JP2013535408A - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系に最も豊富に存在する、興奮性の神経伝達物質である。グルタミン酸は、認知、気分、及び運動機能に重要な役割を有し、その神経伝達は、精神疾患及び神経障害においては、不安定になる。グルタミン酸受容体はリガンド依存性イオンチャンネルとGタンパク質共役型受容体に分類され、リガンド依存性イオンチャンネルはさらにα−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソオキサゾールプロピオン酸(AMPA)受容体、N−メチル-D−アスパラギン酸(NMDA)受容体、カイニン酸(KA)受容体に分類される。(非特許文献1)
AMPA受容体は、興奮性の神経伝達物質グルタミン酸に対する受容体の1種であり、AMPAが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。AMPA受容体は4つのサブユニット(GluR1、GluR2、GluR3、GluR4)から構成される。その各々のサブユニットにはflip型とflop型のスプライシングバリアントが存在する。生体内では、AMPA受容体は,これらサブユニットからなる同種または異種4量体を形成する。AMPA受容体の生理学的特性はそれを構成するサブユニットにより変化することが報告されている。(非特許文献1、2、3)
脳生理学におけるAMPA受容体の重要性は周知であり、AMPA受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害及び睡眠障害等の予防又は治療薬として有用であると期待されている。(非特許文献4、5)
また、非特許文献6には、2,2,2−トリクロロ−N−(7,7−ジフェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]チアジアゾール−3−イリデン)アセトアミドが開示されている。
なお、化合物(I’)の範囲内に包含される、下記の式(I)で表される化合物又はその塩は、新規化合物である。
[1]式(I):
環Aは、置換されていてもよい5〜7員複素環を示し、
環Bは、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい5〜8員複素環を示し、
環Dは、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
Wは、置換されていてもよいC1−3アルキレン、または置換されていてもよいC2−3アルケニレンを示し、
Lは、結合手、または、主鎖の原子数が1〜8個であるスペーサーを示し、
nは、0、1または2を示す。
ただし、
式(I)の部分構造式:
で表される化合物
(但し、以下の化合物を除く;
2,2,2−トリクロロ−N−(7,7−ジフェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]チアジアゾール−3−イリデン)アセトアミド、
{4−(アセチルアミノ)−8−[(3−{2−[4−(アセチルアミノ)−2,2−ジオキシド−7−(スルホナトメチル)−6H−ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]チアジアジン−8−イル]エテニル}−5,5−ジメチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル)メチリデン]−2,2−ジオキシド−8H−ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]チアジアジン−7−イル}メタンスルホン酸、
3−tert-ブチル−5−[(7−tert−ブチル−2,2−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]チアジアジン−8−イル)ジアゼニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル、
2−[(4−{[(2−ブトキシ−4−オクチルフェニル)スルホニル]アミノ}−3−エチル−7−メチル−2,2−ジオキシド−6H−ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]チアジアジン−8−イル)ジアゼニル]安息香酸エチル、
7−メチル−4,8−ジフェニル−6H−ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド。)
またはその塩(以下、化合物(I)と称する場合がある。);
[2]環A及び環Bが、いずれも置換されていてもよい6員環を示し、
環Bが、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに1〜3個の窒素原子を有していてもよく、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CH2−O−、−CO−NH−、−CO−N(C1−6アルキル)−、−S−、−SO−、−SO2−、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンまたはC2−6アルキニレンを示す、
[1]記載の化合物またはその塩;
[3]Wが、置換されていてもよい−CH2−CH2−を示し、
nが2を示す、
[2]記載の化合物またはその塩;
[4]式(I)の部分構造式:
環Bが、
ハロゲン原子;
ヒドロキシ;
ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;および
C1−6アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
[2]または[3]記載の化合物またはその塩;
[5]Lが結合手である、[2]〜[4]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[6]環Dが、置換されていてもよい3−8員単環式非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい6−14員芳香族炭化水素環、置換されていてもよい6−14員非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい5−6員単環式芳香族複素環、置換されていてもよい3−8員単環式非芳香族複素環、置換されていてもよい8−14員縮合芳香族複素環または置換されていてもよい6−14員縮合非芳香族複素環である、[2]〜[5]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[7]環Dが、
置換されていてもよいC3−7シクロアルカン、
置換されていてもよいC6−14アレーン、
置換されていてもよいジヒドロナフタレン、
置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン、
置換されていてもよいジヒドロインデン、
置換されていてもよいチオフェン、
置換されていてもよいアゼチジン、
置換されていてもよいピペリジン、
置換されていてもよいフラン、
置換されていてもよいピリジン、
置換されていてもよいピラゾール、
置換されていてもよい1,2,4−オキサジアゾール、
置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシン、
置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、
置換されていてもよいベンゾジオキソール、
置換されていてもよいベンゾフラン、
置換されていてもよいインドール、
置換されていてもよいキノリン、
置換されていてもよいベンゾイミダゾール、
置換されていてもよいベンゾチアゾール、
置換されていてもよいインダゾール、または
置換されていてもよいジベンゾチオフェン
である、[2]〜[6]のいずれか1記載の化合物またはその塩;
[8]環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)オキソ;
(5)1)ハロゲン原子、2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび3)C1−6アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(6)C1−6アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(7)C1−6アルキル−カルボニル;
(8)C1−6アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル;
(9)フェニルで置換されたC2−6アルケニル;
(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール;
(12)ピロリジン;
(13)ジヒドロベンゾフラン;
(14)モルホリン;
(15)ハロゲン原子で置換されたオキセタン;
(16)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されたスルファニル;
(17)ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(18)ジ−C1−6アルキルカルバモイル;
(19)4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン;
(20)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(21)C1−6アルキル、オキソまたはC2−6アルキレンジオキシで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(22)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(23)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(24)ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ;
(25)C1−6アルキルで置換されたシリルオキシ;
(26)テトラヒドロフラニルオキシ;
(27)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(28)ジヒドロベンゾフラニルオキシ;
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、C6−14アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、1,2,4−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンである、[2]〜[7]のいずれか1記載の化合物またはその塩;
[9]環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)1)ハロゲン原子、2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび3)C1−6アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(5)C1−6アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(6)C1−6アルキル−カルボニル;
(7)C1−6アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル;
(8)フェニルで置換されたC2−6アルケニル;
(9)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニル;
(10)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール;
(11)ピロリジン;
(12)ジヒドロベンゾフラン;
(13)モルホリン;
(14)ハロゲン原子で置換されたオキセタン;
(15)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されたスルファニル;
(16)ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(17)ジ−C1−6アルキルカルバモイル;
(18)4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン;
(19)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(20)C1−6アルキル、オキソまたはC2−6アルキレンジオキシで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(21)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(22)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(23)ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ;
(24)C1−6アルキルで置換されたシリルオキシ;
(25)テトラヒドロフラニルオキシ;
(26)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(27)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、[2]〜[8]のいずれか1記載の化合物またはその塩;
[10]式(I)の部分構造式:
環Bが、
ハロゲン原子;
ヒドロキシ;
ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;および
C1−6アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)オキソ;
(5)置換されていてもよいC1−6アルキル;
(6)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(7)置換されたカルボニル;
(8)置換されたC2−6アルケニル;
(9)置換されていてもよいC6−14アリール;
(10)置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(11)置換されていてもよいピラゾール
(12)ピロリジン;
(13)ジヒドロベンゾフラン;
(14)モルホリン;
(15)置換されたオキセタン;
(16)置換されたスルファニル;
(17)置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(18)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル;
(19)置換されたジオキサボロラン;
(20)置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(21)C3−7シクロアルキルオキシ;
(22)置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(23)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ;
(24)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ;
(25)置換されていてもよいピリジルオキシ;
(26)置換されたシリルオキシ;
(27)テトラヒドロフラニルオキシ;
(28)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(29)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、C6−14アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、1,2,4−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンであり、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CH2−O−、−CO−NH−、−CO−N(C1−6アルキル)−、−S−、−SO−、−SO2−、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンまたはC2−6アルキニレンを示す、
[2]〜[4]および[6]〜[7]のいずれか1記載の化合物またはその塩;
[11]式(I)の部分構造式:
環Bが、
ハロゲン原子;
ヒドロキシ;
ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;および
C1−6アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基(好ましくは1〜2個)で置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)オキソ;
(5)1)ハロゲン原子、および2)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)およびC1−6アルキル(好ましくは1〜3個)から選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいフェニルおよび3)C1−6アルコキシカルボニルから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(6)C1−6アルコキシカルボニル(好ましくは1〜2個)またはフェニル(好ましくは1〜2個)で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(7)C1−6アルキル−カルボニル;
(8)C1−6アルコキシ(好ましくは1〜2個)で置換されていてもよいフェニル−カルボニル;
(9)フェニル(好ましくは1〜2個)で置換されたC2−6アルケニル;
(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(11)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール;
(12)ピロリジン;
(13)ジヒドロベンゾフラン;
(14)モルホリン;
(15)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたオキセタン;
(16)ハロゲン原子(好ましくは1〜6個)またはC1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されたスルファニル;
(17)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(18)ジ−C1−6アルキルカルバモイル;
(19)4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン;
(20)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(21)C1−6アルキル、オキソまたはC2−6アルキレンジオキシで置換(好ましくは1〜3個)されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(22)C1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(23)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(24)ハロゲン原子、またはハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換(好ましくは1〜3個)されていてもよいピリジルオキシ;
(25)C1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されたシリルオキシ;
(26)テトラヒドロフラニルオキシ;
(27)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(28)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、C6−14アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、1,2,4−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンであり、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CH2−O−、−CO−NH−、−CO−N(C1−6アルキル)−、−S−、−SO−、−SO2−、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンまたはC2−6アルキニレンを示す、
[2]〜[4]、[6]〜[8]および[10]のいずれか1記載の化合物またはその塩;
[12]式(I)の部分構造式:
環Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる置換基(好ましくは1〜2個)で置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ;
(3)1)ハロゲン原子、および2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(4)C3−7シクロアルキル;
(5)フェニル−カルボニル;
(6)フェニル(好ましくは1〜2個)で置換されたC2−6アルケニル;
(7)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)またはC1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいフェニル;
(8)ピロリジン;
(9)ジヒドロベンゾフラン;
(10)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(11)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(12)C1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(13)C1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(14)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(15)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)、またはハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたC1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されたピリジルオキシ;
(16)テトラヒドロフラニルオキシ;
(17)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(18)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ピリジンまたはチオフェンであり、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CO−NH−、C1−6アルキレン、またはC2−6アルキニレンを示す、
[2]〜[4]、[6]〜[8]および[10]〜[11]のいずれか1記載の化合物またはその塩;
[13]式(I)の部分構造式:
環BがC1−6アルキル(好ましくは1〜2個)で置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ;
(3)1)ハロゲン原子、および2)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)およびC1−6アルキル(好ましくは1〜3個)から選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(4)C1−6アルコキシカルボニル(好ましくは1〜2個)またはフェニル(好ましくは1〜2個)で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(5)フェニル−カルボニル;
(6)フェニル(好ましくは1〜2個)で置換されたC2−6アルケニル;
(7)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)またはC1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいフェニル;
(8)ピロリジン;
(9)ジヒドロベンゾフラン;
(10)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(11)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(12)C1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(13)C1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(14)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(15)ハロゲン原子、またはハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたC1−6アルキルで置換(好ましくは1〜3個)されたピリジルオキシ;
(16)テトラヒドロフラニルオキシ;
(17)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(18)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
Lが結合手を示す、
[2]〜[12]のいずれか1記載の化合物またはその塩;
[14]9−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩;
[15]9−[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩;
[16]9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩;
[17]9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−7−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩;
[18]式(I’):
環A’は、置換されていてもよい5〜7員複素環を示し、
環B’は、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい5〜8員複素環を示し、
環D’は、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
W’は、置換されていてもよいC1−3アルキレン、または置換されていてもよいC2−3アルケニルを示し、
L’は、結合手、または、主鎖の原子数が1〜8個であるスペーサーを示し、
nは、0、1または2を示す。〕
で表される化合物またはその塩を含有する医薬;
[19]AMPA受容体機能増強剤である、[18]記載の医薬;
[20]うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療剤である、[18]記載の医薬;
[21]哺乳動物に対して、[18]で定義された式(I’)で表される化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防方法または治療方法;
[22]うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療薬を製造するための、[18]で定義された式(I’)で表される化合物またはその塩の使用;
[23]うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療のための、[18]で定義された式(I’)で表される化合物またはその塩の使用
[1A]
式(I)
環Aは、置換されていてもよい5〜7員複素環を示し、
環Bは、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい5〜8員複素環を示し、
環Dは、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
Wは、置換されていてもよいC1−3アルキレン、または置換されていてもよいC2−3アルケニレンを示し
Lは、結合手、または、主鎖の原子数が1〜8個であるスペーサーを示し、
nは、0、1または2を示す。
ただし、
式(I)の部分構造式
で表される化合物
(但し、以下の化合物を除く。
2,2,2−トリクロロ−N−(7,7−ジフェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]チアジアゾール−3−イリデン)アセトアミド、および
{4−(アセチルアミノ)−8−[(3−{2−[4−(アセチルアミノ)−2,2−ジオキシド−7−(スルホナトメチル)−6H−ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]チアジアジン−8−イル]エテニル}−5,5−ジメチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル)メチリデン]−2,2−ジオキシド−8H−ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]チアジアジン−7−イル}メタンスルホン酸。)
またはその塩。
[2A][1A]記載の化合物またはその塩のプロドラッグ;
[3A][1A]記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬;
[4A]式(I’)
環A’は、置換されていてもよい5〜7員複素環を示し、
環B’は、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい5〜8員複素環を示し、
環D’は、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
W’は、置換されていてもよいC1−3アルキレン、または置換されていてもよいC2−3アルケニレンを示し、
L’は、結合手、または、主鎖の原子数が1〜8個であるスペーサーを示し、
nは、0、1または2を示す。〕
で表される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する、AMPA受容体機能増強剤;
[5A]うつ、統合失調症または注意欠陥多動性障害の予防または治療薬である、[4A]記載のAMPA受容体機能増強剤;
[6A]哺乳動物に対して、[4A]で定義された式(I’)で表される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、うつ、統合失調症または注意欠陥多動性障害の予防方法、または治療方法;
[7A]うつ、統合失調症または注意欠陥多動性障害の予防または治療薬を製造するための、[4A]で定義された式(I’)で表される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用;
[8A]うつ、統合失調症または注意欠陥多動性障害の予防または治療における使用のための、[4A]で定義された式(I’)で表される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグ;
[9A][1]〜[17]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含有する医薬;
[10A]AMPA受容体機能増強薬である、[9A]記載の医薬;
[11A]うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防薬または治療薬である、[9A]記載の医薬;
[12A]哺乳動物に対して、[1]〜[17]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、AMPA受容体機能増強方法;
[13A]哺乳動物に対して、[1]〜[17]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防方法または治療方法;
[13B]哺乳動物に対して、
9−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;または
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−7−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、うつの予防方法または治療方法;
[13C]哺乳動物に対して、
9−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;または
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−7−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、統合失調症の予防方法または治療方法;
[13C’]哺乳動物に対して、
9−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;または
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−7−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、統合失調症における陽性症状の予防方法または治療方法;
[13C’’]哺乳動物に対して、
9−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;または
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−7−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、統合失調症における陰性症状の予防方法または治療方法;
[13C’’’]哺乳動物に対して、
9−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;または
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−7−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、統合失調症における認知機能障害の予防方法または治療方法;
[13D]哺乳動物に対して、
9−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;または
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−7−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病の予防方法または治療方法;
[13E]哺乳動物に対して、
9−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド;または
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−7−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、注意欠陥多動性障害の予防方法または治療方法;
[14A]AMPA受容体機能増強薬を製造するための、[1]〜[17]のいずれか1に記載の化合物またはその塩の使用;
[15A]うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防薬または治療薬を製造するための、[1]〜[17]のいずれか1に記載の化合物またはその塩の使用;
[16A]AMPA受容体機能増強における使用のための、[1]〜[17]のいずれか1に記載の化合物またはその塩;
[17A]うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療のための、[1]〜[17]のいずれか1に記載の化合物またはその塩の使用。
本発明を以下に詳細に説明する。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよい」または「ハロゲノ」とは、置換基として1個以上(例、1〜3個)のハロゲン原子を有していてもよいことを意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「C3−8シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびシクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C5−8シクロアルケン」としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、およびシクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C5−8シクロアルカジエン」としては、例えば、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、およびシクロオクタジエンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「炭素数5〜8の橋かけ環炭化水素」としては、例えば、ビシクロ[2.1.0]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン、およびトリシクロ[2.2.1.0]ヘプタンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族炭化水素環」は、単環性、2環性、または3環性であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環」としては、例えば、非芳香族複素環、および芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環」としては、例えば、単環式非芳香族複素環、および縮合非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「単環式非芳香族複素環」としては、例えば、オキシラン環、アゼチジン環、オキセタン環、チエタン環、ピロリジン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジヒドロオキサジン環、テトラヒドロオキサジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリミジン環、アゼパン環、オキセパン環、チエパン環、オキサゼパン環、チアゼパン環、アゾカン環、オキソカン環、チオカン環、オキサゾカン環、およびチアゾカン環等の3〜8員非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「縮合非芳香族複素環」としては、炭素数3〜8の非芳香族炭化水素環、ベンゼン環、単環式非芳香族複素環、および5または6員芳香族複素環から選択される1または2個の環と縮合している、単環式非芳香族複素環が挙げられ、その具体例としては、例えば、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾジオキセピン、テトラヒドロベンゾフラン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロベンゾアゼピン等の2環式縮合非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、1,2,3−オキサジアゾール環、1,2,4−オキサジアゾール環、1,3,4−オキサジアゾール環、フラザン環、1,2,3−チアジアゾール環、1,2,4−チアジアゾール環、1,3,4−チアジアゾール環、1,2,3−トリアゾール環、1,2,4−トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、およびトリアジン環等の5または6員芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「縮合芳香族複素環」としては、例えば、ベンゼン環、および5または6員芳香族複素環から選択される1または2個の環と縮合している、単環式芳香族複素環が挙げられ、その具体例としては、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、インドリジン、インダゾール、ピロロピラジン(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン、ピロロ[1,2−a]ピラジン)、ピラゾロピリジン(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン)、イミダゾピリジン(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、イミダゾ[1,5−a]ピリジン)、トリアゾロピリジン(例、1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン、1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−c]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン)、イミダゾピラジン(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン、イミダゾ[1,2−a]ピラジン、イミダゾ[1,5−a]ピラジン)、トリアゾロピラジン(例、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン)、ピラゾロピリジン(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン)、ピラゾロチオフェン(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン)、ピラゾロトリアジン(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン)等の2環式縮合複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル(基)」としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(基)」とは、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル(基)を意味し、その具体例としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C2−6アルケニル(基)」としては、例えば、ビニル、1−プロペン−1−イル、2−プロペン−1−イル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、および5−へキセン−1−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル(基)」としては、例えば、シクロプロピルエチニルが挙げられる。
当該「炭化水素環」としては、例えば、前記「非芳香族炭化水素環」、および前記「芳香族炭化水素環」が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、C6−14アリール(基)等が挙げられ、その具体例としては、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニルイル、3−ビフェニルイル、4−ビフェニルイル、および2−アントリルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C2−7アルキレン(基)」としては、例えば、前記「C1−7アルキレン(基)」のうちの炭素数2〜7のアルキレン(基)が挙げられ、「C1−3アルキレン(基)」としては、例えば、前記「C1−7アルキレン(基)」のうちの炭素数1〜3のアルキレン(基)が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C2−6アルケニレン(基)」としては、例えば、−CH=CH−、−CH=C(CH3)−、−C(CH3)=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−、−CH2−CH2−CH=CH−、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、−CH=C(C2H5)−)が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C2−3アルケニレン(基)」としては、例えば、前記「C1−6アルケニレン(基)」のうちの炭素数2〜3のアルケニレン(基)が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C2−6アルキニレン(基)」としては、例えば、−C≡C−、−CH2−C≡C−、−CH2−C≡C−CH(CH3)−、−CH2−C≡C−CH2−CH2−が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、単環性、2環性、または3環性であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、例えば、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する3〜14員の複素環基等である。
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」としては、例えば、3〜14員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「3〜14員非芳香族複素環基」としては、例えば、5または6員環と縮合してもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する3〜6員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する3〜6員非芳香族複素環基」としては、例えば、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル(例、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、アジリジニル(例、1−アジリジニル、2−アジリジニル)、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル)、アゾカニル(例、1−アゾカニル、2−アゾカニル、3−アゾカニル、4−アゾカニル)、ピペラジニル(例、1,4−ピペラジン−1−イル、1,4−ピペラジン−2−イル)、ジアゼピニル(例、1,4−ジアゼピン−1−イル、1,4−ジアゼピン−2−イル、1,4−ジアゼピン−5−イル、1,4−ジアゼピン−6−イル)、ジアゾカニル(例、1,4−ジアゾカン−1−イル、1,4−ジアゾカン−2−イル、1,4−ジアゾカン−5−イル、1,4−ジアゾカン−6−イル、1,5−ジアゾカン−1−イル、1,5−ジアゾカン−2−イル、1,5−ジアゾカン−3−イル)、テトラヒドロピラニル(例、テトラヒドロピラン−4−イル)、モルホリニル(例、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例、4−チオモルホリニル)、2−オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、およびジヒドロキノリル、および2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−1−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「5または6員環」としては、例えば、炭素数5または6の炭化水素環(例、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン)および5または6員の複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「5または6員複素環」としては、例えば、前記した「複素環」のうち、5または6員のものが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「5または6員環と縮合した、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する3〜6員非芳香族複素環基」としては、例えば、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルコキシ(基)」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル−カルボニルオキシ(基)」としては、例えば、アセトキシ、およびプロピオニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(基)」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、およびブトキシカルボニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(基)」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ、およびエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(基)」としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、およびジエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキルスルファニル(基)」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、n−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、n−ブチルスルファニル、sec−ブチルスルファニル、およびtert−ブチルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル−カルボニル(基)」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルコキシ−カルボニル(基)」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C7−16アラルキルオキシ−カルボニル(基)」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキルスルホニル(基)」としては、例えば、メチルスルホニル、およびエチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキルスルフィニル(基)」としては、例えば、メチルスルフィニル、およびエチルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル(基)」としては、例えば、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、およびプロピルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−C1−6アルキルアミノ(基)」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル−カルボニルアミノ(基)」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、およびピバロイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(基)」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、およびブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキルスルホニルアミノ(基)」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、およびエチルスルホニルアミノが挙げられる。
[置換基A群]
本明細書中、置換基A群は、以下の(1)〜(52)の置換基からなる。
(2)ニトロ基
(3)シアノ基
(4)エステル化されていてもよいカルボキシ基
(5)置換されていてもよいアルキル基
(6)置換されていてもよいアルケニル基
(7)置換されていてもよいアルキニル基(例、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基)
(8)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基
(9)置換されていてもよいC6−14アリール基
(10)置換されていてもよいC7−16アラルキル基
(11)置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル基
(12)置換されていてもよい複素環基
(14)置換されていてもよいアルコキシ基
(15)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ基
(16)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基
(17)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基
(18)置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基
(19)置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基
(20)置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基
(21)置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基
(22)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ基
(23)置換されていてもよいモノ−、またはジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ基
(24)置換されていてもよい複素環−オキシ基(例、置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基)
(25)置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、置換されていてもよいハロゲノC1−6アルキルスルホニルオキシ基)
(27)置換されていてもよいアルキルスルファニル基
(28)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルファニル基
(29)置換されていてもよいC6−14アリールスルファニル基
(30)置換されていてもよいC7−16アラルキルスルファニル基
(31)置換されていてもよい複素環−スルファニル基
(33)置換されていてもよいアルキル−カルボニル基
(34)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニル基
(35)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基
(36)置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基
(37)置換されていてもよい複素環−カルボニル基
(39)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニル基
(40)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基
(41)置換されていてもよい複素環−スルホニル基
(42)置換されていてもよいアルキルスルフィニル基
(43)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルフィニル基
(44)置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基
(45)置換されていてもよい複素環−スルフィニル基
(46)スルホ基
(48)スルフィナモイル基
(49)スルフェナモイル基
(50)チオカルバモイル基
(51)置換されていてもよいカルバモイル基〔例、置換されていてもよいアルキル−カルバモイルなど〕
[例、
アミノ、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−アルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−C3−7シクロアルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−C6−14アリールアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−C7−16アラルキルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−アミノ基、
置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ基、
置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基(例、モノ−(C1−6アルキル−カルボニル)−アミノ基)、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基、
置換されていてもよいカルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基、
置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基]
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキル基」、
「置換されていてもよいアルケニル基」、
「置換されていてもよいアルキニル基」、
「置換されていてもよいアルコキシ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、またはジ−アルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−(C1−6アルキル−カルボニル)−アミノ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」の各置換基としては、例えば、下記の置換基B群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、より好ましくは1〜3個、更に好ましく1個である。
「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル基」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−、またはジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルファニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルファニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルフィニル基」、
「置換されていてもよいカルバモイル基」、
「置換されていてもよいアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C3−8シクロアルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−アミノ基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−8シクロアルコキシ−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいよいカルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−8シクロアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基」の各置換基としては、それぞれ、例えば、下記の置換基B群、および下記の置換基B’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、より好ましくは1〜3個、更に好ましく1個である。
本明細書中、置換基群B群は、以下の(a)〜(bb)の置換基からなる。
(b)ヒドロキシ基
(c)ニトロ基
(d)シアノ基
(m)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチルなど)
(n)C3−7シクロアルキル−カルボニル基
(o)C6−14アリール−カルボニル基
(p)C7−16アラルキル−カルボニル基
(q)C1−6アルコキシ−カルボニル基
(r)C6−14アリールオキシ−カルボニル基
(s)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基
(u)C1−6アルキルスルフィニル基
(v)C1−6アルキルスルホニル基
(x)チオカルバモイル基
(y)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど)
(z)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど)
(aa)モノ−、またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど)
(bb)窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するモノ−、またはジ−5〜7員複素環−カルバモイル基(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど)
本明細書中、置換基B’群は、以下の(a)〜(c)の置換基からなる。
本明細書中、置換基C群は、以下の(1)〜(6)の置換基からなる。
(1)オキソ基
(2)イミノ基
(3)置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、および置換されていてもよい複素環−オキシ基から選択される1個の置換基で置換されていてもよいイミノ基
(4)置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、および置換されていてもよい複素環基から選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいメチリデン基
(5)置換されていてもよいC3−7シクロアルキリデン基
(6)置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC7−16アラルキル基、および置換されていてもよい複素環基から選択される1個以上(例、1〜3個)の置換基で置換されていてもよいC2−7アルキレン基(当該C2−7アルキレン基が1個の炭素原子上に2価の基として存在する場合、言い換えれば、当該C2−7アルキレン基が前記炭素原子上の2個の水素原子を置換する場合、当該C2−7アルキレン基は前記炭素原子と一緒になって、C3−8シクロアルカンを形成する)
環Aは、好ましくは、置換されていてもよい6員複素環を示す。環Aは、例えば、環構成原子として炭素原子以外に2個の窒素原子および1個のモノもしくはジオキシド化されていてもよい硫黄原子を有し、置換されていてもよい5〜7員(好ましくは、6員)複素環である。
Wは、好ましくは、例えば、置換されていてもよいエチレン(−CH2−CH2−)であり、より好ましくは、エチレン(−CH2−CH2−)である。
なお、当該置換基が同一原子上に2個存在する場合、この2つの置換基が一緒になって、2価の置換基を形成してもよい。このような2価の置換基としては、前記置換基C群から選択される置換基が挙げられる。
このような「非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、1,3−オキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、1,3−チアゾリジン環、イソチアゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ヘキサヒドロピリミジン環、ヘキサヒドロピリダジン環、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン環、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール環、1,2−ジヒドロピリジン環、1,2−ジヒドロピラジン環、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン環、1,6−ジヒドロピリミジン環、1,6−ジヒドロピリダジン環、2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール環、2,3−ジヒドロイソオキサゾール環、2,3−ジヒドロイソチアゾール環、2,5−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール環、4,5−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール環、2,3−ジヒドロ−1,2,5−オキサジアゾール環、2,3−ジヒドロ−1,2,5−チアジアゾール環、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン環、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン環、1,2,3,6−テトラヒドロピラジン環、1,2,3,4−テトラヒドロピラジン環、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン環、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン環、1,2,5,6−テトラヒドロピリミジン環、1,2,3,6−テトラヒドロピリダジン環、1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン環、1,2,3,4−テトラヒドロピリダジン環、4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン環、1,6−ジヒドロ−1,2,3−トリアジン環、1,6−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン環、アゼパン環、1,4−ジアゼパン環、1,4−オキサゼパン環、1,4−チアゼパン環、アゾカン環、1,4−ジアゾカン環、1,5−ジアゾカン環、1,4−オキサゾカン環、1,5−オキサゾカン環、1,4−チアゾカン環、および1,5−チアゾカン環等が挙げられる。上記の「非芳香族複素環」の構造を以下に示す。
なお、当該置換基が同一原子上に2個存在する場合、この2つの置換基が一緒になって、2価の置換基を形成してもよい。このような2価の置換基としては、前記置換基C群から選択される置換基が挙げられる。
当該「置換されていてもよい6員複素環」は、好ましくは、例えば、1,2−ジヒドロピリジン環、1,2−ジヒドロピラジン環、ピペラジン環およびピペリジン環である。
当該「置換されていてもよい6員複素環」の置換基は、好ましくは、例えば、フッ素原子、ヒドロキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルキコキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基である。
環Dで表される「置換されていてもよい非芳香族複素環」の「非芳香族複素環」としては、前記したものが挙げられる。
環Dで表される「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」の「芳香族炭化水素環」としては、前記したものが挙げられる。
環Dで表される「置換されていてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」としては、前記したものが挙げられる。
なお、当該置換基が同一原子上に2個存在する場合、この2つの置換基が一緒になって、2価の置換基を形成してもよい。このような2価の置換基としては、前記置換基C群から選択される置換基が挙げられる。
それぞれ置換されていてもよい、炭素数6〜14の芳香族炭化水素環、5または6員芳香族複素環、あるいは2環式縮合複素環である。
あるいは、環Dは、好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、3−8員単環式非芳香族炭化水素環、6−14員芳香族炭化水素環、6−14員非芳香族炭化水素環、5−6員単環式芳香族複素環、3−8員単環式非芳香族複素環、8−14員縮合芳香族複素環または6−14員縮合非芳香族複素環である。
環Dは、特に好ましくは、例えば、それぞれ置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、C6−14アレーン(例、ベンゼン環、ナフタレン環)、ジヒドロナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロインデン環、アゼチジン環、ピペリジン環、フラン環、ピリジン環、ピラゾール環、1,2,4−オキサジアゾール環、ジヒドロベンゾジオキシン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾジオキソール環、ベンゾフラン環、インドール環、キノリン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、インダゾール環、ジベンゾチオフェン環またはチオフェン環である。
環Dの置換基としては、好ましくは、例えば、
ハロゲン原子、
シアノ基、
1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
C3−7シクロアルキル基、
C6−14アリール基、
1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
C6−14アリールオキシ基、
C1−6アルキル−カルボニル基、および
モノ−、またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基
からなる群から選択される1〜3個の置換基であり、
あるいは、例えば、
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)オキソ;
(5)1)ハロゲン原子、2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび3)C1−6アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(6)C1−6アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(7)C1−6アルキル−カルボニル;
(8)C1−6アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル;
(9)フェニルで置換されたC2−6アルケニル;
(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール;
(12)ピロリジン;
(13)ジヒドロベンゾフラン;
(14)モルホリン;
(15)ハロゲン原子で置換されたオキセタン;
(16)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されたスルファニル;
(17)ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(18)ジ−C1−6アルキルカルバモイル;
(19)4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン;
(20)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(21)C1−6アルキル、オキソまたはC2−6アルキレンジオキシで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(22)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(23)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(24)ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ;
(25)C1−6アルキルで置換されたシリルオキシ;
(26)テトラヒドロフラニルオキシ;
(27)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(28)ジヒドロベンゾフラニルオキシ;
からなる群から選択される1〜3個の置換基である。
Lで示される「主鎖の原子数が1〜8個であるスペーサー」における「主鎖」とは、環Dの環構成原子と環Bの環構成原子とを結ぶ2価の直鎖を意味する。当該「主鎖」は、炭素原子およびヘテロ原子(例、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等)から選ばれる1〜8個の原子からなり、飽和であっても不飽和であってもよい。主鎖を構成する窒素原子は置換基(例、C1−6アルキル基)で置換されていてもよい。また、Sはオキシド化されていてもよい。
(Xaは、結合手、−O−、−NRa−、−S(O)n−、−CO−NRa−、−NRa−CO−、−SO2−NRa−、−NRa−SO2−、−NRa−CO−NRb−、−NRa−COO−、または−OCO−NRa−を示し;
nは、0、1または2を示し;
YaおよびYbは、同一または異なって、それぞれ、結合手、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基、またはC2−6アルキニレン基を示し;
Raは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基を示す。)
である。
nは、好ましくは、例えば、2である。
[化合物(I−A)]
式(I−A)
環Bは、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1個のヘテロ原子を有していてもよく、置換されていてもよい6員複素環を示し、
環Dは、
ハロゲン原子、
シアノ基、
1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
C3−7シクロアルキル基、
C6−14アリール基、
1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
C6−14アリールオキシ基、
C1−6アルキル−カルボニル基、および
モノ−、またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基
からなる群から選択される1〜3個の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、
炭素数6〜14の芳香族炭化水素環、5または6員芳香族複素環、あるいは2環式縮合複素環を示し、
Lは、結合手、−O−、−CO−NH−、−NH−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、またはC2−6アルキニレンを示し、
nは、2を示す。〕
で表される化合物またはその塩。
化合物(I−A)として、なかでも好ましくは、環Bが、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1個のヘテロ原子を有していてもよく、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基で置換されていてもよい6員複素環を示す化合物またはその塩である。
環A及び環Bが、いずれも置換されていてもよい6員環を示し、
環Bが、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに1〜3個の窒素原子を有していてもよく、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CH2−O−、−CO−NH−、−CO−N(C1−6アルキル)−、−S−、−SO−、−SO2−、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンまたはC2−6アルキニレンを示す、
化合物(以下、化合物(I−i)と称する場合がある。)が好ましい。
Wが、置換されていてもよい−CH2−CH2−を示し、
nが2を示す、
化合物(以下、化合物(I−ii)と称する場合がある。)がより好ましい。
式(I)の部分構造式:
環Bが、
ハロゲン原子;
ヒドロキシ;
ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;および
C1−6アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
化合物(以下、化合物(I−iii)と称する場合がある。)がより好ましい。
式(I)の部分構造式:
環Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよい、
化合物(以下、化合物(I−iv)と称する場合がある。)がより好ましい。
式(I)の部分構造式:
環Bが、C1−6アルキルで置換されていてもよい、
化合物(以下、化合物(I−v)と称する場合がある。)がより好ましい。
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、C1−6アルキレンまたはC2−6アルキニレンである、
化合物(以下、化合物(I−vi)と称する場合がある。)がより好ましい。
Lが、結合手である、
化合物(以下、化合物(I−vii)と称する場合がある。)がより好ましい。
環Dが、置換されていてもよい3−8員単環式非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい6−14員芳香族炭化水素環、置換されていてもよい6−14員非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい5−6員単環式芳香族複素環、置換されていてもよい3−8員単環式非芳香族複素環、置換されていてもよい8−14員縮合芳香族複素環または置換されていてもよい6−14員縮合非芳香族複素環である、
化合物(以下、化合物(I−viii)と称する場合がある。)がより好ましい。
環Dが、
置換されていてもよいC3−7シクロアルカン、
置換されていてもよいC6−14アレーン、
置換されていてもよいジヒドロナフタレン、
置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン、
置換されていてもよいジヒドロインデン、
置換されていてもよいチオフェン、
置換されていてもよいアゼチジン、
置換されていてもよいピペリジン、
置換されていてもよいフラン、
置換されていてもよいピリジン、
置換されていてもよいピラゾール、
置換されていてもよい1,2,4−オキサジアゾール、
置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシン、
置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、
置換されていてもよいベンゾジオキソール、
置換されていてもよいベンゾフラン、
置換されていてもよいインドール、
置換されていてもよいキノリン、
置換されていてもよいベンゾイミダゾール、
置換されていてもよいベンゾチアゾール、
置換されていてもよいインダゾール、または
置換されていてもよいジベンゾチオフェン
である、化合物(以下、化合物(I−ix)と称する場合がある。)がより好ましい。
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)オキソ;
(5)1)ハロゲン原子、2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび3)C1−6アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(6)C1−6アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(7)C1−6アルキル−カルボニル;
(8)C1−6アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル;
(9)フェニルで置換されたC2−6アルケニル;
(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール;
(12)ピロリジン;
(13)ジヒドロベンゾフラン;
(14)モルホリン;
(15)ハロゲン原子で置換されたオキセタン;
(16)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されたスルファニル;
(17)ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(18)ジ−C1−6アルキルカルバモイル;
(19)4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン;
(20)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(21)C1−6アルキル、オキソまたはC2−6アルキレンジオキシで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(22)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(23)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(24)ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ;
(25)C1−6アルキルで置換されたシリルオキシ;
(26)テトラヒドロフラニルオキシ;
(27)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(28)ジヒドロベンゾフラニルオキシ;
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、C6−14アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、1,2,4−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンである、
化合物(以下、化合物(I−x)と称する場合がある。)がより好ましい。
環Dが、それぞれ置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ピリジンまたはチオフェンである、
化合物(以下、化合物(I−xi)と称する場合がある。)がより好ましい。
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)1)ハロゲン原子、2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび3)C1−6アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(5)C1−6アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(6)C1−6アルキル−カルボニル;
(7)C1−6アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル;
(8)フェニルで置換されたC2−6アルケニル;
(9)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニル;
(10)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール;
(11)ピロリジン;
(12)ジヒドロベンゾフラン;
(13)モルホリン;
(14)ハロゲン原子で置換されたオキセタン;
(15)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されたスルファニル;
(16)ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(17)ジ−C1−6アルキルカルバモイル;
(18)4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン;
(19)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(20)C1−6アルキル、オキソまたはC2−6アルキレンジオキシで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(21)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(22)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(23)ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ;
(24)C1−6アルキルで置換されたシリルオキシ;
(25)テトラヒドロフラニルオキシ;
(26)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(27)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、
化合物(以下、化合物(I−xii)と称する場合がある。)がより好ましい。
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ;
(3)1)ハロゲン原子、2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(4)C3−7シクロアルキル;
(5)フェニル−カルボニル;
(6)フェニルで置換されたC2−6アルケニル;
(7)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニル;
(8)ピロリジン;
(9)ジヒドロベンゾフラン;
(10)ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(11)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(12)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(13)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(14)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(15)ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルで置換されたピリジルオキシ;
(16)テトラヒドロフラニルオキシ;
(17)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(18)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、
化合物(以下、化合物(I−xiii)と称する場合がある。)がより好ましい。
式(I)の部分構造式:
環Bが、
ハロゲン原子;
ヒドロキシ;
ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;および
C1−6アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)オキソ;
(5)置換されていてもよいC1−6アルキル;
(6)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(7)置換されたカルボニル;
(8)置換されたC2−6アルケニル;
(9)置換されていてもよいC6−14アリール;
(10)置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(11)置換されていてもよいピラゾール
(12)ピロリジン;
(13)ジヒドロベンゾフラン;
(14)モルホリン;
(15)置換されたオキセタン;
(16)置換されたスルファニル;
(17)置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(18)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル;
(19)置換されたジオキサボロラン;
(20)置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(21)C3−7シクロアルキルオキシ;
(22)置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(23)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ;
(24)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ;
(25)置換されていてもよいピリジルオキシ;
(26)置換されたシリルオキシ;
(27)テトラヒドロフラニルオキシ;
(28)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(29)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、C6−14アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、1,2,4−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンを示し、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CH2−O−、−CO−NH−、−CO−N(C1−6アルキル)−、−S−、−SO−、−SO2−、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンまたはC2−6アルキニレンを示す、
化合物(以下、化合物(I−xiv)と称する場合がある。)がより好ましい。
式(I)の部分構造式:
環Bが、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子);
ヒドロキシ;
ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていていてもよいC1−6アルキル(例、メチル);
C1−6アルコキシ(例、メトキシ);および
C1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル)
から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子);
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)オキソ;
(5)1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルキル(例、メチル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび3)C1−6アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル);
(6)C1−6アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル)またはフェニルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル);
(7)C1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル);
(8)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル−カルボニル;
(9)フェニルで置換されたC2−6アルケニル(例、ビニル);
(10)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1−6アルキル(例、メチル)、C3−7シクロアルキルおよびC1−6アルコキシ(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(11)ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル)、およびC3−7シクロアルキル(例、シクロプロピル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール;
(12)ピロリジン;
(13)ジヒドロベンゾフラン;
(14)モルホリン;
(15)ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたオキセタン;
(16)ハロゲン原子(例、フッ素原子)またはC1−6アルキル(例、メチル)で置換されたスルファニル;
(17)ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ(例、メチルスルホニルオキシ);
(18)ジ−C1−6アルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル);
(19)4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン;
(20)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3−7シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ネオペントキシ、1−エチルプロポキシ);
(21)C1−6アルキル(例、メチル)、オキソまたはC2−6アルキレンジオキシ(例、1,2−エチレンジオキシ)で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ);
(22)C1−6アルキル(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ(例、シクロヘキセニルオキシ);
(23)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル)、およびハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(24)ハロゲン原子(例、塩素原子)、またはハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル)で置換されていてもよいピリジルオキシ;
(25)C1−6アルキル(例、メチル、tert−ブチル)で置換されたシリルオキシ;
(26)テトラヒドロフラニルオキシ;
(27)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(28)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン(例、シクロヘキサン)、C6−14アレーン(例、ベンゼン、ナフタレン)、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、1,2,4−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンを示し、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CH2−O−、−CO−NH−、−NH−CO−、−CO−NH−NH−CO−、−CO−N(C1−6アルキル)−、−N(C1−6アルキル)−CO−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−S−、−CH2−SO−、−CH2−SO2−、C1−6アルキレン(例、エチレン)、C2−6アルケニレン(例、エテニレン)またはC2−6アルキニレン(例、エチニレン)を示す、
化合物(以下、化合物(I−xv)と称する場合がある。)がより好ましい。
式(I)の部分構造式:
環Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる置換基(好ましくは1〜2個)で置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ;
(3)1)ハロゲン原子、2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(4)C3−7シクロアルキル;
(5)フェニル−カルボニル;
(6)フェニル(好ましくは1〜2個)で置換されたC2−6アルケニル;
(7)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)またはC1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいフェニル;
(8)ピロリジン;
(9)ジヒドロベンゾフラン;
(10)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(11)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(12)C1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(13)C1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(14)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(15)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)、またはハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたC1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されたピリジルオキシ;
(16)テトラヒドロフラニルオキシ;
(17)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(18)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ピリジンまたはチオフェンを示し、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CO−NH−、C1−6アルキレン、またはC2−6アルキニレンを示す、
化合物(以下、化合物(I−xvi)と称する場合がある。)がより好ましい。
式(I)の部分構造式:
環Bが1個のC1−6アルキルで置換されていてもよく、
環Dが、
(1)1個のC3−7シクロアルキルオキシ、または
(2)C1−6アルキルでモノ置換されていてもよいフェニルオキシ
でモノ置換されていてもよいベンゼンを示し、
Lが結合手を示す、
化合物(以下、化合物(I−xvii)と称する場合がある。)がより好ましい。
式(I)の部分構造式:
環BがC1−6アルキル(好ましくは1〜2個)で置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ;
(3)1)ハロゲン原子、2)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)およびC1−6アルキル(好ましくは1〜3個)から選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(4)C1−6アルコキシカルボニル(好ましくは1〜2個)またはフェニル(好ましくは1〜2個)で置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(5)フェニル−カルボニル;
(6)フェニル(好ましくは1〜2個)で置換されたC2−6アルケニル;
(7)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)またはC1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいフェニル;
(8)ピロリジン;
(9)ジヒドロベンゾフラン;
(10)ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(11)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(12)C1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(13)C1−6アルキル(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(14)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(15)ハロゲン原子、またはハロゲン原子(好ましくは1〜3個)で置換されたC1−6アルキルで置換(好ましくは1〜3個)されたピリジルオキシ;
(16)テトラヒドロフラニルオキシ;
(17)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(18)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいベンゼンを示し、
Lが結合手を示す、
化合物(以下、化合物(I−xviii)と称する場合がある。)がより好ましい。
式(I)の部分構造式:
環Bが、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子);
ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル);および
C1−6アルコキシ(例、メトキシ)
から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子);
(2)ヒドロキシ;
(3)オキソ;
(4)1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルキル(例、メチル)から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル);
(5)フェニルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル(例、シクロブチル);
(6)C1−6アルキル−カルボニル(例、メチルカルボニル);
(7)C1−6アルコキシ(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル−カルボニル;
(8)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1−6アルキル(例、メチル)、およびC1−6アルコキシ(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(9)ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル)、およびC3−7シクロアルキル(例、シクロプロピル)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール;
(10)ピロリジン;
(11)モルホリン;
(12)ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたオキセタン;
(13)C1−6アルキル(例、メチル)で置換されたスルファニル;
(14)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ネオペントキシ、1−エチルプロポキシ);
(15)オキソで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ);
(16)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、およびC1−6アルコキシ(例、メトキシ)から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(17)ハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル(例、メチル)で置換されたピリジルオキシ;および
(18)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン(例、シクロヘキサン)、C6−14アレーン(例、ベンゼン、ナフタレン)、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、ピリジン、インドールまたはベンゾチアゾールを示し、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CH2−O−、−CO−NH−、C1−6アルキレン(例、エチレン)、C2−6アルケニレン(例、エテニレン)またはC2−6アルキニレン(例、エチニレン)を示す、
化合物(以下、化合物(I−xix)と称する場合がある。)がより好ましい。
環Dが、
(1)C3−7シクロアルキルオキシ、または
(2)1個のC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニルオキシ
でモノ置換されていてもよいベンゼンである、
化合物(以下、化合物(I−xix)と称する場合がある。)が好ましい。
9−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩;
9−[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩;
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩;および
9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−7−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩
が好ましい。
化合物(I')が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物(I')に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I')に包含される。
化合物(I')は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I')に包含される。
化合物(I')は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I')は、溶媒和物(例えば、水和物など)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I')に包含される。
同位元素(例、2H,3H,11C,14C,18F,35S,125Iなど)などで標識、または置換された化合物も、化合物(I')に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
本発明の化合物(I)の製造法を、以下に説明する。なお、化合物(I)を包含する化合物(I’)もまた、ここで説明する化合物(I)の製造法に従って、製造することができる。
化合物(IIa’)は、市販品をそのまま用いることもでき、公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。例えば、工程1で、化合物(IIa)より、シアン化金属などの求核試薬とのカップリング反応や求核置換反応、あるいは、有機金属などと反応させた後、二酸化炭素などの求電子試薬と反応させることなどにより製造することができる。
反応温度は通常約−78〜約60℃、好ましくは約−20〜約20℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常約10分〜約24時間、好ましくは約30分〜12時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物(IIa”)は、市販品をそのまま用いることもでき、公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。例えば、工程2で、化合物(IIa’)の官能基Rに対して加水分解、酸化、還元、求核付加、脱保護などを行い、官能基R’に変換することにより製造することができる。
その代表例として、いくつかの官能基Rについて、以下に、より具体的に説明する。
例えば、アミド基やエステル基の加水分解により、カルボキシル基に変換できる。シアノ基の加水分解により、エステル基やアミド基などに変換でき、加熱や反応時間を長くするなどの条件を強くすることで、カルボキシル基に変換できる。
あるいは、例えば、シアノ基、またはエステル基を還元してアルデヒド基に変換でき、エステル基を還元してヒドロキシメチル基に変換でき、およびシアノ基またはアミド基を還元してアミノメチル基に変換できる。
あるいは、アジド基やニトロ基を還元してアミノ基に変換できる。この反応は、具体的には例えば、還元剤として水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬を用いた還元、または遷移金属(パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等)を用いた接触還元によって実施することができる。還元反応に用いられる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、第3級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミドジメチルスルホキシド等が挙げられる。
あるいは、保護されたアミノ基を脱保護してアミノ基に変換できる。
例えば、アセチル基、ベンゾイル基などの保護基に対する脱保護反応としては、酸性条件下における脱保護反応、または塩基性の加水分解による脱保護反応等が挙げられる。
酸性条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒(例、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等)もしくは水、またはそれらの混合溶媒中、あるいは溶媒無しで、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等)、もしくは無機酸(塩酸、硫酸等)またはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)の存在下、0〜100℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
塩基性の加水素分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(例、エーテル類(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール類(メタノール、エタノール等)、ベンゼン類(ベンゼン、トルエン等)、ケトン類(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル類(アセトニトリル等)、アミド類(ジメチルホルムアミド等))、または水、あるいはそれらの2以上の混合溶媒中、無機酸(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)の存在下、0〜200℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
酸性条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等)中または有機溶媒の非存在下またはその水溶液中、有機酸(酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等)、もしくは無機酸(塩酸、硫酸等)、またはこれらの混合物(臭化水素/酢酸等)中、0〜100℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸、または、それらの2以上の混合溶媒等中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜100℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
1−クロロエチル クロロカルボナートとの反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、有機溶媒(塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル等)中、0〜100℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。その後の反応は、反応混合物を濃縮して4級塩とし、その後、メタノール、およびエタノールなどのアルコール類;または、これらと、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等の反応に不活性な溶媒との混合溶媒に溶解することにより行われる。
加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒(エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸、または、それらの2以上の混合溶媒等中、触媒(パラジウム−炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0〜100℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水分解の方法としては、公知またはそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、酵素などで処理する方法が用いられる。
工程3で、化合物(IV)は、化合物(IIa)または(IIa’)を、公知の方法等に準じて、化合物(III)または化合物(IIIa)と反応させることによって得られる。なお、前記の反応式の略図において、式(IIa、IIa’)は、化合物(IIa)と化合物(IIa’)の両方を表している。出発物質が化合物(IIa)である場合、化合物(IV)は、環Bの置換基として脱離基Xを有し、一方、出発物質が化合物(IIa’)である場合、化合物(IV)は、環Bの置換基として官能基Rを有する。この反応は、反応に悪影響を及ぼさないような有機溶媒中で行われる。このような有機溶媒としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、アセトン、酢酸エチル、または、これらの混合溶媒などを使用することができる。好ましくは、テトラヒドロフラン、およびN,N−ジメチルアセトアミドなどである。
化合物(IV’)は、工程4で、工程2と同様の手法により、化合物(IV)の官能基Rに加水分解、酸化、還元、求核付加、脱保護などを行って、官能基R’に変換することにより製造することができる。
すなわち、前記の反応式の略図では、便宜上、化合物(IV)が、環Bの置換基として脱離基Xを有する場合を記載しているが、実際には、環Bの置換基として脱離基Xを有する化合物(IV)には、工程4は、適用されない。
工程5で、化合物(I)は、公知の方法等に準じたカップリング反応、付加反応、置換反応、縮合反応などによって、化合物(IV’)と化合物(V)とを反応させることによって得られる。
これらの反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
この反応は、一般に知られている条件を用いることにより行うことができる。例えば、THFなどの適当な溶媒中で上記2種類の基質に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートやジエチルアゾジカルボキシラートなどのアゾジカルボン酸誘導体、トリフェニルホスフィンなどの有機リン試薬を加えることで行うことができる。
縮合反応は、脱水縮合剤を用いて行うことができる。
好ましくは、酸ハライドにする方法は、公知の溶媒、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、およびジエチルエーテル等のエーテル類;またはトルエン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、または無溶媒で行われる。
工程6で、化合物(VIa)は、化合物(IIa)または(IIa”)を、工程5と同様の手法により、公知の方法等に準じたカップリング反応、付加反応、置換反応および縮合反応などによって、化合物(V)と反応させることによって得られる。
例えば具体例として、化合物(IIa)と化合物(V)を用いたカップリング反応が挙げられる。本反応は、塩基、およびパラジウム試薬を用いて行われる。必要に応じて、ホスフィンリガンドを用いてもよい。
パラジウム試薬としては、例えば、パラジウム‐炭素、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、トランス−ジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)等が挙げられる。好ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などである。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸セシウム等のセシウム塩;リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属;水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属;ナトリウムアミド;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド;トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン、ジイソプロピルアミン等のアミン;ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等の環状アミン等が挙げられる。好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムなどである。
ホスフィンリガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)等が挙げられる。
この反応は、公知の溶媒、例えば、水;メタノール、エタノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;酢酸エチル等のエステル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリジノン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、適当な比率で混合してもよく、また、使用しなくてもよい。好ましくは、1,2-ジメトキシエタン‐水混合溶媒などである。
この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
この反応は、原料化合物1モルに対してパラジウム試薬は、約0.01〜約2当量、好ましくは、約0.01〜約0.5当量、塩基は、約0.1〜約100当量、好ましくは、約1〜約5当量、ホスフィンリガンドは、約0.01〜約2当量、好ましくは、約0.01〜約0.5当量を用いて行われる。反応温度は、通常、0℃〜200℃、好ましくは、50℃〜150℃である。反応時間は、約0.1〜約100時間、好ましくは、約0.5〜約50時間である。
工程7で、化合物(I)は、化合物(VIa)を、工程3と同様の手法により、化合物(III)または化合物(IIIa)と反応させることによって得られる。
[工程8]
工程8で、化合物(Ib)は、化合物(Ia)より、中心の不飽和環(Ba)を還元して飽和環(Bb)にすることによって得られる。
[工程9]
さらに、飽和環Bbの構成原子の一つが窒素原子の時、すなわち式(Ic−1)で示した構造の場合、工程9によるアルキル化、アシル化、保護反応などにより窒素原子が修飾された化合物(Ic−2)を得ることができる。
アルキル化は、適当なアルキル化剤を用いて適当な溶媒中で行われる。アルキル化剤としては、アルキルハライド(ヨードメタン、ヨードエタン等)などが挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合してもよく、また、使用しなくてもよい。
また、本反応は特には限定されないが、適当な塩基(例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、t−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、DBU、DBN(1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン)など)の存在下で行なうこともできる。塩基を用いる場合は、好ましくは炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどである。
反応温度は通常約−30〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。反応時間は通常約10分〜約48時間、好ましくは約30分〜24時間である。
保護反応は、一般的に知られている方法、例えば、T. W.greene,Protective groups in Organic Synthesis 3rd edition,Wiley,New York,1999に記載されている方法などによって行うことができる。
[工程10]
本工程は[工程9]で述べたアルキル化と同様の方法で行うことができる。また、適当な溶媒中にて水素化ナトリウム等の塩基存在下、重水素や重メタノールなどの重水素源を作用させることにより重水素化(R2=D)を行うこともできる。
[工程11]
本工程は[工程2]で述べた(4)保護されたアミノ基の脱保護と同様の方法で行うことができる。
[工程12]
公知の保護基に対して適切な脱保護反応を用いて脱保護反応を行うことができる。例えば、保護基Pがt−ブチルジメチルシリル基などのケイ素系保護基の場合、脱保護剤としてTBAFや、塩酸などのハロゲンイオンを有する試薬を用いて脱保護を行うことができる。
この反応は、公知の溶媒、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン、およびジエチルエーテル等のエーテル類等の溶媒中で行われる。
この反応温度は、通常、−78℃〜150℃、好ましくは、0℃〜100℃である。反応時間は、約0.1〜約100時間、好ましくは、約0.5〜約50時間である。
また、ヒドロキシ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
工程13は、工程9で述べたアルキル化反応、または工程5で述べた光延反応の条件などを用いて行うことができる。
工程14は、工程5で述べたカップリング反応の条件を用いて行うことができる。例えば、化合物(I−6)およびAr−Yとしてアリールハライド、アリールボロン酸またはアリールボロキシンに対して、塩基および銅試薬を用いて行われる。必要に応じて、リガンドを用いてもよい。
銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅等が挙げられる。
リガンドとしては、2-(ジメチルアミノ)酢酸、ピコリン酸などが挙げられる。
この反応は、無溶媒で行うか、あるいは、公知の溶媒、例えば、水;メタノール、エタノール等のアルコール類;ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;酢酸エチル等のエステル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル等のニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリジノン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、または適当な比率で混合しても用いてもよい。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等である。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、または適当な比率で混合しても用いてもよい。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
この反応は、必要に応じて、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
この反応では、原料化合物1モルに対して、Ar−Yを、通常、約0.3〜約10モル、好ましくは、約1〜約5モルの量で用い、塩基の量は、通常、約0.1〜約100当量、好ましくは、約1〜約5当量である。反応温度は、通常、0℃〜200℃、好ましくは、20℃〜150℃である。反応時間は、約0.1〜約100時間、好ましくは、約0.5〜約50時間である。
また、工程14において、環DがXとして臭素原子などのハロゲン原子を有する場合、すなわち式(I−10)で示した構造の場合においても、Ar−YとしてAr−OHを用いることにより、化合物(I−8)を製造することができる。
[工程15]
環Dがヒドロキシ基を有する時、化合物(I−6)に対して適当な溶媒中でトリフルオロメタンスルホニル化剤を用いることにより化合物(I−12)を得る事ができる。この時、適当な塩基を加えても良い。
トリフルオロメタンスルホニル化剤としては、トリフルオロメタンスルホニルクロリドや無水トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルなどが挙げられる。
[工程16]
環Dがハロゲン原子を有する時、化合物(I−10)に対して適当な溶媒中で金属触媒存在下、ボロン酸エステルを用いることにより化合物(I−13)を得る事ができる。この時、適当な塩基を加えても良い。反応中に化合物(I−14)が生成することもある。また、単離した化合物(I−13)を加水分解することにより化合物(I−14)を得ることができる。
ボロン酸エステルとしては、例えば4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロランなどが挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
金属触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などが挙げられる。
溶媒としては、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
[工程17]
環Dが保護されたホウ素原子を有する時、化合物(I−11)に対して脱保護反応を行うことにより、化合物(I−14)を得ることができる。保護基としては、例えば1,8-ジアミノナフタレンなどが挙げられる。この時、適当な溶媒中で酸を用いることにより脱保護を行うことができる。
酸としては、塩酸などが挙げられ、溶媒としては、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
[工程18]
工程18では、化合物(I−10)、(I−12)、(I−13)、あるいは(I−14)に対して、工程6で述べたパラジウム試薬を用いるカップリング反応と同様の手法を行うことによって化合物(I−15)を得ることができる。
[工程19]
工程19は、工程2の(4)保護されたアミノ基の脱保護で述べた方法と同様にして行うことができる。
[工程20]
工程20は、工程9のアルキル化で述べた方法と同様にして行うことができる。
例えば、化合物(VIa−19)に対して工程14および工程7を行うことにより、化合物(I−8)を製造することができる。また、化合物(I−8)の環Bが環Baの場合には、さらに工程8を行うことにより化合物(Ib−8)を製造することもできる。
例えば下式に示すように、化合物(VIa)は、反応式1で示した以外にも、化合物(IIa’−21)に対して工程2を、続いて化合物(IIa”−22)に対して工程6を行うことで製造した化合物(VIa−23)に対して工程21を行うことで製造することも可能である。
工程21は、1,1-ジフェニルメタンイミンなどのアミノ源を用いて工程5で述べたカップリング反応と同様にして行うことができる。
なお、アミノ源として1,1-ジフェニルメタンイミンを用いた場合は、カップリング反応の後で、工程2で述べた(4)保護されたアミノ基の脱保護を行う必要がある。
[工程22]
次に、工程22において塩基を作用させた後適当な官能基化剤を反応させることにより、官能基化された化合物(IIa”)を製造することができる。この時、適当な添加剤を加えても良い。
例えば、R’=B(OH)2の時、塩基としてn−BuLiなどが、官能基化剤としてホウ酸トリイソプロピルなどが、添加剤としてN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミンなどが、溶媒としてテトラヒドロフランなどが挙げられる。次に、工程2で述べた(4)保護されたアミノ基の脱保護を行う必要がある。なお、本反応中に脱保護が進行する場合もある。
このようにして製造された化合物(IIa”)を用いて、例えば、工程14、工程7を経ることにより化合物(I)を製造することが可能である。あるいは、化合物(IIa”)を用いて、工程6、工程14、および工程7を経ることにより化合物(I−8)を製造することも可能である。
以上述べた反応式1〜9において、環A、環Bおよび環Dを有する化合物において、環Bが環Bbでかつ環Dが結合する環Bの炭素原子が水素原子を有する場合、該当化合物を用いた工程においては、環Dが結合する環Bの炭素原子が水酸化された副生成物を与える場合がある。その一例として工程11の副生成物(Ib−9)が挙げられる。
なお、各反応式においては、副生成物を表記していない場合がある。
以上述べた反応式1〜9において、環Bおよび環Aを有する化合物において、環Bが環Baの時は、その段階で工程8を行い環Baを環Bbに変換することもできる。
上述した全工程において使用される反応剤(アリールボロン酸、アリールハライドなど)は市販品を用いるほか、公知の方法およびそれに準じた方法により調製することもできるが、以下の方法によりアリールハライド(V−29)やアリールボロン酸(V−30)、アリールボロン酸エステル(V−31)を調製することもできる。
異なる、または同一のハロゲン原子を2個有する化合物(V−28)とYがヒドロキシ基であるAr−Y、またはハロゲン原子とヒドロキシ基を有する化合物(V−28)とYがハロゲン原子であるAr−Yを用いて工程14と同様の操作を行うことにより、アリールハライド誘導体(V−29)を製造することができる。次に、工程16を行うことにより、アリールボロン酸(V−30)もしくはアリールボロン酸エステル(V−31)を製造することができる。
化合物(I)またはその中間体の塩としては、例えば、薬理学的に許容される塩等が用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好ましい例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好ましい例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。これらのうち、薬学的に許容される塩が好ましい。化合物(I)または中間体が塩基性の官能基を有する場合のその例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。化合物(I)または中間体が酸性の官能基を有する場合のその例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
(1)精神疾患[例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調性障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、心的外傷後ストレス障害、トゥーレット症候群、自閉症、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症(例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害)、神経症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病]、
(2)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後パーキンソン症候群、レヴィー小体型認知症、HIV性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、多発性硬化症]、
(3)加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]
(4)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、
(5)麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(6)外傷性脳損傷、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、ストレス性胃腸障害
等の疾患の予防・治療剤として有用である。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム,ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L−型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5−HT1A作動薬、(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5−HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(MK−869、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT−1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N−型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5−HT2A拮抗薬、5−HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等)、パーキンソン病治療薬、ALS治療薬(リルゾール等、神経栄養因子等)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬
など。
(1)本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることがきる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
mp:融点
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
IPE:ジイソプロピルエーテル
aq.:水溶液
TEA:トリエチルアミン
sat.:飽和
4A MS:4オングストローム モレキュラーシーブス
DME:1,2-ジメトキシエタン
Pd(dppf)Cl2:[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
NaH:水素化ナトリウム
BSA:ウシ血清アルブミン
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
HBSS:ハンクス平衡塩
HEPES:2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸
HMPA:ヘキサメチルリン酸トリアミド
D−MEM:ダルベッコ変法イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)
N:規定
%wet:湿重量
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。ヒドロキシ基やアミノ基、塩酸塩や臭素酸塩などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。また、水や重溶媒、その他溶媒のシグナルと重なったピークについても記載していない。
データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、観測されない場合もある。例えば、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとしてtert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。また、同位体の分子イオンピークを複数記載する場合もある。
分取HPLCを用いて精製を行った場合、C18と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルカラムを用いた。
N−[4−(1−メチルプロピル)フェニル]−3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン−9−カルボキサミド 2,2−ジオキシド
水素化ナトリウム(60%,2.0g)の乾燥THF(100mL)懸濁液に、氷冷下3−アミノピラジン−2−カルボン酸メチル(1.53g)と2−クロロエタンスルホニルクロリド(2.1mL)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合液に2−クロロエタンスルホニルクロリド(2.1mL)を追加し、室温で3日間撹拌後、再び2−クロロエタンスルホニルクロリド(2.1mL)を追加し、室温で3日間撹拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウム(15.1g)水溶液(400mL)に氷冷下滴下し、同温で1時間撹拌した。析出した沈殿物を濾取し、水、少量のメタノールで順次洗浄し、乾燥させることにより標題化合物(1.62g)を淡黄色固形物として得た。
MS(ESI+),found:244.1.
3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン−9−カルボン酸メチル 2,2−ジオキシド(1.58g)のメタノール(13mL)懸濁液に1N水酸化ナトリウム水溶液(13mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合液に1N塩酸(13.2mL)を加え、減圧下メタノールを留去した。析出した沈殿物を濾取し、水、メタノールで順次洗浄して乾燥することにより茶色固形物(866mg)を得た。得られた固形物(734mg)をDMF(20mL)に溶解し、4−sec−ブチルアニリン(0.70mL)、HOBt(686mg)、およびEDCI・HCl(859mg)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで薄め、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製後、含水エタノールから再結晶することにより、標題化合物(332mg)を淡黄色結晶として得た。
7−メチル−N−[4−(1−メチルプロピル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン−9−カルボキサミド 2,2−ジオキシド
2−アミノ−3−ブロモ−5−メチルピリジン(3.74g)のDMF(30mL)溶液に、シアン化銅(I)(4.48g)を加え、マイクロ波照射下180℃で30分間撹拌した。反応混合液に酢酸エチルと水を加え、1N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加えて撹拌し、不溶物をセライトで濾去した。水層と有機層を分離後、水層から酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、標題化合物(357mg)を無色固形物として得た。
MS(ESI+),found:134.1.
2−アミノ−5−メチルピリジン−3−カルボニトリル(353mg)のエタノール(10mL)溶液に、濃硫酸(5mL)を加え、80℃で4時間撹拌した。反応混合液を、炭酸ナトリウム(10.6g)、水(50mL)、酢酸エチル(50mL)の混合液に、氷冷下撹拌しながら滴下した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、標題化合物(373mg)を無色固形物として得た。
MS(ESI+),found:181.1.
2−アミノ−5−メチルピリジン−3−カルボン酸エチル(368mg)のDMF(20mL)溶液にピリジン(0.66mL)と2−クロロエタンスルホニルクロリド(0.32mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合液に水(50mL)と炭酸ナトリウム(1g)を加え、食塩を飽和させて、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製することにより、標題化合物(111mg)を茶色固形物として得た。
MS(ESI+),found:271.1.
7−メチル−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン−9−カルボン酸エチル 2,2−ジオキシド(106mg)のメタノール(1mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合液に1N塩酸(1.05mL)と水(1mL)を加え、析出した沈殿物を濾取し、水、少量のTHFで順次洗浄して乾燥することにより標題化合物(79mg)を淡黄色固形物として得た。
MS(ESI+),found:243.1.
7−メチル−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン−9−カルボン酸 2,2−ジオキシド(76mg)のDMF(3mL)懸濁液に、4−sec−ブチルアニリン(0.069mL)、HOBt(67mg)、およびEDCI・HCl(84mg)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合液に水(10mL)を加え、析出した沈殿物を濾取した。得られた固形物をDMSO−エタノールから再結晶することにより、標題化合物(114mg)を淡黄色結晶として得た。
実施例1と同様の方法により、実施例3の化合物を製造した。
N−(4−シクロプロピルフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン−9−カルボキサミド 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 0.42−0.78(2H,m),0.78−1.09(2H,m),1.72−2.06(1H,m),3.47−3.85(2H,m),4.65−4.85(2H,m),6.71−6.98(1H,m),6.99−7.32(2H,m),7.32−7.70(2H,m),8.09(1H,dd,J=6.4,1.9Hz),8.52(1H,dd,J=7.6,1.9Hz),12.01(1H,s).
Anal. Calcd for C17H17N3O3S:C,59.46; H,4.99; N,12.24. Found:C,59.23; H,4.91; N,12.19.
実施例4と同様の方法により、実施例5,6,7,8,9,10,11および12の化合物を製造した。
N−(2,2−ジオキシド−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン−9−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド
2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(3.54g)のDMF(80mL)溶液にHOBt−NH3(4.48g)、EDCI・HCl(5.65g)を室温下加えた。反応混合物を室温下で3日間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンで洗浄して標題化合物(1.10g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 4.18−4.35(4H,m),6.89(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,brs),7.34−7.44(2H,m),7.80(1H,brs).
3−ブロモピリジン−2−アミン(3g)の脱水THF(30mL)混合液を2−クロロエタンスルホニルクロリド(7.07g)および水素化ナトリウム(60%、3.47g)の脱水THF(30mL)混合液に室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、THFを減圧下にて除去した。生じた沈殿をろ取し、水とジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(3.41g)を白色固体として得た。
MS(ESI+),found:262.9.
9−ブロモ−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド(100mg)のDMF(1mL)溶液にトルエン(2mL)、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(74.9mg)、炭酸セシウム(248mg)、9,9−ジメチル−4,5−(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(33.0mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(34.8mg)を室温下加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で5時間撹拌後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)および再結晶(メタノール/ジイソプロピルエーテル)で精製して標題化合物(25.4mg)を得た。
9−ビフェニル−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
2M炭酸ナトリウム水溶液(6.64mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.512g)、ビフェニル−4−イルボロン酸(2.28g)および3−ブロモピリジン−2−アミン(1.532g)の脱水THF(30mL)混合液を終夜加熱還流した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮して固体を得た。得られた固体をトルエン、ジイソプロピルエーテルおよびアセトニトリルから結晶化し標題化合物(1.428g)を白色固体として得た。
MS(ESI+),found:247.4.
3−ビフェニル−4−イルピリジン−2−アミン(700mg)の脱水THF(30mL)混合液を、水素化ナトリウム(60%,568mg)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(1390mg)の脱水THF(30mL)混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とヘキサンを加えた。生じた沈殿をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物(652mg)を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.42−3.54(2H,m),4.60−4.76(2H,m),6.73(1H,t,J=6.8Hz),7.34−7.42(1H,m),7.44−7.54(2H,m),7.59−7.66(2H,m),7.66−7.76(5H,m),7.80(1H,dd,J=6.6,1.7Hz).
mp 315−316℃
MS (API+), found: 337.0
Anal. Calcd for C19H16N2O2S−0.2H2O:C,66.94; H,4.88; N,8.22. Found:C,67.25; H,4.82; N,8.15.
9−[4−(1−メチルエチル)フェノキシ]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
3−ブロモピリジン−2−アミン(1200mg)、リン酸三カリウム(2945mg)、4−イソプロピルフェノール(1134mg)、ヨウ化銅(I)(132mg)およびピコリン酸(171mg)のDMSO(40mL)混合液を窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(180.4mg)を淡褐色固体として得た。
MS(ESI+),found:229.1.
実施例14の工程Bと同様の方法により、上記A)の化合物から標題化合物を得た。
9−{[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルファニル}−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
4−イソプロピルベンゼンチオール(2.288g)、3−ブロモピリジン−2−アミン(2.0g)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(0.669g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.529g)およびDIEA(7.47mL)のトルエン(57.8mL)混合液を窒素雰囲気下120℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2508mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+),found:245.3.
実施例14の工程Bと同様の方法により、上記A)の化合物から標題化合物を得た。
実施例16と同様の方法により実施例17の化合物を製造した。
実施例15と同様の方法により実施例18の化合物を製造した。
9−{[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルフィニル}−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
9−{[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル}−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
9−(ベンジルスルフィニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
9−(ベンジルスルホニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
9−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
2M炭酸ナトリウム水溶液(8.67mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(668mg)、4−イソプロピルフェニルボロン酸(2844mg)および3−ブロモピリジン−2−アミン(2.0g)の1,2−ジメトキシエタン(30mL)混合液を終夜加熱還流した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2267mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+),found:213.4
3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]ピリジン−2−アミン(700mg)の脱水THF(15mL)混合液を水素化ナトリウム(60%,659mg)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(1613mg)の脱水THF(15mL)混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。生じた沈殿をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物(738mg)を白色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルとジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.23(6H,d,J=7.2Hz),2.92(1H,spt,J=6.9Hz),3.37−3.51(2H,m),4.55−4.72(2H,m),6.70(1H,t,J=6.8Hz),7.22−7.34(2H,m),7.40−7.49(2H,m),7.60(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,1.7Hz).
mp 239−241℃
Anal. Calcd for C16H18N2O2S:C,63.55; H,6.00; N,9.26. Found:C,63.37; H,6.00; N,9.28.
実施例15と同様の方法により、実施例24の化合物を製造した。
9−{2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]エチル}−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)ジクロリド(0.811g)、3−ブロモピリジン−2−アミン(2g)、1−エチニル−4−イソプロピルベンゼン(1.667g)およびヨウ化銅(I)(0.22g)のトリエチルアミン(38.6mL)混合液を加熱還流した。反応混合物に水を加えセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1273mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+),found:237.4.
10%パラジウム−炭素(50%wet,50mg)および 3−{[4−(1−メチルエチル)フェニル]エチニル}ピリジン−2−アミン(662.8mg)のメタノール(15mL)混合液を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(246.6mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI+),found:241.4.
3−{2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]エチル}ピリジン−2−アミン(150mg)の脱水THF(5mL)混合液を水素化ナトリウム(60%,125mg)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(305mg)の脱水THF(5mL)混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。生じた沈殿をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物(149mg)を白色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルとジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.18(6H,d,J=7.2Hz),2.63−2.96(5H,m),3.37−3.50(2H,m),4.50−4.68(2H,m),6.56(1H,t,J=6.8Hz),7.03−7.30(4H,m),7.45(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.65(1H,dd,J=6.8,1.5Hz).
Anal. Calcd for C18H22N2O2S−0.25H2O:C,64.55; H,6.77; N,8.36. Found:C,64.46; H,6.65; N,8.34.
9−{[4−(1−メチルエチル)フェニル]エチニル}−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.21(6H,d,J=7.2Hz),2.81−3.07(1H,m),3.39−3.56(2H,m),4.56−4.67(2H,m),6.64(1H,t,J=7.0Hz),7.25−7.36(2H,m),7.40−7.49(2H,m),7.79(1H,dd,J=6.8,1.5Hz),7.87(1H,dd,J=7.2,1.5Hz).
mp 258−262℃
Anal. Calcd for C18H18N2O2S−0.125H2O:C,65.78; H,5.60; N,8.52. Found:C,65.75; H,5.63; N,8.51.
N−(2,2−ジオキシド−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン−9−イル)−2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド
2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニトリル(200mg)に濃硫酸(2mL)、水(0.3mL)を室温下加えた。反応混合物を40℃で3時間撹拌後、水を加えて室温下で40分間撹拌した。生成した固体をろ取し、精製水で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物(190.6mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 5.80(2H,brs),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.58−7.70(2H,m).
実施例13の工程Bと同様の方法により、上記A)の化合物から標題化合物を得た。
9−ビフェニル−4−イル−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.64−1.91(3H,m),1.94−2.15(1H,m),3.18−3.38(2H,m),3.39−3.67(2H,m),3.70−4.06(3H,m),7.25−7.32(2H,m),7.32−7.40(1H,m),7.41−7.52(2H,m),7.56−7.63(2H,m),7.63−7.69(2H,m).
mp 238−239℃
Anal. Calcd for C19H20N2O2S:C,67.03; H,5.92; N,8.23. Found:C,66.75; H,5.91; N,8.14.
9−{5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
2−アミノピリジン−3−カルボニトリル(4800mg)およびヒドロキシアミン塩酸塩(4200mg)のエタノール(125mL)混合液に炭酸ナトリウム(6406mg)の水(25mL)溶液を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮して標題化合物(5442mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+),found:153.4.
2−アミノ−N’−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシミドアミド(1070mg)、HOBt・H2O(1185mg)、EDCI・HCl(1483mg)および4−イソプロピル安息香酸(1270mg)の脱水DMF(40mL)混合液を室温で終夜撹拌した後80℃で24時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(302mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+),found:281.1.
実施例14の工程Bと同様の方法により、上記B)の化合物から標題化合物を得た。
9−(4−シクロヘキシルフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
2M炭酸ナトリウム水溶液(0.396mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30.5mg)、4−シクロヘキシルフェニルボロン酸(140mg)および3−ブロモピリジン−2−アミン(91mg)の1,2−ジメトキシエタン(20mL)および水(5mL)混合液を窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(57.4mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+),found:253.2.
3−(4−シクロヘキシルフェニル)ピリジン−2−アミン(57mg)の脱水THF(5mL)混合液を水素化ナトリウム(60%,45.2mg)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(110mg)の脱水THF(5mL)混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水を加えた。生じた沈殿をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物(40.3mg)を白色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.11−1.57(5H,m),1.62−1.93(5H,m),2.39−2.58(1H,m),3.36−3.54(2H,m),4.55−4.70(2H,m),6.69(1H,t,J=6.8Hz),7.20−7.30(2H,m),7.37−7.46(2H,m),7.60(1H,d,J=6.4Hz),7.75(1H,d,J=6.4Hz).
mp 294−298℃
9−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
炭酸ナトリウム(1.905g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(519 mg)、4−フェノキシフェニルボロン酸(2.5g)および3−ブロモピリジン−2−アミン(1.555g)の1,2−ジメトキシエタン(60mL)および水(12mL)混合液を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.289g)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+),found:263.1.
3−(4−フェノキシフェニル)ピリジン−2−アミン(47mg)の脱水THF(5mL)混合液を水素化ナトリウム(60%,35.8mg)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(88mg)の脱水THF(5mL)混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とヘキサンを加えた。生じた沈殿をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物(53.2mg)を白色固体として得た。得られた固体をTHFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.40−3.54(2H,m),4.59−4.73(2H,m),6.65−6.79(1H,m),6.96−7.14(4H,m),7.14−7.27(1H,m),7.34−7.50(2H,m),7.50−7.60(2H,m),7.60−7.71(1H,m),7.74−7.83(1H,m).
mp 252−253℃
Anal. Calcd for C19H16N2O3S−0.25H2O:C,63.94; H,4.66; N,7.85. Found:C,63.93; H,4.55; N,7.78.
9−[4−(1−メチルプロピル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
炭酸ナトリウム(412mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(112mg)、4−(1−メチルプロピル)フェニルボロン酸(450mg)および3−ブロモピリジン−2−アミン(336mg)の1,2−ジメトキシエタン(15mL)および水(3mL)混合液を窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(392mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+),found:227.3.
3−[4−(1−メチルプロピル)フェニル]ピリジン−2−アミン(300mg)の脱水THF(5mL)混合液を水素化ナトリウム(60%,265mg)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(648mg)の脱水THF(5mL)混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とヘキサンを加えた。生じた沈殿をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物(376mg)を白色固体として得た。得られた固体をTHF、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.59(2H,quin,J=7.3Hz),2.62(1H,sxt,J=7.1Hz),3.39−3.50(2H,m),4.57−4.72(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),7.19−7.29(2H,m),7.40−7.49(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,1.7Hz).
mp 237−239℃
Anal. Calcd for C17H20N2O2S−0.1H2O:C,64.16; H,6.40; N,8.80. Found:C,64.21; H,6.39; N,8.73.
9−[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
炭酸ナトリウム(906mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(247mg)、4−(1−メチルエトキシ)フェニルボロン酸(1000mg)および3−ブロモピリジン−2−アミン(0.739g)の1,2−ジメトキシエタン(50mL)および水(10mL)混合液を窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(883mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+),found:229.1.
3−[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]ピリジン−2−アミン(350mg)の脱水THF(5mL)混合液を水素化ナトリウム(60%,307mg)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(750mg)の脱水THF(5mL)混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とヘキサンを加えた。生じた沈殿をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物(360mg)を白色固体として得た。得られた固体をTHF、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.28(6H,d,J=6.0Hz),3.38−3.55(2H,m),4.54−4.79(3H,m),6.68(1H,t,J=7.0Hz),6.88−7.01(2H,m),7.39−7.52(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.73(1H,dd,J=6.8,1.5Hz).
mp 245−247℃
Anal. Calcd for C16H18N2O3S:C,60.36; H,5.70; N,8.80. Found:C,60.13; H,5.57; N,8.84.
9−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
炭酸ナトリウム(0.903g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.246g)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(1.14g)および3−ブロモピリジン−2−アミン(0.737g)の1,2−ジメトキシエタン(50mL)および水(10mL)混合液を窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.069g)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+),found:255.1.
3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2−アミン(350mg)の脱水THF(5mL)混合液を水素化ナトリウム(60%,275mg)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(673mg)の脱水THF(5mL)混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とヘキサンを加えた。生じた沈殿をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物(333mg)を白色固体として得た。得られた固体をTHF、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.39−3.53(2H,m),4.56−4.75(2H,m),6.73(1H,t,J=7.0Hz),7.35−7.49(2H,m),7.58−7.75(3H,m),7.81(1H,dd,J=6.8,1.5Hz).
mp 249−251℃
Anal. Calcd for C14H11F3N2O3S−0.2H2O:C,48.33; H,3.30; N,8.05. Found:C,48.43; H,3.12; N,8.09.
9−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
炭酸ナトリウム(1.31g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.357g)、4−tert−ブチルフェニルボロン酸(1.43g)および3−ブロモピリジン−2−アミン(1.069g)の1,2−ジメトキシエタン(50mL)および水(10mL)混合液を窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.274g)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+),found:227.0.
3−(4−tert−ブチルフェニル)ピリジン−2−アミン(350mg)の脱水THF(5mL)混合液を水素化ナトリウム(60%,309mg)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(756mg)の脱水THF(5mL)混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とヘキサンを加えた。生じた沈殿をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物(376mg)を白色固体として得た。得られた固体をTHF、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.31(9H,s),3.38−3.52(2H,m),4.52−4.75(2H,m),6.70(1H,t,J=6.8Hz),7.35−7.53(4H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,1.5Hz).
mp 291−292℃
Anal. Calcd for C17H20N2O2S:C,64.53; H,6.37; N,8.85. Found:C,64.26; H,6.38; N,8.86.
N’−{[4−(1−メチルエチル)フェニル]カルボニル}−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン−9−カルボヒドラジド 2,2−ジオキシド
4−イソプロピル安息香酸(10g)および硫酸(5mL)のメタノール(50mL)混合液を終夜加熱還流した後、ヒドラジン一水和物(3.66g)を加え、終夜加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物(10.32g)を黄色油状物として得た。
MS(ESI+),found:179.0.
メチル 4−(1−メチルエチル)ベンゾアート(10g)とヒドラジン一水和物(5.62g)のメタノール(50mL)混合液を終夜加熱還流した。反応混合物にトルエン(50mL)を加え、120℃で終夜加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(9.22g)を白色固体として得た。
MS(ESI+),found:179.0.
メチル 2−アミノニコチナート(4g)および2M水酸化ナトリウム水溶液(35mL)のTHF(50mL)混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。水層を1M塩酸で酸性にし、THFで抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(1.78g)を白色固体として得た。
MS(ESI+),found:139.3.
4−(1−メチルエチル)ベンゾヒドラジド(2194mg)、HOBt・H2O(2073mg)、EDCI・HCl(2595mg)および2−アミノピリジン−3−カルボン酸(1700mg)の脱水DMF(50mL)混合液を60℃で終夜撹拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合液で結晶化して標題化合物(2.4489g)を白色固体として得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(276.1mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+),found:299.3.
Lawesson試薬(746mg)および2−アミノ−N’−{[4−(1−メチルエチル)フェニル]カルボニル}ピリジン−3−カルボヒドラジド(1000mg)のトルエン(50mL)および脱水THF(50mL)混合液を80℃で終夜撹拌した。生じた沈殿をろ取し、THFで洗浄して白色固体(1082.2mg)を得た。得られた固体(80mg)のDMSO(15mL)混合液を水素化ナトリウム(60%,32.4mg)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(220mg)の脱水THF(15mL)混合液に氷冷下加え、反応混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカ結合シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(27.3mg)を白色固体として得た。
実施例13と同様の方法により実施例37の化合物を製造した。
9−(4−tert−ブチルフェニル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.28(9H,s),1.61−1.83(3H,m),1.83−2.09(1H,m),3.22−3.30(2H,m),3.38−3.56(2H,m),3.66−3.93(3H,m),7.06−7.18(2H,m),7.28−7.37(2H,m).
mp 232−236℃
Anal. Calcd for C17H24N2O2S−0.125H2O:C,63.27; H,7.57; N,8.68. Found:C,63.11; H,7.71; N,8.44.
9−[4−(1−メチルプロピル)フェニル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 0.78(3H,t,J=7.4Hz),1.18(3H,d,J=7.2Hz),1.54(2H,quin,J=7.2Hz),1.62−1.81(3H,m),1.87−2.11(1H,m),2.50−2.67(1H,m),3.15−3.36(2H,m),3.37−3.56(2H,m),3.66−3.98(3H,m),7.03−7.22(4H,m).
Anal. Calcd for C17H24N2O2S−0.25H2O:C,62.83; H,7.60; N,8.62. Found:C,62.85; H,7.56; N,8.37.
9−[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.25(6H,d,J=6.1Hz),1.61−1.81(3H,m),1.84−2.07(1H,m),3.17−3.30(2H,m),3.36−3.55(2H,m),3.64−3.72(1H,m),3.72−3.94(2H,m),4.57(1H,quin,J=6.1Hz),6.76−6.90(2H,m),7.02−7.15(2H,m).
mp 191−192℃
Anal. Calcd for C16H22N2O3S−0.25H2O:C,58.78; H,6.94; N,8.57. Found:C,58.82; H,6.93; N,8.52.
9−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.64−1.87(3H,m),2.02(1H,d,J=6.0Hz),3.22−3.30(2H,m),3.38−3.60(2H,m),3.70−3.94(3H,m),7.24−7.40(4H,m).
mp 207−208℃
Anal. Calcd for C14H15N2O3SF3−0.2H2O:C,47.78; H,4.41; N,7.96. Found:C,47.89; H,4.38; N,7.96.
9−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.20(6H,d,J=7.2Hz),1.61−1.82(3H,m),1.86−2.09(1H,m),2.86(1H,quin,J=6.9Hz),3.22−3.30(2H,m),3.37−3.58(2H,m),3.64−3.96(3H,m),7.03−7.14(2H,m),7.14−7.24(2H,m).
mp 198−203℃
Anal. Calcd for C16H22N2O2S−0.125H2O:C,62.26; H,7.27; N,9.08. Found:C,62.19; H,7.34; N,8.99.
9−(4−フェノキシフェニル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.63−1.84(3H,m),1.86−2.07(1H,m),3.28(2H,t,J=6.4Hz),3.48(2H,dq,J=12.4,6.4Hz),3.66−3.90(3H,m),6.89−6.98(2H,m),6.98−7.05(2H,m),7.10−7.18(1H,m),7.18−7.27(2H,m),7.34−7.46(2H,m).
9−ビフェニル−4−イル−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.37-3.53 (2H, m), 4.60-4.74 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.34-7.44 (1H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.58-7.67 (2H, m), 7.67-7.76 (5H, m), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
MS (API+), found: 337.3
実施例44と同様の方法により実施例45の化合物を製造した。
9−ナフタレン−2−イル−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
3−ブロモピリジン−2−アミン(1.0g)の1,2−ジメトキシエタン(50mL)溶液にナフタレン−2−イルボロン酸(1.292g)、炭酸ナトリウム(1.225g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.334g)、水(10mL)を室温下加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で5時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリルで洗浄して標題化合物(0.876g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 5.65(2H,s),6.70(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),7.44(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.51−7.60(3H,m),7.91−8.03(5H,m).
60%水素化ナトリウム(0.79g)のTHF(20mL)懸濁液に2−クロロエタンスルホニルクロリド(1.93g)を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下で5分間撹拌後、3−(ナフタレン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.87g)のTHF(20mL)溶液を加えた。反応混合物を室温下で終夜撹拌ののち50℃で1時間撹拌後、水およびヘキサンを氷冷下加えた。生成した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物(0.88g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.43−3.56(2H,m),4.62−4.74(2H,m),6.76(1H,t,J=7.0Hz),7.50−7.59(2H,m),7.68(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.75(1H,dd,J=7.2,1.1Hz),7.83(1H,dd,J=6.6,0.9Hz),7.88−8.01(4H,m).
9−(3−フルオロビフェニル−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
3−ブロモピリジン−2−アミン(1.0g)の1,2−ジメトキシエタン(50mL)溶液に3−フルオロビフェニル−4−イルボロン酸(1.623g)、炭酸ナトリウム(1.225g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.334g)、水(10mL)を室温下加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶(THF/ジイソプロピルエーテル)で精製して標題化合物(1.528g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 5.74(2H,brs),6.68(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),7.35−7.46(4H,m),7.47−7.55(2H,m),7.56−7.65(3H,m),7.98(1H,dd,J=4.9,1.9Hz).
60%水素化ナトリウム(0.76g)のTHF(20mL)懸濁液に2−クロロエタンスルホニルクロリド(1.85g)を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下で5分間撹拌後、3−(3−フルオロビフェニル−4−イル)ピリジン−2−アミン(1.0g)のTHF(20mL)溶液を加えた。反応混合物を室温下で終夜撹拌後、水およびヘキサンを氷冷下加えた。生成した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物(1.06g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.46−3.54(2H,m),4.63−4.72(2H,m),6.75(1H,t,J=7.0Hz),7.39−7.64(8H,m),7.76(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.83(1H,dd,J=6.8,1.5Hz).
9−(3−フルオロビフェニル−4−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.66−1.92(3H,m),1.94−2.13(1H,m),3.40−3.67(3H,m),3.72−3.99(3H,m),7.05−7.28(2H,m),7.30−7.70(7H,m).
9−ナフタレン−2−イル−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.74−2.29(4H,m),3.26−3.37(2H,m),3.40−3.60(2H,m),3.87−4.10(3H,m),7.30(1H,d,J=1.9Hz),7.42−7.51(2H,m),7.56−7.63(1H,m),7.75−7.85(3H,m).
9−(5−フェニルチオフェン−2−イル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
炭酸ナトリウム(799mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(218mg)、3−ブロモピリジン−2−アミン(652mg)および5−フェニルチオフェン−2−イルボロン酸(1000mg)の水(10mL)および1,2−ジメトキシエタン(50mL)の混合液を窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(579mg)を濃黄色固体として得た。
MS(ESI+),found:253.2.
3−(5−フェニルチオフェン−2−イル)ピリジン−2−アミン(250mg)の脱水THF(10mL)混合液を、水素化ナトリウム(60%、198mg)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(485mg)の脱水THF(10mL)混合液に氷冷下で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、生じた沈殿を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(262mg)を黄色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルから結晶化して黄色固体を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.46−3.63(2H,m),4.63−4.76(2H,m),6.77(1H,dd,J=7.6,6.8Hz),7.27−7.39(1H,m),7.39−7.50(2H,m),7.52(1H,d,J=4.2Hz),7.65−7.75(2H,m),7.76−7.85(2H,m),8.25(1H,dd,J=7.6,1.5Hz).
mp 241−242℃
Anal. Calcd for C17H14N2O2S2:C,59.63; H,4.12; N,8.18. Found:C,59.37; H,4.12; N,8.03.
9−{(E)−2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]エテニル}−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
トリエチルアミン(246mg)、1−エチニル−4−イソプロピルベンゼン(3500mg)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(3417mg)およびジルコノセンクロリドヒドリド(626mg)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6030mg)を黄色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.24(6H,d,J=7.2Hz),1.31(12H,s),2.78−3.02(1H,m),6.11(1H,d,J=18.1Hz),7.20(2H,d,J=7.9Hz),7.31−7.47(3H,m).
実施例14の工程Bと同様の方法により、上記A)の化合物から標題化合物を得た。
9−{[4−(1−メチルエチル)ベンジル]オキシ}−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
炭酸セシウム(2.82g)、1,10−フェナントロリン(0.208g)、(4−イソプロピルフェニル)メタノール(8.68g)、3−ブロモピリジン−2−アミン(1g)およびヨウ化銅(I)(0.110g)のトルエン(10mL)混合液を窒素雰囲気下110℃で終夜撹拌し、130℃で5時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.92g)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+),found:243.1.
実施例14の工程Bと同様の方法により、上記A)の化合物から標題化合物を得た。
9−(5−フェニルフラン−2−イル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
フラン−2−ボロン酸(2500mg)と3−ブロモピリジン−2−アミン(2974mg)から実施例14の工程Aと同様の方法により標題化合物(2600mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI+),found:161.0.
臭素(1425mg)の酢酸(30mL)混合液を3−フラン−2−イルピリジン−2−アミン(1500mg)の酢酸(30mL)混合液に氷冷下で加え、反応混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液にヘキサンおよび酢酸エチルの混合液を加え、生じた沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物(2674mg)を褐色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 6.86(1H,d,J=3.8Hz),7.03(1H,dd,J=7.7,6.2Hz),7.10(1H,d,J=3.4Hz),7.79(2H,brs),8.06(1H,dd,J=6.2,1.7Hz),8.19(1H,dd,J=7.5,1.5Hz).
3−(5−ブロモフラン−2−イル)ピリジン−2−アミン臭化水素酸塩とフェニルボロン酸から実施例14の工程Aと同様の方法により標題化合物(1.19g)を黄色固体として得た。
実施例14の工程Bと同様の方法により、上記C)の化合物から標題化合物を得た。
9−(2−フルオロビフェニル−4−イル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
3−ブロモピリジン−2−アミン(1.0g)の1,2−ジメトキシエタン(50mL)溶液に2−フルオロビフェニル−4−イルボロン酸(1.623g)、炭酸ナトリウム(1.225g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.334g)、水(10mL)を室温下加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で終夜撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶(THF/ジイソプロピルエーテル)で精製して標題化合物(1.175g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 5.74(2H,s),6.68(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),7.35−7.46(4H,m),7.48−7.55(2H,m),7.56−7.65(3H,m),7.98(1H,dd,J=4.9,1.9Hz).
60%水素化ナトリウム(0.76g)のTHF(20mL)懸濁液に2−クロロエタンスルホニルクロリド(1.85g)を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下で5分間撹拌後、3−(2−フルオロビフェニル−4−イル)ピリジン−2−アミン(1.0g)のTHF(20mL)溶液を加えた。反応混合物を室温下で終夜撹拌後、水およびヘキサンを氷冷下加えた。生成した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物(0.724g)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.45−3.54(2H,m),4.64−4.72(2H,m),6.75(1H,t,J=7.0Hz),7.39−7.63(8H,m),7.75(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.83(1H,dd,J=6.8,1.5Hz).
9−(2−フルオロビフェニル−4−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 1.81−2.25(4H,m),3.25−3.38(2H,m),3.40−3.58(2H,m),3.86−3.99(3H,m),6.92−7.06(2H,m),7.32−7.48(4H,m),7.49−7.57(2H,m).
9−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
9−(5−フェニルチオフェン−2−イル)−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.71−2.04(3H,m),2.04−2.21(1H,m),3.20−3.32(2H,m),3.46(2H,t,J=6.1Hz),3.80(2H,t,J=6.6Hz),4.03(1H,t,J=5.7Hz),6.96(1H,d,J=3.8Hz),7.25−7.33(1H,m),7.35(1H,d,J=3.8Hz),7.37−7.46(2H,m),7.57−7.65(2H,m).
9−{2−[4−(1−メチルエチル)フェニル]エチル}−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ピコリン酸(0.427 g)、リン酸三カリウム(11.04 g)、ヨウ化銅(I)(0.660 g)、7-メトキシナフタレン-2-オール(6.04 g)、3-ブロモピリジン-2-アミン(3 g)およびDMSO(50 mL)の混合物を窒素雰囲気下、140℃で終夜撹拌した。そこに水を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.667 g)を淡黄色固体として得た。
MS (API+), found: 267.1
水素化ナトリウム(60%、375 mg)、2-クロロエタンスルホニルクロリド (612 mg) および脱水THF(15 mL)の混合物に3-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]ピリジン-2-アミン(500 mg)および脱水THF(15 mL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌後、水を加え、THFを減圧留去した。生じた沈殿物を水とジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(348 mg)を淡褐色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルおよびジイソプロピルエーテル から結晶化し、淡褐色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.61 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.56-4.83 (2H, m), 6.61 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.03-7.18 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 6.8, 1.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz).
mp 235-237 ℃.
Anal. Calcd for C18H16N2O4S-1/3H2O:C,59.66;H,4.64;N,7.73. Found:C,59.73;H,4.55;N,7.80.
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド(120 mg)、酸化白金(IV)(76 mg) および酢酸(10 mL)の混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して標題化合物(27.4 mg)を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-2.13 (4H, m), 3.22-3.38 (2H, m), 3.38-3.61 (2H, m), 3.76-3.91 (5H, m), 5.03 (1H, t, J = 3.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 9.1, 3.8 Hz).
9-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2-クロロニコチン酸メチル(5 g)、脱水THF(30 mL)およびエタノール(30 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(4.41 g)を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.22 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 144.0
トリフェニルホスフィン(2740 mg)、4-イソプロピルフェノール(1138 mg)、(2-クロロピリジン-3-イル)メタノール(1000 mg)および脱水THF(20 mL)の混合物にDEAD(40%トルエン溶液、4549 mg)を室温で30分かけて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、DEAD(40%トルエン溶液、919 mg)を室温で加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1623 mg)を橙色油状物として得た。
MS (API+), found: 262.1
ナトリウムtert-ブトキシド(0.617 g)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.160 g)、1,1-ジフェニルメタンイミン(1.008 g)、2-クロロ-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピリジン(1.12 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.118 g)およびトルエン(20 mL)の混合物を110℃で6時間撹拌した。反応混合物にTHFを加え、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にTHF(25 mL)および1M塩酸(25 mL)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで週出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して不純物を含む標題化合物(902.2 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (API+), found: 243.1
3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピリジン-2-アミン(600 mg)と脱水THF(10 mL)の混合物を、水素化ナトリウム(60%、495 mg)、2-クロロエタンスルホニルクロリド(1211 mg)および脱水THF(10 mL)の混合物に室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(303 mg)を白色固体として得た。得られた固体をTHF-ジイソプロピルエーテルから結晶化して白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.74-3.00 (1H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 4.57-4.74 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.86-6.95 (2H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 7.0, 1.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.4 Hz).
mp 212-214℃.
Anal. Calcd for C17H20N2O3S-1/10H2O:C,61.09;H,6.09;N,8.38. Found:C,61.10;H,6.12;N,8.36.
(9R)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体 (603 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:メタノール = 100)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (296 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.85 (3H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 3.20-3.31 (2H, m), 3.36-3.62 (2H, m), 3.63-3.96 (3H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 6.98-7.08 (2H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.33-7.45 (2H, m).
mp 171-176℃.
Anal. Calcd for C19H20N2O3S:C,64.02;H,5.66;N,7.86. Found:C,63.86;H,5.78;N,7.81.
(9S)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体 (603 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:メタノール = 100)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (288 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.84 (3H, m), 1.89-2.10 (1H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.38-3.61 (2H, m), 3.68-3.95 (3H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.34-7.46 (2H, m).
mp 174-175℃.
Anal. Calcd for C19H20N2O3S:C,64.02;H,5.66;N,7.86. Found:C,63.92;H,5.78;N,7.82.
9-ビフェニル-4-イル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-ビフェニル-4-イル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド(300 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK ADH (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 660/170/170 (v/v/v))にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (140 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.89 (3H, m), 1.93-2.14 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.39-3.66 (2H, m), 3.71-4.00 (3H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m).
mp 220-222℃.
Anal. Calcd for C19H20N2O2S:C,67.03;H,5.92;N,8.23. Found:C,66.84;H,5.92;N,8.17.
9-ビフェニル-4-イル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-ビフェニル-4-イル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド(300 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK ADH (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 660/170/170 (v/v/v))にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (138 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.88 (3H, m), 1.92-2.13 (1H, m), 3.24-3.31 (2H, m), 3.41-3.62 (2H, m), 3.71-3.96 (3H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m).
mp 224-227℃.
Anal. Calcd for C19H20N2O2S-1/5H2O:C,66.33;H,5.98;N,8.14. Found:C,66.50;H,5.93;N,8.10.
9-[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (450 mg)、ヨードシクロペンタン (639 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (3 mL)混合物を130℃で終夜攪拌した。次いで、ヨードシクロペンタン (639 mg)を加え、150℃ で5時間攪拌した。混合物を1N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、粗生成物 (81.1 mg)を得た。それを分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中H2Oで溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮し、標題化合物 (52.3 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.84 (6H, m), 1.82-2.04 (2H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 4.54-4.74 (2H, m), 4.75-4.94 (1H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87-7.04 (2H, m), 7.37-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
mp 254-256℃.
Anal. Calcd for C18H20N2O3S-1/4H2O:C,61.96;H,5.92;N,8.03. Found:C,62.20;H,5.86;N,7.98.
9-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (300 mg)、1-ヨード-2,2-ジメチルプロパン (430 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (200 mg)のDMSO (5 mL)混合物を150℃で1時間攪拌した。水を加えて沈殿物を得た。この沈殿物をろ取し、Et2O-水で洗浄した。沈殿物をCH3CN-IPEから結晶化させ、標題化合物 (182 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (9H, s), 3.37-3.56 (2H, m), 3.67 (2H, s), 4.53-4.74 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
mp 258-259℃.
Anal. Calcd for C18H22N2O3S-1/4H2O:C,61.60;H,6.46;N,7.98. Found:C,61.61;H,6.33;N,7.95.
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム (491 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (80 mg)、4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (612 mg)および3-クロロピラジン-2-アミン (300 mg)の水(3 mL)およびDME (15 mL)混合物を80℃で4時間攪拌した。シリカゲルを加え、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピラジン-2-アミン (485 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 270.1
3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピラジン-2-アミン (470 mg)のTHF(乾燥) (25.00 mL)混合物を、NaH (60%、349 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (853 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)混合物に室温で加えた。混合物を室温で終夜および80℃で3時間攪拌した。水を加え、減圧下THFを除去した。沈殿物をろ取し、水-Et2Oで洗浄して標題化合物 (522 mg)を黄色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて黄色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.61 (6H, m), 1.61-1.82 (2H, m), 1.82-2.03 (2H, m), 3.43-3.61 (2H, m), 4.30-4.52 (1H, m), 4.53-4.69 (2H, m), 6.86-7.07 (2H, m), 7.53-7.65 (1H, m), 7.65-7.76 (1H, m), 7.90-8.05 (2H, m).
mp 239-240℃.
Anal. Calcd for C18H21N3O3S:C,60.15;H,5.89;N,11.69. Found:C,60.00;H,5.90;N,11.66.
9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (602 mg)、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン (780 mg)、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン (780 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (602 mg)のDMSO (5 mL)混合物を130℃で3時間攪拌した。混合物を1N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、MeOHで溶出)に通して標題化合物 (357 mg)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.45 (2H, m), 1.58-1.77 (2H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.80-3.94 (4H, m), 4.53-4.74 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.91-7.02 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
mp 268-269℃.
Anal. Calcd for C19H22N2O4S-1/8H2O:C,60.58;H,5.95;N,7.44. Found:C,60.49;H,5.91;N,7.79.
9-[4-(シクロプロピルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (450 mg)、ブロモシクロプロパン (394 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (3 mL)混合物を130℃で終夜攪拌した。次いで、ブロモシクロプロパン (788 mg)およびヨウ化ナトリウム (488 mg)を加え、150℃で5時間攪拌した。混合物を1N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮して茶色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して50.9 mgの黄色固体を得た。固体を分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中H2Oで溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮して標題化合物 (26.8 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.88 (4H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 6.1, 3.0 Hz), 4.50-4.74 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.92-7.16 (2H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.53-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 6.4 Hz).
9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (750 mg)、4-ブロモテトラヒドロ-2H-ピラン (896 mg)、ヨウ化ナトリウム (814 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (5 mL)混合物を150℃で終夜および160℃で24時間攪拌した。混合物を1N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して白色固体 (66.6 mg)を得た。固体を分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中H2Oで溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物(17.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.73 (2H, m), 1.99 (2H, dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 3.38-3.58 (4H, m), 3.76-3.99 (2H, m), 4.56-4.75 (3H, m), 6.69 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.95-7.08 (2H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.4, 1.5 Hz).
9-[4-(1-エチルプロポキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (750 mg)、3-ブロモペンタン (820 mg)、ヨウ化ナトリウム (814 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (5 mL)混合物を150℃で3時間攪拌した。混合物を1N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して固体を得た。この物質を分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中H2Oで溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物(36.1 mg)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.76 (4H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 4.17-4.37 (1H, m), 4.55-4.73 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87-7.02 (2H, m), 7.37-7.51 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.8 Hz).
7-クロロ-9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム (307 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (50.1 mg)、4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (414 mg)および3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-アミン (300 mg)のDME (15 mL)および水(3 mL)混合物を 80℃で5時間攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (212 mg)を黄色粘性物質として得た。
MS (API+), found: 303.1
5-クロロ-3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン (210 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物を、NaH (60%、139 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (339 mg)のTHF(乾燥) (10.0 mL)混合物に室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え、減圧濃縮した。残渣を水およびIPEで洗浄して標題化合物 (232 mg)を薄黄色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサンから結晶化させて薄黄色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.61 (6H, m), 1.63-1.83 (2H, m), 1.83-2.04 (2H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 4.27-4.49 (1H, m), 4.51-4.72 (2H, m), 6.87-7.09 (2H, m), 7.38-7.59 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz).
mp 284-287℃.
Anal. Calcd for C19H21N2O3SCl:C,58.08;H,5.39;N,7.13. Found:C,57.82;H,5.41;N,7.06.
9-[4-(シクロペンチルメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (450 mg)、(ヨードメチル)シクロペンタン (684 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (5 mL)混合物を130℃で2時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をEt2Oで洗浄して標題化合物 (311 mg)を薄黄色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて薄黄色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.43 (2H, m), 1.46-1.69 (4H, m), 1.69-1.91 (2H, m), 2.32 (1H, dt, J = 14.7, 7.4 Hz), 3.39-3.56 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.50-4.76 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.35-7.53 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
mp 258-259℃.
Anal. Calcd for C19H22N2O3S:C,63.66;H,6.19;N,7.82. Found:C,63.45;H,6.13;N,7.81.
9-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (450 mg)、ヨウ化ナトリウム(488 mg)、2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン (538 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (10 mL)混合物を130℃で5時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をIPEで洗浄して標題化合物 (332 mg)を薄黄色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて薄黄色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-2.16 (4H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.59-3.74 (1H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 3.88-4.08 (2H, m), 4.08-4.25 (1H, m), 4.52-4.78 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.86-7.11 (2H, m), 7.36-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
mp 222-223℃.
Anal. Calcd for C18H20N2O4S・0.25H2O:C,59.24;H,5.66;N,7.68. Found:C,59.32;H,5.54;N,7.71.
7-クロロ-9-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム (4.09 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.668 g)、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸 (6.32 g)および3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-アミン (4.00 g)のDME (100 mL)および水(20 mL)混合物を80℃で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して、4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール (3.05 g)を薄黄色固体として、および3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-5-クロロピリジン-2-アミン (1.55 g)を黄色固体として得た。
4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール
MS (API+), found: 221.1
3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-5-クロロピリジン-2-アミン
MS (API+), found: 335.2
炭酸カリウム (376 mg)、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(269 mg)および4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (5 mL)混合物を120℃で2時間攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (484 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 366.1
5-クロロ-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (470 mg)をNaH (60%、257 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (628 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物に室温で加えた。混合物を室温で終夜および80℃で3時間攪拌した。水を加え、減圧濃縮した。残渣をIPEで洗浄して標題化合物 (502 mg)を黄色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて薄黄色固体を得た(第1収集物 不純、第2収集物(254 mg))。第1収集物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (263 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44-3.61 (2H, m), 4.57-4.72 (2H, m), 7.17-7.29 (2H, m), 7.46-7.57 (2H, m), 7.57-7.66 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.3 Hz).
mp 238-239℃.
Anal. Calcd for C19H13N3O3SClF3-0.2EtOAc:C,50.23;H,3.11;N,8.88. Found:C,49.97;H,3.26;N,8.86.
7-クロロ-9-{4-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (376 mg)、5-クロロ-2-フルオロピリジン(215 mg)および4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (10 mL)混合物を120℃で5時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (450 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 332.0
5-クロロ-3-{4-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン (440 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物をNaH (60%、265 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (648 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物に室温で加えた。混合物を室温で終夜および80℃で3時間攪拌した。水を加え、減圧濃縮した。残渣を水およびEt2Oで洗浄してオフホワイトの固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (520 mg)をオフホワイトの固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.55 (2H, m), 4.52-4.70 (2H, m), 7.13-7.24 (3H, m), 7.55-7.66 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz).
mp 228-229℃.
Anal. Calcd for C18H13N3O3SCl2:C,51.20;H,3.10;N,9.95. Found:C,51.16;H,3.17;N,9.95.
7-クロロ-9-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (376 mg)、2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(269 mg)および4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (10 mL)混合物を120℃で3時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (470 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 366.0
5-クロロ-3-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)ピリジン-2-アミン (450 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物を、NaH (60%、246 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (602 mg)のTHF(乾燥) (10.0 mL)混合物に室温で加えた。混合物を70℃で3時間攪拌した。水を加え、減圧濃縮した。残渣を水およびEt2Oで洗浄してオフホワイトの固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (315 mg)を白色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.38-3.62 (2H, m), 4.53-4.78 (2H, m), 7.14-7.30 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.51-7.68 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz).
mp 264-265℃.
Anal. Calcd for C19H13N3O3SClF3-CH3CN:C,50.76;H,3.25;N,11.28. Found:C,50.67;H,3.27;N,11.21.
7-クロロ-9-(4-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(282 mg)、リン酸三カリウム(481 mg)、ピコリン酸(27.9 mg)、ヨウ化銅(I)(21.58 mg)および4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール (250 mg) のDMSO (5 mL)混合物を140℃、N2下終夜攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (230 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 366.0
5-クロロ-3-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (220 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物を、NaH (60%、120 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (294 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物に室温で加えた。混合物を70℃で1時間攪拌した。MeOHおよびNH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物(253 mg)を白色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44-3.56 (2H, m), 4.54-4.73 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 5.7, 2.3 Hz), 7.29-7.41 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67-7.76 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 5.7 Hz).
mp 239-240℃.
Anal. Calcd for C19H13N3O3SClF3:C,50.06;H,2.87;N,9.22. Found:C,50.08;H,3.13;N,9.08.
9-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-ブロモブタノイルクロリド (15.0 g)のTHF(乾燥) (150 mL)混合物を、4-ヨードアニリン(7.50 g)およびEt3N (9.55 mL)のTHF(乾燥) (150 mL)混合物に0℃で加えた。混合物を60℃で終夜攪拌した。この混合物に、NaH (60%、4.11 g)のDMF(乾燥) (50 mL)混合物を0℃で加えた。混合物を120℃で終夜攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (3.84 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 287.9
ボラン-テトラヒドロフラン錯体(THF中1.2 M、5.81 mL)および1-(4-ヨードフェニル)ピロリジン-2-オン (1.00 g)のTHF(乾燥) (20 mL)混合物を70℃、N2下で3時間攪拌した。混合物を1N HCl aq.に注ぎ、sat.NaHCO3 aq.を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (0.954 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 274.0
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M、48.3 mL)をN,N,N',N'-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン (8.08 g)およびtert-ブチル ピリジン-2-イルカルバメート (5.00 g)のTHF(乾燥) (50 mL)溶液に-78℃で滴下した。混合物を0℃、N2下で2時間攪拌した。混合物にトリイソプロピルボレート(17.0 g)を-78℃で加えた。混合物を0℃、N2下で30分攪拌した。混合物をsat.NH4Cl aq.で0℃でクエンチし、Et2Oを加えて黄色沈殿物(11.7g、湿潤)を得た。沈殿物(349 mg)、炭酸ナトリウム (155 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (42.3 mg)および1-(4-ヨードフェニル)ピロリジン(200 mg)のDME (25 mL)および水(5 mL)混合物を80℃、N2下で終夜攪拌した。NH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(17.1 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 240.1
3-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-アミン (17.0 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)混合物を、NaH (60%、14.2 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (34.7 mg)のTHF(乾燥) (5.00 mL)混合物に室温で加えた。混合物を50℃で1時間攪拌した。水およびNH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (14.8 mg)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-2.09 (4H, m), 3.27-3.35 (4H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 4.55-4.71 (2H, m), 6.46-6.64 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.48-7.57 (2H, m).
7-クロロ-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム 10水和物 (20.7 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.836 g)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (9.28 g)および4-フェノキシフェニルボロン酸 (9.28 g)のDME (150 mL)および水 (30 mL)混合物を80℃、N2下で終夜攪拌した。NH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(10.6 g)を黄色固体として得た。
MS (API+), found: 297.1
NaH (60%、2.59 g)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (6.33 g)のTHF(乾燥) (50 mL)混合物に、5-クロロ-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (3.84 g)のTHF(乾燥) (50 mL)溶液を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびNH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (3.07 g)を薄黄色固体として得た。固体をDMSO(15 mL)-EtOH(90 mL)から結晶化させて白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.38-3.58 (2H, m), 4.50-4.72 (2H, m), 6.88-7.14 (4H, m), 7.14-7.28 (1H, m), 7.29-7.49 (2H, m), 7.50-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz).
mp 248-249℃.
Anal. Calcd for C19H15N2O3SCl-0.25H2O:C,58.31;H,3.99;N,7.16. Found:C,58.32;H,3.97;N,7.13.
9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.967 g)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (4.82 g)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸 (5.00 g)および炭酸ナトリウム (5.91 g)のDME (250 mL)および水 (50.0 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で4時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、IPEで洗浄して標題化合物(2.80 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 187.0.
ジイソプロピルアザジカルボキシレート (1.19 mL)を、トリフェニルホスフィン (1585 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (750 mg)および(3-フルオロフェニル)メタノール(0.434 mL)のTHF(乾燥) (15 mL)溶液に室温で滴下し、混合物を終夜攪拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (第1;NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出、第2;シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(210 mg)を白色粉末として得た。
MS (ESI+), found: 295.1.
NaH (60%、136 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.214 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン (200 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で0 ℃ で注意深くクエンチした。水を加えて沈殿を形成させ、これを水、ヘキサンで洗浄し、収集した。固体をEtOAc中で超音波分解し、不溶物質を集めて9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (317.7 mg)をオフホワイトの固体として得た。これをMeOH-THF/IPEから結晶化させてオフホワイトの結晶を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.55 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 5.18 (2H, s), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, td, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.25-7.36 (2H, m), 7.40-7.52 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz).
9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例84
9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-オール 2,2-ジオキシド
ジイソプロピルアザジカルボキシレート (0.241 mL)を、トリフェニルホスフィン (321 mg)、2,2-ジオキシド-4-(3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (229 mg)および(3-フルオロフェニル)メタノール (0.106 mL)のTHF(乾燥) (80 mL)懸濁液に室温で加え、混合物を週末にかけて攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc-THF (1:1)で洗浄し、不溶物質を濾去し、濾液を減圧濃縮した(出発フェノールを回収した、95.6 mg)。残渣をカラムクロマトグラフィー (第1;シリカゲル、ヘキサン中EtOAおよびEtOAc中MeOHで溶出、第2;NH-シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出、第3;シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドおよび9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-オール 2,2-ジオキシドを得た。9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドをTHF/IPEから再結晶して無色結晶 (40.3 mg)を得た。9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-オール 2,2-ジオキシドをTHF/IPEから再結晶して白色固体(1.4 mg)を得た。
9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.81 (3H, m), 1.88-2.09 (1H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.67-3.74 (1H, m), 3.76-3.88 (2H, m), 5.06-5.16 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.08-7.19 (3H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.39-7.49 (1H, m).
9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-オール 2,2-ジオキシド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.61 (1H, m), 1.76-2.02 (3H, m), 3.41-3.55 (4H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.72 (1H, s), 6.91-7.01 (2H, m), 7.10-7.19 (1H, m), 7.24-7.34 (4H, m), 7.44 (1H, td, J = 8.0, 5.8 Hz).
9-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール(400 mg)、1-クロロ-3-ヨードベンゼン(615 mg)、ピコリン酸(52.9 mg)およびリン酸三カリウム(1368 mg)のDMSO(6 mL)混合物にヨウ化銅(I)(82.0 mg)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下120℃で4時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(307 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 297.0.
NaH (60%、202 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.319 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(3-クロロフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (300 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。水を加えて沈殿を形成させ、これを水、ヘキサンで洗浄し、集めた。固体をEtOAc中で超音波分解し、不溶物質を集めて標題化合物 (248 mg)をオフホワイトの固体として得た。これをTHF-MeOH/IPEから結晶化させて無色結晶を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.51 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
9-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (20.0 mg)を、9-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (100 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)およびMeOH (10 mL)溶液に加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。不溶固体をセライトパッドを通して濾去 (EtOAcで溶出)し、混合物を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて9-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (77.3 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.69-1.82 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz).
4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.38 g)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (20.6 g)、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸 (39.0 g)および炭酸ナトリウム (25.2 g)のDME (650 mL)および水 (130 mL)懸濁液に加え、混合物を100 ℃、窒素下で6時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサンから結晶化させて4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (7.90 g)を黄色結晶として得た。結晶化の濾液をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン-2-アミン (23.4 g)を白色粉末として得た。
MS (ESI+), found: 301.3.
NaH (60%、6.66 g)のTHF(乾燥) (200 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (7.00 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン-2-アミン (10 g)のTHF(乾燥) (200 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。水を加えて沈殿を形成させ、これを水、EtOAcで洗浄し、不溶物質を集めて9-(4-{[(tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (11.2 g)をオフホワイトの固体として得た。
MS (ESI+), found: 391.2.
TBAF (1 MのTHF) (40.0 mL)を、9-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (14.9 g)のTHF(乾燥)(2.0 L)溶液に0 ℃で加え、混合物を室温で30分攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (10.2 g)をオフホワイトの結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.36-3.54 (2H, m), 4.57-4.74 (2H, m), 6.67 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 9.58 (1H, s).
9-[4-(シクロヘプチルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)、炭酸カリウム (390 mg)のDMSO (5 mL)混合物にブロモシクロヘプタン (250 mg)を加えた。混合物を130 ℃で1時間攪拌した。別のブロモシクロヘプタン (100 uL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。0.5 N NaOH aq.、EtOAcおよびTHFを加え、抽出した有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeCN/IPEから結晶化させて標題化合物 (144 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.79 (10H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 3.40-3.49 (2H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 6.65-6.72 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-7-フルオロ-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54.5 mg)を、3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-アミン (300 mg)、4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (449 mg)および炭酸ナトリウム (333 mg)のDME (15 mL)および水 (3 mL)懸濁液に加え、混合物を100 ℃、窒素下で2時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、IPEで洗浄して標題化合物(366 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 287.2.
NaH (60%、153 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.403 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル)-5-フルオロピリジン-2-アミン (366 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で15時間および50 ℃で1時間攪拌した。混合物を水で0 ℃で注意深くクエンチし、水を加えて沈殿を形成させた。沈殿物をTHF-MeOH/IPEから結晶化させて標題化合物 (170 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.58 (6H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.89-2.04 (2H, m), 3.39-3.51 (2H, m), 4.34-4.47 (1H, m), 4.54-4.67 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 4.3, 2.8 Hz).
9-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ヨード-3-メトキシベンゼン (754 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を120 ℃、窒素下で6時間攪拌した。不溶物質をEtOAcを用いてシリカ濾過により除去し、濾液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (349 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 293.3.
NaH (60%、143 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.376 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (348 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で15時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチし、水を加えて沈殿を形成させた。沈殿物をMeCN-THF-MeOH/IPEから結晶化させて標題化合物 (304 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.51 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.61-4.70 (2H, m), 6.58-6.79 (4H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.36 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
9-[4-(シクロブチルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール(300 mg)、炭酸カリウム(390 mg)、ブロモシクロブタン(191 mg)のDMSO(5 mL)混合物を130℃で1時間撹拌した。ブロモシクロブタン(100 mg)を加え、反応混合液を室温下で終夜撹拌した。0.5N水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルおよびTHFを加えて抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて分取し、得られたフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル、THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物(71.9 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.76 (1H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.41-2.53 (2H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 4.61-4.72 (3H, m), 6.56 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz).
7-クロロ-9-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
シクロヘキサノール (3.99 mL)を、NaH (60%、1.50 g)のN,N-ジメチルアセトアミド (10 mL)混合物に0 ℃で加えた。混合物を室温で30分攪拌した。5-ブロモ-2-クロロピリジン (6.00 g)のN,N-ジメチルアセトアミド (10 mL)溶液を加え、混合物を100 ℃で1.5時間攪拌した。混合物を水で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (7.67 g)を無色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 256.0, 258.0.
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M) (20.5 mL)を5-ブロモ-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン(7.00 g)およびTHF(乾燥) (75 mL)の混合物に-78 ℃で滴下し、混合物を同温度、窒素下で40分攪拌した。この混合物に、トリイソプロピルボレート(7.71 g)を-78 ℃で滴下し、混合物を同温度で5分攪拌した。次いで、混合物を室温まで加温し、さらに30分攪拌した。混合物を1N NaOH aq. (75 mL)/水 (120 mL)に注ぎ、1時間攪拌した。有機層を分離し、水層をEt2O (100 mL x 2)で洗浄し、1N HCl aq.で中和した。混合物をEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]ボロン酸 (5.15 g)を薄黄色固体として得た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (107 mg)を、3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-アミン (640 mg)、[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]ボロン酸 (750 mg)および炭酸ナトリウム (654 mg)のDME (15 mL)および水 (3 mL)懸濁液に加え、混合物を100 ℃、窒素下で2.5時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (846 mg)を無色粘着物質として得た。
MS (ESI+), found: 304.1.
NaH (60%、553 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.582 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。5-クロロ-6'-(シクロヘキシルオキシ)-3,3'-ビピリジン-2-アミン(840 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。EtOAcおよびTHFを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (336 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.61 (6H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 3.42-3.58 (2H, m), 4.55-4.68 (2H, m), 4.94-5.14 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz).
9-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-7-フルオロ-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (36.3 mg)を、3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-アミン (200 mg)、6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イルボロン酸 (255 mg)および炭酸ナトリウム (222 mg)のDME (5 mL)および水 (1 mL)懸濁液に加え、混合物を90 ℃、窒素下で3時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、IPEで洗浄して標題化合物(280 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 288.1.
NaH (60%、195 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.307 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。6'-(シクロヘキシルオキシ)-5-フルオロ-3,3'-ビピリジン-2-アミン (280 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で1日攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。EtOAcおよびTHFを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (81.1 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.60 (6H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 4.50-4.69 (2H, m), 4.94-5.11 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84-7.97 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J = 4.3, 2.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.9 Hz).
9-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (53.5 mg)を、3-クロロピラジン-2-アミン (200 mg)、6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イルボロン酸 (375 mg)および炭酸ナトリウム (327 mg)のDME (5 mL)および水 (1 mL)懸濁液に加え、混合物を90 ℃、窒素下で3時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、IPEで洗浄して標題化合物(332 mg)を茶色粘着物質として得た。
MS (ESI+), found: 271.1.
NaH (60%、246 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.388 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]ピラジン-2-アミン (332 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で1日攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。EtOAcおよびTHFを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (104 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.62 (6H, m), 1.65-1.83 (2H, m), 1.85-2.11 (2H, m), 3.49-3.65 (2H, m), 4.51-4.73 (2H, m), 4.97-5.20 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.76 (2H, m), 8.27 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.3 Hz).
9-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (48.3 mg)を、3-クロロ-5-メチルピラジン-2-アミン (200 mg)、6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イルボロン酸 (339 mg)および炭酸ナトリウム (295 mg)のDME (5 mL)および水 (1 mL)懸濁液に加え、混合物を90 ℃、窒素下で3時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (339 mg)を薄茶色粘着物質として得た。
MS (ESI+), found: 285.1.
NaH (60%、238 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.375 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-5-メチルピラジン-2-アミン (338 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で1日攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。EtOAcおよびTHFを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (84.5 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.62 (6H, m), 1.63-1.83 (2H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.43-3.58 (2H, m), 4.48-4.69 (2H, m), 4.96-5.16 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.9 Hz).
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体 (357 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK AYH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/エタノール/アセトニトリル = 600/200/200)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (156 mg)を得た。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.87 (3H, m), 1.94-2.15 (1H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.41-3.59 (2H, m), 3.75-3.91 (3H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 7.34-7.63 (6H, m).
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(357 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK AYH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/エタノール/アセトニトリル = 600/200/200)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (158 mg)を得た。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.91 (3H, m), 1.91-2.17 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.39-3.62 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 7.31-7.60 (6H, m).
9-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (37 mg)を、9-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (129 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)およびMeOH (20 mL)溶液に加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。不溶物質を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (70.2 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.72-3.87 (6H, m), 6.51-6.62 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 7.6, 2.3 Hz), 6.90-6.98 (2H, m), 7.17-7.33 (3H, m).
7-メチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (40.8 mg)を、3-ブロモ-5-メチルピリジン-2-アミン (220 mg)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (327 mg)および炭酸ナトリウム (249 mg)のDME (8 mL)および水 (1.5 mL)懸濁液に加え、混合物を85 ℃、窒素下で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (315 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 277.1.
NaH (60%、229 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.361 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。5-メチル-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (316 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で30分攪拌した。混合物を水でクエンチした。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して7-メチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (158.2 mg)を白色固体として得た。酸化白金(IV) (30.0 mg)を、7-メチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (141 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)およびMeOH (15 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で終夜攪拌した。混合物に酸化白金(IV) (30.0 mg)を加え、混合物を50 ℃、水素下で1日攪拌した。不溶物質を濾去し、シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (35.4 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.01 (3H, m), 1.41-1.58 (1H, m), 1.64-2.18 (3H, m), 3.17-3.26 (2H, m), 3.38-3.48 (1H, m), 3.74-3.87 (3H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 6.99-7.05 (2H, m), 7.10-7.24 (3H, m), 7.36-7.44 (2H, m).
9-(2'-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
DME (5 mL)中の9-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (224 mg)、酢酸カリウム (149 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (232 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン (42.6 mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (34.8 mg)のDME (5 mL)を70 ℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物をカラムクロマトグラフィー (セライト含有シリカゲル、ヘキサン中EtOAc、次いでEtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOH-EtOAcから再結晶して標題化合物 (142 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 387.1.
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (18.0 mg)を、1-フルオロ-2-ヨードベンゼン (69.0 mg)、9-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (60.0 mg)および炭酸セシウム (152 mg)のトルエン(3 mL)およびEtOH (3 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で24時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をTHF(乾燥) (5 mL)およびMeOH (5 mL)に溶解し、酸化白金(IV) (6.00 mg)を加え、混合物を室温、水素下で2日攪拌した。不溶固体をセライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (0.80 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.91 (4H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 3.43-3.56 (2H, m), 3.76-3.87 (3H, m), 7.18-7.61 (8H, m).
9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
Pd(dppf)Cl2 (0.089 g)を、4-ブロモ-2-メチルビフェニル (1.5 g)、酢酸カリウム (1.787 g)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (2.312 g)のDME (25 mL)およびDMSO (1.25 mL)混合物に加えた。混合物を80 ℃、窒素下で終夜攪拌した。活性炭粉末を加え、混合物を5分攪拌した。不溶物質を濾去し、濾液を減圧濃縮して粗4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチルビフェニル-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロランを得た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (173 mg)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (865 mg)、調製した4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチルビフェニル-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロランおよび炭酸ナトリウム 10水和物 (2861 mg)のDME (30 mL)および水 (6 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で6時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.25 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 261.1.
NaH (60%、1.163 g)のTHF(乾燥) (30 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (1.22 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(2-メチルビフェニル-4-イル)ピリジン-2-アミン (1.51 g)のTHF(乾燥) (50 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。水およびEtOAcを加え、沈殿物を集め、水およびEtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (339 mg)を白色固体として得た。この一部をMeCN-THF/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (3H, s), 3.42-3.54 (2H, m), 4.60-4.73 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.51 (7H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (60 mg)を、9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (265 mg)のTHF(乾燥) (75 mL)、MeOH (75 mL)溶液に加え、混合物を室温、水素下で12時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (200 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.91 (3H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.43-3.63 (2H, m), 3.73-3.96 (3H, m), 7.02-7.20 (3H, m), 7.28-7.51 (5H, m).
9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(166.3 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:メタノール100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (75.4 mg)を得た。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.87 (3H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.39-3.59 (2H, m), 3.71-3.94 (3H, m), 7.01-7.18 (3H, m), 7.29-7.48 (5H, m).
9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(166.3 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:メタノール100%)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (76.4 mg)を得た。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.87 (3H, m), 1.89-2.12 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.37-3.60 (2H, m), 3.67-3.94 (3H, m), 7.01-7.20 (3H, m), 7.27-7.51 (5H, m).
9-(4'-メチルビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
トリフルオロメタンスルホニルクロリド (0.035 mL)を、4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (46 mg)のDMF(乾燥) (1 mL)混合物に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で5分、室温で2時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にEtOH (3 mL)、水 (1.5 mL)およびDMF(乾燥) (2 mL)を加えた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (16 mg)、p-トルイルボロン酸 (59.3 mg)および炭酸ナトリウム 10水和物 (125 mg)を加え、混合物を50 ℃、窒素下で終夜攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をMeCN/IPEから結晶化させて標題化合物 (7.3 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.88 (3H, m), 1.88-2.10 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.29 (2H, m), 3.41-3.60 (2H, m), 3.73-3.91 (3H, m), 7.17-7.35 (4H, m), 7.47-7.64 (4H, m).
9-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (9.7 mg)を、9-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (17.4 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)およびMeOH (15 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (6.5 mg)を無色粘着物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-2.02 (3H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.89-4.01 (3H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.08-7.11 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz).
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(0.507 g)を、ピコリン酸(0.328 g)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (2.48 g)、リン酸三カリウム(8.48 g)、1-ヨード-4-メチルベンゼン (3.19 g)およびDMSO (150 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で4.5時間攪拌した。不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、混合物を抽出した。抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (2.17 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 277.1.
NaH (60%、1.57 g)のTHF(乾燥) (60 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (1.652 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(4-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (2.17 g)のTHF(乾燥) (40 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびIPEを加え、沈殿物を集め、水/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥した。沈殿物をDMSO (15 mL) / EtOH (200 mL)から80 ℃から室温で結晶化させて標題化合物 (1.91 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.39-3.51 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.94-7.03 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-7.54 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
mp 248-249 ℃.
Anal. Calcd for C20H18N2O3S:C,65.55;H,4.95;N,7.64. Found:C,65.46;H,5.00;N,7.55.
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (278 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)およびMeOH (30 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をMeCN/IPEから結晶化させて標題化合物 (195.4 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (3H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.24-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.70-3.89 (3H, m), 6.84-6.97 (4H, m), 7.14-7.24 (4H, m).
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(160.7 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:アセトニトリル100%)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (79.9 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.84 (3H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.59 (2H, m), 3.63-4.01 (3H, m), 6.81-7.04 (4H, m), 7.07-7.31 (4H, m).
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(160.7 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:アセトニトリル100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (78 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.84 (3H, m), 1.90-2.11 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.36-3.56 (2H, m), 3.65-3.95 (3H, m), 6.78-7.01 (4H, m), 7.11-7.28 (4H, m).
9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-メチルベンゼン (609 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (362.3 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 295.1.
NaH (60%、245 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.386 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (360 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびIPEを加え、沈殿物を集め、水/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (359.2 mg)を白色固体として得た。この一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.41-3.52 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.88-7.02 (3H, m), 7.06 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.47-7.55 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (256 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)およびMeOH (30 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をMeCN/IPEから結晶化させて標題化合物(169.3 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.81 (3H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.25-3.30 (2H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 3.69-3.89 (3H, m), 6.83-6.94 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.08-7.23 (3H, m).
9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(135 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK AYH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=700/150/150)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (56.8 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.81 (3H, m), 1.88-2.07 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.68-3.89 (3H, m), 6.83-6.94 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J = 6.0, 3.4 Hz), 7.09-7.23 (3H, m).
9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(135 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK AYH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=700/150/150)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (56.8 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.82 (3H, m), 1.89-2.06 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, dq, J = 12.4, 6.4 Hz), 3.70-3.88 (3H, m), 6.83-6.94 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.12-7.23 (3H, m).
9-[4-(2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ヨード-2-メチルベンゼン (703 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (392.8 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 277.1.
NaH (60%、284 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.448 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(2-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (392 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびIPEを加え、沈殿物を集め、水/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (415.4 mg)を白色固体として得た。この一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 3.40-3.51 (2H, m), 4.59-4.69 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.86-6.93 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
9-[4-(2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (281 mg)のTHF(乾燥) (150 mL)およびMeOH (150 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をMeCN/IPEから結晶化させて標題化合物 (144.1 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 2.18 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.70-3.86 (3H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06-7.25 (4H, m), 7.32 (1H, dd, J = 7.4, 0.9 Hz).
9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ヨード-3-メチルベンゼン (703 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (511.5 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 277.1.
NaH (60%、370 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.583 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(3-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (511 mg)のTHF(乾燥) (40 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびIPEを加え、沈殿物を集め、水/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (514 mg)を白色固体として得た。この一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 3.42-3.50 (2H, m), 4.61-4.69 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.83-6.95 (2H, m), 6.96-7.05 (3H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.3 Hz).
9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (357 mg)のTHF(乾燥) (80 mL)およびMeOH (80 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で6時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (243.5 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.80 (3H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.25-3.31 (2H, m), 3.41-3.53 (2H, m), 3.72-3.88 (3H, m), 6.77-7.00 (5H, m), 7.14-7.31 (3H, m).
9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(200.3 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:アセトニトリル100%)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (94.9 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.83 (3H, m), 1.92-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.24-3.28 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.75-7.00 (5H, m), 7.13-7.32 (3H, m).
9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(200.3 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:アセトニトリル100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (93.2 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (3H, m), 1.92-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.24-3.29 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 6.76-6.99 (5H, m), 7.15-7.32 (3H, m).
9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(770 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (489 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 345.1.
NaH (60%、284 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.448 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (489 mg)のTHF(乾燥) (40 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびTHFを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、IPEで洗浄して標題化合物(390 mg)を白色固体として得た。この一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 7.53-7.67 (4H, m), 7.72-7.81 (2H, m).
9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (315 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)およびMeOH (10 mL)溶液に加え、混合物を室温、水素下で4時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (206.1 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.81 (3H, m), 1.93-2.12 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.38-3.54 (2H, m), 3.72-3.90 (3H, m), 6.90-7.03 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).
9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(166 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK ODH (OG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=800/100/100)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (62.8 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.93-2.10 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.26-3.29 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.71-3.89 (3H, m), 6.91-7.02 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).
9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(166 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK ODH (OG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=800/100/100)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (76.8 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.92-2.10 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 6.89-7.04 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz).
9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (725 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (690.4 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 331.1.
NaH (60%、418 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.659 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (690 mg)のTHF(乾燥) (40 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびTHFを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をIPE/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (579.1 mg)を薄黄色固体として得た。酸化白金(IV) (30 mg)を、9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (505 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)およびMeOH (15 mL)溶液に加え、混合物を室温、水素下で6時間攪拌した。酸化白金(IV) (30 mg)、MeOH (15 mL)およびTHF(乾燥) (15 mL)を加え、混合物を50 ℃、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (297.2 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.83 (3H, m), 1.92-2.12 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 7.02-7.19 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 191-193 ℃.
Anal. Calcd for C20H19N2O3SF3:C,56.60;H,4.51;N,6.60. Found:C,56.51;H,4.59;N,6.59.
9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (95 mg)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (713.7 mg)、6-メトキシナフタレン-2-イルボロン酸 (1000 mg)および炭酸ナトリウム 10水和物 (2361 mg)のDME (15 mL)および水 (3 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で3時間および70 ℃で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、揮発物を減圧除去して標題化合物 (1194 mg)を粗橙色固体として得た。この生成物は、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS (ESI+), found: 251.1.
NaH (60%、951 mg)のTHF(乾燥) (40 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (1.50 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン (1190 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水でクエンチした。水およびEtOAcを加え、沈殿物を集め、水/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (835.3 mg)を得た。この一部をMeCN-THF/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.51 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.62-4.71 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.78-7.87 (3H, m), 7.91 (1H, s).
9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (218 mg)のTHF(乾燥) (75 mL)およびMeOH (75 mL)溶液に加え、混合物を室温、水素下で終夜および50 ℃で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (153 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.90 (3H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.43-3.66 (2H, m), 3.75-3.95 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.24-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J = 8.7, 3.8 Hz).
9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(114 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK ADH (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=800/100/100)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (52 mg)を得た。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.90 (3H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.43-3.66 (2H, m), 3.75-3.95 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.24-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J = 8.7, 3.8 Hz).
9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(114 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK ADH (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=800/100/100)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (56 mg)を得た。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.90 (3H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 3.77-3.94 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J = 8.7, 3.8 Hz).
9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ブロモ-3-エチルベンゼン (596 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で4時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (312.5 mg)を薄黄色結晶性固体として得た。
MS (ESI+), found: 291.1.
NaH (60%、215 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.339 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(3-エチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (312 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水およびEtOAc/THFを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、IPE/EtOAcで洗浄して標題化合物 (295 mg)を白色固体として得た。この一部をTHF/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.40-3.51 (2H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 6.93-7.06 (4H, m), 7.27-7.36 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (247 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)およびMeOH (20 mL)溶液に加えた。混合物を50 ℃、水素下で40分および室温、水素下で4時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (167.0 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.62-1.82 (3H, m), 1.89-2.09 (1H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz).
9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(140 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK ADH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=700/150/150)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (73 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.64-1.84 (3H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.22-3.28 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m, J = 6.2, 6.2, 6.2 Hz), 3.69-3.91 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 6.86-6.95 (3H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.7 Hz).
9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(140 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK ADH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=700/150/150)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (56 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.64-1.84 (3H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.70-3.88 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 6.88-6.95 (3H, m), 7.00 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz).
9-[4-(3,4-ジメチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、4-ブロモ-1,2-ジメチルベンゼン (596 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で3時間および110 ℃、窒素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (144 mg)を薄黄色結晶性固体として得た。
MS (ESI+), found: 291.1.
NaH (60%、99 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.156 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(3,4-ジメチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (144 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で0 ℃でクエンチし、EtOAc/THFで有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (119.7 mg)を得た。生成物の一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (6H, s), 3.40-3.52 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
9-[4-(3,4-ジメチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (25 mg)を、9-[4-(3,4-ジメチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (93.8 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)およびMeOH (10 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (71.8 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.81 (3H, m), 1.86-2.06 (1H, m), 2.20 (6H, s), 3.24-3.29 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.67-3.91 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.80-6.96 (3H, m), 7.05-7.30 (3H, m).
9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(8.20 g)のTHF(乾燥) (75 mL)混合物にTEA (23.4 mL)を0 ℃で加えた。0 ℃で20分攪拌後、反応混合物にTHF(乾燥) (20 mL)中の4-メチルベンゾイルクロリド (10 g)を加えた。混合物を室温で2日攪拌した。混合物を水で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してN-メトキシ-N,4-ジメチルベンズアミド (11.7 g)を黄色油状物として得た。n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M) (25.1 mL)を、1,4-ジブロモベンゼン (8.29 g)のTHF(乾燥) (105 mL)混合物に-78 ℃で10分かけて滴下した。混合物を同温度、窒素下で30分攪拌して白色沈殿を形成させた。反応混合物にN-メトキシ-N,4-ジメチルベンズアミド (6 g)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液を-78 ℃で加え、混合物を同温度、窒素下で30分、次いで、室温、乾燥雰囲気下(無水塩化カルシウム管)終夜攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (7.18 g)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s), 7.38 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.74-7.80 (2H, m).
三フッ化ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄 (4.79 mL)を、窒素下、(4-ブロモフェニル)(4-メチルフェニル)メタノン (3 g)に室温で滴下した。混合物を75 ℃、窒素下で10分攪拌した。トルエン (1.5 mL)を加え、混合物を75 ℃、窒素下で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、不溶物質を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (646.4 mg)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz).
Pd(dppf)Cl2 (31.8 mg)を、1-ブロモ-4-(ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル)ベンゼン (646 mg)、酢酸カリウム (640 mg)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (828 mg)のDME (20 mL)およびDMSO (1 mL)混合物に加えた。混合物を80 ℃、窒素下で終夜攪拌した。活性炭粉末を加え、混合物を5分攪拌した。不溶物質を濾去した。濾液を減圧濃縮した。残渣の茶色油状物に酢酸カリウム (640 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (828 mg)、Pd(dppf)Cl2 (60 mg)およびDME (20 mL)を加え、混合物を80 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭粉末を加え、混合物を5分攪拌した。不溶物質を濾去した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して粗2-(4-(ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを薄黄色アモルファス固体として得た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (62.8 mg)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (313 mg)、調製した2-(4-(ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランおよび炭酸ナトリウム 10水和物 (1036 mg)のDME (20 mL)および水 (4 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で4時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物を含む薄黄色固体(1.12 g)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS (ESI+), found: 311.1.
NaH (60%、362 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.571 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。実施例136の工程Cで得られた3-(4-(ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル)フェニル)ピリジン-2-アミンのTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、乾燥雰囲気下(無水塩化カルシウム管)終夜攪拌した。混合物を水/THF次いで水で0 ℃でクエンチし、EtOAc/THFで抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮し、IPEで洗浄して標題化合物 (197 mg)をオフホワイトの粉末として得た。生成物の一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.27-7.36 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.58 (2H, m), 7.59-7.70 (3H, m), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (156 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)およびMeOH (20 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。酸化白金(IV) (30 mg)を加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (72.0 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (3H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.25-3.28 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.82 (3H, q, J = 6.4 Hz), 7.25-7.36 (4H, m), 7.36-7.47 (4H, m).
mp 190-191 ℃.
Anal. Calcd for C21H22N2O2SF2:C,62.36;H,5.48;N,6.93. Found:C,62.35;H,5.59;N,6.80.
9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(33 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK AY-H (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=740/130/130)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (15 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.81 (3H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.30 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 7.27-7.35 (4H, m), 7.38-7.47 (4H, m).
9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(33 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK AY-H (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=740/130/130)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (16.8 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 2.00 (1H, s), 2.34 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.73-3.89 (3H, m), 7.25-7.35 (4H, m), 7.37-7.46 (4H, m).
9-{4-[ジフルオロ(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-{4-[ジフルオロ(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (148 mg)のTHF(乾燥) (50 mL)およびMeOH (50 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (46.5 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.83 (3H, m), 1.92-2.07 (1H, m), 2.27 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.24-3.28 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.74-3.89 (3H, m), 7.19-7.55 (7H, m).
9-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イルオキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (20 mg)を、9-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (100 mg)のTHF(乾燥) (50 mL)およびMeOH (50 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。酸化白金(IV) (20 mg)を加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (68.8 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.92-2.07 (1H, m), 3.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.24-3.27 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m, J = 5.7 Hz), 3.70-3.86 (3H, m), 4.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.38-6.51 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12-7.24 (3H, m).
9-{4-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV)(30 mg)および9-{4-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド(192 mg)のTHF(20 mL)混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物に活性炭を加え、塩基性シリカゲルおよびセライトを用いてろ過した。ろ液にシリカゲルを加えて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて分取し、得られたフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をTHFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物(30 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.85 (3H, m), 1.90-2.12 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, dq, J = 12.8, 6.3 Hz), 3.74-3.89 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz).
9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、4-フルオロ-1-ヨード-2-メチルベンゼン (761 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (354 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 295.1.
NaH (60%、241 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.380 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (354 mg)のTHF(乾燥) (40 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびTHFを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をIPE/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (375 mg)を薄黄色固体として得た。この一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.18 (3H, s), 3.41-3.49 (2H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.4, 1.5 Hz).
mp 240-242 ℃.
Anal. Calcd for C20H17N2O3SF-0.2H2O:C,61.91;H,4.52;N,7.22. Found:C,61.94;H,4.60;N,7.37.
9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (303 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)およびMeOH (30 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で4時間攪拌した。出発物質をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、回収した。酸化白金(IV) (30 mg)を、精製した出発物質のTHF(乾燥) (30 mL)およびMeOH (30 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をMeCN/IPEから結晶化させて標題化合物 (115 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.80 (3H, m), 1.89-2.06 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.37-3.54 (2H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.73-6.84 (2H, m), 6.92-7.10 (2H, m), 7.13-7.25 (3H, m).
9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(140 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK AYH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=740/130/130)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (42 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.81 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.24-3.28 (2H, m), 3.39-3.55 (2H, m), 3.67-3.88 (3H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91-7.09 (2H, m), 7.10-7.26 (3H, m).
9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(140 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK AYH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=740/130/130)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (32 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.82 (3H, m), 1.89-2.07 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.23-3.28 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.67-3.90 (3H, m), 6.76-6.87 (2H, m), 6.93-7.10 (2H, m), 7.12-7.26 (3H, m).
9-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-クロロフェニルボロン酸 (407 mg)、4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (240 mg)、ジアセトキシ銅 (316 mg)、トリエチルアミン (0.604 mL)および粉末4A MS(1.5 g)のDMF (10 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (132 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.50 (2H, m), 4.62-4.69 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.03-7.13 (4H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz).
mp 232-234℃
Anal. Calcd for C19H15N2O3SCl:C,58.99;H,3.91;N,7.24. Found:C,58.83;H,4.02;N,7.11.
9-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム 10水和物 (86.0 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (7.76 g)、(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ボロン酸 (40 g)および3-ブロモピリジン-2-アミン(26.9 g)のDME (500 mL)および水 (50 mL)混合物を90 ℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、水層を除去した。有機層をNH-シリカゲルカートリッジを用いて濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (25.0 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 187.1.
4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (19.8 g)、tert-ブチルジメチルクロロシラン (21.8 mL)および1H-イミダゾール (8.69 g)のDMF (200 mL)混合物を室温で20時間攪拌した。混合物に水を加え、沈殿物をろ取し、次いで水で洗浄して標題化合物 (30.5 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 301.1.
NaH (60%、42.0 g)のTHF(乾燥) (350 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (44.5 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (78.8 g)のTHF(乾燥) (350 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、N2下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。さらに水を加えて沈殿を形成させ、これを水およびEtOAcで洗浄し、集めて標題化合物 (65.5 g)をオフホワイトの固体として得た。
MS (ESI+), found: 391.2.
酸化白金(IV) (2.0 g)を、9-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (20.0 g)のTHF(乾燥) (500 mL)およびMeOH (300 mL)溶液に加え、混合物を室温、H2下で4時間攪拌した。混合物をセライト含有NHシリカゲルカートリッジに通した(THFで溶出)。濾液を減圧濃縮した。残渣固体をTHF(100 mL)-IPE(300 mL)から再結晶して標題化合物 (17.3 g)を得た。
MS (ESI+), found: 395.2.
9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (6.97 g)および6 M HCl aq. (10.0 mL)のAcOH (100 mL)混合物を60 ℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去した。残渣固体をMeOH-IPEから再結晶して標題化合物 (5.01 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 281.1.
4-クロロフェニルボロン酸 (167 mg)、4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (100 mg)、ピリジン(0.087 mL)、ジアセトキシ銅 (130 mg)および炭酸セシウム (116 mg)のDMSO (3.0 mL)混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc (40 mL)で抽出した。有機層を0.1N NaOH aq. (2 x 40 mL)次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (23.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.82 (3H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.75-3.86 (3H, m), 6.95-7.07 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.47 (2H, m).
mp 215-216℃
Anal. Calcd for C19H19N2O3SCl:C,58.38;H,4.90;N,7.17. Found:C,58.38;H,4.97;N,6.89.
(9S)-9-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ジアセトキシ銅 (1037 mg)を、トリエチルアミン (1.983 mL)、4-クロロフェニルボロン酸 (1339 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (800 mg)およびDMF(乾燥) (30 mL)の混合物に加えた。混合物を室温、乾燥雰囲気下(無水塩化カルシウム管)15時間攪拌した。次いで、4-クロロフェニルボロン酸 (1339 mg)およびジアセトキシ銅 (1037 mg)を加え、混合物を室温、乾燥雰囲気下(無水塩化カルシウム管)2日攪拌した。不溶物質を濾去し、濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を0.1N NaOH aq.で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いで、THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (177 mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.71-3.89 (3H, m), 6.93-7.08 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37-7.48 (2H, m).
X-線粉末回折パターンのd値(またはd−spacing)での特異的ピーク = 15.60, 7.80, 5.21, 5.06, 4.64, 3.97, 3.90および3.75 A.
9-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(214 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:アセトニトリル 100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (101 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.85 (3H, m), 1.89-2.10 (1H, m), 3.25-3.28 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.69-3.89 (3H, m), 6.92-7.09 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.48 (2H, m).
mp 183-185 ℃.
Anal. Calcd for C19H19N2O3SCl:C,58.38;H,4.90;N,7.17. Found:C,58.42;H,5.01;N,6.93.
9-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2,4,6-トリス(3,4-ジクロロフェニル)-1,3,5,2,4,6-オリオキサトリボリナン (277 mg)、4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (100 mg)、ピリジン(0.087 mL)、ジアセトキシ銅 (130 mg)および炭酸セシウム (116 mg)のMeCN (10 mL)混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をセライトにより濾過した。濾液を水で希釈し、EtOAc (40 mL)で抽出した。有機層を0.1N NaOH aq. (2 x 40 mL)次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (37.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.81 (3H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, dq, J = 12.8, 6.4 Hz), 3.75-3.90 (3H, m), 6.97-7.08 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz).
mp 195-197℃
Anal. Calcd for C19H18N2O3SCl2-0.25H2O:C,53.09;H,4.34;N,6.52. Found:C,53.18;H,4.29;N,6.34.
9-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(312 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:アセトニトリル 100%)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (145 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.79 (3H, m), 1.93-2.08 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 6.95-7.10 (3H, m), 7.21-7.36 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.1 Hz).
9-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(312 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:アセトニトリル 100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (143 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.78 (3H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 3.74-3.88 (3H, m), 6.94-7.08 (3H, m), 7.21-7.34 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.1 Hz).
9-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、4-ブロモ-1-クロロ-2-メトキシベンゼン (714 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で4時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (359 mg)を薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 327.1.
NaH (60%、220 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.347 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (359 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、乾燥雰囲気下(無水塩化カルシウム管)終夜攪拌した。混合物を水/THF次いで水で0 ℃でクエンチし、EtOAc/THFで抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮し、IPEで洗浄して標題化合物 (306 mg)を白色固体として得た。生成物の一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.49 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.62-4.68 (2H, m), 6.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.97 (1H, q, J = 3.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.3 Hz).
9-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (262.3 mg)のTHF(乾燥) (60 mL)およびMeOH (30 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。酸化白金(IV) (30 mg)を加え、混合物を室温、水素下で4時間攪拌した。不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。MeCN (13 mL)を加え、この混合物を分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中の水で溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (80.1 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.85 (3H, m), 1.93-2.08 (1H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.74-3.89 (6H, m), 6.51 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ブロモ-3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゼン (712 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で10時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (499 mg)を薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 327.1.
NaH (60%、306 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.483 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (499 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、乾燥雰囲気下(無水塩化カルシウム管)終夜攪拌した。混合物を水/THF次いで水で0 ℃でクエンチし、EtOAc/THFで抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮し、IPEで洗浄して標題化合物 (254 mg)を白色固体として得た。生成物の一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (3H, t, J = 18.9 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (230 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)およびMeOH (20 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンから結晶化させて標題化合物 (79.4 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (3H, m), 1.87-2.08 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.72-3.89 (3H, m), 6.93-7.02 (2H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.18-7.27 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.55 (1H, m).
mp 117-118 ℃.
Anal. Calcd for C21H22N2O3SF2:C,59.99;H,5.27;N,6.66. Found:C,60.00;H,5.30;N,6.66.
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(49 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK ADH (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール=740/260)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (21 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (3H, m), 1.85-2.07 (4H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.27 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.45-7.55 (1H, m).
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(49 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK ADH (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール=740/260)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (20 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.82 (3H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.72-3.90 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16-7.28 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.46-7.55 (1H, m).
(9S)-9-{4-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ジアセトキシ銅 (907 mg)を、ピリジン(0.606 mL)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸 (459 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (700 mg)および炭酸セシウム (814 mg)のMeCN (25 mL)混合物に加えた。混合物を室温、乾燥雰囲気下(無水塩化カルシウム管)2日攪拌した。不溶物質を濾去し、濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮して標題化合物 (5.9 mg)を薄黄色粘着物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.03 (3H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.82-3.99 (3H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz).
9-[4-(4-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ブロモ-4-エチルベンゼン (596 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で4時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、濃縮して標題化合物 (117 mg)をオフホワイトの固体として得た。
MS (ESI+), found: 291.1.
NaH (60%、81 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.085 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(4-エチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (117 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で4時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびTHFを加え、混合物を抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮して9-[4-(4-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド を白色固体として得た。酸化白金(IV) (20 mg)を、9-[4-(4-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (153 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)およびMeOH (20 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。酸化白金(IV) (20 mg)を加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (46.7 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.64-1.84 (3H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.40-3.55 (2H, m), 3.70-3.89 (3H, m), 6.86-6.99 (4H, m), 7.13-7.28 (4H, m).
9-{4-[ジフルオロ(フェニル)メチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
三フッ化ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄 (2.02 mL)を、窒素下で(4-ブロモフェニル)(フェニル)メタノン (1 g)に室温で滴下した。混合物を75 ℃、窒素下で11時間および室温で2日攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (436 mg)を無色アモルファス固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.58 (7H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz).
Pd(dppf)Cl2 (19.4 mg)を、1-ブロモ-4-(ジフルオロ(フェニル)メチル)ベンゼン (376 mg)、酢酸カリウム (391 mg)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (506 mg)のDME (10 mL)およびDMSO (0.5 mL)混合物に加えた。混合物を80 ℃、窒素下で終夜攪拌した。活性炭粉末を加え、混合物を5分攪拌した。不溶物質を濾去した。濾液を減圧濃縮して2-(4-(ジフルオロ(フェニル)メチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの茶色油状物を得た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (38.4 mg)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (192 mg)、調製した2-(4-(ジフルオロ(フェニル)メチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランおよび炭酸ナトリウム 10水和物 (634 mg)のDME (10 mL)および水 (2 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で3時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (291 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 297.1.
NaH (60%、196 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.310 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(ジフルオロ(フェニル)メチル)フェニル)ピリジン-2-アミン (291 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、乾燥雰囲気下(無水塩化カルシウム管)2時間攪拌した。混合物を水/THF次いで水で0 ℃でクエンチし、EtOAc/THFで抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮した。残渣をIPEで洗浄して標題化合物 (49 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.45-7.70 (10H, m), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
9-{4-[ジフルオロ(フェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (14 mg)を、9-{4-[ジフルオロ(フェニル)メチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (49 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)およびMeOH (10 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で4時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)し、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (18.8 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.82 (3H, m), 1.91-2.10 (1H, m), 3.24-3.28 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.74-3.89 (3H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.42-7.58 (7H, m).
9-[4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.716 g)を、3-ブロモ-5-メチルピリジン-2-アミン (3.86 g)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (5 g)および炭酸ナトリウム (2.19 g)のDME (150 mL)および水 (30 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で5時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.99 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 201.1.
ヨウ化銅(I)(95 mg)を、ピコリン酸(61.5 mg)、4-(2-アミノ-5-メチルピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1590 mg)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-メトキシベンゼン (614 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で10時間攪拌した。不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (361 mg)を薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 325.1.
NaH (60%、222 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.233 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル)-5-メチルピリジン-2-アミン (360 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。混合物に水、EtOAcおよびTHFを加え、有機相を分離した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮して9-[4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドを白色固体として得た。この生成物は、さらに精製せずに次の反応に供した。生成物の一部をEtOAc/IPEから結晶化させて標題化合物を無色固体として得た。
MS (ESI+), found: 415.1.
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (400 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)およびMeOH (15 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。酸化白金(IV) (30 mg)を加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。AcOH (10 mL)および酸化白金(IV) (30 mg)を加え、混合物を室温、水素下で1日および50 ℃で1日攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (30.3 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.99 (3H, m), 1.49 (1H, q, J = 12.3 Hz), 1.70-2.17 (2H, m), 3.04-3.25 (3H, m), 3.37-3.63 (1H, m), 3.74-3.87 (6H, m), 6.52 (1H, dt, J = 9.1, 3.2 Hz), 6.87-6.98 (3H, m), 7.15-7.26 (3H, m).
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
三フッ化ホウ素エーテル和物 (5.83 mL)を、4-ブロモフェノール (39.8 g)およびシクロヘキセン (187 mL)のトルエン (160 mL)混合物に加え、鮮やかな橙赤色溶液を形成した。混合物を40 ℃、窒素下で5時間攪拌した。混合物を2N NaOH aq. (40 mL)および水で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサンで溶出)で精製して標題化合物 (46.3 g)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.53 (6H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95 (2H, dt, J = 6.5, 3.3 Hz), 4.14-4.24 (1H, m), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz).
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M) (136 mL)を、1-ブロモ-4-(シクロヘキシルオキシ)ベンゼン(46.3 g)およびTHF(乾燥) (500 mL)の混合物に-78 ℃で滴下し、混合物を同温度、窒素下で40分攪拌した。混合物にトリイソプロピルボレート(51.2 g)を-78 ℃で15分かけて滴下し、混合物を同温度で5分攪拌した。次いで、混合物を室温まで加温し、さらに30分攪拌した。混合物を1N NaOH aq. (250 mL)および水 (750 mL)に注ぎ、混合物をさらに30分攪拌した。有機層を分離し、水相をEt2O (300 mL x 2)で洗浄し、6N HCl aq.で酸性化し、混合物をEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (29.5 g)を白色粉末として得た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.656 g)を、3-ブロモピリジン-2-アミン(9.83 g)、4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (15.0 g)および炭酸ナトリウム (12.0 g)のDME (325 mL)および水 (65.0 mL)懸濁液に加え、混合物を100 ℃、窒素下で3時間および90 ℃で12時間攪拌した。揮発物をシリカゲルを用いて減圧除去した。シリカ担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (14.1 g)を白色粉末として得た。
MS (ESI+), found: 269.1.
NaH (60%、10.5 g)のTHF(乾燥) (200 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (11.0 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン (14.1 g)のTHF(乾燥) (150 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で14時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。水およびヘキサンを加えて沈殿を形成させ、これをEtOAcで洗浄し、不溶物質を集めて9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (17.4 g)をオフホワイトの固体として得た。油浴(約90 ℃)で加熱しながら、9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (16.0 g)にDMSO (280 mL)を加えた。10分攪拌後、EtOH (520 mL)を85 ℃で滴下して沈殿を形成させた。混合物を同温度でさらに15分攪拌し、次いで室温まで冷却した(油浴を取り外し、50分攪拌し、水浴で60分攪拌した)。沈殿物を集め、EtOH (40 mL)で洗浄し、2日風乾して標題化合物 (13.1 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6H, m), 1.63-1.80 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.41-3.49 (2H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 4.59-4.68 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.71-7.76 (1H, m).
mp 275-277 ℃.
Anal. Calcd for C19H22N2O3S:C,63.66;H,6.19;N,7.82. Found:C,63.63;H,6.30;N,7.86.
X-線粉末回折パターンのd値(またはd−spacing)での特異的ピーク = 12.5, 9.6, 7.6, 6.6, 6.2, 5.2, 4.9, 4.8, 4.6および4.5 A.
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム (121 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (13.18 mg)、(4-フェノキシフェニル)ボロン酸(98 mg)および9-ブロモ-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (100 mg)のDMF(乾燥) (10 mL)および水 (2 mL)混合物を80℃、N2下、終夜攪拌した。NH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (116 mg)を白色固体として得た。固体をDMSO (1.5 mL)-EtOH (3 mL)から結晶化させて標題化合物 (90.7 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.37-3.52 (2H, m), 4.55-4.76 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.96-7.13 (4H, m), 7.14-7.23 (1H, m), 7.36-7.48 (2H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
mp 251-252℃.
Anal. Calcd for C19H16N2O3S:C,64.76;H,4.58;N,7.95. Found:C,64.63;H,4.65;N,7.88.
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
A) 3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン
4-フェノキシフェニルボロン酸 (40.2 g)、3-ブロモピリジン-2-アミン (25 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (5.01 g)および炭酸ナトリウム (30.6 g)のDME (722 mL)および水 (145 mL)混合物を80℃、N2下、20時間攪拌した。NH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して白色固体を得た。固体をEtOAcおよびヘキサンから結晶化させて標題化合物 (33.8 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 263.1
B) 9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、20.4 g)のTHF(乾燥) (250 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (32.2 mL)を0℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (29.09 g)のTHF(乾燥) (150 mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を室温、N2下、2日攪拌した。混合物をTHF/水(v/v = 5/1)で0℃、N2下、注意深くクエンチした。水 (500 mL)およびEtOAc (400 mL)を加えて沈殿を形成させ(30分攪拌)、これを水、EtOAcで洗浄し、集めた。固体をDMSO/EtOH (500 mL/1000 ml、90℃)から結晶化させて標題化合物 (36.0 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.53 (2H, m), 4.60-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.13-7.23 (1H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
mp 253-255℃.
MS (API+), found: 353.1
X-線粉末回折パターンのd値(またはd−spacing)での特異的ピーク = 10.99, 7.23, 5.83, 5.05, 4.95, 4.69, 4.57, 4.19, 4.14および4.01 A.
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-メチルフェノール (30.0 g)、1,4-ジブロモベンゼン (54.5 g)、ヨウ化銅(I)(4.40 g)、炭酸カリウム (5.11 g)およびN,N-ジメチルグリシン (2.86 g)のDMF (300 mL)混合物を100 ℃、N2下、18時間攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.で0 ℃で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、sat. NH4Cl aq.、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサンで溶出)で精製して標題化合物 (39.5 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 6.83-6.91 (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz).
1-ブロモ-4-(4-メチルフェノキシ)ベンゼン (37.0 g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (42.8 g)、酢酸カリウム (27.6 g)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (5.14 g)のDMF (370 mL)混合物を100 ℃、N2下、16時間攪拌した。混合物sat. NaHCO3aq.で0 ℃で中和し、固体を濾去し、濾液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (43.5 g)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (12H, s), 2.34 (3H, s), 6.88-6.99 (4H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz).
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (12.5 g)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (31.2 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン (72.8 g)および炭酸ナトリウム (38.3 g)の1,2-ジメトキシエタン (500 mL)および水 (250 mL)懸濁液に加え、混合物を100 ℃、N2下、16時間攪拌した。混合物を水で室温で希釈し、EtOAc-THF (3 : 1)で抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して粗生成物を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (35.2 g)を無色固体として得た。
MS (ESI+), found: 277.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 4.54 (2H, brs), 6.74 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.41 (3H, m), 8.06 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).
2-クロロエタンスルホニルクロリド (19.5 mL)を、NaH (60%、12.5 g)のTHF (100 mL)混合物に0 ℃で滴下した。0 ℃で10分攪拌後、混合物に3-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン (17.2 g)のTHF (100 mL)溶液を0 ℃で滴下した。氷浴を取り外し、混合物を室温、N2下、14時間攪拌した。混合物をEtOHで0 ℃でクエンチし、混合物に水を0 ℃で滴下した。混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水およびEtOAcで洗浄して標題化合物 (8.68 g)を無色粉末として得た。
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (10.4 g)をDMSO-EtOHから結晶化させて標題化合物 (8.04 g)を無色結晶として得た。
MS (ESI+), found: 367.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 3.38-3.50 (2H, m), 4.58-4.68 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.92-7.00 (4H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.1, 1.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.6, 1.6 Hz).
mp 248-250 ℃
Anal. Calcd for C20H18N2O3S:C,65.55;H,4.95;N,7.64; S, 8.75. Found:C,65.56;H,5.02;N,7.63; S, 8.69.
X-線粉末回折パターンのd値(またはd−spacing)での特異的ピーク = 12.62, 7.78, 7.34, 6.96, 6.25, 5.89, 5.53, 5.16 A.
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.922 g)を、3-ブロモ-5-メチルピラジン-2-アミン (5 g)、4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (7.61 g)および炭酸ナトリウム 10水和物 (15.2 g)のDME (200 mL)および水 (40 mL)中懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で終夜攪拌した。不溶物質を濾去し(EtOAcで溶出)、シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (7.5 g)を薄橙色固体として得た。
MS (ESI+), found: 284.1.
NaH (60%、5.29 g)のTHF(乾燥) (100 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (5.57 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル)-5-メチルピラジン-2-アミン (7.5 g)のTHF(乾燥) (75 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で2日攪拌した。混合物を水/THFで0 ℃で注意深くクエンチし、水を加えて沈殿を形成させ、これをEtOAc、水で洗浄し、減圧乾燥して粗標題化合物 (4.7 g)を得た。この物質の一部(約4.3 g)をDMSO (200 mL) - EtOH (40 mL) / 水 (400 mL)から結晶化させて9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドを淡黄色結晶 (3.6 g)として得、これをDMSO (100 mL) - EtOH (15 mL) / 水 (100 mL)から80 ℃から室温で再結晶して標題化合物(3.09 g)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.59 (6H, m), 1.62-1.82 (2H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.42-3.55 (2H, m), 4.34-4.50 (1H, m), 4.51-4.62 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz).
X-線粉末回折パターンのd値(またはd−spacing)での特異的ピーク = 23.99, 7.98, 5.99, 4.60, 3.99および3.42 A.
9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (15 mg)を、9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (300 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)およびMeOH (10 mL)混合物に加えた。混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (77.7 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (3H, m), 1.85-2.12 (4H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 6.93-7.16 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 171-172 ℃.
Anal. Calcd for C21H22N2O3SF2:C,59.99;H,5.27;N,6.66. Found:C,60.06;H,5.51;N,6.44.
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(39.2 mg)を、ピコリン酸(25.4 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (206 mg)、リン酸三カリウム(656 mg)、1-ブロモ-3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゼン (239 mg)およびDMSO (3 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で10時間攪拌した。不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (165 mg)を黄色アモルファス固体として得た。
MS (ESI+), found: 341.1.
NaH (60%、96 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.101 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)フェニル)-5-メチルピリジン-2-アミン (164 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびTHFを加え、抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮して9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドを白色固体として得た。酸化白金(IV) (30 mg)を、調製した9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのTHF(乾燥) (15 mL)およびMeOH (15 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出、触媒毒を除去)。酸化白金(IV) (30 mg)を加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (47.6 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.51 (1H, q, J = 12.2 Hz), 1.86-2.18 (5H, m), 3.19-3.26 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 12.1, 4.5 Hz), 3.74-3.86 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.17-7.28 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.46-7.55 (1H, m).
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのジアステレオマー混合物(30 mg)をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (5mM 酢酸アンモニウム含有系))にて分取し、保持時間の大きい方のフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(27 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK IC (MB001)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール=740/260)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (14 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.51 (1H, q, J = 12.4 Hz), 1.84-2.19 (5H, m), 3.13-3.26 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 11.9, 4.7 Hz), 3.72-3.87 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17-7.26 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.55 (1H, m).
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのジアステレオマー混合物(30 mg)をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (5mM 酢酸アンモニウム含有系))にて分取し、保持時間の大きい方のフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(27 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK IC (MB001)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/メタノール=740/260)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (14 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.51 (1H, q, J = 12.2 Hz), 1.82-2.19 (5H, m), 3.13-3.26 (3H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.26 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.45-7.56 (1H, m).
9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (45 mg)を、9-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (207 mg)のTHF(乾燥) (120 mL)およびMeOH (120 mL)混合物に加えた。混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭粉末を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (80.4 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.82 (3H, m), 1.86-2.09 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.3 Hz).
9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (250 mg)および酸化白金(IV) (25.9 mg)のMeOH (10 mL)混合物を室温、H2下、20時間攪拌した。反応混合物をセライトをにより濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc-MeOHから再結晶して標題化合物 (68.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.80 (3H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.78-3.96 (3H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz).
mp 226-227℃
Anal. Calcd for C14H15N2O2SF3-0.75H2O:C,48.62;H,4.81;N,8.10. Found:C,48.29;H,4.39;N,7.99.
9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(45.3 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール=200/800)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (23.3 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83-2.02 (3H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.84-4.03 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.9 Hz).
9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(45.3 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール=200/800)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (21.3 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.01 (3H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 3.30 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.87-4.05 (3H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz).
9-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(85.4 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール=500/500)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (43.6 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.01 (3H, m), 2.06-2.20 (1H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 3.82-4.03 (3H, m), 7.11-7.23 (4H, m).
9-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(85.4 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール=500/500)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (42.8 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-2.01 (3H, m), 2.06-2.21 (1H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.83-4.02 (3H, m), 7.13-7.22 (4H, m).
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (55.3 mg)を、3-ブロモ-5-メチルピラジン-2-アミン (300 mg)、4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (456 mg)および炭酸ナトリウム (338 mg)のDME (15 mL)および水 (3 mL)懸濁液に加え、混合物を100 ℃、窒素下で2時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、ヘキサン/IPEで洗浄して標題化合物 (236 mg)を白色粉末として得た。
MS (ESI+), found: 284.3.
NaH (60%、100 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.263 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル)-5-メチルピラジン-2-アミン (236 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で15時間および50 ℃で1時間攪拌した。混合物を水で0 ℃で注意深くクエンチし、水を加えて沈殿を形成させた。沈殿物をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (128 mg)を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.60 (6H, m), 1.62-1.79 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 4.36-4.48 (1H, m), 4.52-4.62 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 216-217 ℃.
Anal. Calcd for C19H23N3O3S:C,61.10;H,6.21;N,11.25. Found:C,61.10;H,6.33;N,11.04.
9-[4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (200 mg)、炭酸カリウム (260 mg)のDMSO (4 mL)混合物に、1-ヨード-2-メチルプロパン (173 mg)を加えた。混合物を130 ℃で1時間攪拌した。別の1-ヨード-2-メチルプロパン (0.10 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。0.5N NaOHaq、EtOAcおよびTHFを加え、抽出した有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をTHF-MeOH/IPEから結晶化させて標題化合物 (104 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.95-2.11 (1H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.60-4.71 (2H, m), 6.65-6.72 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.6, 1.5 Hz).
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
DEAD (トルエン中) (1.57 mL)を、トリフェニルホスフィン (909 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (430 mg)およびシクロヘキサノール (0.369 mL)のTHF(乾燥) (15 mL)溶液に室温で滴下し、混合物を2時間攪拌した。さらに追加でDEAD、トリフェニルホスフィンおよびシクロヘキサノールを加え(それぞれ0.5当量)、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出、およびシリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (172 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 269.1.
NaH (60%、127 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.200 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン (170 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。水を加えて沈殿を形成させ、これを水およびヘキサンで洗浄し、集め、減圧乾燥して標題化合物 (148 mg)を白色粉末として得た。この生成物の一部をMeCN-THF/IPEから結晶化させて無色結晶を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.70-7.79 (1H, m).
mp 272-274 ℃.
Anal. Calcd for C19H22N2O3S-0.2H2O:C,63.03;H,6.24;N,7.74. Found:C,63.01;H,6.29;N,7.58.
2-クロロ-4-[4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノキシ]ベンゾニトリル
炭酸カリウム (73.9 mg)を、4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (50 mg)および2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル(41.6 mg)のDMF(乾燥) (1 mL)混合物に加えた。混合物を60 ℃、雰囲気下、終夜攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (32.2 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.83 (3H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.78-3.89 (3H, m, J = 4.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.1 Hz).
mp 219-220 ℃.
Anal. Calcd for C20H18N3O3SCl:C,57.76;H,4.36;N,10.10. Found:C,57.73;H,4.47;N,9.90.
2-クロロ-4-[4-(9-ヒドロキシ-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノキシ]ベンゾニトリル
標題化合物の粗生成物を実施例183の副生成物として得た。このものをTHF、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物(2.1 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.67 (1H, m), 1.85-2.04 (3H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.77-3.93 (2H, m), 5.96-6.05 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.1 Hz). 2つのプロトンは、水のピークに隠れていた。
9-(4-フェニルシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
A) tert-ブチル (3-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート
3-ブロモピリジン-2-アミン (5.8 g)のt-BuOH (25 mL)溶液を、ジ-tert-ブチル ジカーボネート (8.78 g)のt-BuOH (45 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜および65 ℃で週末にかけて攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (5.99 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (9H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.30 (1H, brs), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
tert-ブチル (3-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート (4 g)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液に、n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M) (20.1 mL)を-78 ℃で滴下し、混合物を同温度、窒素下で1時間攪拌し、黄色懸濁液を得た。4-フェニルシクロヘキサノン (3.06 g)のTHF(乾燥) (30 mL)溶液を-78 ℃で滴下し、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (560 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 369.2.
4N HCl-EtOAc (5 mL)をtert-ブチル [3-(1-ヒドロキシ-4-フェニルシクロヘキシル)ピリジン-2-イル]カルバメート (450 mg)に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。得られた沈殿物を集め、減圧乾燥して1-(2-アミノピリジン-3-イル)-4-フェニルシクロヘキサノール 塩酸塩を得た。
1-(2-アミノピリジン-3-イル)-4-フェニルシクロヘキサノール 塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.71 (2H, m), 1.77-2.03 (4H, m), 2.23-2.38 (2H, m), 2.69-2.85 (1H, m), 5.80-6.05 (1H, m), 6.83-6.98 (1H, m), 7.07-7.38 (5H, m), 7.61-7.89 (2H, m), 7.91-8.12 (2H, m), 13.34-13.80 (1H, m).
この物質をEtOAcに溶解し、sat. NaHCO3aq.およびNaOH aq.で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して1-(2-アミノピリジン-3-イル)-4-フェニルシクロヘキサノール (246 mg)を無色油状物として得た。
TFA (3 mL)を1-(2-アミノピリジン-3-イル)-4-フェニルシクロヘキサノール (246 mg)に加え、混合物を40 ℃、窒素下で6時間攪拌した。TFAを減圧除去し、この生成物をさらに精製せずに次の反応に供した。MeOH (1 mL)およびPd/C (10 mg)を加え、混合物を室温、水素下で2日攪拌した。不溶固体をセライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (38.6 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.92 (5H, m), 1.95-2.14 (2H, m), 2.28-2.43 (2H, m), 2.53-2.67 (1H, m), 5.52 (2H, brs), 6.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.37 (4H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).
NaH (60%、29.2 mg)のTHF(乾燥) (2 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.046 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-フェニルシクロヘキシル)ピリジン-2-アミン (36.8 mg)のTHF(乾燥) (2 mL) 溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をEtOAc-ヘキサンから結晶化させて標題化合物 (15.7 mg)をオフホワイトの結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-2.13 (8H, m), 2.85-3.11 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.50-4.69 (2H, m), 6.52-6.69 (1H, m), 7.11-7.25 (1H, m), 7.27-7.38 (4H, m), 7.44-7.58 (1H, m), 7.58-7.72 (1H, m).
9-{[4-(1-メチルプロピル)フェノキシ]メチル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(2-アミノピリジン-3-イル)メタノール (1.0 g)のTHF(乾燥)(10 mL)溶液を、塩化チオニル (0.736 mL)のTHF(乾燥) (30 mL)溶液に0 ℃で滴下した。混合物を室温で30分攪拌し、減圧濃縮して3-(クロロメチル)ピリジン-2-アミン 塩酸塩を黄色粘性物質として得た。NaH (60%、147 mg)を4-(1-メチルプロピル)フェノール (503 mg)のDMF(乾燥) (7 mL)混合物に0 ℃で加えた。混合物を同温度で20分攪拌し、次いで調製した3-(クロロメチル)ピリジン-2-アミン 塩酸塩 (300 mg)を同温度で加えた。混合物を0 ℃で20分、室温で1時間および60 ℃で1時間攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (151 mg)を薄黄色結晶として得た。
MS (ESI+), found: 257.1.
NaH (60%、117 mg)のTHF(乾燥) (4 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.185 mL)で0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-{[4-(1-メチルプロピル)フェノキシ]メチル}ピリジン-2-アミン (150 mg)のTHF(乾燥) (4 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で1日攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。EtOAcおよびTHFを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (34.9 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.43-1.60 (2H, m), 2.54-2.57 (1H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 4.53-4.68 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.63-6.76 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.8 Hz).
9-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(61.4 mg)を、リン酸三カリウム(1026 mg)、ピコリン酸(39.7 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (300 mg)および1-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン (526 mg)のDMSO (6 mL)混合物に加えた。混合物を120 ℃、窒素下で2時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (348 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 331.2.
NaH (60%、210 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.331 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (347 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。水を加えて沈殿を形成させ、これを水、ヘキサンで洗浄し、集め、減圧乾燥して標題化合物 (234 mg)を白色粉末として得た。この生成物の一部をMeCN-THF/IPEから無色結晶として結晶化させた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.53 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.33-7.44 (2H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.57-7.69 (4H, m), 7.79 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
9-{4-[(4,4-ジメチルシクロヘキシ-1-エン-1-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ブロモ-4,4-ジメチルシクロヘキシ-1-エン (609 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で16時間攪拌した。不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (563 mg)をオフホワイトのアモルファス固体として得た。
MS (ESI+), found: 295.1.
NaH (60%、382 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.402 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-((4,4-ジメチルシクロヘキシ-1-エン-1-イル)オキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (563 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で3時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水およびEtOAcを加え、抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮して標題化合物 (369 mg)を薄黄色固体として得た。生成物の一部をMeCN/IPEから結晶化させて薄黄色結晶を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (6H, s), 1.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.83-1.94 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 4.59-4.70 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 3.8 Hz), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.7 Hz).
9-{4-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (40 mg)を、9-{4-[(4,4-ジメチルシクロヘキシ-1-エン-1-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (340 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)、MeOH (30 mL)およびAcOH (10 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出、触媒毒を除去)。酸化白金(IV) (40 mg)を加え、混合物を50 ℃、水素下で6時間攪拌した。酸化白金(IV)を加え、混合物を50 ℃、水素下で12時間攪拌した。不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液をシリカゲルを用いて減圧濃縮した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンから結晶化させた。これをTHFに溶解し、溶液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をTHF-EtOAc/IPEから結晶化させて標題化合物 (37.6 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-1.02 (6H, m), 1.19-1.34 (2H, m), 1.37-2.14 (10H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.38-3.55 (2H, m, J = 12.7, 6.4, 6.4, 6.4 Hz), 3.63-3.90 (3H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 6.81-6.92 (2H, m), 7.02-7.18 (2H, m).
9-(4-プロポキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-プロポキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (300 mg)および酸化白金(IV) (32.1 mg)のMeOH (10 mL)混合物を室温、H2下で20時間攪拌した。反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc-MeOHから再結晶して標題化合物 (114 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.78 (5H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.69 (1H, t, J = 5.3 Hz), 3.81 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 169-170℃
Anal. Calcd for C16H22N2O3S-0.75H2O:C,57.21;H,7.05;N,8.34. Found:C,57.21;H,6.56;N,8.33.
9-(6-フェノキシピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
A) 6'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-2-アミン
炭酸ナトリウム (5.79 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.631 g)、6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸 (5 g)および3-ブロモピリジン-2-アミン (4.72 g)のDME (75 mL)および水 (15 mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出、次いでNH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (4.53 g)を無色固体として得た。
MS (API+), found: 190.0
炭酸カリウム (3287 mg)、フェノール(821 mg)および6'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-2-アミン (1500 mg)のDMSO (15 mL)混合物を150 ℃で1時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1750 mg)を黄色固体として得た。
MS (API+), found: 264.1
6'-フェノキシ-3,3'-ビピリジン-2-アミン (350 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)混合物を、NaH (60%、266 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (542 mg)のTHF(乾燥) (15.0 mL)混合物に室温で加えた。混合物を50 ℃で終夜攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (419 mg)を薄黄色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて薄黄色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.55 (2H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz).
mp 244-245℃.
Anal. Calcd for C18H15N3O3S:C,61.18;H,4.28;N,11.89. Found:C,60.98;H,4.39;N,11.89.
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (301 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (3 mL)溶液を2-クロロエタンスルホニルクロリド (382 mg)に滴下し、追加のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)を用いて上記溶液の添加を完了した。60 ℃で4時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水 (10 mL)を滴下し、室温で0.5時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水 (10 mL)およびTHF (3 mL)で洗浄し、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (346.7 mg)をオフホワイトの粉末として得た。
MS (ESI+), found: 353.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.54 (2H, m), 4.59-4.73 (2H, m), 6.65-6.79 (1H, m), 6.96-7.14 (4H, m), 7.14-7.27 (1H, m), 7.34-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 7.74-7.83 (1H, m).
9-(4-tert-ブチルフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジン-2-アミン (301 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (4 mL)溶液を2-クロロエタンスルホニルクロリド (437 mg)に滴下し、追加のN,N-ジメチルアセトアミド (1 mL)を用いて上記溶液の添加を完了した。60 ℃で3時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水 (10 mL)を滴下し、室温で0.5時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水 (10 mL)およびジイソプロピルエーテル (3 mL)で洗浄し、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (366 mg)をオフホワイトの粉末として得た。
MS (ESI+), found: 317.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (9H, s), 3.38-3.52 (2H, m), 4.52-4.75 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.35-7.53 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
9-(3-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2-クロロエタンスルホニルクロリド (208.2 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)溶液を3-(3-フルオロビフェニル-4-イル)ピリジン-2-アミン (149.5 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)懸濁液に滴下し、追加のN,N-ジメチルアセトアミド (1 mL)を用いて上記溶液の添加を完了した。60 ℃で3時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水 (10 mL)を滴下し、室温で0.5時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水 (10 mL)およびTHF (3 mL)で洗浄し、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (143 mg)をオフホワイトの粉末として得た。
MS (ESI+), found: 355.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.46-3.54 (2H, m), 4.63-4.72 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.39-7.64 (8H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
9-(6-フェノキシピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2-クロロエタンスルホニルクロリド (386 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)溶液を6'-フェノキシ-3,3'-ビピリジン-2-アミン (302 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)溶液に滴下し、追加のN,N-ジメチルアセトアミド (1 mL)を用いて上記溶液の添加を完了した。60 ℃で4時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水 (10 mL)を滴下し、室温で0.5時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水 (10 mL)およびジイソプロピルエーテル (3 mL)で洗浄し、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (323 mg)をオフホワイトの粉末として得た。
MS (ESI+), found: 354.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.40-3.55 (2H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz).
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2-クロロエタンスルホニルクロリド (381 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)溶液を3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン (301 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)懸濁液に滴下し、追加のN,N-ジメチルアセトアミド (1 mL)を用いて上記溶液の添加を完了した。60 ℃で3時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水 (10 mL)を滴下し、室温で0.5時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水 (10 mL)およびジイソプロピルエーテル (3 mL)で洗浄し、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (342 mg)をオフホワイトの粉末として得た。
MS (ESI+), found: 359.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.70-7.79 (1H, m).
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
N,N-ジメチルアセトアミド (7.0 mL)中の2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.885 g)を、3-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン (1.00 g)のN,N-ジメチルアセトアミド (3.0 mL)溶液に0 ℃で滴下した。混合物を70 ℃、N2下で終夜攪拌した。混合物にEtOAcおよびIPEを室温で滴下した。固体をろ取し、水、IPEおよびEtOAcで洗浄して標題化合物 (1.07 g)をオフホワイトの固体として得た。
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドをDMSO-EtOHから結晶化させて標題化合物 (0.870 g)を無色結晶として得た。
MS (ESI+), found: 367.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.39-3.53 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.98 (4H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
4-[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノキシ]フェノール
4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸 (6.11 g)、4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (2.23 g)、トリエチルアミン (5.61 mL)、ジアセトキシ銅 (2.93 g)および4A MS (2.0 g)のDMF (80 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.82 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 483.2.
9-[4-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (1.82 g)のTHF(乾燥) (55 mL)溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1 M) (6.79 mL)に室温で加えた。0.5時間攪拌後、混合物にsat.NH4Claq.およびシリカゲルを加え、次いで減圧濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAc、次いでEtOAc中MeOHで溶出)で精製し、THF-IPEから再結晶し、次いで分取HPLC (C18、溶出剤;0.1% TFA含有H2O/MeCN)で精製した。集めたフラクションを減圧濃縮した。残渣をMeCN-H2Oから再結晶して標題化合物 (492 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.49 (2H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 6.87-6.97 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 9.39 (1H, s).
mp 289-290 ℃
Anal. Calcd for C19H16N2O4S:C,61.94;H,4.38;N,7.60. Found:C,61.86;H,4.42;N,7.64.
9-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-フルオロフェニルボロン酸 (365 mg)、4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (240 mg)、ジアセトキシ銅 (316 mg)、トリエチルアミン (0.60 mL)および粉末4A MS (1.5 g)のDMF (10 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (139 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.49 (2H, m), 4.61-4.68 (2H, m), 6.67-6.73 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.73-7.81 (1H, m).
mp 266-267 ℃
Anal. Calcd for C19H15N2O3SF:C,61.61;H,4.08;N,7.56. Found:C,61.67;H,4.17;N,7.60.
9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸 (495 mg)、4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (240 mg)、ジアセトキシ銅 (316 mg)、トリエチルアミン (0.60 mL)および粉末4A MS (1.5 g)のDMF (10 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (45 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.51 (2H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.14-7.26 (4H, m), 7.58-7.69 (3H, m), 7.72-7.82 (3H, m).
mp 253-255 ℃
Anal. Calcd for C20H15N2O3SF3:C,57.14;H,3.60;N,6.66. Found:C,57.21;H,3.73;N,6.68.
9-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-クロロフェニルボロン酸 (167 mg)、4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (100 mg)、ジアセトキシ銅 (130 mg)、トリエチルアミン (0.248 mL)および粉末4A MS (1.00 g)のMeCN (10 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (37.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (3H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.75-3.87 (3H, m), 6.94-7.04 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.16-7.29 (3H, m), 7.36-7.45 (1H, m).
mp 165-167℃
Anal. Calcd for C19H19N2O3SCl:C,58.38;H,4.90;N,7.17. Found:C,58.38;H,5.03;N,6.96.
(9R)-9-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(9R)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (28.8 g)を、分取HPLC (カラム;CHIRALPAK AS (CC001), 50 mmID x 500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., 溶出剤;MeCN/2-プロパノール=100/900)で分離して(9S)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (13.7 g)を白色固体として、および(9R)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (11.8 g)を白色固体として得た。
(9S)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
MS (ESI+), found: 395.2.
(9R)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
MS (ESI+), found: 395.2.
(9R)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (11.8 g)および6 M HCl aq. (15.0 mL)のMeOH (100 mL)混合物を60 ℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、沈殿物を集め、MeOHで洗浄して標題化合物 (8.04 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 281.0.
3-クロロフェニルボロン酸 (167 mg)、(9R)-9-(4-ヒドロキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (100 mg)、ジアセトキシ銅 (130 mg)、トリエチルアミン (0.248 mL)および粉末4A MS (1.50 g)のDMF (10 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (32.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (3H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.76-3.86 (3H, m), 6.94-7.03 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7.36-7.46 (1H, m).
(9S)-9-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(9S)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (13.7 g)および6 M HCl aq. (17.4 mL)のMeOH (350 mL)混合物を60 ℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、沈殿物を集め、MeOHで洗浄して標題化合物 (8.20 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 281.0.
(3-クロロフェニル)ボロン酸 (167 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (100 mg)、ジアセトキシ銅 (130 mg)、トリエチルアミン (0.248 mL)および粉末4A MS (1.50 g)のDMF (10 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (34.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.80 (3H, m), 2.02 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.76-3.86 (3H, m), 6.94-7.03 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.17-7.28 (3H, m), 7.36-7.45 (1H, m).
Anal. Calcd for C19H19N2O3SCl:C,58.38;H,4.90;N,7.17. Found:C,58.39;H,4.91;N,7.11.
8-メトキシ-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム (122 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (33.2 mg)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (160 mg)および3-ヨード-4-メトキシピリジン-2-アミン (144 mg)のDME (10 mL)および水 (3 mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (124 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 293.1.
4-メトキシ-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (124 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液を、NaH (60%、85.0 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.133 mL)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびヘキサンを加え、白色沈殿を形成させた。沈殿物をろ取し、水およびEtOAcで洗浄し、次いでTHF-IPEから結晶化させて標題化合物 (60.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.39 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.52-4.65 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05-7.25 (5H, m), 7.36-7.49 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz).
mp 269-270 ℃
Anal. Calcd for C20H18N2O4S-0.25H2O:C,62.08;H,4.82;N,7.24. Found:C,62.08;H,4.76;N,7.23.
8-クロロ-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム (122 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (33.2 mg)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (160 mg)および4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン (146 mg)のDME (10 mL)および水 (3 mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (111 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 297.1.
4-クロロ-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (124 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液を、NaH (60%、84.0 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.131 mL)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびヘキサンを加え、白色沈殿を形成させた。沈殿物をろ取し、水およびEtOAcで洗浄し、次いでTHF-IPEから結晶化させて標題化合物 (60.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39-3.49 (2H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.99-7.25 (7H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz).
mp 283-284℃
Anal. Calcd for C19H15ClN2O3S-0.25H2O-0.25AcOEt:C,58.11;H,4.27;N,6.78. Found:C,58.26;H,4.08;N,6.81.
7-フルオロ-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム (122 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (33.2 mg)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (160 mg)および3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-アミン (110 mg)のDME (10 mL)および水 (3 mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (132 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 281.1.
5-フルオロ-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (124 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液をNaH (60%、88.0 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.139 mL)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびヘキサンを加え、白色沈殿を形成させた。沈殿物を集め、水およびEtOAcで洗浄し、次いでEtOAc-EtOHから再結晶して標題化合物 (29.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.57-4.65 (2H, m), 7.00-7.12 (4H, m), 7.15-7.24 (1H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.3, 3.0 Hz), 8.04-8.14 (1H, m).
mp 91.9-92.0℃
Anal. Calcd for C19H15N2O3SF-1.0H2O:C,58.75;H,4.41;N,7.21. Found:C,58.85;H,4.05;N,6.82.
7-メチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム (122 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (33.2 mg)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (160 mg)および3-ブロモ-5-メチルピラジン-2-アミン (108 mg)のDME (10 mL)および水 (3mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (148 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 278.1.
5-メチル-3-(4-フェノキシフェニル)ピラジン-2-アミン (124 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液をNaH (60%、89.0 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.140 mL)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびヘキサンを加え、白色沈殿を形成させた。沈殿物を集め、水およびEtOAcで洗浄し、次いでEtOAc-EtOHから再結晶して標題化合物 (86.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.46-3.56 (2H, m), 4.54-4.63 (2H, m), 7.01-7.13 (4H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.98-8.07 (2H, m).
mp 92.0-92.5℃.
Anal. Calcd for C19H17N3O3S-0.5H2O:C,60.62;H,4.82;N,11.16. Found:C,60.67;H,4.61;N,10.87.
9-[3-クロロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム (760 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (207 mg)、3-クロロ-4-イソプロポキシフェニルボロン酸 (1.00 g)および3-ブロモピリジン-2-アミン (621 mg)のDME (10 mL)および水 (3mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (770 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 264.2.
3-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2-アミン (770 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液をNaH (60%、586 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.919 mL)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびヘキサンを加え、白色沈殿を形成させた。沈殿物をろ取し、水およびEtOAcで洗浄し、次いでTHF-IPEから結晶化させて標題化合物 (600 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.43-3.50 (2H, m), 4.60-4.79 (3H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
mp 239-240℃
Anal. Calcd for C16H17N2O3SCl:C,54.46;H,4.86;N,7.94. Found:C,54.28;H,4.86;N,7.86.
9-(4-ブトキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム (0.978 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.267 g)、4-ブトキシフェニルボロン酸 (1.16 g)および3-ブロモピリジン-2-アミン (0.799 g,)のDME (23 mL)および水 (4.6 mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.690 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 243.1.
3-(4-ブトキシフェニル)ピリジン-2-アミン (690 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液をNaH (60%、569 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.893 mL)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびヘキサンを加え、白色沈殿を形成させた。沈殿物を集め、水およびEtOAcで洗浄し、次いでIPE-EtOHから再結晶して標題化合物 (502 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38-1.52 (2H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.59-4.69 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.93-6.99 (2H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz).
mp 230-232℃
Anal. Calcd for C17H20N2O3S-0.1IPE:C,61.69;H,6.30;N,8.18. Found:C,61.85;H,6.34;N,8.01.
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.268 g)を、3-クロロピラジン-2-アミン (1.00 g)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (2.15 g)および炭酸ナトリウム (1.64 g)のDME (37.5 mL)および水 (7.5 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、N2下で4時間攪拌した。反応混合物に水およびEtOAcを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.97 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 264.1.
3-(4-フェノキシフェニル)ピラジン-2-アミン (1.97 g)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液をNaH (60%、1.50 g)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (2.35 mL)のTHF(乾燥) (20 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜、次いで80 ℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、混合物に水およびEtOAcを加えた。沈殿物をろ取し、水およびEtOAcで洗浄し、次いでEtOH-EtOAcから再結晶して標題化合物 (1.68 g)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.51-3.60 (2H, m), 4.59-4.67 (2H, m), 7.02-7.14 (4H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 7.99-8.07 (2H, m).
Anal. Calcd for C18H15N3O3S-0.5H2O:C,59.66;H,4.45;N,11.59. Found:C,59.50;H,4.33;N,11.40.
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (96.0 mg)および酸化白金(IV) (15.0 mg)のEtOH (5 mL)混合物を室温、H2下で2.5時間攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (32.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.85-2.95 (2H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.26-3.43 (4H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.91-7.06 (4H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.30-7.45 (4H, m).
Anal. Calcd for C18H19N3O3S-0.2H2O:C,59.88;H,5.42;N,11.64. Found:C,60.13;H,5.52;N,11.46.
(9S)-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例213
(9R)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (1.24 g)および酸化白金(IV) (124 mg)のEtOH (20 mL)混合物を室温、H2下で20時間攪拌した。混合物をセライトによって濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をSFC (カラム;CHIRALPAK IC (MB001), 20 mmID x 250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., 溶出剤;CO2/MeOH = 660/340)で分離して2つの物質(保持時間;短い(510 mg)および保持時間;長い(420 mg))を得た。物質(保持時間;短い)(510 mg)をMeOH-IPEから再結晶して(9S)-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (386 mg)を白色固体として得た。物質(保持時間;長い)(420 mg)をMeOH-EtOAcから再結晶して(9R)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (149 mg)を白色固体として得た。
(9S)-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.85-2.93 (2H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.76-3.86 (2H, m), 4.48 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.93-7.05 (4H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.32-7.44 (4H, m).
mp 124-125℃
Anal. Calcd for C18H19N3O3S-0.25H2O:C,59.73;H,5.43;N,11.61. Found:C,59.62;H,5.57;N,11.40.
(9R)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83-2.94 (2H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.75-3.87 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.93-7.06 (4H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.31-7.45 (4H, m).
mp 124-125℃
Anal. Calcd for C18H19N3O3S:C,60.49;H,5.36;N,11.76. Found:C,60.25;H,5.56;N,11.60.
4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート
4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (1.00 g)および炭酸カリウム (1.23 g)のDMF(乾燥)(30 mL)懸濁液にトリフルオロメタンスルホニルクロリド (0.939 mL)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で5分次いで室温で2時間攪拌した。混合物に水を加え、沈殿物を集めた。固体を水で洗浄し、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (1.27 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.84 (3H, m), 2.01 (1H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 3.23-3.34 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.72-3.95 (3H, m), 7.24-7.55 (4H, m).
Anal. Calcd for C14H15N2O5S2F3:C,40.77;H,3.67;N,6.79. Found:C,40.85;H,3.69;N,6.72.
(9S)-9-[4-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(4-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸 (912 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)、ピリジン (3.60 mL)、炭酸セシウム (581 mg)、ジアセトキシ銅 (648 mg)および粉末4A MS (5.00 g)のMeCN (18 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (37.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (3H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.72-3.87 (3H, m), 6.82-6.96 (3H, m), 7.16-7.29 (3H, m), 7.38-7.46 (1H, m).
192-193 ℃
Anal. Calcd for C20H21N2O3SCl:C,59.33;H,5.23;N,6.92. Found:C,59.09;H,5.30;N,6.67.
(9S)-9-[4-(3,4-ジメチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(3,4-ジメチルフェニル)ボロン酸 (802 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)、ピリジン (3.60 mL)、炭酸セシウム (581 mg)、ジアセトキシ銅 (648 mg)および粉末4A MS (5.00 g)のMeCN (18 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAcから再結晶して標題化合物 (40.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.79 (3H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.20 (6H, s), 3.24-3.30 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J = 8.1, 2.8 Hz), 6.83-6.92 (3H, m), 7.09-7.21 (3H, m).
mp 170-171 ℃
Anal. Calcd for C21H24N2O3S-0.1H2O:C,65.29;H,6.31;N,7.25. Found:C,65.18;H,6.29;N,7.14.
(9R)-9-[4-(4-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(4-エチルフェニル)ボロン酸 (1.34 g)、(9R)-9-(4-ヒドロキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (500 mg)、ジアセトキシ銅 (648 mg)、トリエチルアミン (1.24 mL)および粉末4A MS (1.50 g)のDMF (20 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (53.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.67-1.81 (3H, m), 1.93-2.07 (1H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.47 (2H, dq, J = 12.3, 6.4 Hz), 3.70-3.88 (3H, m), 6.86-6.99 (4H, m), 7.14-7.27 (4H, m).
mp 152-153 ℃
Anal. Calcd for C21H24N2O3S:C,65.60;H,6.29;N,7.29. Found:C,65.48;H,6.30;N,7.21.
(9S)-9-[4-(4-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(4-エチルフェニル)ボロン酸 (802 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)、ピリジン (3.60 mL)、炭酸セシウム (581 mg)、ジアセトキシ銅 (648 mg)および粉末4A MS (5.00 g)のMeCN (18 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAcから再結晶して標題化合物 (132 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69-1.80 (3H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 3.72-3.85 (3H, m), 6.87-6.98 (4H, m), 7.15-7.25 (4H, m).
mp 156-157 ℃
Anal. Calcd for C21H24N2O3S:C,65.60;H,6.29;N,7.29. Found:C,65.39;H,6.30;N,7.17.
(9S)-9-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(3-メトキシフェニル)ボロン酸 (813 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)、ピリジン (3.60 mL)、炭酸セシウム (581 mg)、ジアセトキシ銅 (648 mg)および粉末4A MS (5.00 g)のMeCN (18 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAcから再結晶して標題化合物 (80.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (3H, d, J = 3.4 Hz), 1.95-2.06 (1H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.71-3.87 (6H, m), 6.52-6.62 (2H, m), 6.69-6.75 (1H, m), 6.88-7.04 (2H, m), 7.11-7.37 (3H, m).
mp 139-140 ℃
Anal. Calcd for C20H22N2O4S:C,62.16;H,5.74;N,7.25. Found:C,62.05;H,5.75;N,7.18.
(9S)-9-(2'-クロロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (16.0 mg)を、(2-クロロフェニル)ボロン酸 (76.0 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート (100 mg)および炭酸ナトリウム (51.4 mg)のEtOH (3 mL)、水 (1.5 mL)およびDMF(乾燥) (2 mL)混合物に加えた。混合物を50 ℃、窒素下で19時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をMeCN/DMSO 4700/300 μMに溶解し、これを分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中水で溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3aq.で中和し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeCN-THF/ヘキサンから結晶化させて標題化合物 (38.4 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.88 (3H, m), 1.93-2.19 (1H, m), 3.41-3.65 (2H, m), 3.68-4.02 (3H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.37-7.46 (5H, m), 7.51-7.65 (1H, m).2つのプロトンのピークは水に隠れていた。
実施例220と同様の方法により実施例221の化合物を製造した。
9-{4-[(E)-2-フェニルエテニル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
Pd(dppf)Cl2 (0.141 g)を、(E)-1-ブロモ-4-スチリルベンゼン (1.00 g)、酢酸カリウム (1.14 g)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (1.03 g)のDMF(乾燥) (10 mL)混合物に加えた。混合物を90 ℃、窒素下で12時間攪拌した。不溶固体をセライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。活性炭粉末およびシリカゲルを加え、混合物を振とうし、超音波処理し、シリカゲル/セライトパッドを通してろ過し(EtOAcで溶出)、減圧濃縮して粗(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-スチリルフェニル)-1,3,2-ジオキサボロランを得た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.186 g)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (0.557 g)、調製した(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-スチリルフェニル)-1,3,2-ジオキサボロランおよび炭酸ナトリウム (1.02 g)のDME (20 mL)および水 (4 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (532 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 273.1.
2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.410 mL)を、NaH (60%、390 mg)のTHF(乾燥) (8 mL)混合物に窒素流下、0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で5分攪拌した。(E)-3-(4-スチリルフェニル)ピリジン-2-アミン (531 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)混合物を滴下し、混合物を室温、雰囲気下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびTHFを加え、不溶物質をろ取した。固体をDMSO-EtOHから結晶化させて標題化合物 (340 mg)をわずかに薄黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.53 (2H, m), 4.59-4.72 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.22-7.44 (5H, m), 7.51-7.70 (7H, m), 7.78 (1H, dd, J = 6.6, 1.3 Hz).
(9S)-9-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (16.0 mg)を、(4-クロロフェニル)ボロン酸 (76.0 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート (100 mg)および炭酸ナトリウム (51.4 mg)のEtOH (3 mL)、水 (1.5 mL)およびDMF(乾燥) (2 mL)混合物に加えた。混合物を50 ℃、窒素下で16時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (26.7 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.87 (3H, m), 1.91-2.13 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.41-3.60 (2H, m), 3.75-3.92 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例223と同様の方法により実施例224の化合物を製造した。
(9S)-9-(4'-クロロ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (16.0 mg)を、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (85.0 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート (100 mg)および炭酸ナトリウム (51.4 mg)のEtOH (3 mL)、水 (1.5 mL)およびDMF(乾燥) (2 mL)混合物に加えた。混合物を50 ℃、窒素下で16時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をMeCN/DMSO 1900/100 μMに溶解し、これを分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中水で溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (5.00 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-2.03 (3H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.86-4.02 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.39-7.53 (3H, m).
(9S)-9-(3'-クロロ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (16 mg)を、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸 (85 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート (100 mg)および炭酸ナトリウム (51.4 mg)のEtOH (3 mL)、水 (1.5 mL)およびDMF(乾燥) (2 mL)混合物に加えた。混合物を50 ℃、窒素下で16時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をMeCN/DMSO 2500/300 μMに溶解し、これを分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中水で溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (20 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-2.03 (3H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.41-3.57 (2H, m), 3.86-4.03 (3H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 8.7, 4.5, 2.3 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz).
(9S)-9-[4-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸 (1882 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (1000 mg)、ピリジン (7.21 mL)、炭酸セシウム (1162 mg)、ジアセトキシ銅 (1296 mg)および粉末4A MS (10.0 g)のMeCN (36 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAcから再結晶して標題化合物 (196 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.83 (3H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.71-3.90 (3H, m), 6.95-7.13 (4H, m), 7.19-7.34 (2H, m).
mp 180-181 ℃.
Anal. Calcd for C19H17N2O3SF3:C,55.60;H,4.18;N,6.83. Found:C,55.66;H,4.22;N,6.68.
(9S)-9-[4-(4-ブロモフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ジアセトキシ銅 (648 mg)を、ピリジン(0.433 mL)、(4-ブロモフェニル)ボロン酸 (1075 mg)、炭酸セシウム (581 mg)および4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)のMeCN (35 mL)混合物に加えた。混合物を室温、乾燥雰囲気下(無水塩化カルシウム管)で19時間攪拌した。不溶薄青色沈殿物をセライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (50.6 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (3H, m), 1.93-2.11 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.74-3.86 (3H, m), 6.94-7.04 (4H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51-7.59 (2H, m).
9-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-ヒドロキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (736 mg)およびN-ベンジル-N,N-ジエチルエタンアミニウムクロリドム (59.8 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)および8N NaOH aq. (3.28 mL)混合物を室温、CHF2Cl雰囲気下で終夜攪拌した。Et2Oを加え、水相を分離した。次いで、EtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をTHF/ヘキサンから結晶化させて標題化合物 (22.5 mg)を無色結晶として得た。
9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(45 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (AK001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:メタノール/ジエチルアミン=1000/1)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (20 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.81 (3H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.6 Hz).
9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(45 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (AK001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:メタノール/ジエチルアミン=1000/1)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (21 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.39-3.61 (2H, m), 3.73-3.93 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.6 Hz).
9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(255 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK IC (MB001)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/メタノール=770/115/115)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (115 mg)を白色固体として得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 7.03-7.18 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 174-176 ℃.
Anal. Calcd for C20H19N2O3SF3:C,56.60;H,4.51;N,6.60. Found:C,56.51;H,4.59;N,6.43.
9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(255 mg)をSFC (カラム:CHIRALPAK IC (MB001)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/アセトニトリル/メタノール=770/115/115)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (120 mg)を白色固体として得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.82 (3H, m), 1.95-2.09 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.39-3.55 (2H, m), 3.75-3.87 (3H, m), 7.03-7.18 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 177-179 ℃.
Anal. Calcd for C20H19N2O3SF3:C,56.60;H,4.51;N,6.60. Found:C,56.53;H,4.53;N,6.50.
9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(45.0 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (AK001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:イソプロパノール/ジエチルアミン=1000/1)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (20.0 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.86-2.12 (4H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.39-3.59 (2H, m), 3.66-3.93 (3H, m), 6.95-7.11 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 153-154 ℃.
9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(45.0 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (AK001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:イソプロパノール/ジエチルアミン=1000/1)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (22.0 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.82 (3H, m), 1.86-2.12 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 6.95-7.12 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 154-155 ℃.
(9S)-9-[4-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(3-フルオロ-5-メチルフェニル)ボロン酸 (824 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)、ピリジン (3.60 mL)、炭酸セシウム (581 mg)、酢酸銅(II) (648 mg)および粉末4A MS (5.0 g)のMeCN (18 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAc、次いでEtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAcから再結晶して標題化合物 (267 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.83 (3H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 6.61-6.71 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 9.7, 2.1 Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.13-7.33 (2H, m).
mp 158-159 ℃
Anal. Calcd for C20H21N2O3SF:C,61.84;H,5.45;N,7.21. Found:C,61.64;H,5.41;N,7.03.
9-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例15と同様の方法により標題化合物を得た。
9-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例59および60と同様の方法により標題化合物を得た。
9-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例14と同様の方法により標題化合物を得た。
9-[(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例15と同様の方法により標題化合物を得た。
9-{[7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
A) 7-[(2-アミノピリジン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-オール
実施例15の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 253.1
水素化ナトリウム(60%、116 mg)、7-[(2-アミノピリジン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-オール(477 mg)および脱水THF(10 mL)の混合物に、2,2,2-トリフルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート(370 mg)および脱水THF(5 mL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を70℃で週末にかけて撹拌した後、DMSO(10.00 mL)を加えて120℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(82 mg)を淡黄色粘稠物として得た。
MS (API+), found: 335.0
C) 9-{[7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例14の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
9-[4-(1-メチルプロポキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例66と同様の方法により標題化合物を得た。
9-[4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例66と同様の方法により標題化合物を得た。
4-[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノキシ]シクロヘキサノン
9-[4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド(130 mg)、1M塩酸(15 mL)および脱水THF(15 mL)の混合液を室温で8時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(109mg)を淡黄色固体として得た。
9-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例14の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
9-{4-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例76と同様の方法により標題化合物を得た。
9-{4-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例76と同様の方法により標題化合物を得た。
9-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例76と同様の方法により標題化合物を得た。
7-クロロ-9-{4-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例76と同様の方法により標題化合物を得た。
9-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例76と同様の方法により標題化合物を得た。
7-クロロ-9-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例66と同様の方法により標題化合物を得た。
7-クロロ-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例66と同様の方法により標題化合物を得た。
7-クロロ-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例66と同様の方法により標題化合物を得た。
9-(4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例79と同様の方法により標題化合物を得た。
9-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例79と同様の方法により標題化合物を得た。
7-クロロ-9-(4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例79と同様の方法により標題化合物を得た。
9-(4-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例79と同様の方法により標題化合物を得た。
9-(5-フェノキシピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
A) 5-ブロモ-2,3'-ビピリジン-2'-アミン
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M、48.3 mL)を、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン (8.08 g)およびtert-ブチル ピリジン-2-イルカルバメート (5 g)のTHF(乾燥) (50 mL)溶液に-78℃で滴下した。混合物を0℃、N2下で2時間攪拌した。混合物にトリイソプロピルボレート(16.95 g)を-78℃で加えた。混合物を0℃、N2下で30分攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.で0℃でクエンチし、Et2Oを加えて黄色沈殿物(11.68 g、含水)を得た。炭酸カリウム (438 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (61.0 mg)、2,5-ジブロモピリジン (250 mg)および沈殿物(250 mg)のトルエン (10 mL)およびMeOH (5 mL)混合物を80℃、N2下で終夜攪拌した。NH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (132 mg)を黄色固体として得た。
MS (API+), found: 250.0
標題化合物を、実施例79の手順に従って合成した。
9-(4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例79と同様の方法により標題化合物を得た。
7-クロロ-9-(4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例79と同様の方法により標題化合物を得た。
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(48.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.53 (6H, m), 1.72-2.14 (8H, m), 3.20-3.37 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 3.82 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08-4.30 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.3 Hz).
9-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(36.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.83 (3H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.76-3.88 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.36 (4H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.58-7.66 (1H, m).
9-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2-クロロピリジン (0.132 mL)を、4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)および炭酸カリウム (390 mg)のDMSO (6 mL)溶液に加えた。混合物を120 ℃、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をTHF-IPEから結晶化させて標題化合物 (3.3 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.37-3.45 (2H, m), 4.63-4.71 (2H, m), 6.54-6.63 (1H, m), 6.90-7.05 (2H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.60-7.76 (3H, m), 8.22 (1H, dd, J = 4.5, 2.3 Hz).
実施例88と同様の方法により実施例264の化合物を製造した。
9-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(49.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.79 (3H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 3.78-3.87 (2H, m), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz).
9-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (400 mg) および1-ヨード-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (701 mg) から標題化合物 (206 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 331.0.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.59-4.72 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.03-7.12 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.43 (1H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 7.75-7.86 (2H, m).
実施例88と同様の方法により実施例267〜269の化合物を製造した。
9-[4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg) および1-ヨード-2-メトキシベンゼン (754 mg) から標題化合物 (113.4 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 293.3.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.50 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.60-4.67 (2H, m), 6.66-6.72 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.96-7.29 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
実施例88と同様の方法により実施例271の化合物を製造した。
9-[(4-シクロペンチルフェノキシ)メチル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (0.714 mL)を、トリフェニルホスフィン (951 mg)、(2-アミノピリジン-3-イル)メタノール (300 mg)および4-シクロペンチルフェノール (392 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液に室温で加え、混合物を20時間攪拌した。揮発物をシリカゲルを用いて減圧除去した。シリカ担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (1回目;NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出、2回目;シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)精製して標題化合物 (55.4 mg)を白色粉末として得た。
MS (ESI+), found: 269.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.81 (6H, m), 1.87-2.05 (2H, m), 2.82-2.99 (1H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 4.56-4.72 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.7 Hz).
実施例186と同様の方法により実施例273の化合物を製造した。
実施例88と同様の方法により実施例274の化合物を製造した。
実施例92と同様の方法により実施例275の化合物を製造した。
9-[(3-クロロベンジル)オキシ]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2-アミノピリジン-3-オール (500 mg)およびDMF(乾燥) (15 mL)の混合物にNaH (60%、200 mg)を室温で加え、混合物を室温で20分攪拌した。1-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼン (933 mg)を加え、混合物を同温度で1時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.01 g)を茶色結晶性固体として得た。
MS (ESI+), found: 235.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39-3.47 (2H, m), 4.52-4.66 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 7.6, 6.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.31-7.58 (5H, m).
9-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例276と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 427.1.
実施例98と同様の方法により、9-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(61.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-2.05 (4H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.64-3.79 (2H, m), 4.02 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.77-5.03 (2H, m), 7.96-8.11 (3H, m).
7-メチル-9-(3-フェノキシアゼチジン-1-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (18.53 mg)を、3-フェノキシアゼチジン (20 mg)および3-ブロモ-5-メチルピラジン-2-アミン (25 mg)のDMF(乾燥) (1 mL)混合物に加えた。混合物を120 ℃で4時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (12 mg)白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 257.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97-2.12 (3H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.31-4.44 (2H, m), 4.59-4.80 (2H, m), 4.96-5.14 (1H, m), 6.78-6.90 (3H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.25-7.40 (2H, m).
実施例278と同様の方法により実施例279の化合物を製造した。
実施例14と同様の方法により実施例280の化合物を製造した。
9-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(93.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.87 (3H, m), 1.96-2.09 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.42-3.61 (2H, m), 3.73-3.94 (6H, m), 6.36 (1H, dd, J = 3.0, 0.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.27-7.39 (3H, m).
実施例14と同様の方法により実施例282の化合物を製造した。
9-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(28 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.83 (3H, m), 1.95-2.09 (1H, m), 3.26-3.30 (2H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 5.7 Hz).
9-(1-エチル-1H-インドール-5-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例14と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 400.2.
tert-ブチル 5-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート (500 mg)のTHF(乾燥) (80 mL)混合物に8 M NaOH aq.(8 mL)を加えた。混合物を50 ℃で30分攪拌した。MeOH (20 mL)を加え、混合物を50 ℃で4時間攪拌した。沈殿物をろ取し、減圧乾燥して標題化合物 (324.1 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 300.1.
9-(1H-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (131 mg)のDMF(乾燥) (15 mL)混合物にNaH (60%、18.38 mg)を室温で加えた。混合物を同温度で10分攪拌した。ヨードエタン (0.039 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (34.6 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.36-3.45 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62-4.71 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.54-6.64 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.55 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.1 Hz).
D) 9-(1-エチル-1H-インドール-5-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-(1-エチル-1H-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(24.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64-1.88 (3H, m), 1.97-2.12 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 3.76-3.90 (3H, m), 4.12-4.25 (2H, m), 6.37 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.43 (3H, m).
7-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 267.2.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, s), 1.96 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.40-3.52 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.71 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.9 Hz).
5-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 253.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 3.04 (2H, s), 3.44-3.54 (2H, m), 4.63-4.72 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.53-7.58 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.67-7.72 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
7-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
実施例98と同様の方法により、7-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンから標題化合物(220.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.63-1.86 (3H, m), 1.88-2.05 (3H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.17-3.27 (2H, m), 3.41-3.63 (2H, m), 3.70-3.96 (3H, m), 7.19-7.33 (1H, m), 7.33-7.45 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).
5-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
実施例98と同様の方法により、5-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンから標題化合物(163.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (6H, s), 1.65-1.86 (3H, m), 1.93-2.13 (1H, m), 2.99 (2H, s), 3.26-3.30 (2H, m), 3.41-3.61 (2H, m), 3.68-4.00 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz).
9-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例14と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 327.1.
実施例98と同様の方法により、9-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(165.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.87 (3H, m), 1.93-2.13 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 3.74-3.95 (3H, m), 6.45-6.62 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66-7.84 (3H, m), 8.47 (1H, d, J = 3.0 Hz).
1-[4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル]エタノン
実施例14と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 303.1.
実施例98と同様の方法により、1-[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル]エタノンから標題化合物(278.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.85 (3H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.74-3.96 (3H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例284と同様の方法により実施例292の化合物を製造した。
9-[1-(2-メチルプロピル)-1H-インドール-5-イル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
5-ブロモ-1H-インドール (1 g)のDMF(乾燥) (10 mL)混合物にNaH (60%、0.612 g)を室温で加えた。混合物を80 ℃で10分攪拌した。1-ヨード-2-メチルプロパン (0.587 mL)を室温で加え、混合物を80 ℃で1時間攪拌した。別の1-ヨード-2-メチルプロパン (0.587 mL)を加え、混合物を80 ℃で1時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (554 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.04-2.27 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.24-7.25 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 266.2.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.16 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.61-4.71 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.67-6.74 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59-7.64 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
9-(1-ブチル-1H-インドール-5-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-(1-ブチル-1H-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(49.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.92 (3H, m), 1.17-1.31 (2H, m), 1.67-1.84 (5H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.77-3.91 (3H, m), 4.14 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.30-7.41 (3H, m).
9-{1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1H-インドール-5-イル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸セシウム (435 mg)および9-(1H-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (200 mg)のDMSO (5 mL)混合物に1-(2-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン (136 mg)を加えた。混合物を室温で1日攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、濃縮した。これをTHF(乾燥) (25 mL)およびMeOH (25 mL)に溶解した。次いで、酸化白金(IV) (46 mg)を加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をカラムクロマトグラフィー (1回目: NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出、2回目:シリカゲル、EtOAcで溶出)精製して標題化合物 (5.7 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75-2.23 (4H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.24-3.35 (2H, m), 3.36-3.58 (2H, m), 3.88-4.03 (3H, m), 4.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.36 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.87-7.14 (5H, m), 7.23 (1H, s), 7.35-7.40 (1H, m).
9-[1-(2-メチルプロピル)-1H-インドール-5-イル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[1-(2-メチルプロピル)-1H-インドール-5-イル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(5.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.62-1.87 (3H, m), 1.93-2.20 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.42-3.58 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
9-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (57.7 mg)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (432 mg)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ナフト[1,8-de][1,3,2]ジアザボリニン (1016 mg)および炭酸ナトリウム 10水和物 (1429 mg)のDME (10 mL)および水 (2 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で3時間および70 ℃で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (397 mg)を茶色固体として得た。
MS (ESI+), found: 337.2.
6N HCl aq. (1.1 mL)を、3-(4-(1H-ナフト[1,8-de][1,3,2]ジアザボリニン-2(3H)-イル)フェニル)ピリジン-2-アミン (396 mg)のTHF(乾燥) (12 mL)混合物に加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。混合物にsat. NaHCO3 aq.、EtOAcおよび2N NaOH aq.を加え、分離した水相を6N HCl aq.で酸性化し、次いでsat. NaHCO3 aq.でpHを約8に調節した。水性混合物をEtOAcで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (52.4 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 215.1.
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (8.49 mg)を、1-ヨード-3-メトキシベンゼン (68.8 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェニルボロン酸 (52.4 mg)および炭酸ナトリウム 10水和物 (210 mg)のDME (5 mL)、水 (1 mL)およびTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (49.1 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 277.1.
NaH (60%、35.5 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.056 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)ピリジン-2-アミン (49 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水でクエンチした。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (18 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.56 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.58-4.76 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.56-7.65 (2H, m), 7.65-7.76 (3H, m), 7.76-7.86 (1H, m).
実施例14と同様の方法により実施例298の化合物を製造した。
9-{4-[5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
1-シクロプロピル-4,4,4-トリフルオロブタン-1,3-ジオン (1.330 g)を、(4-ブロモフェニル)ヒドラジン 塩酸塩 (1.65 g)およびAcOH (10 mL)の混合物に加えた。混合物を120 ℃で1時間攪拌した。AcOHを減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して1-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (2.2059 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.93 (2H, m), 0.93-1.15 (2H, m), 1.68-1.88 (1H, m), 6.22 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.63 (2H, d, J = 9.1 Hz).
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 345.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.95 (2H, m), 0.95-1.11 (2H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 3.43-3.58 (2H, m), 4.59-4.76 (2H, m), 6.66 (1H, s), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.60-7.78 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
実施例299と同様の方法により実施例300の化合物を製造した。
9-{4-[5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{4-[5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(60.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73-0.93 (2H, m), 0.93-1.07 (2H, m), 1.68-1.91 (4H, m), 1.99-2.14 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 3.76-4.01 (3H, m), 6.62 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz).
9-{4-[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{4-[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(176 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.85 (3H, m), 1.94-2.15 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.42-3.62 (2H, m), 3.73-3.99 (3H, m), 6.76 (1H, s), 7.35-7.46 (2H, m), 7.46-7.56 (2H, m).
9-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(6.50 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.91 (6H, m), 1.96-2.20 (2H, m), 2.57-2.80 (4H, m), 2.80-2.96 (1H, m), 3.11-3.29 (2H, m), 3.29-3.49 (2H, m), 3.74-3.90 (2H, m), 4.03-4.25 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 9.4, 3.8 Hz), 6.56-6.75 (2H, m), 6.86-7.02 (1H, m).
[4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル](フェニル)メタノン
実施例98と同様の方法により、[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル](フェニル)メタノンから標題化合物(11.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.84 (3H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 3.42-3.59 (2H, m), 3.76-3.96 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.61 (2H, m), 7.64-7.80 (5H, m).
9-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(1.40 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.96 (2H, m), 1.97-2.22 (2H, m), 2.87-3.00 (1H, m), 3.14-3.33 (2H, m), 3.33-3.51 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 9.4, 7.5 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 9.4, 3.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル](3-メトキシフェニル)メタノン
実施例136の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.28-7.84 (7H, m).
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 305.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.54 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.60-4.74 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.22-7.36 (3H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.64-7.90 (6H, m).
9-{4-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg) および4-ブロモ-2-メチル-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(770 mg) から標題化合物 (482 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 345.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.41-3.52 (2H, m), 4.55-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.08-7.20 (3H, m), 7.53-7.83 (5H, m).
9-{4-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{4-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(187 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.86 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 2.41 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.39-3.55 (2H, m, J = 6.4, 6.4, 6.4 Hz), 3.69-3.92 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98-7.16 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz).
9-{4-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg) および2-ブロモ-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(770 mg) から標題化合物 (456 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 345.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.92-7.04 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.47-7.66 (5H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
9-{4-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{4-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(173 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.84 (3H, m), 1.92-2.10 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 6.84-6.96 (2H, m, J = 8.7 Hz), 7.11-7.29 (3H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz).
9-{4-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
リン酸三カリウム(3.42 g)を、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (1.00 g)および1-ブロモ-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (1.57 g)のDMSO (15 mL)混合物に加えた。混合物を140 ℃、窒素下で7時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、濃縮して3-{4-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン (1.52 g)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.60 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.2, 4.9 Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.44-7.54 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.56-7.69 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例136と同様の方法により実施例312の化合物を製造した。
9-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg) および6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン (641 mg) から標題化合物 (295 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 305.0.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.40-3.50 (2H, m, J = 6.4 Hz), 4.51-4.71 (4H, m), 6.47-6.55 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.3 Hz).
実施例313と同様の方法により実施例314の化合物を製造した。
実施例310と同様の方法により実施例315の化合物を製造した。
実施例313と同様の方法により実施例316の化合物を製造した。
9-[4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノ-5-メチルピリジン-3-イル)フェノール (500 mg) および4-ブロモ-1-フルオロ-2-メトキシベンゼン (614 mg) から標題化合物 (361 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 325.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 3.39-3.44 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.56-4.62 (2H, m), 6.58 (1H, dt, J = 8.7, 3.2 Hz), 6.97-7.04 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J = 11.2, 8.9 Hz), 7.49-7.56 (3H, m), 7.63 (1H, s).
実施例310と同様の方法により実施例318の化合物を製造した。
実施例313と同様の方法により実施例319の化合物を製造した。
実施例310と同様の方法により実施例320の化合物を製造した。
9-[4-(1-フェニルシクロブチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.350 mL)を、4,4'-(シクロブタン-1,1-ジイル)ジフェノール (500 mg)およびピリジン (0.505 mL)のMeCN (10 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で40分攪拌した。混合物を1N HClで0 ℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロブチル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート (160 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-2.03 (2H, m), 2.59-2.78 (4H, m), 4.56-4.61 (1H, m), 6.72-6.80 (2H, m), 7.11-7.19 (4H, m), 7.29-7.36 (2H, m).
Pd-C (40.0 mg)を、4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロブチル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート (160 mg)のMeOH (10 mL)混合物に加えた。混合物を室温、水素下で2時間攪拌した。不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。これをMeCN (5 mL)に溶解し、TEA (0.119 mL)およびトリフルオロメタンスルホニルクロリド (0.054 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド (0.054 mL)およびTEA (0.119 mL)を0 ℃で加え、混合物を室温、乾燥雰囲気下(無水塩化カルシウム管)で1日攪拌した。MeOH (1 mL)を加え、揮発物を減圧除去して橙色残渣を得た。この物質(153 mg)をDMF(乾燥) (5 mL)に溶解し、酢酸カリウム (126 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (164 mg)およびPd(dppf)Cl2 (15.7 mg)を加えた。混合物を90 ℃、窒素下で6時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (26.7 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (12H, s), 1.87-2.04 (2H, m), 2.75 (4H, t, J = 7.6 Hz), 7.07-7.16 (1H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.26-7.37 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例31および実施例98と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.19 (6H, m), 2.67-2.79 (4H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 3.77-3.97 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.27-7.32 (4H, m).
実施例31および実施例98と同様の方法により実施例322の化合物を製造した。
9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (400 mg) および1-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゼン (570 mg) から標題化合物 (347 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 327.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (3H, t, J = 18.9 Hz), 3.40-3.54 (2H, m), 4.60-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.04-7.18 (4H, m), 7.53-7.67 (5H, m), 7.78 (1H, dd, J = 6.4, 1.5 Hz).
9-[4-(4-メチルベンジル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 275.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 365.1.
実施例98と同様の方法により、9-[4-(4-メチルベンジル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(18.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.80 (3H, m), 1.86-2.08 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.22-3.29 (2H, m), 3.37-3.54 (2H, m), 3.64-3.91 (5H, m), 6.91-7.20 (8H, m).
9-[4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (1.99 mL)を、4-(2-フェニルプロパン-2-イル)フェノール (1.68 g)およびピリジン (1.277 mL)のMeCN (10 mL)溶液に0 ℃で滴下した。混合物を室温で2日攪拌した。混合物を0.1 N HCl aq.で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカ-セライトパッドを通して濾過し(EtOAcで溶出)、減圧濃縮して4-(2-フェニルプロパン-2-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート (2.65 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.68 (6H, s), 7.11-7.25 (5H, m), 7.26-7.34 (4H, m).
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 289.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (6H, s), 3.37-3.52 (2H, m), 4.55-4.72 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.07-7.35 (7H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.71-7.83 (1H, m).
9-[4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(214 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (6H, s), 1.66-1.75 (3H, m), 1.87-2.08 (1H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.67-3.73 (1H, m), 3.75-3.87 (2H, m), 7.03-7.20 (5H, m), 7.20-7.33 (4H, m).
9-[4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 297.0.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.44-3.52 (2H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.69-7.77 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.7 Hz).
C) 9-[4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(2.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.84 (3H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 3.41-3.58 (4H, m), 3.79-3.86 (2H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz).
実施例325と同様の方法により実施例329の化合物を製造した。
9-{4-[1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{4-[1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(63.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (6H, s), 1.65-1.78 (3H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.22-3.29 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m, J = 4.1 Hz), 3.70 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.75-3.88 (2H, m), 7.03-7.16 (8H, m).
9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 235.1.
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.41-3.51 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 6.73 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.56-7.69 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
実施例186と同様の方法により実施例332の化合物を製造した。
実施例67と同様の方法により実施例333〜337の化合物を製造した。
(9S)-8-メチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(9S)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (129 mg)、炭酸カリウム (100 mg)およびヨードメタン (0.022 mL)のDMF (4 mL)混合物を0 ℃から室温で20時間攪拌した。反応混合物にNH シリカゲルを加え、エバポレートし、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAc、次いでEtOAc中20% MeOHで溶出)で精製し、次いで分取HPLC (C18、0.1% TFA含有H2O中MeCN)で精製した。集めたフラクションを合わせ、減圧濃縮した。得られた水性溶液にNaHCO3およびNaClを加え、次いでEtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (18 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (3H, s), 2.55-2.67 (1H, m), 2.90-3.01 (1H, m), 3.13-3.29 (2H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 3.79-3.90 (2H, m), 3.96 (1H, s), 6.90-6.99 (2H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.35-7.46 (2H, m).
実施例338と同様の方法により実施例339の化合物を製造した。
(9S)-8-アセチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(9S)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (129 mg)、トリエチルアミン (0.100 mL)およびアセチルクロリド (0.026 mL)のTHF (4 mL)混合物を0 ℃から室温で20時間攪拌した。反応混合物に水を加え、沈殿物を濾過した。集めた固体をMeOH - EtOAcからの再結晶、次いで分取HPLC (C18、10mM NH4HCO3含有H2O中MeCN)により精製した。集めたフラクションを合わせ、減圧濃縮した。得られた固体をEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (60 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.14 (3H, m), 3.34-3.69 (5H, m), 3.80-3.96 (3H, m), 5.95 (1H, s), 6.96-7.08 (4H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.30-7.47 (4H, m).
実施例340と同様の方法により実施例341の化合物を製造した。
実施例98と同様の方法により実施例342の化合物を製造した。
実施例14および実施例98と同様の方法により実施例343の化合物を製造した。
実施例14と同様の方法により実施例344の化合物を製造した。
実施例98と同様の方法により実施例345の化合物を製造した。
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-9-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 塩酸塩
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (1.13 g)およびジ-tert-ブチル ジカーボネート (1.59 mL)のTHF (200 mL)懸濁液を室温で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.45 g)を無色アモルファス粉末として得た。
MS (ESI+), found: 460.2.
B) tert-ブチル 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-9-メチル-3,4,6,7-テトラヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-8(9H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド
tert-ブチル 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7-テトラヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-8(9H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド (0.71 g)、ヨードメタン (0.115 mL)およびNaH (60%、93 mg)のDMF (16 mL)懸濁液を0℃から室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (150 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 474.2.
C) 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-9-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 塩酸塩
tert-ブチル 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-9-メチル-3,4,6,7-テトラヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-8(9H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド (150 mg)および4 N HCl/EtOAc (5 mL)のEtOAc (5 mL)懸濁液を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をMeOHから再結晶して標題化合物 (65 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (3H, s), 2.92-3.21 (1H, m), 3.28-4.25 (7H, m), 7.31-7.85 (8H, m), 10.77 (2H, brs).
実施例98と同様の方法により実施例347の化合物を製造した。
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)(9-2H)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 塩酸塩
NaH (60%、35 mg)およびtert-ブチル 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7-テトラヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-8(9H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド (200 mg)のDMF (3 mL)懸濁液を0 ℃で0.5時間攪拌した。反応混合物にD2O (3.0 mL)を加え、混合物を0 ℃から室温で終夜攪拌した。混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (95 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
MS (ESI+), found: 461.2.
tert-ブチル 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)(9-2H)-3,4,6,7-テトラヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-8(9H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド (95 mg)および4N HCl/EtOAc (1 mL)のEtOAc (3 mL)懸濁液を室温で2時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAc-EtOHから再結晶して標題化合物 (61 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31-3.52 (4H, m), 3.64-4.04 (4H, m), 7.31-7.81 (8H, m), 9.20-10.64 (2H, m).
9-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム (7.18 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.957 g)、4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニルボロン酸 (10 g)および3-ブロモピリジン-2-アミン(5.86 g)のDME (120 mL)および水 (24 mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (9.97 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 295.1.
3-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン (8.5 g)および酸化白金(IV) (400 mg)のEtOH (200 mL)混合物を室温、水素下で週末にかけて攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (3.20 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 205.0.
4-(2-アミノピリジン-3-イル)-2-フルオロフェノールおよび1-ヨードプロパンを用い、実施例67と同じ手順で標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 261.1.
3-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)ピリジン-2-アミンを用い、実施例14B)と同じ手順で標題化合物を得た。
実施例98と同様の方法により実施例350の化合物を製造した。
実施例349と同様の方法により実施例351の化合物を製造した。
実施例98と同様の方法により実施例352の化合物を製造した。
実施例349と同様の方法により実施例353の化合物を製造した。
実施例76と同様の方法により実施例354の化合物を製造した。
実施例67と同様の方法により実施例355の化合物を製造した。
実施例98と同様の方法により実施例356の化合物を製造した。
実施例203と同様の方法により実施例357の化合物を製造した。
実施例98と同様の方法により実施例358の化合物を製造した。
実施例214と同様の方法により実施例359の化合物を製造した。
9-(2,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-ブロモ-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (26mg) に2,4-ジクロロフェニルボロン酸 (38 mg) のエタノール (0.5 mL) 溶液、トルエン (0.5 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (11 mg)、炭酸セシウム (98 mg)を加え100℃で終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) と酢酸エチル (3 mL)を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液から空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物 (20.7 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.
実施例360と同様の方法により実施例361〜398、400〜403、405〜412、414〜432の化合物を製造した。
9-[4-(2-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (28 mg) に2-クロロフェニルボロン酸 (47 mg) のアセトニトリル (1 mL) 溶液、ピリジン (0.2 mL)、炭酸セシウム (32mg)、酢酸銅(II) (36 mg)を加え室温で終夜攪拌した。
反応溶液に塩化アンモニウム水溶液 (1 mL) と酢酸エチル (3 mL)を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液から空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液) で精製し、標題化合物 (4.1 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 391.
実施例433と同様の方法により実施例434〜456の化合物を製造した。
(9S)-9-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸 (933 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)、ピリジン (3.60 mL)、炭酸セシウム (581 mg)、ジアセトキシ銅 (648 mg)および粉末4A MS (4 g)のMeCN (18 mL)混合物を室温で3日攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAc-THF/IPEから再結晶して(9S)-9-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (290.6 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.64-1.85 (3H, m), 1.88-2.10 (1H, m, J = 6.0 Hz), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.71-3.91 (3H, m), 6.94-7.10 (3H, m), 7.18-7.34 (3H, m), 7.44 (1H, t, J = 9.1 Hz).
mp 154-156 ℃.
Anal. Calcd for C19H18N2O3SClF:C,55.81;H,4.44;N,6.85. Found:C,55.83;H,4.43;N,6.68.
実施例433と同様の方法により実施例458〜460の化合物を製造した。
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(67.7 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:メタノール100%)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (30.4 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.92 (1H, m), 1.93-2.11 (3H, m), 3.38-3.60 (2H, m), 3.70-3.97 (5H, m), 5.03 (1H, t, J = 3.4 Hz), 7.04 (2H, ddd, J = 17.3, 8.9, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 8.9, 4.0 Hz). 2Hのピークは水に隠れていた。
mp 153-154 ℃.
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(67.7 mg)をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:メタノール100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (30.5 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.75-1.90 (1H, m), 1.94-2.08 (3H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.73-3.91 (5H, m), 4.95-5.07 (1H, m), 7.04 (2H, ddd, J = 17.3, 8.9, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 8.9, 4.0 Hz). 2Hのピークは水に隠れていた。
mp 154-155 ℃.
実施例59〜283、285〜326、328〜398、400〜403、405〜412および414〜462の化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
なお、表中の構造式において窒素原子に結合した水素原子の表示を省略している場合がある。
(1)発現遺伝子の構築
ヒトGluR1 flip cDNAはヒト脳由来cDNA(BD Bio science)を鋳型として人工合成したフォワードプライマーACTGAATTCGCCACCATGCAGCACATTTTTGCCTTCTTCTGC(配列番号:1)及びリバースプライマーCCGCGGCCGCTTACAATCCCGTGGCTCCCAAG(配列番号:2)を用いPCR法により増幅した。増幅産物を制限酵素EcoRI、NotI(宝酒造)で消化した後に、pcDNA3.1(+)(Invitrogen社)の同サイトに組み込みpcDNA3.1(+)/ヒトGluR1 flip遺伝子を構築した。ヒト スタルガジン(stargazin) cDNAはヒト海馬cDNAを鋳型として人工合成したフォワードプライマーGGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGTTCA(配列番号:3)及びリバースプライマーGTTGGATCCTTATACGGGGGTGGTCCGGCGGTTGGCTGTG(配列番号:4)を用い PCR法により増幅した。増幅産物を制限酵素XhoI、BamHI(宝酒造)で消化した後に、pcDNA3.1(−)(Invitrogen社)の同サイトに組み込みpcDNA3.1 Zeo(−)/ヒトstargazin遺伝子を構築した。
(2)GluR1 flip/stargazin発現細胞の構築
培養培地(10%非働化ウシ胎児血清(Morgate)及びペニシリン、ストレプトマイシン(Invitrogen社)を添加したHam’sF12培地(Invitrogen社))で継代しておいたCHO−K1細胞をD−PBS(−)で希釈調製した0.05%トリプシン、0.53mM EDTA(Invitrogen社)を用いて剥離させた。剥離させた細胞を、培養培地を用いてけん濁し、1,000rpm の遠心操作により回収した。回収した細胞をD−PBS(−)で再けん濁させ、0.4cmエレクトロポレーションキュベット(BioRad社)内に添加した。pcDNA3.1(+)/ヒトGluR1 flip遺伝子5μg及びpcDNA3.1 Zeo(−)/ヒトstargazin遺伝子15μgを添加し、ジーンパルサーII(Gene Pulser II)(BioRad社)を用いて950μFd、250mVの条件でCHO−K1細胞に導入した。導入細胞を、培養培地を用いて一晩培養させ、翌日に選択培地(培養培地に250μg/mLになるようにゼオシン(Invitrogen社)を添加)を用いて、250個/ウェルになるように96ウエルプレートに播種した。薬剤耐性を示したクローンを選択し、以下に示すカルシウム流入を指標としたアッセイ法でGluR1 flip/stargazin発現クローンを選択した。
(3)カルシウム流入を指標とした化合物のAMPA受容体機能増強活性測定法
CHO−K1/GluR1 flip/stargazin発現細胞を96ウェル黒色底透明プレート(コースター)に2×104 個/ウェルで播種し、37℃、CO2インキュベーター(三洋)で2日間培養させた。細胞プレートの培地を抜き、50μL/ウェルになるようにアッセイ緩衝液A(D−MEM(Invitrogen社)、0.1% BSA(Serogical Protein社),20mM HEPES(Invitrogen社))を添加した。さらに2.5mMプロベネシド(Invitrogen社)を添加したカルシウム指示薬(Calcium4 Assay Kit、Invitrogen社)を50μL/ウェル添加し、37℃、CO2インキュベーターで1時間放置した。細胞プレートをセルラックス(CellLux)(PerkinElmer社)にセットし、アッセイ緩衝液B(HBSS(Invitrogen社)、0.1% BSA,20mM HEPES)で希釈調製した9mMグルタミン酸(最終濃度3mM)及び被検化合物の混合液50μL(被検化合物濃度 30μM)を添加し、3分間の蛍光量の変化を測定した。100%を最終濃度3mMグルタミン酸と300μMのシクロチアジド(TOCRIS社)添加ウェルの蛍光値の変化量、0%を最終濃度3mMグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量と定義し、化合物の活性は以下の式で算出した。
活性(%)=(X−C)/(T−C)x 100
T:最終濃度3mMのグルタミン酸と300μMのシクロチアジドを添加したウェルの蛍光値の変化量
C:最終濃度3mMのグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量
X:被験化合物を添加したウェルの蛍光値の変化量
(1)動物
雄性ICRマウスは日本クレアから購入した。飼育施設に到着後、動物を最低1週間以上馴化した。動物は、温度と湿度をコントロールした飼育室で12:12時間の明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させた。
(2)薬物投与
化合物は0.5% メチルセルロース/蒸留水に懸濁し、経口投与(p.o.)した。メタンフェタミン(大日本住友製薬株式会社)は生理食塩水に溶解し、皮下投与(s.c.)した。全ての薬物はマウスに対して10 mL/kg(体重)の用量で投与した。
(3)メタンフェタミン(MAP)誘発運動量亢進の阻害
広く用いられている統合失調症の動物モデルは、精神刺激薬(アンフェタミン、コカイン、メタンフェタミン、MK-801及びフェンシクリジン)で誘発されるげっ歯類の運動量亢進の測定である(Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250)。マウスにおけるMAP誘発運動量亢進に対する以下の4化合物(A,B,C,D)の阻害作用について評価した。試験開始まで、動物を赤外線センサーの付いた運動チャンバー(ブレインサイエンス・イデア)内で馴化した。馴化後、動物に媒体又は化合物(10 mg/kg, p.o.)を投与し、60分後にMAP(2 mg/kg, s.c.)を投与した。MAP投与後120分間自発運動量を測定し、累計カウントを各処置群について計算した。全てのデータは平均値と平均値の標準誤差(n=3-9)として表し、統計解析にはt検定(**P<0.01, ***P<0.001)あるいはWelch検定($P<0.05, $$P<0.01, $$$P<0.001)を用いた。
ただし、化合物Aは9−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド、化合物Bは9−[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド、化合物Cは9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−7−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド、化合物Dは9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドをそれぞれ示す。
図1のグラフは、化合物A,B,C,DによるMAP誘発運動量亢進に対する阻害作用を示す。MAP (2 mg/kg, s.c.)処置60分前の投与により、化合物A,B,C,D (10 mg/kg, p.o.)はMAP誘発運動量亢進(0-120分)を有意に阻害した。
(1)実施例1の化合物 50 mg
(2)ラクトース 34 mg
(3)コーンスターチ 10.6 mg
(4)コーンスターチ(ペースト状) 5 mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4 mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20 mg
合計 120 mg
従来の方法に従い、上記(1)から(6)を混合し、打錠機で圧縮して錠剤とする。
本出願は、日本で出願された特願2010-179577を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
配列番号2は、GluR1 flip cDNA用リバースプライマーである。
配列番号3は、stargazin cDNA cDNA用フォワードプライマーである。
配列番号4は、stargazin cDNA cDNA用リバースプライマーである。
Claims (23)
- 式(I):
環Aは、置換されていてもよい5〜7員複素環を示し、
環Bは、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい5〜8員複素環を示し、
環Dは、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
Wは、置換されていてもよいC1−3アルキレン、または置換されていてもよいC2−3アルケニレンを示し、
Lは、結合手、または、主鎖の原子数が1〜8個であるスペーサーを示し、
nは、0、1または2を示す。
ただし、
式(I)の部分構造式:
で表される化合物
(但し、以下の化合物を除く;
2,2,2−トリクロロ−N−(7,7−ジフェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]チアジアゾール−3−イリデン)アセトアミド、
{4−(アセチルアミノ)−8−[(3−{2−[4−(アセチルアミノ)−2,2−ジオキシド−7−(スルホナトメチル)−6H−ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]チアジアジン−8−イル]エテニル}−5,5−ジメチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル)メチリデン]−2,2−ジオキシド−8H−ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]チアジアジン−7−イル}メタンスルホン酸、
3−tert-ブチル−5−[(7−tert−ブチル−2,2−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−6H−ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]チアジアジン−8−イル)ジアゼニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル、
2−[(4−{[(2−ブトキシ−4−オクチルフェニル)スルホニル]アミノ}−3−エチル−7−メチル−2,2−ジオキシド−6H−ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]チアジアジン−8−イル)ジアゼニル]安息香酸エチル、および
7−メチル−4,8−ジフェニル−6H−ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシド。)
またはその塩。 - 環A及び環Bが、いずれも置換されていてもよい6員環を示し、
環Bが、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに1〜3個の窒素原子を有していてもよく、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CH2−O−、−CO−NH−、−CO−N(C1−6アルキル)−、−S−、−SO−、−SO2−、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンまたはC2−6アルキニレンを示す、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - Wが、置換されていてもよい−CH2−CH2−を示し、
nが2を示す、
請求項2記載の化合物またはその塩。 - Lが結合手である、請求項2記載の化合物またはその塩。
- 環Dが、置換されていてもよい3−8員単環式非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい6−14員芳香族炭化水素環、置換されていてもよい6−14員非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい5−6員単環式芳香族複素環、置換されていてもよい3−8員単環式非芳香族複素環、置換されていてもよい8−14員縮合芳香族複素環または置換されていてもよい6−14員縮合非芳香族複素環である、請求項2記載の化合物またはその塩。
- 環Dが、
置換されていてもよいC3−7シクロアルカン、
置換されていてもよいC6−14アレーン、
置換されていてもよいジヒドロナフタレン、
置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン、
置換されていてもよいジヒドロインデン、
置換されていてもよいチオフェン、
置換されていてもよいアゼチジン、
置換されていてもよいピペリジン、
置換されていてもよいフラン、
置換されていてもよいピリジン、
置換されていてもよいピラゾール、
置換されていてもよい1,2,4−オキサジアゾール、
置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシン、
置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、
置換されていてもよいベンゾジオキソール、
置換されていてもよいベンゾフラン、
置換されていてもよいインドール、
置換されていてもよいキノリン、
置換されていてもよいベンゾイミダゾール、
置換されていてもよいベンゾチアゾール、
置換されていてもよいインダゾール、または
置換されていてもよいジベンゾチオフェン
である、請求項2記載の化合物またはその塩。 - 環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)オキソ;
(5)1)ハロゲン原子、2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび3)C1−6アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(6)C1−6アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(7)C1−6アルキル−カルボニル;
(8)C1−6アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル;
(9)フェニルで置換されたC2−6アルケニル;
(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール;
(12)ピロリジン;
(13)ジヒドロベンゾフラン;
(14)モルホリン;
(15)ハロゲン原子で置換されたオキセタン;
(16)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されたスルファニル;
(17)ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(18)ジ−C1−6アルキルカルバモイル;
(19)4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン;
(20)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(21)C1−6アルキル、オキソまたはC2−6アルキレンジオキシで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(22)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(23)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(24)ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ;
(25)C1−6アルキルで置換されたシリルオキシ;
(26)テトラヒドロフラニルオキシ;
(27)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(28)ジヒドロベンゾフラニルオキシ;
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、C6−14アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、1,2,4−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンである、請求項2記載の化合物またはその塩。 - 環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)1)ハロゲン原子、2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび3)C1−6アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(5)C1−6アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(6)C1−6アルキル−カルボニル;
(7)C1−6アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル;
(8)フェニルで置換されたC2−6アルケニル;
(9)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニル;
(10)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール;
(11)ピロリジン;
(12)ジヒドロベンゾフラン;
(13)モルホリン;
(14)ハロゲン原子で置換されたオキセタン;
(15)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されたスルファニル;
(16)ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(17)ジ−C1−6アルキルカルバモイル;
(18)4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン;
(19)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(20)C1−6アルキル、オキソまたはC2−6アルキレンジオキシで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(21)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(22)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(23)ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ;
(24)C1−6アルキルで置換されたシリルオキシ;
(25)テトラヒドロフラニルオキシ;
(26)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(27)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、請求項2記載の化合物またはその塩。 - 式(I)の部分構造式:
環Bが、
ハロゲン原子;
ヒドロキシ;
ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;および
C1−6アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)オキソ;
(5)置換されていてもよいC1−6アルキル;
(6)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(7)置換されたカルボニル;
(8)置換されたC2−6アルケニル;
(9)置換されていてもよいC6−14アリール;
(10)置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(11)置換されていてもよいピラゾール
(12)ピロリジン;
(13)ジヒドロベンゾフラン;
(14)モルホリン;
(15)置換されたオキセタン;
(16)置換されたスルファニル;
(17)置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(18)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル;
(19)置換されたジオキサボロラン;
(20)置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(21)C3−7シクロアルキルオキシ;
(22)置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(23)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ;
(24)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ;
(25)置換されていてもよいピリジルオキシ;
(26)置換されたシリルオキシ;
(27)テトラヒドロフラニルオキシ;
(28)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(29)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、C6−14アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、1,2,4−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンであり、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CH2−O−、−CO−NH−、−CO−N(C1−6アルキル)−、−S−、−SO−、−SO2−、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンまたはC2−6アルキニレンを示す、
請求項2記載の化合物またはその塩。 - 式(I)の部分構造式:
環Bが、
ハロゲン原子;
ヒドロキシ;
ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル;
C1−6アルコキシ;および
C1−6アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ヒドロキシ;
(4)オキソ;
(5)1)ハロゲン原子、および2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび3)C1−6アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(6)C1−6アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(7)C1−6アルキル−カルボニル;
(8)C1−6アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル;
(9)フェニルで置換されたC2−6アルケニル;
(10)ハロゲン原子、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール;
(12)ピロリジン;
(13)ジヒドロベンゾフラン;
(14)モルホリン;
(15)ハロゲン原子で置換されたオキセタン;
(16)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されたスルファニル;
(17)ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(18)ジ−C1−6アルキルカルバモイル;
(19)4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン;
(20)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(21)C1−6アルキル、オキソまたはC2−6アルキレンジオキシで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(22)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(23)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(24)ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ;
(25)C1−6アルキルで置換されたシリルオキシ;
(26)テトラヒドロフラニルオキシ;
(27)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(28)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、C6−14アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、1,2,4−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンであり、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CH2−O−、−CO−NH−、−CO−N(C1−6アルキル)−、−S−、−SO−、−SO2−、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンまたはC2−6アルキニレンを示す、
請求項2記載の化合物またはその塩。 - 式(I)の部分構造式:
環Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ;
(3)1)ハロゲン原子、2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(4)C3−7シクロアルキル;
(5)フェニル−カルボニル;
(6)フェニルで置換されたC2−6アルケニル;
(7)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニル;
(8)ピロリジン;
(9)ジヒドロベンゾフラン;
(10)ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(11)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(12)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(13)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(14)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(15)ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルで置換されたピリジルオキシ;
(16)テトラヒドロフラニルオキシ;
(17)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(18)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよい、C3−7シクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ピリジンまたはチオフェンであり、
Lが、結合手、−O−、−O−CH2−、−CO−NH−、C1−6アルキレン、またはC2−6アルキニレンを示す、
請求項2記載の化合物またはその塩。 - 式(I)の部分構造式:
環BがC1−6アルキルで置換されていてもよく、
環Dが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ;
(3)1)ハロゲン原子、および2)ハロゲン原子およびC1−6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル;
(4)C1−6アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;
(5)フェニル−カルボニル;
(6)フェニルで置換されたC2−6アルケニル;
(7)ハロゲン原子またはC1−6アルキルで置換されていてもよいフェニル;
(8)ピロリジン;
(9)ジヒドロベンゾフラン;
(10)ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ;
(11)ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ;
(12)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ;
(13)C1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルケニルオキシ;
(14)ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ;
(15)ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されたC1−6アルキルで置換されたピリジルオキシ;
(16)テトラヒドロフラニルオキシ;
(17)テトラヒドロピラニルオキシ;および
(18)ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる1〜3個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
Lが結合手を示す、
請求項2記載の化合物またはその塩。 - 9−(4−フェノキシフェニル)−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩。
- 9−[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩。
- 9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロピリド[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩。
- 9−[4−(シクロヘキシルオキシ)フェニル]−7−メチル−3,4−ジヒドロピラジノ[2,1−c][1,2,4]チアジアジン 2,2−ジオキシドまたはその塩。
- 式(I’):
環A’は、置換されていてもよい5〜7員複素環を示し、
環B’は、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい5〜8員複素環を示し、
環D’は、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
W’は、置換されていてもよいC1−3アルキレン、または置換されていてもよいC2−3アルケニレンを示し、
L’は、結合手、または、主鎖の原子数が1〜8個であるスペーサーを示し、
nは、0、1または2を示す。〕
で表される化合物またはその塩を含有する医薬。 - AMPA受容体機能増強剤である、請求項18記載の医薬。
- うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療剤である、請求項18記載の医薬。
- 哺乳動物に対して、式(I’)で表される化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防方法または治療方法。
- うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療薬を製造するための、式(I’)で表される化合物またはその塩の使用。
- うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療における式(I’)で表される化合物またはその塩の使用。
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