), 3,24 - 3,29 (2H, m), 3,39 - 3,55 (2H, m, J = 6,4, 6,4, 6,4 Hz), 3,69 - 3,92 (3H, m), 6,90 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 - 7,16 (3H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
[02362] Exemplo 309
[02363] 2,2-dióxido de 9-{4-[2-metil-5-(trifluorometil)fenóxi]fenil}-3,4- diidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02364] A) 3-{4-[2-metil-5-(trifluorometil)fenóxi]fenil }piridin-2-amina
[02365] Na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa A, o compost do título (456 mg) foi obtido a partir de 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg) e 2-bromo-l-metil-4-(trifluorometil)benzeno (770 mg).
[02366] MS (ESI+), encontrado: 345,1.
[02367] B) 2,2-dióxido de 9-{4-[2-metil-5-(trifluorometil)fenóxi]fenil}- 3,4-diidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02368] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02369] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, s), 3,40 - 3,50 (2H, m), 4,60 - 4,70 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 6,92 - 7,04 (2H, m), 7,27 (1 H, s), 7,47 - 7,66 (5H, m), 7,77 (1 H, dd, J = 6,6, 1,7 Hz).
[02370] Exemplo 310
[02371] 2,2-dióxido de 9-{4-[2-metil-5-(trifluorometil)fenóxi]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02372] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (173 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-{4-[2-metil-5- (trifluorometil)fenóxi] fenil} -3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina.
[02373] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 - 1,84 (3H, m), 1,92 - 2,10 (1 H, m), 2,28 (3H, s), 3,23 - 3,29 (2H, m), 3,41 - 3,55 (2H, m), 3,70 - 3,90 (3H, m), 6,84 - 6,96 (2H, m, J = 8,7 Hz), 7,11 - 7,29 (3H, m), 7,42 - 7,51 (1 H, m), 7,57 (1 H, d, J = 7,9 Hz).
[02374] Exemplo 311
[02375] 2,2-dióxido de 9-{4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenóxi]fenil}- 3,4-diidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02376] A) 3-{4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenóxi]fenil}piridin-2-amina
[02377] O fosfato de tripotássio (3,42 g) foi adicionado a uma mistura de 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (1,00 g) e 1-bromo-4-fluoro-2-(trifluoro- metil)benzeno (1,57 g) em DMSO (15 ml). A mistura foi agitada a 140° C sob nitrogênio por 7 horas. A água e EtOAc foram adicionados e a camada orgânica extraída foi lavada com salmoura. O gel de sílica foi adicionado à camada orgânica e os voláteis foram removidos a vácuo. A mistura sustentada em gel de sílica foi purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) e concentrada para dar 3-{4-[4-bromo-3- (trifhiorometil)fenóxi]fenil}piridin-2-amina (1,52 g) como óleo laranja.
[02378] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,60 (2H, s), 6,66 (1 H, dd, J = 7,2, 4,9 Hz), 7,15 - 7,23 (2H, m), 7,26 (1 H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,34 (1 H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz), 7,44 - 7,54 (3H, m), 7,88 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,95 (1 H, dd, J = 4,9, 1,9 Hz).
[02379] B) 2,2-dióxido de 9-{4-[4-bromo-3-(trifluorometil)fenóxi]fenil}- 3,4-diidro -pirido[2,1 -c][1,2,4]tiadiazina
[02380] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02381] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 - 3,51 (2H, m), 4,59 - 4,71 (2H, m), 6,71 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,26 (1 H, dd, J = 8,9, 2,8 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 7,56 - 7,69 (3H, m), 7,78 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
[02382] Exemplo 312
[02383] O composto do Exemplo 312 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 136.
[02384] Exemplo 313
[02385] 2,2-dióxido de 9-[4-(2,3-diidro-l-benzofuran-6-ilóxi)fenil]-3,4- diidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02386] A) 3-[4-(2,3-diidrobenzofuran-6-ilóxi)fenil]piridin-2-amina
[02387] Na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa A, o compost do título (295 mg) foi obtido a partir de 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (500 mg) e 6-bromo-2,3-diidrobenzofurano (641 mg).
[02388] MS (ESI+), encontrado: 305,0.
[02389] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(2,3-diidro-l-benzofuran-6-ilóxi)fenil]- 3,4-diidropirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina
[02390] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02391] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,16 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,40 - 3,50 (2H, m, J = 6,4 Hz), 4,51 - 4,71 (4H, m), 6,47 - 6,55 (2H, m), 6,70 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 5,3 Hz).
[02392] Exemplo 314
[02393] O composto do Exemplo 314 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 313.
[02394] Exemplo 315
[02395] O composto do Exemplo 315 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 310.
[02396] Exemplo 316
[02397] O composto do Exemplo 316 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 313.
[02398] Exemplo 317
[02399] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3-metoxifenóxi)fenil]-7-metil-3,4- diidro-pirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02400] A) 3-[4-(4-fluoro-3-metoxifenóxi)fenil]-5-metilpiridin-2-amina
[02401] Na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa A, o compost do título (361 mg) foi obtido a partir de 4-(2-amino-5-metilpiridin-3-il)fenol (500 mg) e 4-bromo-1 -fluoro-2-metoxibenzeno (614 mg).
[02402] MS (ESI+), encontrado: 325,1.
[02403] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-fluoro-3-metoxifenóxi)fenil]-7-metil- 3,4-diidro-pirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02404] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02405] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,14 (3H, s), 3,39 - 3,44 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,56 - 4,62 (2H, m), 6,58 (1 H, dt, J = 8,7, 3,2 Hz), 6,97 - 7,04 (3H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 11,2, 8,9 Hz), 7,49 - 7,56 (3H, m), 7,63 (1 H, s).
[02406] Exemplo 318
[02407] O composto do Exemplo 318 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 310.
[02408] Exemplo 319
[02409] O composto do Exemplo 319 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 313.
[02410] Exemplo 320
[02411] O composto do Exemplo 320 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 310.
[02412] Exemplo 321
[02413] 2,2-dióxido de 9-[4-(l-fenilciclobutil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido-[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02414] A) Trifluorometanossulfonato de 4-[l-(4- hidroxifenil)ciclobutil] fenila
[02415] O anidrido trifluorometanossulfônico (0,350 ml) foi adicionado a uma solução de 4,4’-(ciclobutano-l,l-diil)difenol (500 mg) e piridina (0,505 ml) em MeCN (10 ml) a 0° C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 40 minutos. A mistura foi neutralizada com HC1 1 N a 0o C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar 4-[l-(4-hidroxifenil)-ciclobutil]fenila trifluorometanossulfonato (160 mg) como óleo incolor.
[02416] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,89 - 2,03 (2H, m), 2,59 - 2,78 (4H, m), 4,56 - 4,61 (1 H, m), 6,72 - 6,80 (2H, m), 7,11-7,19 (4H, m), 7,29 - 7,36 (2H, m).
[02417] B) 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-(l-fenilciclobutil)fenil]-l,3,2- dioxaborolano
[02418] Pd-C (40,0 mg) foi adicionado a uma mistura de trifluorometanossulfonato de 4-[l-(4-hidroxifenil)ciclobutil]fenila (160 mg) em MeOH (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio por 2 horas. O sólido insolúvel foi removido pela filtração através de gel de sílica/almofada de Celite (eluído com EtOAc) e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeCN (5 ml) e TEA (0,119 ml) e cloreto de trifluorometanossulfonila (0,054 ml) foram adicionados a 0o C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Cloreto de trifluorometanossulfonila (0,054 ml) e TEA (0,119 ml) foram adicionados a 0o C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera seca (tubo de cloreto de cálcio anidro) por 1 dia.O MeOH (1 ml) foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo para dar um resíduo laranja. Este material (153 mg) foi dissolvido em DMF (seco) (5 ml) e foi adicionado acetato de potássio (126 mg), 4,4,4’,4’, 5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(l,3,2- dioxaborolano) (164 mg) e Pd(dppf)C12 (15,7 mg). A mistura foi agitada a 90° C sob nitrogênio por 6 horas. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (26,7 mg) como um sólido branco.
[02419] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,31 (12H, s), 1,87 - 2,04 (2H, m), 2,75 (4H, t, J = 7,6 Hz), 7,07 - 7,16 (1 H, m), 7,20 - 7,24 (1 H, m), 7,26 - 7,37 (5H, m), 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[02420] C) 2,2-dióxido de 9-[4-(l-fenilciclobutil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[02421] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 31 e Exemplo 98.
[02422] ]H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,62 - 2,19 (6H, m), 2,67 - 2,79 (4H, m), 3,21 - 3,33 (2H, m), 3,35 - 3,49 (2H, m), 3,77 - 3,97 (3H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1 H, s), 7,21 - 7,25 (2H, m), 7,27 - 7,32 (4H, m).
[02423] Exemplo 322
[02424] O composto do Exemplo 322 foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 31 e Exemplo 98.
[02425] Exemplo 323
[02426] 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02427] A) 3-(4-(4-( 1,1 -difluoroetil)fenóxi)fenil)piridin-2-amina
[02428] Na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa A, o compost do título (347 mg) foi obtido a partir de 4-(2-aminopiridin-3-il)fenol (400 mg) e l-bromo-4-(l,l-difluoroetil)benzeno (570 mg).
[02429] MS (ESI+), encontrado: 327,1.
[02430] B) 2,2-dióxido de 9-{4-[4-(l,l-difluoroetil)fenóxi]fenil}-3,4- diidro-pirido[2,1 -c] [1,2,4] tiadiazina
[02431] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02432] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,97 (3H, t, J = 18,9 Hz), 3,40 - 3,54 (2H, m), 4,60 - 4,71 (2H, m), 6,71 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,04 - 7,18 (4H, m), 7,53 - 7,67 (5H, m), 7,78 (1 H, dd, J = 6,4, 1,5 Hz).
[02433] Exemplo 324
[02434] 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilbenzil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02435] A) 3-(4-(4-metilbenzil)fenil)piridin-2-amina
[02436] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 101, Etapa A.
[02437] MS (ESI+), encontrado: 275,1.
[02438] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilbenzil)fenil]-3,4-diidropirido [2,1- c][ 1,2,4]-tiadiazina
[02439] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02440] MS (ESI+), encontrado: 365,1.
[02441] C) 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilbenzil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido - [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02442] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (18,4 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-[4-(4-metilbenzil) -fenil]- 3,4-diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina.
[02443] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 - 1,80 (3H, m), 1,86 - 2,08 (1 H, m), 2,25 (3H, s), 3,22 - 3,29 (2H, m), 3,37 - 3,54 (2H, m), 3,64 - 3,91 (5H, m), 6,91 - 7,20 (8H, m).
[02444] Exemplo 325
[02445] 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metil-l-feniletil)fenil]-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[02446] A) Trifluorometanossulfonato de 4-(2-fenilpropan-2-il)fenila
[02447] O anidrido trifluorometanossulfônico (1,99 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de 4-(2-fenilpropan-2-il)fenol (1,68 g) e piridina (1,277 ml) em MeCN (10 ml) a 0o C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi extinta com HC1 0,1 N aq. a 0o C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, filtrada através de almofada de sílica-Celite (eluída com EtOAc) e concentrada a vácuo para dar trifluorometanossulfonato de 4-(2-fenilpropan-2-il)fenila (2,65 g) como um óleo amarelo.
[02448] RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,68 (6H, s), 7,11 - 7,25 (5H, m), 7,26 - 7,34 (4H, m).
[02449] B) 3-(4-(2-fenilpropan-2-il)fenil)piridin-2-amina
[02450] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 101, Etapa A.
[02451] MS (ESI+), encontrado: 289,1.
[02452] C) 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metil-l-feniletil)fenil]-3,4- diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02453] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02454] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 (6H, s), 3,37 - 3,52 (2H, m), 4,55 - 4,72 (2H, m), 6,69 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,07 - 7,35 (7H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 7,0, 1,7 Hz), 7,71 - 7,83 (1 H, m).
[02455] Exemplo 326
[02456] 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metil-l-feniletil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido-[2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina
[02457] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (214 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-[4-(l-metil-l-feniletil)fenil]- 3,4-diidropirido[2,1 -c] [1,2,4]tiadiazina.
[02458] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (6H, s), 1,66 - 1,75 (3H, m), 1,87 - 2,08 (1 H, m), 3,22 - 3,28 (2H, m), 3,39 - 3,52 (2H, m), 3,67 - 3,73 (1 H, m), 3,75 - 3,87 (2H, m), 7,03 - 7,20 (5H, m), 7,20 - 7,33 (4H, m).
[02459] Exemplo 328
[02460] 2,2-dióxido de 9-[4-(pentafluorosulfanil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido- [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02461] A) 3-[4-(pentafluorosulfanil)fenil]piridin-2-amina
[02462] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 101, Etapa A.
[02463] MS (ES1+), encontrado: 297,0.
[02464] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(pentafluorosulfanil)fenil]-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02465] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02466] 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 3,44 - 3,52 (2H, m), 4,62 - 4,70 (2H, m), 6,75 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,69 - 7,77 (3H, m), 7,85 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[02467] C) 2,2-dióxido de 9-[4-(pentafluorosulfanil)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidro-pirido [2,1 -c] [1,2,4] tiadiazina
[02468] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (2,7 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-[4-(pentafluoro-sulfanil)fenil]- 3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina.
[02469] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,72 - 1,84 (3H, m), 1,96 - 2,11 (1 H, m), 3,41 - 3,58 (4H, m), 3,79 - 3,86 (2H, m), 3,89 - 3,98 (1 H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,7 Hz).
[02470] Exemplo 329
[02471] O composto do Exemplo 329 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 325.
[02472] Exemplo 330
[02473] 2,2-dióxido de 9-{4-[l-metil-l-(4-metilfenil)etil]fenil}- 3,4,6,7,8,9-hexa-hidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02474] Na mesma maneira como no Exemplo 98, o composto do título (63,5 mg) foi obtido a partir de 2,2-dióxido de 9-{4-[l-metil-l-(4- metilfenil)etil] fenil }-3,4-diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina.
[02475] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (6H, s), 1,65 - 1,78 (3H, m), 1,90 - 2,07 (1 H, m), 2,25 (3H, s), 3,22 - 3,29 (2H, m), 3,39 - 3,52 (2H, m, J = 4,1 Hz), 3,70 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 3,75 - 3,88 (2H, m), 7,03 - 7,16 (8H, m).
[02476] Exemplo 331
[02477] 2,2-dióxido de 9-[4-(l,l-difluoroetil)fenil]-3,4-diidropirido[2,l- c][ 1,2,4]-tiadiazina
[02478] A) 3-(4-(l,l-difluoroetil)fenil)piridin-2-amina
[02479] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 101, Etapa A.
[02480] MS (ESI+), encontrado: 235,1.
[02481] B) 2,2-dióxido de 9-[4-(l,l-difluoroetil)fenil]-3,4- diidropirido [2,1 -c] - [ 1,2,4] tiadiazina
[02482] O composto do título foi obtido na mesma maneira como no Exemplo 85, Etapa B.
[02483] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,00 (3H, t, J = 18,8 Hz), 3,41 - 3,51 (2H, m), 4,61 - 4,70 (2H, m), 6,73 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,56 - 7,69 (5H, m), 7,81 (1 H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz).
[02484] Exemplo 332
[02485] O composto do Exemplo 332 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 186.
[02486] Exemplos de 333 a 337
[02487] Os compostos dos Exemplos 333 a 337 foram produzidos na mesma maneira como no Exemplo 67.
[02488] Exemplo 338
[02489] 2,2-dióxido de (9S)-8-metil-9-(4-fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirazino [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02490] Uma mistura de 2,2-dióxido de (9S)-9-(4-fenoxifenil)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (129 mg), carbonato de potássio (100 mg) e iodometano (0,022 ml) em DMF (4 ml) foi agitada a 0o C até a temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi adicionada com NH gel de sílica, evaporada e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano depois 20 % de MeOH em EtOAc) depois HPLC preparativa (Cl8, MeCN in H2O com 0,1 % de TFA). As frações coletadas combinadas foram concentradas a vácuo. A solução aquosa resultante foi adicionada com NaHCOs e NaCl, depois extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A camada orgânica foi combinada, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc - IPE para dar o composto do título (18 mg) como um sólido branco.
[02491] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,11 (3H, s), 2,55 - 2,67 (1 H, m), 2,90 - 3,01 (1 H, m), 3,13 - 3,29 (2H, m), 3,41 - 3,51 (1 H, m), 3,55 - 3,69 (1 H, m), 3,79 - 3,90 (2H, m), 3,96 (1 H, s), 6,90 - 6,99 (2H, m), 7,01 - 7,08 (2H, m), 7,11 - 7,21 (1 H, m), 7,24 - 7,34 (2H, m), 7,35 - 7,46 (2H, m).
[02492] Exemplo 339
[02493] O composto do Exemplo 339 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 338.
[02494] Exemplo 340
[02495] 2,2-dióxido de (9S)-8-acetil-9-(4-fenoxifenil)-3,4,6,7,8,9- hexaidropirazino [2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02496] Uma mistura de 2,2-dióxido de (9S)-9-(4-fenoxifenil)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (129 mg), trietilamina (0,100 ml) e cloreto de acetila (0,026 ml) em THF (4 ml) foi agitada a 0o C até a temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi adicionada com água e o precipitado foi filtrado. O sólido coletado foi purificado pela recristalização a partir de MeOH - EtOAc depois HPLC preparativa (Cl8, MeCN em H2O com 10 rnM de NH4HCO3). As frações coletadas combinadas foram concentradas a vácuo. O sólido resultante foi recristalizado a partir de EtOAc - IPE para dar o composto do título (60 mg) como um sólido branco.
[02497] RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,07 - 2,14 (3H, m), 3,34 - 3,69 (5H, m), 3,80 - 3,96 (3H, m), 5,95 (1 H, s), 6,96 - 7,08 (4H, m), 7,12 - 7,21 (1 H, m), 7,30 - 7,47 (4H, m).
[02498] Exemplo 341
[02499] O composto do Exemplo 341 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 340.
[02500] Exemplo 342
[02501] O composto do Exemplo 342 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 98.
[02502] Exemplo 343
[02503] O composto do Exemplo 343 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 14 e Exemplo 98.
[02504] Exemplo 344
[02505] O composto do Exemplo 344 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 14.
[02506] Exemplo 345
[02507] O composto do Exemplo 345 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 98.
[02508] Exemplo 346
[02509] 2,2-dióxido de cloridreto de 9-(2-fluorobifenil-4-il)-9-metil- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02510] A) 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7- tetraidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazino-8 (9H)-carboxilato de terc-butila
[02511] Uma suspensão de 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4-il)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazina (1,13 g) e dicarbonato de di-terc-butila (1,59 ml) em THF (200 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com gel de sílica, concentrada a vácuo, depois purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (1,45 g) como um pó amorfo incolor.
[02512] MS (ESI+), encontrado: 460,2.
[02513] B) 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4-il)-9-metil-3,4,6,7- tetraidropirazino -[2,l-c][l,2,4]tiadiazino-8(9H)-carboxilato de terc-butila
[02514] Uma suspensão de 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4-il)- 3,4,6,7-tetraidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazino-8(9H)-carboxilato de terc - butila (0,71 g), iodometano (0,115 ml) e NaH (60 %, 93 mg) em DMF (16 ml) foi agitada a 0o C até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi adicionada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e a água, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano). O material obtido foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (150 mg) como um sólido branco.
[02515] MS (ESI+), encontrado: 474,2.
[02516] C) 2,2-dióxido de cloridreto de 9-(2-fluorobifenil-4-il)-9-metil- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02517] Uma suspensão de 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4-il)-9- metil-3,4,6,7-tetraidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazino-8(9H)-carboxilato de terc-butila (150 mg) e HC1 4 N EtOAc (5 ml) em EtOAc (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi recristalizado a partir de MeOH para dar o composto do título (65 mg) como um sólido branco.
[02518] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,99 (3H, s), 2,92 - 3,21 (1 H, m), 3,28 - 4,25 (7H, m), 7,31 - 7,85 (8H, m), 10,77 (2H, brs).
[02519] Exemplo 347
[02520] O composto do Exemplo 347 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 98.
[02521] Exemplo 348
[02522] 2,2-dióxido de cloridreto de 9-(2-fluorobifenil-4-il)(9-2H)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02523] A) 2,2-dióxido de 9-(2-fhiorobifenil-4-il)(9-2H)-3,4,6,7- tetraidropirazino-[2,l-c][l,2,4]tiadiazino-8 (9H)-carboxilato de terc-butila
[02524] Uma suspensão de NaH (60 %, 35 mg) e 2,2-dióxido de 9-(2- fluorobifenil-4-il)-3,4,6,7-tetraidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazino-8(9H)- carboxilato terc-butila (200 mg) em DMF (3 ml) foi agitada a 0o C por 0,5 hora. À mistura de reação foi adicionado D2O (3,0 ml) e a mistura foi agitada a 0o C até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi adicionada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e a água, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (95 mg) como um pó amorfo incolor.
[02525] MS (ESI+), encontrado: 461,2.
[02526] B) 2,2-dióxido de cloridreto de 9-(2-fluorobifenil-4-il)(9-2H)- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazina
[02527] Uma suspensão de 2,2-dióxido de 9-(2-fluorobifenil-4-il)(9-2H)- 3,4,6,7-tetraidropirazino[2,l-c][l,2,4]tiadiazino-8(9H)-carboxilato de terc- butila (95 mg) e HC1 4 N/EtOAc (1 ml) em EtOAc (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc-EtOH para dar 0 composto do título (61 mg) como um sólido branco.
[02528] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 - 3,52 (4H, m), 3,64 - 4,04 (4H, m), 7,31 - 7,81 (8H, m), 9,20 - 10,64 (2H, m).
[02529] Exemplo 349
[02530] 2,2-dióxido de 9-(3-fluoro-4-propoxifenil)-3,4-diidropirido[2,l- c][l,2,4]-tiadiazina
[02531] A) 3-(4-(benzilóxi)-3-fluorofenil)piridin-2-amina
[02532] Uma mistura de bicarbonato de sódio (7,18 g), tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0) (1,957 g), ácido 4-(benzilóxi)-3-fluorofenil- borônico (10 g) e 3-bromopiridin-2-amina (5,86 g) em DME (120 ml) e água (24 ml) foi agitada a 80° C durante a noite. A mistura foi adicionada com gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (gel de sílica, eluída com EtOAc em hexano) para dar o composto do título (9,97 g) como um sólido amarelo claro.
[02533] MS (ESI+), encontrado: 295,1.
[02534] B) 4-(2-aminopiridin-3-il)-2-fluorofenol
[02535] Uma mistura de 3-(4-(benzilóxi)-3-fluorofenil)piridin-2-amina (8,5 g) e o óxido de platina (IV) (400 mg) em EtOH (200 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob hidrogênio durante o final de semana. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (3,20 g) como um sólido amarelo claro.
[02536] MS (ESI+), encontrado: 205,0.
[02537] C) 3-(3-fluoro-4-propoxifenil)piridin-2-amina
[02538] Na mesma maneira como no Exemplo 67, o composto do título foi obtido a partir de 4-(2-aminopiridin-3-il)-2-fluorofenol e 1-iodopropano.
[02539] MS (ESI+), encontrado: 261,1.
[02540] D) 2,2-dióxido de 9-(3-fluoro-4-propoxifenil)-3,4- diidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02541] Na mesma maneira como no Exemplo 14, Etapa B, o composto do título foi obtido a partir de 3-(3-fluoro-4-propoxifenil)piridin-2-amina.
[02542] Exemplo 350
[02543] O composto do Exemplo 350 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 98.
[02544] Exemplo 351
[02545] O composto do Exemplo 351 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 349.
[02546] Exemplo 352
[02547] O composto do Exemplo 352 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 98.
[02548] Exemplo 353
[02549] O composto do Exemplo 353 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 349.
[02550] Exemplo 354
[02551] O composto do Exemplo 354 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 76.
[02552] Exemplo 355
[02553] O composto do Exemplo 355 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 67.
[02554] Exemplo 356
[02555] O composto do Exemplo 356 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 98.
[02556] Exemplo 357
[02557] O composto do Exemplo 357 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 203.
[02558] Exemplo 358
[02559] O composto do Exemplo 358 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 98.
[02560] Exemplo 359
[02561] O composto do Exemplo 359 foi produzido na mesma maneira como no Exemplo 214.
[02562] Exemplo 360
[02563] 2,2-dióxido de 9-(2,4-diclorofenil)-3,4-diidropirido [2,1- c][l,2,4]tiadiazina
[02564] Ao 2,2-dióxido de 9-bromo-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]- tiadiazina (26 mg) foram adicionados uma solução do ácido 2,4- diclorofenilborônico (38 mg) em etanol (0,5 ml), tolueno (0,5 ml), tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0) (11 mg) e carbonato de césio (98 mg) e a mistura foi agitada a 100° C durante a noite. A solução de reação foram adicionados a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (1 ml) e acetato de etila (3 ml) e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi passada através de um filtro de separação de fase e o solvente foi evaporado da solução separada por um aparelho de sopragem de ar. O resíduo foi purificado pela HPLC (Cl8, fase móvel: solução de acetonitrila/acetato de amónio aquoso a 10 mM) para dar o composto do título (20,7 mg).
[02565] MS (ESI+): [M + H]+ 329.
[02566] Exemplos 361 a 398, 400 a 403, 405 a 412, 414 a 432
[02567] Os compostos dos Exemplos 361 a 398, 400 a 403, 405 a 412, 414 a 432 foram produzidos na mesma maneira como no Exemplo 360.
[02568] Exemplo 433
[02569] 2,2-dióxido de 9-[4-(2-clorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02570] Ao 4-(2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tia - diazin-9-il)fenol (28 mg) foram adicionados uma solução do ácido 2- clorofenilborônico (47 mg) em acetonitrila (1 ml), piridina (0,2 ml), carbonato de césio (32 mg) e acetato de cobre (II) (36 mg) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.
[02571] À solução de reação foram adicionados solução aquosa de cloreto de amónio (1 ml) e acetato de etila (3 ml) e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi passada através de um filtro de separação de fase e o solvente foi evaporado da solução separada por um aparelho de sopragem de ar. O resíduo foi purificado pela HPLC (Cl8, fase móvel: solução de acetonitrila/acetato de amónio aquoso a 10 ruM) para dar o composto do título (4,1 mg).
[02572] MS (ESI+): [M + H]+ 391.
[02573] Exemplo 434 - 456
[02574] Os compostos dos Exemplos 434 a 456 foram produzidos na mesma maneira como no Exemplo 433.
[02575] Exemplo 457
[02576] 2,2-dióxido de (9S)-9-[4-(3-cloro-4-fluorofenóxi)fenil]- 3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02577] Uma mistura do ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borônico (933 mg), 4-[(9S)-2,2-dióxido-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazin -9- il]fenol (500 mg), piridina (3,60 ml), carbonato de césio (581 mg), diacetoxicobre (648 mg) e peneira molecular 4A em pó (4 g) em MeCN (18 ml) foi agitada na temperatura ambiente por dois dias. A mistura foi adicionada com NH gel de sílica, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (NH gel de sílica, eluída com MeOH em EtOAc) depois recristalizada a partir de EtOAc-THF/IPE para dar 2,2-dióxido de (9S)-9-[4-(3-cloro-4-fluorofenóxi)fenil]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c] [l,2,4]tiadiazina (290,6 mg) como um sólido branco.
[02578] JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δl,64 - 1,85 (3H, m), 1,88 - 2,10 (1 H, m, J = 6,0 Hz), 3,23 - 3,29 (2H, m), 3,38 - 3,57 (2H, m), 3,71 - 3,91 (3H, m), 6,94 - 7,10 (3H, m), 7,18 - 7,34 (3H, m), 7,44 (1 H, t, J = 9,1 Hz).
[02579] pfl54al56°C.
[02580] Análise calculada para C19H18N2O3SCIF: C, 55,81; H, 4,44; N, 6,85. Encontrado: C, 55,83; H, 4,43; N, 6,68.
[02581] Exemplos de 458 a 460
[02582] Os compostos dos Exemplos 458 a 460 foram produzidos na mesma maneira como no Exemplo 433.
[02583] Exemplo 461
[02584] 2,2-dióxido de 9-[(7-metoxinaftalen-2-il)óxi]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido -[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02585] Um racemato (67,7 mg) de 2,2-dióxido de 9-[(7-metóxi-naftalen- 2-il)óxi]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: metanol 100 %) para dar o composto do título (30,4 mg) com um tempo de retenção mais curto. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[02586] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,74 - 1,92 (1 H, m), 1,93 - 2,11 (3H, m), 3,38 - 3,60 (2H, m), 3,70 - 3,97 (5H, m), 5,03 (1 H, t, J = 3,4 Hz), 7,04 (2H, ddd, J = 17,3, 8,9, 2,4 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,75 (2H, dd, J = 8,9, 4,0 Hz). O pico 2H foi ocultado por detrás de água.
[02587] pfl53al54°C.
[02588] Exemplo 462
[02589] 2,2-dióxido de 9-[(7-metoxinaftalen-2-il)óxi]-3,4,6,7,8,9- hexaidropirido -[2,1 -c] [ 1,2,4]tiadiazina
[02590] Um racemato (67,7 mg) de 2,2-dióxido de 9-[(7-metóxi-naftalen- 2-il)óxi]-3,4,6,7,8,9-hexaidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mm Dl x 500 mml, fabricada pela DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., fase móvel: metanol 100 %) para dar o composto do título (30,5 mg) com um tempo de retenção mais longo. A cristalização do THF e éter diisopropílico deu um sólido branco.
[02591] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,75 - 1,90 (1 H, m), 1,94 - 2,08 (3H, m), 3,38 - 3,58 (2H, m), 3,73 - 3,91 (5H, m), 4,95 - 5,07 (1 H, m), 7,04 (2H, ddd, J = 17,3, 8,9, 2,4 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,75 (2H, dd, J = 8,9,4,0 Hz). O pico 2H foi ocultado por detrás de água.
[02592] pf 154 a 155° C.
[02593] Os compostos dos Exemplos 59 a 283, 285 a 326, 328 a 398, 400 a 403, 405 a 412 e 414 a 462 são conhecidos nas seguintes Tabelas. Nestas tabelas, MS significa Encontrado.
[02594] Nas fórmulas estruturais nestas tabelas, a indicação do átomo de hidrogênio unido ao átomo de nitrogênio pode ser omitida. Tabela 8
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
Figure img0058
Figure img0059
Figure img0060
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
Figure img0077
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
Figure img0081
Figure img0082
Figure img0083
Exemplo Experimental 1 (1) Construção do gene de expressão
[02595] cDNA GluRl flip Humano foi amplificado pela PCR usando o iniciador avançado ACTGAATTCGCCACCATGCAGCACAT TTTTGCCTTCTTCTGC (SEQ ID NO: 1) e iniciador reverse CCGCGGCCGCTTACAATCCCGTGGCTCCCAAG (SEQ ID NO: 2) artificialmente sintetizado usando cDNA derivado de cérebro humano (BD Bio science) como um padrão. O produto amplificado foi digerido com enzimas de restrição EcoRI, Notl (TAKARA SHUZO CO. LTD.) e incorporado no mesmo sítio de pcDNA3,l (+) (Invitrogen) para construir o gene pcDNA3,l (+)/GluRl flip humano. cDNA stargazin humano foi amplificado pela PCR usando o iniciador avançado GGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGTTCA (SEQ ID NO: 3) e o iniciador reverse GTTGGATCCTTATACGGGGGTGGTCCGGCGGTTGGCTGTG (SEQ ID NO: 4) artificialmente sintetizado usando cDNA de hipocampo humano como um padrão. O produto amplificado foi digerido com enzimas de restrição Xhol, BamHI (TAKARA SHUZO CO. LTD.) e incorporado no mesmo sítio de pcDNA3,l (-) (Invitrogen) para construir o gene de pcDNA3,l Zeo(- )/stargazin humano.
(2) Construção de célula que expressa GluRl flip/stargazin
[02596] As células CHO-K1 passadas em um meio de cultura (meio F12 de Ham (Invitrogen) adicionado com 10 % de soro bovino fetal inativado (Morgate) e penicilina, estreptomicina (Invitrogen)) foram descoladas com 0,05 % de tripsina, 0,53 mM de EDTA (Invitrogen) diluído com D-PBS(-). As células descoladas foram colocadas em suspensão em um meio de cultura e recuperado por uma operação de centrifugação a 1,000 rpm. As células recuperadas foram colocadas em suspensão méis uma vez em D-PBS(-) e adicionadas a uma cubeta de eletroporação de 0,4 cm (BioRad). O gene pcDNA3,l (+)/GluRl flip humano (5 pg) e o gene pcDNA3,l Zeo(- )/stargazin humano (15 pg) foram adicionados e a mistura foi introduzida em células CHO-K1 usando Gene Pulser II (BioRad) sob as condições de 950 pFd, 250 mV. As células introduzidas foram cultivadas durante a noite em um meio de cultura e, no dia seguinte, plaqueadas em uma placa de 96 reservatórios a 250 células/reservatório usando um meio de seleção (meio de cultura adicionado com Zeocina (Invitrogen) a 250 pg/ml). Os clones que mostram resistência a medicamento foram selecionados e os clones que expressam GluRl flip/stargazin foram selecionados por um método de ensaio usando influxo de cálcio como um índice como mostrado abaixo.
[02597] (3) Método de medição da atividade que realça a função do receptor de AMPA do composto usando influxo de cálcio como índice
[02598] As células que expressam CHO-Kl/GluRl flip/stargazin foram plaqueadas em uma placa de 96 reservatórios preta de fundo transparente (Costar) a 2 x 104 células/reservatório e cultivadas em um incubador de CO2 a 37° C (SANYO Electric Co., Ltd.) por 2 dias. O meio na placa de célula foi removido e o tampão de ensaio A (D-MEM (Invitrogen), 0,1 % de BS A (Serogical Protein), 20 mM de HEPES (Invitrogen)) foi adicionado a 50 pL/reservatório. Um indicador de cálcio (Kit de Ensaio de Cálcio 4, Invitrogen) adicionado com 2,5 mM de probenecid (Invitrogen) foi adicionado a 50 pL/reservatório e o reseervatório foi deixado repousar em incubadora de CO2 a 37° C por 1 hora. A placa de célula foi colocada em CellLux (PerkinElmer), uma mistura (50 pL) de ácido glutâmico 9 mM diluído com tapão de ensaio B (HBSS (Invitrogen), 0,1 % de BS A, 20 mM de HEPES) (concentração final de 3 mM) e um composto de teste (concentração do composto de teste 30 pM) foi adicionado e a quantidade de mudança no nível de fluorescência em 3 minutos foi medido. Na definição aqui, a quantidade de mudança no nível de fluorescência de reservatório adicionado com ácido glutâmico na concentração final de 3 mM e 300 pM de ciclotiazida (TOCRIS) é de 100 %, a quantidade de mudança no nível de fluorescência do reservatório adicionado apenas com ácido glutâmico na concentração final de 3 mM é 0 % e a atividade do composto foi calculada de acordo com a fórmula que segue. atividade (%) = (X - C)/(T - C) x 100 T: quantidade de mudança no nível de fluorescência de reservatório adicionado com ácido glutâmico na concentração final de 3 mM e 300 pM de ciclotiazida C: quantidade de mudança no nível de fluorescência de reservatório adicionado apenas com ácido glutâmico na concentração final de 3 mM X: quantidade de mudança no nível de fluorescência de reservatório adicionado com composto de teste
[02599] Os resultados são conhecidos nas Tabelas que seguem. Tabela 42
Figure img0084
Figure img0085
Tabela 43
Figure img0086
Figure img0087
Tabela 44
Figure img0088
Figure img0089
Tabela 45
Figure img0090
Figure img0091
Tabela 46
Figure img0092
Exemplo Experimental 2 (1) animais
[02600] Camundongos ICR machos foram fornecidos pela CLEA Japan, Inc (Japão). Depois da chegada ao viveiro, os animais foram deixados um mínimo de 1 semana para aclimatização. Eles foram alojados sob um ciclo de luz/escuro de 12:12 horas em um laboratório com temperatura e umidade controladas e deixados com alimento e água ad libitum.
(2) administração de medicamento
[02601] Um composto de teste foi colocado em suspensão em metilcelulose a 0,5 % em água destilada água e oralmente administrado (p.o.). Metanfetamina (Dainippon Sumitomo Farma Co., Ltd.) foi dissolvido em solução salina e subcutaneamente administrado (s.c.). Todos os medicamentos foram dosados em um volume de 10 ml/kg de peso corporal aos camundongos.
(3) inibição da hiperlocomoção induzida pela metanfetamina (MAP)
[02602] Os modelos de animal amplamente usados de psicose foram a medição do grau de hiperlocomoção induzido pelos psicoestimulantes (por exemplo, anfetamina, cocaína, metanfetamina, MK-801 e fenciclidina) em roedores (Psychofarmacology 1999, vol. 145: 237 - 250). 4 compostos (A, B, C, D) foram testados quanto a sua capacidade para antagonizar a hiperlocomoção induzida por MAP em camundongos. Os camundongos ICR machos foram habituados nas câmaras de locomoção com sensores de infravermelho (BrainScienceldea Co., Ltd. Japão) para o experimento. Depois da habituação, os animais foram tratados com veículo ou os compostos (10 mg/kg, p.o.) e MAP (2 mg/kg, s.c.) foi administrado 60 minutos mais tarde. As atividades de locomoção foram medidas e as contagens acumuladas (120 minutos depois da administração de MAP) foram calculados em cada grupo de tratamento. Todos os dados foram representados como média mais os erros padrão da média (n = 3 a 9) e analisados usando o teste t de Student com significância ajustada em **P < 0,01 e ***P < 0,001 ou teste t de Welch com significância ajustada em $P < 0,05, $$P < 0,01 e $$$P < 0,001.
[02603] O composto A é 2,2-dióxido de 9-(4-fenoxifenil)-3,4- diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina, o composto B é 2,2-dióxido de 9-[4-(4- metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina, o composto C é 2,2-dióxido de 9- [4-(cicloexilóxi)fenil] -7-metil-3,4-diidropirazino- [2,1 - c][l,2,4]tiadiazina e o composto D é 2,2-dióxido de 9-[4-(cicloexilóxi)fenil]- 3,4-diidropirido [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina.
[02604] Os gráficos da Fig. 1 mostram a inibição da hiperlocomoção induzida pela metanfetamina (MAP) pelo composto A, B, C e D. Pela administração 60 minutos antes do tratamento com MAP (2 mg/kg, s.c.), o composto A, B, C e D produziu inibição significante de hiperlocomoção induzido em MAP (0 a 120 min). Exemplo de Formulação 1 (1) composto do Exemplo 1 50 mg (2) lactose 34 mg (3) amido de milho 10,6 mg (4) amido de milho (pasta) 5 mg (5) estearato de magnésio 0,4 mg (6) carboximetilcelulose de cálcio 20 mg Total 120 mg
[02605] O (1) a (6) mencionado acima são misturados de acordo com um método convencional e a mistura é comprimida por uma maquina de tabletagem para dar um tablete.
[Aplicabilidade Industrial]
[02606] O composto da presente invenção tem uma ação realçadora da função do receptor de AMPA e é útil como um medicamento profilático ou terapêutico para a depressão, esquisofrenia, Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD) e os seus semelhantes.
[02607] Este pedido está fundamentado no pedido de patente No. 2010 - 179577 depositado no Japão, os conteúdos dos quais são aqui abrangidos na íntegra. [Texto Livre de Listagem de Sequência] A SEQ ID NO: 1 é um iniciador avançado para o cDNA GluRl flip. A SEQ ID NO: 2 é um iniciador reverso para o cDNA GluRl flip. SEQ ID NO: 3 é um iniciador avançado para cDNA de cDNA stargazin. SEQ ID NO: 4 é um iniciador reverso para cDNA de cDNA stargazin.

Claims (12)

1. Composto, caracterizadopelo fato de que é representado pela fórmula (I):
Figure img0093
em que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula:
Figure img0094
o anel B é opcionalmente substituído por substituinte selecionado de um átomo de halogênio; hidróxi; alquila Ci-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; alcóxi Ci-6; e alquila Ci-6 carbonila, o anel D é cicloalcano C3-7, areno Cô-i4, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, diidroindeno, tiofeno, azetidina, piperidina, furano, piridina, pirazol, 1,2,4-oxadiazol, diidrobenzodioxina, diidrobenzofurano, benzodioxol, benzofurano, indol, quinolina, benzimidazol, benzotiazol, indazol ou dibenzotiofeno, opcionalmente substituído pelos substituintes de 1 a 4 selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) ciano; (3) hidróxi; (4) oxo; (5) alquila Ci-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de 1) um átomo de halogênio, 2) fenila opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio e alquila Ci-6 e 3) alcóxi Ci-6 carbonila; (6) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 carbonila ou fenila; (7) alquila C1-6 carbonila; (8) fenil-carbonila opcionalmente substituído por alcóxi C1-6; (9) alquenila C2-6 substituído por fenila; (10) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-7 e alcóxi C1-6; (11) pirazol opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e cicloalquila C3-7; (12) pirrolidina; (13) diidrobenzofurano; (14) morfolina; (15) oxetano substituído por um átomo de halogênio; (16) sulfonila substituído por um átomo de halogênio ou alquila CI-Ó; (17) alquila C1-6 sulfonilóxi substituído por um átomo de halogênio; (18) di-alquila C1-6 carbamoila; (19) 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano; (20) alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído pelo(s) substituinte(s) selecionado(s) de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, tetraidrofurano e tetraidropirano; (21) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6, oxo ou alquileno C2-6 dióxi; (22) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila CI-Ó; (23) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (24) piridilóxi opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio; (25) sililóxi substituído por alquila C1-6; (26) tetraidrofuranilóxi; (27) tetraidropiranilóxi; e (28) diidrobenzofuranilóxi, L é uma ligação, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO- N(alquila CI-Ó)-,-S-, -SO-, -SO2-, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 ou alquinileno C2-6, ou um sal deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0095
Figure img0096
o anel B é opcionalmente substituído por substituinte selecionado de um átomo de halogênio, hidróxi, alquila Ci_6 e alcóxi Ci-6, o anel D é cicloalcano C3-7, benzeno, naftaleno, piridina ou tiofeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio; (2) hidróxi; (3) alquila Ci_6 opcionalmente substituído por substituinte selecionado de 1) um átomo de halogênio e 2) fenila opcionalmente substituído por substituinte selecionado de um átomo de halogênio e alquila Ci-6; (4) cicloalquila C3-7; (5) fenil-carbonila; (6) alquenila C2-6 substituído por fenila; (7) fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou alquila Ci_6; (8) pirrolidina; (9) diidrobenzofurano; (10) alquila C1.6 sulfonilóxi substituído por um átomo de halogênio; (11) alcóxi Ci-6 opcionalmente substituído por substituinte selecionado de um átomo de halogênio, cicloalquila C3.7, fenila substituído por um átomo de halogênio, tetraidrofurano e tetraidropirano; (12) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila CI-Ó; (13) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila Ci-θ; (14) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila Ci-6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e alcóxi Ci-6; (15) piridilóxi substituído por um átomo de halogênio, ou alquila Ci-6 substituído por um átomo de halogênio; (16) tetraidrofuranilóxi; (17) tetraidropiranilóxi; e (18) diidrobenzofuranilóxi, e L é uma ligação, -O-, -O-CH2-, -CO-NH-, alquileno C1-6, ou alquinileno C2-6, ou um sal deste.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0097
(4) anel B é opcionalmente substituído por alquila C1.6, (5) anel D é benzeno opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (6) um átomo de halogênio; (7) hidróxi; (8) alquila C1-6 opcionalmente substituído por substituinte selecionado de 1) um átomo de halogênio e 2) fenila opcionalmente substituído por substituinte selecionado de um átomo de halogênio e alquila Ci-6; (9) cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 carbonila ou fenila; (10) fenil-carbonila; (11) alquenila C2-6 substituído por fenila; (12) fenila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou alquila CI-Ó; (13) pirrolidina; (14) diidrobenzofurano; (15) alquila C1-6 sulfonilóxi substituído por um átomo de halogênio; (16) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por substituinte selecionado de um átomo de halogênio, cicloalquila C3-7, fenila substituído por um átomo de halogênio, tetraidrofurano e tetraidropirano; (17) cicloalquilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6; (18) cicloalquenilóxi C3-7 opcionalmente substituído por alquila C1-6; (19) fenilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1.6 opcionalmente substituído por um átomo de halogênio e alcóxi C1-6; (20) piridilóxi substituído por um átomo de halogênio, ou alquila C1-6 substituído por um átomo de halogênio; (21) tetraidrofuranilóxi; (22) tetraidropiranilóxi; e (23) diidrobenzofuranilóxi, e L é uma ligação, ou um sal deste.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula estrutural parcial representada pela fórmula (I):
Figure img0098
o anel B é opcionalmente substituído por alquila Ci-6, o anel D é benzeno opcionalmente mono-substituído por (1) cicloalquilóxi C3.7, ou (2) fenilóxi opcionalmente mono-substituído por alquila Ci_6e L é uma ligação, ou um sal deste.
5. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2,2-dióxido de 9- (4-Fenoxiifenil)-3,4-diidropirido[2,l-c][l,2,4]tiadiazina ou um sal deste.
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2,2-dióxido de 9- [4-(4-metilfenóxi)fenil]-3,4-diidropirido -[2,l-c][l,2,4]tiadiazina de ou um sal deste.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2,2-dióxido de 9- [4-(cicloexilóxi)fenil]-3,4-diidropirido-[2,l-c][l,2,4]tiadiazina ou um sal deste.
8. Composto, caracterizado pelo fato de ser 2,2-dióxido de 9- [4-(cicloexilóxi)fenil]-7-metil-3,4-diidropirazino [2,1 -c] [ 1,2,4] tiadiazina ou um sal deste.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal deste.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é uma potenciadora do receptor de AMPA.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é um agente profilático ou terapêutico para a depressão, esquisofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade, déficit de atenção, insônia pelo estresse e síndrome da apnéia do sono.
12. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento profilático ou terapêutico para a depressão, esquisofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade, déficit de atenção, insônia pelo estresse e síndrome da apnéia do sono.
BR112013002250-7A 2010-08-10 2011-08-09 composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto BR112013002250B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010179577 2010-08-10
JP2010-179577 2010-08-10
PCT/JP2011/068497 WO2012020848A1 (en) 2010-08-10 2011-08-09 Heterocyclic compound and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112013002250A2 BR112013002250A2 (pt) 2016-05-24
BR112013002250B1 true BR112013002250B1 (pt) 2020-10-27

Family

ID=44534564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112013002250-7A BR112013002250B1 (pt) 2010-08-10 2011-08-09 composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Country Status (38)

Country Link
US (10) US8575154B2 (pt)
EP (1) EP2603513B1 (pt)
JP (2) JP5788496B2 (pt)
KR (1) KR101852215B1 (pt)
CN (2) CN104926837A (pt)
AR (1) AR082618A1 (pt)
AU (1) AU2011290126B2 (pt)
BR (1) BR112013002250B1 (pt)
CA (1) CA2807460C (pt)
CL (1) CL2013000380A1 (pt)
CO (1) CO6680700A2 (pt)
CR (1) CR20130066A (pt)
CY (1) CY1123507T1 (pt)
DK (1) DK2603513T3 (pt)
DO (1) DOP2013000030A (pt)
EA (1) EA022078B1 (pt)
EC (1) ECSP13012478A (pt)
ES (1) ES2793723T3 (pt)
GE (1) GEP20156216B (pt)
HR (1) HRP20200844T1 (pt)
HU (1) HUE049460T2 (pt)
IL (1) IL224452A (pt)
LT (1) LT2603513T (pt)
MA (1) MA34509B1 (pt)
MX (1) MX349470B (pt)
MY (1) MY165908A (pt)
NZ (1) NZ607593A (pt)
PE (1) PE20131116A1 (pt)
PL (1) PL2603513T3 (pt)
PT (1) PT2603513T (pt)
RS (1) RS60311B1 (pt)
SG (1) SG187656A1 (pt)
SI (1) SI2603513T1 (pt)
TW (1) TWI504604B (pt)
UA (1) UA111594C2 (pt)
UY (1) UY33551A (pt)
WO (1) WO2012020848A1 (pt)
ZA (1) ZA201301120B (pt)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY33551A (es) * 2010-08-10 2012-03-30 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterocíclico y su uso
EP2694472B1 (en) * 2011-04-05 2020-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
JP6134654B2 (ja) * 2012-02-08 2017-05-24 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2014201411A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 Veroscience Llc Compositions and methods for treating metabolic disorders
ES2948192T3 (es) 2013-06-27 2023-09-01 Pfizer Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina D1
PL3663282T3 (pl) 2013-12-03 2022-08-08 Fmc Corporation Herbicydy pirolidynonowe
US11589583B2 (en) 2013-12-03 2023-02-28 Fmc Corporation Pyrrolidinones herbicides
JP2017522374A (ja) 2014-07-02 2017-08-10 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ ピペリジノン除草剤
BR112017009701B1 (pt) 2014-12-08 2021-09-08 Fmc Corporation Composto e métodos de preparação de compostos
WO2016164201A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted cyclic amides as herbicides
CN107531658B (zh) 2015-04-27 2021-07-27 Fmc公司 作为除草剂的丁内酯
AU2016255431B2 (en) * 2015-04-29 2020-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as AMPA receptor modulators
CN107835814B (zh) * 2015-04-29 2021-07-23 詹森药业有限公司 氮杂苯并咪唑及其作为ampa受体调节剂的用途
EP3294743B1 (en) 2015-05-12 2019-08-21 FMC Corporation Aryl substituted bicyclic compounds as herbicides
BR112017022743B1 (pt) 2015-05-29 2022-02-22 Fmc Corporation Composto, composições herbicidas, mistura de herbicidas e método para controlar o crescimento de vegetação indesejada
AU2016271374B2 (en) 2015-06-02 2020-11-26 Fmc Corporation Substituted cyclic amides and their use as herbicides
WO2017023515A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Cyclic n-carboxamide compounds useful as herbicides
TW201713774A (zh) 2015-08-06 2017-04-16 Kohjin Life Sciences Co Ltd 含有β-菸鹼醯胺單核苷酸的酵母萃取物及其製造方法
AU2016302697B2 (en) * 2015-08-06 2020-10-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for the preparation of GalNAc acid derivatives
US20170181292A1 (en) * 2015-12-16 2017-06-22 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Method for forming organic coating on nickel surface
CN105669731B (zh) * 2016-01-10 2017-06-30 沧州普瑞东方科技有限公司 一种4‑(4‑烷基环己氧基)苯硼酸的合成方法
WO2018118384A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Fmc Corporation Nitrone herbicides
CN107892697B (zh) 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
SG11201908640TA (en) 2017-03-21 2019-10-30 Fmc Corp Pyrrolidinones and a process to prepare them
CN110740646B (zh) 2017-03-21 2022-05-10 Fmc公司 除草剂混合物、组合物和方法
AR111839A1 (es) 2017-05-30 2019-08-21 Fmc Corp Lactamas 3-sustituidas herbicidas
AR111967A1 (es) 2017-05-30 2019-09-04 Fmc Corp Amidas herbicidas
EP3693368B1 (en) * 2017-10-06 2023-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP7250687B2 (ja) 2017-10-06 2023-04-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2021229294A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment for depression

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0437742Y2 (pt) 1986-10-22 1992-09-04
JPH0285851A (ja) 1988-09-22 1990-03-27 Konica Corp 新規な写真用カプラー
JPH037742A (ja) 1989-06-05 1991-01-14 Toyo Tire & Rubber Co Ltd ラバーチエーン用ゴム組成物
JP2874960B2 (ja) 1990-06-03 1999-03-24 コニカ株式会社 新規な染料を含有するハロゲン化銀写真感光材料
JPH04119890A (ja) * 1990-09-11 1992-04-21 Konica Corp ピラゾロチアジアジン系色素
JP3430375B2 (ja) * 1993-11-12 2003-07-28 コニカ株式会社 感熱転写材料及び該材料に好適な色素
DE19704923A1 (de) 1997-02-10 1998-08-13 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Klebstoffhaltige Schädlingsbekämpfungsmittel
BR0015510A (pt) 1999-11-04 2004-02-25 Univ Colorado State Res Found Método e dispositivo para atrair insetos
FR2801587B1 (fr) 1999-11-30 2002-01-11 Adir Nouveaux derives de benzothiadiazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1436270A1 (en) 2001-10-10 2004-07-14 Neurosearch A/S Novel benzothiazine derivatives, their preparation and use
FR2833955B1 (fr) * 2001-12-21 2004-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2854634B1 (fr) * 2003-05-05 2005-07-08 Servier Lab Nouveaux derives de thiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2865474B1 (fr) 2004-01-26 2008-06-13 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazines fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2879201B1 (fr) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BRPI0713529A2 (pt) 2006-06-23 2012-04-17 Nufarm Australia Ltd composição herbicida de fenóxi alcanoato e método de preparação e uso
AU2007333247B2 (en) 2006-12-11 2012-06-07 Eli Lilly And Company AMPA receptor potentiators
US20080167374A1 (en) 2007-01-09 2008-07-10 Loveland Products, Inc. Pesticide composition and method of use
JP2011503002A (ja) 2007-11-05 2011-01-27 シェーリング コーポレイション γセクレターゼ調節剤
EP2219646A4 (en) * 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
CA2718727A1 (en) 2008-03-25 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP2009248543A (ja) * 2008-04-11 2009-10-29 Fujifilm Corp 光情報記録媒体および情報記録方法
TW201012803A (en) * 2008-06-06 2010-04-01 Organon Nv Heterocyclic derivatives
US20120129846A1 (en) * 2008-11-06 2012-05-24 Zhaoning Zhu Gamma secretase modulators
TW201030002A (en) 2009-01-16 2010-08-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2010140339A1 (ja) 2009-06-01 2010-12-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2011007756A1 (ja) 2009-07-13 2011-01-20 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
WO2011036885A1 (ja) 2009-09-25 2011-03-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2011036889A1 (ja) 2009-09-25 2011-03-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
UY33551A (es) * 2010-08-10 2012-03-30 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterocíclico y su uso

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20156216B (en) 2015-01-12
PT2603513T (pt) 2020-06-08
US20200317692A1 (en) 2020-10-08
UY33551A (es) 2012-03-30
CL2013000380A1 (es) 2013-05-31
TW201217386A (en) 2012-05-01
US20150073137A1 (en) 2015-03-12
EP2603513A1 (en) 2013-06-19
WO2012020848A1 (en) 2012-02-16
JP2013535408A (ja) 2013-09-12
DOP2013000030A (es) 2013-03-15
ES2793723T3 (es) 2020-11-16
US20130190291A1 (en) 2013-07-25
JP5788496B2 (ja) 2015-09-30
CR20130066A (es) 2013-05-03
US8916551B2 (en) 2014-12-23
US9499568B2 (en) 2016-11-22
ZA201301120B (en) 2014-04-30
US20140080817A1 (en) 2014-03-20
TWI504604B (zh) 2015-10-21
HRP20200844T1 (hr) 2020-08-21
AU2011290126B2 (en) 2016-01-07
CO6680700A2 (es) 2013-05-31
US11279713B2 (en) 2022-03-22
MY165908A (en) 2018-05-18
KR20130138738A (ko) 2013-12-19
US9150591B2 (en) 2015-10-06
US10654874B2 (en) 2020-05-19
BR112013002250A2 (pt) 2016-05-24
ECSP13012478A (es) 2013-04-30
US8575154B2 (en) 2013-11-05
LT2603513T (lt) 2020-05-25
CA2807460C (en) 2018-09-18
US20130184266A1 (en) 2013-07-18
US9884875B2 (en) 2018-02-06
CN103180326B (zh) 2015-06-10
US20120077799A1 (en) 2012-03-29
EA022078B1 (ru) 2015-10-30
US20150353578A1 (en) 2015-12-10
CY1123507T1 (el) 2022-03-24
AU2011290126A1 (en) 2013-03-07
KR101852215B1 (ko) 2018-04-25
DK2603513T3 (da) 2020-06-15
EP2603513B1 (en) 2020-03-11
PL2603513T3 (pl) 2020-07-27
RS60311B1 (sr) 2020-07-31
US8778934B2 (en) 2014-07-15
CN103180326A (zh) 2013-06-26
CN104926837A (zh) 2015-09-23
MA34509B1 (fr) 2013-09-02
SI2603513T1 (sl) 2020-07-31
UA111594C2 (uk) 2016-05-25
PE20131116A1 (es) 2013-10-24
NZ607593A (en) 2015-01-30
WO2012020848A8 (en) 2012-09-27
SG187656A1 (en) 2013-03-28
EA201390222A1 (ru) 2013-08-30
IL224452A (en) 2017-11-30
US20170022222A1 (en) 2017-01-26
MX349470B (es) 2017-07-31
US20190263832A1 (en) 2019-08-29
AR082618A1 (es) 2012-12-19
JP6113789B2 (ja) 2017-04-12
JP2016006080A (ja) 2016-01-14
CA2807460A1 (en) 2012-02-16
MX2013001614A (es) 2013-07-05
HUE049460T2 (hu) 2020-09-28
US20180162875A1 (en) 2018-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11279713B2 (en) Heterocyclic compound and use thereof
JP6832342B2 (ja) 複素環化合物
US9527807B2 (en) Sulfonamide derivative and use thereof
JP7189143B2 (ja) 複素環化合物
JPWO2009157196A1 (ja) アミド化合物
JP6134654B2 (ja) 複素環化合物およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/08/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.