JP2021042230A - アザベンズイミダゾール及びamap受容体調節因子としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
、これらの化合物を調製するための化学プロセス、及び動物、特にヒトにおけるAMPA
受容体活性に関連する疾患の治療におけるその使用に関する。
作動性シグナル伝達は、学習及び記憶、長期増強、並びにシナプス可塑性を含む広範な神
経機能に関与している。
グルタミン酸受容体は、アゴニストに結合したときに活性化してイオンチャネルを形成し
、カチオンが通過することができる原形質膜を貫通する孔を開ける。代謝型グルタミン酸
受容体は、Gタンパク質結合受容体であり、細胞内シグナル伝達カスケードを活性化する
。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、配列相同性及び外因性アゴニストに対する選
択性に基づいて、4つのサブファミリーに更に細かく分類することができる。これらのサ
ブファミリーは、AMPA(α−アミノ−3−ヒドロキシル−5−メチル−4−イソオキ
サゾール−プロピオン酸)、NMDA(N−メチル−D−アスパルテート)、カイニン酸
及びデルタ受容体である。
ナプス後膜において主に発現するグルタミン酸依存性イオンチャネルである。AMPA受
容体は、サブユニットのテトラマーとして構築される。哺乳類は、GluA1〜GluA
4と呼ばれる4つのAMPA受容体サブユニットを発現する。各GluAサブユニットは
、複数のスプライスバリアントで発現することができ、2つの最も優勢なスプライスバリ
アントは、flop及びflipと呼ばれる。GluAサブユニットは、機能性ホモ及び
ヘテロテトラマーを自由に形成する。GluA2サブユニットをコードしているRNAの
大部分は、転写後に編集されて、遺伝的にコードされているグルタミンがアルギニンに変
化する。このRNAエディティングによって、AMPA受容体は2つのGluA2ユニッ
トで優先的に形成されるようになり、また、活性化された受容体を通じたカルシウムの流
入を阻害する。
AMPA受容体(AMPAR)の輸送、局在、ゲーティング特性及び薬理を調節する多数
の補助タンパク質と会合する。これらの補助サブユニットは、細胞骨格及びアンカータン
パク質、他のシグナル伝達タンパク質、並びに機能が未知のいくつかの細胞内及び膜貫通
タンパク質を含む。AMPA受容体複合体に関与し得る広範なタンパク質は、そのシナプ
スの応答特性を調整するニューロンの能力を大きく増大させる。
活性を調節することが見出されている、かなり最近発見されたタンパク質ファミリーであ
る。(Gill and Bredt.,Neuropsychopharmacolo
gy 36(1):362〜363(2011)。いくつかのTARPは、脳において位
置特異的な発現を呈し、これがAMPA受容体活性の生理学的分化につながる。例えば、
TARP γ2依存性AMPA受容体は、小脳及び大脳皮質に主に局在し、一方、TAR
P γ8依存性AMPA受容体は、海馬に主に局在する。
がって、AMPA受容体の阻害又は負の調節は、過剰の神経活動を特徴とするCNS障害
における治療的介入の魅力的なストラテジである。しかし、AMPA受容体活性は、CN
S内に遍在しているので、全般性拮抗作用は、CNSの大部分の領域に影響を与えて、運
動失調、鎮静作用及び/又はめまいなどの望ましくない効果が生じ、これらの効果は、全
ての公知の全般性AMPA受容体アンタゴニストによって共有されている。
30〜40%が現在の薬物療法に対して抵抗性であり、発作のない状態で維持されている
のは、治療を受けている患者のわずか約8%である。てんかんは、多くの場合、ヒトが2
つ以上の非挑発性のてんかん発作を有する場合と定義される。国際抗てんかん連盟(Inte
rnational League Against Epilepsy、ILAE)は、てんかん発作を「異常に過度のあ
るいは同期した脳の神経活動を原因とする徴候及び/又は症状が一過性に起こること」と
定義している。発作は、多数の根底にある因果性を有していると考えられ、これがてんか
んの治療をより困難にしている。てんかんは、全般発作(欠神、無緊張性、強直間代性(
大発作)及び筋クローヌス性)、単純及び複雑部分発生発作、笑い発作、泣き発作(dacr
ystic seizures)及びてんかん重積を含む、その臨床像に従って分類されている。現在の
治療法は、GABAγアミノ酪酸)受容体アゴニズム、T型カルシウムチャネルブロッカ
ー、ナトリウムチャネル調節因子、シナプス小胞タンパク質SV2A調節、及びGABA
トランスアミナーゼの阻害を含む、様々な機序を標的としている。より最近では、AMP
A受容体アンタゴニストは、発作の治療についても研究されている。
受容体アンタゴニストは、治療濃度域が非常に狭く、抗けいれん活性を得るために必要な
用量は、望ましくない効果が観察される用量に近いか又は重複している。(Michae
l A.Rogawski.「Revisiting AMPA Receptors
as an AntiEpileptic Drug Target」Epilepsy
Currents 11.2(2011))しかし、タランパネル((8R)−7−ア
セチル−5−(4−アミノフェニル)−8,9−ジヒドロ−8−メチル−7H−1,3−
ジオキソロ[4,5−−h][2,3]ベンゾジアゼピン)、セルランパネル(BGG4
92)(N−[7−イソプロピル−6−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−
2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル]メタンスルホンア
ミド)及びペランパネル(5’−(2−シアノフェニル)−1’−フェニル−2,3’−
ビピリジニル−6’(1’H)−オン)などの特定の抗けいれん薬は、全般性(非TAR
P依存性/非選択性)AMPA受容体アンタゴニストである。しかし、このような全般性
拮抗作用は、CNSの大部分の領域に影響を与えるので、望ましくない効果が生じる。
って神経毒性を誘導することが知られている。神経毒性は、神経系の有害な構造的又は機
能的変化であり、わずかな又は粗大な生化学的変化、軸索変性、樹状突起剪定若しくは出
芽、シナプスの喪失若しくは再配置、又は細胞死の形態をとることができる。脳虚血、頭
部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(amyotrop
hic lateral sclerosis、ALS)、ハンチントン舞踏病、AIDS神経障害、てんかん
、精神障害、運動障害、疼痛、痙性、食品毒による神経障害、各種神経変性病、各種精神
病、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛及び糖尿病性神経障害が挙げられるが、これらに限定さ
れない多数の神経疾患は、神経毒性成分が関与する。
ある可能性がある。例えば、国際特許公開第2000/001376号には、グルタミン
酸塩とAMPA及び/又はカイニン酸受容体複合体との相互作用の阻害剤が、脳炎、急性
播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害(ギランバレー症候群)、慢性炎症性脱髄性多
発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビッ
ク症候群、バロー病、HIV−又はHTLV−脊髄症、進行性多病巣性白質脳症、二次性
脱髄障害(例えば、CNS紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、シェーグレン症候群、サル
コイドーシス、孤立性脳血管炎)などの脱髄障害の治療において有用であり得ることが示
唆されている。
al,Nat.Rev.Neurosci.12:585〜601,2011)。死後神
経病理学的研究のメタ解析は、気分障害の患者で海馬の体積が減少することを示唆してい
る(Harrison,Brain 125:1428〜1449,2002)。海馬の
ニューロンは、ストレス関連萎縮に対して特に感受性である。海馬内の過剰活動を特徴と
する病理学的状態は、海馬の興奮性を選択的に低減する治療的介入によって改善される場
合がある。海馬内のニューロンの興奮性の調節は、気分障害において治療的効果を提供す
る場合がある。
れている(Chen et al.,Bipolar Disord.,13:1〜15
,2011によって概説)。リチウム又はバルプロ酸塩などの気分安定剤による長期間治
療によって、海馬におけるAMPA受容体の表面発現が減少した(Du et al.,
J Neurosci 28:68〜79,2008)。三環系抗うつ薬は、双極性患者
において躁病を誘発することができ(Nolen and Bloemkolk,Neu
ropsychobiology,42 Suppl 1:11〜7,2000)、これ
らの治療は、海馬におけるAMPA受容体の表面発現を増加させることができる(Du
et al.,J Neurosci 24:6578〜6589,2004)。
iety(2003)では、中隔及び海馬が、不安を生じさせる葛藤状態中に活性化され
る「行動阻害系」を形成する。この理論の帰結は、抗不安薬がこの「行動阻害系」を抑制
することによって作用するというものである。実際、GABAAアゴニストの海馬内微量
注入は、その抗不安効果を再現するのに十分である(Engin and Treit,
Behav Pharmacol 18:365〜374,2007)。GABAA受容
体アンタゴニスト、5−HT1A受容体アンタゴニスト及びSSRIを含む様々な作用機
序を有する従来の抗不安薬は、海馬内の脳幹刺激シータ波を抑制する(McNaught
on et al.,Behav Pharmacol 18:329〜346,200
7)。げっ歯類の海馬の中へとニューロンの興奮性の阻害剤を直接注入すると、海馬のシ
ータ波が減少し、抗不安性形質が生じることが示された。HCNチャネル阻害剤であるZ
D7288の海馬内投与は、麻酔ラットにおいて脳幹刺激シータ波を示し、また、高架式
十字迷路のオープンアームでラットが費やす時間の量を増加させた(Yeung et
al.,Hippocampus 23:278〜286,2013)。電位開口型ナト
リウムチャネル阻害剤及び抗けいれん薬であるフェニトインの海馬内投与は、麻酔ラット
において脳幹刺激シータ波の周波数に対して同様の効果を示し、覚醒ラットにおいて不安
を軽減した(Yeung et al.,Neuropharmacology 62:
155〜160,2012)。
s and Konradi,Curr Top Behav Neurosci.4:
529〜553,2010)。過活動の程度は、症状の重篤度と正に相関していた(Tr
egellas et al.,Am J Psychiatry 171:549〜5
56,2014)。海馬(特にCA1領域)における代謝亢進は、危険な状態にある個体
における疾患進行、及び統合失調症と診断された患者の疾患重篤度と相関している(Sc
hobel et al.,Arch Gen Psych,66:938〜946,2
009)。興奮毒性損傷に対する海馬のニューロンの感受性と組み合わされたこの過活動
は、統合失調症患者における海馬の体積の観察された減少につながる場合がある。前駆期
及び初期における神経保護は、進行性損傷を阻止することができる(Kaur and
Cadenhead,Curr Top Behav Neurosci,2010)。
同定は、新規治療薬の開発における魅力的な道筋を表す。このような化合物が本明細書に
提供される。
TARP依存性AMPA受容体を調節する化合物が本明細書に提供される。本明細書に記
載する化合物は、AMPA受容体活性を伴う容態を治療するため、及びTARP依存性A
MPA受容体活性の選択的調節を伴う容態を治療するために好適であり、それによって、
特に、シナプス間隙を越える異常な神経伝達、過剰な神経活動、脳内の異常な過剰な又は
同期した神経活動、神経毒性(例えば、神経系における有害な構造的若しくは機能的変化
、わずかな若しくは粗大な生化学的変化、軸索変性、樹状突起剪定若しくは出芽、シナプ
スの喪失若しくは再配置、又は細胞死)、海馬内の神経細胞の興奮性、ニューロンの興奮
毒性、海馬の過活動などの容態を治療することができるようになる。
によってそれぞれ定義される、一般的かつ好ましい実施形態を目的とする。本発明の一態
様は、式(I):
Xは、N又はCR6であり、
R1は、H、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、
−(CH2)2C(=O)OCH3、−(CH2)1〜3OH、−(CH2)1〜2O−
C1〜5アルキル、−CH(CH3)OCH3、−C(CH3)2OCH3、−CH2S
O2CH3、−C(=O)H、−NH−C1〜5アルキル、−N(C1〜5アルキル)2
、−C(=O)N(H)C1〜5アルキル、−C(=O)N(C1〜5アルキル)2、−
C3〜8シクロアルキル、−(CH2)−C3〜8シクロアルキル、−CH(CH3)−
C3〜8シクロアルキル、−NH−C3〜8シクロアルキル、−C(=O)NH−シクロ
プロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチジニル、−C(=O)
−ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロピラニル、−CH2−ピラジニル、フラニル、チエニル及びピリジニ
ルから成る群から選択され、−C3〜8シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、アゼ
チジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピラジニル、フ
ラニル及びチエニル環は、それぞれ独立して、任意に、ハロ、−C1〜5アルキル、−C
1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−OH及び−C(=O)OC1〜5ア
ルキルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R2は、
キル、−C1〜5アルケニル、−CN、−OH、CH=CHCH2OH、−(CH2)3
COH、C(=O)OC1〜5アルキル及びフェニルから成る群から選択されるメンバー
で置換されており、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−S−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5アルコキシ、−NR3aR3b、−OH、−(CH2)1〜3OH、
−CH=CHCH2OH、−C3〜8シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル及びピリジルから成る群から選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、H及びC1〜5アルキルから成る群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CH3及び−CF3から成る群から選択され、
R5は、H、−OH、−C1〜5アルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−NR5aR5b、アゼチジニル及びモルホリニル
から成る群から選択され、各R5a及びR5bは、独立して、−C1〜5アルキル及び−
C1〜5ハロアルキルから成る群から選択され、
R6は、H、−OH、−CHF2及び−Brから成る群から選択され、
R7は、H又は−C1〜5アルキルである)
及び式(I)の化合物の製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物に関する。
の化合物の製薬的に活性のある代謝物によって提供される。
は例示される種から選択される化合物である。
びにその製薬的に許容される塩に関する。
許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物、式(I)の化合物の製薬的に許容されるプロド
ラッグ及び式(I)の化合物の製薬的に活性のある代謝物から選択される少なくとも1つ
の化合物を含む医薬組成物に関する。
よい。
。したがって、本発明は、AMPA受容体活性を調節する方法であって、このような受容
体が対象内に存在するとき、有効量の式(I)の化合物、式(I)の化合物の製薬的に許
容される塩、N−酸化物又は溶媒和物、式(I)の化合物の製薬的に許容されるプロドラ
ッグ及び式(I)の化合物の製薬的に活性のある代謝物から選択される少なくとも1つの
化合物にAMPA受容体を曝露することを含む方法を目的とする。
的状態に罹患しているか又はこれらの疾患、障害又は医学的状態であると診断された対象
を治療する方法であって、有効量の式(I)の化合物、式(I)の化合物の製薬的に許容
される塩、N−酸化物又は溶媒和物、式(I)の化合物の製薬的に許容されるプロドラッ
グ及び式(I)の化合物の製薬的に活性のある代謝物から選択される少なくとも1つの化
合物を、このような治療を必要としている対象に投与することを含む方法を目的とする。
治療方法の更なる実施形態を「発明を実施するための形態」に記載する。
H又は3Hを用いる)、検出若しくは撮像技術[陽電子放出断層撮影(positron emissio
n tomography、PET)又は単光子放射形コンピュータ断層撮影(single-photon emissi
on computed tomography、SPECT)など](薬物又は基質組織分布アッセイを含む)
、又は患者の放射線治療における同位体標識化合物の研究方法。例えば、18F又は11
C標識化合物は、PET又はSPECT研究のために特に好適である場合がある。
る塩、N−酸化物又は溶媒和物、式(I)の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ及
び式(I)の化合物の製薬的に活性のある代謝物を作製する方法を含む。
とも1つを克服若しくは軽減するか、又はその有用な代替を提供することにある。
形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
塩、N−酸化物又は溶媒和物、式(IA)の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ及
び式(IA)の化合物の製薬的に活性のある代謝物が本明細書に提供される。別の態様で
は、式(IE)の化合物、並びに式(IE)の化合物の製薬的に許容される塩、N−酸化
物又は溶媒和物、式(IE)の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ及び式(IE)
の化合物の製薬的に活性のある代謝物が本明細書に提供される。更なる態様では、有効量
の式(IA)又は式(IE)の化合物、並びに式(IA)又は式(IE)の化合物の製薬
的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物、式(IA)又は式(IE)の化合物の製薬
的に許容されるプロドラッグ及び式(IA)又は式(IE)の化合物の製薬的に活性のあ
る代謝物を含む医薬組成物が本明細書に提供される。更なる態様では、本明細書に記載さ
れるいずれかの容態の治療のための、式(IA)又は式(IE)の化合物、並びに式(I
A)又は式(IE)の化合物の製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物、式(I
A)又は式(IE)の化合物の製薬的に許容されるプロドラッグ及び式(IA)又は式(
IE)の化合物の製薬的に活性のある代謝物が本明細書に提供される。
れ、式中、
Xは、N又はCR6であり、
R1は、H、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、
−(CH2)2C(=O)OCH3、−(CH2)1〜3OH、−(CH2)1〜2O−
C1〜5アルキル、−CH(CH3)OCH3、−C(CH3)2OCH3、−CH2S
O2CH3、−C(=O)H、−NH−C1〜5アルキル、−N(C1〜5アルキル)2
、−C(=O)N(H)C1〜5アルキル、−C(=O)N(C1〜5アルキル)2、−
C3〜8シクロアルキル、−(CH2)−C3〜8シクロアルキル、−CH(CH3)−
C3〜8シクロアルキル、−NH−C3〜8シクロアルキル、−C(=O)NH−シクロ
プロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチジニル、−C(=O)
−ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロピラニル、−CH2−ピラジニル、フラニル、チエニル又はピリジニ
ルから成る群から選択され、−C3〜8シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、アゼ
チジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピラジニル、フ
ラニル及びチエニル環は、それぞれ独立して、任意に、ハロ、−C1〜5アルキル、−C
1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−OH及び−C(=O)OC1〜5ア
ルキルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R2は、
キル、−C1〜5アルケニル、−CN、−OH、CH=CHCH2OH、−(CH2)3
COH、C(=O)OC1〜5アルキル及びフェニルから成る群から選択されるメンバー
で置換されており、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−S−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5アルコキシ、−NR3aR3b、−OH、−(CH2)1〜3OH、
−CH=CHCH2OH、−C3〜8シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル及びピリジルから成る群から選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、H及びC1〜5アルキルから成る群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CH3及び−CF3から成る群から選択され、
R5は、H、−OH、−C1〜5アルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−NR5aR5b、アゼチジニル及びモルホリニル
から成る群から選択され、各R5a及びR5bは、独立して、−C1〜5アルキル及び−
C1〜5ハロアルキルから成る群から選択され、
R6は、H、−OH、−CHF2及び−Brから成る群から選択され、
R7は、H又は−C1〜5アルキルである。
ル、−C1〜5アルコキシ、−(CH2)2C(=O)OCH3、−(CH2)3−OH
、−C(CH3)2OCH3、−(CH2)1〜2−O−C1〜5アルキル、−CH(C
H3)OCH3、−CH2SO2CH3、−NH−C1〜5アルキル、−N(C1〜5ア
ルキル)2、−C(=O)N(H)C1〜5アルキル又は−C(=O)N(C1〜5アル
キル)2である、式(I)の化合物である。
ル、−C1〜5アルコキシ、−(CH2)3−OH、−(CH2)1〜2−O−C1〜5
アルキル、−C(CH3)2OCH3又は−CH(CH3)OCH3である、式(I)の
化合物である。
〜8シクロアルキル、−CH(CH3)−C3〜8シクロアルキル、NH−C3〜8シク
ロアルキル、−C(=O)NH−シクロプロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C
(=O)−アゼチジニル、−C(=O)−ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベン
ジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−CH2−ピラジ
ニル、フラニル、チエニル又はピリジニルであり、−C3〜8シクロアルキル、フェニル
、オキセタニル、アゼチジニル及びピリジニル環が、それぞれ独立して、任意に、独立し
てハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−
OH及び−C(=O)OC1〜5アルキルから成る群から選択される1〜3個の置換基で
置換されている、式(I)の化合物である。
、シクロヘキシル、1−フルオロシクロプロピル、3−フルオロシクロブチル、シクロプ
ロパノール、2−フリル、3−メチルオキセタン−3−イル、2−テトラヒドロフラン−
3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、2−チエニル、シクロペンチルメチル、ピラ
ジン−2−イルメチル、−C(=O)NH−シクロプロピル、−C(=O)−NH−フェ
ニル、−C(=O)−アゼチジニル、−C(=O)−ピロリジニル又はNH−シクロヘキ
シルである、式(I)の化合物である。
−フェニル又はピリジルであり、各フェニル、−CH2−フェニル又はピリジルが、任意
に、独立してハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアル
コキシ及び−OHから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されている、式(I
)の化合物である。
ェニル、4−(ジフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4
−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、p−トリ
ル、m−トリル、ピリジル、2−クロロ−4−ピリジル、2−ブロモ−4−ピリジル、2
−フルオロ−4−ピリジル、2−[19F]フルオロ−4−ピリジル、2−[18F]フ
ルオロ−4−ピリジル、5−フルオロ−2−ピリジル、6−フルオロ−3−ピリジル又は
ピリジン−2−オールである、式(I)の化合物である。
又は−C3〜8シクロアルキルであり、−C3〜8シクロアルキルが、任意に、ハロで置
換されている、式(I)の化合物である。
ニル、−CN、−OH、CH=CHCH2OH、−(CH2)3COH、C(=O)OC
1〜5アルキル及びフェニルから成る群から選択されるメンバーで置換されている、式(
I)の化合物である。
ニル、−CN、−OH、CH=CHCH2OH、−(CH2)3COH、C(=O)OC
1〜5アルキル及びフェニルから成る群から選択されるメンバーで置換されており、R7
が、H又は−CH3である、式(I)の化合物である。
ル、−CN、−OH、CH=CHCH2OH、−(CH2)3COH、C(=O)OC1
〜5アルキル及びフェニルから成る群から選択されるメンバーで置換されており、R7が
、H又は−CH3である、式(I)の化合物である。
ゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、3−ボモ−1H−インダゾール−5
−イル、3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−3−カル
ボニトリル、(E)−3−(1H−インダゾール−7−イル)プロパ−2−エン−1−オ
ール、(1H−インダゾール−7−イル)プロパン−1−オール、4−クロロ−1H−イ
ンダゾール−6−イル、4−メチル−1H−インダゾール−6−イル、7−ブロモ−1H
−インダゾール−5−イル、7−フェニル−1H−インダゾール−5−イル、7−プロピ
ル−1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−7−カルボン酸5−メチル、
1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル、1H−インドール−5−イル、
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル又は1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリ
ジン−5−イルである、式(I)の化合物である。
−2−オン、7−フルオロ−インドリン−2−オン、7−クロロ−インドリン−2−オン
、インドリン−2,3−ジオン、1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−
オン、1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−オン、3H−1,3−ベンズオキサゾ
ール−2−オン、4−フルオロ−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、4−ブ
ロモ−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、3H−1,3−ベンゾチアゾール
−2−オン、4−メチル−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、3−メチルベン
ゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン又は4−クロロ−3H−1,3−ベンゾチアゾー
ル−2−オンである、式(I)の化合物である。
ゾール−5−イル、3−ボモ−1H−インダゾール−5−イル、3−フルオロ−1H−イ
ンダゾール−5−イル、1H−インダゾール−3−カルボニトリル、(E)−3−(1H
−インダゾール−7−イル)プロパ−2−エン−1−オール、(1H−インダゾール−7
−イル)プロパン−1−オール、7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル、7−フェ
ニル−1H−インダゾール−5−イル、7−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、
1H−インダゾール−7−カルボン酸5−メチル、1H−インダゾール−1−カルボン酸
tert−ブチル、インドリン−2−オン、7−メチル−インドリン−2−オン、7−フ
ルオロ−インドリン−2−オン、7−クロロ−インドリン−2−オン、3H−1,3−ベ
ンゾチアゾール−2−オン、4−メチル−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン又は4−クロロ−3H−1,3−
ベンゾチアゾール−2−オンである、式(I)の化合物である。
アルキル、−OCH3、−NH2、−N(CH3)2又は−OHである、式(I)の化合
物である。
合物である。
ロアルキル又は−C1〜5ハロアルコキシである、式(I)の化合物である。
キルであり、R4がH、−CH3又はFであり、R5が、Hである、式(I)の化合物で
ある。
ル、−C1〜5ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル又は−C1〜5アルコキシであり
、R5が、H、−CH3、−CHF2、−CH(CH3)2、−OH、−N(CH3)C
H2CH2F、−N(CH3)2、−O−CH2CH2F、−OCH3、モルホリニル又
はアゼチジニルである、式(I)の化合物である。
H3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−C(CH3)3、−CH(CH3)2
、−CF3、−CF2H又は−CF2CH3である、式(I)の化合物である。
Xが、Nであり、
R1が、H、C1〜5アルキル、C1〜5ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、フェニ
ル又はC3〜8シクロアルキルであり、シクロアルキル及びフェニルが、それぞれ独立し
て、任意に、1〜3個のハロ置換基で置換されており、
R2が、
Xが、CR6であり、R6はHであり、
R1が、H、C1〜5アルキル、C1〜5ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、フェニ
ル又はC3〜8シクロアルキルであり、シクロアルキル及びフェニルが、それぞれ独立し
て、任意に、1〜3個のハロ置換基で置換されており、
R2が、
R1は、C1〜5アルキル、C1〜5ハロアルキル、C1〜5アルコキシ、フェニル又
はC3〜8シクロアルキルであり、当該C3〜8シクロアルキル及びフェニルは、独立し
て、任意に、1〜3個のハロ置換基で置換されており、
R2は、
R1は、H、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−(CH2)1〜3OH
、−(CH2)1〜2O−C1〜5アルキル、−CH(CH3)OCH3又は−C(=O
)H、−C3〜8シクロアルキル、フェニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選
択され、−C3〜8シクロアルキル、フェニル及びテトラヒドロフラニル環は、それぞれ
独立して、任意に、1〜3個のハロ置換基で置換されており、
R2は、
から成る群から選択されるメンバーで置換されており、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル及び−C1〜5アル
コキシから成る群から選択され、
R5は、H、−C1〜5アルキル、−C1〜5アルコキシ、−NR5aR5b、アゼチ
ジニル及びモルホリニルから成る群から選択され、各R5a及びR5bは、独立して、−
C1〜5アルキルであり、
R7は、Hである式(I)の化合物、及び式(IE)の化合物の製薬的に許容される塩
、N−酸化物又は溶媒和物である。
R1は、−C1〜5アルコキシ、−(CH2)2C(=O)OCH3、−C(CH3)
2OCH3、−CH2SO2CH3、−C(=O)H、−NH−C1〜5アルキル、−N
(C1〜5アルキル)2、−C(=O)N(H)C1〜5アルキル又は−C(=O)N(
C1〜5アルキル)2、−(CH2)−C3〜8シクロアルキル、−CH(CH3)−C
3〜8シクロアルキル、−NH−C3〜8シクロアルキル、−C(=O)NH−シクロプ
ロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチジニル、−C(=O)−
ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロピラニル、−CH2−ピラジニル、フラニル、チエニル又はピリジニル
から成る群から選択され、−C3〜8シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、アゼチ
ジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピラジニル、フラ
ニル及びチエニル環は、それぞれ独立して、任意に、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1
〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−OH及び−C(=O)OC1〜5アル
キルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R2は、
キル、−C1〜5アルケニル、−CN、−OH、CH=CHCH2OH、−(CH2)3
COH及びC(=O)OC1〜5アルキルから成る群から選択されるメンバーで置換され
ている。
(A)有効量の式(I):
Xは、N又はCR6であり、
R1は、H、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、
−(CH2)2C(=O)OCH3、−(CH2)1〜3OH、−(CH2)1〜2O−
C1〜5アルキル、−CH(CH3)OCH3、−C(CH3)2OCH3、−CH2S
O2CH3、−C(=O)H、−NH−C1〜5アルキル、−N(C1〜5アルキル)2
、−C(=O)N(H)C1〜5アルキル、−C(=O)N(C1〜5アルキル)2、−
C3〜8シクロアルキル、−(CH2)−C3〜8シクロアルキル、−CH(CH3)−
C3〜8シクロアルキル、−NH−C3〜8シクロアルキル、−C(=O)NH−シクロ
プロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチジニル、−C(=O)
−ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロピラニル、−CH2−ピラジニル、フラニル、チエニル及びピリジニ
ルから成る群から選択され、−C3〜8シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、アゼ
チジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピラジニル、フ
ラニル及びチエニル環は、それぞれ独立して、任意に、ハロ、−C1〜5アルキル、−C
1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−OH及び−C(=O)OC1〜5ア
ルキルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R2は、
キル、−C1〜5アルケニル、−CN、−OH、CH=CHCH2OH、−(CH2)3
COH、C(=O)OC1〜5アルキル及びフェニルから成る群から選択されるメンバー
で置換されており、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−S−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5アルコキシ、−NR3aR3b、−OH、−(CH2)1〜3OH、
−CH=CHCH2OH、−C3〜8シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル及びピリジルから成る群から選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、H及びC1〜5アルキルから成る群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CH3及び−CF3から成る群から選択され、
R5は、H、−OH、−C1〜5アルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−NR5aR5b、アゼチジニル及びモルホリニル
から成る群から選択され、各R5a及びR5bは、独立して、−C1〜5アルキル及び−
C1〜5ハロアルキルから成る群から選択され、
R6は、H、−OH、−CHF2及び−Brから成る群から選択され、
R7は、H又は−C1〜5アルキルである、化合物、及び式(I)の化合物の製薬的に
許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物と、
(B)少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物である。
(IA)の化合物の製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物、式(IA)の化合
物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式(IA)の製薬的に活性のある代謝物と、
少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物である。
(IE)の化合物の製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物、式(IE)の化合
物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式(IE)の製薬的に活性のある代謝物と、
少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物である。
化合物の製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物、表1の化合物の製薬的に許容
されるプロドラッグ、及び表1の製薬的に活性のある代謝物と、少なくとも1つの製薬的
に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物である。
化合物の製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物、表2の化合物の製薬的に許容
されるプロドラッグ、及び表2の製薬的に活性のある代謝物と、少なくとも1つの製薬的
に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
レオマーも本発明の範囲内である。また、式(I)(並びに式(IA)及び(IE))の
化合物の製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また
、式(I)(並びに式(IA)及び(IE))の化合物の製薬的に許容されるプロドラッ
グ、及び式(I)(並びに式(IA)及び(IE))の化合物の製薬的に活性のある代謝
物も本発明の範囲内である。
式(I)の重水素化化合物も本発明の範囲内である。また、式(I)(並びに式(IA)
及び(IE))の化合物の同位体変異物の製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和
物も本発明の範囲内である。また、式(I)(並びに式(IA)及び(IE))の化合物
の同位体変異物の製薬的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)(並びに式(IA)及
び(IE))の化合物の同位体変異物の製薬的に活性のある代謝物も本発明の範囲内であ
る。
学的状態に罹患しているか又はこれらの疾患、障害又は医学的状態であると診断された対
象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の式(I)
:
Xは、N又はCR6であり、
R1は、H、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、
−(CH2)2C(=O)OCH3、−(CH2)1〜3OH、−(CH2)1〜2O−
C1〜5アルキル、−CH(CH3)OCH3、−C(CH3)2OCH3、−CH2S
O2CH3、−C(=O)H、−NH−C1〜5アルキル、−N(C1〜5アルキル)2
、−C(=O)N(H)C1〜5アルキル、−C(=O)N(C1〜5アルキル)2、−
C3〜8シクロアルキル、−(CH2)−C3〜8シクロアルキル、−CH(CH3)−
C3〜8シクロアルキル、−NH−C3〜8シクロアルキル、−C(=O)NH−シクロ
プロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチジニル、−C(=O)
−ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロピラニル、−CH2−ピラジニル、フラニル、チエニル及びピリジニ
ルから成る群から選択され、−C3〜8シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、アゼ
チジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピラジニル、フ
ラニル及びチエニル環は、それぞれ独立して、任意に、ハロ、−C1〜5アルキル、−C
1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−OH及び−C(=O)OC1〜5ア
ルキルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R2は、
キル、−C1〜5アルケニル、−CN、−OH、CH=CHCH2OH、−(CH2)3
COH、C(=O)OC1〜5アルキル及びフェニルから成る群から選択されるメンバー
で置換されており、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−S−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5アルコキシ、−NR3aR3b、−OH、−(CH2)1〜3OH、
−CH=CHCH2OH、−C3〜8シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル及びピリジルから成る群から選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、H及びC1〜5アルキルから成る群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CH3及び−CF3から成る群から選択され、
R5は、H、−OH、−C1〜5アルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−NR5aR5b、アゼチジニル及びモルホリニル
から成る群から選択され、各R5a及びR5bは、独立して、−C1〜5アルキル及び−
C1〜5ハロアルキルから成る群から選択され、
R6は、H、−OH、−CHF2及び−Brから成る群から選択され、
R7は、H又は−C1〜5アルキルである、化合物、及びその製薬的に許容される塩、
N−酸化物又は溶媒和物を、それを必要としている対象に投与することを含む方法である
。
ナプス後膜において主に発現するグルタミン酸依存性イオンチャネルである。AMPA受
容体は、サブユニットのテトラマーとして構築される。哺乳類は、GluA1〜GluA
4と呼ばれる4つのAMPA受容体サブユニットを発現する。ネイティブな環境では、孔
形成GluAテトラマーは、多数の補助タンパク質に直接又は間接的に会合する。AMP
A受容体複合体に関与する可能性がある広範なタンパク質は、そのシナプスの応答特性を
調整するニューロンの能力を大きく増大させる。
し、AMPA受容体活性は、CNS内に遍在しているので、全般性拮抗作用は、CNSの
大部分の領域に影響を与えて、運動失調、鎮静作用及び/又はめまいなどの望ましくない
効果をもたらし、これらの効果は、全ての公知の全般性AMPA受容体アンタゴニストに
よって共有されている。
的調節によって、非選択的AMPA受容体調節因子の投与に関連する副作用の回避又は低
減もする有効な治療剤を提供することが本発明によって提案されている。TARPγ8は
、海馬及び皮質で主に発現するが、TARPγ2は、小脳で主に発現する。一態様では、
TARPγ8の選択的調節は、小脳においてより多く存在するTARPγ2会合AMPA
受容体複合体の調節を回避する可能性があり、それによって、全般性(非TARP依存性
/非選択的)AMPA拮抗作用に関連する副作用が減少する。
依存性/非選択的)AMPAアンタゴニストに関連する副作用(例えば、鎮静作用、運動
失調(ataxis)及び/又はめまい)の少ない、有効な抗発作/抗てんかん治療剤として企
図される。同様に、TARPγ8会合AMPA受容体複合体の選択的調節を用いる海馬の
過剰興奮性の低減は、統合失調症の症状の正常化につながる場合があり、これがその後の
海馬の体積の減少から保護する場合がある。更なる事例では、TARPγ8会合AMPA
受容体複合体の選択的調節を介して海馬の興奮性を選択的に弱めることによって、双極性
障害患者に治療的効果を与えることができる。同様に、海馬内のTARPγ8会合AMP
A受容体複合体の選択的調節によって、有効な抗不安薬を提供する場合がある。
本明細書に提供される。TARPγ8会合AMPA受容体複合体の選択的調節因子である
化合物は、全般性(非TARP依存性/非選択的)AMPA受容体調節因子の副作用(例
えば、鎮静作用、運動失調及び/又はめまい)を寛解させるか又はなくす。
複合体の活性を選択的に調節する化合物が本明細書に提供される。
γ8会合AMPA受容体複合体の選択的拮抗作用を指す。別の実施形態では、TARPγ
8会合AMPA受容体複合体の選択的調節とは、TARPγ8会合AMPA受容体複合体
の選択的部分阻害を指す。更なる実施形態では、TARPγ8会合AMPA受容体複合体
の選択的拮抗作用とは、TARPγ8会合AMPA受容体複合体の負のアロステリック調
節を指す。
又はこれによる疾患、障害若しくは容態に罹患している対象を治療するために、本明細書
に記載する化合物を使用する方法に関する。これらの方法は、対象に本発明の化合物を投
与することによって達成される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は
、TARPγ8会合AMPA受容体複合体の調節について選択的である。
脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチ
ントン舞踏病、AIDS神経障害、てんかん、精神障害、運動障害、疼痛、痙性、食品毒
による神経障害、各種神経変性病、各種精神病、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、糖尿病性
神経障害、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害(ギランバレー症候群)
、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、橋中
心髄鞘崩壊症、デビック症候群、バロー病、HIV−又はHTLV−脊髄症、進行性多巣
性白質脳症、二次性脱髄障害(例えば、CNS紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、シェー
グレン症候群、サルコイドーシス、孤立性脳血管炎など)、統合失調症、うつ病及び双極
性障害が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、AMPAによ
って媒介される疾患、障害又は容態は、うつ病、不安障害、不安うつ病、心的外傷後スト
レス障害、てんかん、統合失調症、前駆期統合失調症又は認知障害である。
の過剰興奮性に関連する容態である。一実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれ
を必要としている対象に投与することを含む、脳内の海馬活動を選択的に弱める方法が本
明細書に提供される。一実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれを必要としてい
る対象に投与することを含む、うつ病であるAMPA受容体によって媒介される疾患、障
害又は容態を治療する方法が本明細書に提供される。本明細書で使用するとき、うつ病と
しては、大うつ病、心因性うつ病、持続性うつ病性障害、産後うつ病、季節性情動障害、
他の抗うつ剤に対して抵抗性であるうつ病、双極性障害に関連する躁うつ病、心的外傷後
ストレス障害などが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本明細書
に記載する化合物をそれを必要としている対象に投与することを含む、心的外傷後ストレ
ス障害(PTSD)であるAMPA受容体によって媒介される疾患、障害又は容態を治療
する方法が本明細書に提供される。別の実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれ
を必要としている対象に投与することを含む、てんかん、統合失調症又は前駆期統合失調
症であるAMPA受容体によって媒介される疾患、障害又は容態を治療する方法が本明細
書に提供される。更に別の実施形態では、本明細書に記載する化合物をそれを必要として
いる対象に投与することを含む、認知障害であるAMPA受容体によって媒介される疾患
、障害又は容態を治療する方法が本明細書に提供される。本明細書で使用するとき、認知
障害としては、軽度認知障害、記憶喪失、認知症、せん妄、不安障害、気分障害、精神障
害に関連する認知障害などが挙げられるが、これらに限定されない。
患の予防、例えば、疾患、容態又は障害になりやすい場合があるが、上記の疾患の病理又
は症候を未だ経験していないか又は現れていない個体における上記の疾患、容態又は障害
の予防において有効である。
形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
って、より完全に理解され得る。簡潔にする目的で、本明細書において引用された特許を
含む出版物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用するとき、用語「含む(including)」、「含有する(containing)」
及び「含む(comprising)」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、C1〜C6アルキル基である。いくつ
かの実施形態では、アルキル基は、C1〜C4アルキル基である。アルキル基の例として
は、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert
−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供
される教示を考慮して上記の例のいずれか1つと等価であるとみなされることになる基が
挙げられる。
つがハロゲンで置換されている、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。いくつかの実施形態
では、ハロアルキル基は、C1〜C6ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、
ハロアルキル基は、C1〜C4ハロアルキル基である。1つの例示的な置換基は、フルオ
ロである。本発明の好ましい置換アルキル基としては、トリフルオロメチル基などのトリ
ハロゲン化アルキル基が挙げられる。ハロアルキルとしては、−CF3、−CH2F、−
CHF2、−CH2Cl、−CH2−CF3などが挙げられるが、これらに限定されない
。
を指す。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
は分枝鎖アルキル基を含む。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、C1〜C6アル
コキシ基である。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、C1〜C4アルコキシ基で
ある。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、t−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。
の少なくとも1つがハロゲンで置換されている直鎖又は分枝鎖アルキル基を含む。いくつ
かの実施形態では、ハロアルコキシ基は、C1〜C6ハロアルコキシ基である。いくつか
の実施形態では、ハロアルコキシ基は、C1〜C4ハロアルコキシ基である。ハロアルコ
キシとしては、−OCF3、−OCH2F、−OCHF2、−OCH2Cl、−O−CH
2−CF3などが挙げられるが、これらに限定されない。
、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
味する。用語「非置換」は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。用語「任
意に置換されている」は、指定された基が非置換であるか、又は1つ以上の置換基で置換
されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系を説明するために用いる場
合、その置換は、当該系における結合価が許容されるどの位置でも起こることを意味する
。指定された部分又は基が、任意に置換されているか又は任意の指定された置換基で置換
されていると明確に記されていない場合、このような部分又は基は、非置換であることを
意図すると理解される。
する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の
「オルト」(o)位、両方の「メタ」(m)位、及び結合点に向かい合う1つの「パラ」
(p)位に置換基を有する。フェニル環における置換基の位置を更に明確にするために、
以下に図示するように、2つの異なるオルト位をオルト及びオルト’と表記し、2つの異
なるメタ位をメタ及びメタ’と表記する。
、ピリジル環の結合点に対する置換基の位置を指す。例えば、以下の構造は、オルト位の
X1置換基、メタ位のX2置換基及びパラ位のX3置換基を有する3−ピリジルと記載さ
れる:
で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に
示される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、このような所与の値に
対する実験的条件及び/又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野にお
ける通常の技能に基づいて合理的に推論されるこのような所与の値の近似値を指すことも
意味すると理解される。収率を百分率として与える場合にはいつでも、このような収率は
、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な同一の実体の最大量に対する、収率が与え
られる当該実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、別途指定しない限り、質
量比を指す。
互換可能に使用される。緩衝溶液は、媒質のpHを制御するために使用され、その選択、
使用及び機能は、当業者に公知である。例えば、とりわけ、バッファ溶液及びバッファ成
分の濃度がバッファのpHにどのように関係するかについて記載している、G.D.Co
nsidine,ed.,Van Nostrand’s Encyclopedia
of Chemistry,p.261,5th ed.(2005)を参照されたい。
例えば、緩衝溶液は、溶液のpHを約7.5で維持するために、MgSO4及びNaHC
O3を10:1の重量比で溶液に添加することによって得られる。
に加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。特に、本明細書で与えられる任意
の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在
してもよい。一般式の化合物の全ての光学異性体及びその混合物は、当該式の範囲内であ
るとみなされる。したがって、本明細書に示される任意の式は、そのラセミ体、1つ以上
の鏡像異性体型、1つ以上のジアステレオマー型、1つ以上のアトロプ異性体型及びこれ
らの混合物を表すことを意図する。更に、特定の構造は、幾何異性体(すなわち、シス及
びトランス異性体)として、互変異性体として又はアトロプ異性体として存在してもよい
。
置が異なる化合物を、「異性体」と呼ぶことも、理解される。空間におけるその原子の配
置が異なる異性体を、「.」と呼ぶ。
れない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合
、例えば化合物が異なる4つの基に結合している場合、1対の鏡像異性体が可能である。
鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレロ
グのR−及びS−順位則によって又は分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、
右旋性又は左旋性(すなわち、それぞれ(+)異性体又は(−)異性体)と表記される。
キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はその混合物として存在することができる。等比率
の鏡像異性体を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
換が異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の移
動を通して、平衡であってもよい。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれ
かで処理することによって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別
の例は、フェニルニトロメタンの酸形態及びニトロ形態であり、これらは同様に酸又は塩
基で処理することにより形成される。
合がある。
、個々の(R)−若しくは(S)−立体異性体として、又はこれらの混合物として生成す
る可能性がある。
は、ラセミ体又はその他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意
図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
純粋な物質を示すことを意図する。これらの場合、(R*)又は(S*)は、対応する立
体中心の絶対立体化学が未知であることを示す名称において使用される。したがって、(
R*)と表記される化合物は、(R)又は(S)の絶対配置を有する鏡像異性的に純粋な
化合物を指す。絶対立体化学が確認されている場合、構造は、(R)又は(S)を用いて
命名される。
れ、その結果、ある配座異性体から別の配座異性体に変換するための回転エネルギー障壁
が克服される場合に生じる配座異性体としても存在する場合がある。
も、このような化合物の水和物、溶媒和物及び多形体、並びにこれらの混合物を指すこと
を意図する。
(IA)及び(IE))の製薬的に許容される塩は、溶媒和物として得られる場合もある
。溶媒和物は、本発明の化合物と1つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から、溶液で又は
固体若しくは結晶質の形態として形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、溶媒
は、水であり、溶媒和物は、水和物である。更に、式(I)(並びに式(IA)及び(I
E))の化合物、又は式(I)(並びに式(IA)及び(IE))の化合物の製薬的に許
容される塩の特定の結晶質形態は、共結晶として得られる場合もある。本発明の特定の実
施形態では、式(I)の化合物は、結晶質形態で得られた。他の実施形態では、式(I)
の化合物の結晶質形態は、本質的に立方体であった。他の実施形態では、式(I)の化合
物の製薬的に許容される塩は、結晶質形態で得られた。更に他の実施形態では、式(I)
の化合物は、いくつかの多形体形態の1つで、結晶質形態の混合物として、多形体形態と
して、又は非晶質形態として得られた。他の実施形態では、式(I)の化合物は、溶液中
で、1つ以上の結晶質形態及び/又は多形体形態の間で変換される。
形態、及び(b)命名時にこのような化合物が存在すると考えられる媒質中のこのような
化合物の形態のいずれか、のいずれか1つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけ
るR−COOHなどの化合物に対する言及は、例えばR−COOH(s)、R−COOH
(sol)及びR−COO− (sol)のいずれか1つに対する言及を包含する。この例
では、R−COOH(s)は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しく
は調製物中にある可能性がある固体化合物を指し、R−COOH(sol)は、溶媒中に
おける化合物の非解離形態を指し、R−COO− (sol)は、溶媒中における化合物の
解離形態、例えばこのような解離形態がR−COOHに由来するか、その塩に由来するか
、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにR−COO−を生じる他の任意の実体
に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指
す。別の例では、「実体を式R−COOHの化合物に曝露する」などの表現は、このよう
な曝露が起こる媒質中に存在する化合物R−COOHの形態(複数可)に、このような実
体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式R−COOHの化合物と反応させ
る」などの表現は、(a)このような反応が起こる媒質中に存在する、このような実体の
化学的に関連する形態(複数可)の実体が、(b)このような反応が起こる媒質中に存在
する化合物R−COOHの化学的に関連する形態(複数可)と反応することを指す。これ
に関連して、このような実体が、例えば、水性環境中に存在する場合、化合物R−COO
Hもこのような同じ媒質中に存在するので、実体がR−COOH(aq)及び/又はR−
COO− (aq)(下付き文字「(aq)」は、化学及び生化学における慣習的な意味に
従って「水性」を意味する)などの種に曝露されると理解される。これらの命名法の例に
おいて、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単な
る例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素
メンバー、及び化合物を含有する媒質中で公知の様式に従って相互作用又は変換する他の
任意の基が挙げられるが、これらに限定されない他の官能基に関しても提供できることが
理解される。このような相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解
(加水分解を含む)、溶媒和(水和を含む)、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられる
が、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供しないが、その
理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に公知であるためで
ある。
を形成することが知られている化合物を言及することにより、双極性イオン性化合物が本
明細書に包含される。双極性イオン(複数可)及びその同義語である双極性イオン性化合
物(複数可)などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部であ
る、IUPACによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イ
オンという名称には、Chemical Entities of Biologica
l Interest(ChEBI)dictionary of molecular
entitiesによって、識別名称CHEBI:27369が割り当てられている。
一般的に周知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形
式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語
で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「両性イオン」と呼んでいるが、この後者の用
語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸(アミノ
酸のグリシン)は、式、H2NCH2COOHを有し、いくつかの媒体(この場合、中性
媒体)中において双極性イオン+H3NCH2COO−の形態で存在する。これらの用語
の公知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内
塩及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本
発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する
必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には
明示しない。しかし、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の各種形態
を導く所与の媒質中における相互作用及び変換は、当業者に公知であるので、これに関連
する更なる例を本明細書には提供しない。
態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、1つ以上の原子が、選択された原子質量
又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて本明細書で与えられる式で表され
る構造を有する。本発明の化合物の中へと取り込むことができる同位体の例としては、水
素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞ
れ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、3
5S、18F、36Cl、125Iが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝
研究(好ましくは14Cを用いる)、反応速度論研究(例えば、2H又は3Hを用いる)
、検出若しくは撮像技術[陽電子放出断層撮影(PET)又は単光子放射形コンピュータ
断層撮影(SPECT)など](薬物又は基質組織分布アッセイを含む)、又は患者の放
射線治療において有用である。特に、18F又は11C標識化合物は、PET又はSPE
CT検査に特に好適である場合がある。更に、より重い同位体、例えばデューテリューム
又はトリチウム(すなわち、2H、3H)などで置換すると、例えばインビボ半減期が長
くなるか又は必要な投薬量が少なくなるなど、代謝安定性がより高くなることから特定の
治療的利点を得ることができる。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一
般的に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによ
って、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することによ
り調製することができる。
のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を
定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が2回以上現れる場合、指定
されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ変数
に関する種の選択とは無関係である。
言及することは、化学的に意味がありかつ特に指示がない限り、このようなセットの各実
施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されるセットのサブセットにつ
いて可能な実施形態の全てについて言及することを意味すると理解される。
1つでありかつS2 exampleがS3及びS4の1つである場合、これらの割り当て
は、S1 exampleがS1でありかつS2 exampleがS3である、S1 exa
mpleがS1でありかつS2 exampleがS4である、S1 exampleがS2
でありかつS2 exampleがS3である、S1 exampleがS2でありかつS2
exampleがS4である、及びこのような選択肢のそれぞれの等価物、の選択肢に従
って与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、より短い用語「S1 exampl
eがS1及びS2の1つでありかつS2 exampleがS3及びS4の1つである」は
、本明細書では、簡潔にするために用いられるが、限定を目的とするものではない。一般
的表現で記述された置換基の用語についての上記第1の例は、本明細書に記載する各種置
換基の割り当てを例示することを意味する。置換基について本明細書に与えられる前述の
慣習は、適用可能な場合、R1、R2、R2a、R3、R3a、R3b、R3c、R4、
R5、R5a、R5b、R6、R6a、R7、X、X1、Y、Ra、Rb、Rc、Re、
Rf、Rg、HAL及びHAL3、並びに本明細書で用いられる任意の他の一般的な置換
基記号などのメンバーにも拡大適用する。
明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその
相当物から作ることができる各種組分けを含む。置換基の用語の第2の例として、置換基
SexampleがS1、S2及びS3の1つであると本明細書に記載されている場合、
この列挙は、SexampleがS1である;SexampleがS2である;Sexa
mpleがS3である;SexampleがS1及びS2の1つである;Sexampl
eがS1及びS3の1つである;SexampleがS2及びS3の1つである;Sex
ampleがS1、S2及びS3の1つである;並びにSexampleがこれらの選択
肢の各1つの等価物のいずれかである、に対する本発明の実施形態を指す。したがって、
より短い用語「SexampleがS1、S2及びS3の1つである」は、本明細書では
、簡潔にするために用いられるが、限定を目的とするものではない。上記に一般的表現で
述べた置換基の用語に関する第2の例は、本明細書に記載される各種置換基の指定を例示
するためのものである。置換基について本明細書に与えられる前述の慣習は、適用可能な
場合、R1、R2、R2a、R3、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R5a、R5
b、R6、R6a、R7、X、X1、Y、Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、HAL
及びHAL3、並びに本明細書で用いられる任意の他の一般的な置換基記号などのメンバ
ーにも拡大適用する。
合、i個以上j個以下の炭素メンバーの数の全てが独立して実現される本発明の実施形態
を指すことを意味する。例として、用語C1〜3は、独立して、1個の炭素メンバー(C
1)を有する実施形態、2個の炭素メンバー(C2)を有する実施形態及び3個の炭素メ
ンバー(C3)を有する実施形態を指す。
総数Nがn≦N≦m(m>nである)を満たす、脂肪族鎖を指す。本明細書において言及
される任意の二置換基は、このような可能性の2つ以上が許容される場合、各種結合可能
性を包含することを意味する。例えば、二置換基−A−B−(ただし、A≠B)に対する
言及は、本明細書では、Aが第1の置換メンバーに結合しており、Bが第2の置換メンバ
ーに結合している二置換基を指し、また、Aが第2の置換メンバーに結合しており、Bが
第1の置換メンバーに結合している二置換基も指す。
記のもの、及び本明細書に例示する特定の化合物の製薬的に許容される塩、並びにこのよ
うな塩を用いる治療方法も含む。
国の対応する当局によって承認された又は承認可能であること、あるいは動物、より特異
的にはヒトにおける使用について米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列
挙されていることを意味する。
方法で対象への投与に生物学的に適している、式(I)(並びに式(IA)及び(IE)
)によって表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図する。これは
、親化合物の所望の薬理活性を保有しているべきである。一般的には、G.S.Paul
ekuhn,et al.,「Trends in Active Pharmaceu
tical Ingredient Salt Selection based on
Analysis of the Orange Book Database」,J
.Med.Chem.,2007,50:6665〜72、S.M.Berge,et
al.,「Pharmaceutical Salts」,J Pharm Sci.,
1977,66:1〜19及びHandbook of Pharmaceutical
Salts,Properties,Selection,and Use,Stah
l and Wermuth,Eds,Wiley−VCH and VHCA,Zur
ich,2002を参照されたい。製薬的に許容される塩の例は、薬理学的に有効であり
、かつ過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織と接触するのに
好適な塩である。式(I)(並びに式(IA)及び(IE))の化合物は、十分に酸性の
基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を有し、したがって多くの無機基又は有機
塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して製薬的に許容される塩を形成する場合がある。
硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリ
ル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって、所望の製薬的に許容される塩
が調製される場合がある。例えば、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファ
ミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など)を用いた、又は有機酸(例えば、酢酸、フェニル酢
酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸
、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸
(例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸)、α−ヒドロキシ酸(例えば、マンデ
ル酸、クエン酸若しくは酒石酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グルタル酸若し
くはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、ナフトエ
酸又は桂皮酸)、スルホン酸(例えば、ラウリルスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸)、本明細書に例示するものなどの酸の任意の適合
性混合物、並びに当該技術分野における通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容可能
な代替物とみなされる他の任意の酸及びその混合物を用いた遊離塩基の処理である。
スルホン酸である場合、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を、無機又は有機塩基、例え
ばアミン(一級、二級又は三級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物
、本明細書に例として示したものなどの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野
の通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容可能な代替物であるとみなされる他の任意
の塩基及びその混合物で処理することによって、所望の製薬的に許容される塩が調製され
てもよい。好適な塩の例示の実施例としては、アミノ酸、例えばN−メチル−D−グルカ
ミン、リシン、コリン、グリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、一級
、二級及び三級アミン及び環式アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、
カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチ
ウムから誘導される無機塩が挙げられる。
ロドラッグ、及びこのような製薬的に許容されるプロドラッグを使用する治療方法に関す
る。用語「プロドラッグ」は、対象に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば
加溶媒分解又は酵素による切断を介して、又は生理学的条件下で、インビボにおいて当該
化合物を生じさせる(例えば、プロドラッグが生理学的pHにされると式(I)(並びに
式(IA)及び(IE))の化合物に変換される)、指定化合物の前駆体を意味する。「
製薬的に許容されるプロドラッグ」とは、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、かつ
別の方法で対象への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。好適なプロドラッ
グ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、「Design of Prodr
ugs」,Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されてい
る。
の遊離のアミノ、ヒドロキシル又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合を通じて共有
結合しているアミノ酸残基又は2つ以上(例えば2つ、3つ又は4つ)のアミノ酸残基の
ポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に3文字
記号によって表記される天然に存在する20種類のアミノ酸に加えて、4−ヒドロキシプ
ロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリ
ン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン
、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、更なる種類のプロドラッグ
を生成してもよい。アミドの例としては、アンモニア、一級C1〜6アルキルアミン及び
二級ジ(C1〜6アルキル)アミンから誘導されるものが挙げられる。二級アミンとして
は、5員若しくは6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が挙げられる。
アミドの例としては、アンモニア、C1〜3アルキル一級アミン及びジ(C1〜2アルキ
ル)アミンから誘導されるものが挙げられる。本発明のエステルの例としては、C1〜7
アルキル、C5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル(C1〜6アルキル)エステ
ルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。また、プロ
ドラッグは、Fleisher et al.,Adv.Drug Delivery
Rev.1996,19,115〜130に概説されているものなどの手順に従って、遊
離ヒドロキシ基を、半コハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル
及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化することによっ
ても調製することもできる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラ
ッグを生じさせる場合がある。ヒドロキシ基の炭酸塩誘導体、スルホン酸エステル及び硫
酸エステルもプロドラッグを提供する場合がある。また、(アシルオキシ)メチル及び(
アシルオキシ)エチルエーテル(アシル基は、1つ以上のエーテル、アミン若しくはカル
ボン酸官能基で任意に置換されているアルキルエステルであってもよく、又はアシル基は
、上記のアミノ酸エステルである)としてヒドロキシ基を誘導体化することも、プロドラ
ッグを生じさせるために有用である。この種のプロドラッグは、Robinson et
al.,J Med Chem.1996,39(1),10〜18に記載のとおり調
製されてもよい。また、遊離アミンも、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとし
て誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分の全ては、エーテル、アミン及
びカルボン酸官能基を含む基を組み込んでもよい。
IE))の化合物の製薬的に活性のある代謝物にも関する。「製薬的に活性のある代謝物
」とは、式(I)(並びに式(IA)及び(IE))の化合物又はその塩の、体内におけ
る代謝の薬理学的に活性のある産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性のある代
謝物は、当該技術分野で公知であるか又は利用可能な常法を用いて決定することができる
。例えば、Bertolini,et al.,J Med Chem.1997,40
,2011〜2016、Shan,et al.,J Pharm Sci.1997,
86(7),765〜767、Bagshawe,Drug Dev Res.1995
,34,220〜230、Bodor,Adv Drug Res.1984,13,2
24〜331、Bundgaard,Design of Prodrugs(Else
vier Press,1985)、及びLarsen,Design and App
lication of Prodrugs,Drug Design and Dev
elopment(Krogsgaard−Larsen,et al.,eds.,H
arwood Academic Publishers,1991)を参照されたい。
容される塩、製薬的に許容されるプロドラッグ、及び製薬的に活性のある代謝物は、本発
明の方法において、AMPA受容体の調節因子として有用である。この化合物は、このよ
うな調節因子として、アンタゴニスト(複数可)又はインバースアゴニストとして作用す
ることができる。用語「調節因子」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで、「阻
害剤」は、AMPA受容体の発現又は活性を低下、阻止、不活性化、脱感作又は下方制御
する化合物を指し、「活性化剤」は、AMPA受容体の発現又は活性を増加、活性化、促
進、感作又は情報制御する化合物である。
助剤、賦形剤又は担体を指す。「製薬的に許容される賦形剤」とは、薬理学的組成物に添
加されるか、又は別の方法で剤の投与を容易にするためにビヒクル、担体又は希釈剤とし
て用いられ、かつそれらと適合性がある、無毒性であり、生物学的に耐容性であり、かつ
別の方法で対象への投与に生物学的に適している物質、例えば不活性物質を指す。賦形剤
の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種糖及び各種類のデンプン、セル
ロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
いて互換可能に使用される。
おいて、疾患又は障害を寛解させる(すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも1つ
の発現を阻止又は低減する)ことを指す。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」
とは、対象によって認識されない場合がある少なくとも1つの身体的パラメータを寛解さ
せることを指す。更に別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、身体的(例え
ば、認識可能な症状の安定化)、生理学的(例えば、身体的パラメーターの安定化)のい
ずれか又はその両方において、疾患又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態で
は、「治療する」又は「治療」とは、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
はこれら疾患、障害若しくは容態であると診断された対象に、治療的有効量の本発明に係
る医薬を投与する。「治療有効量」とは、このような指定の疾患、障害又は容態の治療を
必要としている患者において、一般的に所望の治療的又は予防的利益をもたらすのに十分
な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験
又は臨床試験などの常法によって、並びに日常的な要因、例えば、投与若しくは薬剤送達
のモード又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害又は容態の重篤度及び経過、対象が以
前に受けていた又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬物に対する応答、並びに
治療する医者の判断を考慮することによって確定されてもよい。用量の例は、単回又は分
割用量単位(例えば1日2回、1日3回、1日4回)で対象の体重1kg当たり化合物約
0.001〜約200mg/日、好ましくは約0.05〜100mg/kg/日、又は約
1〜35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトの場合、好適な投薬量の例示的な
範囲は、約0.05〜約7g/日又は約10mg〜約2.5g/日である。
包含することを意味し、この表現は、状況から許容される場合は製薬的に許容される塩及
び溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、中間体に対する言及は、それ自体が特許請求
されていようといまいと、状況から許容される場合はその塩及び溶媒和物を包含すること
を意味する。
もよい。例えば、用量若しくは投与頻度又はこれら両方を、症状の関数として所望の治療
又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。無論、症状が適切なレベルまで緩
和された場合は、治療を停止してもよい。しかし、症状が再発した場合、患者は、長期的
な間欠的治療を必要とすることがある。
よい。追加の活性成分は、本発明の化合物とは別々に同時投与してもよく、又はこのよう
な剤を本発明の医薬組成物に含めてもよい。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、
オレキシン活性によって媒介される容態、障害又は疾患の治療において有効であることが
知られているか又は見出されているもの、例えば、別のオレキシン調節因子又は特定の容
態、障害若しくは疾患に関連する別の標的に対して活性のある化合物である。この組合せ
は、(例えば、本発明に係る活性剤の効力若しくは有効性を高める化合物を組合せに含め
ることによって)有効性を増大させる、1つ以上の副作用を減少させる、又は本発明に係
る活性剤の必要用量を減少させるのに役立つ場合がある。
の活性成分と組み合わせて使用される。本発明の医薬組成物は、(a)有効量の本発明に
係る少なくとも1つの化合物と、(b)製薬的に許容される賦形剤とを含む。
び当業者に公知であるか又は利用可能になっている配合技法を用いて調製してもよい。こ
の組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、
局所若しくは眼経路によって又は吸入によって投与してもよい。
成用粉剤、液体調製物又は坐剤の形態であってもよい。の組成物は、静脈内注射、局所投
与又は経口投与用に処方されることが好ましい。
若しくは懸濁剤として提供することができる。経口組成物を調製するために、この化合物
は、例えば、1日あたり約0.05〜約100mg/kg、1日あたり約0.05〜約3
5mg/kg、又は1日あたり約0.1〜約10mg/kgの用量を生じるように処方さ
れてもよい。例えば、1日あたり約5mg〜5gの合計日用量は、1日あたり1回、2回
、3回又は4回投与することによって達成されてもよい。
沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤と混合された本発明に係る化合物を含んでもよ
い。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウ
ム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、
ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経
口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、
ポリビニルピロリドン(PVP)、グリコール酸ナトリウムデンプン、微晶質セルロース
及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げ
てもよい。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタル
クであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン
酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又
は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
挙げられる。ハードゼラチンカプセルを調製するために、本発明の化合物を、固体、半固
体又は液体の希釈剤と混合してもよい。ソフトゼラチンカプセルは、本発明の化合物を水
、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセ
リドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール400又はプロピレングリコー
ルと混合することによって調製してもよい。
あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥してもよ
く、又は乾燥製品として提示してもよい。このような液体組成物は、任意に、製薬的に許
容される賦形剤、例えば、懸濁化剤(例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ステアリン酸アルミニウムゲルなど);非水性ビヒクル、例えば、油(例えば、アーモ
ンド油又は分留ヤシ油)、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水;保存剤(例
えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはp−ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソ
ルビン酸);レシチンなどの湿潤剤;及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していて
もよい。
物を、直腸内投与のために坐剤として処方されてもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮
下経路を含む非経口用途の場合、本発明の化合物は、適切なpH及び等張性に緩衝された
滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中で提供されてもよい。好適な
水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような
形態は、アンプル又は使い捨て注射装置などの単位用量形態、適切な用量を引き抜くこと
ができるバイアルなどの多用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用できる固
体形態若しくは予濃縮物で提示されることになる。例示的な注入用量は、数分間から数日
間の範囲の期間にわたって約1〜1000μg(.mu.g)/kg/分の範囲の、医薬担体
と混合された化合物であってもよい。
で医薬担体と混合してもよい。本発明の化合物を投与する別のモードは、経皮送達を行う
ためにパッチ製剤を利用してもよい。あるいは、本発明の化合物を、経鼻又は経口経路を
介した吸入によって、例えば、好適な担体も含有する噴霧製剤による本発明の方法で投与
してもよい。
の例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。本明細書に
おける各種化合物を得るために、適宜保護を行って又は行わずに、最終的に望ましい置換
基を反応スキームを通して担持させて所望の生成物が生成されるように、出発物質材料を
好適に選択してもよいことを当業者は理解するであろう。あるいは、最終的に望ましい置
換基の代わりに、反応スキームを通して担持されかつ適宜望ましい置換基として置換され
てもよい好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に指示がない
限り、変数は、式(I)(並びに式(IA)〜(IE))を参照して上に定義したとおり
である。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは0℃と溶媒の還流温度との間
で実施されてもよい。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱されてもよい
。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
表3。本明細書で使用される略語及び頭字語としては、以下が挙げられる。
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、下記のその一般的調製について
の例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
は、市販されているか又は合成によって入手可能である。適切な式(III)のα,β−
不飽和カルボニル基質に2−ニトロアセトアミドを付加することによって、式(IV)の
2−ピリドン化合物を得る。室温で3〜4日間、エチル2−ニトロ酢酸エチルを水酸化ア
ンモニウムと反応させて、2−ニトロアセトアミドを得る。1,1−ジメトキシ−N,N
−ジメチルメタンアミンと適切に置換された市販されているか又は合成によって入手可能
な式(II)のケトン、p−トルエンスルホン酸(p−TsOH)とを、80〜100℃
の範囲の温度で12〜24時間反応させることによって、式(III)のエナミノケトン
(式中、R3は−C3〜8シクロアルキル又はC1〜5アルキルである)を調製する。好
ましい方法では、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンケトンを1−シク
ロプロピルエタノン、p−トルエンスルホン酸と100℃で16時間反応させる。2−ニ
トロアセトアミドを式(III)のエナミノケトン(式中、R3は−C3〜8シクロアル
キルである)と、酢酸ピペリジニウムなどの存在下、水などの好適な溶媒中にて、室温で
12〜20時間反応させることによって、式(IV)の2−ピリドン化合物を調製する。
当業者に公知の塩素化条件下で式(IV)の2−ピリドン化合物をハロゲン化させて、式
(V)の置換クロロピリジンを得る。例えば、式(IV)の化合物をPOCl3、SOC
l2、PCl5などの塩素化剤と、DMFなどの好適な溶媒を用いて又は用いないで、6
0〜100℃の温度で12〜20時間反応させることによる。好ましい方法では、塩素化
剤は、POCl3である。
では、2,4−ジフルオロ−3−ニトロピリジンをアルキルアミン又はヘテロシクロアル
キルアミンなどの好適な求核剤と、DMF、THFなどの好適な溶媒中、60〜100℃
の温度で12〜20時間反応させて、式(V)の化合物(式中、R5は(−N(C1〜5
アルキル)2)又はヘテロシクロアルキルアミン(モルホリン)であり、R3はHである
)を得る。好ましい方法では、求核剤は、モルホリンであり、溶媒は、DMFである。別
の例では、2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンをアル
キルアミン(−N(C1〜5アルキル)2)又はアルコールアミン(−N(CH3)(C
H2CH2OH))などの好適な求核剤と、EtOHなどの好適な溶媒中にて、0℃〜r
tの範囲の温度で反応させて、式(V)の化合物(式中、R5は−N(C1〜5アルキル
)2又は−N(CH3)(CH2CH2OH)であり、R3は−C1〜5アルキル、−C
1〜5ハロアルキル又はHである)を得る。好ましい方法では、求核剤は、2−(メチル
アミノ)エタン−1−オールであり、溶媒は、EtOHである。2−クロロ−6−メチル
−3−ニトロピリジンを、二クロム酸ナトリウム脱水物などの好適な酸化剤を用いて、H
2SO4などの溶媒中、室温〜50℃の範囲の温度で12〜16時間酸化して、式(V)
の化合物(式中、R3は−CO2Hである)を得、当業者は、この酸を更にアミド、エス
テル又はアルキル基に変換できることを認識している。当業者に公知の条件を用いて2−
クロロ−6−メトキシ−3−ニトロピリジンを脱メチル化して、式(V)の化合物(式中
、R3は−OHである)を得る。
O2である)をエステル化して、式(VIII)の化合物を得る。例えば、6−クロロ−
5−ニトロピコリン酸をp−トルエンスルホン酸などの酸と、EtOHなどの溶媒中、6
0〜85℃の範囲の温度で12〜24時間反応させて、エチル6−クロロ−5−ニトロピ
コリネン酸を得る。式(VIII)の化合物(式中、RaはNO2である)を、DIBA
L、NaBH4などの還元剤を用いて、THFなどの好適な溶媒中にて、0〜30℃の範
囲の温度で1〜3時間還元して、式(IX)の化合物を得る。好ましい方法では、還元剤
は、DIBALである。式(IX)の化合物(式中、Raは、−NO2又は−Brである
)を、Dess−Martinペルヨージナンなどの酸化剤を用いて、DCMなどの溶媒
中にて、室温で1〜3時間酸化して、式(X)の化合物を得る。式(X)の化合物(式中
、Raは、−NO2又は−Brである)を、DASTなどのフッ素化剤を用いて、DCM
などの好適な溶媒中にて、−50〜35℃の範囲の温度で30〜90分間フッ素化して、
式(XI)の化合物を得る。
ルであり、Xは、C、N、O又はSである)を、当業者に公知の条件下でニトロ化する。
例えば、式(XII)の化合物を、発煙HNO3などのニトロ化剤と、H2SO4などの
溶媒中にて、−50℃〜室温の範囲の温度で30分間反応させて、式(XIII)のニト
ロ化合物を得る。式(XIII)のニトロ化合物の還元を、亜鉛粉などの還元剤を用いて
、NH4Cl水溶液、Pd/C中、H2(バルーン)の雰囲気下、EtOH、MeOHな
どの好適な溶媒中にて、20〜70℃の範囲の温度で2〜4時間還元して達成し、式(X
IV)のアミノ化合物(式中、Rbは、ハロ又は−C1〜5アルキルであり、Xは、C、
N、O又はSである)を得る。場合によっては、ニトロ基を還元する前に、式(XIII
)の化合物に保護基を導入する。
Rcは、H、ハロ又はC1〜5アルキルである)は、式(XV)の化合物から入手可能で
ある。式(XV)の化合物の保護を、Boc2Oを用いて、THF、DMFなどの溶媒中
にて、0〜20℃の範囲の温度で1〜3時間、好適な保護基(PG)を用いて達成する。
次いで、Pd/Cなどの還元剤を用いて、H2(バルーン)の雰囲気下、THF、EtO
H、MeOHなどの好適な溶媒中にて、室温で12〜24時間ニトロ基を還元して、式(
XVI)のアミノ化合物を得る。H2(バルーン)の雰囲気下、EtOH、MeOHなど
の好適な溶媒中にて、室温で12〜24時間、Pd/Cなどの還元剤を用いて更に還元す
ることによって、式(XVII)のインドリン化合物(式中、Zは、C−Rcであり、R
cは、H、ハロ又はC1〜5アルキルである)を入手する。
り、RcはH、−Cl、−CH3である)は、式(XX)の化合物から2工程で入手可能
である。第1の工程では、式(XX)の化合物をSEMなどの好適な保護基で保護して、
式(XXI)の化合物を得る。例えば、5−ニトロ−1H−インダゾールをNaHなどの
塩基及びSEM−Clなどの保護基(PG)と、DMFなどの溶媒中、0℃〜室温の範囲
の温度で1〜3時間反応させて、5−ニトロ−2−((2−(トリメチルシリル)エトキ
シ)メチル)−2H−インダゾール及び5−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)
エトキシ)メチル)−1H−インダゾールを得る。第2の工程では、式(XXI)のニト
ロ化合物を、Pd/Cなどの好適な還元剤を用いて、EtOHなどの溶媒中にて、室温で
12〜24時間還元して、式(XXIII)の化合物を得る。保護工程では、SEM保護
基を5員環のいずれの窒素で機能させることもできる。
5アルキルである)は、市販されているか又は合成によって入手可能である。(XXII
I)の化合物(式中、Rcは、C1〜5アルキルである)は、式(XVIII)の化合物
(式中、RcはHである)から入手可能である。式(XVIII)の化合物を、臭素など
の臭素化剤を用いて、酢酸などの酸性条件下、0℃〜室温の範囲の温度で30分間〜1時
間臭素化して、式(XIX)のアニリン化合物(式中、Rcは、Brである)を得る。市
販されているか又は合成によって入手可能な式(XIX)の化合物(式中、Rcは、H、
ハロ又はC1〜5アルキルである)をニトロソ化し、続いて、酢酸及び亜硝酸ナトリウム
などの酸性条件下、水などの溶媒中にて、0〜20℃の範囲の温度で30分間〜1時間環
化して、式(XX)の化合物を得る。式(XX)の化合物(既に記載したとおり、Rcが
H、ハロ又はC1〜4アルキルであるとき)を保護し、続いて、還元して、式(XXII
I)の化合物を得る。
工程によって、新たな置換基を導入することができる。例えば、Pd(PPh3)4など
のパラジウム触媒、Cs2CO3、K2CO3などの塩基の存在下、1,4−ジオキサン
、DMFなどの好適な溶媒中にて、室温〜105℃の範囲の温度で16時間、7−ブロモ
−5−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾ
ールを金属媒介クロスカップリング反応下で、トリメチルボロキシムなどの無水アルキル
ボロン酸と反応させて、式(XXII)の化合物(式中、Rcは、−CH3である)であ
る7−メチル−5−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1
H−インダゾール、を得る。
化合物(式中、R3は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ又はC1〜5
ハロアルキルであり、Rgは、−Br又はIであり、HAL3は、−Br又は−Clであ
る)を、PdCl2(Ph3)2、Pd(PPh3)4などのパラジウム触媒、Et3N
などのアミン塩基の存在下、1,4−ジオキサン、DMFなどの好適な溶媒中にて、50
〜100℃の範囲の温度で、16〜40時間、金属媒介クロスカップリング反応において
、式(XXV)の末端アルキン(式中、Reは、C1〜5アルキル、C1〜5ハロアルキ
ル、−CH2OCH3、−CH(OCH3)(CH3)、C3〜8シクロアルキル、テト
ラヒドロフラン、−CH2O−テトラヒドロピラン又はフェニル、4−フルオロフェニル
である)と反応させて、式(XXVI)の化合物(式中、R3は、H、ハロ、C1〜5ア
ルキル、C1〜5アルコキシ又はC1〜5ハロアルキルであり、Reは、C1〜5アルキ
ル、C1〜5ハロアルキル、−CH2OCH3、−CH(OCH3)(CH3)、C3〜
8シクロアルキル、テトラヒドロフラン、−CH2O−テトラヒドロピラン、フェニル又
は4−フルオロフェニルであり、HAL3は、−Br又は−Clである)を得る。
コキシ又はC1〜5ハロアルキルであり、HAL3は、−Br又は−Clであり、Rgは
、H又は−OHであり、Rgは、ハロゲン又はトリフラート(OTf)に転換される)は
、当業者に公知の方法によって式(XXIV)の化合物になる。式(XXIV)の化合物
(式中、R3は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ又はC1〜5ハロア
ルキルであり、HAL3は、−Br又は−Clであり、Rgは、−Br、−I、−OTf
である)を、上記のとおり、金属媒介クロスカップリング条件下で、式(XXV)の末端
アルキンと反応させて、式(XXVI)の化合物を得る。
1〜5アルコキシ又はC1〜5ハロアルキルであり、HAL3は、−Br又は−Clであ
り、Rgは、−Iである)をスティル反応させて、式(XXVI)の化合物を得ることも
できる。例えば、2−クロロ−3−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジンは、P
d(PPh3)4などのパラジウム触媒、CuIなどの共触媒、及びトリブチル(1−プ
ロピニル)スズなどのアルキニルスタンヌ(stananne)の存在下、トルエン、DMFなど
の好適な溶媒中にて、50〜100℃の範囲の温度で16時間で、2−クロロ−3−(プ
ロパ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを得る。
tfluor(登録商標)などの求電子性フッ素化剤を用いて、ACNなどの共溶媒(co
-colvent)と共に酢酸などの溶媒中にて、マイクロ波加熱を用いて150℃に加熱しなが
ら、30分間フッ素化して、式(XXVII)の化合物を得る。式(XXVII)のニト
ロ化合物を、当業者に公知の条件下で、既に記載したとおり還元して、式(XXVIII
)の化合物(式中、Rcは、Hである)を得る。
ハロピリジンを、市販されているか又は合成によって入手可能な式(XXIX)のアミン
と、DIEA、TEAなどの塩基の存在下、EtOH、DMF、THFなどの溶媒中にて
、70〜110℃の範囲の温度で、マイクロ波又は従来の加熱を用いて反応させて、式(
XXX)の化合物を得る。上記のスキームに記載したとおり、合成によって入手可能な式
(XXIX)のアミンは、式(XIV)、(XVI)、(XVII)、(XXIII)及
び(XXVIII)のアミンを包含し、これらは全て、BOC又はSEMなどの保護基で
保護されていてもよく、保護されていなくてもよい。既に記載した方法を用いて式(XX
X)の化合物のニトロ基を還元して、式(XXXI)の化合物を得る。別の方法では、式
(V)の置換ハロピリジンを、市販されているか又は合成によって入手可能な式(XXI
X)のアミンと、DMFなどの溶媒中にて、約110℃の温度で3時間反応させ、続いて
、約110℃の温度で5時間更に加熱しながら、亜ジチオン酸ナトリウムを添加して、式
(XXXI)の化合物を得る。
ル、C1〜5ハロアルキル又はC1〜5アルコキシであり、R4は、H又はC1〜5アル
キルであり、R5は、Hである)を、式(XXXII)のアルデヒド(式中、R1は、−
CH2CH2CO2CH3、C1〜5アルキル、フェニル、ベンジル、4−フルオロフェ
ニル、2−クロロフェニル、C3〜8シクロアルキル、−(CH2)C3〜8シクロアル
キル、6−フルオロ−3−ピリジル、2−フルオロ−4−ピリジル、テトラヒドロピラン
、テトラヒドロフラン、ピラジン−2−イルメチル、チエニル、2−フリル)と、亜ジチ
オン酸ナトリウムの存在下、DMFなどの好適な溶媒中にて、80〜120℃の範囲の温
度で12〜18時間反応させて、式(I)の化合物(式中、Xは、Nである)を得る。N
H2−R2基が保護基を使用する場合、最後に脱保護工程を付加して、式(I)の化合物
(式中、Xは、Nである)を得る。
(OAc)2などの触媒の存在下、AcOHなどの溶媒中にて、約40℃の温度で約2〜
5時間反応させて、式(I)の化合物(式中、Xは、Nである)を得る。
ルであり、R4及びR5は、Hである)を、メチル2,2,2−トリクロロアセトイミデ
ートと、AcOHなどの溶媒中にて、約室温〜70℃の温度で12〜18時間反応させて
、式(I)の化合物(式中、R1は、−CCl3であり、R3は、C1〜5ハロアルキル
であり、R5は、Hである)を得る。
り、R4及びR5は、Hである)を、トリフルオロ酢酸(TFA)、2,2−ジフルオロ
プロパン酸、2,2−ジフルオロ酢酸、3,3,3−トリフルオロプロパン酸などと、ト
リフルオロメタンスルホン酸などの溶媒を用いて又は用いないで、約70〜120℃の温
度で12〜72時間反応させて、式(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R1は、−
C1〜5ハロアルキルである)を得る。
り、R4及びR5は、Hである)を、オルト炭酸テトラエチルと、約室温〜70℃の温度
で12〜18時間反応させて、式(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R1は、−O
CH2CH3である)を得る。
4及びR5は、Hである)を、式Rf−N=C=S(式中、Rfは、C1〜5アルキル又
はC3〜8シクロアルキルである)のイソシアネート化合物、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどのカップリング剤と、約室温〜70℃の温度で12〜18時間反応させて、式
(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R1は、−NH(C1〜5アルキル)又は−N
H(C3〜8シクロアルキル)である)を得る。
C1〜5アルキル、C1〜5ハロアルキル、C3〜8シクロアルキルであり、R4は、H
であり、R5は、H又はC1〜5アルキルである)を、式R1(C=O)Y(式中、R1
は、C1〜5アルキル、C1〜5ハロアルキル、C3〜8シクロアルキル、フェニル又は
ヘテロアリールであり、Yは、−OH又は−Clである)の置換活性化酸を用いてアシル
化する。例えば、式(XXXI)の化合物を、式R1(C=O)Yの酸と、HOBt/E
DAC、CDI、HATU、HOAT、無水プロピルホスホン酸(T3P)などの脱水剤
、DIPEA、TEAなどの好適に選択された塩基の存在下、トルエン、MeCN、Et
OAc、DMF、THF、DCM又はこれらの混合物などの溶媒中で反応させて、式(X
XXII)の化合物を得る。特に好ましい実施形態では、脱水剤HATU、塩基TEA、
及び溶媒DMFを用いて式(XXXII)の化合物を得る。別の実施形態では、式(XX
XI)の化合物を、式R1(C=O)Yの酸と、DMF中NaHの存在下、60℃で反応
させる。あるいは、式(XXXI)の化合物を、式R1(C=O)Yの酸塩化物と、DI
PEA、TEAなどの塩基の存在下、トルエン、MeCN、EtOAc、DMF、THF
、DCMなどの有機溶媒中で反応させて、式(XXXII)の化合物を得る。酢酸などの
酸の存在下、80℃で16時間、式(XXXII)の化合物を環化して、式(I)の化合
物(式中、Xは、Nである)にする。
、R5は、Hである)を当業者に公知の条件下で酸化して、式(I)の化合物(式中、R
5は、−OHである)を得る。例えば、式(IA)の化合物(式中、R1は、4−フルオ
ロフェニルであり、R2は、ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンであり、R3は
、−CH3であり、R5は、Hである)の反応をAcOHなどの好適な溶媒中にて、10
0〜130℃の範囲の温度で、マイクロ波又は従来の加熱を用いて、mCPBAなどの酸
化剤を用いて酸化して、式(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R5は、−OHであ
る)を得る。
り、R5は、Hである)を、イオン触媒クロスカップリング反応で反応させて、式(I)
の化合物(式中、R3は、C1〜5アルキルである)を得る。例えば、式(IA)の化合
物(式中、R3は、−Clである)を、アセチルアセトン酸鉄(III)(Fe(aca
c)3)などの好適な鉄触媒、アルキルマグネシウム試薬、NMPなどの添加剤と、TH
Fなどの好適な溶媒中で反応させて、式(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R3は
、C1〜5アルキルである)を得る。好ましい方法では、鉄触媒は、Fe(acac)3
である。
置換反応において好適なアミンと反応させる。例えば、式(IA)の化合物(式中、R3
は、−Fである)を、ピペリジン、モルホリン、−N(CH3)2などの求核剤、DIE
Aなどの塩基と、DMSOなどの好適な溶媒中にて、90〜120℃の範囲の温度で反応
させて、式(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R3は、ピペリジンである)を得る
。
ジフルオロメチル化して、式(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R3は、−CHF
2であり、R5は、Hであり、R1は、フェニルである;又はR3は、Hであり、R5は
、−CHF2であり、R1は、フェニルである;又はR3及びR5は、Hであり、R1は
、4−ジフルオロメチルフェニルである)を得る。例えば、式(IA)の化合物(式中、
R3及びR5は、Hであり、R1は、フェニルである)を、ジフルオロメタンスルフィン
酸亜鉛、tert−ブチルヒドロペルオキシドと、DCE、DMSO、H2O又はこれら
の混合物などの好適な溶媒中にて、約50〜100℃の温度で24〜73時間反応させる
。類似の方法では、式(IA)の化合物(式中、R3及びR5は、Hであり、R1は、フ
ェニルである)を、ジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛の代わりにビス((イソプロピル
スルフィニル)オキシ)亜鉛を用いてアルキル化して、式(I)の化合物(式中、Xは、
Nであり、R3は、Hであり、R5は、−CH(CH3)2であり、R1は、フェニルで
ある)を得る。
である)を、式(IA)の化合物(式中、R3は、−CO2Hであり、R5は、Hである
)から2工程で調製する。式(IA)(式中、R3は、−CO2Hであり、R5は、Hで
ある)を、まず、当業者に公知の条件を用いてエステル化する。例えば、p−TsOH、
H2SO4などの好適な酸との、MeOH、EtOHなどの好適なアルコール溶媒中にお
ける、50〜80℃の範囲の温度での反応によって、式(IA)の化合物(式中、R3は
、−CO2C1〜5アルキルであり、R5は、Hである)を得る。第2の工程では、式(
IA)のエステル化合物(式中、R3は、−CO2C1〜5アルキルであり、R5は、H
である)を、LAHなどの好適な還元剤を用いて、THFなどの好適な溶媒中で還元して
、式(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R3は、−CH2OHであり、R5は、H
である)を得る。
、R3は、−C1〜5ハロアルキルであり、R5は、Hである)を、既に記載した還元条
件を用いて、式(IA)の化合物(式中、R1は、−CH2CH2CO2CH3であり、
R3は、−C1〜5ハロアルキルであり、R5は、Hである)から調製する。好ましい方
法では、還元剤は、LAHであり、溶媒は、THFである。
O)N(C1〜5アルキル)2、−C(=O)アゼチジニル、−C(=O)−ピロリジニ
ル又は−C(=O)NH−フェニルであり、R3は、−C1〜5ハロアルキルであり、R
5は、Hである)は、式(1A)の化合物(式中、R1は、C1〜5ハロアルキルであり
、R3は、−C1〜5ハロアルキルであり、R5は、Hである)から調製される。例えば
、式(1A)の化合物(式中、R1は、−CCl3である)を、アゼチジン、アニリン、
−NH(C1〜5アルキル)2などのアミン、K2CO3、NaHCO3などの塩基と、
ACN、THF、DMF、H2O又はこれらの混合物などの溶媒中にて、65〜90℃の
範囲の温度で12〜24時間反応させて、式(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R
1は、−C(=O)NH(C1〜5アルキル)、−C(=O)N(C1〜5アルキル)2
、−C(=O)アゼチジニル、−C(=O)−ピロリジニル又は−C(=O)NH−フェ
ニルである)を得る。類似の方法では、シクロプロピルアミンがアミンであり、TEAが
塩基であり、HOBtなどのカップリング剤を添加する。
ップリング反応で反応させて、式(I)の化合物(式中、R2は、−C1〜5アルキル、
−C1〜5アルケニル、−CH=CH−CH2OH及びフェニルで置換されている)を得
る。例えば、3−(7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリ
フルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを、フェニルボロン酸、ボロ
ン酸エステルなどと、PdCl2(dtbpf)、Pd(PPh3)4などのパラジウム
触媒、K3PO4、Na2CO3水溶液などの塩基の存在下、1,4−ジオキサン、DM
Fなどの好適な溶媒中にて、100℃のマイクロ波加熱下で30分間反応させて、式(I
)の化合物、具体的には、3−(7−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−2,
5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを得る。ボロ
ン酸エステルが、導入されているTHPなどの保護基を有する場合、式(I)の化合物を
得るためにはカップリング工程の後に脱保護工程が必要である。別の例では、3−(7−
ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H
−イミダゾ[4,5−b]ピリジンは、Pd(PPh3)4などのパラジウム触媒の存在
下、トルエンなどの好適な溶媒中にて、140℃のマイクロ波加熱下で45分間、トリブ
チルビニルスズなどとスティル反応して、式(I)の化合物、具体的には、2,5−ビス
(トリフルオロメチル)−3−(7−ビニル−1H−インダゾール−5−イル)−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジンを得る。
Hであり、R2は、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルである)を、当業
者に公知の条件下で酸化して、式(I)のN−酸化物化合物(式中、Xは、Nであり、R
1及びR3は、C1〜5ハロアルキルであり、R5は、Hであり、R2は、1H−ピラゾ
ロ[3,4−b]ピリジン7−オキシドである)を得る。例えば、5−(2,5−ビス(
トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1H−ピ
ラゾロ[3,4−b]ピリジンを、H2O2及びTFAAと、DCMなどの溶媒中にて、
0℃〜室温の範囲の温度で反応させて、5−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3
H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリ
ジン7−オキシドを得る。
5ハロアルキルであり、R5は、Hであり、R2は、ベンゾ[d]チアゾール−2(3H
)−オンである)を、MeIなどのアルキル化剤、NaHなどの塩基を用いて、DMFな
どの好適な溶媒中でアルキル化して、式(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R1は
、C3〜8シクロアルキルであり、R3は、C1〜5ハロアルキルであり、R5は、Hで
あり、R2は、3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンである)を得る。
アルキルであり、R5は、Hであり、R2は、−Brで置換されている1H−インダゾー
ル−5−イル)を、Pd/C、3Hガスと、EtOHなどの好適な溶媒中で8〜12時間
反応させることによってトリチウム化して、式(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、
R1は、C1〜5アルキルであり、R3は、C1〜5ハロアルキルであり、R5は、Hで
あり、R2は、3Hで置換されている1H−インダゾール−5−イル)を得る。
ハロアルキルであり、R5は、Hであり、R2は、−CH=CH−CH2OHで置換され
ている)を、当業者に公知の水素化条件下で還元して、式(I)の化合物(式中、Xは、
Nであり、R1は、C1〜5ハロアルキルであり、R3は、C1〜5ハロアルキルであり
、R5は、Hであり、R2は、−CH2CH2CH2OH又は−CH2CH2CH3で置
換されている)を得る。好ましい方法では、H−Cube反応器内で、60barのH2
下、MeOH又はEtOHなどの好適な溶媒、及び触媒としてのPd/C中にて反応を実
施する。類似の方法では、式(1A)の化合物(式中、R1は、C1〜5ハロアルキルで
あり、R3は、−CH=CH−CH2OHであり、R5は、Hである)を還元して、式(
I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R1は、C1〜5ハロアルキルであり、R3は、
−CH2CH2CH2OH又は−CH2CH2CH3であり、R5は、Hである)にする
。
護された1H−インダゾール、ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、1H−ピラ
ゾロ[3,4−b]ピリジニルであり、各R2aは、任意に、ハロ又はC1〜5アルキル
で置換されている)を、TFA、HClなどの酸を用いて、DCMなどの好適な溶媒中で
脱保護して、式(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R2は、1H−インダゾール、
ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル
であり、各R2は、任意に、ハロ又はC1〜5アルキルで置換されている)を得る。
Hであり、R5は、Hであり、R2aは、トリメチルシリルで保護された1H−インダゾ
ール、ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリ
ジニルであり、各R2aは、任意に、ハロ又はC1〜5アルキルで置換されている)を、
当業者に公知の条件下(例えば、MeIなどのアルキル化剤、NaH、LiHなどの塩基
と、DMFなどの好適な溶媒中にて、0℃〜室温の範囲の温度で反応)でアルキル化させ
て、式(IB)の化合物(式中、R3cは、−C1〜5アルコキシである)を得る。続い
て、既に記載した条件を用いて、式(IB)の化合物のトリメチルシリル脱保護を行って
、式(I)の化合物(式中、Xは、Nであり、R1は、C3〜8シクロアルキルであり、
R3は、−C1〜5アルコキシであり、R5は、Hであり、R2は、1H−インダゾール
、ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン又は1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジ
ンであり、それぞれ、任意に、ハロ又はC1〜5アルキルで置換されている)を得る。
あり、R5は、Hであり、R2aは、トリメチルシリル保護された1H−インダゾールで
ある)を、金属媒介クロスカップリング反応においてアルキル亜鉛ハロゲン化物と反応さ
せて、式(IB)の化合物(式中、R3cは、C3〜8シクロアルキルである)を得る。
例えば、式(IB)の化合物(式中、R1は、C1〜5ハロアルキルであり、R3cは、
ハロであり、R5は、Hであり、R2aは、トリメチルシリル保護された1H−インダゾ
ールである)を、Pd(OAc)2などのパラジウム触媒、Ru−Phosなどのリガン
ドと、THFなどの好適な溶媒中で反応させて、式(IB)の化合物(式中、R1は、C
1〜5ハロアルキルであり、R3cは、C3〜8シクロアルキルであり、R5は、Hであ
り、R2aは、トリメチルシリル保護された1H−インダゾールである)を得る。既に記
載した条件を用いてトリメチルシリル保護基を脱保護して、式(I)の化合物(式中、X
は、Nであり、R1は、C1〜5ハロアルキルであり、R3は、C3〜8シクロアルキル
であり、R5は、Hであり、R2は、1H−インダゾールである)を得る。
シリル保護された1H−インダゾールであり、R3cは、−C(=O)N(CH3)OC
H3であり、R5は、Hである)を、臭化メチルマグネシウムと、THFなどの溶媒中に
て、−45〜0℃の範囲の温度で反応させて、式(IB)の化合物(式中、R1は、C1
〜5アルキルであり、R2aは、トリメチルシリル保護された1H−インダゾールであり
、R3cは、−C(=O)CH3であり、R5は、Hである)を得る。式(IB)の化合
物(式中、R1は、C1〜5アルキルであり、R2aは、トリメチルシリル保護された1
H−インダゾールであり、R3cは、−C(=O)CH3であり、R5は、Hである)を
、既に記載した条件下でフッ素化して、式(IB)の化合物(式中、R1は、C1〜5ア
ルキルであり、R2aは、トリメチルシリル保護された1H−インダゾールであり、R3
cは、−CF2CH3であり、R5は、Hである)を得る。好ましい方法では、フッ素化
剤は、DASTである。式(IB)の化合物(式中、R1は、C1〜5アルキルであり、
R2aは、トリメチルシリル保護された1H−インダゾールであり、R3cは、−CF2
CH3であり、R5は、Hである)を、既に記載した条件を用いて脱保護して、式(I)
の化合物(式中、Xは、Nであり、R1は、C1〜5アルキルであり、R2は、1H−イ
ンダゾールであり、R3は、−CF2CH3であり、R5は、Hである)を得る。
アルキル、C1〜5ハロアルキル又はC1〜5アルコキシであり、HAL3は、−Br又
は−Clである)を、ワンポット金属媒介SNArにおいて、式(XXIX)のアミン化
合物と反応させ、中間体アミノアルキニルピリジンを環化させる。式(XXVI)の化合
物を、BrettPhos Pd第三世代プレ触媒、Pd2(dba)3などのパラジウ
ム触媒の存在下、キサントホス、XPhos、DavePhosなどのリガンド、Cs2
CO3、K2CO3などの塩基を用いて又は用いないで、1,4−ジオキサン、トルエン
などの好適な溶媒中にて、100〜110℃の範囲の温度で3〜18時間かけて、式(I
)の化合物(式中、R3は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5ハロアルキル又はC
1〜5アルコキシであり、R1は、C1〜5アルキル、C1〜5ハロアルキル、−CH2
OCH3、−CH(OCH3)(CH3)、C3〜8シクロアルキル、テトラヒドロフラ
ン、−CH2O−テトラヒドロピラン、フェニル又は4−フルオロフェニルである)を得
る。
のアルキニルピリジン化合物を通して式(I)の化合物を得る。式(XXXIII)の化
合物は、式(XXIV)の化合物及び式(XXIX)の化合物NH2−R2から入手可能
であり、BrettPhos Pd第三世代プレ触媒などのパラジウム触媒、Cs2CO
3、K2CO3などの塩基の存在下、1,4−ジオキサン、トルエンなどの好適な溶媒中
にて、100〜120℃の範囲の温度で12〜96時間かけて、式(XXXIII)の化
合物を得る。式(XXXIII)の化合物は、上記Pd媒介条件下で、又はAuCl3な
どの金触媒の存在下、EtOH、MeOHなどの溶媒中にて、80℃で30分間閉環させ
て、式(I)の化合物(式中、Xは、CHである)を得る。閉環は、TBAFなどの試薬
を使用することによって達成することもできる。
l]2などのパラジウム触媒、BippyPhosなどのリガンド、NaOtBuなどの
塩基の存在下、1,4−ジオキサンなどの好適な溶媒中にて、150〜180℃でマイク
ロ波加熱しながら30分間、式(XXXVI)の化合物(式中、R3は、C1〜5アルキ
ル又はC1〜5ハロアルキルである)を5−ブロモ−7−メチル−1−((2−(トリメ
チルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール又は5−ブロモ−7−メチル−2
−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾールと金属媒介ク
ロスカップリング反応させることによって入手可能である。
OHである)をメシル化し、次いで、還元して、式(I)の化合物(式中、Xは、CHで
あり、R1は、C1〜5アルキルであり、R3は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜
5アルコキシ又はC1〜5ハロアルキルである)を得る。好ましいメシル化方法では、メ
シル化剤は、塩化メタンスルホニルであり、塩基は、DIEAであり、溶媒は、DCMで
ある。好ましい還元方法では、還元条件は、Pd/C、H2雰囲気下、MeOHなどの溶
媒中である。
、SO3−ピリジン、Swern条件[(COCl)2、DMSO、Et3N]、PCC
などを用いて、EtOAc、DMSO、DCMなどの溶媒中にて、約−78℃〜室温の範
囲の温度で、式(IC)のヒドロキシメチル化合物(式中、R1は、CH2OHである)
を式(IC)のアルデヒド(式中、R1は、CHOである)に酸化する。好ましい方法で
は、式(IC)の化合物を、DCM中20℃で1時間、Dess−Martinペルヨー
ジナンを用いて酸化する。式(IC)のカルボニル化合物(式中、R1は、CHOである
)を、DAST、XtalFluor(登録商標)、Deoxo−Fluor(登録商標
)などのフッ素化剤を用いて、DCMなどの好適な溶媒中にて、−78℃〜50℃の範囲
の温度で2〜16時間フッ素化する。好ましい方法では、式(IC)(式中、R1は、C
HOである)を、DASTなどのフッ素化剤と、DCMなどの好適な溶媒中にて、0〜3
0℃で5時間反応させて、式(I)の化合物(式中、Xは、CHであり、R1は、CHF
2である)を得る。
あり、R1及びR6aは、Hであり、R2aは、任意にハロ又はC1〜5アルキルで置換
されているトリメチルシリル保護された1H−インダゾールである)を、ビルスマイヤー
・ハックホルミル化条件(POCl3、DMF)下で反応させて、式(1D)の化合物(
式中、R1は、Hであり、R3は、C1〜5ハロアルキルであり、R2aは、任意にハロ
又はC1〜5アルキルで置換されているトリメチルシリル保護された1H−インダゾール
であり、R6aは、C(=O)Hである)を得る。ビルスマイヤー・ハック反応の更なる
生成物は、式(I)の化合物(式中、Xは、CR6であり、R6は、Hであり、R1は、
Hであり、R3は、C1〜5ハロアルキルであり、R2は、任意にC1〜5アルキルで置
換されている1H−インダゾールである)である。既に記載した条件を用いて、式(1D
)の化合物のトリメチルシリル保護基を脱保護して、式(1D)の化合物(式中、R1は
、Hであり、R3は、C1〜5ハロアルキルであり、R2aは、任意にハロ又はC1〜5
アルキルで置換されている1H−インダゾールであり、R6aは、C(=O)Hである)
を得る。式(1D)の化合物(式中、R1は、Hであり、R3は、C1〜5ハロアルキル
であり、R2aは、任意にC1〜5アルキルで置換されている1H−インダゾールである
)をmCPBAとバイヤー・ビリガー反応させ、得られた酢酸基を除去して、式(I)の
化合物(式中、Xは、CR6であり、R6は、−OHであり、R1は、Hであり、R3は
、C1〜5ハロアルキルであり、R2は、任意にC1〜5アルキルで置換されている1H
−インダゾールである)を得る。
、R2aは、任意にハロ又はC1〜5アルキルで置換されているトリメチルシリル保護さ
れた1H−インダゾールであり、R6aは、C(=O)Hである)。あるいは、式(XI
II)の化合物中のアルデヒド官能基を、DAST、XtalFluor(登録商標)、
Deoxo−Fluor(登録商標)などのフッ素化剤を用いて、DCMなどの好適な溶
媒中にて、−78℃〜50℃の範囲の温度で2〜16時間フッ素化する。好ましい方法で
は、式(1D)の化合物(式中、R1は、Hであり、R3は、C1〜5ハロアルキルであ
り、R2aは、任意にC1〜5アルキルで置換されているトリメチルシリル保護された1
H−インダゾールである)を、DASTなどのフッ素化剤と、DCMなどの好適な溶媒中
にて、0〜50℃で16時間反応させて、式(ID)の化合物(式中、Xは、CR6であ
り、R6は、−C1〜5ハロアルキルであり、R1は、Hであり、R3は、C1〜5ハロ
アルキルであり、R2aは、任意にC1〜5アルキルで置換されているトリメチルシリル
保護された1H−インダゾールである)を得る。既に記載した条件を用いて、式(1D)
の化合物のトリメチルシリル保護基を脱保護して、式(1)の化合物(Xは、CR6であ
り、R6は、−C1〜5ハロアルキルであり、R1は、Hであり、R3は、C1〜5ハロ
アルキルであり、R2は、任意にハロ又はC1〜5アルキルで置換されている1H−イン
ダゾールである)を得る。
ル、C1〜5アルコキシ又はC1〜5ハロアルキルであり、R1は、C1〜5アルキル、
C1〜5ハロアルキル、−CH2OCH3、−CH(OCH3)(CH3)、C3〜8シ
クロアルキル、テトラヒドロフラン、−CH2O−テトラヒドロピラン、フェニル又は4
−フルオロフェニルである)は、2工程で式(XXXIV)の化合物から入手可能である
。第1の工程では、tBuOH中で三臭化ピリジニウムを用いて、20℃で2〜3時間、
式(XXXIV)の化合物をトリブロモ中間体(XXXV)に臭素化する。中間体(XX
XV)は、単離することなく第2の工程でそのまま使用される。トリブロミド中間体(X
XXV)は、酢酸などの溶媒中にて、20℃で30分間〜1時間、亜鉛粉などの還元剤で
還元することができる。好ましい方法では、式(XXXV)の化合物を酢酸中にて20℃
で30分間亜鉛粉と反応させて、式(I)の化合物(式中、Xは、C−R6であり、R6
は、Brであり、R1は、C1〜5アルキル、C1〜5ハロアルキル、−CH2OCH3
、−CH(OCH3)(CH3)、C3〜8シクロアルキル、テトラヒドロフラン、−C
H2O−テトラヒドロピラン、フェニル又は4−フルオロフェニルであり、R3は、H、
ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ又はC1〜5ハロアルキルであり、R2は
、インドリン−2−オンである)を得る。別の方法では、式(XXXIV)の化合物を、
三臭化ピリジニウムを用いて、水、AcOH又はこれらの混合物などの溶媒中にて、80
〜90℃の範囲の温度で16〜24時間酸化して、式(I)の化合物(式中、Xは、C−
R6であり、R6は、Hである)を得る。
である)への18F又は19Fへの組み込みは、実施例444及び445に記載の方法な
どの方法に従って実施される。同様に、PET試験で用いるために式(I)の他の化合物
を調製することができる。
例えば、式(I)のアミンを、Et2O、CH2Cl2、THF、CH3OH、クロロホ
ルム又はイソプロパノールなどの溶媒中にて、トリフルオロ酢酸、HCl又はクエン酸で
処理して、対応する塩形態を得る。あるいは、逆相HPLC精製条件の結果としてトリフ
ルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式(I)の化合物の製薬的に許容される塩の結晶質
形態は、極性溶媒(極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む)又は非極性溶媒
(非極性溶媒の混合物を含む)から再結晶化させることによって、結晶質形態で得られて
もよい。
鏡像異性体として存在してもよい。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、ジアス
テレオマーとして追加的に存在してもよい。このような異性体及びその混合物は全て、本
発明の範囲内に包含されると理解される。
、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得られてもよい。あるいは、上に示したスキ
ームに従って調製される化合物は、ラセミ(1:1)又は非ラセミ(1:1ではない)混
合物などの各種形態の混合物として得られる場合がある。鏡像異性体のラセミ及び非ラセ
ミ混合物が得られる場合、当業者に公知の従来の分離方法、例えば、キラルクロマトグラ
フィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生
体内変換又は酵素による変換などを用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。
位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能なとき、従来の
方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよ
い。
。
しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にNa2SO4又はMgSO4などの乾燥剤で乾燥
させた。混合物、溶液及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的にはロータリーエバポレー
タにより減圧下で濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Biotage Ini
tiator又はCEM(Microwave Reactor)Discover機器
で行った。
に指定しない限り、LTF−VSミキサ(Little Things Factory
GmbH(http://www.ltf−gmbh.com)に1/16インチのポ
リテトラフルオロエチレン(PolyTetraFluoroEthylene、PTFE)配管を介して直列に
なっているChemyx Fusion 100タッチシリンジポンプの使用を指す。
C)は、プレパックドカートリッジを使用して、シリカゲル(SiO2)で実施した。
ce liquid chromatography、RP HPLC)は、
Agilent HPLCで、Xterra Prep RP18カラム(5μM、3
0×100又は50×150mm)若しくはXBridge C18 OBDカラム(5
μM、30×100又は50×150mm)を用い、40又は80mL/分の流速で、2
0mM NH4OH中5%ACNの移動相を2分間保持し、次いで、15分間かけて5〜
99%のACN勾配で変化し、次いで、99%ACNで5分間保持する、
又は
Shimadzu LC−8AシリーズHPLCで、Inertsil ODS−3カ
ラム(3μm、30×100mm、T=45℃)を使用し、80mL/分の流速で、H2
O中5%ACN(いずれも0.05%TFAを含む)の移動相を1分間保持、次いで、6
分間かけて5〜99%のACN勾配で変化し、次いで、99%ACNで3分間保持する、
又は
Shimadzu LC−8AシリーズHPLCで、XBridge C18 OBD
カラム(5μm、50×100mm)を使用し、80mL/分の流速で、H2O中5%A
CN(いずれも0.05%TFAを含む)の移動相を1分間保持、次いで、14分間かけ
て5〜99%のACN勾配で変化、次いで、99%ACNで10分間保持する、
又は
Gilson HPLCで、XBridge C18カラム(5μm、100×50m
m)を使用し、80mL/分の流速で、10分間にわたり20mM NH4OH中5〜9
9%でACNの移動相を変化し、次いで、99%ACNで2分間保持する、のいずれかで
実施した。
速で、メタノール/酢酸アンモニウム5mM(体積比65/35)の混合物で溶出するX
Bridge C18(5μm、4.6×250mm)カラムを使用する、HPLCによ
る同定、化学的及び放射線化学的純度を含む。
performance liquid chromatography、SFC)は、Jasco分取SFCシステム、B
erger instrumentsのAPS 1010システム又はSFC−PICL
AB−PREP 200(PIC SOLUTION,Avignon,France)
のいずれかで実施した。分離は、40〜60mL/分の範囲の流速にて100〜150b
arで行った。カラムは、35〜40℃に加熱した。
エレクトロスプレーイオン化(electrospray ionization、ESI)を用いてAgile
ntシリーズ1100 MSDで得た。質量の計算値(calcd.)は、正確な質量に
相当する。
RX型分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである:s=一重項、d=二重項、
t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=広帯域。交換可能なプロトンを含む化合物
では、プロトンは、NMRスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物
の濃度に応じて、NMRスペクトルによって可視化されてもよいし、されなくてもよいこ
とが理解される。
14.0(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)又
はACD/Name Version 10.01(Advanced Chemist
ry)を使用して作成した。
合物である。
)を水酸化アンモニウム(水中28%、34mL、505mmol)に添加し、これをr
tで4日間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、濃HClでpH=1に酸性化した。これを
EtOAc(×3)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減
圧下で濃縮して、白色の固体(3.95g、75%)を得た。1H NMR(500MH
z,DMSO−d6)δ 7.84(s,1H),7.62(s,1H),5.28(s
,2H)。
−オン。1−シクロプロピルエタノン(5.0mL、50.5mmol)及び1,1−ジ
メトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(6.7mL、50.5mmol)を合わせた
。p−トルエンスルホン酸(87mg、0.505mmol)を添加し、反応物を100
℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗物質を精製することなく次の工程に持ち込ん
だ。1H NMR(500Mhz,CDCl3)δ 7.56(d,J=12.6Hz,
1H),5.20(d,J=12.6Hz,1H),3.45(s,6H),1.80(
tt,J=7.9,4.6Hz,1H),1.06−0.95(m,2H),0.75(
dt,J=7.9,3.4Hz,2H)。
セトアミド(3.95g、38.0mmol)を水(4.4mL、244mmol)及び
酢酸ピペリジニウム(2.2g、15.2mmol)に入れた。これに、(E)−1−シ
クロプロピル−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エン−1−オン(5.28g、38
.0mmol)を添加し、反応物をrtで16時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水及びヘ
キサンで洗浄して、薄黄色の粉末(1.06g、15.5%)として標題化合物を得た。
次いで、濾液をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、
濾過し、濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜100%EtOAc)して
、標題化合物(1.80g、26%)を得た。MS(ESI):C8H8N2O3の質量
計算値180.1、m/z実測値181.0[M+H]+。1H NMR(500MHz
,DMSO−d6)δ 12.89(s,1H),8.35(d,J=8.3Hz,1H
),5.96(d,J=8.3Hz,1H),2.00(tt,J=8.3,5.0Hz
,1H),1.30−1.16(m,2H),1.12−0.95(m,2H)。
−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン(0.99g、5.48mmol)及びオキシ
塩化リン(4.45mL、47.8mmol)を85℃で16時間撹拌した。反応物を濃
縮し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。精製(FCC、SiO
2、ヘキサン中0〜30%のEtOAc)して、白色の固体として標題化合物(0.85
g、78%)を得た。MS(ESI):C8H7ClN2O2の質量計算値198.6、
m/z実測値199.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),2.
13(ddd,J=12.7,7.5,5.4Hz,1H),1.30−1.05(m,
4H)。
2O2の質量計算値、214.0、m/z実測値215.0[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=8.3Hz,1H),7.42(
d,J=8.3Hz,1H),1.39(s,9H)。
O2の質量計算値、200.0、m/z実測値201.0[M+H]+。1H NMR(
500MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=8.2Hz,1H),7.28(d
,J=8.3Hz,1H),3.18−3.11(m,1H),1.33(d,J=6.
9Hz,6H)。
塩酸(40mL)溶液を120℃で6時間加熱した。次いで、反応物をrtに冷却し、氷
に注いだ。氷が溶けたら、濃茶色の固体を濾過し、水で洗浄し、フィルタ上で2時間風乾
して、標題化合物(2.8g、60%)を得た。MS(ESI):C5H3ClN2O3
の質量計算値、174.5、m/z実測値、175.5[M+H]+。1H NMR(5
00MHz,DMSO−d6)δ 13.10(s,1H),8.42(d,J=8.8
Hz,1H),6.80(d,J=8.9Hz,1H)。
ロロベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン(1.5g、8.1mmol)のH2S
O4(10mL)溶液を、アセトニトリルドライアイス浴内で−50℃に冷却した。発煙
HNO3(0.4mL、8.9mmol)を数分間かけて溶液に滴下し、反応物をrtに
温ませた。反応物を氷水の中へと注ぎ、30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過した。
精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(0.6g、32%
)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.06−12.73
(s,1H),8.71−8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.33−8.18
(d,J=2.3Hz,1H)。
ロロ−6−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン(0.25g、1.1mm
ol)のEtOH(50mL)及び飽和NHCl4(4mL)溶液に、亜鉛粉(0.70
g、11mmol)を添加した。反応物を60℃で3時間加熱し、次いで、セライト(登
録商標)のパッドで濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、EtOAc及び
H2Oで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、所望の生成物(0.075g
、35%)を得た。MS(ESI):C7H5ClN2OSの質量計算値、199.9、
m/z実測値、200.9[M+H]+。
の質量計算値、180.04、m/z実測値、181.0[M+H]+。
O2の質量計算値、227.95、m/z実測値、228.9[M+H]+。
2の質量計算値、168.03、m/z実測値、169.05[M+H]+。
ル−5−アミン。
インダゾール。NaH(鉱油中60%分散液、3.2g、79mmol)を、N2下0℃
で5−ニトロ−1H−インダゾール(10g、61mmol)のDMF(150mL)冷
却溶液に一度に添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し続け、次いで、それに
SEM−Cl(14.3mL、72.8mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃で1
時間撹拌した。混合物を周囲温度に温ませ、2時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈
し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減
圧下で濃縮して、標題化合物及びその位置異性体(31g、100%)を得た。MS(E
SI):C13H19N3O3Siの質量計算値、293.1、m/z実測値、294.
0[M+H]+。
−5−アミン。250mLのフラスコ内の5−ニトロ−2−((2−(トリメチルシリル
)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール(18g、61mmol)、10%Pd/C
(1.8g)及びEtOH(125mL)の溶液をH2バルーン下に置き、一晩撹拌した
。反応物をセライト(登録商標)で濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。精製(F
CC、SiO2、EtOAc:DCM)して、標題化合物及びその位置異性体(16.7
g、92.8%)を得た。MS(ESI):C13H21N3OSiの質量計算値、26
3.1;m/z実測値、264.1[M+H]+。
(2g、13.6mmol)を仕込んだ丸底フラスコを、取り付けられた乾燥管を用いて
周囲雰囲気下で濃硫酸(27mL)に懸濁させ、反応混合物を−50℃に冷却した。撹拌
しながら、発煙硝酸(90%ACS試薬等級)(0.5mL、12mmol)の濃硫酸(
7mL)溶液を5分間かけて滴下した。試薬の添加が完了したら、冷却浴を除去し、急速
撹拌しながら反応物を20℃に加温した。氷(200mL)の上に注ぐことによって、懸
濁液をクエンチした。得られた薄茶色の沈殿物を濾紙上で回収し、水で洗浄し、穏やかな
空気流下で18時間乾燥させて、薄褐色の固体として標題化合物(2.37g、91%)
を得た。MS(ESI):C9H8N2O3の質量計算値192.0、m/z実測値19
3.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.08(
s,1H),8.02−8.00(dt,J=1.5,0.8Hz,1H),7.94(
s,1H),3.65(s,2H),2.30(s,3H)。
−オキシインドール(2.37g、12.3mmol)を含有するフラスコに、EtOH
(123mL)、EtOAc(123mL)及びPd/C(10%)(1.31g)を添
加した。懸濁液を窒素雰囲気下に置き、次いで、バルーンからの水素ガスで加圧し、20
℃で激しく撹拌した。20℃で2時間後、出発オキシインドールの全てが溶解したように
みえた。反応物を窒素ガス下に置き、EtOAc(100mL)及びEtOH(100m
L)で希釈した。得られた懸濁液をセライト(登録商標)545で濾過し、有機物を減圧
下で濃縮して、粉末状の桃色の固体として標題化合物(1.02g、51%)を得た。M
S(ESI):C9H10N2Oの質量計算値192.0、m/z実測値193.1[M
+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.96(s,1H),
6.32(d,J=2.1Hz,1H),6.20(d,J=1.5Hz,1H),4.
56(br.s.,2H),3.30(s,2H),2.05(s,3H)。
−tert−ブチル(8.07g、37.0mmol)を、0℃で5−ニトロインドール
(6.00g、37.0mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(226mg、1.
85mmol)のTHF(60mL)撹拌溶液にゆっくり添加した。次いで、混合物を2
0℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をDCM(150mL)に溶解
させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧
下で蒸発させて、標題化合物(9.60g、99%)を得た。
を吹き込むことによって5−ニトロ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチ
ル(9.60g、36.6mmol)のTHF(125mL)及びEtOH(125mL
)溶液を脱気し、10%Pd/C(1.00g、0.94mmol)を添加した。得られ
た懸濁液を水素ガス雰囲気下にて20℃で24時間撹拌した。懸濁液をセライト(登録商
標)545のパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、濃厚な黄色の油状物として標題
化合物(8.45g、99%)を得た。MS(ESI):C13H16N2O2の質量計
算値232.1、m/z実測値233[M+H]+。
11、1.49g、5.68mmol)のメタノール(30mL)溶液に、窒素雰囲気下
で5%Pd/C(149mg)を添加した。得られた懸濁液を水素ガス雰囲気下にて20
℃で24時間撹拌した。懸濁液をセライト(登録商標)545のパッドで濾過し、濾液を
減圧下で濃縮して、標題化合物(1.3g、98%)を得、これを更に精製することなく
次の工程で用いた。
メチル)−2H−インダゾール。
式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H21BrN2OSiの質量計算値
340.1、m/z実測値341.1[M+H]+。
H−インダゾール−5−アミン
工程A:2−ブロモ−6−メチル−4−ニトロアニリン。20℃の2−メチル−4−ニ
トロアニリン(10.0g、65.7mmol)の氷酢酸(100mL)懸濁液に、40
分間かけて臭素(3.4mL、66mmol)を滴下した。混合物を20℃で更に30分
間撹拌した。次いで、水(100mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過によって回収し
、減圧下にて80℃で6時間乾燥させて、黄色の固体として標題化合物(14.1g、9
9%)を得た。MS(ESI):C7H7BrN2O2の質量計算値230.0、m/z
実測値231[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.1
3(d,J=2.2Hz,1H),7.89(d,J=1.5Hz,1H),6.48(
s,2H),2.22(s,3H)。
−ニトロアニリン(14.1g、61.0mmol)の氷酢酸(162mL)溶液に、亜
硝酸ナトリウム(6.32g、91.5mmol)の水(14mL)溶液を10分間かけ
て滴下した。この時間中、反応溶液を氷浴内で冷却して、内部反応温度を25℃未満に維
持した。反応物を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を1:1の
メタノール:水を用いて微粉化した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、減圧下にて
80℃で6時間乾燥させて、赤色の固体として標題化合物(10.4g、49%)を得た
。MS(ESI):C7H4BrN3O2の質量計算値241.0、m/z実測値242
[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.84(s,1H
),8.53(s,1H),8.37(s,1H)。
ル)−1H−インダゾール。0℃の7−ブロモ−5−ニトロ−1H−インダゾール(2.
00g、8.26mmol)のDMF(60mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中6
0%分散液、413mg、10.3mmol)を添加した。反応混合物を20℃に温ませ
、15分間撹拌した。次いで、反応物を再度0℃に冷却し、SEM−Cl(1.6mL、
9.1mmol)を滴下した。反応物を再度20℃に温ませ、18時間撹拌した。反応物
を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機画分を回収し、乾燥させ(Mg
SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2;5:95〜15:85
のEtOAc/ヘプタン)して、標題化合物(1.09g、34%)を得た。1H NM
R(300MHz,CDCl3)δ 8.67(d,J=1.6Hz,1H),8.52
(d,J=1.7Hz,1H),8.25(s,1H),6.10(s,2H),3.7
6−3.45(m,2H),0.98−0.79(m,2H),−0.07(s,9H)
。
ル)−1H−インダゾール。窒素ガスを吹き込んだ7−ブロモ−5−ニトロ−1−((2
−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(1.09g、2.9
3mmol)、Pd(PPh3)4(169mg、0.146mmol)及びCs2CO
3(1.91g、5.85mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)撹拌溶液に、ト
リメチルボロオキシム(0.45mL、3.22mmol)を添加した。反応物を105
℃で16時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、次いで、混合物をEtOA
cで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。
精製(FCC、SiO2;5:95〜30:70のEtOAc:ヘプタン)して、赤色の
固体として標題化合物(857mg、90%)を得た。1H NMR(300MHz,C
DCl3)δ 8.54(br s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J
=0.7Hz,1H),5.87(s,2H),3.64−3.47(m,2H),2.
84(s,3H),0.94−0.78(m,2H),0.07(s,9H)。
インダゾール−5−アミン。予め窒素でパージしておいた7−メチル−5−ニトロ−1−
((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(857mg、
2.79mmol)のメタノール(25mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(59mg)
を添加した。反応物を水素ガス雰囲気下に置き、20℃で一晩撹拌した。懸濁液をセライ
ト(登録商標)545のパッドで濾過し、得られた濾過ケーキをMeOHで洗浄し、合わ
せた有機相を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0:100〜70:30のE
tOAc:ヘプタン)して、赤色の固体として標題化合物(620mg、76%)を得た
。MS(ESI):C14H23N3OSiの質量計算値277.1、m/z実測値27
8[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.73(s,1
H),6.59(s,2H),5.68(s,2H),4.77(s,2H),3.42
(t,J=7.9Hz,2H),2.56(s,3H),0.77(t,J=7.9Hz
,2H),0.05(s,9H)。
中間体9と同様の様式で、標題化合物を調製した。
メタノール(125mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(326mg、0.306mmo
l)を添加した。反応物を水素ガス雰囲気下に置き、20℃で一晩撹拌した。懸濁液をセ
ライト(登録商標)545のパッドで濾過し、得られた濾過ケーキをMeOHで洗浄し、
合わせた有機相を減圧下で濃縮して標題化合物(408mg、100%)を得た。MS(
ESI):C7H7N3の質量計算値133.1、m/z実測値133.9[M+H]+
。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.04(s,1H),7.7
0(d,J=2.4Hz,1H),7.27−7.18(m,1H),7.08(d,J
=2.3Hz,1H),6.22−6.06(m,1H),4.62(s,2H)。
ゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン。
シベンゾチアゾール(1.0g、6.5mmol)の濃硫酸(26mL)溶液に、発煙硝
酸、90%ACS試薬等級(0.42mL、6.5mmol)を滴下した。混合物を0℃
で30分間撹拌し、次いで、混合物を氷(83mL)の中へと注いだ。pHがおよそ7に
なるまでNaHCO3の飽和水溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層を分離
し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.11g、8
7%)を得た。MS(ESI):C7H4N2O3Sの質量計算値196.0、m/z実
測値197.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12
.56(s,1H),8.65(d,J=2.2Hz,1H),8.18(dd,J=8
.8,2.3Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H)。
d]チアゾール−2(3H)−オン。0℃の6−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2(3
H)−オン(1.11g、5.66mmol)のテトラヒドロフラン(13mL)撹拌溶
液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、272mg、6.79mmol)を添加
した。30分間後、SEM−Cl(1.0mL、5.7mmol)を滴下した。混合物を
20℃に温ませ、2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、Et
OAcで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し
た。精製(FCC、SiO2;0:100〜80:20のEtOAc:ヘプタン)して、
標題化合物(1.02g、55%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 8.76(d,J=2.3Hz,1H),8.28(dd,J=9.0,2.3
Hz,1H),7.57(d,J=9.0Hz,1H),5.42(s,2H),3.5
9(t,J=8.0Hz,2H),0.86(t,J=8.0Hz,2H),0.01(
s,9H)。
d]チアゾール−2(3H)−オン。窒素雰囲気下の6−ニトロ−3−((2−(トリメ
チルシリル)エトキシ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン(1.02
g、3.13mmol)のEtOAc(125mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(12
5mg、0.585mmol)を添加した。反応物を水素ガス雰囲気下に置き、20℃で
一晩撹拌した。次いで、10%Pd/C(125mg、0.585mmol)の第2のバ
ッチを添加し、反応物を20℃で一晩撹拌した。懸濁液をセライト(登録商標)545の
パッドで濾過し、得られた濾過ケーキをMeOHで洗浄した。合わせた有機相を減圧下で
濃縮して、標題化合物(906mg、98%)を得た。MS(ESI):C13H20N
2O2SSiの質量計算値296.1、m/z実測値297.0[M+H]+。1H N
MR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.01(d,J=8.6Hz,1H),6
.78(d,J=2.0Hz,1H),6.59(dd,J=8.6,2.1Hz,1H
),5.06(s,2H),3.53(t,J=7.9Hz,2H),0.84(t,J
=7.9Hz,2H),0.01(d,J=6.0Hz,9H)。
Oの質量計算値166.1、m/z実測値167.1[M+H]+。1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6)δ 10.33(s,1H),6.36−6.30(dd,
J=1.8,0.8Hz,1H),6.28−6.20(m,1H),4.94(s,2
H),3.39(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO−d6)δ−1
33.21−−133.30(d,J=12.5Hz)。
2Oの質量計算値182.0、m/z実測値183.0[M+H]+。1H NMR(5
00MHz,DMSO−d6)δ 10.28(s,1H),6.47(d,J=1.7
Hz,1H),6.43(d,J=2.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.4
4(s,2H)。
H−インダゾール−5−アミン。
間体14と同様の様式で標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ 7.82(s,1H),6.90(d,J=1.7Hz,1H),6.84(d
,J=1.7Hz,1H),5.94(s,2H),3.60−3.47(m,2H),
0.90−0.77(m,2H),0.04(s,9H)。
[3,4−b]ピリジン−5−アミン。
OSiの質量計算値264.1、m/z実測値265.1[M+H]+。1H NMR(
300MHz,DMSO−d6)δ 8.09(d,J=2.4Hz,1H),7.90
(s,1H),7.21(d,J=2.4Hz,1H),5.64(s,2H),5.1
4(s,2H),3.55(t,J=8.0Hz,2H),0.79(t,J=8.0H
z,2H),0.1(s,9H)。
2,3−b]ピリジン−5−アミン。
OSiの質量計算値263.1、m/z実測値264.0[M+H]+。1H NMR(
300MHz,CDCl3)δ 7.94(d,J=2.3Hz,1H),7.27(d
,J=3.8Hz,2H),6.35(d,J=3.5Hz,1H),5.61(s,2
H),3.62−3.42(m,4H),0.95−0.86(m,2H),0.05(
s,9H)。
ゾール(75mg、0.460mmol)のアセトニトリル(0.31mL)溶液に、S
electfluor(登録商標)(162mg、0.460mmol)及び酢酸(0.
31mL)を添加した。反応混合物を150℃で30分間マイクロ波中で加熱した。反応
物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4
)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中20〜100%の
EtOAc)して、標題化合物(25mg、30%)を得た。1H NMR(400MH
z,CD3OD)δ 8.65(d,J=2.2Hz,1H),8.30−8.23(m
,1H),7.60−7.53(m,1H)。
−1H−インダゾール(220mg、1.22mmol)及び10%Pd/C(130m
g、0.122mmol)のEtOH(12mL)溶液を、rtで2時間水素下で撹拌し
た。反応物をMeOHと共にセライト(登録商標)で濾過し、得られた溶液を減圧下で濃
縮した。生成物を更に精製することなく次の工程に持ち込んだ。1H NMR(400M
Hz,CD3OD)δ 7.27−7.20(m,1H),7.02(dd,J=9.0
,2.0Hz,1H),6.89(d,J=1.9Hz,1H)。
キシ)プロパ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン。
下のフラスコに、無水THF(240mL)を仕込み、10分間かけて−78℃に冷却す
ると同時に、THF/ヘプタン(60mL、2M、121mmol)中のリチウムジイソ
プロピルアミドを添加した。次いで、2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン(2
0g、110mmol)の無水THF(60mL)溶液を10分間かけてゆっくり添加し
、反応物を−78℃で更に30分間撹拌した。次いで、ヨウ素(30.7g、121mm
ol)の無水THF(60mL)溶液を10分間かけてゆっくり添加し、反応物を−78
℃で更に35分間撹拌した。−78℃の飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を添
加することによって反応物をクエンチし、0〜5℃に温ませた。反応物をEtOAc(3
60mL)の中へと抽出し、有機相を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(合計400mL
)及びブライン(200mL)で2回洗浄した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4
)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、100:0〜60:40のヘ
キサン:DCM)して、ワックス状の白色の固体として標題化合物(20.3g、60%
)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(dd,J=8.0
,0.8Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H)。19F NMR(37
6MHz,CDCl3 δ−68.09(s)。
)プロパ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン。封管に、2−
クロロ−3−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(1g、3.2mmol)、
無水塩化リチウム(344mg、8.13mmol)、DMF(13mL)及びTEA(
1.4mL、9.8mmol)を順番に添加した。窒素ガスを5分間吹き込むことによっ
て溶液を脱気した。次いで、PdCl2(PPh3)2(228mg、0.325mmo
l)及びテトラヒドロ−2−(2−プロピニルオキシ)−2H−ピラン(0.68mL、
4.9mmol)を添加した。この管を窒素雰囲気下で直ちに密閉し、50℃で16時間
激しく撹拌した。加熱浴から取り出し、20℃に放冷した後、反応物をEtOAc(10
0mL)の中へと注いだ。有機相を水(合計250mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ
(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0%
〜20%のEtOAc)して、黄色の油状物として標題化合物(915mg、88%)を
得た。MS(ESI):C14H13ClF3NO2の質量計算値319.1、m/z実
測値320.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94
(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),4
.92(t,J=3.3Hz,1H),4.57(d,J=0.8Hz,2H),3.8
9−3.82(m,1H),3.66−3.51(dd,J=11.1,1.4Hz,1
H),1.95−1.57(m,6H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)
δ−68.04(s)。
トリフルオロメチル)ピリジン。
ンタ−4−イン−1−オール(15g、0.18mol)及びTEA(37mL、0.2
7mol)のDCM(114mL)溶液に、トルエンスルホニルクロリド(37.8g、
0.21mol)のDCM(25mL)溶液を滴下した。添加後、混合物をrtに温ませ
、一晩撹拌した。反応中に沈殿物が形成されたので、濾過によって除去した。濾液を濃縮
し、ジエチルエーテル(250mL)で希釈し、ブライン(150mL)で洗浄した。有
機物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、
SiO2、ヘキサン中0〜20%のEtOAc)して、黄色の油状物として標題化合物(
36g、85%)を得た。MS(ESI):C12H14O4Sの質量計算値、238.
1、m/z実測値239.1[M+H]+。
イン−1−イル4−メチルベンゼンスルホネート(20g、84mmol)及びTBAF
(31mL、75%水溶液、84mmol)を添加し、混合物を45℃で1時間撹拌及び
加熱した。蒸留−凝縮装置を設置し、混合物を蒸留によって精製した。75〜90℃で揮
発性であった画分を回収して、無色の液体として5−フルオロペンタ−1−イン(6.8
g、94%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.56(dtd
,J=47.1,5.8,1.0Hz,2H),2.36(tdd,J=7.0,2.7
,1.0Hz,2H),1.99(td,J=2.7,0.7Hz,1H),1.97−
1.85(m,2H)。
フルオロメチル)ピリジン。3−ブロモ−2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン
(700mg、2.67mmol)、PdCl2(PPh3)2(188mg、0.27
mmol)及び無水塩化リチウム(228mg、5.38mmol)を、セプタムシール
を用いてオーブン乾燥させた反応容器に密閉した。DMF(5.4mL)及びTEA(1
.1mL、8.1mmol)をシリンジを通して添加した。混合物を窒素で脱気し、5−
フルオロペンタ−1−イン(300mg、3.50mmol)をシリンジを介して添加し
た。反応混合物を110℃で3時間加熱した。完了したら、反応混合物をrtに冷却し、
EtOAc(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(50mL)水溶液及びブライ
ン(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮
した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜20%のEtOAc)して、無色の油状
物として標題化合物(450mg、63%)を得た。MS(ESI):C11H8ClF
4Nの質量計算値、265.1、m/z実測値266.1[M+H]+。1H NMR(
400MHz,CDCl3)δ 7.92(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),7
.60(d,J=7.9Hz,1H),4.68(dt,J=47.1,5.7Hz,2
H),2.73(t,J=7.0Hz,2H),2.09(dtt,J=26.0,6.
9,5.6Hz,2H)。
キシ)プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン。
)プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン。封管に、2−クロロ−3−ヨードピリジン(
1.25g、5.22mmol)、無水塩化リチウム(553mg、13.05mmol
)、DMF(13mL)、テトラヒドロ−2−(2−プロピニルオキシ)−2H−ピラン
(0.8mL、5.7mmol)及びPdCl2(PPh3)2(183mg、0.26
1mmol)を順番に添加した。窒素ガスを5分間吹き込むことによって溶液を脱気した
。次いで、TEA(2.2mL、15.7mmol)を添加し、反応混合物を窒素ガスで
1分間脱気した。反応混合物を密閉し、50℃で15時間激しく撹拌した。完了したら、
反応混合物を20℃に冷却し、EtOAc(100mL)の中へと注いだ。有機相を水で
5回(合計250mL)、ブラインで1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減
圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0%〜20%のEtOAc)して
、橙色の油状物として標題化合物(1.17g、89%)を得た。MS(ESI):C1
3H14ClNO2の質量計算値251.1、m/z実測値252.1[M+H]+。1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(dd,J=4.8,2.0Hz
,1H),7.78(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.20(dd,J=7
.7,4.8Hz,1H),4.94(t,J=3.4Hz,1H),4.55(d,J
=0.6Hz,2H),3.90(ddd,J=11.5,8.9,3.1Hz,1H)
,3.65−3.51(m,1H),1.93−1.73(m,2H),1.73−1.
49(m,4H)。
メチル)ピリジン。
から得られた、2.0g、6.44mmol)のトルエン(19mL)溶液を含有する封
管に、Pd(PPh3)4(506mg、0.438mmol)、ヨウ化銅(I)(14
7mg、0.773mmol)及びトリブチル(1−プロピニル)スズ(1.3mL、4
.4mmol)を順番に添加した。窒素を数分間吹き込むことによって溶液を脱気し、1
00℃で18時間激しく撹拌した。完了したら、反応混合物を20℃に冷却し、2Mのフ
ッ化カリウムの水溶液を添加することによって、反応をクエンチした。得られた混合物を
濾過して不溶物を除去した。相を分離し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減
圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜15%のEtOAc)して、
標題化合物(1.14g、64%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)
δ 7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),
2.16(s,3H)。
チウム(443mg、10.4mmol)及びDMF(10mL)を順番に添加した。窒
素を10分間吹き込むことによって、バイアルを脱気した。次いで、TEA(1.7mL
、12.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(293mg、0.418mmol)
及びトリブチル(1−プロピニル)スズ(1.3mL、4.4mmol)を順番に添加し
た。この管を窒素雰囲気下で密閉し、80℃で18時間激しく撹拌した。完了したら、反
応混合物を20℃に冷却し、反応物をメタノール(25mL)の中へと注ぎ、KF(50
%、セライト(登録商標)上)を添加した(1.0g)。得られたスラリーを20℃で1
時間激しく撹拌し、EtOAc(150mL)で希釈し、濾過して不溶物を除去した。有
機相を水(5回、合計400mL)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4
)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜10%のEt
OAc)して、無色の油状物として標題化合物(565mg、89%)を得、これを一晩
放置して無色の針状物へと固化させた。MS(ESI):C8H6ClNの質量計算値1
51.0、m/z実測値152.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDC
l3)δ 8.28(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.72(dd,J=7
.7,2.0Hz,1H),7.16(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),2.1
3(s,3H)。
ピリジン。
。20mLのガラスマイクロ波バイアルに、2−ブロモ−3−ヒドロキシ−5−メチルピ
リジン(840mg、4.47mmol)、N,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニ
ル)アニリン(1.76g、4.91mmol)、K2CO3(679mg、4.94m
mol)及びTHF(9mL)を添加し、バイアルを窒素ガス雰囲気下で密閉した。次い
で、バイアルをマイクロ波反応器内で15分間かけて100℃に加温した。完了したら、
反応溶液をEtOAcで希釈し、水の中へと注いだ。有機相をブラインで1回洗浄し、乾
燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油状残渣を得た。精製(FC
C、SiO2、0:100〜20:80のEtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(1
.31g、92%)を得た。MS(ESI):C7H5BrF3NO3Sの質量計算値3
18.9、m/z実測値319.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDC
l3)δ 7.57−7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.23−7.16(d
d,J=8.3,0.6Hz,1H),2.59(s,3H)。19F NMR(376
MHz,CDCl3)δ−73.16(s)。
ジン。2つの別々のガラス封管の中に、順番に以下の試薬を均等に分割した:2−ブロモ
−6−メチルピリジン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(695mg、2.1
7mmol)、無水塩化リチウム(304mg、7.17mmol)、DMF(22mL
)及びTEA(0.91mL、6.5mmol)。窒素を2分間吹き込むことによって溶
液を脱気し、次いで、以下の試薬を2本の管に均等に分割し、順番に反応混合物に添加し
た:PdCl2(PPh3)2(152mg、0.217mmol)及び3−メチル−1
−ブチン(0.51mL、4.99mmol)。この管を密閉し、50℃で40時間激し
く撹拌しながら加熱した。完了したら、反応混合物を20℃に冷却し、反応物をEtOA
c(150mL)の中へと注いだ。有機相を水で4回(合計400mL)、ブラインで1
回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO
2、0:100〜20:80のEtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(140mg、
27%)を得た。MS(ESI):C11H12BrNの質量計算値237.0、m/z
実測値238.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.5
7−7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.06−7.00(dd,J=7.8,
0.7Hz,1H),2.87−2.78(hept,J=6.9Hz,1H),2.5
2(s,3H),1.32−1.27(d,J=6.9Hz,6H)。
ン−1−イル)ピリジン。
ジン−2−イル)メタノール(405mg、1.82mmol)を含有する丸底フラスコ
に、1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨード
キソール−3−(1H)−オン(Dess−Martinペルヨージナン)(811mg
、1.91mmol)及びDCM(18mL、282mmol)を添加し、反応混合物を
20℃で30分間急速に撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(
10mL)及び10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。得られた
二相混合物を60分間激しく撹拌し、二相を分離した。有機相をDCMでもう1回抽出し
た。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物(
420mg、100%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.9
7(d,J=0.9Hz,1H),8.14(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),
7.75(d,J=8.0Hz,1H)。
の5−ブロモ−6−クロロピコリンアルデヒド(420mg、1.91mmol)を含有
する丸底フラスコに、DCM(19mL)を添加した。フラスコを−20℃に冷却し、D
AST(0.6mL、4.2mmol)を添加した。5分間後、フラスコを冷却浴から取
り出し、20℃に温ませた。90分間後、氷(50mL)上に注いで反応をクエンチし、
続いて、pHがおよそ7に達するまで飽和NaHCO3水溶液(およそ10mL)を添加
した。相を分離し、水相をDCMで抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)
、濾過し、減圧下で濃縮して、曇った橙色の油状物として標題化合物(450mg、97
%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=8.1
Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),6.56(t,J=55.0H
z,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−115.85(d,J=
55.1Hz)。
1−イル)ピリジン。封管に、3−ブロモ−2−クロロ−6−(ジフルオロメチル)ピリ
ジン(150mg、0.62mmol)、無水塩化リチウム(79mg、1.9mmol
)及びDMF(3mL)を順番に添加した。窒素を3分間吹き込むことによって溶液を脱
気した。次いで、TEA(0.3mL、1.9mmol)を添加し、続いて、PdCl2
(PPh3)2(43mg、0.062mmol)及び3−メチル−1−ブチン(0.0
8mL、0.7mmol)を添加した。この管を窒素雰囲気下で直ちに密閉し、50℃で
40時間激しく撹拌しながら加熱した。完了したら、反応混合物を20℃に冷却し、反応
物をEtOAc(50mL)の中へと注いだ。有機相を水で4回(合計200mL)、ブ
ラインで1回洗浄し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮
した。精製(FCC、SiO2、0:100〜10:90のEtOAc/ヘキサン)して
、標題化合物(120mg、68%)を得た。MS(ESI):C11H10ClF2N
の質量計算値229.0、m/z実測値230.1[M+H]+。1H NMR(400
MHz,CDCl3)δ 7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.50(d,J=
7.9Hz,1H),6.56(t,J=55.1Hz,1H),2.95−2.76(
hept,J=6.7Hz,1H),1.31(d,J=6.9Hz,6H)。19F
NMR(376MHz,CDCl3)δ−115.88(d,J=55.1Hz)。
(トリフルオロメチル)ピリジン。
F3NOの質量計算値275.0、m/z実測値276.0[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ 7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.54(
d,J=7.9Hz,1H),4.17−4.04(dd,J=8.3,7.4Hz,1
H),4.01−3.94(m,1H),3.94−3.85(ddd,J=8.5,7
.5,6.2Hz,1H),3.82−3.76(dd,J=8.3,6.6Hz,1H
),3.41−3.20(ddd,J=13.7,8.4,6.7Hz,1H),2.3
9−2.26(dddd,J=12.3,8.5,7.4,6.3Hz,1H),2.2
0−2.05(m,1H)。
トリフルオロメチル)ピリジン。
した。MS(ESI):C10H7ClF3NOの質量計算値249.0、m/z実測値
249.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(d
d,J=7.9,0.8Hz,1H),7.59(d,J=7.9Hz,1H),4.4
0(s,2H),3.49(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)
δ−68.06(s)。
フルオロメチル)ピリジン。
F3Nの質量計算値247.0、m/z実測値247.9[M+H]+。1H NMR(
500MHz,CDCl3)δ 7.88−7.84(dd,J=7.9,0.8Hz,
1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),2.93−2.80(hept,J=
6.8Hz,1H),1.31(d,J=6.9Hz,6H)。19F NMR(376
MHz,CDCl3)δ−67.93(s)。
リジン。
F3Nの質量計算値281.0、m/z実測値281.8[M+H]+。1H NMR(
300MHz,DMSO−d6)δ 8.42(d,J=7.9Hz,1H),8.12
(d,J=12.7Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.71−
7.61(m,2H),7.51(d,J=6.1Hz,2H)。
ルオロメチル)ピリジン。VILL_ssanchez_1284
F3Nの質量計算値245.0、m/z実測値245.9[M+H]+。
lNの質量計算値179.1、m/z実測値180.0[M+H]+。1H NMR(4
00MHz,CDCl3)δ 8.27(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.
71(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.16(dd,J=7.6,4.8H
z,1H),2.89−2.79(hept,J=6.9Hz,1H),1.29(d,
J=6.9Hz,6H)。
Nの質量計算値177.0、m/z実測値178.1[M+H]+。1H NMR(40
0MHz,CDCl3)δ 8.28−8.24(dd,J=4.8,1.9Hz,1H
),7.72−7.67(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.17−7.12
(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),1.56−1.48(m,1H),0.98
−0.91(m,2H),0.91−0.85(m,2H)。
lNOの質量計算値195.0、m/z実測値196.1[M+H]+。1H NMR(
400MHz,CDCl3)δ 8.35−8.31(dd,J=4.8,1.9Hz,
1H),7.79−7.75(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.23−7.
18(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),4.39−4.32(q,J=6.6H
z,1H),3.50(s,3H),1.55(d,J=6.6Hz,3H)。
の質量計算値165.0、m/z実測値166.1[M+H]+。1H NMR(500
MHz,CDCl3)δ 8.29−8.26(dd,J=4.8,1.9Hz,1H)
,7.74−7.70(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.19−7.14(
dd,J=7.6,4.8Hz,1H),2.49(q,J=7.5Hz,2H),1.
27(t,J=7.5Hz,3H)。
rNの質量計算値235.0、m/z実測値236.0[M+H]+。
リジン。
を調製した。MS(ESI):C14H9BrFNの質量計算値289.0、m/z実測
値290[M+H]+。
rNの質量計算値271.0、m/z実測値273.8[M+H]+。1H NMR(3
00MHz,CDCl3)δ 7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.62−7.
53(m,2H),7.41−7.33(m,3H),7.11(d,J=7.8Hz,
1H),2.57(s,3H)。
リジン。
ピリジン。
ピリジン。
アミノ)インドリン−2−オン。
ノ)インドリン−2−オン。2−クロロ−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン(27g、120mmol)、5−アミノインドリン−2−オン(18g、120m
mol)及びTEA(24g、240mmol)のTHF(250mL)溶液を90℃で
12時間還流させた。反応物をエーテル(200mL)で希釈し、20分間撹拌したとこ
ろ、沈殿物が形成された。反応物を濾過し、固体を45℃でオーブン乾燥させて、茶色の
固体として標題化合物(21g、86%)を得た。MS(ESI):C14H9F3N4
O3の質量計算値、338.1;m/z実測値、339.0[M+H]+。
ノ)インドリン−2−オン。5−((3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
−2−イル)アミノ)インドリン−2−オン(20g、59mmol)、10%Pd/C
(10g)及びMeOH(1L)の溶液を、20atmの圧力のH2でフラッシングした
。混合物を50℃で16時間撹拌した。反応物を濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮し
た。得られた固体をEtOHでスラリー化し、45℃でオーブン乾燥させて、オフホワイ
トの固体として標題化合物(12g、66%)を得た。MS(ESI):C14H11F
3N4Oの質量計算値、308.1、m/z実測値、309.0[M+H]+。
ピリジン−2,3−ジアミン。
mol)及び1H−インダゾール−5−アミン(0.58g、4.4mmol)のDMF
(22mL)溶液を110℃で加熱した。3時間後、亜ジチオン酸ナトリウム(3.0g
、17.7mmol)を添加し、混合物を110℃で5時間撹拌した。反応物を水(20
0mL)で希釈し、20分間撹拌したところ、沈殿物が形成された。反応物を濾過し、固
体をH2Oで洗浄し、45℃でオーブン乾燥させて、標題化合物(0.78g、60%)
を得た。MS(ESI):C13H10F3N5の質量計算値、293.1、m/z実測
値、294.0[M+H]+。
ミノ)インドリン−2−オン。
リジン(11.0g、63.7mmol)を濃H2SO4(30mL)に溶解させ、得ら
れた溶液を10分間撹拌して、粘稠な黄色がかった溶液を形成した。二クロム酸ナトリウ
ム二水和物(25.7g、86.4mmol)を、得られた溶液にゆっくりと数回に分け
て添加した(注意:これは発熱性の高いプロセスであった)。rtで2時間撹拌した後、
反応混合物を50℃で16時間加熱した。氷(300g)を反応混合物に添加し、2時間
撹拌した。混合物を冷凍庫で冷却し、得られた沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄し、高真空
下で乾燥させて、標題化合物として緑がかった固体(10.1g、54.8%、純度70
%)を得た。MS(ESI):C6H3ClN2O4の質量計算値、202.0;m/z
実測値、202.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.
48−8.40(m,1H),8.39−8.31(m,1H)。
ロ−5−ニトロピコリン酸(6.0g、17.8mmol)の混合物に、p−TsOH(
0.47g、2.5mmol)を添加した。得られた混合物を85℃で一晩加熱した。得
られた緑がかった溶液を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキ
サン)して、オフホワイトの固体として標題化合物(4.47g、92.7%)を得た。
MS(ESI):C8H7ClN2O4の質量計算値、230.0;m/z実測値、23
1.0[M+H]+。
−ニトロピコリン酸エチル(4.5g、16.5mmol)のDCM(50mL)溶液に
、DIBAL(THF33.0mL中1.0M、33.0mmol)をゆっくり添加した
。30分間後、得られた溶液に、更に2当量のDIBAL(THF33.0mL中1.0
M、33.0mmol)をゆっくり添加し、30分間撹拌した。過熱を避けるために、得
られた溶液を冷飽和ロッシェル塩溶液(100mL)に少しずつ添加し、得られた混合物
を水(100mL)及びDCM(150mL)で希釈した。混合物を一晩撹拌した。得ら
れた混合物をDCM(2×150mL)で更に抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過
し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜50%のEtOAc/ヘキサン)
して、黄色がかったワックス状物として標題化合物(2.0g、40%)を得た。MS(
ESI):C6H5ClN2O3の質量計算値、188.0;m/z実測値、189.0
[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=8.
2Hz,1H),7.62−7.44(m,1H),4.87(d,J=4.8Hz,2
H),2.74(t,J=5.4Hz,1H)。
ジン−2−イル)メタノール(1.14g、6.05mmol)のDCM(100mL)
溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(3.85g、9.07mmol)を添
加した。周囲温度で30分間撹拌した後、得られた曇った茶色の混合物が透明な溶液にな
った。3時間後、反応混合物に飽和NaHCO3溶液(50mL)をゆっくり添加し、次
いで、得られた混合物をDCM(100mL)及び水(50mL)で希釈した。混合物を
DCM(2×100mL)で更に抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)
、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜50%のEtOAc/ヘキ
サン)して、茶色の油状物として標題化合物(0.83g、74%)を得た。MS(ES
I):C6H3ClN2O3の質量計算値、186.0;m/z実測値、186.9[M
+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.05(d,J=0.9
Hz,1H),8.36(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),8.07(d,J=
8.1Hz,1H)。
−クロロ−5−ニトロピコリンアルデヒド(0.834g、4.47mmol)の無水D
CM(20mL)溶液に、DAST(1.18mL、8.94mmol)を添加した。得
られた混合物を、1時間後に周囲温度になるように温ませた。更に1時間撹拌した後、溶
液に飽和NaHCO3溶液(50mL)をゆっくり添加し、得られた混合物をDCM(3
×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下
で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜20%のEtOAc/ヘキサン)して、茶色
の油状物として標題化合物(0.76g、82%)を得た。MS(ESI):C6H3C
lF2N2O2の質量計算値、208.0;m/z実測値、209.0[M+H]+。1
H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=8.0Hz,1H),
7.80(d,J=8.2Hz,1H),6.64(t,J=54.6Hz,1H)。
)インドリン−2−オン。EtOH(10mL)中2−クロロ−6−(ジフルオロメチル
)−3−ニトロピリジン(1.8mL、ベンゼン中1.0M、1.8mmol)、5−ア
ミノインドリン−2−オン(330mg、2.16mmol)及びヒューニッヒ塩基(0
.62mL、3.6mmol)の混合物を90℃で3時間還流させた。反応物を冷却した
ところ、沈殿物が形成された。混合物を濾過し、沈殿物を冷EtOHで洗浄した。固体を
高真空下で乾燥させて、茶色の固体として標題化合物(510mg、88%)を得た。M
S(ESI):C14H10F2N4O3の質量計算値、320.1;m/z実測値、3
21.0[M+H]+。
)インドリン−2−オン。100mLのフラスコ内のEtOH(13mL)及びTHF(
13mL)中5−((6−(ジフルオロメチル)−3−ニトロピリジン−2−イル)アミ
ノ)インドリン−2−オン(510mg、1.6mmol)、10%Pd/C(54mg
)の混合物をH2バルーン下に置き、16時間撹拌した。反応物をセライト(登録商標)
で濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮して、灰色の固体として所望の化合物(464m
g、100%)を得た。MS(ESI):C14H12F2N4Oの質量計算値、290
.1、m/z実測値、291.0[M+H]+。
ル)−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−2(1H)−オン。
−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−2(1H)−オン。6−クロロ−
5−ニトロピリジン−2(1H)−オン(中間体4、500mg、2.86mmol)、
2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール−5−アミ
ン(中間体9、755mg、2.86mmol)及びEt3N(0.5mL、2.86m
mol)のDMF(10.0mL)溶液を100℃で2時間還流させた。反応物を水で希
釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃
縮した。得られた残渣をメタノールを用いて微粉化して、黄色の固体として標題化合物(
920mg、80%)を得た。MS(ESI):C18H23N5O4Siの質量計算値
、401.5;m/z実測値、402.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,
DMSO−d6)δ 10.80(s,1H),8.36(d,J=9.5Hz,1H)
,8.23(d,J=1.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.85(d,J=
8.8Hz,1H),7.59(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.08(s
,1H),5.85(s,2H),3.67−3.57(m,2H),0.99−0.8
5(m,2H),0.04−0.01(s,9H)。
−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−2(1H)−オン。250mLの
フラスコ内の5−ニトロ−6−((1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル
)−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−2(1H)−オン(700mg
、1.75mmol)、10%Pd/C(295mg)及びMeOH−THF(2:1)
(30.0mL)溶液を、20atmの圧力のH2でフラッシングした。混合物をrtで
1時間撹拌した。反応物をセライト(登録商標)で濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮
した。精製(FCC、SiO2、DCM/MeOH)して、標題化合物(357mg、5
5%)を得た。MS(ESI):C18H25N5O2Siの質量計算値、371.5、
m/z実測値、372.51[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ 8.41(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),8.06(d,J=0.8
Hz,1H),7.73−7.66(m,2H),7.64−7.60(m,1H),7
.00(d,J=8.0Hz,1H),5.98(d,J=8.0Hz,1H),5.7
9(s,2H),4.44(s,1H),3.66−3.56(m,2H),2.99(
s,1H),2.83(d,J=0.6Hz,1H),1.00−0.82(m,2H)
,0.01(s,9H)。
ン−2−オン。
2−オン。2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(1.0g、5.18mmol)、5
−アミノインドリン−2−オン(768mg、5.18mol)及びトリエチルアミン(
1.4mL、10.4mmol)のTHF(10mL)溶液を70℃で1時間撹拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(1.95g、123%)を得た。MS(E
SI):C13H9ClN4O3の質量計算値304.0、m/z実測値305.1[M
+H]+。
2−オン。5−((6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)インドリン−
2−オン(1.75g、5.74mmol)のエタノール(35mL)及び水(7mL)
溶液に、鉄(1.28g、23.0mmol)及び塩化アンモニウム(35mg、0.6
6mmol)を添加した。反応物をrtで18時間撹拌し、次いで、3時間還流させた。
反応物を冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得
られた固体をEtOAc(100mL)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液中で撹拌した。有
機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し
た。これによって、濃灰色の固体として標題化合物(1.07g、68%)が得られた。
MS(ESI):C13H11ClN4Oの質量計算値、274.1、m/z実測値、2
75.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.22
(s,1H),7.78(s,1H),7.52(s,1H),7.36(dd,J=8
.32,2.08Hz,1H),6.87(d,J=7.86Hz,1H),6.74(
d,J=8.32Hz,1H),6.57(d,J=7.86Hz,1H),5.15(
s,2H),3.47(s,2H)。
−2,3−ジアミン。
ゾール−5−アミン。2−クロロ−6−シクロプロピル−3−ニトロピリジン(中間体1
、427mg、2.15mmol)、1H−インダゾール−5−アミン(286mg、2
.15mmol)及びEt3N(0.60mL、4.30mmol)のTHF(7.0m
L)溶液を70℃で4時間還流させた。反応物をEtOAc及び水で希釈した。水層をE
tOAc(×3)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。生
成物を定量的収率の推定に持ち込んだ。MS(ESI):C15H13N5O2の質量計
算値295.3、m/z実測値296.0[M+H]+。
,3−ジアミン。N−(6−シクロプロピル−3−ニトロピリジン−2−イル)−1H−
インダゾール−5−アミン(297mg、1.01mmol)及び10%Pd/C(10
7mg、0.101mmol)のEtOH/THF(体積比1:1、0.1M)溶液を、
rtで5時間水素下で撹拌した。反応物をMeOHと共にセライト(登録商標)で濾過し
、得られた溶液を減圧下で濃縮して、定量的収率で標題化合物を得た。MS(ESI):
C15H15N5の質量計算値265.3、m/z実測値266.1[M+H]+。
ルオロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン。
−クロロ−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、中間体52と同
様の様式で標題化合物を調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.
25(d,J=1.9Hz,1H),7.63−7.58(m,1H),7.38−7.
32(m,1H),7.04−6.98(m,2H)。
ン−2−オン。
2−オン。2−クロロ−6−メチル−3−ニトロピリジン(5.0g、5.9mmol)
、5−アミノオキシインドール(5.3g、35mmol)及びヒューニッヒ塩基(10
mL、58mmol)のEtOH(100mL)溶液を、90℃で5時間還流させた。反
応物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、真空乾燥させて、黒色の固体として標題化合
物(6.2g、75%)を得た。MS(ESI):C14H12N4O3の質量計算値、
284.1;m/z実測値、285.0[M+H]+。
2−オン。5−((6−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)インドリン−
2−オン(6.15g、21.6mmol)、SnCl2二水和物(14.6g、64.
9mmol)、MeOH(50mL)及びEtOAc(200mL)の混合物を、周囲温
度で10分間撹拌し、続いて、85℃で4時間加熱した。混合物を冷却し、それに更にS
nCl2二水和物(8.3g、32.5mmol)を添加し、得られた混合物を85℃で
5時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣にMeOH(150mL)を
添加し、得られた混合物を50℃に加温した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過
し、沈殿物をMeOHで洗浄した。灰色の固体を真空乾燥させて、灰色の固体(4.24
g、77.3%)を得た。MS(ESI):C14H14N4Oの質量計算値、254.
1、m/z実測値、255.1[M+H]+。
オロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン。
F3N5の質量計算値、371.0、m/z実測値、372.0[M+H]+。
オロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン。
3N5の質量計算値、307.1;m/z実測値、308.0[M+H]+。
ミノ)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン。
2N4OSの質量計算値、308.0;m/z実測値、309.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,MeOD)δ 7.91(d,J=2.1Hz,1H),7.4
9−7.43(m,1H),7.09−7.02(m,2H),6.97−6.93(m
,1H),6.64−6.32(m,1H)。
ロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン。
lF2N5の質量計算値、309.1;m/z実測値、310.1[M+H]+。
アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン。
N4O2の質量計算値、310.1;m/z実測値、311.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,MeOD)δ 7.93(d,J=2.1Hz,1H),7.37
−7.31(m,1H),7.04−6.95(m,3H)。
2,3−ジアミン。
5の質量計算値267.1;m/z実測値268.1[M+H]+。
リジン−2,3−ジアミン。
5の質量計算値、281.2;m/z実測値、282.1[M+H]+。1H NMR(
400MHz,MeOD)δ 8.21(s,1H),7.93(d,J=2.7Hz,
1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.46−7.38(m,1H),6
.97−6.90(m,1H),6.68−6.61(m,1H),1.32(s,9H
)。
5−イル)ピリジン−2,3−ジアミン。
生成物)及び7−メチル−1H−インダゾール−5−アミンを用いて、中間体48と同様
の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C14H13F2N5の質量計算値、
289.2、m/z実測値、[M+H]+=290.1。
(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
−2,3−ジアミン。2,6−ジブロモ−3−ニトロピリジン(564mg、2mmol
)及び7−メチル−1H−インダゾール−5−アミン(280mg、1.9mmol)の
EtOH(10mL)溶液に、TEA(0.556mL、4mmol)を添加した。12
時間後、反応物を減圧下で濃縮し、得られた固体をDMF(7.6mL)に溶解させた。
次いで、亜ジチオン酸ナトリウム(993mg、5.7mmol)を一度に添加し、反応
混合物を100℃に加熱した。2時間後、反応物を水(2mL)で希釈し、rtで撹拌し
た。90分間後、溶液をEtOAc(20mL)で希釈し、有機層を水(3×20mL)
で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(450
mg)を得、これを更に精製することなく用いた。
リフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。マイクロ波バイアルに、
粗6−ブロモ−N2−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ピリジン−2,3
−ジアミン(636mg)及びTFA(1mL)を添加した。このバイアルに蓋をし、反
応混合物を100℃で60分間、マイクロ波照射下で加熱した。次いで、反応混合物を減
圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc/飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。層を分
離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、
SiO2、ヘキサン中0〜100%のEtOAc)して、標題化合物(135mg)を得
た。MS(ESI):C15H9BrF3N5の質量計算値、395.0;m/z実測値
、396.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(
d,J=8.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(s,1H),7.60
(d,J=8.5Hz,1H),7.08(s,1H),2.55(s,3H)。
−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン。
)オキシ)プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)インドリン−2
−オン。20mLのマイクロ波バイアルに、2−クロロ−3−(3−((テトラヒドロ−
2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン(中間体25
、250mg、0.993mmol)、5−アミノ−7−メチルインドリン−2−オン(
中間体10、161mg、0.993mmol)、BrettPhos Pd第三世代プ
レ触媒(90.mg、0.099mmol)、Cs2CO3(0.971g、2.98m
mol)及び1,4−ジオキサン(5.1mL)を添加した。5分間撹拌しながら窒素ガ
スを吹き込むことによって、得られた懸濁液を脱気した。このバイアルを窒素雰囲気下で
密閉し、油浴内で17.5時間かけて110℃に加熱した。次いで、反応溶液をEtOA
c(100mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(25mL)とに分配した。水相を更に
2回EtOAc(合計50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで1回洗浄し、
乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM中0%〜
5%のメタノール)して、7−メチル−5−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−イル)オキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インド
リン−2−オン(37mg、8%)との混合物として標題化合物(64mg、17%)を
得た。MS(ESI):C22H23N3O3の質量計算値、377.2;m/z実測値
、378.1[M+H]+。
シ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン
。7−メチル−5−((3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ
)プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)インドリン−2−オン(
30mg、0.08mmol)の無水テトラヒドロフラン(0.8mL)懸濁液を含有す
る封管に、TBAF(THF中1M、0.16mL、0.16mmol)を添加した。反
応混合物を窒素ガスで短時間フラッシングし、密閉し、100℃で1時間撹拌した(還流
が観察された)。反応物をEtOAc(15mL)で希釈し、有機相を水(10mL)で
3回、ブライン(2mL)で1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
精製(FCC、SiO2、DCM中0%〜10%のメタノール)して、茶色のガラス質固
体として標題化合物(24mg、80%)を得た。MS(ESI):C22H23N3O
3の質量計算値377.2、m/z実測値378.3[M+H]+。1H NMR(40
0MHz,CD3OD)δ 8.13(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.0
3(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.21−7.08(m,3H),6.6
7(s,1H),4.72(d,J=12.4Hz,1H),4.55(dd,J=6.
5,2.8Hz,1H),4.46(d,J=12.4Hz,1H),3.61(s,2
H),3.59−3.48(m,1H),3.39(dt,J=11.0,3.8Hz,
1H),2.32(s,3H),1.85−1.38(m,6H)。
−イル)−7−メチルインドリン−2−オン。7−メチル−5−(2−(((テトラヒド
ロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル)インドリン−2−オン(22mg、0.058mmol)のMeOH(0.
58mL、0.058mmol)懸濁液に、濃塩酸(6.95μL、0.0641mmo
l)を添加した。反応物を周囲雰囲気下で密閉し、20℃で90分間撹拌した。完了した
ら、反応物をEtOAc(20mL)と飽和NaHCO3水溶液(2mL)とに分配した
。水相をEtOAc(合計10mL)で更に2回抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(
MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物(16.7mg、98%)を得た。MS(
ESI):C17H15N3O2の質量計算値293.1、m/z実測値294.1[M
+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(dd,J=4.8
,1.5Hz,1H),8.02(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.19−
7.09(m,3H),6.65(s,1H),4.59(s,2H),3.63(s,
2H),2.33(s,3H)。
)−2H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2
,3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド。
]ピリジン−1−イル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H
−インダゾール。1,4−ジオキサン(9mL)中の、5−ブロモ−7−メチル−2−(
(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール(中間体13、4
58mg、1.34mmol)、6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−
b]ピリジン(250mg、1.34mmol)、[Pd(II)(π−シンナミル)C
l]2(43.3mg、0.0806mmol)、BippyPhos(84mg、0.
16mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(186mg、1.88mmol)
の混合物を、マイクロ波反応器内にて150℃で30分間加熱した。反応混合物をH2O
で希釈し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)
、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサンが、0:
100〜50:50)して、標題化合物(223mg、37%)を得た。MS(ESI)
:C22H25F3N4OSiの質量計算値、446.2;m/z実測値、447.1[
M+H]+。
2H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3
−b]ピリジン−3−カルバルデヒド。オキシ塩化リン(63.5μL、0.67mmo
l)を0℃のDMF(1mL)に滴下し、10分間撹拌した。DMF(1mL)中7−メ
チル−5−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−
イル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール(
215mg、0.48mmol)を、得られた溶液にゆっくり添加し、混合物を50℃で
3時間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、冷却したNaHCO3
(10mL)の飽和溶液に0℃でゆっくり添加した。次いで、二相混合物をEtOAc(
5mL×3)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した
。精製(FCC、SiO2、EtOAc:DCMが、0:100〜50:50)して、標
題化合物(124mg、54%)を得た。MS(ESI):C23H25F3N4O2S
iの質量計算値、474.2;m/z実測値、475.1[M+H]+。
)ピリジン。
(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−イン−1−イル)ピリ
ジン(中間体25)と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C10H9
ClFNの質量計算値、197.0;m/z実測値、198.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=3.0Hz,1H),7.4
8−7.43(dd,J=8.1,3.0Hz,1H),2.91−2.78(hept
,J=6.9Hz,1H),1.30(d,J=6.9Hz,6H)。19F NMR(
376MHz,CDCl3)δ−130.32(d,J=7.7Hz)。
イル)ピリジン。
生成物)を用いて、2−クロロ−3−(プロパ−1−イン−1−イル)−6−(トリフル
オロメチル)ピリジン(中間体26)と同様の様式で標題化合物を調製した。1H NM
R(500MHz,CDCl3)δ 7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.51
(d,J=7.9Hz,1H),6.56(t,J=55.1Hz,1H),2.16(
s,3H)。
ロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
mol)及び1H−インダゾール−5−アミン(0.59g、4.4mmol)のDMF
(20mL)溶液を100℃で3時間加熱した。ベンズアルデヒド(0.52g、4.9
mmol)を混合物に添加し、反応物を30分間撹拌し、続いて、亜ジチオン酸ナトリウ
ム(2.3g、13.2mmol)を添加した。100℃で12時間後、反応物を冷却し
、EtOAc(100mL)で希釈し、H2O(50mL×3)で洗浄した。有機層を乾
燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘ
キサン)して、標題化合物(0.28g、16%)を得た。MS(ESI):C20H1
2F3N5の質量計算値、379.1;m/z実測値、380.0[M+H]+。1H
NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 13.44(br.s,1H),8.44
(d,J=8.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.95−7.91(m,1H
),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),
7.61−7.55(m,2H),7.47−7.32(m,4H)。
−b]ピリジン。
の質量計算値、311.1;m/z実測値、312.2[M+H]+。1H NMR(5
00MHz,CDCl3)δ 11.04(br s,1H),8.41(dd,J=4
.8,1.5Hz,1H),8.20(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.0
7(d,J=1.0Hz,1H),7.79(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),
7.65−7.59(m,2H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),7.40−
7.32(m,2H),7.32−7.27(m,3H)。
ダゾ[4,5−b]ピリジン。
の質量計算値、325.1;m/z実測値、326.2[M+H]+。1H NMR(5
00MHz,DMSO−d6)δ 13.37(br s,1H),8.16(s,1H
),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.86(dd,J=1.9,0.7Hz
,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.56−7.52(m,2H),
7.40−7.30(m,4H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),2.48(
s,3H)。
5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5の質量計算値、343.1;m/z実測値、344.2[M+H]+。1H NMR(
500MHz,DMSO−d6)δ 13.38(br s,1H),8.18(s,1
H),8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.88(dd,J=1.9,0.8H
z,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.60−7.54(m,2H)
,7.32(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.24(d,J=8.2Hz,
1H),7.22−7.15(m,2H),2.48(s,3H)。
−メトキシ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
4Oの質量計算値、358.1;m/z実測値、359.2[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 8.41(br s,1H),8.01(d,J=8
.6Hz,1H),7.66−7.63(m,1H),7.59−7.53(m,2H)
,7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.33(t,J=2.9Hz,1H),7
.11(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.99−6.90(m,2H),6
.74(d,J=8.6Hz,1H),6.63−6.59(m,1H),3.83(s
,3H)。
b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
4O2の質量計算値、374.1;m/z実測値、375.2[M+H]+。1H NM
R(500MHz,CDCl3)δ 8.27(s,1H),8.05−7.97(m,
1H),7.59−7.52(m,2H),7.23(s,1H),7.22−7.17
(m,1H),7.07−6.99(m,2H),6.95(d,J=8.2Hz,1H
),6.76(d,J=8.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.60(s,2
H)。
5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
FN5の質量計算値、363.1;m/z実測値、364.1[M+H]+。1H NM
R(500MHz,DMSO−d6)δ 13.42(s,1H),8.27(d,J=
8.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),
7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.63−7.56(m,2H),7.44(
d,J=8.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.
26−7.17(m,2H)。
−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N5の質量計算値、359.1;m/z実測値、360.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 12.25(br s,1H),8.12(d,J=
8.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.54(dd,J=1.9,0.7Hz
,1H),7.49−7.45(m,1H),7.33−7.20(m,4H),7.1
5(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),
2.71(s,3H)。
ダゾ[4,5−b]ピリジン。
の質量計算値、325.1;m/z実測値、326.2[M+H]+。1H NMR(5
00MHz,CD3OD)δ 8.19−8.17(m,1H),8.13(s,1H)
,8.04−8.00(m,1H),7.87(dd,J=2.0,0.8Hz,1H)
,7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.61−7.54(m,2H),7.45
−7.31(m,4H),2.53(s,3H)。
ミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N5の質量計算値、345.1;m/z実測値、346.1[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δ 13.43(br s,1H),8.27(d,
J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.94−7.90(m,1H),7
.73−7.67(m,1H),7.58−7.52(m,2H),7.45(d,J=
8.3Hz,1H),7.43−7.31(m,4H)。
)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N5の質量計算値、337.1;m/z実測値、338.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 10.90(s,1H),8.09(d,J=1.0
Hz,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.72(dd,J=1.9,
0.8Hz,1H),7.53−7.50(m,1H),7.28−7.24(m,2H
),3.15−3.06(m,1H),2.10−1.97(m,2H),1.98−1
.88(m,2H),1.88−1.81(m,2H),1.60−1.52(m,2H
)。
−イル)インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル。
O2の質量計算値、425.2;m/z実測値、426.2[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=8.9Hz,1H),8.20(
s,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=1.9Hz,
1H),7.56−7.49(m,3H),7.39−7.33(m,1H),7.32
−7.25(m,2H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),2.59(s,3H
),1.74(s,9H)。
ロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N4の質量計算値、378.1;m/z実測値、379.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),8.27(d,J=8.2H
z,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.67−7.62(m,2H)
,7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.41−7.33(m,1H),7.32
−7.26(m,3H),7.23−7.18(m,1H),7.05(dd,J=8.
5,2.1Hz,1H),6.52−6.46(m,1H)。
]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
N4OSの質量計算値、412.1;m/z実測値、413.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 9.58(s,1H),8.28(d,J=8.
2Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.67−7.58(m,2
H),7.51−7.34(m,4H),7.26−7.23(m,1H),7.14(
d,J=8.4Hz,1H)。
3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
4OSの質量計算値、362.1;m/z実測値、363.1[M+H]+。1H NM
R(500MHz,DMSO−d6)δ 12.19(s,1H),8.38(dd,J
=8.5,7.2Hz,1H),7.79(d,J=2.2Hz,1H),7.59−7
.54(m,2H),7.49−7.37(m,3H),7.31(dd,J=8.4,
2.2Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.17−7.09(m
,1H)。
ダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン
。
N4OSの質量計算値、430.1;m/z実測値、431.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.24(br s,1H),8.46(
d,J=8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J=8.3Hz,
1H),7.82(d,J=2.1Hz,1H),7.69−7.63(m,2H),7
.40(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.34−7.26(m,2H)。
−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
OSの質量計算値、358.1;m/z実測値、359.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO−d6)δ 12.20(br s,1H),8.08(d,
J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=2.1Hz,1H),7.59−7.53
(m,2H),7.45−7.36(m,3H),7.31−7.20(m,3H),2
.51(s,3H)。
3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
O2Sの質量計算値、374.1;m/z実測値、375.1[M+H]+。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δ 12.18(s,1H),8.11(d,J=
8.6Hz,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.54−7.48(m
,2H),7.43−7.34(m,3H),7.31(dd,J=8.4,2.1Hz
,1H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),6.81(d,J=8.6Hz,1
H),3.77(s,3H)。
,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
N4OSの質量計算値、392.1;m/z実測値、393.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 9.92(br s,1H),8.22(d,J
=8.2Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.49(d,J=2
.1Hz,1H),7.15(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.00(d,
J=8.4Hz,1H),1.40(s,9H)。
3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
4OSの質量計算値、362.1;m/z実測値、363.1[M+H]+。1H NM
R(500MHz,CDCl3)δ 10.92(br s,1H),8.39(dd,
J=4.8,1.4Hz,1H),8.18(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),
7.66−7.58(m,2H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.34(
dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.12(dd,J=8.4,2.1Hz,1
H),7.08−6.97(m,3H)。
3−イル]−1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−オン。
5Oの質量計算値、345.1;m/z実測値、346.0[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO−d6)δ 10.92(br s,1H),10.86(b
r s,1H),8.30(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.18(dd,
J=8.0,1.5Hz,1H),7.66−7.60(m,2H),7.37(dd,
J=8.0,4.8Hz,1H),7.28−7.21(m,2H),7.06(d,J
=2.0Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.91(dd,J=
8.2,2.0Hz,1H)。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5の質量計算値、329.1;m/z実測値、330.2[M+H]+。1H NMR(
400MHz,CDCl3)δ 10.91(br s,1H),8.41(dd,J=
4.8,1.5Hz,1H),8.18(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.
09(d,J=1.1Hz,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.66
−7.57(m,2H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.34(dd,J
=8.0,4.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7
.03−6.95(m,2H)。
3−イル]インドリン−2−オン。
4Oの質量計算値、344.1;m/z実測値、345.2[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 8.38(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),
8.31(s,1H),8.14(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.70−
7.58(m,2H),7.36−7.28(m,2H),7.20−7.14(m,1
H),7.09−7.02(m,2H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),3.
63(s,2H)。
3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン。
4O2の質量計算値、346.1;m/z実測値、347.1[M+H]+。1H NM
R(500MHz,DMSO−d6)δ 11.91(s,1H),8.32(dd,J
=4.7,1.5Hz,1H),8.20(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7
.66−7.61(m,2H),7.57(d,J=1.9Hz,1H),7.39(d
d,J=8.0,4.7Hz,1H),7.30−7.22(m,2H),7.21(s
,1H),7.17(dd,J=8.2,1.9Hz,1H)。
−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
OSの質量計算値、344.1;m/z実測値、345.0[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 10.48(s,1H),8.40(dd,J=4.
8,1.5Hz,1H),8.20(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.63
(dd,J=8.4,1.4Hz,2H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7
.45−7.39(m,1H),7.39−7.32(m,3H),7.16(dd,J
=8.4,2.1Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H)。
−b]ピリジン。
の質量計算値、310.1;m/z実測値、311.0[M+H]+。1H NMR(5
00MHz,CDCl3)δ 8.50(dd,J=5.0,1.7Hz,2H),8.
45−8.37(m,1H),7.73−7.63(m,3H),7.52(d,J=8
.6Hz,1H),7.49−7.40(m,2H),7.40−7.29(m,3H)
,7.13(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.62(d,J=2.1Hz,
1H)。
b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
4OSの質量計算値、376.1;m/z実測値、377.0[M+H]+。1H NM
R(500MHz,CDCl3)δ 10.02(s,1H),8.06(d,J=8.
1Hz,1H),7.58(dd,J=8.9,5.3Hz,2H),7.45(d,J
=2.1Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.12(dd,J=
8.4,2.1Hz,1H),7.06−6.96(m,3H),2.68(s,3H)
。
ジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
5OSの質量計算値、363.1;m/z実測値、364.0[M+H]+。1H NM
R(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ 8.46(d,J=2.5Hz,1H
),8.41(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.21(dd,J=8.1,
1.5Hz,1H),8.15−8.07(m,1H),7.63(s,1H),7.6
0−7.57(m,1H),7.45(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.3
3−7.25(m,2H),7.10(dd,J=8.7,2.7Hz,1H)。
,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
5OSの質量計算値、377.1;m/z実測値、378.0[M+H]+。1H NM
R(400MHz,CD3OD/CDCl3)δ 8.21(d,J=5.3Hz,1H
),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.55(s,2H),7.39−7.3
4(m,1H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.27−7.22(m,2
H),2.64(s,3H)。
]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
FN4OSの質量計算値、396.0;m/z実測値、396.9[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.
78−7.68(m,1H),7.63−7.56(m,2H),7.54(s,1H)
,7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.28−7.17(m,2H),7.16
−7.05(m,2H)。
)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2
−オン。
5OSの質量計算値、431.0;m/z実測値、432.0[M+H]+。1H NM
R(400MHz,CDCl3)δ 10.09(br s,1H),8.36(d,J
=8.1Hz,1H),8.27(d,J=5.3Hz,1H),7.79(d,J=8
.3Hz,1H),7.49−7.47(m,1H),7.39−7.34(m,1H)
,7.26(dd,J=2.8,1.1Hz,3H)。
−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
N4OSの質量計算値、422.0;m/z実測値、422.9[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.5
9−7.53(m,2H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.48−7.3
4(m,4H),7.23−7.17(m,2H)。
ダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸te
rt−ブチル。2−クロロ−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0
g、4.4mmol)及び5−アミノ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブ
チル(0.59g、4.4mmol)のDMF(20mL)溶液を100℃で3時間加熱
した。4−フルオロベンズアルデヒド(0.60g、4.9mmol)を混合物に添加し
、反応物を30分間撹拌し、続いて、亜ジチオン酸ナトリウム(2.3g、13.2mm
ol)を添加した。100℃で12時間後、反応物を冷却し、EtOAc(100mL)
で希釈し、H2O(50mL×3)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減
圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(
1.1g、50%)を得た。MS(ESI):C26H20F4N4O2の質量計算値、
496.1;m/z実測値、497.0[M+H]+。
[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。5−(2−(4−フルオロ
フェニル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3
−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.60g、1.2m
mol)のAcOH(30mL)及びH2O(6mL)溶液に、三臭化ピリジニウム(0
.35g、1.1mmol)の酢酸(5mL)及びH2O(1mL)溶液を添加した。反
応混合物を80℃で加熱した。24時間後、反応物を減圧下で濃縮し、1N NaOH(
50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥さ
せ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサ
ン)して、標題化合物(0.09g、17%)を得た。MS(ESI):C21H12F
4N4Oの質量計算値、412.1;m/z実測値、413.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),8.24(d,J=8.
2Hz,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.67−7.62(m,2
H),7.24(s,1H),7.21−7.14(m,1H),7.11−7.04(
m,2H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),3.59(s,2H)。
リン−2−オン。
4Oの質量計算値、326.1;m/z実測値、327.2[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),8.39−8.36(m,1
H),8.18−8.14(m,1H),7.67−7.61(m,2H),7.43−
7.29(m,5H),7.19−7.15(m,1H),6.93(d,J=8.2H
z,1H),3.61(s,2H)。
b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
N4Oの質量計算値、358.1;m/z実測値、359.2[M+H]+。1H NM
R(500MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),8.01(d,J=8.2
Hz,1H),7.61−7.55(m,2H),7.17(d,J=8.2Hz,1H
),7.16−7.13(m,1H),7.08−7.00(m,2H),6.90(d
,J=8.2Hz,1H),3.58(s,2H),2.63(s,3H)。
]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、394.1;m/z実測値、395.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=8.2Hz,1H),8.0
2(s,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.66−7.60(m,2
H),7.48−7.42(m,1H),7.42−7.35(m,2H),7.23−
7.19(m,1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),3.60(s,2H)
。
b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
2N4Oの質量計算値、362.1;m/z実測値、363.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(dd,J=8.5,7.0Hz,1H
),8.08(br s,1H),7.64−7.56(m,2H),7.17−7.1
2(m,1H),7.09−7.02(m,2H),6.98−6.91(m,2H),
3.62(s,2H)。
−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
ノ)インドリン−2−オン。2−クロロ−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン(27g、120mmol)、5−アミノインドリン−2−オン(18g、120m
mol)及びEt3N(24g、240mmol)のTHF(250mL)溶液を、90
℃で12時間還流させた。反応物をエーテル(200mL)で希釈し、20分間撹拌した
ところ、沈殿物が形成された。反応物を濾過し、固体を45℃でオーブン乾燥させて、茶
色の固体として標題化合物(21g、86%)を得た。MS(ESI):C14H9F3
N4O3の質量計算値、338.1;m/z実測値、339.0[M+H]+。
ノ)インドリン−2−オン。5−((3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
−2−イル)アミノ)インドリン−2−オン(20g、59mmol)、10%Pd/C
(10g)及びMeOH(1L)の溶液を、20atmの圧力のH2でフラッシングした
。混合物を50℃で16時間撹拌した。反応物を濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮し
た。得られた固体をEtOHでスラリー化し、45℃でオーブン乾燥させて、オフホワイ
トの固体として標題化合物(12g、66%)を得た。MS(ESI):C14H11F
3N4Oの質量計算値、308.1;m/z実測値、309.0[M+H]+。
,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン。5−((3−アミノ−6−(ト
リフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)インドリン−2−オン(0.10g、
0.32mmol)及びCu(OAc)2(0.03g、0.16mmol)のAcOH
(16mL)溶液に、イソブチアルデヒド(0.03g、0.36mmol)を添加した
。反応物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、1N NaOHで希釈し、EtOAc(25
mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した
。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(0.06g、4
8%)を得た。MS(ESI):C18H15F3N4Oの質量計算値、360.1;m
/z実測値、361.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
9.28(s,1H),8.17(d,J=8.2Hz,1H),7.66(d,J=8
.3Hz,1H),7.27(d,J=1.9Hz,1H),7.20(dd,J=8.
2,2.1Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),3.58(s,2H
),3.16(hept,J=6.8Hz,1H),1.38(d,J=6.8Hz,6
H)。
5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
3N4OSの質量計算値、404.1;m/z実測値、405.0[M+H]+。1H
NMR(600MHz,CDCl3)δ 10.17(s,1H),8.19(d,J=
8.3Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.51−7.43(m
,1H),7.18−7.13(m,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),
3.19−3.11(m,1H),2.09−2.02(m,2H),2.01−1.9
4(m,2H),1.92−1.86(m,2H),1.67−1.59(m,2H)。
5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
3N4OSの質量計算値、418.1;m/z実測値、419.2[M+H]+。1H
NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.89(s,1H),8.20(d,J=8
.2Hz,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.46(d,J=2.0
Hz,1H),7.18(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.11(d,J=
8.3Hz,1H),2.79−2.71(m,1H),1.97−1.88(m,2H
),1.87−1.69(m,5H),1.38−1.18(m,3H)。
5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
3N4OSの質量計算値、376.1;m/z実測値、377.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.
63(d,J=8.3Hz,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.40
(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.32(d,J=8.5Hz,1H),1
.99−1.90(m,1H),1.43−1.36(m,2H),1.22−1.14
(m,2H)。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−
オン。
3N4O2Sの質量計算値、420.1;m/z実測値、421.0[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.89(s,1H),8.23(d,J=
8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.
1Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.09(d,J
=8.4Hz,1H),4.07−4.02(m,2H),3.44−3.36(m,2
H),3.09−3.00(m,1H),2.23−2.11(m,2H),1.82−
1.75(m,2H)。
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
3N5の質量計算値、343.1;m/z実測値、344.0[M+H]+。1H NM
R(600MHz,DMSO−d6)δ 13.46(br s,1H),8.25(s
,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),8.06(dd,J=1.9,0.
7Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.75(d,J=8.3H
z,1H),7.52(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),1.93−1.86(
m,1H),1.25−1.20(m,2H),1.12−1.03(m,2H)。
ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
3N4OSの質量計算値、364.1;m/z実測値、365.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.07(br s,1H),8.20(d
,J=8.3Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.46(d,J
=2.0Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.11(
d,J=8.4Hz,1H),2.85(q,J=7.5Hz,2H),1.40(t,
J=7.5Hz,3H)。
−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
3N4OSの質量計算値、378.1;m/z実測値、379.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.11(br s,1H),8.21(d
,J=8.3Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.48(d,J
=2.2Hz,1H),7.17(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.07(
d,J=8.4Hz,1H),3.20−3.04(m,1H),1.38(d,J=6
.9Hz,6H)。
ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
N4OSの質量計算値、350.0;m/z実測値、351.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 10.08(br s,1H),8.17(d,
J=8.2Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=
2.1Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.14(d
,J=8.4Hz,1H),2.59(s,3H)。
ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、332.1;m/z実測値、333.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(br s,1H),8.12(d,J
=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.27(s,1H)
,7.22(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,
1H),3.62(s,2H),2.58(s,3H)。
5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、400.2;m/z実測値、401.2[M+H]+。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.67(s,1H),8.29(d,J
=8.3Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.39(s,1H)
,7.33(dd,J=2.1,8.1Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,
1H),3.62(s,2H),2.72(tt,J=11.4,3.4Hz,1H),
1.95−1.81(m,2H),1.79−1.57(m,5H),1.34−1.0
8(m,3H)。
−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、372.1;m/z実測値、373.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.66(s,1H),8.31(d,J
=8.2Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.33(s,1H)
,7.27(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,
1H),3.68−3.55(m,3H),2.49−2.43(m,2H),2.19
−2.08(m,2H),2.02−1.80(m,2H)。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4O2の質量計算値、402.1;m/z実測値、403.1[M+H]+。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.68(s,1H),8.33(d,
J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.42(br s
,1H),7.36(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.03(d,J=8.
1Hz,1H),3.92−3.84(m,2H),3.62(s,2H),3.29(
dt,J=11.3,2.1Hz,2H),3.03(tt,J=3.8,11.3Hz
,1H),1.96−1.82(m,2H),1.80−1.71(m,2H)。
b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、374.1;m/z実測値、375.1[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=8.3Hz,1H),7.9
7(br s.,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.24(br s
.,1H),7.21(br.d.,J=8.6Hz,1H),7.03(d,J=8.
1Hz,1H),3.66(s,2H),2.72(d,J=7.4Hz,2H),2.
25(quind,J=13.6,6.8Hz,1H),0.95(d,J=6.7Hz
,6H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4O2の質量計算値、388.1;m/z実測値、389.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.69(br s.,1H),8.3
3(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.43(
s,1H),7.37(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.04(d,J=8
.1Hz,1H),3.99−3.85(m,3H),3.75(q,J=7.2Hz,
1H),3.63(s,2H),3.54(quin,J=7.5Hz,1H),2.3
7−2.29(m,1H),2.18−2.09(m,1H)。
ロピル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
6N4Oの質量計算値、414.1;m/z実測値、415.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.67(br s.,1H),8.35
(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d
,J=1.7Hz,1H),7.37(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.0
4(d,J=8.1Hz,1H),3.62(s,2H),3.04−2.99(m,2
H),2.94−2.82(m,2H)。
ダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、400.2;m/z実測値、401.2[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.18−8.12(m,2H),7.65(d
,J=8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.22(br.d.,J=8.4
Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),3.66(s,2H),2.8
5(d,J=7.5Hz,2H),2.41(spt,J=7.7Hz,1H),1.8
6−1.77(m,2H),1.66−1.50(m,4H),1.23−1.12(m
,2H)。
5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、358.1;m/z実測値、359.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.87(s,1H),8.04(d,J=8.
3Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.
36−7.32(m,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),3.62(s,
2H),1.97−1.88(m,1H),1.43−1.36(m,2H),1.20
−1.11(m,2H)。
]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、408.1;m/z実測値、409.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(br s.,1H),8.20(d,
J=8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.26−7.16
(m,3H),7.10−7.01(m,3H),6.97(s,1H),6.93(d
,J=8.4Hz,1H),4.22(s,2H),3.54(s,2H)。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン
3N6Oの質量計算値、410.1;m/z実測値、411.1[M+H]+。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.65(br s.,1H),8.52
(br s,1H),8.51−8.46(m,2H),8.30(d,J=8.3Hz
,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.32(br s.,1H),7
.27(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H
),4.44(s,2H),3.56(s,2H)。
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
3N4の質量計算値、370.1;m/z実測値、371.1[M+H]+。1H NM
R(500MHz,CDCl3)δ 8.69(br s.,1H),8.15(d,J
=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,1H)
,7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.29−7.26(m,1H),7.07
(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.60−6.54(m,1H),3.20
(quin,J=8.5Hz,1H),2.10−2.00(m,2H),2.00−1
.91(m,2H),1.91−1.81(m,2H),1.62−1.51(m,2H
)。
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
3N4の質量計算値、358.1;m/z実測値、359.1[M+H]+。1H NM
R(500MHz,CDCl3)δ 8.55(br s.,1H),8.16(d,J
=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.60(br.d,
J=1.7Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),7.30−7.27
(m,1H),7.08(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.58(br.d
.,J=2.3Hz,1H),1.37(s,9H)。
5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、386.1;m/z実測値、387.1[M+H]+。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.67(s,1H),8.29(d,J
=7.9Hz,1H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.39(br s.
,1H),7.34(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.03(d,J=8.
3Hz,1H),3.62(s,2H),3.17(quin,J=8.0Hz,1H)
,2.04−1.82(m,4H),1.82−1.69(m,2H),1.64−1.
49(m,2H)。
,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、374.1;m/z実測値、375.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.70(s,1H),8.31(d,J
=8.4Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.40(br s.
,1H),7.33(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.00(d,J=8.
1Hz,1H),3.68−3.55(m,2H),1.31(s,9H)。
イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]モルホリン。
ジフルオロ−3−ニトロピリジン(0.5g、3.1mmol)及びモルホリン(0.2
5mg、2.8mmol)のDMF(15mL)溶液を90℃で加熱した。2時間後、反
応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(25mL×3)で洗浄した。有機物を乾燥
させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキ
サン)して、標題化合物(0.47g、66%)を得た。MS(ESI):C9H10F
N3O3の質量計算値、227.1、m/z実測値、228.1[M+H]+。
)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]モルホリン。4−(2−フルオロ−3−
ニトロピリジン−4−イル)モルホリン(0.23g、1.0mmol)及び5−アミノ
インダゾール(0.13g、1.0mmol)のDMF(5mL)溶液を100℃で3時
間加熱した。rtに冷却した後、4−フルオロベンズアルデヒド(0.12g、1.0m
mol)を添加し、反応物を撹拌した。30分間後、亜ジチオン酸ナトリウム(0.53
g、3.0mmol)を添加し、反応物を再度100℃で加熱した。12時間後、反応物
をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(3×25mL)で洗浄した。有機層を乾燥
させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、Hex:EtOA
c)して、標題化合物(0.12g、29%)を得た。MS(ESI):C23H19F
N6Oの質量計算値、414.1;m/z実測値、415.2[M+H]+。1H NM
R(500MHz,DMSO−d6)δ 13.33(s,1H),8.16(s,1H
),7.94(d,J=5.7Hz,1H),7.84−7.83(m,1H),7.6
5(d,J=8.7Hz,1H),7.58−7.50(m,2H),7.28(dd,
J=8.7,1.9Hz,1H),7.22−7.15(m,2H),6.65(d,J
=5.8Hz,1H),3.99−3.92(m,4H),3.87−3.78(m,4
H)。
5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
):C24H20FN5O2の質量計算値、429.2;m/z実測値、430.2[M
+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),8.
07(d,J=6.6Hz,1H),7.61−7.51(m,2H),7.24(s,
1H),7.13(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.05−7.00(m,
2H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),6.57(d,J=6.6Hz,1H
),4.22−4.14(m,4H),3.99−3.93(m,4H),3.56(s
,2H)。
リジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン。2,6−ジフルオロ−3−ニ
トロピリジン(0.20g、1.3mmol)及び6−アミノベンゾ[d]チアゾール−
2(3H)−オン(0.20g、1.2mmol)のDMF(6mL)溶液を100℃で
1時間加熱した。ベンズアルデヒド(0.15g、1.4mmol)を混合物に添加し、
反応物を30分間撹拌し、続いて、亜ジチオン酸ナトリウム(0.65g、3.8mmo
l)を添加した。100℃で12時間後、反応物を冷却し、EtOAc(50mL)で希
釈し、H2O(25mL×3)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下
で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(0.
10g、22%)を得た。MS(ESI):C19H11FN4OSの質量計算値、36
2.1;m/z実測値、363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMS
O−d6)δ 12.19(br s,1H),8.39(dd,J=8.5,7.2H
z,1H),7.79(d,J=2.1Hz,1H),7.60−7.53(m,2H)
,7.48−7.37(m,3H),7.31(dd,J=8.4,2.1Hz,1H)
,7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.14(dd,J=8.5,0.8Hz,
1H)。
ン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。6−(5−フルオロ−2
−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾー
ル−2(3H)−オン(0.10g、0.28mmol)、ピペリジン(0.04g、0
.41mmol)及びDIEA(0.7mL、0.41mmol)のDMSO(3mL)
溶液を、120℃で24時間封管内で加熱した。反応物をEtOAc(15mL)で希釈
し、H2O(3×15mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で
濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM:NH3(MeOH)して、標題化合物(0
.04g、30%)を得た。MS(ESI):C24H21N5OSの質量計算値、42
7.2;m/z実測値、428.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDC
l3)δ 10.51(br s,1H),7.92(d,J=8.9Hz,1H),7
.56−7.49(m,2H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.36−7
.27(m,3H),7.18(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.07(d
,J=8.5Hz,1H),6.72(d,J=8.9Hz,1H),3.55−3.4
2(m,4H),3.22−3.17(m,1H),1.76−1.68(m,1H),
1.65−1.56(m,4H)。
−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
5O2Sの質量計算値、429.1;m/z実測値、430.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.96(d,J=8.9Hz,1H),7
.63(d,J=2.1Hz,2H),7.52−7.44(m,2H),7.40−7
.31(m,3H),7.28−7.17(m,2H),6.87(d,J=8.9Hz
,1H),3.66(t,J=4.9Hz,4H),3.37(dd,J=5.8,4.
3Hz,4H)。
ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
5OSの質量計算値、387.1;m/z実測値、388.1[M+H]+。1H NM
R(500MHz,CDCl3)δ 10.56(br s,1H),7.93(d,J
=8.9Hz,1H),7.57−7.51(m,2H),7.46(d,J=2.0H
z,1H),7.35−7.27(m,3H),7.17(dd,J=8.5,2.1H
z,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.58(d,J=8.9Hz,
1H),3.07(s,6H)。
5−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン。
ンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン。6−アミノベンゾ[d]チアゾール−2(3
H)−オン及び2−クロロ−3−ニトロピリジンを用いて、実施例1と同様の様式で標題
化合物を調製した。MS(ESI):C19H12N4OSの質量計算値、344.1;
m/z実測値、345.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
10.48(s,1H),8.40(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.2
0(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.63(dd,J=8.4,1.4Hz
,2H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.45−7.39(m,1H),
7.39−7.32(m,3H),7.16(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),
7.04(d,J=8.4Hz,1H)。
b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン。DCE(2mL
)及びH2O(0.8mL)中6−(2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン(100mg、0.29m
mol)及びジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛(190mg、0.58mmol)の混
合物に、tert−ブチルヒドロペルオキシド溶液(161μL、1.16mmol、7
0%)を滴下し、得られた混合物を100℃で2日間加熱した。ジフルオロメタンスルフ
ィン酸亜鉛(190mg、0.58mmol)の追加のアリコート及びDMSO(0.4
mL)を添加し、混合物を100℃で更に2日間加熱した。混合物を水で希釈し、EtO
Acで希釈し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(SiO2
、EtOAc/ヘキサンの0〜100%の勾配)して、標題化合物を得、これを更に精製
(分取HPLC、Agilent 1100シリーズXBridge Prep 18C
OBD 5μm、塩基性条件(水/MeCN中20mM水酸化アンモニウム))して、
黄色がかった固体を得た。この固体を、290nmで溶出を監視しながら更に精製(SF
C、固定相:Chiralpak IA 5μm 250×21mm、移動相:25%E
tOH、75%CO2)して、標題化合物(4.5mg、3.9%)を得た。MS(ES
I):C20H12F2N4OSの質量計算値、394.1;m/z実測値、395.0
[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.75(s,1H),
8.28(d,J=8.3Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.
62(d,J=7.5Hz,2H),7.53−7.41(m,2H),7.38(t,
J=7.6Hz,2H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),7.16(s,1H
),6.70(t,J=55.5Hz,1H)。
]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
C20H12F2N4OSの質量計算値、394.1;m/z実測値、395.0[M+
H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(dd,J=4.8,
1.5Hz,1H),8.21(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.73(d
,J=7.5Hz,2H),7.55−7.47(m,3H),7.37(dd,J=8
.1,4.8Hz,2H),7.22−7.16(m,1H),7.15−7.09(m
,1H),6.66(t,J=56.3Hz,1H)。
]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
C20H12F2N4OSの質量計算値、394.1;m/z実測値、395.0[M+
H]+。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 12.22(s,1H),
8.48(d,J=4.9Hz,1H),7.84(d,J=2.2Hz,1H),7.
76−7.52(m,4H),7.51−7.46(m,1H),7.46−7.39(
m,2H),7.35(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.25(d,J=8
.4Hz,1H)。
ン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
4OSの質量計算値、386.1;m/z実測値、387.0[M+H]+。1H NM
R(500MHz,CDCl3)δ 9.93(s,1H),8.32(d,J=5.1
Hz,1H),7.61(dd,J=8.4,1.4Hz,2H),7.45(d,J=
2.0Hz,1H),7.42−7.37(m,1H),7.37−7.31(m,2H
),7.21(d,J=5.1Hz,1H),7.14(dd,J=8.4,2.1Hz
,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),3.88(t,J=6.9Hz,1
H),1.49(d,J=7.0Hz,6H)。
−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−
オン。
リジン(11.0g、63.7mmol)を濃H2SO4(30mL)に溶解させ、得ら
れた溶液を10分間撹拌して、粘稠な黄色がかった溶液を形成した。二クロム酸ナトリウ
ム二水和物(25.7g、86.4mmol)を、得られた溶液にゆっくりと数回に分け
て添加した(注意:これは発熱性の高いプロセスであった)。rtで2時間撹拌した後、
反応混合物を50℃で16時間加熱した。氷(300g)を添加し、反応混合物2時間撹
拌し、次いで、混合物を冷凍庫で冷却した。沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄し、高真空下
で乾燥させて、緑がかった固体として標題化合物(10.1g、54.8%、純度70%
)を得た。MS(ESI):C6H3ClN2O4の質量計算値、202.0;m/z実
測値、202.9[M+H]+。
6−イル)ピコリン酸。6−クロロ−5−ニトロピコリン酸(1.0g、2.5mmol
、純度50%)、6−アミノ−2(3H)−ベンゾチアゾロン(0.92g、5.6mm
ol)及びDIEA(1.3mL、7.4mmol)のEtOH(10mL)溶液を80
℃で16時間還流させた。反応混合物に6−アミノ−2(3H)−ベンゾチアゾロン(1
02mg、0.61mmol)を更に添加し、80℃で16時間加熱した。得られた混合
物を冷凍庫で冷却した。沈殿物を濾過し、冷EtOHで洗浄し、高真空下で乾燥させて、
濃茶色の固体(1.5g、91%、純度50%)を得た。MS(ESI):C13H8N
4O5Sの質量計算値、332.0;m/z実測値、332.9[M+H]+。
6−イル)ピコリン酸。EtOH(18mL)中5−ニトロ−6−(2−オキソ−2,3
−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ピコリン酸(400mg、1.20mm
ol)及び塩化スズの混合物を85℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、セラ
イト(登録商標)で濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の油状物を得、これを更に精製する
ことなく次の工程でそのまま用いた。
[d]チアゾール−6−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン
酸。AcOH(20mL)中5−アミノ−6−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[
d]チアゾール−6−イル)ピコリン酸(360mg、1.19mmol)及びCu(O
Ac)2(132mg、0.714mmol)の混合物に、4−フルオロベンズアルデヒ
ド(226mg、1.79mmol)を添加した。反応物を50℃で30分間撹拌し、次
いで、空気開放しながら周囲温度で16時間撹拌した。沈殿物を冷EtOAcで洗浄し、
高真空下で乾燥させて、茶色の固体(381mg、63%、純度80%)を得た。MS(
ESI):C20H11FN4O3Sの質量計算値、406.1;m/z実測値、407
.0[M+H]+。
[d]チアゾール−6−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン
酸メチル。2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ
[d]チアゾール−6−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン
酸(500mg、1.23mmol)のMeOH(3.0mL)溶液に、p−TsOH(
58mg、0.31mmol)を添加した。反応物を80℃で16時間加熱した。反応混
合物を冷却し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜50%EtOAc:D
CM)して、標題化合物(120mg、23.0%)を得た。MS(ESI):C21H
13FN4O3Sの質量計算値、420.1;m/z実測値、420.9[M+H]+。
ミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン
。2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チ
アゾール−6−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸メチル
(86mg、0.20μmol)のTHF(2.0mL)溶液に、THF中1.0M L
AH(0.51mL、0.51mmol)をゆっくり添加した。得られた混合物を2時間
撹拌した。反応混合物に飽和ロッシェル塩(5.0mL)を添加し、2時間撹拌した。混
合物を水で希釈し、次いで、EtOAc(×3)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、
濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜100%EtOAc/DCM
)して、標題化合物(8.3mg、10%)を得た。MS(ESI):C20H13FN
4O2Sの質量計算値、392.1;m/z実測値、393.0[M+H]。1H NM
R(500MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=8.2Hz,1H),7.66
−7.55(m,2H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.30(d,J=
8.2Hz,1H),7.16(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.11−7
.00(m,3H),4.86(s,2H)。
H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)
−オン。
−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン。実施例1と同
様の様式で、標題化合物を調製した。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オ
ン。6−(2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]
ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン(368mg、0.9
79mmol)のAcOH(10mL)溶液に、mCPBA(676mg、3.92mm
ol)を添加し、得られた溶液をマイクロ波反応器内にて130℃で10分間加熱した。
反応混合物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜5%2M NH3(Me
OH):DCM)して、酸化化合物(48.1mg、12.5%)を得た。酸化化合物(
37mg、0.094mmol)にTFAA(0.5mL、3.6mmol)を添加した
。反応混合物を50℃で2時間加熱した。揮発分を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し(
1N NaOHを添加することによってpH=9に調整)、DCM/IPA(3/1)で
抽出した。DCM/IPA層を減圧下で濃縮し、EtOAc(2mL)を残渣に添加した
。溶液を冷凍庫で冷却し、濾過し、沈殿物を冷EtOAcで洗浄した。得られた固体を高
真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として標題化合物(4.7mg、13%)を得
た。MS(ESI):C20H13FN4O2Sの質量計算値、392.1;m/z実測
値、393.0[M+H]。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 7.6
9(t,J=1.4Hz,1H),7.61−7.51(m,2H),7.24(t,J
=8.9Hz,2H),7.20(d,J=1.3Hz,2H),6.59(s,1H)
,2.36(s,3H)。
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン。
)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン酸メチル。AcOH(
4mL)中5−((3−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミ
ノ)インドリン−2−オン(中間体46、154mg、0.5mmol)、4−オキソブ
タン酸メチル(69.6mg、0.6mmol)及び酢酸銅(II)(45.4mg、0
.25mmol)の混合物を40℃で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30m
L)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(3×30mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(
Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)
して、茶色のワックス状物として標題化合物(76mg、38%)を得た。MS(ESI
):C19H15F3N4O3の質量計算値、404.1、m/z実測値、405.1[
M+H]+。
−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン。0℃のTHF(
2mL)中3−(3−(2−オキソインドリン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル
)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン酸メチル(52mg、
0.13mmol)に、LAH溶液(0.19mL、THF中1M)を滴下した。混合物
を0℃で20分間撹拌し、MeOH(0.5mL)を添加することによってクエンチした
。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(2×20mL)で洗浄し、乾燥さ
せ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM/M
eOH)して、淡黄色の固体として標題化合物(21mg、43%)を得た。MS(ES
I):C18H15F3N4O2の質量計算値、376.1、m/z実測値、377.1
[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(s,1H),
8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.
27−7.17(m,2H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),3.77(t,
J=5.7Hz,2H),3.58(s,2H),2.98(t,J=7.0Hz,2H
),2.16−2.05(m,2H)。
−3−イル)インドリン−2−オン。
4Oの質量計算値、318.1;m/z実測値、319.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.95(d,J=8.1H
z,1H),7.21(d,J=1.9Hz,1H),7.20−7.13(m,1H)
,7.10(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),3
.61(s,2H),3.57(td,J=9.1,1.0Hz,1H),2.68−2
.52(m,5H),2.32−2.14(m,2H),2.09−1.88(m,2H
)。
イル)インドリン−2−オン。
4Oの質量計算値、292.1;m/z実測値、293.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),7.92(d,J=8.1H
z,1H),7.26(m,1H),7.24−7.17(m,1H),7.09(d,
J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),3.61(s,2H
),2.79(q,J=7.5Hz,2H),2.59(s,3H),1.36(t,J
=7.5Hz,3H)。
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4O2の質量計算値、388.1;m/z実測値、389.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.67(s,1H),8.35(d,
J=8.3Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.39(s,1H
),7.36−7.32(m,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),5.1
8(d,J=5.7Hz,2H),4.17(d,J=5.8Hz,2H),3.61(
s,2H),1.61(s,3H)。
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4O2の質量計算値、376.1;m/z実測値、377.0[M+H]+。1H
NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.67(s,1H),8.30(d,
J=8.2Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.39(s,1H
),7.35−7.30(m,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),3.7
6(t,J=6.7Hz,2H),3.62(s,2H),3.19(s,3H),3.
01(t,J=6.7Hz,2H)。
−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
アミン(中間体52)から、実施例38の工程Cと同様の様式で標題化合物を調製した。
MS(ESI):C20H19N5の質量計算値、329.2;m/z実測値、330.
1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(s,1H)
,7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(d,J=
8.8Hz,1H),7.35(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.12(d
,J=8.3Hz,1H),3.76−3.64(m,1H),2.57−2.42(m
,2H),2.23−1.86(m,5H),0.93−0.86(m,2H),0.8
6−0.80(m,2H)。
プロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
アミン(中間体52)から、実施例38の工程Cと同様の様式で標題化合物を調製した。
MS(ESI):C19H19N5の質量計算値、317.2;m/z実測値、318.
1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1H)
,7.90−7.84(m,2H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.38
(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),3
.20−3.09(m,1H),2.13−2.03(m,1H),1.32(s,3H
),1.31(s,3H),0.92−0.84(m,2H),0.84−0.79(m
,2H)。
−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン。
3N4O2の質量計算値、374.1;m/z実測値、375.0[M+H]+。
(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン。
トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。メチル2,2,2−ト
リクロロアセトイミデート(106μL、0.853mmol)を、N2−(1H−イン
ダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン(中間
体47、250mg、0.853mmol)の酢酸(2.84mL)溶液に添加した。反
応混合物をrtで16時間撹拌した。溶液を4N NaOHで中和し、水層をEtOAc
(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧
下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜50%EtOAc/ヘキサン)して、白色
の固体として標題化合物(266mg、74%)を得た。MS(ESI):C15H7C
l3F3N5の質量計算値、419.0、m/z実測値、421.9[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=8.1Hz,1H),8
.19(d,J=1.0Hz,1H),7.97−7.93(m,1H),7.78(d
,J=8.4Hz,1H),7.67−7.62(m,1H),7.44(dd,J=8
.8,2.0Hz,1H)。
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン。3−(1H
−インダゾール−5−イル)−2−(トリクロロメチル)−5−(トリフルオロメチル)
−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(70.0mg、0.166mmol)のAC
N(1.28mL)及び水(0.427mL)溶液に、アゼチジン(22.4μL、0.
333mmol)及び4M K2CO3(0.166mL)を添加した。反応混合物を1
8時間かけて85℃に加熱した。溶液を冷却し、水で希釈し、EtOAc(5mL×3)
で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。
精製(逆相HPLC、水中20nM NH4OH中5〜95%ACN)して、標題化合物
(2.10mg、3%)を得た。MS(ESI):C18H13F3N6Oの質量計算値
、386.1;m/z実測値、387.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,
CD3OD)δ 8.43(d,J=8.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.
92(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.7
Hz,1H),7.51−7.44(m,1H),4.70(t,J=7.8Hz,2H
),4.15(t,J=7.8Hz,2H),2.42(p,J=7.8Hz,2H)。
]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
N5OSの質量計算値、377.1;m/z実測値、378.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.80(d,J=8.
7Hz,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.55−7.50(m,2
H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,2.1H
z,1H),7.13−7.07(m,2H),6.60(d,J=8.7Hz,1H)
。
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、388.2;m/z実測値、389.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.68(s,1H),8.31(d,J
=8.2Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.33−7.30(
m,1H),7.28−7.24(m,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H)
,3.62(s,2H),2.69−2.61(m,1H),1.86−1.75(m,
2H),1.73−1.60(m,2H),0.75(t,J=7.4Hz,6H)。
−3−イル)インドリン−2−オン。
4Oの質量計算値、306.1;m/z実測値、307.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),7.94(d,J=8.1H
z,1H),7.25(s,1H),7.23−7.16(m,1H),7.09(d,
J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),3.61(s,2H
),3.08(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.59(s,3H),1.
35(d,J=6.9Hz,6H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド。
3N6Oの質量計算値、422.1;m/z実測値、423.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CDCl3)δ 9.58(s,1H),8.37(d,J=8.
4Hz,1H),8.14(s,1H),7.87−7.85(m,1H),7.81(
d,J=8.4Hz,1H),7.69−7.64(m,2H),7.60(d,J=8
.7Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.38−7.
31(m,2H),7.19−7.13(m,1H)。
ダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
アミン(中間体52)から、実施例38の工程Cと同様の様式で標題化合物を調製した。
MS(ESI):C22H16FN5の質量計算値、369.1;m/z実測値、370
.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=
1.0Hz,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H),7.73(dd,J=1
.8,0.7Hz,1H),7.59−7.48(m,3H),7.30(dd,J=8
.8,1.9Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.01−6.9
3(m,2H),2.19−2.10(m,1H),0.98−0.91(m,4H)。
ン−3−イル)インドリン−2−オン。
4Oの質量計算値、304.1;m/z実測値、305.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 7.89(s,1H),7.83(d,J=8.1H
z,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.38−7.32(m,1H)
,7.06(d,J=8.1Hz,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),3
.65(s,2H),2.58(s,3H),1.96−1.79(m,1H),1.4
0−1.24(m,2H),1.05(dd,J=8.2,2.7Hz,2H)。
ジン−3−イル]インドリン−2−オン。
ノ)インドリン−2−オン。2−クロロ−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン(27g、120mmol)、5−アミノインドリン−2−オン(18g、120m
mol)及びEt3N(24g、240mmol)のTHF(250mL)溶液を、90
℃で12時間還流させた。反応物をエーテル(200mL)で希釈し、20分間撹拌した
ところ、沈殿物が形成された。反応物を濾過し、濾液をH2Oでスラリー化し、45℃で
オーブン乾燥させて、茶色の固体として所望の化合物(21g、86%)を得た。MS(
ESI):C14H9F3N4O3の質量計算値、338.1;m/z実測値、339.
0[M+H]+。
ノ)インドリン−2−オン。2Lのフラスコ内の5−((3−ニトロ−6−(トリフルオ
ロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)インドリン−2−オン(20g、59mmol
)、10%Pd/C(10g)及びMeOH(1L)の溶液を、20atmの圧力のH2
でフラッシングした。混合物を50℃で16時間撹拌した。反応物を濾過し、得られた溶
液を減圧下で濃縮した。得られた固体をEtOHでスラリー化し、45℃でオーブン乾燥
させてオフホワイトの固体として所望の化合物(12g、66%)を得た。MS(ESI
):C14H11F3N4Oの質量計算値、308.1;m/z実測値、309.0[M
+H]+。
−3−イル]インドリン−2−オン。5−((3−アミノ−6−(トリフルオロメチル)
ピリジン−2−イル)アミノ)インドリン−2−オン(0.10g、0.32mmol)
のTFA(0.25mL、3.2mmol)溶液を、70℃で16時間撹拌した。反応物
を減圧下で濃縮し、1N NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×
3)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC
、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(0.09g、70%)を得た。
MS(ESI):C16H8F6N4Oの質量計算値、386.1;m/z実測値、38
7.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J
=8.4Hz,1H),8.36(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H)
,7.33−7.29(m,2H),7.09−7.04(m,1H),3.67(s,
2H)。
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体48)から、実施例88の工程Cと同様の様式で標題化合物を作
製した。MS(ESI):C15H7F6N5の質量計算値、371.1;m/z実測値
、372.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(
d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=0.9Hz,1H),8.03(d,
J=1.9Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.78(d,J=
8.8Hz,1H),7.51(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)。
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体48)から、実施例88の工程Cと同様の様式で標題化合物を作
製した。MS(ESI):C15H8F5N5の質量計算値、353.1;m/z実測値
、354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(
d,J=8.4Hz,1H),8.22(s,1H),8.03(s,1H),7.88
(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.9Hz,1H),7.52(d
,J=8.8Hz,1H),7.04(t,J=52.0Hz,1H)。
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体48)から、実施例38の工程Cと同様の様式で標題化合物を作
製した。MS(ESI):C18H10F3N5Sの質量計算値、385.1;m/z実
測値、386.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.
64(br s,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),8.12(d,J=
1.0Hz,1H),7.85(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.71(d
,J=8.3Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.43(dd,
J=5.0,1.1Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),
6.97(dd,J=3.8,1.2Hz,1H),6.92(dd,J=5.0,3.
8Hz,1H)。
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体48)から、実施例38の工程Cと同様の様式で標題化合物を作
製した。MS(ESI):C18H10F3N5Oの質量計算値、369.1;m/z実
測値、370.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.2
9(d,J=8.3Hz,1H),8.23(d,J=1.0Hz,1H),8.03−
7.98(m,1H),7.85−7.77(m,2H),7.71(d,J=1.6H
z,1H),7.46(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.49(dd,J=
3.6,1.8Hz,1H),6.31(d,J=3.5Hz,1H)。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
5N4Oの質量計算値、382.1;m/z実測値、383.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.67(br s,1H),8.57(
d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.40(s,
1H),7.35(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.99(d,J=8.2
Hz,1H),3.60(s,2H),2.13(t,J=19.4Hz,3H)。
[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
N4Oの質量計算値、368.1;m/z実測値、369.0[M+H]+。1H NM
R(500MHz,DMSO−d6)δ 10.72(br s,1H),8.56(d
,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.44(s,1
H),7.39(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.22(t,J=51.7
Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),3.67(s,2H)。
ン−3−イル)インドリン−2−オン。
lN4Oの質量計算値、324.1;m/z実測値、325.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.65(s,1H),8.01(d,J
=8.3Hz,1H),7.44−7.40(m,1H),7.39−7.34(m,1
H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H)
,3.62(s,2H),1.89−1.81(m,1H),1.16−1.12(m,
2H),1.08−1.01(m,2H)。
ミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、374.1;m/z実測値、375.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(s,1H),8.15(d,J=8.
2Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.
21−7.18(m,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),3.64(s,
2H),2.97−2.87(m,1H),2.00−1.89(m,1H),1.75
−1.65(m,1H),1.36(d,J=6.9Hz,3H),0.85(t,J=
7.4Hz,3H)。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、388.2;m/z実測値、389.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(s,1H),8.16(d,J=8.
2Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.
20−7.17(m,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),3.64(s,
2H),2.80(s,2H),0.99(s,9H)。
ロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体48)から、実施例38の工程Cと同様の様式で標題化合物を作
製した。MS(ESI):C15H10F3N5の質量計算値、317.1;m/z実測
値、318.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.6
4(br s,1H),8.16(d,J=8.2Hz,1H),8.12(s,1H)
,7.76(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,
1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.33(dd,J=8.8,1.9
Hz,1H),2.58(s,3H)。
ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、346.1;m/z実測値、347.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.94(s,1H),8.15(d,J=8.
2Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.2
,2.1Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),3.60(s,2H)
,2.85(q,J=7.5Hz,2H),1.75(s,1H),1.39(t,J=
7.5Hz,3H)。
ロフラン−3−イル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体48)から、実施例38の工程Cと同様の様式で標題化合物を作
製した。MS(ESI):C18H14F3N5Oの質量計算値、373.1;m/z実
測値、374.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.
49(br s,1H),8.20(d,J=8.1Hz,1H),8.15(s,1H
),7.77(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz
,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.32(dd,J=8.8,1.
9Hz,1H),4.15−3.99(m,3H),3.93−3.84(m,1H),
3.64−3.52(m,1H),2.56−2.43(m,1H),2.30−2.1
8(m,1H)。
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体48)から、実施例38の工程Cと同様の様式で標題化合物を作
製した。MS(ESI):C18H16F3N5の質量計算値、359.1;m/z実測
値、360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.8
4(br s,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),8.07(s,1H)
,7.73−7.66(m,2H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.27
−7.21(m,1H),2.71(d,J=7.3Hz,2H),2.30−2.17
(m,1H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
チル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体48)から、実施例38の工程Cと同様の様式で標題化合物を作
製した。MS(ESI):C18H16F3N5の質量計算値、359.1;m/z実測
値、360.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.7
9(br s,1H),8.21(dd,J=8.3,0.7Hz,1H),8.07(
d,J=1.0Hz,1H),7.73−7.65(m,2H),7.51(dt,J=
8.6,0.9Hz,1H),7.28−7.21(m,1H),2.98−2.83(
m,1H),2.05−1.88(m,1H),1.68(ddd,J=13.7,7.
5,6.3Hz,1H),1.36(d,J=6.9Hz,3H),0.84(t,J=
7.4Hz,3H)。
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体48)から、実施例38の工程Cと同様の様式で標題化合物を作
製した。MS(ESI):C18H14F3N5の質量計算値、357.1;m/z実測
値、358.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.0
4(br s,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),8.01(s,1H)
,7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.63(dd,J=2.0,0.7Hz,
1H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),7.18(dd,J=8.7,1.9
Hz,1H),3.67−3.56(m,1H),2.68−2.55(m,2H),2
.26−2.13(m,2H),2.05−1.92(m,2H)。
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体48)から、実施例38の工程Cと同様の様式で標題化合物を作
製した。MS(ESI):C19H16F3N5の質量計算値、371.1;m/z実測
値、372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.2
0(br s,1H),8.21(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=1
.1Hz,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.68(d,J=1.8
Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.20(dd,J=8.7,
1.9Hz,1H),3.20−3.06(m,1H),2.14−2.00(m,2H
),2.00−1.79(m,4H),1.66−1.51(m,2H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体48)から、実施例38の工程Cと同様の様式で標題化合物を作
製した。MS(ESI):C16H12F3N5の質量計算値、331.1;m/z実測
値、332.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.0
0(br s,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),8.01(s,1H)
,7.74−7.66(m,2H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),7.22
(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),2.84(q,J=7.5Hz,2H),1
.38(t,J=7.5Hz,3H)。
,5−b]ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−オン。
3N5Oの質量計算値、359.1;m/z実測値、360.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.97(s,1H),10.93(s,
1H),8.17(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H
),7.19−7.11(m,3H),1.94−1.86(m,1H),1.25−1
.17(m,2H),1.13−1.05(m,2H)。
,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン。
3N4O2の質量計算値、360.1;m/z実測値、361.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.
64(d,J=8.2Hz,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.35
(s,1H),7.32(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.26(d,J=
8.3Hz,1H),2.00−1.91(m,1H),1.42−1.36(m,2H
),1.22−1.15(m,2H)。
(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
3N5の質量計算値、359.1;m/z実測値、360.1[M+H]+。1H NM
R(400MHz,CDCl3)δ 11.00(br s,1H),8.22(d,J
=8.2Hz,1H),8.00(d,J=1.1Hz,1H),7.73−7.71(
m,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.39−7.34(m,1H)
,7.21(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),1.36(s,9H)。
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
実施例38と同様の様式で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H14F
3N5の質量計算値、345.1;m/z実測値、346.0[M+H]+。1H NM
R(500MHz,CDCl3)δ 10.66(br s,1H),8.20(d,J
=8.7Hz,1H),8.11(d,J=1.1Hz,1H),7.75(dd,J=
1.9,0.8Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.60−7.
54(m,1H),7.31(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),3.20−3.
12(m,1H),1.38(s,3H),1.36(s,3H)。
工程A:N2−(1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン−2,3−ジアミン。2−クロロ−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン(1.0g、4.4mmol)及び1H−インダゾール−5−アミン(0.58g、4
.4mmol)のDMF(22mL)溶液を110℃で加熱した。3時間後、亜ジチオン
酸ナトリウム(3.0g、17.7mmol)を混合物に添加し、反応物を110℃で5
時間撹拌した。反応物を水(200mL)で希釈し、20分間撹拌した。得られた沈殿物
を濾過し、H2Oで洗浄した。固体を45℃で乾燥させて、固体として標題化合物(0.
78g、60%)を得た。MS(ESI):C13H10F3N5の質量計算値、293
.1;m/z実測値、294.0[M+H]+。
オロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。N2−(1H−インダゾール−
5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン(0.20g、0
.68mmol)及びCu(OAc)2(0.06g、0.34mmol)のAcOH(
15mL)溶液に、イソブチルアルデヒド(0.06g、0.82mmol)を添加した
。反応物を2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、1N NaOHで希釈し、E
tOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(NaSO4)、減圧
下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(0
.15g、64%)を得た。MS(ESI):C17H14F3N5の質量計算値、34
5.1;m/z実測値、346.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMS
O−d6)δ 13.45(s,1H),8.33(dt,J=8.2,0.6Hz,1
H),8.24(d,J=1.0Hz,1H),8.04(dd,J=1.9,0.8H
z,1H),7.82−7.70(m,2H),7.48(dd,J=8.8,1.9H
z,1H),3.09(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.26(d,J=
6.8Hz,6H)。
)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
4N5の質量計算値、397.1;m/z実測値、398.0[M+H]+。1H NM
R(500MHz,DMSO−d6)δ 13.44(br s,1H),8.46(d
,J=8.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.97(dd,J=1.9,0.
7Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.7H
z,1H),7.67−7.61(m,2H),7.41(dd,J=8.7,1.9H
z,1H),7.28−7.21(m,2H)。
ン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
O2Sの質量計算値、360.1;m/z実測値、361.1[M+H]+。1H NM
R(400MHz,DMSO−d6)δ 10.86(br s,1H),8.03(d
,J=8.6Hz,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.56−7.4
7(m,2H),7.41−7.32(m,3H),7.25(dd,J=8.4,2.
1Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,J=8.5H
z,1H)。
ピリジン−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N6の質量計算値、330.1;m/z実測値、331.1[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δ 13.99(br s,1H),8.55(d,
J=2.3Hz,1H),8.45(d,J=2.3Hz,1H),8.33(dd,J
=4.8,1.4Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(dd,J=7.9,
1.4Hz,1H),7.67−7.59(m,2H),7.42(dd,J=8.0,
4.7Hz,1H),7.30−7.21(m,2H)。
オロエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体47、20mg、0.068mmol)をトリフルオロメタンス
ルホン酸(0.5mL、5.65mmol)に入れた。3,3,3−トリフルオロプロパ
ン酸(6.0μL、0.068mmol)を添加し、これを120℃で72時間撹拌した
。反応物を0℃に冷却し、4N NaOHで中和し、水層をEtOAcで抽出した。合わ
せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(逆相HPL
C、水中20nM NH4OH中5〜95%ACN)して、標題化合物(9.5mg、3
6%)を得た。MS(ESI):C16H9F6N5の質量計算値、385.1;m/z
実測値、386.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.
35(d,J=8.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.97(s,1H),7
.82(d,J=8.5Hz,2H),7.45(dd,J=8.9,1.9Hz,1H
),3.94(q,J=10.2Hz,2H)。
ルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミン(中間体47、70mg、0.239mmol)の酢酸(0.2mL)溶
液に、オルト炭酸テトラエチル(1.0mL、4.77mmol)を添加した。反応混合
物を70℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。精製(逆相HPLC
、水中20nM NH4OH中5〜95%ACN)して、標題化合物(15mg、18%
)を得た。MS(ESI):C16H12F3N5Oの質量計算値、347.1;m/z
実測値、348.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.
19(d,J=1.0Hz,1H),7.99(dd,J=2.1,0.7Hz,1H)
,7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.75−7.72(m,1H),7.66
(d,J=8.2Hz,1H),7.55(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),4
.70(q,J=7.1Hz,2H),1.46(t,J=7.1Hz,3H)。
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパノール。
ロメチル)ピリジン−3−イル)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド。N2
−(1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,3−
ジアミン(中間体47、70mg、0.239mmol)を、乾燥バイアル内のDMF(
0.6mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(鉱油中60%、9.5mg、0.24m
mol)を添加し、続いて、1−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸エチル(28.8
μL、0.24mmol)を滴下した。この反応物を60℃で16時間撹拌した。反応物
をEtOAc及び水で希釈し、水層をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を
合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLC
(水中20nM NH4OH中5〜95%ACN、254nm)によって精製して、標題
化合物(19mg、21%)を得た。MS(ESI):C17H14F3N5O2の質量
計算値377.3、m/z実測値378.0[M+H]+。1H NMR(400MHz
,CD3OD)δ 8.11−8.06(m,1H),7.96(s,1H),7.84
(d,J=7.9Hz,1H),7.56−7.45(m,2H),7.19(d,J=
7.9Hz,1H),1.38−1.32(m,2H),1.15−1.09(m,2H
)。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパノール。N−(2−((1H
−インダゾール−5−イル)アミノ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル
)−1−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド(21mg、0.056mmol)を
、80℃で16時間AcOH(0.56mL)中で加熱した。反応物をEtOAcを希釈
し、4N NaOHで中和し、水相をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を
合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLC
(水中20nM NH4OH中5〜95%ACN)によって精製して、標題化合物(3.
3mg、17%)を得た。MS(ESI):C17H12F3N5Oの質量計算値、35
9.1;m/z実測値、360.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3
OD)δ 8.22(d,J=8.2Hz,1H),8.19(d,J=1.0Hz,1
H),8.01(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),7.78−7.69(m,2
H),7.56(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),1.41−1.35(m,2
H),1.12−1.05(m,2H)。
イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−ジアミンから、実施例88の工程Cと同様の様式で標題化合物を調製した。MS(
ESI):C16H10F5N5の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.0
[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.40(d,J=8.
3Hz,1H),8.17(d,J=1.1Hz,1H),7.95(dd,J=1.9
,0.8Hz,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),7.75−7.70(
m,1H),7.46(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),2.22−2.05(
m,3H)。
−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ロメチル)ピリジン−3−イル)−2−フルオロプロパンアミド。N2−(1H−インダ
ゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン(中間体
47、25mg、0.085mmol)及びHATU(32mg、0.085mmol)
を、窒素下で乾燥フラスコ内のDMF(0.26mL)中に溶解させた。2−フルオロプ
ロパン酸(6.6μL、0.085mmol)を添加し、続いて、TEA(24μL、0
.171mmol)を添加した。この反応物を、窒素下にてrtで16時間撹拌した。反
応物をEtOAc及び水で希釈し、水層をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機
層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を精製する
ことなく次の反応に持ち込んだ。MS(ESI):C16H13F4N5Oの質量計算値
367.3、m/z実測値368.0[M+H]+。
イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。N−(2−((
1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−
イル)−2−フルオロプロパンアミド(25mg、0.068mmol)をAcOH(0
.68mL)に入れ、16時間かけて80℃に加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、
4N NaOHで中和し、水層をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を合わ
せ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLC(水
中20nM NH4OH中5〜95%ACN)によって精製して、標題化合物(13mg
、55%)を得た。MS(ESI):C16H11F4N5の質量計算値、349.1;
m/z実測値、350.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ
8.36(d,J=8.3Hz,1H),8.21(d,J=1.1Hz,1H),7
.99(d,J=1.9Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.8
0−7.76(m,1H),7.49(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),5.8
9−5.74(m,1H),1.81(dd,J=23.9,6.5Hz,3H)。
インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
例1と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C23H20FN5の質量
計算値、385.2;m/z実測値、386.1[M+H]+。1H NMR(500M
Hz,DMSO−d6)δ 13.35(s,1H),8.16(s,1H),8.11
(d,J=8.4Hz,1H),7.85(d,J=1.5Hz,1H),7.68(d
,J=8.8Hz,1H),7.59−7.54(m,2H),7.45(d,J=8.
4Hz,1H),7.38−7.33(m,1H),7.20(t,J=8.9Hz,2
H),1.28(s,9H)。
プロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
の質量計算値、331.2;m/z実測値、332.1[M+H]+。1H NMR(4
00MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=1.0Hz,1H),7.98(d,
J=8.3Hz,1H),7.85(dd,J=2.2,0.6Hz,1H),7.78
−7.74(m,1H),7.37(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.25
(d,J=8.3Hz,1H),3.75−3.64(m,1H),3.11−2.99
(m,1H),2.59−2.46(m,2H),2.23−2.12(m,2H),2
.07−1.88(m,2H),1.24(d,J=7.0Hz,6H)。
)−5−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):のC22H18FN5質量計算値、
371.2;m/z実測値、372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,D
MSO−d6)δ 13.37(s,1H),8.17(s,1H),8.11(d,J
=8.2Hz,1H),7.89−7.86(m,1H),7.69(d,J=8.8H
z,1H),7.60−7.53(m,2H),7.34(dd,J=8.7,2.0H
z,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),7.24−7.16(m,2H)
,3.08−2.98(m,1H),1.20(d,J=6.9Hz,6H)。
ール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N5の質量計算値、411.1;m/z実測値、412.0[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δ 13.42(s,1H),8.45(d,J=8
.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.96(d,J=1.6Hz,1H),7
.87(d,J=8.2Hz,1H),7.75−7.70(m,2H),7.41(d
d,J=8.8,1.9Hz,1H),7.27−7.20(m,1H),7.15−7
.05(m,1H),2.18(d,J=1.9Hz,3H)。
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N5の質量計算値、393.1;m/z実測値、394.0[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δ 13.41(s,1H),8.45(d,J=8
.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(dd,J=2.0,0.7Hz,
1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H
),7.59(s,1H),7.41(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.2
9−7.16(m,3H),2.24(s,3H)。
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N5の質量計算値、393.1;m/z実測値、394.0[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO−d6)δ 13.41(s,1H),8.44(d,J=8
.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J=1.6Hz,1H),7
.85(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.5
1−7.46(m,2H),7.40(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.2
1−7.13(m,2H),2.28(s,3H)。
(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ロメチル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド。塩化イソニコチノイル(35mg
、0.247mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、N2−(1H−インダゾール−
5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン(中間体47、6
9mg、0.235mmol)及びDIEA(0.16mL、1.18mmol)を添加
した。反応物をrtで5時間撹拌した。反応物をEtOAc及び水で希釈し、水層をEt
OAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過
し、減圧下で濃縮した。粗物質を精製することなく次の反応に持ち込んだ。MS(ESI
):C19H13F3N6Oの質量計算値398.4、m/z実測値399.0[M+H
]+。
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。N−(2−((1H−インダゾール
−5−イル)アミノ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イソニコチン
アミド(45mg、0.113mmol)をAcOH(3.0mL)中に入れ、16時間
かけて80℃に加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、4N NaOHで中和し、水層
をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)
、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLC(水中20nM NH4OH中5〜
95%ACN)によって精製して、標題化合物(6.5mg、15%)を得た。MS(E
SI):C19H11F3N6の質量計算値、380.1;m/z実測値、381.0[
M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.77−7.72(m,
2H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=0.9Hz,1H
),7.13(d,J=1.9Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),
6.95−6.91(m,1H),6.83−6.78(m,2H),6.62(dd,
J=8.8,1.9Hz,1H)。
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
アミン(中間体52、58mg、0.22mmol)のTFA(0.17mL、2.2m
mol)溶液を、70℃で7時間撹拌した。反応物をEtOAc及び水で希釈し、4N
NaOHでpHを中和した。水層をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機層を乾燥
させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(水中20nM
NH4OH中5〜95%ACN)によって精製して、標題化合物(10mg、13%)
を得た。MS(ESI):C17H12F3N5の質量計算値、343.1;m/z実測
値、344.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.20
(s,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),7.94(d,J=1.8Hz
,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.8,2.
0Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),2.20−2.12(m,1
H),0.98−0.92(m,2H),0.89−0.84(m,2H)。
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド。
F3N6Oの質量計算値、374.1;m/z実測値、375.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(d,J=8.6Hz,1H),8.
21(s,1H),7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=8.3
Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.54(dd,J=8.9,
2.0Hz,1H),3.07(s,3H),3.01(s,3H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド。
F3N6Oの質量計算値、360.1;m/z実測値、361.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.
18(s,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H),7.84(d,J=8.4
Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.49−7.40(m,1H
),2.88(s,3H)。
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド。
オロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例81、工程Aの生成物、
50.0mg、0.119mmol)のDMF(0.743mL)溶液に、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(19.3mg、0.143mmol)及びTEA(49.6μL、0
.357mmol)を滴下した。この溶液を45分間かけて60℃に加熱した。シクロプ
ロピルアミン(25.0μL、0.357mmol)を添加し、溶液を70℃で3時間撹
拌した。溶液を冷却し、水で希釈し、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有
機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLC(
水中20nM NH4OH中5〜95%ACN)によって精製して、標題化合物(8.4
0mg、18%)を得た。MS(ESI):C18H13F3N6Oの質量計算値、38
6.1;m/z実測値、387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3
OD)δ 8.42(dd,J=8.5,0.7Hz,1H),8.19(d,J=1.
0Hz,1H),7.90(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),7.84(d,J
=8.4Hz,1H),7.72(dt,J=8.8,0.9Hz,1H),7.45(
dd,J=8.8,1.9Hz,1H),2.82−2.74(m,1H),0.82−
0.74(m,2H),0.66−0.60(m,2H)。
ルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N5Oの質量計算値、333.1;m/z実測値、334.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),8.02−7.96(
m,2H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,
1H),7.55(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),4.26(s,3H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン。
ロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン(中間体47、30mg、0.102mmol)
を、窒素雰囲気下で乾燥フラスコに入れた。エチルイソチオシアネート(9.0μL、0
.102mmol)を添加し、続いて、ジシクロヘキシルカルボジイミド(42mg、0
.205mmol)を添加した。これを65℃で16時間加熱した。反応物をEtOAc
及び水で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO
4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLC(水中20nM NH4OH中
5〜95%ACN)によって精製して、標題化合物(1.9mg、5%)を得た。MS(
ESI):C16H13F3N6の質量計算値、346.1;m/z実測値、347.0
[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.21(s,1H),
7.94(d,J=1.9Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.
68(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.42
(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),3.50(q,J=7.2Hz,2H),1
.25(t,J=7.2Hz,3H)。
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン。
F3N6の質量計算値、400.2;m/z実測値、401.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=0.9Hz,1H),7.9
3(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),7.78(dt,J=8.8,1.0Hz
,1H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1
H),7.41(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),3.92−3.83(m,1
H),2.07−1.99(m,2H),1.83−1.73(m,2H),1.70−
1.62(m,1H),1.51−1.37(m,2H),1.37−1.25(m,2
H),1.24−1.11(m,1H)。
5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
3N4OSの質量計算値、390.1;m/z実測値、391.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.23(s,1H),8.34(d,
J=7.9Hz,1H),7.82−7.76(m,2H),7.40(dd,J=8.
4,2.1Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),3.71−3.60
(m,1H),2.49−2.40(m,2H),2.18−2.09(m,2H),2
.02−1.93(m,1H),1.92−1.81(m,1H)。
,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
5O2Sの質量計算値、421.2;m/z実測値、422.1[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(s,1H),6.94(dd,J=8
.3,2.1Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.36(s,1
H),4.12(q,J=7.2Hz,1H),4.0(s,4H),3.49−3.3
2(m,1H),2.61−2.44(m,4H),2.16−2.05(m,2H),
1.93(dt,J=18.0,9.5Hz,2H),1.66−1.42(m,4H)
。
リジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
実施例88と同様の様式で、標題化合物を調製した。
工程A:6−((3−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミ
ノ)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン。2−クロロ−3−ニトロ−6−(トリ
フルオロメチル)ピリジン(2.0g、8.8mmol)及び6−アミノベンゾ[d]チ
アゾール−2(3H)−オン(1.5g、8.8mmol)のDMF(40mL)溶液を
110℃で加熱した。3時間後、亜ジチオン酸ナトリウム(6.1g、35.3mmol
)を混合物に添加し、110℃で5時間撹拌した。反応物を水(320mL)で希釈し、
20分間撹拌したところ、沈殿物が形成された。反応物を濾過し、固体をH2Oで洗浄し
、45℃でオーブン乾燥させて、固体として所望の化合物(2.6g、90%)を得た。
MS(ESI):C13H9F3N4OSの質量計算値、326.05、m/z実測値、
327.0[M+H]+。
ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン。6−((3−アミノ
−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール−
2(3H)−オン(2.5g、7.7mmol)のTFA(40mL)溶液を、70℃で
16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3(200mL)で希釈し
、EtOAc(150mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4
)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化
合物(1.7g、55%)を得た。MS(ESI):C15H6F6N4OSの質量計算
値、404.0;m/z実測値、404.9[M+H]+。1H NMR(500MHz
,DMSO−d6)12.32(s,1H),8.72(d,J=8.4Hz,1H),
8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=2.1Hz,1H),7.
59(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H)
。
ジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
OSの質量計算値、322.1;m/z実測値、323.0[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 11.01(s,1H),8.17(d,J=5.0
Hz,1H),7.51(d,J=2.1Hz,1H),7.24(dd,J=8.4,
2.1Hz,1H),7.07(dd,J=5.0,0.8Hz,1H),7.00(d
,J=8.3Hz,1H),2.67(s,3H),1.89−1.82(m,1H),
1.36−1.31(m,2H),1.09−1.02(m,2H)。
4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
5O2Sの質量計算値、407.1;m/z実測値、408.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.14(s,1H),7.78(d,J
=2.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.30(
d,J=8.4Hz,1H),6.43(s,1H),3.77(s,8H),2.31
(s,3H),1.83−1.72(m,1H),1.06−0.99(m,2H),0
.97−0.88(m,2H)。
)−7−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N5の質量計算値、337.1;m/z実測値、338.0[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ 11.14(br s,1H),8.02(s,1H
),7.61(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),7.41(d,J=8.7Hz
,1H),7.14(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.11(d,J=1.
0Hz,1H),3.61−3.49(m,1H),2.74(d,J=0.7Hz,3
H),2.66−2.53(m,2H),2.19−2.08(m,2H),1.99−
1.87(m,2H)。
ル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N5の質量計算値、435.0;m/z実測値、436.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.89(s,1H),8.39(s,1
H),8.34(d,J=8.1Hz,1H),8.01(d,J=1.6Hz,1H)
,7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),3
.72−3.61(m,1H),2.56−2.43(m,2H),2.15−2.03
(m,2H),2.01−1.91(m,1H),1.91−1.81(m,1H)。
]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、332.1;m/z実測値、333.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.9
9(s,1H),7.33−7.28(m,2H),7.27(s,1H),7.02(
d,J=8.9Hz,1H),3.65(s,2H),2.63(s,3H)。
5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
)インドリン−2−オン。EtOH(10mL)中2−クロロ−6−(ジフルオロメチル
)−3−ニトロピリジン(中間体48、工程Eの生成物、1.8mL、ベンゼン中1.0
M、1.8mmol)、5−アミノインドリン−2−オン(330mg、2.16mmo
l)及びDIEA(0.62mL、3.6mmol)の混合物を90℃で3時間還流させ
た。反応物を冷却したところ、沈殿物が形成された。混合物を濾過し、沈殿物を冷EtO
Hで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、茶色の固体として標題化合物(510mg
、88%)を得た。MS(ESI):C14H10F2N4O3の質量計算値、320.
1;m/z実測値、321.0[M+H]+。
)インドリン−2−オン。100mLのフラスコ内のEtOH(13mL)及びTHF(
13mL)中5−((6−(ジフルオロメチル)−3−ニトロピリジン−2−イル)アミ
ノ)インドリン−2−オン(510mg、1.6mmol)、10%Pd/C(54mg
)の混合物をH2バルーン下に置き、16時間撹拌した。反応物をセライト(登録商標)
で濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮して、灰色の固体として所望の化合物(464m
g、100%)を得た。MS(ESI):C14H12F2N4Oの質量計算値、290
.1、m/z実測値、291.0[M+H]+。
,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン。5−((3−アミノ−6−(ジ
フルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)インドリン−2−オン(0.10g、0
.34mmol)及びCu(OAc)2(0.03g、0.17mmol)のAcOH(
5.8mL)溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(39μL、0.52mmo
l)を添加した。反応物を1時間撹拌し、次いで、15%NaOH(6mL)で塩基性化
した。反応混合物を水(45mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。
有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO
2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(88mg、75%)を得た。MS(ES
I):C18H14F2N4Oの質量計算値、340.1;m/z実測値、341.1[
M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1H),8
.05(d,J=8.2Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.4
5−7.31(m,2H),7.07(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),6.6
3(t,J=55.6Hz,1H),3.74−3.61(m,2H),1.99−1.
83(m,1H),1.45−1.33(m,2H),1.13(dd,J=8.2,2
.8Hz,2H)。
5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
F2N4Oの質量計算値、342.1;m/z実測値、343.0[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48(s,1H),8.16(d,J=8
.2Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.25−7.22(m,
1H),7.05(dd,J=8.1,0.6Hz,1H),6.63(t,J=55.
5Hz,1H),3.66(s,2H),3.19−3.09(m,1H),1.37(
d,J=6.8Hz,6H)。
]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
N4OSの質量計算値、350.0;m/z実測値、351.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 9.41(s,1H),8.15(d,J=8.
3Hz,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),7.32−7.28(m,2
H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),2.67(s,3H)。
ジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
4OSの質量計算値、322.1;m/z実測値、323.0[M+H]+。1H NM
R(500MHz,DMSO−d6)δ 12.18(s,1H),7.87−7.81
(m,2H),7.44(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.33(d,J=
8.3Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,1H),2.45(s,3H),
1.89−1.78(m,1H),1.15−1.08(m,2H),1.05−0.9
7(m,2H)。
ン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
4OSの質量計算値、324.1;m/z実測値、325.0[M+H]+。1H NM
R(500MHz,DMSO−d6)δ 12.19(s,1H),7.92(d,J=
8.1Hz,1H),7.80(d,J=2.1Hz,1H),7.38(dd,J=8
.4,2.2Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.14(d,J
=8.1Hz,1H),3.07−2.97(m,1H),2.45(s,3H),1.
23(d,J=6.8Hz,6H)。
ン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
4OSの質量計算値、336.1;m/z実測値、337.0[M+H]+。1H NM
R(500MHz,DMSO−d6)δ 12.17(s,1H),7.94(d,J=
8.1Hz,1H),7.72(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.34−7
.26(m,2H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),3.63−3.52(m
,1H),2.45(s,3H),2.44−2.37(m,2H),2.15−2.0
5(m,2H),2.00−1.90(m,1H),1.90−1.80(m,1H)。
,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
2N4Oの質量計算値、328.1;m/z実測値、329.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),8.04(d,J=8.
2Hz,1H),7.34−7.27(m,2H),7.20(d,J=8.3Hz,1
H),6.99−6.91(m,1H),3.62(s,2H),2.62(s,3H)
,2.19(t,J=18.9Hz,3H)。
チル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5の質量計算値、289.1;m/z実測値、290.1[M+H]+。1H NMR(
500MHz,CDCl3)δ 12.06(s,1H),7.97(t,J=1.0H
z,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=1.9Hz,
1H),7.35−7.26(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),2
.83−2.53(m,3H),1.80(s,1H),1.48−1.21(m,2H
),1.12−0.89(m,2H)。
ル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5の質量計算値、291.1;m/z実測値、292.1[M+H]+。1H NMR(
500MHz,CDCl3)δ 11.75(s,1H),8.03−7.98(m,2
H),7.66(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),7.35(d,J=8.5H
z,1H),7.21−7.18(m,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H)
,3.11−2.99(m,1H),2.65(s,3H),1.33(d,J=6.9
Hz,6H)。
ル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5の質量計算値、303.1;m/z実測値、304.1[M+H]+。1H NMR(
500MHz,CDCl3)δ 12.29(s,1H),8.04(d,J=8.1H
z,1H),7.93(d,J=1.0Hz,1H),7.56(dd,J=1.9,0
.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,1.0Hz,1H),7.17(d,
J=8.1Hz,1H),7.08(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),3.60
−3.50(m,1H),2.69(s,3H),2.66−2.52(m,2H),2
.15(dddd,J=11.9,9.5,6.5,4.2Hz,2H),2.03−1
.86(m,2H)。
,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
2N4OSの質量計算値、346.1;m/z実測値、347.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.28(s,1H),8.10(d,J=
8.2Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.28−7.22(m
,2H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),2.69(s,3H),2.20(
t,J=18.9Hz,3H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
3N5の質量計算値、317.1;m/z実測値、318.0[M+H]+。1H NM
R(400MHz,CDCl3)δ 11.10(s,1H),8.17(d,J=8.
3Hz,1H),8.08(d,J=1.0Hz,1H),7.79(d,J=1.8H
z,1H),7.48−7.43(m,1H),7.35−7.29(m,2H),2.
67(s,3H)。
イル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
2N5の質量計算値、313.1;m/z実測値、314.0[M+H]+。1H NM
R(400MHz,CDCl3)δ 11.18(s,1H),8.10(d,J=8.
2Hz,1H),8.03(d,J=1.0Hz,1H),7.80−7.76(m,1
H),7.41−7.37(m,1H),7.34−7.30(m,1H),7.25(
d,J=8.4Hz,1H),2.66(s,3H),2.17(t,J=18.8Hz
,3H)。
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
リン−2−オン(中間体48、工程Gの生成物、0.10g、0.34mmol)のTF
A(0.40mL、5.2mmol)溶液を、80℃で16時間撹拌した。反応物を減圧
下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL×3)で
抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精
製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(19mg、15%)
を得た。MS(ESI):C16H9F5N4Oの質量計算値、368.1;m/z実測
値、369.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.39
(d,J=8.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz
,1H),7.34−7.28(m,2H),7.07(d,J=8.9Hz,1H),
6.64(t,J=55.2Hz,1H),3.68(s,2H)。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
2F4N4Oの質量計算値、364.1;m/z実測値、365.0[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.30(d,J=8.3Hz,1H),7
.72(d,J=8.3Hz,2H),7.37−7.29(m,2H),7.02(d
,J=8.9Hz,1H),6.63(t,J=55.3Hz,1H),3.66(s,
2H),2.21(t,J=19.0Hz,3H)。
−5−メチルスルファニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
FN4Sの質量計算値、374.1;m/z実測値、375.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.41(s,3H)6.51(t,J=2
.1Hz,1H)7.08(dd,J=8.6,2.1Hz,1H)7.14−7.21
(m,2H)7.24(d,J=8.6Hz,1H)7.49(t,J=2.8Hz,1
H)7.53(d,J=8.6Hz,1H)7.55−7.60(m,2H)7.62(
d,J=2.1Hz,1H)8.06(d,J=8.6Hz,1H)11.42(br
s,1H)。
,5−b]ピリジン−5−オール。
6mmol)及び1H−インダゾール−5−アミン(115mg、0.86mmol)の
DMF(2.5mL)溶液を、100℃で3時間加熱した。ベンズアルデヒド(90mg
、0.86mmol)を混合物に添加し、反応物を30分間撹拌し、続いて、亜ジチオン
酸ナトリウム(150mg、0.86mmol)を添加した。100℃で12時間後、反
応物を冷まし、EtOAc(100mL)で希釈し、H2O(50mL×3)で洗浄した
。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、Si
O2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(25mg、10%)を得た。MS(E
SI):C19H13N5Oの質量計算値、327.1;m/z実測値、328.0[M
+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 13.33(s,1H)
,10.76(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1
H),7.90(dd,J=1.9,0.7Hz,1H),7.66(d,J=8.7H
z,1H),7.52−7.48(m,2H),7.36−7.27(m,4H),6.
62(d,J=8.5Hz,1H)。
トキシ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
チル)−1H−インダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5
(4H)−オン。5−アミノ−6−((1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メ
チル)−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)ピリジン−2(1H)−オン(中間体
49、350mg、0.94mmol)のDMF(12.0mL)溶液に、シクロプロパ
ンカルバルデヒド(0.24mL、1.8mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(53
8mg、2.83mmol)を添加した。得られた混合物を85℃で1時間加熱した。反
応物を冷まし、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO
4)、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCMを用いて微粉化して、標題化合物(22
5mg、56%)を得た。MS(ESI):C22H27N5O2Siの質量計算値、4
21.6;m/z実測値、422.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DM
SO−d6)δ 10.57(s,1H),8.40−8.29(m,1H),8.14
−8.06(m,1H),8.06−7.98(m,1H),7.89(d,J=8.5
Hz,1H),7.64(dt,J=8.8,2.8Hz,1H),6.56(d,J=
8.5Hz,1H),5.91(s,2H),3.71−3.58(m,2H),1.8
3(ddd,J=13.0,6.8,3.3Hz,1H),1.14(ddd,J=6.
2,3.8,2.1Hz,2H),0.99(ddd,J=8.3,6.3,3.4Hz
,2H),0.96−0.86(m,2H),0.06−0.01(s,9H)。
)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b
]ピリジン。2−シクロプロピル−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)
メチル)−1H−インダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
5(4H)−オン(215mg、0.51mmol)のDMF(6.0mL)溶液に、水
素化リチウム(10.6mg、1.53mmol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を
この温度で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.07mL、1.12mmol)を添加
した。得られた混合物を0℃で更に10分間撹拌し、次いで、rtに加温し、3時間撹拌
した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc及び水で希釈した。
合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC
、SiO2、Hex/EtOAc)して、標題化合物(72mg、32%)を得た。MS
(ESI):C23H29N5O2Siの質量計算値、435.6、m/z実測値、43
6.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.38(d
,J=0.9Hz,1H),8.14(dd,J=2.0,0.7Hz,1H),8.0
7(dt,J=8.8,0.9Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),
7.72(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,1
H),5.94(s,2H),3.79(s,3H),3.72−3.63(m,2H)
,1.94(tt,J=8.2,4.8Hz,1H),1.24−1.15(m,2H)
,1.06(m,J=8.2,6.6,3.7Hz,2H),1.00−0.86(m,
2H),0.03−−0.04(m,9H)。
−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。2−シクロプロピル−5−メトキシ−3−(1−(
(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)−3
H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(70mg、0.16mmol)のDCM(1.0
mL)溶液に、TFA(1.0mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧
下で濃縮して、中間体(5−(2−シクロプロピル−5−メトキシ−3H−イミダゾ[4
,5−b]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−1−イル)メタノールを得、こ
れをメタノール中2M NH3に更に溶解させた。混合物を更に30分間撹拌し、溶媒を
減圧下で濃縮し、XBridge 18Cカラム(5μm、100×4.6mm)、20
mM NH4OH中10〜100%ACNの移動相を用いる逆相HPLCによって粗残渣
を精製して、白色の固体として標題化合物(24mg、48%)を得た。MS(ESI)
:C17H15N5Oの質量計算値、305.1;m/z実測値、306.0[M+H]
+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.41(br s,1H)
,8.22(d,J=1.1Hz,1H),8.01−7.98(m,1H),7.89
(d,J=8.5Hz,1H),7.79−7.74(m,1H),7.50(dd,J
=8.8,1.9Hz,1H),6.67(d,J=8.5Hz,1H),3.69(s
,3H),1.91−1.79(m,1H),1.13−1.07(m,2H),1.0
0−0.92(m,2H)。
]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン。
−イル)アミノ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2
H−ピラン−4−カルボキサミド。0℃の6−((3−アミノ−6−(トリフルオロメチ
ル)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(中間
体58、50mg、0.16mmol)及びEt3N(0.045mmol、0.32m
mol)のDCM溶液をテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニルクロリド(26m
g、0.18mmol)で処理し、反応物をrtで2時間撹拌した。混合物を水で洗浄し
、有機層を乾燥させた(MgSO4)。精製(FCC、SiO2、0〜45%の酢酸エチ
ル/ヘキサンの勾配)して、標題化合物(32mg、46%)を得た。
ジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン。N−(2−((2−
オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)アミノ)−6−(トリ
フルオロメチル)ピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミ
ド(321mg、0.76mmol)のプロピオン酸(1mL)溶液を1時間かけて10
0℃に加熱した。反応混合物にHCl(0.0046mL、0.15mmol)を添加し
、反応物を更に100℃で1時間加熱した。反応物をNaHCO3でクエンチし、DCM
で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発さ
せた。精製(逆相クロマトグラフィー、75%[25mM NH4HCO3]−25%[
ACN:MeOH1:1]〜38%[25mM NH4HCO3]−62%[ACN:M
eOH1:1])して、所望のピランの代わりに標題化合物(3.26mg、1.2%)
を得た。MS(ESI):C16H11F3N4O2の質量計算値、348.1;m/z
実測値、349.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ
11.99(br s,1H),8.31(d,J=8.2Hz,1H),7.78(
d,J=8.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.41−7.17(m,2H)
,2.78(d,J=7.5Hz,2H),1.27(t,J=7.5Hz,3H)。
5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン。
ゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(中間体58、100mg、0.32mmol
)及び塩化イソブチリル(0.037mL、0.35mmol)のトルエン(4mL)溶
液を2時間かけて100℃に加熱した。反応物をHCl(15μL)で処理し、120℃
で2時間加熱し、続いて、p−トルエンスルホン酸(12mg、0.064mmol)を
添加し、120℃で更に2時間加熱した。反応物をrtに冷却し、水で洗浄した。有機物
を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO
2、0〜45%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配)して、標題化合物(30mg、25%)
を得た。MS(ESI):C17H13F3N4O2の質量計算値、362.1;m/z
実測値、363.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ
12.00(br s,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),7.78(d
,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=1.5Hz,1H),7.37(dd,
J=8.2,1.7Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),3.14−
2.99(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。
)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−
2−オン。
F3N4O3の質量計算値、404.1;m/z実測値、405.0[M+H]+。1H
NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.01(br s,1H),8.3
8(d,J=8.2Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.68(
d,J=1.5Hz,1H),7.38(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.
31(d,J=8.2Hz,1H),3.99−3.63(m,2H),3.30−3.
23(m,2H),3.21−2.82(m,1H),2.03−1.82(m,2H)
,1.82−1.61(m,2H)。
ルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオ
キサゾール−2−オン。
F3N4O3の質量計算値、390.1;m/z実測値、391.0[M+H]+。1H
NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.01(br s,1H),8.3
4(d,J=8.2Hz,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.67(
s,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,
1H),4.03−3.93(m,1H),3.92−3.81(m,2H),3.80
−3.66(m,1H),3.65−3.50(m,1H),2.40−2.21(m,
1H),2.20−2.01(m,1H)。
[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン。
F3N4O3の質量計算値、378.1;m/z実測値、379.0[M+H]+。1H
NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.00(s,1H),8.41(d
,J=8.1Hz,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J
=1.6Hz,1H),7.38(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.31(
d,J=8.2Hz,1H),4.65(s,2H),3.42(q,J=7.0Hz,
2H),1.00(t,J=7.0Hz,3H)。
4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン。
F3N4O2の質量計算値、376.1;m/z実測値、377.0[M+H]+。1H
NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.04(s,1H),8.29(d
,J=8.2Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J
=1.4Hz,1H),7.36(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.28(
d,J=8.2Hz,1H),1.30(s,9H)。
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
イル)アミノ)インドリン−2−オン(中間体46、308mg、1mmol)、2−フ
ルオロイソニコチンアルデヒド(150mg、1.2mmol)及び酢酸銅(II)(9
0.7mg、0.5mmol)の混合物を、ゆるく蓋をしたバイアル内においてrtで1
5時間撹拌した。バイアルの蓋を外し、反応物を開放空気中で15時間撹拌した。粗混合
物を濾過し、精製(TFA(0.05%)緩衝水及びACNを用いた半分取HPLC)し
た。精製した生成物をEtOAc(20mL)に再溶解させ、NaHCO3(飽和、2×
20mL)、次いで水(20mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾
過し、減圧下で濃縮して、茶色の固体として標題化合物(40mg、10%)を得た。M
S(ESI):C20H11F4N5Oの質量計算値、413.1;m/z実測値、41
4.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.41(d,J
=8.2Hz,1H),8.26(d,J=5.0Hz,1H),7.85(d,J=8
.3Hz,1H),7.52−7.46(m,1H),7.38(d,J=23.3Hz
,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1
H),3.65(s,2H)。
−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
3OD)δ 8.44(d,J=8.2Hz,1H),8.21−8.17(m,2H)
,7.96(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,
1H),7.76(dt,J=8.7,0.9Hz,1H),7.45(dd,J=8.
8,1.9Hz,1H),7.42(dt,J=5.3,1.6Hz,1H),7.32
−7.29(m,1H)。
)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
ルボン酸(118mg、1mmol)のDMF(5μL)及びDCM(1mL)溶液に、
rtでオキサリルジクロリド(127mg、1mmol)を滴下した。反応混合物を3時
間撹拌した。粗3−フルオロシクロブタンカルボニルクロリド溶液を、更に精製すること
なく次の工程でそのまま用いた。
6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)シクロブタンカルボキサミド。5−(
(3−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)インドリン−
2−オン(中間体46、285mg、0.92mmol)のTHF(4mL)及びEt3
N(0.51mL、3.7mmol)冷却(0℃)溶液を、3−フルオロシクロブタンカ
ルボニルクロリドに滴下した。反応物を0℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した
。精製(FCC、SiO2、ヘキサン/EtOAc)して、標題化合物(105mg、2
8%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85(d,J=7.
8Hz,1H),7.57(d,J=2.1Hz,1H),7.45(dd,J=8.5
,2.2Hz,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),6.83(d,J=8
.4Hz,1H),5.38−5.11(m,1H),3.53(s,2H),3.42
−3.35(m,1H),2.75−2.61(m,2H),2.62−2.44(m,
2H)。
ダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。3−フルオロ−N−(
2−((2−オキソインドリン−5−イル)アミノ)−6−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン−3−イル)シクロブタンカルボキサミド(80mg、0.19mmol)の酢酸(
8mL)溶液を、マイクロ波反応器内にて120℃で20分間加熱した。反応混合物を減
圧下で濃縮した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、NaHCO3(飽和3
×20mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し
た。精製(FCC、SiO2、ヘキサン/EtOAc、5%〜35%)して、標題化合物
(35mg、46%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10
(s,1H),8.20(d,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz
,1H),7.21(s,1H),7.15(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),
6.98(d,J=8.2Hz,1H),5.10−4.85(m,1H),3.59(
s,2H),3.10−2.99(m,1H),2.91−2.74(m,2H),2.
74−2.62(m,2H)。
−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
計算値、359.1;m/z実測値、360.0[M+H]+。1H NMR(400M
Hz,CD3OD)δ 8.25−8.19(m,2H),7.93(d,J=1.7H
z,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,
1H),7.44−7.39(m,1H),3.03−2.92(m,1H),1.99
−1.87(m,1H),1.75−1.64(m,1H),1.37(d,J=6.9
Hz,3H),0.87−0.79(m,3H)。
−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
計算値、359.1;m/z実測値、360.0[M+H]+。1H NMR(400M
Hz,CD3OD)δ 8.25−8.20(m,2H),7.95−7.91(m,1
H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H)
,7.44−7.39(m,1H),3.04−2.91(m,1H),1.99−1.
86(m,1H),1.75−1.63(m,1H),1.37(d,J=6.8Hz,
3H),0.88−0.79(m,3H)。
−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N6の質量計算値、398.1;m/z実測値、399.0[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δ 8.39(d,J=8.2Hz,1H),8.29(
d,J=2.9Hz,1H),8.18(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),8.
13(s,1H),7.87−7.81(m,2H),7.76−7.69(m,1H)
,7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.37(dd,J=8.8,1.9Hz,
1H)。
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N5の質量計算値、345.1;m/z実測値、346.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.24−8.17(m,2H),7.98(d
,J=1.8Hz,1H),7.79−7.74(m,1H),7.47(dd,J=8
.9,1.9Hz,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),3.16−3.0
6(m,1H),1.25(s,3H),1.23(s,3H)。
(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N5の質量計算値、359.1;m/z実測値、360.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(d,J=1.0Hz,1H),8.1
8(d,J=8.6Hz,1H),7.97(d,J=1.8Hz,1H),7.78−
7.74(m,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.50−7.45(
m,1H),1.30(s,9H)。
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド。
F3N6Oの質量計算値、388.1;m/z実測値、389.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(d,J=8.3Hz,1H),8.
18(d,J=1.1Hz,1H),7.92−7.89(m,1H),7.85(d,
J=8.4Hz,1H),7.74−7.69(m,1H),7.46(dd,J=8.
8,1.9Hz,1H),4.11−4.00(m,1H),1.21(s,3H),1
.19(s,3H)。
)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン。
F3N6Oの質量計算値、400.1;m/z実測値、401.0[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.44−8.40(m,1H),8.19(
d,J=1.1Hz,1H),7.99−7.96(m,1H),7.86(d,J=8
.5Hz,1H),7.76−7.72(m,1H),7.55−7.51(m,1H)
,3.67(t,J=6.8Hz,2H),3.52−3.46(m,2H),1.96
−1.88(m,4H)。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N4の質量計算値、328.1;m/z実測値、329.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),8.38(dd,J=4.8
,1.5Hz,1H),8.15(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.69−
7.62(m,3H),7.50−7.45(m,1H),7.33−7.27(m,2
H),7.12(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.01−6.93(m,2
H),6.62−6.57(m,1H)。
イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]モルホリン。
N5Oの質量計算値、413.2;m/z実測値、414.2[M+H]+。
チル)フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N5の質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 11.43(s,1H),8.47(dd,J=4.
8,1.5Hz,1H),8.24(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.06
(d,J=1.1Hz,1H),7.79−7.73(m,3H),7.58−7.52
(m,2H),7.45−7.41(m,1H),7.38(dd,J=8.0,4.8
Hz,1H),7.27−7.24(m,1H)。
トキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N5Oの質量計算値、395.1;m/z実測値、396.1[M+H]+。1H NM
R(500MHz,CDCl3)δ 10.68(s,1H),8.42(dd,J=4
.8,1.5Hz,1H),8.19(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),8.1
2(d,J=1.1Hz,1H),7.82(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),
7.70−7.63(m,2H),7.59−7.53(m,1H),7.35(dd,
J=8.1,4.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),
7.16−7.12(m,2H)。
−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N4Oの質量計算値、394.1;m/z実測値、395.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.44(s,1H),8.42(dd,J=4
.8,1.5Hz,1H),8.19(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.8
0−7.76(m,2H),7.65−7.59(m,2H),7.35(dd,J=8
.0,4.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.20−7.15(m,1H),
6.98(d,J=8.2Hz,1H),3.63(s,2H)。
メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アゼチジン−1−カルボン酸te
rt−ブチル。
3N5O3の質量計算値、473.2;m/z実測値、474.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.67(s,1H),8.38(dd
,J=8.2,0.7Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.37
−7.35(m,1H),7.32−7.28(m,1H),7.01(d,J=8.2
Hz,1H),4.29−4.18(m,2H),4.09−3.97(m,2H),3
.95−3.87(m,1H),3.61(s,2H),1.38(s,9H)。
ミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
3N5Oの質量計算値、373.1;m/z実測値、374.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,DMSO)δ 10.89−10.62(m,1H),8.92(
d,J=50.0Hz,1H),8.52−8.31(m,1H),7.91−7.61
(m,1H),7.49−7.24(m,1H),7.05(dt,J=8.4,4.5
Hz,1H),5.01(d,J=86.4Hz,1H),3.60(s,1H),2.
56(d,J=3.0Hz,1H),2.32−2.24(m,3H)。
インドリン−2−オン。
4Oの質量計算値、278.1;m/z実測値、279.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.88(d,J=8.1H
z,1H),7.29−7.27(m,1H),7.25−7.20(m,1H),7.
09(d,J=8.1Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),3.63
(s,2H),2.59(s,3H),2.50(s,3H)。
ラジン−1−イル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
MSO−d6)δ 1.42−1.51(m,2H)1.65−1.80(m,4H)1
.82−1.91(m,2H)2.21(br s,1H)2.66−2.72(m,4
H)3.08(quin,J=8.1Hz,1H)3.19−3.24(m,4H)6.
53(ddd,J=3.0,2.0,0.9Hz,1H)6.69(d,J=9.0Hz
,1H)7.06(dd,J=8.7,2.0Hz,1H)7.49(t,J=2.7H
z,1H)7.53−7.56(m,1H)7.57(s,1H)7.77(d,J=8
.7Hz,1H)11.39(br s,1H)。
メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]プロパン酸メチル。
H15F3N4O3の質量計算値、404.1;m/z実測値、405.0[M+H]+
。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(s,1H),8.13(d
,J=8.3Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.32−7.2
6(m,2H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),3.68(s,3H),3.
62(s,2H),3.14−3.06(m,2H),3.05−2.97(m,2H)
。
ル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
H13BrF3N5の質量計算値、423.0;m/z実測値、424.0[M+H]+
。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 13.92(s,1H),8.4
0(s,1H),8.33(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),8.11(d,J
=1.7Hz,1H),7.92(d,J=1.7Hz,1H),7.79(d,J=8
.2Hz,1H),3.12−3.01(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,
6H)。
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H
)−オン。
]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン(実施例132、0
.03g、0.077mmol)のDMF(3mL)溶液にNaH(0.003g、0.
077mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いで、MeI(0.005m
L、0.077mmol)を混合物に添加した。1時間後、反応物をEtOAcで希釈し
、水(5mL×3)で洗浄した。有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製(FCC、
SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(0.02g、74%)を得た。M
S(ESI):C19H15F3N4OSの質量計算値、404.1;m/z実測値、4
05.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20−8.
14(m,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.43(d,J=2.1
Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.23(d,J=
8.5Hz,1H),3.70−3.59(m,1H),3.54(s,3H),2.6
9−2.53(m,2H),2.34−2.20(m,2H),2.09−1.95(m
,2H)。
−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例184、5mg)のエタノー
ル(1mL)溶液に、Pd/C(10%、2.5mg)及び3Hガス(101kPa(7
60mmHg))を添加した。反応物を室温で8時間撹拌した。粗生成物を濾過し、ロー
タリーエバポレータによって不安定なトリチウムを除去した。これを更に2回繰り返した
。粗物質を精製(HPLC−18C−カラム、移動相勾配A:0.1%TFA、B:10
0%CH3CN、60分間でAから100%Bへ、U.V.280nm、流速6mL/分
)して、標題化合物を得た。
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
−インダゾール−5−アミンを用いて、実施例134と同様の様式で標題化合物を作製し
た。MS(ESI):C15H6BrF6N5の質量計算値、449.0;m/z実測値
、449.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 13.
98(s,1H),8.73(d,J=8.4Hz,1H),8.44(s,1H),8
.22(d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),8.0
2(s,1H)。
(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
チル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例187、0.04g、0.09
mmol)、フェニルボロン酸(0.01g、0.09mmol)、PdCl2(dtb
pf)(0.03g、0.004mmol)及びK3PO4(0.06g、0.27mm
ol)の1,4ジオキサン(2mL)及びH2O(1mL)溶液に、100℃で30分間
照射した。反応物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン
)して、標題化合物(0.02g、50%)を得た。MS(ESI):C21H11F6
N5の質量計算値、447.1;m/z実測値、448.1[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ 10.93−10.77(s,1H),8.52−8
.34(dd,J=8.6,0.8Hz,1H),8.29−8.16(s,1H),7
.94−7.78(m,2H),7.78−7.64(s,2H),7.61−7.37
(m,4H)。
ダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
チル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例187、0.025g、0.0
56)、トリブチルビニルスズ(0.2g、0.06mmol)及びPd(PPh3)4
(0.006g、0.006mmol)のトルエン(2mL)溶液に、140℃で45分
間マイクロ波装置内で照射した。反応物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、
EtOAc:Hex)して、標題化合物(0.005g、23%)を得た。MS(ESI
):C17H9F6N5の質量計算値、397.1;m/z実測値、398.1[M+H
]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.95−10.65(s,1
H),8.55−8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.24−8.09(s,1
H),7.90−7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.81−7.68(d,J
=1.8Hz,1H),7.44−7.33(d,J=1.7Hz,1H),7.03−
6.89(m,1H),6.02−5.81(d,J=17.7Hz,1H),5.76
−5.52(d,J=11.2Hz,1H),4.22−3.97(q,J=7.1Hz
,6H)。
リジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン。
ゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン(実施例134、方法B、工程Aの生成物、0.
10g、0.31mmol)のトリエチルオルトホルメート(15mL、3.1mmol
)溶液を145℃で18時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、Si
O2、石油エーテル/EtOAc、1:1〜0:1)して、標題化合物(0.06g、6
2%)を得た。MS(ESI):C14H7F3N4OSの質量計算値、336.0;m
/z実測値、337.0,[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6
)δ 9.08−8.98(s,1H),8.52−8.41(d,J=8.2Hz,1
H),8.10−8.03(d,J=2.2Hz,1H),7.93−7.84(d,J
=8.1Hz,1H),7.80−7.66(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),
7.41−7.27(d,J=8.5Hz,1H)。
ピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
)ピリジン−2,3−ジアミン(中間体53、85mg、0.273mmol)のAcO
H(1.1mL)溶液に、酢酸銅(II)(24.8mg、0.137mmol)及びイ
ソブチルアルデヒド(37.4μL、0.410mmol)を添加した。これをrtで1
.5時間撹拌した。反応物を4N NaOHでpH=7にクエンチし、EtOAcで抽出
した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(
FCC、SiO2、ヘキサン中0〜100%のEtOAc)し、次いで、EtOHから再
結晶化させて、標題化合物(22mg、22%)を得た。MS(ESI):C17H13
F4N5の質量計算値、363.1;m/z実測値、364.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.97(s,1H),8.33(d,J
=8.3Hz,1H),8.09(d,J=1.7Hz,1H),7.79(d,J=8
.2Hz,1H),7.76−7.72(m,1H),7.61−7.57(m,1H)
,3.14−3.05(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,6H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
lF3N5の質量計算値、337.0;m/z実測値、338.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(d,J=8.5Hz,1H),8.
22(d,J=1.0Hz,1H),8.00(d,J=1.9Hz,1H),7.79
−7.75(m,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.50−7.45
(m,1H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実
施例192、50mg、0.148mmol)、アセチルアセトン鉄(III)(2.6
mg、0.007mmol)及びN−メチル−2−ピロリドン(92μL、0.962m
mol)をTHF(0.75mL)中で撹拌した。臭化エチルマグネシウム(0.2mL
、3.0M、ジエチルエーテル中)をこの溶液に滴下した。反応混合物をrtで30分間
撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾
燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(逆相HPLC、水中20n
M NH4OH中5〜95%のACN)して、標題化合物(16.7mg、34%)を得
た。MS(ESI):C16H12F3N5の質量計算値、331.1;m/z実測値、
332.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24−8
.18(m,2H),7.98(d,J=1.8Hz,1H),7.76(d,J=8.
7Hz,1H),7.49−7.44(m,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1
H),2.89−2.80(m,2H),1.28−1.20(m,3H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体55、50mg、0.163mmol)をエタノー
ル(1.9mL)中に入れた。これに、トリメトキシメタン(0.18mL、1.63m
mol)及び塩酸(6N、95μL)を添加した。これをマイクロ波中120℃で30分
間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、EtOAc
で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。
この粗物質を逆相HPLC(水中20nM NH4OH中5〜95%のACN)によって
精製して、標題化合物(16mg、31%)を得た。MS(ESI):C15H10F3
N5の質量計算値、317.1;m/z実測値、318.1[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CD3OD)δ 8.88(s,1H),8.34(d,J=8.3H
z,1H),8.19(s,1H),8.04(d,J=1.9Hz,1H),7.82
(d,J=8.4Hz,1H),7.61−7.56(m,1H),2.68(s,3H
)。
ル−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
−イル)−5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−
b]ピリジン。N2−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフル
オロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン(中間体55、80mg、0.260mmol
)の酢酸(1.3mL)溶液に、酢酸銅(II)(24mg、0.130mmol)及び
4−フルオロベンズアルデヒド(28μL、0.260mmol)を添加した。この反応
物をrtで2時間撹拌した後、それを水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた
有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(逆相HPLC、
水中20nM NH4OH中5〜95%のACN)して、標題化合物(43mg、40%
)を得た。MS(ESI):C21H15F4N5の質量計算値、413.1;m/z実
測値、414.0[M+H]+。
−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。2−(4−フ
ルオロフェニル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフ
ルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(43mg
、0.104mmol)のアセトニトリル(1.0mL)溶液に、酢酸銅(II)(19
mg、0.104mmol)を添加した。この反応物を50℃で5時間撹拌した。反応物
を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)
、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗物質を逆相HPLC(水中20nM NH4OH中
5〜95%のACN)によって精製して、標題化合物(2.7mg、6%)を得た。MS
(ESI):C21H13F4N5の質量計算値、411.1;m/z実測値、412.
0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.32(d,J=8
.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7
.71−7.69(m,1H),7.69−7.64(m,2H),7.20−7.17
(m,1H),7.14−7.08(m,2H),2.60(d,J=0.8Hz,3H
)。
−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
−5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン。N2−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリジン−2,3−ジアミン(中間体52、40mg、0.129mmol)及び
酢酸(0.1mL)のオルト炭酸テトラエチル(0.54mL、2.57mmol)溶液
を2時間かけて70℃に加熱した。精製(逆相HPLC、水中20nM NH4OH中5
〜95%のACN)して、標題化合物(23mg、44%)を得た。MS(ESI):C
18H17F4N5O2の質量計算値、411.1;m/z実測値、412.2[M+H
]+。
(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。2,2−ジエトキシ−3−(
3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−2,3
−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(23mg、0.056mmol)
のエタノール(0.28mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸(2.0mg、0.01
1mmol)を添加した。反応物を70℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した
。精製(逆相HPLC、水中20nM NH4OH中5〜95%のACN)して、標題化
合物(15mg、73%)を得た。MS(ESI):C16H11F4N5Oの質量計算
値、365.1;m/z実測値、366.1[M+H]+。1H NMR(600MHz
,DMSO−d6)δ 12.90(s,1H),8.09(d,J=8.1Hz,1H
),8.00(d,J=1.8Hz,1H),7.74−7.69(m,2H),7.6
3−7.60(m,1H),4.69−4.62(m,2H),1.41−1.35(m
,3H)。
イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
)ピリジン−2,3−ジアミン(中間体52、55mg、0.177mmol)のDMF
(1.7mL)溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(26μL、0.363m
mol)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(100mg、0.530mmol)を添加した。
これを16時間かけて85℃に加熱した。シクロプロパンカルボキシアルデヒドの追加の
アリコートを添加し、溶液をマイクロ波中120℃で20分間反応させた。反応混合物を
水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、
濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLC(水中20nM NH4OH中5〜9
5%のACN)によって精製して、標題化合物(43mg、67%)を得た。MS(ES
I):C17H11F4N5の質量計算値、361.1;m/z実測値、362.1[M
+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.11(d,J=8.2H
z,1H),7.96−7.93(m,1H),7.73−7.69(m,2H),7.
60−7.57(m,1H),2.03−1.96(m,1H),1.36−1.31(
m,2H),1.20−1.15(m,2H)。
)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体55、80mg、0.260mmol)及び無水イ
ソ酪酸(52μL、0.312mmol)のイソ酪酸(0.65mL)溶液をマイクロ波
中120℃で40分間反応させた。溶媒を蒸発させ、粗物質をFCC(SiO2、ヘキサ
ン中0〜70〜100%のEtOAc)によって精製した。これによって、標題化合物(
56mg、60%)を得た。MS(ESI):C18H16F3N5の質量計算値、35
9.1;m/z実測値、360.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDC
l3)δ 8.25(d,J=8.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.74(
d,J=8.3Hz,1H),7.48−7.46(m,1H),6.94−6.92(
m,1H),3.06(se×,J=6.6Hz,1H),2.44(s,3H),1.
35(d,J=6.8Hz,6H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
アミン。2−フルオロ−3−ニトロピリジン(85mg、0.597mmol)及び7−
クロロ−1H−インダゾール−5−アミン(100mg、0.597mmol)のDMF
(1.2mL)溶液を110℃で1時間加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム(416mg
、2.39mmol)を添加し、反応物を110℃で更に2.5時間保持した。反応物を
冷まし、固体を濾取した。濾液を濃縮し、逆相HPLC(水中20nM NH4OH中5
〜95%のACN)によって精製して、標題化合物(46mg、30%)を得た。MS(
ESI):C12H10ClN5の質量計算値、259.1;m/z実測値、260.1
[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(s,1H),
7.66(d,J=1.7Hz,1H),7.55−7.51(m,1H),7.49(
d,J=1.8Hz,1H),7.08−7.03(m,1H),6.74−6.68(
m,1H)。
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。N2−(7−クロロ−1H−インダゾール−5
−イル)ピリジン−2,3−ジアミン(22mg、0.085mmol)を、70℃で1
6時間トリフルオロ酢酸(0.2mL、2.54mmol)中で撹拌した。反応物を4N
NaOHで中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4
)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(逆相HPLC、水中20nM NH4OH中5〜
95%のACN)して、標題化合物(19mg、66%)を得た。MS(ESI):C1
4H7ClF3N5の質量計算値、337.0;m/z実測値、338.1[M+H]+
。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53−8.48(m,1H),8
.38−8.33(m,1H),8.30(s,1H),8.00(d,J=1.8Hz
,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.58−7.52(m,1H)。
ル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
た。MS(ESI):C16H14ClN5の質量計算値、311.1;m/z実測値、
312.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(s
,1H),8.25−8.20(m,1H),8.12−8.07(m,1H),7.9
5−7.91(m,1H),7.59−7.55(m,1H),7.39−7.33(m
,1H),3.23−3.11(m,1H),1.37(s,3H),1.35(s,3
H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ンダゾール−5−アミン。7−クロロ−1H−インダゾール−5−アミン(100mg、
0.597mmol)及び2−フルオロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(93mg、
0.597mmol)のDMF(1.5mL)溶液をマイクロ波中150℃で2時間反応
させた。反応物を水及びEtOAcで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を
乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキ
サン中0〜70〜100%のEtOAc)して、標題化合物(38mg、21%)を得た
。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(s,1H),8.19(d
,J=4.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.83(d,J=1.7Hz,1
H),7.56(d,J=1.7Hz,1H),6.72−6.67(m,1H),2.
60(s,3H)。
−2,3−ジアミン及びN2−(1H−インダゾール−5−イル)−4−メチルピリジン
−2,3−ジアミン。7−クロロ−N−(4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)
−1H−インダゾール−5−アミン(38mg、0.125mmol)及び10%Pd/
C(13mg、0.013mmol)のEtOH/THF(体積比1:1、0.1M)溶
液を、水素下rtで2時間撹拌した。反応物をMeOHと共にセライト(登録商標)で濾
過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。混合生成物とともにこの物質を、精製すること
なく次の反応に持ち込んだ。
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン及び3−(1H−インダゾール−5
−イル)−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N2−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−4−メチルピリジン−2,3−
ジアミン及びN2−(1H−インダゾール−5−イル)−4−メチルピリジン−2,3−
ジアミン(34mg)をトリフルオロ酢酸(0.28mL)中に入れ、70℃で16時間
加熱した。反応物を4N NaOHで中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を
乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLC(水中2
0nM NH4OH中5〜95%のACN)によって精製して、3−(7−クロロ−1H
−インダゾール−5−イル)−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,
5−b]ピリジン(実施例202、15mg、34%)及び標題化合物(12mg、30
%)を得た。MS(ESI):C15H10F3N5の質量計算値、317.1;m/z
実測値、318.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.
31(d,J=4.9Hz,1H),8.21(d,J=1.0Hz,1H),7.99
(d,J=1.9Hz,1H),7.78−7.74(m,1H),7.48−7.44
(m,1H),7.36−7.33(m,1H),2.77(s,3H)。
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N5の質量計算値、351.0;m/z実測値、352.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.35−8.27(m,2H),8.01−7
.95(m,1H),7.63−7.58(m,1H),7.38−7.32(m,1H
),2.77(s,3H)。
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N5の質量計算値、331.1;m/z実測値、332.1[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.30(d,J=4.9Hz,1H),8.1
9(s,1H),7.80(d,J=1.8Hz,1H),7.33(d,J=5.1H
z,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),2.77(s,3H),2.68
−2.63(m,3H)。
ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
4H6F6N6の質量計算値、372.1;m/z実測値、373.1[M+H]+。1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69(d,J=2.3Hz,1H),
8.57(d,J=8.4Hz,1H),8.54(d,J=2.3Hz,1H),8.
30(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H)。
ウム−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例204、12mg、0.032m
mol)をDCM(0.32mL)中に入れ、0℃に冷却した。これに、過酸化尿素(6
.2mg、0.066mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(9.0μL、0.065m
mol)を滴下した。反応物をrtに加温し、1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO
3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)
、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗物質を逆相HPLC(水中20nM NH4OH中
5〜95%のACN)によって精製して、標題化合物(4.1mg、33%)を得た。M
S(ESI):C14H6F6N6Oの質量計算値、388.1;m/z実測値、389
.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(d,J=
1.6Hz,1H),8.58(d,J=8.5Hz,1H),8.51(s,1H),
8.37(d,J=1.6Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H)。
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
[d]チアゾール−2(3H)−オン(中間体56、50mg、0.162mmol)の
EtOAc(0.81mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(34μL、0.243mm
ol)を添加した。反応混合物を50℃で45分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、
逆相HPLC(水中20nM NH4OH中5〜95%のACN)によって精製して、標
題化合物(15mg、24%)を得た。MS(ESI):C15H7F5N4OSの質量
計算値、386.0;m/z実測値、387.0[M+H]+。1H NMR(500M
Hz,CD3OD)δ 8.48(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8
.4Hz,1H),7.75(d,J=2.1Hz,1H),7.48−7.45(m,
1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),6.86−6.61(m,1H)。
ジフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
リジン−2,3−ジアミン(中間体57、50mg、0.161mmol)のベンゼン(
0.81mL)溶液に、無水ジフルオロ酢酸(28μL、0.242mmol)を添加し
た。これを50℃で30分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した
。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆
相HPLC(水中20nM NH4OH中5〜95%のACN)によって精製して、標題
化合物(35mg、59%)を得た。MS(ESI):C15H8ClF4N5の質量計
算値、369.0;m/z実測値、370.0[M+H]+。1H NMR(400MH
z,CD3OD)δ 8.44(d,J=8.4Hz,1H),8.32(s,1H),
8.01(d,J=1.8Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.
65(d,J=1.7Hz,1H),7.21−6.92(m,1H),6.89−6.
57(m,1H)。
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
シリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,
5−b]ピリジン。5−クロロ−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフ
ルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例192)で出発して、中間体9
、工程Aと同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C20H21ClF3
N5OSiの質量計算値、467.1、m/z実測値、468.2[M+H]+。
メチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン。5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)−3−(1−((2
−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン(150mg、0.321mmol)、Pd(OAc)
2(7mg、0.032mmol)及びRu−Phos(30mg、0.064mmol
)のTHF(3.3mL)溶液をシリンジに入れ、臭化シクロブチル亜鉛(3.3mL、
0.34M)を別のシリンジに入れた。溶液を、室温でSigma Aldrich流通
反応器及び2mLのコイルを通して送り出し、各溶液の流速は0.5mL/分であった(
RT=3分)。回収したら、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物を飽和NH4Cl水溶液
でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾
過し、濃縮した。粗物質を更に精製することなく次に進めた(138mg、88%)。M
S(ESI):C24H28F3N5OSiの質量計算値、487.2;m/z実測値、
488.2[M+H]+。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。5−シクロブチル−2−(トリフルオロ
メチル)−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダ
ゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(138mg、0.285
mmol)をトリフルオロ酢酸(1.5mL)中に入れ、rtで30分間撹拌した。反応
物を0℃に冷却し、THF(13mL)で希釈し、pHがおよそ10になるまで飽和Na
OH水溶液を添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌した。この時間後、反応物を飽
和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥
させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘプタン
中0〜50%のEtOAc)して、白色の固体として標題化合物(36mg、35%)を
得た。MS(ESI):C18H14F3N5の質量計算値、357.1;m/z実測値
、358.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.98
(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.8
1(s,1H),7.49−7.44(m,1H),7.36−7.34(m,2H),
3.79(quin,J=8.7Hz,1H),2.35−2.25(m,4H),2.
05−1.95(m,1H),1.87−1.79(m,1H)。
−イル)インドリン−2,3−ジオン。
インドリン−2−オン(中間体53、200mg、0.629mmol)及びプロピオン
アルデヒド(68.7μL、0.944mmol)の混合物に、Cu(OAc)2(57
mg、0.315mmol)を添加し、得られた混合物を開放空気中周囲温度で一晩撹拌
した。3.75N NaOH(6mL)を添加することによって混合物を塩基性化し、次
いで、水(50mL)で希釈した。反応物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、減圧
下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、2M NH3MeOH:DCM)して、標題化
合物(96.4mg、50.0%)を得た。MS(ESI):C17H14N4O2の質
量計算値、306.1;m/z実測値、307.1[M+H]+。1H NMR(400
MHz,CDCl3)δ 9.07(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H
),7.66(dd,J=2.1,0.6Hz,1H),7.59(dd,J=8.3,
2.2Hz,1H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),7.07(dd,J=8
.3,0.6Hz,1H),2.82(q,J=7.5Hz,2H),2.59(s,3
H),1.39(t,J=7.5Hz,3H)。
2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
チルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[
4,5−b]ピリジン。2−クロロ−6−(ジフルオロメチル)−3−ニトロピリジン(
中間体48、工程Eの生成物、127μL、0.96mmol)及び2−((2−(トリ
メチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール−5−アミン(中間体9、31
6mg、1.2mmol)のDMF(4.5mL)溶液を100℃で2時間加熱した。反
応混合物を冷却し、イソブチルアルデヒド(131μL、1.4mmol)を混合物に添
加し、反応物を周囲温度で45分間撹拌し、続いて、亜ジチオン酸ナトリウム(626m
g、3.6mmol)を添加した。100℃で16時間後、反応物を冷まし、H2O(2
5mL)で希釈し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2
SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、
標題化合物(118mg、27%)を得た。MS(ESI):C23H29F2N5OS
iの質量計算値、457.2;m/z実測値、458.1[M+H]+。
ソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。5−(ジフルオロメチル)−2−イソプ
ロピル−3−(2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾ
ール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(73mg、0.16mmo
l)のTFA(1mL)及びDCM(1mL)溶液を1.5時間撹拌した。揮発分を蒸発
によって除去し、残渣を飽和NaHCO3溶液(5mL)によって塩基性化し、続いて、
EtOAc(5mL×3)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃
縮した。得られた残渣に、MeOH中2M NH3(0.5mL)を添加し、溶液を1時
間撹拌した。揮発分を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、EtOAc:DCM
)して、標題化合物(24.7mg、47.5%)を得た。MS(ESI):C17H1
5F2N5の質量計算値、327.1;m/z実測値、328.1[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.91(s,1H),8.20(d,J=
8.2Hz,1H),8.12(d,J=1.0Hz,1H),7.76(dd,J=1
.9,0.8Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.59−7.5
3(m,1H),7.30(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),6.66(t,J
=55.6Hz,1H),3.29−2.95(m,1H),1.37(d,J=6.8
Hz,6H)。
イル)−2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ロロ−5−ニトロピコリン酸(中間体48、工程Aの生成物、3.6g、11mmol)
、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.4g、14mmol)、T
EA(4.6mL、33mmol)及びHATU(4.6g、12mmol)のDCM(
50mL)溶液を4時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、
次いで、DCM(50mL×3)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧
下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(2
.37g、87.6%)を得た。MS(ESI):C8H8ClN3O4の質量計算値、
245.0;m/z実測値、245.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,C
DCl3)δ 8.30(d,J=8.1Hz,1H),7.73(s,1H),3.8
2(s,3H),3.37(s,3H)。
チルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[
4,5−b]ピリジン−5−カルボキサミド。6−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−
5−ニトロピコリンアミド(200mg、0.81mmol)及び2−((2−(トリメ
チルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール−5−アミン(中間体9、268
mg、1.0mmol)のDMF(3mL)溶液を100℃で3時間加熱した。反応混合
物を冷却し、イソブチルアルデヒド(111μL、1.2mmol)を混合物に添加し、
反応物を周囲温度で45分間撹拌し、続いて、亜ジチオン酸ナトリウム(532mg、3
.05mmol)を添加した。100℃で16時間後、反応物を冷まし、H2O(25m
L)で希釈し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO
4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題
化合物(76mg、18.9%)を得た。MS(ESI):C21H28N6O5Siの
質量計算値、494.2;m/z実測値、495.1[M+H]+。
)メチル)−2H−インダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
−5−イル)エタン−1−オン。アセトニトリル/ドライアイス浴内において−45℃の
2−イソプロピル−N−メトキシ−N−メチル−3−(2−((2−(トリメチルシリル
)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b
]ピリジン−5−カルボキサミド(76mg、0.15mmol)の無水THF(4.5
mL)冷却溶液に、臭化メチルマグネシウム(エーテル中3M、76.8μL、0.23
mmol)を滴下した。得られた混合物を−45℃で20分間撹拌し、次いで、0℃に加
温した。反応混合物に、別の臭化メチルマグネシウム(エーテル中3M、76.8μL、
0.23mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NH
4Cl(5mL)でクエンチし、次いで、EtOAc(5mL×3)で抽出した。有機層
を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標題化合物(65.8mg、95%)
を得た。
(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール−5−イル)−3H−イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン。−50℃の1−(2−イソプロピル−3−(2−((2
−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール−5−イル)−3H−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)エタン−1−オン(65mg、0.14m
mol)の無水DCM(2mL)溶液に、DAST(38μL、0.29mmol)を添
加し、得られた混合物を、1時間後に周囲温度になるように加温した。次いで、別のDA
ST(76μL、0.58mmol)を添加し、続いて、EtOH(1.7μL、0.0
29mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で2日間封管内で加熱した。反応混合
物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化
合物(10mg、15%)を得た。MS(ESI):C24H31F2N5OSiの質量
計算値、471.2;m/z実測値、472.1[M+H]+。
−2−イソプロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。5−(1,1−ジフルオ
ロエチル)−2−イソプロピル−3−(2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メ
チル)−2H−インダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(1
0mg、0.021mmol)のTFA(0.5mL)及びDCM(0.5mL)溶液を
1時間撹拌した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をMeOH中2M NH3(1mL
)によって塩基性化した。得られた溶液を1時間撹拌し、揮発分を減圧下で除去した。精
製(FCC、SiO2、EtOAc:DCM)して、標題化合物(1.4mg、19%)
を得た。MS(ESI):C18H17F2N5の質量計算値、341.1;m/z実測
値、342.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.5
1(s,1H),8.19−8.09(m,2H),7.77(dd,J=1.9,0.
8Hz,1H),7.69−7.57(m,2H),7.35(dd,J=8.8,1.
9Hz,1H),3.34−3.03(m,1H),1.93(t,J=18.5Hz,
3H),1.36(d,J=6.8Hz,6H)。
ゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
リジン−2,3−ジアミン(中間体61、50mg、0.17mmol)及び無水ジフル
オロ酢酸(73μL、0.62mmol)のベンゼン(2mL)溶液を50℃で1時間撹
拌した。反応物を飽和NaHCO3(5mL)で塩基性化し、EtOAc(5mL×3)
で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(F
CC、SiO2、EtOAc/ヘキサン)して、標題化合物(33mg、55%)を得た
。MS(ESI):C16H11F4N5の質量計算値、349.1;m/z実測値、3
50.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.36(d,
J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H
),7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.23(dd,J=1.8,1.0Hz
,1H),6.96−6.49(m,2H),2.73−2.48(m,3H)。
−1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
6の質量計算値、358.1;m/z実測値、359.1[M+H]+。1H NMR(
400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=8.2Hz,1H),8.11(d
,J=5.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.54−7.51(m,1H),
7.33(dt,J=5.3,1.6Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1
H),7.16(d,J=0.6Hz,1H),7.02(dd,J=1.8,1.0H
z,1H),2.75(s,3H),2.48(s,3H)。
7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[
4,5−b]ピリジン−7−アミン。
−イル)(メチル)アミノ)エタノール。0℃のEtOH(5mL)中2,4−ジクロロ
−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(261mg、1mmol)に、2
−(メチルアミノ)エタノール(90mg、1.2mmol)のEtOH(1mL)溶液
を滴下した。混合物を0℃で20分間撹拌し、続いて、TEA(0.3mL)を添加した
。反応混合物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜50%のE
tOAc)して、橙色の粘稠な油状物として標題化合物(203mg、68%)を得た。
MS(ESI):C9H9ClF3N3O3の質量計算値、299.0;m/z実測値、
300.1[M+H]+。
トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン。−78℃の2−((2−クロロ−3−ニト
ロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)(メチル)アミノ)エタノール(
236mg、0.79mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に、DAST(0.19
3mL)のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。反応物をrtに加温し、rtで15
時間撹拌を続けた。反応混合物に、TEA(0.45mL)のCH2Cl2(2mL)溶
液を添加した。混合物を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜5
0%のEtOAc)して、黄色のワックス状物として標題化合物(162mg、68%)
を得た。MS(ESI):C9H8ClF4N3O2の質量計算値、301.0;m/z
実測値、302.1[M+H]+。
インダゾール−5−イル)−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4
−ジアミン。バイアル内の1,4−ジオキサン中2−クロロ−N−(2−フルオロエチル
)−N−メチル−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(70
mg、0.23mmol)、7−メチル−1H−インダゾール−5−アミン(51mg、
0.35mmol)、Cs2CO3(113mg、0.35mmol)及びBrettP
hos Palladacycle第三世代(21mg、0.023mmol)の混合物
をN2でフラッシングし、密閉した。それを120℃で2時間加熱し、EtOAc(30
mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃
縮した。精製(CFF、SiO2、ヘキサン中0〜70%のEtOAc)して、橙色の固
体として標題化合物(54mg、56%)を得た。MS(ESI):C17H16F4N
6O2の質量計算値、412.1;m/z実測値、413.2[M+H]+。
インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,3,4−トリア
ミン。N4−(2−フルオロエチル)−N4−メチル−N2−(7−メチル−1H−イン
ダゾール−5−イル)−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジ
アミン(120mg、0.29mmol)のメタノール溶液に、10%Pd/C(34m
g、0.03mmol)を添加した。フラスコを水素で3回パージした。混合物を水素雰
囲気下で1時間撹拌した(水素バルーン)。反応混合物を濾過し、濾液を回収し、減圧下
で濃縮して、薄黄色のワックス状物として標題化合物(105mg、94%)を得た。M
S(ESI):C17H18F4N6の質量計算値、382.2;m/z実測値、383
.3[M+H]+。
チル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−7−アミン。N4−(2−フルオロエチル)−N4−メチル−
N2−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピ
リジン−2,3,4−トリアミン(17mg、0.044mmol)、無水イソ酪酸(5
0mg、0.31mmol)及びイソ酪酸(0.5mL)の混合物を、マイクロ波反応器
内120℃で30分間加熱した。粗生成物をC18 HPLC精製(0.05%のTFA
バッファ、水中5%〜95%のMeCN)に供して、白色の固体として標題化合物(4m
g、21%)を得た。MS(ESI):C21H22F4N6の質量計算値、434.2
;m/z実測値、435.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)
δ 7.97(s,1H),7.47(s,1H),6.96−6.91(m,1H),
6.56(s,1H),4.53(t,J=4.8Hz,1H),4.43(t,J=4
.8Hz,1H),4.37(t,J=4.8Hz,1H),2.85(dt,J=13
.6,6.8Hz,1H),2.45(d,J=0.9Hz,3H),1.73(s,2
H),1.06(d,J=6.8Hz,6H)。
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2,3−ジオン。
ドリン−2−オン(中間体46、100mg、0.32mmol)、2−フルオロイソニ
コチンアルデヒド(48.7mg、0.39mmol)、酢酸銅(II)(29mg、0
.162mmol)及び酢酸(4mL)の混合物を40℃で15時間撹拌した。揮発分を
減圧下で除去し、残渣を30mLのEtOAcで希釈した。それを飽和NaHCO3水溶
液(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物
をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜90%のEtOAc)によって精製して、
茶色の固体として標題化合物(14mg、10%)を得た。MS(ESI):C20H9
F4N5O2の質量計算値、427.1;m/z実測値、428.1[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(dd,J=8.4,2.5Hz,
1H),8.27(dd,J=5.2,2.1Hz,1H),7.89−7.82(m,
1H),7.74−7.62(m,1H),7.53−7.32(m,3H),7.10
(dd,J=18.9,8.2Hz,1H)。
ルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]プロパン酸メチル。
ドリン−2−オン(中間体46、154mg、0.5mmol)、4−オキソブタン酸メ
チル(69.6mg、0.6mmol)、酢酸銅(II)(45.4mg、0.25mm
ol)及び酢酸(4mL)の混合物をrtで24時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し
、残渣を30mLのEtOAcで希釈した。それを飽和NaHCO3水溶液(2×30m
L)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜
90%のEtOAc)して、茶色の固体として標題化合物(38mg、18%)を得た。
MS(ESI):C19H13F3N4O4の質量計算値、418.1;m/z実測値、
419.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.48(s
,1H),8.15(d,J=8.3Hz,1H),7.79−7.57(m,3H),
7.14(d,J=8.3Hz,1H),3.66(s,3H),3.24−2.94(
m,4H)。
ダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
アミノ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド。N2
−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン−2,3−ジアミン(中間体55、150mg、0.49mmol)の、DCM(1.
5mL)及びTHF(1.5mL)の混合物溶液を0℃に冷却し、2−フルオロイソニコ
チノイルクロリド(1.4mL、DCM中0.35M、0.49mmol)を添加して、
濃茶色の溶液を生成した。70分間後、反応物をH2Oで希釈し、続いて、飽和NaHC
O3水溶液で希釈し、水層をDCM(×3)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の発泡体(147mg)を生成し、これを更
に精製することなく用いた。MS(ESI):C20H14F4N6Oの質量計算値、4
30.1、m/z実測値、431.1[M+H]+。
ル−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。粗2−
フルオロ−N−(2−((7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−6−
(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)イソニコチンアミド(129mg)をAc
OH(3.5mL)に溶解させ、80℃に加熱した。100分間後、反応物を減圧下で濃
縮し、残渣をDCMに溶解させた。次いで、飽和NaHCO3溶液を添加し、水層をDC
M(×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
して、薄橙色のフィルム状物(111mg)を生成した。得られた残渣を逆相クロマトグ
ラフィー(H2O/MeCN中0.05%TFA)によって精製して、無色の固体を得、
これを遊離塩基化(DCM/飽和NaHCO3溶液)して、化合物(8.2mg)を得た
。MS(ESI):C20H12F4N6の質量計算値、412.1;m/z実測値、4
12.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.84(b
r s,1H),8.38(d,J=8.4Hz,1H),8.17(d,J=5.3H
z,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.58
−7.56(m,1H),7.32−7.29(m,1H),7.24−7.22(m,
1H),7.08−7.05(m,1H),2.54(s,3H)。19F NMR(3
76MHz,CDCl3)δ−65.54(s,3F),−65.58−−65.60(
m,1F)。
オロエトキシ)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン
。
ロメチル)ピリジン。2−フルオロエタン−1−オール(22.5μL、0.38mmo
l)のDMF(1mL)溶液に、NaH(24.5mg、0.61mmol、鉱油中60
%)を添加した。2分間後、2,4−ジクロロ−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル
)ピリジン(100mg、0.38mmol)を一度に添加し、反応混合物を周囲温度で
撹拌した。80分間後、反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(×4)
で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題
化合物(117mg)を得、これを更に精製することなく用いた。
トキシ)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。2−
クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)−3−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン(55mg)のDMF(2mL)溶液に、7−クロロ−1H−インダゾール−5−ア
ミン(48mg、0.29mmol)を添加し、反応物を85分間かけて80℃に加熱し
た。次いで、DIEA(0.05mL)を添加し、更に85分間加熱を続けた後、Na2
O4S2(150mg、0.86mmol)及びH2O(0.5mL)を添加した。70
分間後、反応物は周囲温度まで冷めた。反応物をH2Oで希釈し、水層をEtOAc(×
3)で抽出した。有機層を合わせ、5%LiCl溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をTFA(4mL)中に溶解させ、
一晩加熱還流した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させ
た。次いで、飽和NaHCO3溶液/固体NaHCO3を添加し、水層をEtOAc(×
3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜50%のEtOAc)して
、標題化合物(3.3mg)を得た。MS(ESI):C17H9ClF7N5Oの質量
計算値、467.0;m/z実測値、468.0[M+H]+。1H NMR(400M
Hz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H)
,7.39(d,J=1.7Hz,1H),7.32(s,1H),5.08−5.05
(m,1H),5.01−4.96(m,2H),4.88−4.84(m,1H)。
ミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−7−イル)プロパ−
2−エン−1−オール。
シ)プロパ−1−エン−1−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(
トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。マイクロ波バイアルに
、3−(7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメ
チル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例187、358mg、0.80
mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−2−イル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン
(320mg、1.19mmol)、Pd(PPh3)4(92mg、0.080mmo
l)、1M Na2CO3溶液(3.2mL)及びジオキサン(4.8mL)を添加した
。バイアルに蓋をし、反応混合物をマイクロ波照射下105℃で30分間加熱した。次い
で、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc/水で希釈した。相を分離
し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、
標題化合物を得、これを更に精製することなく用いた。
[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−7−イル)プロパ−2−エ
ン−1−オール。工程Aで得られた粗(E)−3−(7−(3−((テトラヒドロ−2H
−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)−1H−インダゾール−5
−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ンをMeOH(6mL)中に溶解させ、6M HCl(0.6mL)を添加した。10分
間後、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc/飽和NaHCO3溶液で希
釈した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜100%のEtOAc)して
、標題化合物(105mg、0.25mmol、31%)を得た。MS(ESI):C1
8H11F6N5Oの質量計算値、427.1;m/z実測値、428.1[M+H]+
。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.15(br.s,1H),8.
45(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.84(d,J=8.4
Hz,1H),7.75−7.72(m,1H),7.37(d,J=1.8Hz,1H
),6.98−6.91(m,1H),6.55(dt,J=16.0,5.1Hz,1
H),4.45(dd,J=5.5,1.6Hz,2H)。
4,5−b]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−7−イル)プロパン−1−オ
ール。
−b]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−7−イル)プロパ−2−エン−1−
オール(実施例219、18mg、0.04mmol)のMeOH(1.2mL)溶液を
、周囲温度及び流速1mL/分でH−Cube水素添加(10%Pd/C、H2 60b
ar)に供した。1パス後、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、ヘキサ
ン中0〜100%のEtOAc)して、標題化合物(9mg、0.02mmol、50%
)MS(ESI):C18H13F6N5Oの質量計算値、429.1;m/z実測値、
430.1[M+H]+を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.4
2(d,J=8.4Hz,1H),8.22(br.s,1H),7.81(d,J=8
.4Hz,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.21−7.19(m,
1H),3.78(t,J=5.7Hz,2H),3.16(t,J=6.9Hz,2H
),2.10−2.02(m,2H)及び3−(7−プロピル−1H−インダゾール−5
−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン(実施例221、3mg、0.007mmol、17%)を得た。
(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
8H13F6N5の質量計算値、413.1;m/z実測値、414.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.51(br s,1H),8.4
4(d,J=8.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.82(d,J=8.4H
z,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.19−7.14(m,1H)
,2.89(t,J=7.5Hz,2H),1.81(h,J=7.4Hz,2H),1
.01(t,J=7.3Hz,3H)。
2−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)プロ
パ−2−エン−1−オール。
(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)−2
−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。マイクロ波バイア
ルに、5−ブロモ−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフ
ルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(中間体62、65mg、0.
16mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−((テトラヒドロ−2H−
ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)−1,3,2−ジオキサボロ
ラン(66mg、0.25mmol)、Pd(PPh3)4(19mg、0.016mm
ol)、1M Na2CO3溶液(0.7mL)及びジオキサン(1mL)を添加した。
バイアルに蓋をし、反応混合物をマイクロ波照射下105℃で30分間加熱した。次いで
、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc/H2Oで希釈した。相を分
離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した
。精製(FCC、SiO2、ヘキサン中0〜100%のEtOAc)して、標題化合物(
50mg、67%)を得た。
トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)プロパ−2
−エン−1−オール。(E)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5
−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−エン−1−
イル)−2−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(50m
g)をMeOH(3.6mL)に溶解させ、6M HCl(0.4mL)を添加した。2
時間後、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc/飽和NaHCO3溶液で
希釈した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮して、標題化合物(38mg)を得た。MS(ESI):C18H14F3
N5Oの質量計算値、373.1;m/z実測値、374.1[M+H]+。1H NM
R(400MHz,CDCl3)δ 10.41(br s,1H),8.21−8.1
5(m,2H),7.71−7.68(m,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1
H),7.19(s,1H),6.80−6.76(m,2H),4.35−4.33(
m,2H),2.62(s,3H)。
リフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)プロパン−1
−オール。
オロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)プロパ−2−エン−
1−オール(実施例222、36mg、0.09mmol)のMeOH(2.6mL)溶
液を、周囲温度及び流速1mL/分でH−Cube水素添加(10%Pd/C、H2 6
0bar)に供した。1パス後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を逆相クロマトグ
ラフィー(H2O/MeCN中0.05%のTFA)を介して精製した。所望の画分を減
圧下で濃縮し、得られた固体を遊離塩基化(EtOAc/飽和NaHCO3溶液)して、
標題化合物(16mg、44%)を得た。MS(ESI):C18H16F3N5Oの質
量計算値、375.1;m/z実測値、376.1[M+H]+。1H NMR(400
MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.16−8.11
(m,1H),7.70−7.66(m,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H
),7.14(s,1H),3.65(t,J=5.7Hz,2H),3.09(t,J
=6.7Hz,2H),2.46(s,3H),2.02−1.94(m,2H)。
フルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例224、5mg、1
4%)。
2−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
8H16F3N5の質量計算値、359.1;m/z実測値、360.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,J=8.3Hz,1H)
,8.05(br s,1H),7.63−7.59(m,1H),7.32(d,J=
8.3Hz,1H),7.10(br s,1H),2.96−2.85(m,2H),
2.53(s,3H),1.82−1.70(m,2H),0.94(t,J=7.4H
z,3H)。
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−オール。
(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン(実施例165)の合成の副生
成物として標題化合物を得た(11mg、6.8%)。MS(ESI):C19H11F
3N6Oの質量計算値、396.1;m/z実測値、397.1[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(d,J=8.3Hz,1H),8.1
9(d,J=5.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.82−7.76(m,2
H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.37−7.29(m,2H),7.
22(s,1H)。
イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ける副生成物として、標題化合物を回収した。MS(ESI):C14H8F3N5の質
量計算値、303.1;m/z実測値、304.1,[M+H]+。1H NMR(40
0MHz,アセトニトリル−d3)δ 8.67(s,1H),8.40−8.33(m
,1H),8.23−8.12(m,2H),7.86−7.72(m,3H)。
ピル−5−(ジフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F2N5の質量計算値、359.1;m/z実測値、360.1[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CDCl3)δ 11.04(s,1H),8.13(s,1H)
,8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7
.62(d,J=8.2Hz,1H),7.46(d,J=1.7Hz,1H),6.8
9−6.56(m,1H),1.91−1.80(m,1H),1.44−1.36(m
,2H),1.17−1.06(m,2H)。
−メチル−1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
生成物)を用いて、実施例1と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C
21H14F3N5の質量計算値、393.1;m/z実測値、394.1[M+H]+
。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.45(s,1H),8.26(
d,J=8.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,
1H),7.66−7.56(m,3H),7.11(dd,J=1.9,1.0Hz,
1H),7.00(dd,J=9.0,8.3Hz,2H),6.68(t,J=55.
5Hz,1H),2.73−2.41(m,3H)。
ロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
生成物)を用いて、実施例1と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C
20H11ClF3N5の質量計算値、413.1;m/z実測値、414.1[M+H
]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.43(s,1H),8.2
6(d,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.75−7.57(m,3
H),7.40(d,J=1.7Hz,1H),7.10−6.97(m,2H),6.
65(t,J=55.4Hz,1H)。
[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
6N5O2Sの質量計算値、489.1;m/z実測値、490.0[M+H]+。1H
NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.28(s,1H),7.88(d
,J=2.1Hz,1H),7.48(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.3
1(d,J=8.5Hz,1H),7.12(s,1H),4.13−4.05(m,4
H),3.85−3.77(m,4H)。
ルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]モルホリン。
6N6Oの質量計算値、456.1;m/z実測値、457.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 7.92(d,J=1.0Hz,1H),7.6
7(d,J=1.8Hz,1H),7.29−7.27(m,1H),7.17(dd,
J=8.7,1.9Hz,1H),6.92(s,1H),4.15−4.12(m,4
H),3.98−3.94(m,4H)。
−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5N5の質量計算値、381.1;m/z実測値、382.0[M+H]+。1H NM
R(400MHz,CD3OD)δ 8.43(d,J=8.4Hz,1H),8.20
(d,J=1.0Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.85(d
,J=8.3Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.49−7.4
4(m,1H),2.51−2.33(m,2H),1.08(t,J=7.5Hz,3
H)。
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベン
ゾチアゾール−2−オン。
N4OSの質量計算値、454.0;m/z実測値、454.9[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(d,J=8.5Hz,1H),7.9
1(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=2.1Hz,1H),7.48−
7.42(m,1H),7.38−7.33(m,1H)。
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
N4OSの質量計算値、386.0;m/z実測値、386.9[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(d,J=8.4Hz,1H),7.8
7(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=2.1Hz,1H),7.49−
7.42(m,1H),7.40−7.33(m,1H),7.21−6.90(m,1
H)。
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン
。
N4O2の質量計算値、370.0;m/z実測値、371.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.05(s,1H),8.61(d,J
=8.3Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=1
.9Hz,1H),7.46−7.15(m,3H)。
リジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン。
N4O2の質量計算値、388.0;m/z実測値、389.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.08(s,1H),8.71(d,J
=8.4Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=1
.9Hz,1H),7.52−7.46(m,1H),7.33(d,J=8.2Hz,
1H)。
(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
)ピリジン−2,3−ジアミン(中間体53)から、125と同様の様式で標題化合物を
調製した。MS(ESI):C15H6F7N5の質量計算値、389.1;m/z実測
値、390.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.53
(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.93(d
,J=8.4Hz,1H),7.71−7.66(m,1H),7.58−7.54(m
,1H)。
2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
生成物)を用いて、実施例88と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):
C15H8F5N5の質量計算値、353.1;m/z実測値、354.1[M+H]+
。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=8.4Hz,1H
),8.22(d,J=1.1Hz,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H),
7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.75−7.65(m,1H),7.42(
dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.61(t,J=55.2Hz,1H)。
b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
3N4O2Sの質量計算値、366.0;m/z実測値、367.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(d,J=8.2Hz,1H),7
.71(d,J=2.1Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.5
0−7.46(m,1H),7.33−7.29(m,1H),4.25(s,3H)。
b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
F3N4O2Sの質量計算値、380.1;m/z実測値、381.0[M+H]+。1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(d,J=8.2Hz,1H),
7.71(d,J=2.1Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.
50−7.46(m,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),4.73−4.
64(m,2H),1.46(t,J=7.1Hz,3H)。
5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N5Oの質量計算値、347.1;m/z実測値、348.0[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.16(s,1H),7.98(d,J=8
.2Hz,1H),7.82−7.76(m,1H),7.66(d,J=8.2Hz,
1H),7.34−7.27(m,1H),4.25(s,3H),2.65(s,3H
)。
5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体56)から、実施例114と同様の様式で標題化合
物を調製した。MS(ESI):C17H14F3N5Oの質量計算値、361.1;m
/z実測値、362.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
8.16(s,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.79(d,J=1
.9Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.30(d,J=1.5
Hz,1H),4.72−4.63(m,2H),2.64(s,3H),1.49−1
.40(m,3H)。
b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
F3N4O2の質量計算値、362.1;m/z実測値、363.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.61(s,1H),8.03(d
,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.41(d,J
=2.0Hz,1H),7.39−7.34(m,1H),7.01(d,J=8.2H
z,1H),4.70−4.60(m,2H),3.60(s,2H),1.44−1.
35(m,3H)。
b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
F3N4O2の質量計算値、348.1;m/z実測値、349.1[M+H]+。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.62(s,1H),8.07(d
,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.40(d,J
=2.0Hz,1H),7.39−7.33(m,1H),6.99(d,J=8.2H
z,1H),4.17(s,3H),3.59(s,2H)。
ル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N5O2Sの質量計算値、395.1;m/z実測値、396.0[M+H]+。1
H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 13.49(s,1H),8.50(
d,J=8.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.03−8.00(m,1H)
,7.90(d,J=8.3Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7
.47(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),4.82(s,2H),3.26(s
,3H)。
ゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
I):C19H15F4N5の質量計算値、389.1;m/z実測値、390.1[M
+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.33(s,1H),8
.28(d,J=8.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J=8.
3Hz,1H),7.42(d,J=1.7Hz,1H),6.89(s,1H),5.
03−4.76(m,1H),3.01−2.89(m,1H),2.89−2.72(
m,2H),2.69−2.55(m,2H),2.46(s,3H)。
ゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体56)から、キラル分離を用いて、実施例117と
同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H15F4N5の質量計算
値、389.1;m/z実測値、390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz
,CDCl3)δ 8.25(d,J=8.3Hz,1H),7.90(s,1H),7
.75(d,J=8.3Hz,1H),7.40(d,J=1.7Hz,1H),6.8
7−6.84(m,1H),5.55−5.32(m,1H),3.70−3.58(m
,1H),2.96−2.81(m,2H),2.63−2.47(m,2H),2.4
3(s,3H)。
オロシクロブチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
I):C18H12ClF4N5の質量計算値、409.1;m/z実測値、410.1
[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=8.
2Hz,1H),8.02(s,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.
55(d,J=1.7Hz,1H),7.21(d,J=1.7Hz,1H),5.04
−4.80(m,1H),3.03−2.92(m,1H),2.91−2.75(m,
2H),2.72−2.59(m,2H)。
オロシクロブチル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
I):C18H15ClFN5の質量計算値、355.1;m/z実測値、356.1[
M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.67(s,1H),
8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.45(d,J=1
.6Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.18(d,J=1.7
Hz,1H),5.52−5.30(m,1H),3.66−3.55(m,1H),2
.95−2.80(m,2H),2.73(s,3H),2.61−2.44(m,2H
)。
オロシクロブチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
I):C18H12ClF4N5の質量計算値、409.1;m/z実測値、410.1
[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=8.
3Hz,1H),8.11(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.
58(d,J=1.7Hz,1H),7.26(d,J=1.8Hz,1H),5.56
−5.32(m,1H),3.74−3.63(m,1H),2.98−2.83(m,
2H),2.68−2.51(m,2H)。
−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体56)から、実施例117と同様の様式で標題化合
物を調製した。MS(ESI):C19H18F3N5Oの質量計算値、389.1;m
/z実測値、390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
8.27(d,J=8.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.77−7.72(
m,2H),7.22−7.19(m,1H),3.13(s,3H),2.65(s,
3H),1.61(s,6H)。
ゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体56)から、実施例117と同様の様式で標題化合
物を調製した。MS(ESI):C17H12F5N5の質量計算値、381.1;m/
z実測値、382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1
1.01(s,1H),8.37(d,J=8.3Hz,1H),7.99(s,1H)
,7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=1.9Hz,1H),7
.10−7.06(m,1H),2.47(s,3H),2.24−2.11(m,3H
)。
−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体56)から、実施例117と同様の様式で標題化合
物を調製した。MS(ESI):C18H15F4N5の質量計算値、377.1;m/
z実測値、378.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1
0.77(s,1H),8.27(d,J=8.3Hz,1H),8.02(s,1H)
,7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.08(d,J=
1.0Hz,1H),2.49(s,3H),1.80(d,J=21.4Hz,6H)
。
オロ−1−メチル−エチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン。
ClF4N5の質量計算値、397.1;m/z実測値、398.1[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.65(s,1H),8.29(d,J
=8.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H)
,7.72−7.67(m,1H),7.42−7.36(m,1H),1.82(d,
J=21.5Hz,6H)。
ル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体56)から、実施例117と同様の様式で標題化合
物を調製した。MS(ESI):C18H14F3N5の質量計算値、357.1;m/
z実測値、358.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1
1.16(s,1H),8.12−8.09(m,1H),7.99(s,1H),7.
68(d,J=8.2Hz,1H),7.61−7.59(m,1H),7.10−7.
07(m,1H),2.51(s,3H),1.87−1.81(m,1H),1.41
−1.36(m,2H),1.12−1.07(m,2H)。
ンダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン
。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体56)から、キラル分離を用いて、実施例117と
同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H13F4N5の質量計算
値、363.1;m/z実測値、364.1[M+H]+。1H NMR(400MHz
,CDCl3)δ 11.29(s,1H),8.37(d,J=8.3Hz,1H),
7.97(s,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.59(d,J=1
.7Hz,1H),7.08−7.03(m,1H),5.67(dq,J=6.4,4
7.2Hz,1H),2.48(s,3H),1.86(dd,J=6.4,24.0H
z,3H)。
ンダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン
。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体56)から、キラル分離を用いて、実施例117と
同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H13F4N5の質量計算
値、363.1;m/z実測値、364.1[M+H]+。1H NMR(400MHz
,CDCl3)δ 11.35(s,1H),8.37(d,J=8.3Hz,1H),
7.96(s,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.59(d,J=1
.8Hz,1H),7.07−7.03(m,1H),5.67(dq,J=6.4,4
7.2Hz,1H),2.47(s,3H),1.86(dd,J=23.8,6.5H
z,3H)。
オロシクロプロピル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ClF4N5の質量計算値、395.1;m/z実測値、396.1[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.10(s,1H),8.26(d,J
=8.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.78(d,J=1.7Hz,1H)
,7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.49−7.45(m,1H),1.53
−1.43(m,4H)。
ダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体56)から、実施例117と同様の様式で標題化合
物を調製した。MS(ESI):C18H13F4N5の質量計算値、375.1;m/
z実測値、376.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1
1.15(s,1H),8.28−8.24(m,1H),7.97(s,1H),7.
76(d,J=8.3Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.14
−7.10(m,1H),2.48(s,3H),1.49−1.38(m,4H)。
ル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド
。
F3N6Oの質量計算値、402.1;m/z実測値、403.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.40(dd,J=8.3,3.3Hz,1
H),8.20(d,J=1.1Hz,1H),8.02−7.97(m,1H),7.
89−7.84(m,1H),7.79−7.73(m,1H),7.59−7.53(
m,1H),4.72−4.60(m,0.46H),3.99−3.88(m,0.5
4H),2.84(s,3H),1.10−0.99(m,6H)。
ゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ClF3N6の質量計算値、428.1;m/z実測値、429.1,[M+H]+。1
H NMR(500MHz,アセトニトリル−d3)δ 8.42(dd,J=8.3,
0.8Hz,1H),8.33(dd,J=5.2,0.7Hz,1H),8.15(s
,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.73(dd,J=1.7,0.
8Hz,1H),7.64(dd,J=1.5,0.7Hz,1H),7.43(dd,
J=5.2,1.5Hz,1H),7.22(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),
2.62(s,3H)。
ゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
BrF3N6の質量計算値、472.0;m/z実測値、473.1,[M+H]+。1
H NMR(500MHz,アセトニトリル−d3)δ 8.42(dd,J=8.4,
0.8Hz,1H),8.31(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),8.15(s
,1H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.79(dd,J=1.5,0.
7Hz,1H),7.73(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.46(dd,
J=5.2,1.5Hz,1H),7.22(dt,J=2.0,1.0Hz,1H),
2.63(s,3H)。
−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N6の質量計算値、394.1;m/z実測値、395.1,[M+H]+。1H
NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ 8.38(d,J=8.3Hz,1
H),8.21−8.08(m,2H),7.80−7.68(m,2H),7.42(
ddd,J=5.3,1.9,1.3Hz,1H),7.23(dd,J=1.9,1.
0Hz,2H),6.74(t,J=55.3Hz,1H),2.62(s,3H)。
ロメチル)−2−(2−フルオロ−4−ピリジル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ClF3N6の質量計算値、414.1;m/z実測値、415.1,[M+H]+。1
H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ 8.40(d,J=8.3Hz
,1H),8.24(s,1H),8.18(dt,J=5.3,0.7Hz,1H),
7.86(d,J=1.7Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.
57(d,J=1.7Hz,1H),7.38(dt,J=5.2,1.6Hz,1H)
,7.29(t,J=1.7Hz,1H),6.76(t,J=55.3Hz,1H)。
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5H6ClF6N5の質量計算値、405.0;m/z実測値、406.0[M+H]+
。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.58(d,J=8.4Hz,1H
),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.93−7.89(m,1H),7.7
6−7.73(m,1H),7.46(d,J=1.5Hz,1H)。
)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2
−オン。
6H9F5N4OSの質量計算値、400.0;m/z実測値、401.0[M+H]+
。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.19(s,1H),8.36(
d,J=8.3Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.55(d,
J=2.0Hz,1H),7.33−7.28(m,1H),7.16(d,J=8.4
Hz,1H),2.30−2.15(m,3H)。
ジフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
6H9ClF5N5の質量計算値、401.0;m/z実測値、402.0[M+H]+
。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.87(s,1H),8.35(
d,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.80−7.76(m,2H)
,7.45(d,J=1.7Hz,1H),2.28−2.15(m,3H)。
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5H9ClF3N5の質量計算値、351.0;m/z実測値、352.0[M+H]+
。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 14.05(s,1H),8.3
8(s,1H),8.28(d,J=8.3Hz,1H),8.08(d,J=1.6H
z,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,
1H),2.52(s,3H)。
ロメチル)−2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F2N5の質量計算値、361.1;m/z実測値、362.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CD3OD)δ 8.29(s,1H),8.19(d,J=8.
2Hz,1H),7.93(d,J=1.7Hz,1H),7.66(d,J=8.3H
z,1H),7.58(d,J=1.7Hz,1H),6.77−6.53(m,1H)
,3.24−3.14(m,1H),1.37(d,J=6.9Hz,6H)。
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5H6ClF6N5の質量計算値、405.0;m/z実測値、406.0[M+H]+
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 14.09(s,1H),8.7
3(d,J=8.4Hz,1H),8.41(d,J=1.5Hz,1H),8.19(
d,J=1.6Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,
J=1.7Hz,1H)。
リジン−3−イル]−7−クロロ−インドリン−2−オン。
6H7ClF6N4Oの質量計算値、420.0;m/z実測値、421.0[M+H]
+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.42(d,J=8.4Hz,1
H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.36(d,J=1.8Hz,1H)
,7.23(d,J=1.9Hz,1H),3.76(s,2H)。
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
6H8ClF5N4Oの質量計算値、402.0;m/z実測値、403.0[M+H]
+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=8.4Hz,1
H),8.11(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.41(d,
J=1.8Hz,1H),7.28(d,J=1.9Hz,1H),6.98−6.74
(m,1H),3.76(s,2H)。
H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
N5の質量計算値、341.1;m/z実測値、342.1[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ 10.90(s,1H),8.20(d,J=8.2
Hz,1H),8.08(s,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.5
7(d,J=1.7Hz,1H),7.07−7.05(m,1H),6.69(t,J
=55.5Hz,1H),3.17−3.05(m,1H),2.57(s,3H),1
.36(d,J=6.9Hz,6H)。
ロメチル)−2−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F2N5の質量計算値、333.1;m/z実測値、334.0[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CDCl3)δ 10.74(s,1H),8.21(s,1H)
,8.15(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=1.7Hz,1H),7
.64(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=1.7Hz,1H),6.8
1−6.49(m,1H),2.58(s,3H)。
リジン−3−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン。
7H10F6N4Oの質量計算値、400.1;m/z実測値、401.1[M+H]+
。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.88(s,1H),8.44−8
.37(m,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.
2Hz,2H),3.68(s,2H),2.38(s,3H)。
)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン。
8H13F5N4Oの質量計算値、396.1;m/z実測値、397.2[M+H]+
。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(s,1H),8.30(d
,J=8.3Hz,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.14(d,J
=5.4Hz,2H),3.65(s,2H),2.35(s,3H),2.27−2.
14(m,3H)。
ロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5H7ClF5N5の質量計算値、387.0;m/z実測値、388.0[M+H]+
。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 14.05(s,1H),8.6
2(d,J=8.3Hz,1H),8.44−8.38(m,1H),8.12(d,J
=1.7Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=1
.6Hz,1H),7.46−7.17(m,1H)。
ロメチル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5H10ClF2N5の質量計算値、333.1;m/z実測値、334.1[M+H]
+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=8.2Hz,1
H),7.98(s,1H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.37(d,
J=1.6Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.94−6.64
(m,1H),2.77(s,3H)。
2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
4H6ClF4N5の質量計算値、355.0;m/z実測値、[M+H]=356.0
[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.65(s,1H)
,8.44(dd,J=2.7,1.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.00
(dd,J=8.0,2.6Hz,1H),7.80(d,J=1.6Hz,1H),7
.45(d,J=1.7Hz,1H)。
ロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
−インダゾール−5−アミンを用い、工程Bにおいて2,2−ジフルオロ酢酸を置換して
、実施例134と同様の様式で標題化合物を作製した。MS(ESI):C15H7Br
F5N5の質量計算値、431.0;m/z実測値、432.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,DMSO−d6)δ 13.94(s,1H),8.62(d,J
=8.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H)
,7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.31(t,J=
51.5Hz,1H)。
リジン−3−イル]−4−メチル−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンを用いて、実施例134と同様の方法
で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H8F6N4OSの質量計算値、41
8.0;m/z実測値、419.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDC
l3)δ 9.95−9.86(s,1H),8.47−8.40(dd,J=8.3,
0.7Hz,1H),7.87−7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.42−7
.31(d,J=2.0Hz,1H),7.24−7.16(m,1H),2.10−2
.00(s,3H)。
リジン−3−イル]−4−クロロ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
クロロベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オンを用いて、実施例134と同様の方法
で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H5ClF6N4OSの質量計算値、
438.0;m/z実測値、439.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,D
MSO−d6)δ 12.73−12.56(s,1H),8.80−8.65(d,J
=8.4Hz,1H),8.09−8.01(d,J=8.4Hz,1H),8.01−
7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.91−7.78(m,1H)。
リジン−3−イル]−4−フルオロ−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン。
フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンを用いて、実施例134と同様の
方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H5F7N4O2の質量計算値、
406.0;m/z実測値、407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,D
MSO−d6)δ 12.86−12.61(s,1H),8.78−8.66(d,J
=8.4Hz,1H),8.12−7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.77−
7.55(m,2H)。
リジン−3−イル]−1H−インダゾール−7−カルボン酸メチル。
−インダゾール−7−カルボン酸メチルを用いて、実施例134と同様の方法で標題化合
物を調製した。MS(ESI):C17H9F6N5O2の質量計算値、429.1;m
/z実測値、430.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)
δ 13.79−13.62(s,1H),8.81−8.65(d,J=8.4Hz,
1H),8.57−8.40(m,2H),8.40−8.24(d,J=1.9Hz,
1H),8.10−7.94(d,J=8.4Hz,1H),4.11−3.86(s,
3H)。
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−7−カルボン酸メチル。
−インダゾール−7−カルボン酸メチルを用い、工程Bにおいて2,2−ジフルオロ酢酸
を置換して、実施例134と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C1
7H10F5N5O2の質量計算値、411.1;m/z実測値、412.1[M+H]
+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 13.80−13.56(s,
1H),8.75−8.56(d,J=8.3Hz,1H),8.52−8.36(m,
2H),8.36−8.19(d,J=1.9Hz,1H),8.07−7.84(d,
J=8.4Hz,1H),7.52−7.09(m,1H),4.13−3.84(s,
3H)。
5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
−インダゾール−5−アミンを用い、工程Bにおいて2,2−ジフルオロ酢酸を置換して
、実施例134と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H10F
5N5の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.0[M+H]+。1H NM
R(500MHz,DMSO−d6)δ 13.57(s,1H),8.61(d,J=
8.4Hz,1H),8.24(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),
7.91−7.88(m,1H),7.39−7.15(m,2H),2.60(s,3
H)。
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン。
メチルインドリン−2−オンを用い、工程Bにおいて2,2−ジフルオロ酢酸を置換して
、実施例134と同様の方法で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H11F
5N4Oの質量計算値、382.1;m/z実測値、383.1[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(d,J=8.4Hz,1H),7.8
6(d,J=8.4Hz,1H),7.28−7.21(m,2H),7.01(t,J
=52.0Hz,1H),2.36(s,3H)。
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−インドリン−2−オン。
フルオロインドリン−2−オンを用い、工程Bにおいて2,2−ジフルオロ酢酸を置換し
て、実施例134と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H8F6N4
Oの質量計算値、386.1;m/z実測値、387.1[M+H]+。1H NMR(
400MHz,CD3OD)δ 8.44(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d
,J=8.3Hz,1H),7.38−7.30(m,2H),7.20−6.91(m
,1H)。
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
−インダゾール−6−アミンを用いて、実施例134と同様に標題化合物を調製した。M
S(ESI):C16H9F6N5の質量計算値、385.1;m/z実測値、386.
1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.52(d,J=8
.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7
.62(s,1H),7.06(s,1H),2.70(d,J=0.8Hz,3H)。
リジン−3−イル]−4−ブロモ−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン。
ブロモベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オンを用いて、実施例134と同様に標
題化合物を調製した。MS(ESI):C15H5BrF6N4O2の質量計算値、46
6.0;m/z実測値、467.4[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMS
O−d6)δ 12.61−12.46(s,1H),8.77−8.64(d,J=8
.4Hz,1H),8.11−7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.91−7.
68(dd,J=27.7,1.8Hz,2H)。
メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ル−6−アミンを用いて、実施例134と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI)
:C15H7F6N5の質量計算値、371.1;m/z実測値、372.0[M+H]
+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.54(d,J=8.4Hz,1
H),8.24(d,J=1.0Hz,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H)
,7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.31−7.26
(m,1H)。
リジン−3−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オンを用いて、実施例134と同様に標
題化合物を調製した。MS(ESI):C15H7F6N5Oの質量計算値、387.1
;m/z実測値、388.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)
δ 8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.29(d,J=2.7Hz,1H),
7.98−7.91(m,1H),7.85−7.79(m,1H)。
ス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
,3−b]ピリジン−5−アミンを用いて、実施例134と同様に標題化合物を調製した
。MS(ESI):C15H7F6N5の質量計算値、371.1;m/z実測値、37
2.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55(d,J
=8.4Hz,1H),8.34(d,J=2.3Hz,1H),8.21(d,J=2
.4Hz,1H),7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.61(d,J=3.5
Hz,1H),6.67(d,J=3.5Hz,1H)。
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
−インダゾール−5−アミンを用いて、実施例134と同様に標題化合物を調製した。M
S(ESI):C16H9F6N5の質量計算値、385.1;m/z実測値、386.
1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 10.98(s,1H
),8.47(d,J=8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.86(d,J
=8.4Hz,1H),7.67−7.64(m,1H),7.10(d,J=1.5H
z,1H),2.52(s,3H)。
リジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボニトリル。
−インダゾール−3−カルボニトリルを用いて、実施例134と同様に標題化合物を調製
した。MS(ESI):C16H6F6N6の質量計算値、396.1;m/z実測値、
397.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 14.9
5−14.71(s,1H),8.89−8.62(d,J=8.4Hz,1H),8.
47−8.32(d,J=1.7Hz,1H),8.13−7.95(m,2H),7.
92−7.71(dd,J=8.9,1.8Hz,1H)。
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−オール。
−インダゾール−3−オールを用い、工程Bにいて2,2−ジフルオロ酢酸を置換して、
実施例134と同様に標題化合物を調製した。MS(ESI):C15H8F5N5Oの
質量計算値、369.1;m/z実測値、370.1[M+H]+。1H NMR(60
0MHz,DMSO−d6)δ 10.92−10.71(s,1H),8.67−8.
53(d,J=8.4Hz,1H),8.00−7.91(d,J=8.4Hz,1H)
,7.91−7.83(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),7.54−7.43(
m,2H),12.16−11.94(m,1H),7.39−7.14(m,1H)。
,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
リン−2−オンを用いて、実施例109、方法Bと同様に標題化合物を作製した。MS(
ESI):C18H13F3N4Oの質量計算値、358.1;m/z実測値、359.
0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.63(s,
1H),8.19(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H
),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),
7.04(s,1H),3.62(s,J=5.4Hz,2H),2.08−1.84(
m,1H),1.27−1.18(m,2H),1.16−1.07(m,2H)。
ル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
リフルオロメチル)ピリジンを用いて、実施例109、方法Bと同様に標題化合物を作製
した。MS(ESI):C17H13BrF3N5の質量計算値、423.0;m/z実
測値、424.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1
3.82(s,1H),8.33(d,J=8.3Hz,1H),7.95−7.90(
m,1H),7.86−7.75(m,2H),7.60(dd,J=8.7,2.0H
z,1H),3.12−3.02(m,1H),1.26(d,J=6.9Hz,6H)
。
ミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
4ClF3N4Oの質量計算値、394.1;m/z実測値、395.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20−8.14(m,2H),7.
65(d,J=8.3Hz,1H),7.30−7.28(m,1H),7.18(d,
J=1.7Hz,1H),3.74(s,2H),3.21−3.09(m,1H),1
.39(d,J=6.8Hz,6H)。
2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
6H13ClFN5の質量計算値、329.1;m/z実測値、330.0[M+H]+
。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(dd,J=2.6,1.5
Hz,1H),8.17(s,1H),7.82(dd,J=8.8,2.5Hz,1H
),7.69(d,J=1.7Hz,1H),7.37(d,J=1.7Hz,1H),
3.27−2.90(m,1H),1.38(d,J=6.8Hz,6H)。
5−b]ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−
オン。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オンを用いて、実施例109、方法Bと
同様の様式で標題化合物を作製した。MS(ESI):C17H14F3N5Oの質量計
算値、361.1;m/z実測値、362.2[M+H]+。1H NMR(400MH
z,CD3OD)δ 8.26−8.19(m,2H),7.79−7.73(m,2H
),3.25−3.16(m,1H),1.39(s,3H),1.37(s,3H)。
−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
H13F3N6の質量計算値、346.1;m/z実測値、347.1[M+H]+。1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64(d,J=2.3Hz,1H),
8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.25(d,J=8
.3Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),3.24−3.15(m,
1H),1.39(s,3H),1.37(s,3H)。
イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
H14F3N5の質量計算値、345.1;m/z実測値、346.2[M+H]+。1
H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28(d,J=2.1Hz,1H),
8.23(d,J=8.1Hz,1H),8.15(d,J=2.3Hz,1H),7.
75(d,J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=3.5Hz,1H),6.67
(d,J=3.5Hz,1H),3.23−3.15(m,1H),1.38(s,3H
),1.37(s,3H)。
トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F6N5の質量計算値、411.1;m/z実測値、412.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.49−8.36(d,J=8.4Hz,1H
),8.18−8.04(d,J=1.0Hz,1H),7.89−7.74(m,2H
),6.17−6.00(m,1H),7.66−7.55(dt,J=8.9,0.9
Hz,1H),7.44−7.36(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),5.18
−5.02(dt,J=5.9,1.5Hz,2H)。
−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン。
F6N5の質量計算値、411.1;m/z実測値、412.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=8.3Hz,1H),7.8
4−7.73(m,2H),7.56(s,1H),7.49−7.38(s,1H),
7.38−7.28(m,1H),5.65−5.54(m,2H),2.34−2.2
0(s,3H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
lF3N5の質量計算値、337.0;m/z実測値、338.1[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(s,1H),8.37(d,J=8
.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.22(d,J=1.7Hz,1H),7
.97(d,J=1.7Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H)。
ピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ClF3N5の質量計算値、377.1;m/z実測値、378.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.38(s,1H),8.21(d,
J=8.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.80−7.74(m,2H),1
.96−1.87(m,1H),1.26−1.20(m,2H),1.13−1.04
(m,2H)。
ル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ClF3N5の質量計算値、391.1;m/z実測値、392.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27−8.23(m,1H),8.07
(s,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.57(d,J=1.7Hz
,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),3.62−3.53(m,1H),
2.67−2.56(m,2H),2.25−2.16(m,2H),2.06−1.9
5(m,2H)。
[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
F3N4Oの質量計算値、346.1;m/z実測値、347.1[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(d,J=8.2Hz,1H),7.
72(d,J=8.2Hz,1H),7.22−7.15(m,2H),3.65(s,
2H),2.55(s,3H),2.36(s,3H)。
5−b]ピリジン−3−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン。
F3N4Oの質量計算値、374.1;m/z実測値、375.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.20−8.16(m,1H),7.72(
d,J=8.3Hz,1H),7.21−7.14(m,2H),3.23−3.15(
m,1H),2.36(s,3H),1.36(s,3H),1.35(s,3H)。
)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N5の質量計算値、359.1;m/z実測値、360.2[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.28(d,J=1.1Hz,1H),8.2
2(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.53(
s,1H),6.99(d,J=2.3Hz,1H),3.28−3.20(m,1H)
,2.72(s,3H),1.38(s,3H),1.36(s,3H)。
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
lF3N5の質量計算値、351.0;m/z実測値、352.0[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.29(s,1H),8.20(d,J=8
.2Hz,1H),7.95(d,J=1.7Hz,1H),7.75(d,J=8.3
Hz,1H),7.61(d,J=1.7Hz,1H),2.59(s,3H)。
[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
ClF3N4Oの質量計算値、366.0;m/z実測値、367.0[M+H]+。1
H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.13−8.1
0(m,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.31−7.29(m,1
H),7.22−7.19(m,1H),3.74(s,2H),2.59(s,3H)
。
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ClF3N5の質量計算値、365.1;m/z実測値、366.1[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(s,1H),8.24(d,J=
8.4Hz,1H),7.96(d,J=1.7Hz,1H),7.78(d,J=8.
3Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),2.98−2.89(m,2
H),1.42−1.35(m,3H)。
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体56)から、実施例198と同様の様式で、標題化
合物を調製した。MS(ESI):C17H14F3N5の質量計算値、345.1;m
/z実測値、346.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
10.51(s,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H),7.97(s,1H
),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=1.7Hz,1H),
6.96(d,J=1.8Hz,1H),2.84−2.76(m,2H),2.48(
s,3H),1.39−1.33(m,3H)。
ル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ClF3N5の質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(s,1H),8.24(d,J=
8.3Hz,1H),7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.
3Hz,1H),7.61(d,J=1.7Hz,1H),3.27−3.18(m,1
H),1.39(d,J=6.9Hz,6H)。
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N5の質量計算値、317.1;m/z実測値、318.1[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.52−8.46(m,1H),8.38−8
.32(m,1H),8.20(s,1H),7.82(d,J=1.8Hz,1H),
7.57−7.50(m,1H),7.27(s,1H),2.66(s,3H)。
]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン。
F3N4Oの質量計算値、332.1;m/z実測値、333.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CD3OD)d 8.51−8.47(m,1H),8.32(
dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.55−7.50(m,1H),7.24(
d,J=2.0Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),2.35(s,
3H)。
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N5の質量計算値、331.1;m/z実測値、332.1[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.22−8.16(m,2H),7.77(d
,J=1.8Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.27−7.2
2(m,1H),2.67(s,3H),2.56(s,3H)。
(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H11F3N6の質量計算値
、380.1;m/z実測値、380.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,
DMSO−d6)δ 8.60(d,J=4.6Hz,1H),8.50(d,J=8.
0Hz,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.
06(s,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.70−7.78(m,
2H),7.52(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.32−7.36(m,
1H)。
ゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F2N5の質量計算値、325.1;m/z実測値、326.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.24−8.13(m,1H),8.07(d
,J=8.3Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J
=8.5Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.48(dd,J=
8.7,2.0Hz,1H),6.62(t,J=55.4Hz,1H),2.00−1
.76(m,1H),1.39(dd,J=4.5,2.6Hz,2H),1.13(d
d,J=8.2,2.9Hz,2H)。
H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F3N5の質量計算値、379.1;m/z実測値、380.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=8.2Hz,1H),8.1
2(d,J=1.1Hz,1H),7.79(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),
7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.65−7.58(m,2H),7.56(
dt,J=8.8,0.9Hz,1H),7.31(dd,J=8.8,1.9Hz,1
H),7.00(dd,J=8.9,8.4Hz,2H),6.67(t,J=55.5
Hz,1H)。
2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F2N5の質量計算値、361.1;m/z実測値、362.0[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=8.1Hz,1H),8.1
4(t,J=1.1Hz,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.69(
d,J=8.2Hz,1H),7.66−7.53(m,3H),7.44−7.37(
m,1H),7.37−7.28(m,3H),6.66(t,J=55.5Hz,1H
)。
ロメチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
lF5N5の質量計算値、387.0;m/z実測値、388.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.85(s,1H),8.44(d,J=
8.4Hz,1H),8.22(d,J=0.7Hz,1H),7.81(d,J=8.
4Hz,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H),7.44(d,J=1.6H
z,1H),6.67(t,J=55.1Hz,1H)。
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−インドリン−2−オン。
6N4Oの質量計算値、386.1;m/z実測値、387.1[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.0
3(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.09(m,2
H),6.64(t,J=55.2Hz,1H),3.72(t,J=1.0Hz,2H
)。
5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
F5N5の質量計算値、367.1;m/z実測値、368.1[M+H]+。1H N
MR(500MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=8.4Hz,1H),8.1
9(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.73−7.62(m,1
H),7.18(s,1H),6.63(t,J=55.2Hz,1H),2.73−2
.52(m,3H)。
オロ−4−ピリジル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
化合物(9mg、4.7%)を得た。MS(ESI):C19H12ClFN6の質量計
算値、378.1;m/z実測値、379.1[M+H]+。1H NMR(500MH
z,CD3OD)δ 8.22(s,1H),8.17(d,J=5.3Hz,1H),
8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.80(d,J=1.7Hz,1H),7.
49(d,J=1.7Hz,1H),7.35−7.30(m,2H),7.25(d,
J=0.7Hz,1H),2.63(s,3H)。
オロ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ルオロメチル)ピリジン−2,3−ジアミン(中間体54)を用いて、実施例217と同
様の様式で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H9BrF4N6の質量計
算値、476.0;m/z実測値、477.0[M+H]+。1H NMR(400MH
z,アセトニトリル−d3)δ 11.77(br s,1H),8.41(d,J=8
.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),7
.90(d,J=1.7Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.6
9(d,J=1.7Hz,1H),7.35(dt,J=5.3,1.7Hz,1H),
7.28−7.25(m,1H)。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン。
)オキシ)プロパ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−
イル)アミノ)インドリン−2−オン。20mLのガラスマイクロ波バイアルに、2−ク
ロロ−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−イ
ン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体23、250mg、0.
78mmol)、アミノ−7−メチルインドリン−2−オン(中間体10、127mg、
0.782mmol)、BrettPhos Pd第三世代プレ触媒(70.9mg、0
.0782mmol)、Cs2CO3(764mg、2.35mmol)及び1,4−ジ
オキサン(4mL)を添加した。得られた懸濁液を、5分間撹拌しながら、窒素ガスを吹
き込むことによって脱気した。バイアルを窒素雰囲気下で密閉し、4.5時間かけて11
0℃に加熱した。反応混合物を加熱浴から取り出し、20℃に冷却し、次いで、反応物を
EtOAcと飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、乾
燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM中
0%〜5%のメタノール)して、標題化合物(155mg、45%)を得た。1H NM
R(400MHz,CD3OD)δ 7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.55
(s,1H),7.37(d,J=2.1Hz,1H),7.05(d,J=7.7Hz
,1H),4.92(t,J=3.3Hz,1H),4.61(s,2H),3.92(
ddd,J=11.7,8.7,3.1Hz,1H),3.61−3.49(m,3H)
,2.26(s,3H),1.90−1.49(m,6H)。
シ)メチル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル)インドリン−2−オン。7−メチル−5−((3−(3−((テトラヒドロ−2
H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリジン−2−イル)アミノ)インドリン−2−オン(150mg、0.337m
mol)の無水THF(3.5mL)懸濁液を含有するガラス封管に、TBAF(THF
中1M、0.67mL、0.67mmol)を添加した。管を窒素ガスで短時間フラッシ
ングし、窒素雰囲気下で密閉した。管を100℃(還流が観察された)で15分間撹拌し
た。反応溶液をEtOAc(50mL)と水とに分配した。有機相を水で更に2回洗浄し
、次いで、ブラインで1回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した
。精製(FCC、SiO2、DCM中0%〜5%のメタノール)して、標題化合物(45
mg、30%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(dd
,J=8.1,0.8Hz,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.15
(dd,J=2.1,0.6Hz,1H),7.12(dd,J=2.0,0.8Hz,
1H),6.75(s,1H),4.74(d,J=12.7Hz,1H),4.56(
t,J=3.4Hz,1H),4.48(d,J=12.7Hz,1H),3.55(d
dd,J=11.1,9.3,3.2Hz,1H),3.40(dt,J=10.1,3
.8Hz,1H),2.32(s,3H),1.83−1.36(m,6H)。19F
NMR(376MHz,CD3OD)δ−67.23(s)。
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン。7−メチル
−5−(2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−6−(
トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−
2−オン(45mg、0.10mmol)のMeOH(0.5mL)懸濁液に、濃塩酸(
12μL、0.11mmol)を添加した。反応物を周囲雰囲気下で密閉し、20℃で9
0分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)と飽和NaHCO3水溶液(5m
L)とに分配し、水層をEtOAc(合計5mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥さ
せ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの粉末状固体として標題化
合物(39mg、100%)を得た。MS(ESI):C18H14F3N3O2の質量
計算値、361.1;m/z実測値、362.1[M+H]+。19F NMR(376
MHz,CD3OD)δ−67.28(s)。1H NMR(400MHz,CD3OD
)δ 8.13(d,J=8.1Hz,1H),7.50(dd,J=8.1,1.1H
z,1H),7.16(s,1H),7.12(d,J=2.1Hz,1H),6.74
(s,1H),4.62(s,2H),2.34(s,3H)。
)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノール。
パ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1−(
(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−5−アミン。2
−クロロ−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1
−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体23、1.66g、
2.59mmol)の無水トルエン(55mL)溶液に、N2下でPd2(dba)3(
474mg、0.518mmol)、キサントホス(600mg、1.04mmol)及
びCs2CO3(4.73g、14.5mmol)を添加した。10分間後、2−((2
−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール−5−アミン(中間体
9、1.37g、5.19mmol)を添加し、混合物を20℃で10分間撹拌した。次
いで、混合物を100℃で3時間加熱した。EtOAc及び水を添加した。有機相を分離
し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。精製(FCC、SiO2、0:100
〜5:95EtOAc/ヘプタン)して、標題化合物(942mg、33%)を得た。M
S(ESI):C27H33F3N4O3Siの質量計算値546.2;m/z実測値、
547.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.64
(s,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.94(d,J=7.
7Hz,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),7.62(d,J=9.1H
z,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),5.74(s,2H),4.87
(s,1H),4.63(d,J=16.2Hz,1H),4.55(d,J=16.2
Hz,1H),3.56−3.48(m,2H),1.79−1.60(m,2H),1
.59−1.42(m,4H),0.81(t,J=8.0Hz,2H),−0.11(
s,9H)。
H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノール。実施例329、工程B及び
Cと同様の様式で、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 13.34(s,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),8.19(
s,1H),7.90(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.60
(d,J=8.1Hz,1H),7.39(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),6
.78(s,1H),5.38(t,J=5.4Hz,1H),4.52(d,J=5.
3Hz,2H)。
ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン。
2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン。ガラスバイアル
に、5−(2−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2
,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン(実施例329、5
2mg、0.14mmol)、DCM(1.4mL)、N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン(50μL、0.29mmol)及び塩化メタンスルホニル(33mg、0.29m
mol)を添加した。反応物を周囲雰囲気下で密閉し、20℃で撹拌した。60分間後、
追加の塩化メタンスルホニル(16mg、0.14mmol)を添加した。20℃で更に
60分間撹拌した後、反応物をDCM(25mL)で希釈した。有機相を飽和NaHCO
3水溶液(1mL)で1回洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し
て、茶色の粉末状固体として標題化合物(85mg)を得た。MS(ESI):C18H
13ClF3N3Oの質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+
。
[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン。窒素雰囲気下の5−(2−
(クロロメチル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン(85mg、0.22mmol)を含有
している丸底フラスコに、10%Pd/C(24mg、0.022mmol)、次いで、
MeOH(4.5mL)を添加した。フラスコを水素雰囲気下、20℃で16時間撹拌し
た。完了したら、反応容器を窒素でパージし、懸濁液をセライト(登録商標)545のパ
ッドで濾過して不溶物を除去し、メタノール(合計50mL)で洗浄した。得られた濾液
を減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM中0〜5%のメタノール)して、
標題化合物(36mg、47%)を得た。MS(ESI):C18H14F3N3Oの質
量計算値、345.1;m/z実測値、346.2[M+H]+。19F NMR(37
6MHz,CD3OD)δ−67.11(s)。1H NMR(400MHz,CD3O
D)δ 8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H
),7.09(d,J=2.0Hz,1H),7.08−7.01(m,1H),6.4
9(d,J=1.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.33(s,3H)。
イル)−7−メチル−1H−インダゾール。
2−イル)−1H−インダゾール−5−アミン。ガラス封管に、2−クロロ−3−(3−
メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン(中間体35、220mg、1.23mmo
l)、7−メチル−1H−インダゾール−5−アミン(180mg、1.23mmol)
、BrettPhos Pd第三世代プレ触媒(111mg、0.122mmol)、C
s2CO3(1.20g、3.67mmol)及び1,4−ジオキサン(6mL)を添加
した。得られた懸濁液を、6分間撹拌しながら、窒素ガスを吹き込むことによって脱気し
た。この管を窒素雰囲気下で密閉し、油浴内で48時間かけて120℃に加熱した。この
管を20℃に冷却し、追加のBrettPhos Pd第三世代プレ触媒(111mg、
0.122mmol)を添加した。得られた懸濁液を、6分間撹拌しながら、窒素ガスを
吹き込むことによって再度脱気した後、再密閉し、120℃で更に48時間加熱した。次
いで、反応混合物を20℃に冷却し、EtOAc(150mL)と塩化アンモニウム水溶
液(50mL)とに分配した。得られた混合物をEtOAc(50mL)で抽出した。合
わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、S
iO2、DCM中0%〜5%のメタノール)して、標題化合物(132mg、37%)を
得た。MS(ESI):C18H18N4の質量計算値、290.2;m/z実測値、2
91.1[M+H]+。
−7−メチル−1H−インダゾール。バイアルに、7−メチル−N−(3−(3−メチル
ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−5−アミン(
235mg、0.809mmol)、塩化金(III)(24mg、0.081mmol
)及びEtOH(16mL)を順番に添加した。バイアルを周囲雰囲気下で密閉し、80
℃で30分間撹拌した。反応混合物を0.45μmテフロン膜で濾過し、減圧下で濃縮し
た。精製(FCC、SiO2、DCM中0〜10%メタノール)して標題化合物を得、こ
れを分取逆相HPLC(水:アセトニトリルが95:5〜5:95、20mM水酸化アン
モニウム水溶液調節剤を使用)によって更に精製して、オフホワイトの固体として標題化
合物(21mg、8%)を得た。MS(ESI):C18H18N4の質量計算値、29
0.2;m/z実測値、291.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3
OD)δ 8.15(s,1H),8.00(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),
7.96(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.64(d,J=1.7Hz,1
H),7.16−7.05(m,2H),6.46(s,1H),3.06−2.93(
m,1H),2.64(d,J=0.9Hz,3H),1.22(d,J=6.8Hz,
6H)。
ロロ[2,3−b]ピリジン。
イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール。
工程A及びBに従って、実施例332と同様の様式で標題化合物を調製した。工程Aでは
、7−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾ
ール−5−アミン(中間体19)及び2−クロロ−3−(プロパ−1−イン−1−イル)
ピリジン(中間体27)を使用する。MS(ESI):C21H25ClN4OSiの質
量計算値、412.1;m/z実測値、413.0[M+H]+。1H NMR(300
MHz,CDCl3)d 8.21(d,J=4.5Hz,1H),8.10(s,1H
),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=1.4Hz,1H),
7.44(d,J=1.6Hz,1H),7.12−7.05(m,1H),6.38(
s,1H),6.08(s,2H),3.66−3.57(m,2H),2.33(s,
3H),0.99−0.94(m,2H),0.03(s,9H)。
2,3−b]ピリジン。7−クロロ−5−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イ
ンダゾール(70mg、0.17mmol)の無水THF(1.4mL)懸濁液を含有す
る封管に、TBAF(THF中1M、0.34mL、0.34mmol)を添加した。窒
素ガスでこの管を短時間フラッシングし、密閉し、100℃(還流が観察された)で16
時間撹拌した。反応溶液をEtOAc(50mL)と飽和NaHCO3水溶液とに分配し
た。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエー
テルを用いて微粉化して、標題化合物(7.1mg、15%)を得た。MS(ESI):
C15H11ClN4の質量計算値、282.1;m/z実測値、283.0[M+H]
+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 12.36(br s,1H),8
.32(d,J=4.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(d,J=7.
8Hz,1H),7.54(d,J=1.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.
14(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),6.38(s,1H),2.29(s,
3H)。
−b]ピリジン−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン。
イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−7−メチルインドリン−2−オン。封管に、2−
クロロ−6−(ジフルオロメチル)−3−(3−メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリ
ジン(中間体29、91mg、0.396mmol)、5−アミノ−7−メチルインドリ
ン−2−オン(中間体10、64mg、0.396mmol)、BrettPhos P
d第三世代プレ触媒(36mg、0.0396mmol)、Cs2CO3(387mg、
1.19mmol)、1,4−ジオキサン(4.1mL)を順番に添加した。得られた懸
濁液を、4分間撹拌しながら、窒素ガスを吹き込むことによって脱気した。この管を窒素
雰囲気下で密閉し、油浴内で12時間かけて110℃に加熱した。反応混合物を20℃に
冷却し、EtOAc(20mL)と塩化アンモニウム水溶液(20mL)とに分配した。
水相をEtOAc(4×80mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4
)、濾過し、濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM中0%〜5%のメタノール)し
て、標題化合物(40mg、28%)を得た。MS(ESI):C20H19F2N3O
の質量計算値、355.2;m/z実測値、356.1[M+H]+。
ピリジン−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン。5−((6−(ジフルオロ
メチル)−3−(3−メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)
−7−メチルインドリン−2−オン(50mg、0.14mmol)の無水テトラヒドロ
フラン(2.5mL)懸濁液を含有しているガラス封管に、TBAF(THF中1M、0
.28mL、0.28mmol)を添加した。窒素ガスでこの管を短時間フラッシングし
、密閉し、100℃(還流が観察された)で30分間撹拌した。反応溶液をEtOAc(
40mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)とに分配した。有機相を乾燥させ
(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM中0%〜
10%のメタノール)して、標題化合物(15.5mg、29%)を得た。MS(ESI
):C20H19F2N3Oの質量計算値、355.1;m/z実測値、356.1[M
+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(d,J=8.0H
z,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.04
(s,1H),6.57(t,J=55.7Hz,1H),6.48(d,J=0.8H
z,1H),3.63(s,2H),3.07−2.93(hept,J=6.8Hz,
1H),2.33(s,3H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。19F NM
R(376MHz,CD3OD)δ−112.87(d,J=55.7Hz)。
リフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
チル)ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−
1H−インダゾール−5−アミン。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0
)(214mg、0.234mmol)、キサントホス(270mg、0.468mmo
l)及びCs2CO3(2.13g、6.546mmol)を、2−クロロ−3−(3−
メチルブタ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体32
、597mg、1.205mmol)の無水トルエン(25mL)溶液に、窒素を吹き込
みながら添加した。10分間後、2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)
−2H−インダゾール−5−アミン(中間体9、615mg、2.338mmol)を添
加し、混合物を20℃で10分間撹拌した。次いで、混合物を100℃で3時間加熱した
。EtOAc及び水を添加した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減
圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2;0:100〜5:95のEtOAc/ヘプタ
ン)して、標題化合物(597mg、52%)を得た。MS(ESI):C24H29F
3N4OSiの質量計算値、474.2;m/z実測値、474.9[M+H]+。
オロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。N−(3−(3−メチルブタ−1−イン−
1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメ
チルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−5−アミン(597mg、0.
629mmol)の無水テトラヒドロフラン(10.3mL)懸濁液を含有しているガラ
ス封管に、TBAF(THF中1M、2.5mL、2.5mmol)を添加した。この管
を窒素雰囲気下で密閉し、110℃で一晩撹拌した。反応溶液を、EtOAcと飽和Na
HCO3水溶液とに分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮
した。精製(FCC、SiO2、0%〜35%のEtOAc/ヘキサン)して、標題化合
物(79mg、36%)を得た。MS(ESI):C18H15F3N4の質量計算値、
344.1;m/z実測値、345.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,D
MSO−d6)δ 13.38(s,1H),8.23−8.15(m,2H),7.9
0(s,1H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),7.57(d,J=8.1H
z,1H),7.35(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),6.65(s,1H)
,2.97(hept,J=6.8Hz,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H
)。
[2,3−b]ピリジン−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン。
メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルバルデヒド。5−(2−(ヒ
ドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン(実施例329、310mg、0.85
8mmol)を含有する丸底フラスコに、Dess−Martinペルヨージナン(72
8mg、1.72mmol)を添加し、続いて、DCM(6mL)を添加した。フラスコ
を周囲雰囲気下で密閉し、20℃で60分間急速に撹拌した。反応物を飽和NaHCO3
水溶液(25mL)及び10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(25mL)を添加することに
よってクエンチした。二相混合物を2時間激しく撹拌し、相を分離し、水相をDCMでも
う一回抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄し、乾燥させ(M
gSO4)、濾過し、濃縮して、薄茶色の固体として標題化合物(295mg、96%)
を得、これを更に精製することなく次の工程に繰り越した。MS(ESI):C18H1
2F3N3O2の質量計算値、359.1;m/z実測値、360.0[M+H]+。1
H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.67(s,1H),9.90(
s,1H),8.60(d,J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,
1H),7.69(s,1H),7.18(s,1H),7.14(s,1H),3.5
9(s,2H),2.26(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO−d
6)δ−64.88(s)。
3−b]ピリジン−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン。窒素雰囲気下で1
−(7−メチル−2−オキソインドリン−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1
H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルバルデヒド(60mg、0.17mmol
)を含有しているフラスコに無水DCM(3mL)を添加し、反応混合物を脱気した。フ
ラスコを0℃に冷却し、DAST(0.11mL、0.84mmol)を30秒間にわた
ってゆっくり滴下した。1分間後、フラスコを冷却浴から取り出し、窒素雰囲気下で20
℃に温ませた。2時間後、フラスコを水浴内で更に3時間かけて30℃に加温した。氷(
20mL)の上に注ぐことによって反応物をクエンチし、DCM(合計10mL)の中へ
と抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。精製(FC
C、SiO2、DCM中0〜5%のMeOH)して、標題化合物を得、これを更に精製(
分取シリカゲルTLC、厚さ0.5mmの2枚の20cm×20cmプレート、95:5
のDCM/MeOH)して、薄褐色の固体として標題化合物(11mg、17%)を得た
。MS(ESI):C18H12F5N3Oの質量計算値、381.1;m/z実測値、
382.0[M+H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ−67.66
(s),−114.82(d,J=52.7Hz)。1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ 8.31(s,1H),7.60(d,J=10.2Hz,1H),7.1
7−7.09(m,3H),6.87(t,J=54.0Hz,1H),3.63(s,
2H),2.34(s,3H)。
[2,3−b]ピリジン−1−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。
ロパ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ
)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール−2
(3H)−オン。2−クロロ−3−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)
オキシ)プロパ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体
23、595mg、1.75mmol)の無水トルエン(19mL)溶液に、窒素下でP
d(dba)3(160mg、0.175mmol)、キサントホス(203mg、0.
350mmol)及びCs2CO3(1.60g、4.90mmol)を添加した。10
分間後、6−アミノ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ベンゾ[d
]チアゾール−2(3H)−オン(中間体16、519mg、1.75mmol)を添加
し、混合物を20℃で10分間撹拌した。次いで、混合物を100℃で3時間加熱した。
完了したら、EtOAc及び水を反応混合物に添加した。有機相を分離し、乾燥させ(M
gSO4)、濾過し、濃縮した。精製(FCC、SiO2;0:100〜5:95EtO
Ac/ヘプタン)して、標題化合物(971mg、71%)を得た。MS(ESI):C
27H32F3N3O4SSiの質量計算値579.2、m/z実測値580.0[M+
H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=1.9Hz
,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.57(
dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.23(d,J=8.7Hz,1H),7.
06(d,J=7.7Hz,1H),5.36(s,2H),4.94(s,1H),4
.60(s,2H),3.68−3.56(m,4H),1.88−1.75(m,2H
),1.74−1.62(m,4H),0.97−0.89(m,2H),0.02(s
,9H)。
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン。中
間体63、工程B及びCと同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16
H10F3N3O2Sの質量計算値365.0、m/z実測値365.9[M+H]+。
6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルバルデヒ
ド。実施例336、工程Aと同様の様式で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C
16H8F3N3O2Sの質量計算値、363.0;m/z実測値、363.7[M+H
]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.97(s,1H),8.89
(s,1H),8.33(d,J=8.2Hz,1H),7.63(d,J=8.3Hz
,1H),7.49(s,2H),7.32(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),
7.17(d,J=8.4Hz,1H)。
3−b]ピリジン−1−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン。0℃の1
−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−(トリフ
ルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルバルデヒド(65mg
、0.14mmol)の無水DCM(1.4mL)溶液に、Deoxo−Fluor(登
録商標)(トルエン中50%溶液、0.16mL、0.35mmol)を添加した。1分
間後、冷浴を除去し、反応混合物を40℃で2時間撹拌した。次いで、反応物温度を40
℃に加温し、全ての出発物質が消費されるまで、追加のDeoxo−Fluor(登録商
標)(トルエン中50%溶液、0.16mL、0.35mmol)を12〜16時間ごと
に数回に分けて添加した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCMで抽出した
。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(F
CC、SiO2、0:100〜70:30、EtOAc/ヘプタン)して、標題化合物(
16mg、28%)を得た。MS(ESI):C16H8F5N3OSの質量計算値、3
85.0;m/z実測値、385.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD
Cl3)δ 9.08(s,1H),8.22(d,J=8.2Hz,1H),7.61
(d,J=8.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.32(dd,J=8.4,
1.4Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.04(s,1H),
6.68(t,J=53.6Hz,1H)。
ル)インドリン−2−オン。
ミノ−7−クロロインドリン−2−オン(中間体18)を用いて、実施例332、工程A
と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H12ClN3Oの質量
計算値、297.1;m/z実測値、298.0[M+H]+。1H NMR(400M
Hz,CD3OD)δ 8.05(dd,J=3.9,2.3Hz,1H),7.92(
s,1H),7.30(d,J=3.6Hz,1H),7.22(d,J=3.6Hz,
1H),7.14−7.09(m,1H),6.42(d,J=2.7Hz,1H),3
.70(s,1H),2.32(s,3H)。
オロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール。
チル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド。1−(7−メチル
−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール−5−イ
ル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルバ
ルデヒド(中間体64、124mg、0.261mmol)をDCM(2mL)及びTF
A(1mL)に溶解させ、得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。揮発分を減圧下で
除去した。精製(FCC、SiO2、0:100〜100:0、EtOAc:Hex)し
て、オフホワイトの固体として標題化合物(61mg、68%)を得た。MS(ESI)
:C17H11F3N4Oの質量計算値、344.1;m/z実測値、345.1[M+
H]+。
チル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルホルメート。1−(7−メチル
−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,
3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド(68mg、0.20mmol)のDCM(4m
L)溶液に、mCPBA(85mg、0.49mmol)を一度に添加し、得られた混合
物を周囲温度で一晩撹拌した。追加のmCPBA(85mg、0.49mmol)を添加
し、反応混合物を4時間撹拌した。次いで、反応物を10%Na2SO3(5mL)で希
釈し、EtOAc(5mL×3)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧
下で濃縮して、標題化合物(49mg、68%)を得、これを更に精製することなく次の
工程で用いた。MS(ESI):C17H11F3N4O2の質量計算値、360.1;
m/z実測値、361.1[M+H]+。
チル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール。1−(7−メチル−1H−インダゾ
ール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−3−イルホルメート(40mg、0.11mmol)のMeOH(1mL)溶液に、N
a2CO3(12mg、0.11mmol)を添加し、得られた混合物を2分間撹拌した
。混合物を2%クエン酸(5mL)でクエンチし、EtOAc(5mL×3)で抽出した
。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0
:100〜50:50、EtOAc:DCM)して、標題化合物(18.5mg、28%
)を得た。MS(ESI):C16H11F3N4Oの質量計算値、332.1;m/z
実測値、333.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.
19(d,J=8.3Hz,1H),8.13−7.95(m,1.5H),7.95−
7.75(m,1.5H),7.61(t,J=1.6Hz,0.5H),7.48(d
,J=8.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.22(d,J=7.7Hz,0
.5H),2.64(s,3H)。
5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチル−2−((2−(トリメチルシリル
)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール。1−(7−メチル−2−((2−(トリメ
チルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオ
ロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド(中間体64、
50mg、0.10mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、DAST(105μL
、0.78mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で2時間加熱し、続いて、周囲
温度で16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で
ゆっくりクエンチした。得られた混合物をDCM(3×5mL)で抽出し、乾燥させ(N
a2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0:100〜25
:75、EtOAc:Hex)して、標題化合物(31mg、59%)を得た。MS(E
SI):C23H25F5N4OSiの質量計算値、496.2;m/z実測値、497
.1[M+H]+。
ル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。5−(3−(ジフル
オロメチル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル)−7−メチル−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−
インダゾール(31mg、0.062mmol)のTBAF(THF中1.0M、0.2
5mL)溶液を65℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ブライン(5mL
)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)
、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0:100〜50:50、EtOAc/
ヘキサン)して、標題化合物(7.5mg、33%)を得た。MS(ESI):C17H
11F5N4の質量計算値、366.1;m/z実測値、367.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.39(s,1H),8.31(d,J
=8.2Hz,1H),8.15(d,J=1.0Hz,1H),7.92−7.79(
m,2H),7.64(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),7.47(dt,J=
1.9,1.0Hz,1H),7.01(dd,J=56.6,55.4Hz,1H),
2.87−2.37(m,3H)。
ロ[2,3−b]ピリジン。
イル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール。
1,4−ジオキサン(5mL)中5−ブロモ−7−メチル−2−((2−(トリメチルシ
リル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール(中間体13、0.25mL、0.76
mmol)、6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.76
mmol)、[Pd(II)(π−シンナミル)Cl]2(24mg、0.045mmo
l)、BippyPhos(47mg、0.091mmol)及びナトリウムtert−
ブトキシド(105mg、1.06mmol)の混合物を、マイクロ波反応器内にて18
0℃で20分間加熱した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(5mL×3)で抽
出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO
2、0:100〜20:80、EtOAc:Hex)して、標題化合物(251mg、8
5%)を得た。MS(ESI):C22H28N4OSiの質量計算値、392.2;m
/z実測値、393.2[M+H]+。
,3−b]ピリジン。7−メチル−5−(6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−1−イル)−2−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2H−イン
ダゾール(250mg、0.637mmol)のTFA(1mL)及びDCM(2mL)
溶液を3時間撹拌した。揮発分を蒸発によって除去し、残渣をMeOH(2mL)中2M
NH3によって塩基性化した。得られた溶液を1時間撹拌し、揮発分を減圧下で除去し
た。精製(FCC、SiO2、0:100〜100:0、EtOAc:Hex)して、標
題化合物(39.5mg、24%)を得た。MS(ESI):C16H14N4の質量計
算値、262.1;m/z実測値、263.1[M+H]+。1H NMR(400MH
z,CDCl3)δ 10.86(s,1H),8.04(s,1H),7.89(d,
J=8.0Hz,1H),7.76(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.41
(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.37(d,J=3.6Hz,1H),7
.03(d,J=8.0Hz,1H),6.57(d,J=3.5Hz,1H),2.6
8(s,3H),2.55(t,J=0.8Hz,3H)。
−1−イル)インドリン−2−オン。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン。2−ブロモ−6−メチル−3−(3−メチルブタ−1
−イン−1−イル)ピリジン(中間体28、630mg、2.65mmol)、5−アミ
ノ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体11、799mg、3
.44mmol)、[Pd(II)(π−シンナミル)Cl]2(27mg、0.053
mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(890mg、7.94mmol)の無水
トルエン(31mL)溶液に、DavePhos(26mg、0.066mmol)を添
加した。溶液を110℃で18時間還流させ、次いで、20℃に冷ました。反応物をEt
OAcで希釈し、セライト(登録商標)545のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。精
製(FCC、SiO2、0%〜60%のEtOAc/ヘプタン)して、黄色の油状物とし
て標題化合物(170mg、22%)を得た。
イル)インドリン−2−オン。1−(1H−インドール−5−イル)−2−イソプロピル
−6−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(170mg、0.59mmol)
の脱イオン水(0.5mL)及び氷酢酸(5mL)溶液に、三臭化ピリジニウム(188
mg、0.587mmol)を添加した。溶液を80℃で24時間撹拌し、次いで、20
℃に冷ました。溶液を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、EtOAcで抽出し
た。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し
た。精製(FCC、SiO2、0〜80%のEtOAc/ヘプタン)して、標題化合物を
得、これを再精製(分取逆相HPLC、57%10mM NH4CO3H pH9水溶液
、43%CH3CN〜40%10mM NH4CO3H pH9水溶液、60%CH3C
Nの勾配)して、白色の粉末状固体として標題化合物(16mg、9%)を得た。MS(
ESI):C19H19N3Oの質量計算値、305.2;m/z実測値、306.2[
M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.58(br.s
,1H),7.79(d,J=7.80Hz,1H),7.20(s,1H),7.16
(dd,J=8.09,2.02Hz,1H),6.97(d,J=8.09Hz,1H
),6.95(d,J=7.80Hz,1H),6.34(s,1H),3.59(s,
2H),2.89(hept,J=6.9Hz,1H),2.34−2.45(m,3H
),1.15(d,J=6.94Hz,6H)。
−6−メトキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジン。
間体44、531mg、0.867mmol)の無水トルエン(9mL)溶液に、XPh
os(83mg、0.17mmol)、Pd2(dba)3(79mg、0.088mm
ol)及びカリウムtert−ブトキシド(292mg、2.60mmol)を添加した
。10分間後、5−アミノ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(中間
体11、201mg、0.867mmol)を添加した。得られた溶液を100℃で3時
間還流させ、次いで、20℃に冷ました。反応物をEtOAcと水とに分配した。有機相
を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、脱保護の必要はなかった
。精製(FCC、SiO2、0%〜30%ノEtOAc/ヘプタン)して、黄色の固体と
して標題化合物(60mg、19%)を得た。MS(ESI):C22H16FN3Oの
質量計算値、357.1;m/z実測値、358[M+H]+。1H NMR(300M
Hz,DMSO−d6)δ 11.36(s,1H),7.53−7.42(m,3H)
,7.41−7.30(m,3H),7.11(t,J=8.8Hz,2H),6.92
(d,J=8.5Hz,1H),6.85(s,1H),6.57(d,J=8.8Hz
,1H),6.47(s,1H),3.90(s,3H)。
2,3−b]ピリジン。
−1−イル)インドリン−1−カルボン酸tert−ブチル。2−ブロモ−3−((4−
フルオロフェニル)エチニル)ピリジン(中間体42、340mg、1.23mmol)
の無水トルエン(15mL)溶液に、N2下でPd2(dba)3(113mg、0.1
23mmol)、XPhos(117mg、0.246mmol)及びカリウムtert
−ブトキシド(414mg、3.69mmol)を添加した。10分間後、5−アミノイ
ンドリン−1−カルボン酸tert−ブチル中間体12、519mg、1.75mmol
)を添加し、混合物を20℃で10分間撹拌した。次いで、混合物を100℃で3時間加
熱した。EtOAc及び水を添加した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過
し、濃縮した。精製(FCC、SiO2;0:100〜30:70、EtOAc/ヘプタ
ン)して、標題化合物(330mg、62%)を得た。
−b]ピリジン。5−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル)インドリン−1−カルボン酸tert−ブチル(330mg、0.7
7mmol)を仕込んだフラスコに、HCl(1,4−ジオキサン中4M溶液、2mL、
8mmol)を添加した。混合物を20℃で15分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し
、トルエンと共に数回共沸させた。pH>7になるまで残渣をNaHCO3水溶液で処理
し、次いで、DCMで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減
圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0%〜10%のEtOAc/ヘプタン)して
、白色の固体として標題化合物(157mg、63%)を得た。MS(ESI):C21
H16FN3の質量計算値、329.1;m/z実測値、330[M+H]+。1H N
MR(300MHz,CDCl3)δ 8.36−8.27(m,1H),7.93(d
d,J=7.7,1.3Hz,1H),7.31(dd,J=8.7,5.4Hz,2H
),7.10(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.9
7(t,J=8.7Hz,2H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.65(
s,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),3.61(t,J=8.4Hz,
2H),3.05(t,J=8.4Hz,2H)。
ピロロ[2,3−b]ピリジン。
リジン(実施例344、150mg、0.46mmol)のトルエン(10mL)溶液に
、二酸化マンガン(79mg、0.91mmol)を添加した。懸濁液を80℃で3時間
撹拌し、次いで、20℃に冷ました。懸濁液をセライト(登録商標)545のパッドで濾
過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM中0〜20%のEtOAc)
して、標題化合物を得、これをジイソプロピルエーテルを用いて微粉化して、茶色の固体
として標題化合物(57mg、36%)を得た。MS(ESI):C21H14FN3の
質量計算値、327.1;m/z実測値、328[M+H]+。1H NMR(300M
Hz,DMSO−d6)δ 11.27(s,1H),8.21−8.13(m,1H)
,8.10−8.01(m,1H),7.51(s,1H),7.47−7.31(m,
4H),7.21−7.05(m,3H),6.91(dd,J=8.5,1.6Hz,
1H),6.85(s,1H),6.46(s,1H)。
]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン。2−(4−フルオ
ロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(実
施例345、157mg、0.480mmol)のt−BuOH(14mL)溶液に、三
臭化ピリジニウム(512mg、1.44mmol)を少しずつ添加した。得られた溶液
を20℃で2.5時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、
水で洗浄した。水相を再度EtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾
燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(278mg、100%
)を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
ジン−1−イル]インドリン−2−オン。窒素雰囲気下の3,3−ジブロモ−5−(3−
ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル)インドリン−2−オン(278mg、0.48mmol)の氷酢酸(5mL)溶液に
、亜鉛粉(314mg、4.8mmol)を添加した。得られた懸濁液を20℃で30分
間撹拌し、次いで、セライト(登録商標)545のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥
させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜50%
のEtOAc/ヘプタン)して、標題化合物(88mg、43%)を得た。MS(ESI
):C21H13BrFN3Oの質量計算値、421.0;m/z実測値、422[M+
H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.49(s,1H),
8.35−8.26(m,1H),7.98(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),
7.45(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.32(dd,J=7.9,4.
7Hz,1H),7.29−7.20(m,3H),7.00(d,J=6.7Hz,1
H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),3.49(s,2H)。
1−イル]インドリン−2−オン。
]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン(実施例346、81mg、0.19mm
ol)のMeOH(5mL)及びTEA(27μL、0.19mmol)溶液に、10%
Pd/C(10mg)を添加した。フラスコを水素雰囲気下20℃で撹拌した。16時間
後、反応物を窒素ガスでパージした。懸濁液をセライト(登録商標)545のパッドで濾
過し、得られた濾液を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で処理し、DCMで抽出
した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をア
セトニトリル中で再結晶化させて、茶色の固体として標題化合物(26mg、39%)を
得た。MS(ESI):C21H14FN3Oの質量計算値、343.1;m/z実測値
、344[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.51
(s,1H),8.25−8.16(m,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H
),7.38(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.29−7.12(m,4H
),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.88−6.79(m,2H),3.5
3(s,2H)。
ル−5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
2−イル)−1H−インドール−5−アミン。2−ブロモ−6−フルオロ−3−((4−
フルオロフェニル)エチニル)ピリジン(中間体45、484mg、1.23mmol)
の無水トルエン(51mL)溶液中に、窒素ガス下でPd2(dba)3(2.80g、
4.76mmol)、XPhos(454mg、0.952mmol)及びCs2CO3
(4.65g、14.3mmol)を添加した。10分間後、5−アミノ−1H−インド
ール−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体11、1.11g、4.76mmol)
を添加し、混合物を20℃で10分間撹拌した。次いで、混合物を100℃で3時間加熱
した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc及び水を添加した。有機相を
分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、精製(FCC、SiO2;0:10
0〜10:90EtOAc/ヘプタン)して、標題化合物(1.60g、75%)を得た
。
−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。N−(6−フルオロ−3−((4−フルオロフ
ェニル)エチニル)ピリジン−2−イル)−1H−インドール−5−アミン(1.60g
、3.59mmol)の無水THF(29mL)懸濁液を含有している封管に、TBAF
(THF中1M、7.2mL、7.2mmol)を添加した。この管を窒素ガスで短時間
フラッシングし、窒素雰囲気下で密閉した。この管を110℃で90分間撹拌した。反応
溶液をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。有機相を乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0%〜20%EtOAc/
ヘプタン)して、標題化合物(344mg、28%)を得た。MS(ESI):C21H
13F2N3の質量計算値、345.1;m/z実測値、346[M+H]+。1H N
MR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.31(s,1H),8.22(t,J
=8.2Hz,1H),7.51(d,J=1.3Hz,1H),7.47−7.39(
m,2H),7.34(dd,J=8.7,5.6Hz,2H),7.11(t,J=8
.9Hz,2H),6.97−6.86(m,3H),6.47(d,J=2.5Hz,
1H)。
ロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
ェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン。6
−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン(実施例348、100mg、0.290mmol)のter
t−ブタノール(2.8mL)溶液に、三臭化ピリジニウム(309mg、0.869m
mol)を少しずつ添加した。得られた溶液を20℃で15時間撹拌した。反応物を減圧
下で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水相を再度EtOAcで抽出し
、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮
して、標題化合物(173mg、100%)を得、これを更に精製することなく次の工程
で用いた。
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン。窒素雰囲気下の3,3
−ジブロモ−5−(3−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1H−
ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン(173mg、0.4
8mmol)の氷酢酸(3mL)溶液に、亜鉛粉(190mg、2.90mmol)を添
加した。得られた懸濁液を20℃で60分間撹拌し、次いで、セライト(登録商標)54
5のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3
水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し
た。精製(FCC、SiO2、0〜50%のEtOAc/ヘプタン)して、白色の固体と
して標題化合物(53mg、42%)を得た。MS(ESI):C21H12BrF2N
3Oの質量計算値、439.0;m/z実測値、440.0[M+H]+。1H NMR
(300MHz,DMSO−d6)δ 10.52(s,1H),8.16(t,J=8
.0Hz,1H),7.50−7.36(m,2H),7.31−7.17(m,3H)
,7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6
.79(d,J=8.2Hz,1H),3.49(s,2H)。
b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン(実施例349)を用いて、実施
例347と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C21H13F2N3
Oの質量計算値、361.1;m/z実測値、362[M+H]+。1H NMR(30
0MHz,DMSO−d6)δ 10.54(s,1H),8.22(t,J=8.2H
z,1H),7.35(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.25−7.11(
m,3H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,
1H),6.89(s,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),3.53(s
,2H)。
ロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノール。2−クロロ−3−(3−((
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−イン−1−イル)−6−
(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体23)及び5−アミノ−1H−インドール−1
−カルボン酸tert−ブチル(中間体11)で出発して、実施例337、工程A〜Bと
同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H12F3N3Oの質量計
算値331.1;m/z実測値、331.9[M+H]+。1H NMR(300MHz
,DMSO−d6)δ 11.39(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H
),7.64−7.45(m,4H),7.10(dd,J=8.5,1.8Hz,1H
),6.75(s,1H),6.53(s,1H),5.36(t,J=5.5Hz,1
H),4.50(d,J=5.4Hz,2H)。
ル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。実施例331、工程A〜Bと同様の様式で、標題化
合物を調製した。MS(ESI):C17H12F3N3の質量計算値、315.1;m
/z実測値、316.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)
δ 11.40(s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.60−7.
47(m,4H),7.06(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),6.60(s,
1H),6.54(s,1H),2.30(s,3H)。
ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン。1−(
1H−インドール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,
3−b]ピリジン(実施例351、120mg、0.320mmol)のt−ブタノール
(10mL)の溶液に、三臭化ピリジニウム(341mg、0.959mmol)を少し
ずつ添加した。得られた溶液を20℃で2.5時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、
残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水相を再度EtOAcで抽出し、合わせた有
機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化
合物(182mg、100%)を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン。窒素雰囲気下の3,3−ジ
ブロモ−5−(3−ブロモ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[
2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン(181mg、0.319mm
ol)の氷酢酸(3.3mL)溶液に、亜鉛粉(208mg、3.19mmol)を添加
した。得られた懸濁液を20℃で30分間撹拌し、次いで、セライト(登録商標)545
のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水
溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した
。精製(FCC、SiO2、0〜40%EtOAc/ヘプタン)して、白色の固体として
標題化合物(27mg、21%)を得た。
ン−1−イル]インドリン−2−オン。窒素雰囲気下の5−(3−ブロモ−2−メチル−
6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インド
リン−2−オン(27mg、0.066mmol)のメタノール(1.7mL)及びTE
A(9.2μL、0.066mmol)溶液を含有する丸底フラスコに、10%Pd/C
(3.5mg)を添加した。フラスコを水素雰囲気下20℃で撹拌した。16時間後、反
応物を窒素ガスでパージした。懸濁液をセライト(登録商標)545のパッドで濾過し、
得られた濾液を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で処理し、DCMで抽出した。
有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、
SiO2、0〜70%のEtOAc/ヘプタン)して、標題化合物(11.5mg、52
%)を得た。MS(ESI):C17H12F3N3Oの質量計算値、331.1;m/
z実測値、332.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ
10.61(s,1H),8.15(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J
=8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(d,J=9.8Hz,1H)
,6.99(d,J=8.2Hz,1H),6.59(s,1H),3.59(s,2H
),2.31(s,3H)。
−1−イル)インドリン−2−オン。
−7−メチルインドリン−2−オン(中間体63)で出発して、実施例331と同様の様
式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C17H15N3Oの質量計算値、277
.1;m/z実測値、278.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3O
D)δ 8.01(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),7.91(dd,J=7.
8,1.5Hz,1H),7.12−7.07(m,2H),7.04(d,J=1.8
Hz,1H),6.39(d,J=1.1Hz,1H),3.63(s,1H),2.3
4(s,3H),2.29(s,3H)。
3−b]ピリジン−1−イル)−1H−インダゾール。
ロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例330)を用いて、実施例3
31と同様の様式で標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d
6)δ 13.36(s,1H),8.19(s,1H),8.18(d,J=9.2H
z,1H),7.88(d,J=1.0Hz,1H),7.73(d,J=8.7Hz,
1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,1.5
Hz,1H),6.63(s,1H),2.33(s,3H)。
3−b]ピリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン。
3−b]ピリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン(実施例33
7、工程Bの生成物)を用いて、実施例331と同様の様式で標題化合物を調製した。1
H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.16(s,1H),8.17(
d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.57(d,
J=8.1Hz,1H),7.38−7.27(m,2H),6.62(s,1H),2
.33(s,3H)。
ル−ピロロ[2,3−b]ピリジン。
3−(3−メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン(中間体35)及び7−クロロ−
1H−インダゾール−5−アミンを用いた。MS(ESI):C17H15ClN4の質
量計算値、310.1;m/z実測値、311.1[M+H]+。1H NMR(500
MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H),8.03(dd,J=4.8,1.5
Hz,1H),7.98(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.81(d,J=
1.6Hz,1H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),7.13(dd,J=7
.8,4.8Hz,1H),6.49(d,J=0.8Hz,1H),3.06−2.9
6(hept,J=6.9Hz,1H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。
1−イル)インドリン−2−オン。
3−(3−メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン(中間体35)及び5−アミノ−
7−クロロインドリン−2−オン(中間体18)を用いた。MS(ESI):C18H1
6ClN3Oの質量計算値、325.1;m/z実測値、326.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.04(dd,J=4.8,1.5Hz,
1H),7.93(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.27(d,J=1.8
Hz,1H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),7.09(dd,J=7.8,
4.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.70(s,2H),3.04−2.9
4(hept,J=6.7Hz,1H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。
7−メチル−インドリン−2−オン。
3−(3−メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン(中間体35)及び5−アミノ−
7−メチルインドリン−2−オン(中間体10)を用いた。MS(ESI):C19H1
9N3Oの質量計算値、305.2;m/z実測値、306.1[M+H]+。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(dd,J=4.9,1.5Hz,1H
),7.93(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.09−7.06(m,2H
),7.04(s,1H),6.41(s,1H),3.62(s,2H),3.06−
2.93(hept,J=6.8Hz,1H),2.33(s,3H),1.22(d,
J=6.8Hz,6H)。
−7−メチル−インドリン−2−オン。
3−(シクロプロピルエチニル)ピリジン(中間体36)及び5−アミノ−7−メチルイ
ンドリン−2−オン(中間体10)を用いた。MS(ESI):C19H17N3Oの質
量計算値、303.1;m/z実測値、304.2[M+H]+。1H NMR(500
MHz,CD3OD)δ 8.03−7.99(dd,J=4.9,1.6Hz,1H)
,7.91−7.85(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.15(s,1H)
,7.11(d,J=2.0Hz,1H),7.09−7.04(dd,J=7.8,4
.8Hz,1H),6.18(d,J=0.9Hz,1H),3.62(d,J=1.0
Hz,2H),2.33(s,3H),1.76−1.68(m,1H),0.93−0
.87(ddd,J=8.3,6.5,4.1Hz,2H),0.82−0.76(m,
2H)。
−1−イル)−7−メチル−インドリン−2−オン。
6−メチル−3−(3−メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン(中間体28)及び
5−アミノ−7−メチルインドリン−2−オン(中間体10)を用いた。MS(ESI)
:C20H21N3Oの質量計算値、319.2;m/z実測値、320.3[M+H]
+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.78(d,J=7.9Hz,1
H),7.05(s,1H),7.01(s,1H),6.94(d,J=7.9Hz,
1H),6.33(s,1H),3.62(s,2H),2.99−2.85(hept
,J=6.8Hz,1H),2.46(s,3H),2.33(s,3H),1.19(
d,J=6.8Hz,6H)。
−1−イル)インドリン−2−オン。
7−フルオロインドリン−2−オン(中間体17)及び2−クロロ−3−(3−メチルブ
タ−1−イン−1−イル)ピリジン(中間体35)を用いた。MS(ESI):C18H
16FN3Oの質量計算値、309.1;m/z実測値、310.2[M+H]+。19
F NMR(376MHz,CD3OD)δ−134.17(d,J=10.6Hz)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(dd,J=4.8,1.6H
z,1H),7.94(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.14(d,J=1
.9Hz,1H),7.12−7.06(m,2H),6.45(d,J=0.8Hz,
1H),3.10−2.95(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,6H)。
−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン。
7−フルオロインドリン−2−オン(中間体17)及び2−ブロモ−6−メチル−3−(
3−メチルブタ−1−イン−1−イル)ピリジン(中間体28)を用いた。MS(ESI
):C19H18FN3Oの質量計算値、323.1;m/z実測値、324.1[M+
H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ−134.38(d,J=10
.7Hz)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.80(d,J=7.9
Hz,1H),7.16−7.06(m,2H),6.97(d,J=7.9Hz,1H
),6.36(s,1H),3.03−2.90(hept,J=6.9Hz,1H),
2.47(s,3H),1.22(d,J=6.8Hz,6H)。
イル)インドリン−2−オン。
7−フルオロインドリン−2−オン(中間体17)及び2−クロロ−3−(プロパ−1−
イン−1−イル)ピリジン(中間体27)を用いた。MS(ESI):C16H12FN
3Oの質量計算値、281.1;m/z実測値、282.0[M+H]+。1H NMR
(300MHz,CDCl3)δ 8.21(dd,J=3.9,0.6Hz,1H),
7.84(dd,J=7.7,1.3Hz,1H),7.12−7.02(m,3H),
6.35(d,J=0.7Hz,1H),3.66(s,2H),2.33(s,3H)
。
[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
3−(プロパ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体2
6)及び5−アミノ−7−フルオロインドリン−2−オン(中間体17)を用いた。MS
(ESI):C17H11F4N3Oの質量計算値、349.1;m/z実測値、350
.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.66(d,J=
7.8Hz,1H),7.64(br s,1H),7.59(br s,1H),7.
34(s,1H),7.33(s,1H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),3
.59(s,2H),2.21(s,3H)。
6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2
−オン。
3−((テトラヒドロフラン−3−イル)エチニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリ
ジン(中間体30)及び5−アミノ−7−フルオロインドリン−2−オン(中間体17)
を用いた。MS(ESI):C20H15F4N3O2の質量計算値、405.1;m/
z実測値、406.0[M+H]+。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ−
65.69(s),−131.48(d,J=10.0Hz)。1H NMR(400M
Hz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.99(dd,J=8.1,0.7H
z,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.11−7.02(m,2H)
,6.53(d,J=0.8Hz,1H),4.07−3.99(td,J=8.3,5
.3Hz,1H),4.00−3.92(dd,J=8.4,7.3Hz,1H),3.
92−3.83(dt,J=8.6,7.3Hz,1H),3.83−3.74(dd,
J=8.4,6.8Hz,1H),3.65−3.64(m,1H),3.52−3.3
8(dt,J=14.9,7.7Hz,1H),2.33−2.19(m,1H),2.
14−2.02(dq,J=12.4,7.5Hz,1H)。
チル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
2−クロロ−3−(3−メトキシプロパ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメ
チル)ピリジン(中間体31)を用いて、実施例334と同様の様式で標題化合物を調製
した。MS(ESI):C18H13F4N3O2の質量計算値、379.1;m/z実
測値、380.1[M+H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ−67
.43(s),−134.62(d,J=10.7Hz)。1H NMR(400MHz
,CD3OD)δ 8.18(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.54(d,
J=8.2Hz,1H),7.27−7.18(m,2H),6.80(s,1H),4
.51(s,2H),3.67(br.s.,1H),3.31(s,3H)。
−b]ピリジン−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン。
3−(3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(
中間体32)及び5−アミノ−7−メチルインドリン−2−オン(中間体10)を用いた
。MS(ESI):C20H18F3N3Oの質量計算値、373.1;m/z実測値、
374.3[M+H]+。19F NMR(376MHz,DMSO−d6)δ−63.
84(s)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.67(s,1H
),8.21−8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.59−7.51(d,J=
8.1Hz,1H),7.10(s,1H),7.07(s,1H),6.60(s,1
H),3.60(s,2H),2.96−2.87(m,1H),2.27(s,3H)
,1.22−1.15(d,J=6.8Hz,6H)。
リジン−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン。
3−(3−メトキシブタ−1−イン−1−イル)ピリジン(中間体37)及び5−アミノ
−7−メチルインドリン−2−オン(中間体10)を用いた。MS(ESI):C19H
19N3O2の質量計算値、321.1;m/z実測値、322.2[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.12−8.07(dd,J=4.8,1
.6Hz,1H),8.05−8.01(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.
16−7.09(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.10(s,1H),7.
07(s,1H),6.64(d,J=0.7Hz,1H),4.48−4.40(qd
,J=6.5,0.7Hz,1H),3.63(s,2H),3.18(s,3H),2
.34(s,3H),1.47(d,J=6.5Hz,3H)。
ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
3−(3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(
中間体32)及び5−アミノ−7−フルオロインドリン−2−オン(中間体17)を用い
た。MS(ESI):C19H15F4N3Oの質量計算値、377.1;m/z実測値
、378.1[M+H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ−67.1
7(s),−134.25(d,J=10.6Hz)。1H NMR(400MHz,C
D3OD)δ 8.10−8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.52−7.44
(d,J=8.1Hz,1H),7.21−7.11(d,J=8.3Hz,1H),7
.14(s,1H),6.59−6.50(d,J=0.7Hz,1H),3.70(s
,2H),3.13−2.99(hept,J=6.8Hz,1H),1.31−1.2
2(d,6H)。
)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
3−(3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(
中間体32)及び7−メチル−1H−インダゾール−5−アミンを用いた。MS(ESI
):C19H17F3N4の質量計算値、358.1;m/z実測値、359.3[M+
H]+。19F NMR(376MHz,CD3OD)δ−67.11(s)。1H N
MR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(s,1H),8.11−8.02(d
,J=8.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.50−7.43(d,J=8.
0Hz,1H),7.13(s,1H),6.56(s,1H),3.13−2.96(
hept,J=6.4Hz,1H),2.65(s,3H),1.27−1.19(d,
J=6.8Hz,6H)。
ル−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
3−(5−フルオロペンタ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン(中間体24)及び7−メチル−1H−インダゾール−5−アミンを用いた。MS(E
SI):C19H16F4N4の質量計算値、376.1;m/z実測値、377.1[
M+H]+。1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ 8.14−8.
07(m,2H),7.63(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),7.52(d,
J=8.1Hz,1H),7.13(dq,J=1.9,0.9Hz,1H),6.59
(t,J=1.0Hz,1H),4.40(dt,J=47.1,5.9Hz,2H),
2.81−2.72(m,2H),2.62(s,3H),2.06−1.88(m,2
H)。
オロプロピル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
3−(5−フルオロペンタ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジ
ン(中間体24)及び7−クロロ−1H−インダゾール−5−アミンを用いた。MS(E
SI):C18H13ClF4N4の質量計算値、396.1;m/z実測値、397.
1[M+H]+。1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ 8.02(
d,J=3.3Hz,1H),7.92(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.
61(d,J=1.6Hz,1H),7.37−7.24(m,2H),6.41(m,
1H),4.21(td,J=47.1,6.5Hz,2H),2.61−2.57(m
,2H),1.87−1.69(m,2H)。
−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
3−(プロパ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体2
6)及び7−メチル−1H−インダゾール−5−アミンを用いた。MS(ESI):C1
7H13F3N4の質量計算値、330.1;m/z実測値、331.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.34(s,1H),8.02(d
,J=8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1
H),7.41(s,1H),6.89(s,1H),6.45(s,1H),2.42
(s,3H),2.26(s,3H)。
−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
3−(プロパ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体2
6)及び7−クロロ−1H−インダゾール−5−アミンを用いた。MS(ESI):C1
6H10ClF3N4の質量計算値、350.1;m/z実測値、351[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.04(s,1H),8.08(s
,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1
H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.31(d,J=1.5Hz,1H)
,6.47(d,J=0.7Hz,1H),2.32(s,3H)。
ロ[2,3−b]ピリジン。
3−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン(中間体27)及び7−メチル−1H−イ
ンダゾール−5−アミンを用いた。MS(ESI):C16H14N4の質量計算値、2
62.1;m/z実測値、263.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD
Cl3)δ 8.32−8.27(m,1H),7.95(s,1H),7.91(dd
,J=7.7,1.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.11(dd,J=7.
7,4.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.37(s,1H),2.41(s
,3H),2.28(s,3H)。
−b]ピリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン。
−(3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(中
間体32)及び1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ
[3,4−b]ピリジン−5−アミン(中間体20)を用いた。MS(ESI):C17
H14F3N5の質量計算値、345.1;m/z実測値、346.0[M+H]+。1
H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 14.03(s,1H),8.60(
d,J=2.1Hz,1H),8.48(d,J=1.7Hz,1H),8.29(s,
1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H
),6.70(s,1H),3.03−2.88(m,1H),1.19(d,J=6.
8Hz,6H)。
オロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
、10分間撹拌した。DMF(1mL)中7−メチル−5−(6−(トリフルオロメチル
)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−2−((2−(トリメチルシリ
ル)エトキシ)メチル)−2H−インダゾール(中間体64、工程Aの生成物、350m
g、0.784mmol)を、得られた溶液にゆっくり添加した。混合物を周囲温度で1
時間、次いで、50℃で15分間撹拌し、次いで0℃で一晩放置した。次いで、混合物を
50℃で1時間再度撹拌した。反応混合物を水に添加した;得られた混合物を、pH=9
になるまでNaHCO3の飽和溶液(2mL)で処理した。次いで、二相混合物をEtO
Ac(5mL×3)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃
縮した。精製(FCC、SiO2、EtOAc:DCM、0:100〜25:75)して
、標題化合物(85mg、39%)を得た。MS(ESI):C16H11F3N4の質
量計算値、316.1;m/z実測値、317.1[M+H]+。1H NMR(400
MHz,CDCl3)δ 10.38(s,1H),8.16−8.08(m,2H),
7.83(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.67(d,J=3.6Hz,1
H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.50(dd,J=1.9,1.0H
z,1H),6.72(d,J=3.6Hz,1H),2.61(t,J=0.8Hz,
3H)。
ル)インドリン−2−オン。
−b]ピリジンを用いて、実施例341、工程Aと同様の様式で標題化合物を調製した。
MS(ESI):C17H15N3Oの質量計算値、277.1;m/z実測値、278
.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)d 8.10(s,1H
),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),
7.38−7.34(m,1H),7.33(d,J=3.6Hz,1H),7.00(
d,J=8.0Hz,1H),6.54(d,J=3.6Hz,1H),3.65(s,
2H),2.63(s,3H),2.34(s,3H)。
イル)インドリン−2−オン。
3−b]ピリジンを用いて、実施例341.工程Aと同様の方法で、標題化合物を調製し
た。実施例341と同様の方法で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H1
2FN3Oの質量計算値、281.1;m/z実測値、282.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3)d 7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.
67(s,1H),7.58−7.48(m,2H),7.34(d,J=3.7Hz,
1H),7.02(d,J=7.9Hz,1H),6.57(d,J=3.7Hz,1H
),3.68(t,J=1.0Hz,2H),2.63(s,3H)。
ン−1−イル)インドリン−2−オン。
び5−アミノ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体11)で出
発して、実施例342と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H
17N3Oの質量計算値、303.1;m/z実測値、304.2[M+H]+。1H
NMR(500MHz,DMSO−d6)δ=10.56(br s,1H),7.74
(br d,J=7.5Hz,1H),7.41−7.16(m,2H),7.11−6
.84(m,2H),6.15(s,1H),3.59(s,2H),2.40(s,3
H),1.65(br s,1H),0.98−0.61(m,4H)。
−6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン。
ルピリジン(中間体40)及び5−アミノ−1H−インドール−1−カルボン酸tert
−ブチル(中間体11)で出発して、実施例342と同様の様式で標題化合物を調製した
。MS(ESI):C22H16FN3の質量計算値、341.1;m/z実測値、34
2.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(br
s,1H),7.86(d,J=7.86Hz,1H),7.50(d,J=1.85H
z,1H),7.22−7.27(m,2H),7.19(d,J=8.55Hz,1H
),7.12−7.14(m,1H),6.97−7.03(m,2H),6.83−6
.91(m,2H),6.64(s,1H),6.44(ddd,J=3.12,2.0
8,0.81Hz,1H),2.59(s,3H)。
b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
体40)及び5−アミノ−インドリン−2−オンで出発して、実施例342と同様の様式
で標題化合物を調製した。MS(ESI):C22H16FN3Oの質量計算値、357
.1;m/z実測値、358.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl
3)δ 8.37(s,1H),7.84(d,J=7.80Hz,1H),7.20−
7.26(m,3H),7.06(dd,J=8.38,2.02Hz,1H),7.0
1(d,J=8.09Hz,1H),6.94−7.00(m,2H),6.79(d,
J=8.38Hz,1H),6.62(s,1H),3.52(s,2H),2.60(
s,3H)。
]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
ロロ[2,3−b]ピリジン(実施例385)を使用して、実施例342、工程Bと同様
の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C21H13ClFN3Oの質量計算
値、377.1;m/z実測値、378.0[M+H]+。1H NMR(300MHz
,DMSO−d6)δ 10.56(s,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H
),7.44−7.29(m,2H),7.30−7.13(m,4H),7.05(d
,J=8.1Hz,1H),6.94−6.80(m,2H),3.53(s,2H)。
−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例343)を用いて、実施例342、工程Bと同
様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C22H16FN3O2の質量計算
値、373.1;m/z実測値、374[M+H]+。1H NMR(300MHz,D
MSO−d6)δ 10.55(s,1H),7.43(d,J=8.9Hz,1H),
7.36(dd,J=8.6,5.6Hz,2H),7.23−7.12(m,3H),
7.02(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1
H),6.84(s,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),3.89(s,
3H),3.52(s,2H)。
−5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
体43)及び5−アミノ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体
11)で出発して、実施例343と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI)
:C21H13ClFN3の質量計算値、361.1;m/z実測値、362[M+H]
+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.34(s,1H),8.
12(d,J=8.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.49−7.41(m,
2H),7.35(dd,J=8.7,5.5Hz,2H),7.23(d,J=8.1
Hz,1H),7.12(t,J=8.9Hz,2H),6.96−6.87(m,2H
),6.48(s,1H)。
−インドール−5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
3Oの質量計算値、399.2;m/z実測値、400[M+H]+。1H NMR(3
00MHz,DMSO−d6)δ 11.24(s,1H),7.88(d,J=8.4
Hz,1H),7.44(s,1H),7.43−7.36(m,2H),7.28(d
d,J=8.6,5.6Hz,2H),7.08(t,J=8.9Hz,2H),6.9
6(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),6.72(s,1H),6.49(d,J
=8.4Hz,1H),6.42(d,J=2.5Hz,1H),1.38(s,9H)
。
−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
)ピリジン(中間体34)及び5−アミノ−1H−インドール−1−カルボン酸tert
−ブチル(中間体11)で出発して、実施例348と同様の様式で標題化合物を調製した
。MS(ESI):C22H13F4N3の質量計算値、395.1;m/z実測値、3
96.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.36
(s,1H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz
,1H),7.53(br s,1H),7.50−7.43(m,2H),7.43−
7.34(m,2H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),7.03(s,1H)
,6.97(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.48(s,1H)。
オロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
体33)及び5−アミノ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体
11)で出発して、実施例348と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI)
:C22H14F3N3の質量計算値、377.1;m/z実測値、378.0[M+H
]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.34(s,1H),8
.32(d,J=8.1Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.5
2(br s,1H),7.49−7.42(m,2H),7.40−7.32(m,2
H),7.32−7.24(m,3H),7.04(s,1H),6.98(dd,J=
8.5,1.8Hz,1H),6.47(br s,1H)。
ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
オロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン。2−クロロ−3−(シクロプロピ
ルエチニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン及び5−アミノ−1H−インドール
−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体11)を用いて、実施例348と同様の様式
で標題化合物を調製した。MS(ESI):C24H22F3N3O2の質量計算値、4
41.2;m/z実測値、442.0[M+H]+。
[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。実施例349と同様の様式
で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H13BrF3N3Oの質量計算値
、435.0;m/z実測値、437.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,
DMSO−d6)δ 10.62(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H)
,7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.31(d,J=
8.2Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),3.59(s,2H),
1.94−1.79(m,1H),0.87(d,J=7.1Hz,4H)。
ン−5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−アミン(中間体15)を用いて、実施例348と
同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C21H16N4の質量計算値、
324.1;m/z実測値、325.2[M+H]+。
イル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
ル)ピリジン(中間体32)及び1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−アミン(中
間体15)で出発して、実施例348と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ES
I):C18H15F3N4の質量計算値、344.1;m/z実測値、344.9[M
+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.04(s,1H)
,8.22(dd,J=8.6,5.2Hz,2H),8.11(d,J=1.8Hz,
1H),7.70−7.62(m,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),6
.67(s,1H),6.61−6.51(m,1H),3.01−2.85(m,1H
),1.19(d,J=6.8Hz,6H)。
−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン。
ジン(中間体26)及び1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−
ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−アミン(中間体21)で出発して、実施例348と
同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H11F3N4の質量計算
値、316.1;m/z実測値、317.0[M+H]+。1H NMR(300MHz
,CDCl3)δ 9.13(s,1H),8.31(d,J=1.5Hz,1H),7
.99−7.92(m,2H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.45−7
.39(m,1H),6.60(dd,J=3.2,1.9Hz,1H),6.47(s
,1H),2.37(s,3H)。
ピリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン。
ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例390)で出発して、実施例349と同様の様式
で標題化合物を調製した。MS(ESI):C21H15BrN4Oの質量計算値、41
8.0;m/z実測値、421.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMS
O−d6)δ 11.12(s,1H),7.93−7.84(m,2H),7.59(
s,1H),7.39(s,5H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),3.57
(s,2H),2.49(s,3H)。
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−2−オン。
トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例391)で出発して、実施
例349と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H14BrF3
N4Oの質量計算値、438.0;m/z実測値、440.8[M+H]+。1H NM
R(300MHz,DMSO−d6)δ 11.34(s,1H),8.18(s,1H
),8.13(d,J=8.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.71(d,J
=8.1Hz,1H),3.70(d,J=3.5Hz,2H),3.02(hept,
J=7.1Hz,1H),1.36(d,J=6.9Hz,6H)。
2,3−b]ピリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−
2−オン。
ルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(実施例392)で出発して、実施例34
9と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C16H10BrF3N4O
の質量計算値、410.0;m/z実測値、411.0[M+H]+。1H NMR(3
00MHz,CDCl3)δ 8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.96
(d,J=8.0Hz,1H),7.59−7.53(m,2H),3.73(s,2H
),2.41(s,3H)。
−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
ロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン。2−クロロ−3−(3−メチルブタ
−1−イン−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体32)及び5−
アミノ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体11)で出発して
、実施例348と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H16F
3N3の質量計算値、343.1;m/z実測値、344.1[M+H]+。
ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン。実施例349と同様
の様式で、標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H15BrF3N3Oの質量
計算値、437.0;m/z実測値、438.7[M+H]+。
ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。実施例347と同様の様式で、標題化合物
を調製した。MS(ESI):C19H16F3N3Oの質量計算値、359.1;m/
z実測値、360.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ
10.62(s,1H),8.17(d,J=7.9Hz,1H),7.55(d,J
=8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H)
,7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.61(s,1H),3.60(s,2H
),3.09−2.78(m,1H),1.18(d,J=6.6Hz,6H)。
]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
体33)及び5−アミノ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(中間体
11)で出発して、実施例396と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI)
:C22H14F3N3Oの質量計算値、393.1;m/z実測値、394.0[M+
H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.56(s,1H),
8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.
36(s,5H),7.22(s,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),7
.02(s,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),3.51(s,2H)。
ロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
)ピリジン(中間体34)及び5−アミノ−1H−インドール−1−カルボン酸tert
−ブチル(中間体11)で出発して、実施例396と同様の様式で標題化合物を調製した
。MS(ESI):C22H13F4N3Oの質量計算値、411.1;m/z実測値、
412.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.5
6(s,1H),8.32(d,J=8.0Hz,1H),7.65(d,J=8.1H
z,1H),7.46−7.35(m,2H),7.28−7.16(m,3H),7.
11(d,J=8.2Hz,1H),7.02(s,1H),6.89(d,J=8.2
Hz,1H),3.51(s,2H)。
3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン。
−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン(実施例389)で出発して、実施例
347と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H14F3N3O
の質量計算値、357.1;m/z実測値、358.0[M+H]+。1H NMR(3
00MHz,DMSO−d6)δ 10.61(s,1H),8.10(d,J=8.0
Hz,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.2
9(d,J=8.1Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.39(
s,1H),3.60(s,2H),1.80−1.60(m,1H),1.00−0.
89(m,2H),0.90−0.81(m,2H)。
−イル)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン。
イル)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(実施例393)で
出発して、実施例347と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C21
H16N4Oの質量計算値、340.1;m/z実測値、340.9[M+H]+。1H
NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.15(s,1H),7.96(d
,J=7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(s,1H),7.34(
s,5H),7.09(d,J=7.9Hz,1H),6.82(s,1H),3.61
(s,2H),2.48(s,3H)。
−b]ピリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オ
ン。
b]ピリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
(実施例394)で出発して、実施例347と同様の様式で標題化合物を調製した。MS
(ESI):C18H15F3N4Oの質量計算値、360.1;m/z実測値、361
.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.30(s
,1H),8.23−8.14(m,2H),7.72(s,1H),7.59(d,J
=8.0Hz,1H),6.66(s,1H),3.69(s,2H),2.99−2.
87(m,1H),1.20(d,J=6.8Hz,6H)。
ピリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン。
リジン−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(実施
例395)で出発して、実施例347と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ES
I):C16H11F3N4Oの質量計算値、332.1;m/z実測値、333.0[
M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),8
.17(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.58(s,1H),
7.48(d,J=8.0Hz,1H),6.47(s,1H),3.72(s,2H)
,2.40(s,3H)。
チル−インドリン−2−オン。
ノ−7−メチルインドリン−2−オン(中間体10)で出発して、実施例332、工程A
と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H17N3Oの質量計算
値、291.1;m/z実測値、292.1[M+H]+。1H NMR(400MHz
,CD3OD)δ 8.03−7.99(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.
95−7.91(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.12−7.05(m,2
H),7.03(s,1H),6.41(s,1H),3.62(s,2H),2.64
(q,J=7.5Hz,2H),2.33(s,3H),1.23(t,J=7.5Hz
,3H)。
ゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン。
I):C18H15ClF3N5の質量計算値、393.1;m/z実測値、394.3
[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27−8.23(m
,1H),8.00(s,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.57(
d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=1.7Hz,1H),2.85−2.
76(m,1H),2.01−1.89(m,1H),1.74−1.63(m,1H)
,1.34(d,J=6.9Hz,3H),0.87−0.80(m,3H)。
ゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン。
S(ESI):C18H15ClF3N5の質量計算値、393.1;m/z実測値、3
94.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27−8.
23(m,1H),8.01(s,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7
.57(d,J=1.7Hz,1H),7.23(d,J=1.7Hz,1H),2.8
5−2.76(m,1H),2.01−1.90(m,1H),1.74−1.63(m
,1H),1.34(d,J=6.9Hz,3H),0.84(t,J=7.4Hz,3
H)。
ゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン。
S(ESI):C19H18F3N5の質量計算値、373.1;m/z実測値、374
.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27−8.22
(m,1H),7.90(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.4
6−7.43(m,1H),6.91−6.87(m,1H),2.86−2.76(m
,1H),2.43(s,3H),2.00−1.89(m,1H),1.72−1.6
1(m,1H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),0.86−0.79(m,3
H)。
ゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン。
S(ESI):C19H18F3N5の質量計算値、373.1;m/z実測値、374
.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=
8.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),
7.45(d,J=1.7Hz,1H),6.90(dd,J=1.8,1.0Hz,1
H),2.86−2.77(m,1H),2.44(s,3H),2.00−1.89(
m,1H),1.72−1.61(m,1H),1.33(d,J=6.9Hz,3H)
,0.86−0.79(m,3H)。
(1−フルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]
ピリジン。
I):C16H10ClF4N5の質量計算値、383.1;m/z実測値、384.1
[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.34(s,1H)
,8.30(d,J=8.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.73(d,J=
8.3Hz,1H),7.65(d,J=1.7Hz,1H),7.33(d,J=1.
6Hz,1H),5.73−5.51(m,1H),1.87−1.73(m,3H)。
(1−フルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]
ピリジン。
I):C16H10ClF4N5の質量計算値、383.1;m/z実測値、384.1
[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.45(s,1H)
,8.30(d,J=8.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.73(d,J=
8.3Hz,1H),7.65(d,J=1.6Hz,1H),7.32(d,J=1.
5Hz,1H),5.72−5.51(m,1H),1.87−1.73(m,3H)。
ジフルオロエチル)−5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
6H12ClF2N5の質量計算値、347.1;m/z実測値、348.1[M+H]
+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=8.3Hz,1
H),7.93(s,1H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.33(d,
J=1.4Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),2.77(s,3H
),2.24−2.12(m,3H)。
ロピルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
。
ClF3N5の質量計算値、391.1;m/z実測値、392.1[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.64(s,1H),8.26(d,J
=8.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H)
,7.61(d,J=1.7Hz,1H),7.28(d,J=1.6Hz,1H),2
.72(d,J=6.9Hz,2H),1.16−1.05(m,1H),0.60−0
.52(m,2H),0.18−0.11(m,2H)。
5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ClF3N5の質量計算値、379.1;m/z実測値、380.1[M+H]+。1H
NMR(400MHz,MeOD)δ 8.32(s,1H),8.24(d,J=8
.2Hz,1H),7.96(d,J=1.7Hz,1H),7.78(d,J=8.3
Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),2.94−2.85(m,2H
),1.90−1.77(m,2H),1.01−0.93(m,3H)。
メチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ClF3N5Oの質量計算値、381.1;m/z実測値、382.1[M+H]+。1
H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.35(d,J=8.2Hz,1H),8
.32(s,1H),8.01(d,J=1.7Hz,1H),7.83(d,J=8.
3Hz,1H),7.67(d,J=1.7Hz,1H),4.68(s,2H),3.
38(s,3H)。
−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ClF3N5の質量計算値、393.1;m/z実測値、394.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.68(s,1H),8.26(d,J
=8.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H)
,7.59(d,J=1.7Hz,1H),7.27(d,J=1.7Hz,1H),2
.68(d,J=7.3Hz,2H),2.33−2.20(m,1H),0.95(d
,J=6.6Hz,6H)。
2−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5H9ClF3N5Oの質量計算値、367.0;m/z実測値、368.1[M+H]
+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=1.3Hz,1
H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.49(s,
1H),6.91−6.84(m,1H),3.82(s,3H)。
2−トリフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b
]ピリジン。
lF6N5の質量計算値、419.0;m/z実測値、420.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.32(s,1H),8.36(d,J=
8.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),
7.66(d,J=1.7Hz,1H),7.32(d,J=1.7Hz,1H),3.
77−3.65(m,2H)。
ダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピ
リジン。
8H14F5N5の質量計算値、395.1;m/z実測値、396.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(d,J=8.4Hz,1H)
,7.98(s,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=
1.7Hz,1H),7.09−7.05(m,1H),2.55−2.37(m,5H
),1.15−1.06(m,3H)。
オロメチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−
b]ピリジン。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体56)から、実施例117と同様の様式で標題化合
物を調製した。MS(ESI):C18H13F6N5の質量計算値、413.1;m/
z実測値、414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.
24(d,J=8.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.79(d,J=1.8
Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.26−7.23(m,1H
),3.17−3.09(m,2H),2.87−2.73(m,2H),2.68(s
,3H)。
トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
5H6ClF6N5の質量計算値、405.0;m/z実測値、406.0[M+H]+
。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.82(d,J=1.9Hz,1H)
,8.69(d,J=1.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.02(d,J=
1.6Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H)。
ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン。
中間体66)及び5−アミノ−7−メチルインドリン−2−オン(中間体10)を用いて
、実施例334と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C19H18F
N3Oの質量計算値、323.1;m/z実測値、324.1[M+H]+。1H NM
R(400MHz,MeOD)δ 7.93−7.90(dd,J=2.8,1.9Hz
,1H),7.72−7.67(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.07(s
,1H),7.03(s,1H),6.43(d,J=0.8Hz,1H),3.63(
s,2H),3.03−2.94(m,1H),2.33(s,3H),1.22(d,
J=6.9Hz,6H)。19F NMR(376MHz,MeOD)δ−141.40
(d,J=8.9Hz)。
−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン。
ン(中間体66)及び5−アミノ−7−メチルインドリン−2−オン(中間体10)を用
いて、実施例334と同様の様式で標題化合物を調製した。MS(ESI):C18H1
5F2N3Oの質量計算値、327.1;m/z実測値、328.0[M+H]+。1H
NMR(400MHz,MeOD)δ 8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.
39(d,J=8.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.05(s,1H),6
.59(t,J=55.6Hz,1H),6.45(d,J=1.0Hz,1H),3.
63−3.59(m,2H),2.32(s,3H),2.34(s,3H)。19F
NMR(376MHz,MeOD)δ−112.93(d,J=55.3Hz)。
ルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルバルデヒド.
DMSO−d6)δ 10.67(s,1H),9.90(s,1H),8.60(d,
J=8.3Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.69(s,1H
),7.18(s,1H),7.14(s,1H),3.59(s,2H),2.26(
s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO−d6)δ−64.88(s)。
トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
−b]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−7−カルボニトリル。
ル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
H13ClF3N5の質量計算値、379.1。
−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
H9ClF3N5の質量計算値、351.1。
,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
H8ClF6N5の質量計算値、419.0。
,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
H11F6N5の質量計算値、399.1。
ル−7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
。
H15ClF3N5の質量計算値、393.1。
2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
H8ClF6N5Oの質量計算値、435.0。
ロプロピルエチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン。
lF3N5の質量計算値、405.1。
ルシクロプロピル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン。
lF3N5の質量計算値、391.1。
ルシクロプロピル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン。
ピリジン−2,3−ジアミン(中間体56)から、実施例117と同様に標題化合物を作
製してもよい。MS(ESI):C19H16F3N5の質量計算値、371.1。
キシエチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
lF3N5Oの質量計算値、395.1。
−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
H6Cl2F3N5の質量計算値、371.0。
オロメチル)−2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン。
H10ClF6N5の質量計算値、433.0。
b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン。
H20N4Oの質量計算値;320.2。
,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン。
H20N4Oの質量計算値;332.2。
ン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン。
H17N3O2の質量計算値;307.1。
イル)−7−メチルインドリン−2−オン。
H17N3Oの質量計算値;291.1。
ゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
lF3N6の質量計算値、428.1;m/z実測値、[M+H]+429.1。1H
NMR(500MHz,アセトニトリル−d3)δ 8.42(dd,J=8.3,0.
8Hz,1H),8.33(dd,J=5.2,0.7Hz,1H),8.15(s,1
H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.73(dd,J=1.7,0.8H
z,1H),7.64(dd,J=1.5,0.7Hz,1H),7.43(dd,J=
5.2,1.5Hz,1H),7.22(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),2.
62(s,3H)。
ゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
rF3N6の質量計算値、472.0;m/z実測値、[M+H]+473.1。1H
NMR(500MHz,アセトニトリル−d3)δ 8.42(dd,J=8.4,0.
8Hz,1H),8.31(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),8.15(s,1
H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.79(dd,J=1.5,0.7H
z,1H),7.73(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),7.46(dd,J=
5.2,1.5Hz,1H),7.22(dt,J=2.0,1.0Hz,1H),2.
63(s,3H)。
1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]
ピリジン。
、0.1M水溶液、5モル%)溶液を添加した。アセトニトリル(1mL×3)を添加し
、加熱及び真空下で共蒸発させて水を除去した。2−(2−ブロモ−4−ピリジル)−3
−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダ
ゾ[4,5−b]ピリジン(実施例443、2mg、0.004mmol)、4,7,1
3,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]−ヘキ
サコサン(Kryptofix−222)(5mg、0.013mmol)、K2CO3
(1.7mg、0.012mmol)及びジメチルスルホン(0.2mL、無水、アンプ
ル包装)を添加した。バイアルを密閉し、15分間激しく撹拌しながら予熱した油浴(1
60℃)に混合物を入れた。油浴から取り出した直後、混合物をHPLC−MSで分析し
た。ESI−MS分析及び254nmにおけるUV吸光度に基づいて、標識反応により、
PETトレーサーの類似[F−19]化合物への28%変換が得られた。分析的HPLC
法:Phenomenex Kinetex−18C 150×4.6mm 5μm;移
動相:MeCN/水(0.05% TFA添加);0.75mL/分;勾配法:0〜1分
は5%MeCN、1〜15分は5〜95%MeCN、15〜17分は95%MeCN、1
7〜18分は95〜5%MeCN、18〜20分は5%MeCN。生成物のアイデンティ
ティを、付属のMSD検出器で確認した。参照標準フッ化物の保持時間は、11.695
分である;標識前駆体の保持時間は、12.231分である。PETトレーサーの即時精
製のための分取HPLC法:Phenomenex Gemini−18C 150×4
.6mm 5μm;移動相:MeCN/水(45:55、水中0.08%HCl);1m
L/分;参照フッ化物の保持時間は、9.27分で溶出され、標識前駆体は、11.72
分で溶出された。
1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]
ピリジン。
ートリッジに移し、捕捉させ、次いで、K2CO3(1.24mg)及びKryptof
ix 222(10mg)のアセトニトリル/水(1mL、8/2、体積比)溶液の入っ
たTRACERlab(登録商標)モジュール([18F]トレーサー生成用プラットフ
ォーム)の反応容器(RV1)へと溶出した。まず、真空下及びヘリウム流下で、95℃
で4分間加熱することによって、溶液を蒸発させた。アセトニトリル(1mL)をRV1
に添加し、同条件下で2分間蒸発を続ける。アセトニトリル(1mL)の2回目の添加後
、真空下及びヘリウム流下で、95℃で2分間、最後の蒸発を実施する。次いで、反応器
を70℃に冷却する。2−(2−ブロモ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−イ
ンダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(実施例443、2mg、0.004mmol)の無水DMSO(0.8mL)溶液を反
応容器に添加する。反応混合物を140℃で10分間加熱する。反応器を40℃に冷却し
、半分取HPLC移動相(2mL)で希釈し、内容物をループローディングバイアル反応
容器2(RV2)に移す。反応器を0.1M塩酸ですすぎ、すすぎ液をRV2の中へと移
す。RV2の内容物を精製のためにHPLC注入器ループの中へと移す。精製(アセトニ
トリル/水/塩酸(1M)、50/50/0.03(体積比)の混合物で4mL/分にて
溶出する半分取Phenomenex Luna 18C(2)カラム(10μm、10
×250mm)カラムを用いるHPLC)によって標題化合物を、20mLの注射用蒸留
水(WFI)中に希釈されたアスコルビン酸(10mg/mL)を含有するフラスコ1内
に得る。希釈した放射性標識生成物をtC18固相抽出カートリッジに通し、このカート
リッジをWFI中に希釈されたアスコルビン酸10mLですすぐ。放射性標識生成物を、
1.0mLの200プルーフグレードの米国薬局方エタノールを用いて固相抽出(SPE
)カートリッジから、10mLの処方基剤をプレロードした処方フラスコに溶出する。カ
ートリッジを4mLの処方基剤ですすぎ、すすぎ液を処方フラスコの内容物と混合する。
得られた溶液を滅菌0.2μmメンブランフィルターを通して滅菌フィルタ換気バイアル
(最終生成物バイアル、FPV)の中へと入れる。
カルシウム流入アッセイ
このアッセイを用いて、TARPγ8依存性AMPA受容体活性を阻害する化合物の能
力を試験した。AMPA受容体は、グルタミン酸塩によって活性化される非選択的カチオ
ンチャネルである。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、通常、あまりにも急速に脱
感作するのでFLIRPアッセイ(Strange et al.(2006).「Fu
nctional characterisation of homomeric i
onotropic glutamate receptors GluR1−GluR
6 in a fluorescence−based high throughpu
t screening assay.」Comb Chem High Throug
hput Screen9(2):147〜158)においてカルシウム流入を検出する
ことはできない。しかし、この脱感作は不完全であり、グルタミン酸塩の持続した存在下
で実質的に定常状態の電流が残存する(Cho et al.(2007).「Two
families of TARP isoforms that have dist
inct effects on the kinetic properties o
f AMPA receptors and synaptic currents.「
Neuron 55(6):890〜904)。
タミン酸応答の阻害剤としての試験化合物の力価を測定した。発現したチャネルにおける
GluA1o及びγ8サブユニットの1:1化学量論を確保するために、GRIA1o及
びCACNG8のcDNAの融合を用いた。Shi et al(2009)「The
stoichiometry of AMPA receptors and TARP
s varies by neuronal cell type.「Neuron 6
2(5):633〜640)に従って、GRIA1oのcDNAのC末端をγ8のcDN
AのN末端に融合させた。リンカー配列は、QQQQQQQQQQEFATであった。こ
のコンストラクトで発現するチャネルは、GRIA1oと過剰のCACNG8との共発現
によって形成されるチャネルと同様の特性を有すると考えられる(Shi et al.
2009)。ジェネテシン選択マーカーを有する、このコンストラクトを安定に発現する
HEK293細胞におけるクローン細胞株を、このアッセイにおいて用いるために作製し
た。
ェルマイクロタイタープレートにおいて単層で成長させた。Biotek EL405プ
レートウォッシャーを用いて、これらをアッセイバッファ(135mM NaCl、4m
M KCl、3mM CaCl2、1mM MgCl2、5mMグルコース、10mM
HEPES、pH7.4、300mOs)で洗浄した。次いで、細胞にカルシウム感受性
色素(Calcium−5又はCalcium−6、Molecular Device
s)及び様々な濃度の試験化合物をロードした。15μMグルタミン酸塩の添加後のカル
シウム流入を、Molecular Devices FLIPR Tetraを用いて
監視した。
た。陰性対照ウェルには、化合物を添加せず、陽性対照ウェルは、10μM CP465
022(非サブタイプ選択性AMPA受容体アンタゴニスト)(Lazzaro et
al.(2002).「Functional characterization o
f CP−465,022,a selective,noncompetitive
AMPA receptor antagonist.」Neuropharmacol
ogy 42(2):143〜153)と共にインキュベートした。試験化合物濃度の関
数としてのグルタミン酸塩に対する応答を、4パラメータロジスティック関数に当てはめ
た。中点に対応する当てはめたパラメータを、化合物の阻害の能力として解釈した。以下
の表4のデータは、本明細書に記載する化合物について観察された能力を示す。pIC5
0は、モル濃度で示したIC50の負の対数を指す。
ついても化合物を試験した。TARPγ2AMPA受容体活性について試験した化合物は
、6未満のpIC50値を有していた。
内因性ガンマ8含有AMPA受容体電流に対する選択した化合物の効果を、急性的に分
離したマウスの海馬ニューロンに対する全細胞電気生理学を用いて評価する。このアッセ
イのために海馬を選択したが、その理由は、CACNG8(この遺伝子によってコードさ
れているタンパク質は、I型膜貫通AMPA受容体調節タンパク質、すなわち、TARP
である)が、この脳領域に優先的に多く含まれているためである(Tomita et
al.(2003).「Functional studies and distri
bution define a family of transmembrane
AMPA receptor regulatory proteins.」J Cel
l Biol 161(4):805〜816.2003)。
97).「Isolation and culture of adult rat
hippocampal neurons.」Journal of Neurosci
ence Methods 71(2):143〜155)に従って、生後4〜12週間
のC57black6マウスから解剖する。以下は、その手順の簡単な要約である。マウ
スをCO2で窒息させ、次いで、断頭する。脳を速やかに摘出し、次いで、氷冷HABG
培地に入れる。HABG培地の処方は、以下のとおりである:2% B27及び0.5m
M Glutamaxを添加したHibernateA(試薬は全てLife Tech
nologiesから入手した)。海馬を脳から顕微解剖し、次いで、カルシウムを含ま
ないHABG(Hibernate A minus Calcium、BrainBi
ts;2% B27、Life Technologies;0.5mM glutam
ax、Life Technologies)で洗浄する。
を添加した、カルシウムを含まないHABGに海馬を移す。それをローラー上で40分間
30℃でインキュベートし、次いで、ファイヤーポリッシュガラスピペットを用いて穏や
かに微粉化する。解離ニューロンを含有する上清を回収し、次いで、200gで2分間遠
心分離する。細胞ペレットを回収し、次いで、8mLのHAGB中で再懸濁させる。生細
胞を計数し、次いで、50〜100細胞/カバースリップの密度で24ウェルプレート中
の2mLのHABG内で12mmガラスカバースリップの上にプレーティングする。これ
らの細胞を使用まで室温に維持する。
直径1.5mmのガラス毛細管(World Precision Instrumen
ts TW150−4)を用いて全細胞電気生理学を実施した。細胞内バッファは、90
mM KF、30mM KCl、10mM HEPES及び5mM EGTA(pH7.
4、290mOs)であった。細胞外バッファは、135mM NaCl、4mM KC
l、2mM CaCl2、1mM MgCl2、5mMグルコース、10mM HEPE
S(pH7.4、300mOs)であった。これらの溶液を用いたマイクロピペットの開
口先端抵抗は、2〜4MΩである。神経細胞体の全細胞記録は、Axon Axopat
ch 200B増幅器を用いて電位固定モードで実施される。5kHzローパスフィルタ
を用いて、−60mVで細胞の内部を保持しながら全細胞電流が測定される。ソレノイド
制御式溶液スイッチング装置(Warner Instruments、PF−77B)
を用いて、7mm正方形ガラスバレルを通して細胞を連続的に灌流させる。試験化合物に
曝露する前後に、10mMグルタミン酸塩への500ms曝露に応答するピーク電流を5
秒間毎に測定する。
化合物を添加する前の5つのトレースの平均ピーク電流で除算する。受容体の近飽和占有
率を確保するために、カルシウム流出アッセイにおける推定能力よりも少なくとも10倍
高い濃度で化合物を試験する。
その全体が組み込まれる。
明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために当業
者によって選択される。
ために説明され、かつ例示目的のために実施例が提供されているが、以下の特許請求の範
囲及びその均等物の範囲に含まれるような本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、
各種変更修正がなされてもよいことが理解されるであろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[請求項1]
式(I)の化合物:
Xは、N又はCR 6 であり、
R 1 は、
H、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 アルコキシ、−(CH 2 ) 2 C(=O)OCH 3 、−(CH 2 ) 1〜3 OH、−(CH 2 ) 1〜2 O−C 1〜5 アルキル、−CH(CH 3 )OCH 3 、−C(CH 3 ) 2 OCH 3 、−CH 2 SO 2 CH 3 、−C(=O)H、−NH−C 1〜5 アルキル、−N(C 1〜5 アルキル) 2 、−C(=O)N(H)C 1〜5 アルキル、−C(=O)N(C 1〜5 アルキル) 2 、−C 3〜8 シクロアルキル、−(CH 2 )−C 3〜8 シクロアルキル、−CH(CH 3 )−C 3〜8 シクロアルキル、−NH−C 3〜8 シクロアルキル、−C(=O)NH−シクロプロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチジニル、−C(=O)−ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−CH 2 −ピラジニル、フラニル、チエニル及びピリジニルから成る群から選択され、前記−C 3〜8 シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル及びチエニル環は、それぞれ独立して、任意に、ハロ、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 ハロアルコキシ、−OH及び−C(=O)OC 1〜5 アルキルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R 2 は、
R 3 は、H、ハロ、−C 1〜5 アルキル、−S−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 アルコキシ、−NR 3a R 3b 、−OH、−(CH 2 ) 1〜3 OH、−CH=CHCH 2 OH、−C 3〜8 シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピリジルから成る群から選択され、
各R 3a 及びR 3b は、独立して、H及びC 1〜5 アルキルから成る群から選択され、
R 4 は、H、ハロ、−CH 3 及び−CF 3 から成る群から選択され、
R 5 は、H、−OH、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 アルコキシ、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 ハロアルコキシ、−NR 5a R 5b 、アゼチジニル及びモルホリニルから成る群から選択され、各R 5a 及びR 5b は、独立して、−C 1〜5 アルキル及び−C 1〜5 ハロアルキルから成る群から選択され、
R 6 は、H、−OH、−CHF 2 及び−Brから成る群から選択され、
R 7 は、H又は−C 1〜5 アルキルである化合物、
及びその製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物。
[請求項2]
Xが、Nである、請求項1に記載の化合物。
[請求項3]
Xが、CR 6 である、請求項1に記載の化合物。
[請求項4]
R 6 が、Hである、請求項1に記載の化合物。
[請求項5]
R 1 が、H、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 アルコキシ、−(CH 2 ) 2 C(=O)OCH 3 、−(CH 2 ) 3 −OH、−C(CH 3 ) 2 OCH 3 、−(CH 2 ) 1〜2 −O−C 1〜5 アルキル、−CH(CH 3 )OCH 3 、−CH 2 SO 2 CH 3 、−NH−C 1〜5 アルキル、−N(C 1〜5 アルキル) 2 、−C(=O)N(H)C 1〜5 アルキル又は−C(=O)N(C 1〜5 アルキル) 2 である、請求項1に記載の化合物。
[請求項6]
R 1 が、H、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 アルコキシ、−(CH 2 ) 3 −OH、−(CH 2 ) 1〜2 −O−C 1〜5 アルキル、−C(CH 3 ) 2 OCH 3 又は−CH(CH 3 )OCH 3 である、請求項1に記載の化合物。
[請求項7]
R 1 が、−C 3〜8 シクロアルキル、−(CH 2 )−C 3〜8 シクロアルキル、−CH(CH 3 )−C 3〜8 シクロアルキル、NH−C 3〜8 シクロアルキル、−C(=O)NH−シクロプロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチジニル、−C(=O)−ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−CH 2 −ピラジニル、フラニル、チエニル又はピリジニルであり、前記−C 3〜8 シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、アゼチジニル及びピリジニル環が、それぞれ独立して、任意に、ハロ、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 ハロアルコキシ、−OH及び−C(=O)OC 1〜5 アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
[請求項8]
R 1 が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−フルオロシクロプロピル、3−フルオロシクロブチル、シクロプロパノール、2−フリル、3−メチルオキセタン−3−イル、2−テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、2−チエニル、シクロペンチルメチル、ピラジン−2−イルメチル、−C(=O)NH−シクロプロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチジニル、−C(=O)−ピロリジニル又はNH−シクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物。
[請求項9]
R 1 が、−C 3〜8 シクロアルキル、フェニル、−CH 2 −フェニル又はピリジルであり、各フェニル、−CH 2 −フェニル又はピリジルが、任意に、ハロ、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 ハロアルコキシ及び−OHから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
[請求項10]
R 1 が、フェニル、2−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−(ジフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、p−トリル、m−トリル、ピリジル、2−クロロ−4−ピリジル、2−ブロモ−4−ピリジル、2−フルオロ−4−ピリジル、2−[ 19 F]フルオロ−4−ピリジル、2−[ 18 F]フルオロ−4−ピリジル、5−フルオロ−2−ピリジル、6−フルオロ−3−ピリジル又はピリジン−2−オールである、請求項1に記載の化合物。
[請求項11]
R 1 が、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 、ハロアルキル又は−C 3〜8 シクロアルキルであり、前記−C 3〜8 シクロアルキルが、任意に、ハロで置換されている、請求項1に記載の化合物。
[請求項12]
R 2 が、
[請求項13]
R 2 が、
[請求項14]
R 2 が、
[請求項15]
R 2 が、1H−インダゾール−3−オール、1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−6−イル、3−ボモ−1H−インダゾール−5−イル、3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−3−カルボニトリル、(E)−3−(1H−インダゾール−7−イル)プロパ−2−エン−1−オール、(1H−インダゾール−7−イル)プロパン−1−オール、4−クロロ−1H−インダゾール−6−イル、4−メチル−1H−インダゾール−6−イル、7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル、7−フェニル−1H−インダゾール−5−イル、7−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−7−カルボン酸5−メチル、1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル、1H−インドール−5−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル又は1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルである、請求項1に記載の化合物。
[請求項16]
R 2 が、インドリン−2−オン、7−メチル−インドリン−2−オン、7−フルオロ−インドリン−2−オン、7−クロロ−インドリン−2−オン、インドリン−2,3−ジオン、1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−オン、3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、4−フルオロ−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、4−ブロモ−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、4−メチル−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン又は4−クロロ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オンである、請求項1に記載の化合物。
[請求項17]
R 2 が、1H−インダゾール−3−オール、1H−インダゾール−5−イル、3−ボモ−1H−インダゾール−5−イル、3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−3−カルボニトリル、(E)−3−(1H−インダゾール−7−イル)プロパ−2−エン−1−オール、(1H−インダゾール−7−イル)プロパン−1−オール、7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル、7−フェニル−1H−インダゾール−5−イル、7−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−7−カルボン酸5−メチル、1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル、インドリン−2−オン、7−メチル−インドリン−2−オン、7−フルオロ−インドリン−2−オン、7−クロロ−インドリン−2−オン、3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、4−メチル−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン又は4−クロロ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オンである、請求項1に記載の化合物。
[請求項18]
R 3 が、H、ハロ、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−OCH 3 、−NH 2 、−N(CH 3 ) 2 又は−OHである、請求項1に記載の化合物。
[請求項19]
R 4 が、H、フルオロ又は−CH 3 である、請求項1に記載の化合物。
[請求項20]
R 5 が、H、−OH、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル又は−C 1〜5 ハロアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
[請求項21]
R 5 が、Hである、請求項1に記載の化合物。
[請求項22]
R 6 が、Hである、請求項1に記載の化合物。
[請求項23]
R 7 が、Hである、請求項1に記載の化合物。
[請求項24]
Xが、Nであり、
R 1 が、H、C 1〜5 アルキル、C 1〜5 ハロアルキル、C 1〜5 アルコキシ、フェニル又はC 3〜8 シクロアルキルであり、前記C 3〜8 シクロアルキル及びフェニルが、それぞれ独立して、任意に、1〜3個のハロ置換基で置換されており、
R 2 が、
R 3 が、H、C 1〜5 アルキル又はC 1〜5 ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
[請求項25]
Xが、CR 6 (式中、R 6 はHである)であり、
R 1 が、H、C 1〜5 アルキル、C 1〜5 ハロアルキル、C 1〜5 アルコキシ、フェニル又はC 3〜8 シクロアルキルであり、前記C 3〜8 シクロアルキル及びフェニルが、各々独立して、任意に、1〜3個のハロ置換基で置換されており、
R 2 が、
R 3 が、H、C 1〜5 アルキル又はC 1〜5 ハロアルキルであり、
R 4 が、Hである、請求項1に記載の化合物。
[請求項26]
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インドール−5−イル)−5−メトキシ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−クロロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−クロロ−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−クロロ−2−シクロペンチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(5−メチル−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル、
3−(1H−インドール−5−イル)−2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(5−フルオロ−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(5−メチル−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(5−メトキシ−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−オン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
6−(2−フェニルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
3−(1H−インドール−5−イル)−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(6−フルオロ−3−ピリジル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(5−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−(2−フェニルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
6−[2−シクロペンチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−シクロヘキシル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−テトラヒドロピラン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
2−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
5−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−シクロヘキシル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−シクロブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−テトラヒドロピラン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−イソブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
(ラセミ)−5−[2−テトラヒドロフラン−3−イル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[5−(トリフルオロメチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(シクロペンチルメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(ピラジン−2−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
2−シクロペンチル−3−(1H−インドール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−tert−ブチル−3−(1H−インドール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−シクロペンチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
4−[2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]モルホリン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−7−モルホリノ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
6−[2−フェニル−5−(1−ピペリジル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(5−モルホリノ−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[5−(ジメチルアミノ)−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(5−(ジフルオロメチル)−2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、
6−[2−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[7−(ジフルオロメチル)−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(7−イソプロピル−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、
6−(2−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、
5−(2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン、
5−(2−シクロブチル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン、
5−(2−エチル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン、
5−[2−(3−メチルオキセタン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
2−シクロブチル−5−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−シクロブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
アゼチジン−1−イル−[3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン、
6−[5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
5−[2−(1−エチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−(2−イソプロピル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−N−フェニル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(2−シクロプロピル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン、
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−チエニル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−フリル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−(5−クロロ−2−シクロプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン、
(ラセミ)−5−[2−sec−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(2,2−ジメチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
(ラセミ)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−テトラヒドロフラン−3−イル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(ラセミ)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−sec−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロペンチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−エチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−オン、
6−[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
2−tert−ブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−(5−ヒドロキシ−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−エトキシ−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−[3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパノール、
2−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(R/S)−2−(1−フルオロエチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(m−トリル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(p−トリル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−N,N−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
N−エチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
N−シクロヘキシル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
6−[2−シクロブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−シクロブチル−5−メチル−7−モルホリノ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−シクロプロピル−7−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−シクロプロピル−5−メチル−7−モルホリノ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
5−クロロ−2−シクロブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−7−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[5−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−シクロプロピル−5−(ジフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[5−(ジフルオロメチル)−2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
6−[5−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−シクロプロピル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−イソプロピル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−シクロブチル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
5−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
2−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[5−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(ジフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インドール−5−イル)−5−メチルスルファニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オール、
2−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メトキシ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
6−[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
6−[2−テトラヒドロピラン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
(R/S)−6−[2−テトラヒドロフラン−3−イル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
6−[2−(エトキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
6−[2−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
5−[2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−(3−フルオロシクロブチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
(R)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−sec−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(S)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−sec−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−イソプロピル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−tert−ブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−N−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
[3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インドール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
4−[2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インドール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]モルホリン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
3−[3−(2−オキソインドリン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
5−[2−(アゼチジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−(2,5−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン、
2−シクロペンチル−3−(1H−インドール−5−イル)−5−ピペラジン−1−イル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−[3−(2−オキソインドリン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]プロパン酸メチル、
3−(7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−(2−シクロブチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、
3−(7−3H−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3−(7−ビニル−1H−インダゾール−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−(5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、
3−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−クロロ−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−エチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−エトキシ−3−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロプロピル−3−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−イソプロピル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−メチル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−オキシド−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−7−イウム−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[5−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(ジフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−シクロブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(2−エチル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2,3−ジオン、
5−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2,5−ビス(ジフルオロメチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−5−メチル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
N−(2−フルオロエチル)−2−イソプロピル−N−メチル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
5−[2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2,3−ジオン、
3−[3−(2,3−ジオキソインドリン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]プロパン酸メチル、
2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−フルオロエトキシ)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(E)−3−(5−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−7−イル)プロパ−2−エン−1−オール、
3−(5−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−7−イル)プロパン−1−オール、
3−(7−プロピル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(E)−3−(3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)プロパ−2−エン−1−オール、
3−(3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オール、
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−プロピル−2−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
4−[3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−オール、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−5−(ジフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(ジフルオロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(ジフルオロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[7−モルホリノ−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
4−[3−(1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]モルホリン、
2−(1,1−ジフルオロプロピル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
3−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
2−メトキシ−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−エトキシ−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニルメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(3−フルオロシクロブチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(3−フルオロシクロブチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−フルオロシクロブチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−フルオロシクロブチル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−フルオロシクロブチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロプロピル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
( * R)−2−(1−フルオロエチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
( * S)−2−(1−フルオロエチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−フルオロシクロプロピル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−フルオロシクロプロピル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−N−イソプロピル−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−ブロモ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(ジフルオロメチル)−2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(ジフルオロメチル)−2−(2−フルオロ−4−ピリジル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(4−クロロ−1H−インダゾール−6−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(ジフルオロメチル)−2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−7−クロロ−インドリン−2−オン、
7−クロロ−5−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−(ジフルオロメチル)−2−イソプロピル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(ジフルオロメチル)−2−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
5−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(ジフルオロメチル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−6−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−4−メチル−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−4−クロロ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−4−フルオロ−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−7−カルボン酸メチル、
5−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−7−カルボン酸メチル、
2−(ジフルオロメチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
5−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−インドリン−2−オン、
3−(4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−4−ブロモ−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
3−(1H−インダゾール−6−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−カルボニトリル、
5−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−オール、
6−[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
3−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−クロロ−5−[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−6−フルオロ−2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
2−イソプロピル−3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−アリル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−(プロパ−1−エン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−メチル−5−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
2−イソプロピル−3−(4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−クロロ−5−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−エチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−エチル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
2−メチル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(2−ピリジル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロプロピル−5−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(ジフルオロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[5−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−インドリン−2−オン、
5−(ジフルオロメチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(2−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン、
(1−(1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノール、
7−メチル−5−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン、
5−(2−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチル−1H−インダゾール、
1−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−[6−(ジフルオロメチル)−2−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−[2−(ジフルオロメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
6−[2−(ジフルオロメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
7−クロロ−5−(2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン、
1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール、
3−(ジフルオロメチル)−1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
6−メチル−1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(2−イソプロピル−6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)−6−メトキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−インドリン−5−イル−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−[3−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−[6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
1−(1H−インドール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
7−メチル−5−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン、
5−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−1H−インダゾール、
6−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、
1−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
7−クロロ−5−(2−イソプロピルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン、
5−(2−イソプロピルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチル−インドリン−2−オン、
5−(2−シクロプロピルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチル−インドリン−2−オン、
5−(2−イソプロピル−6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチル−インドリン−2−オン、
7−フルオロ−5−(2−イソプロピルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン、
7−フルオロ−5−(2−イソプロピル−6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン、
7−フルオロ−5−(2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン、
7−フルオロ−5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
(RS)−7−フルオロ−5−[2−テトラヒドロフラン−3−イル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
7−フルオロ−5−[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
(RS)−5−[2−(1−メトキシエチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
7−フルオロ−5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
2−イソプロピル−1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−(3−フルオロプロピル)−1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
1−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−フルオロプロピル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−メチル−1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
1−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−メチル−1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、
1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
7−メチル−5−(6−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン、
7−フルオロ−5−(6−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン、
5−(2−シクロプロピル−6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)−6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
6−tert−ブトキシ−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
1−(1H−インドール−5−イル)−2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−[3−ブロモ−2−シクロプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
6−メチル−2−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−イソプロピル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(3−ブロモ−6−メチル−2−フェニル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
5−[3−ブロモ−2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
5−[3−ブロモ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−シクロプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−(6−メチル−2−フェニル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
5−(2−エチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチル−インドリン−2−オン、
( * R)−2−(sec−ブチル)−3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
( * S)−2−(sec−ブチル)−3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
( * R)−2−(sec−ブチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
( * S)−2−(sec−ブチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
( * R)−3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−フルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
( * S)−3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−フルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(シクロプロピルメチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(メトキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソブチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1,1−ジフルオロプロピル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(5−フルオロ−2−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン、
5−(6−(ジフルオロメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン、
1−(7−メチル−2−オキソインドリン−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルバルデヒド、
2−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−ブロモ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2− 19 フルオロ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−[ 18 F]フルオロ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、から成る群から選択される化合物、及び
その製薬的に許容される塩。
[請求項27]
3−(7−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−7−カルボニトリル、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−2−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−7−メチル−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−メチル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−7−メチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−7−メトキシ−2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−シクロプロピルエチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−メチルシクロプロピル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−メチルシクロプロピル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン、
5−(4−(アゼチジン−1−イル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン、
5−(4−メトキシ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン、及び
5−(2,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン、から成る群から選択される化合物、並びに
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物。
[請求項28]
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合物。
[請求項29]
2−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合物。
[請求項30]
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合物。
[請求項31]
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合物。
[請求項32]
2−イソプロピル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合物。
[請求項33]
2−(ジフルオロメチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合物。
[請求項34]
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合物。
[請求項35]
7−フルオロ−5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、及びその製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合物。
[請求項36]
5−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合物。
[請求項37]
5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合物。
[請求項38]
(A)有効量の式(I):
Xは、N又はCR 6 であり、
R 1 は、
H、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 アルコキシ、−(CH 2 ) 2 C(=O)OCH 3 、−(CH 2 ) 1〜3 OH、−(CH 2 ) 1〜2 O−C 1〜5 アルキル、−CH(CH 3 )OCH 3 、−C(CH 3 ) 2 OCH 3 、−CH 2 SO 2 CH 3 、−C(=O)H、−NH−C 1〜5 アルキル、−N(C 1〜5 アルキル) 2 、−C(=O)N(H)C 1〜5 アルキル、−C(=O)N(C 1〜5 アルキル) 2 、−C 3〜8 シクロアルキル、−(CH 2 )−C 3〜8 シクロアルキル、−NH−C 3〜8 シクロアルキル、−C(=O)NH−シクロプロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチジニル、−C(=O)−ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−CH 2 −ピラジニル、フラニル、チエニル及びピリジニルから成る群から選択され、前記−C 3〜8 シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル及びチエニル環は、それぞれ独立して、任意に、ハロ、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 ハロアルコキシ、−OH及び−C(=O)OC 1〜5 アルキルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R 2 は、
R 3 は、H、ハロ、−C 1〜5 アルキル、−S−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 アルコキシ、−NR 3a R 3b 、−OH、−(CH 2 ) 1〜3 OH、−CH=CHCH 2 OH、−C 3〜8 シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピリジルから成る群から選択され、
各R 3a 及びR 3b は、独立して、H及びC 1〜5 アルキルから成る群から選択され、
R 4 は、H、ハロ、−CH 3 及び−CF 3 から成る群から選択され、
R 5 は、H、−OH、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 アルコキシ、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 ハロアルコキシ、−NR 5a R 5b 、アゼチジニル及びモルホリニルから成る群から選択され、各R 5a 及びR 5b は、独立して、−C 1〜5 アルキル及び−C 1〜5 ハロアルキルから成る群から選択され、
R 6 は、H、−OH、−CHF 2 及び−Brから成る群から選択され、
R 7 は、H又は−C 1〜5 アルキルである、化合物、
及び式(I)の化合物の製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物、と、
(B)少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
[請求項39]
有効量の請求項36に記載の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
[請求項40]
有効量の請求項37に記載の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
[請求項41]
AMPA受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態に罹患しているか又はこれらの疾患、障害又は医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の式(I):
Xは、N又はCR 6 であり、
R 1 は、
H、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 アルコキシ、−(CH 2 ) 2 C(=O)OCH 3 、−(CH 2 ) 1〜3 OH、−(CH 2 ) 1〜2 O−C 1〜5 アルキル、−CH(CH 3 )OCH 3 、−C(CH 3 ) 2 OCH 3 、−CH 2 SO 2 CH 3 、−C(=O)H、−NH−C 1〜5 アルキル、−N(C 1〜5 アルキル) 2 、−C(=O)N(H)C 1〜5 アルキル、−C(=O)N(C 1〜5 アルキル) 2 、−C 3〜8 シクロアルキル、−(CH 2 )−C 3〜8 シクロアルキル、−NH−C 3〜8 シクロアルキル、−C(=O)NH−シクロプロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチジニル、−C(=O)−ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−CH 2 −ピラジニル、フラニル、チエニル及びピリジニルから成る群から選択され、前記−C 3〜8 シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル及びチエニル環は、それぞれ独立して、任意に、ハロ、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 ハロアルコキシ、−OH及び−C(=O)OC 1〜5 アルキルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R 2 は、
R 3 は、H、ハロ、−C 1〜5 アルキル、−S−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 アルコキシ、−NR 3a R 3b 、−OH、−(CH 2 ) 1〜3 OH、−CH=CHCH 2 OH、−C 3〜8 シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピリジルから成る群から選択され、
各R 3a 及びR 3b は、独立して、H及びC 1〜5 アルキルから成る群から選択され、
R 4 は、H、ハロ、−CH 3 及び−CF 3 から成る群から選択され、
R 5 は、H、−OH、−C 1〜5 アルキル、−C 1〜5 アルコキシ、−C 1〜5 ハロアルキル、−C 1〜5 ハロアルコキシ、−NR 5a R 5b 、アゼチジニル及びモルホリニルから成る群から選択され、各R 5a 及びR 5b は、独立して、−C 1〜5 アルキル及び−C 1〜5 ハロアルキルから成る群から選択され、
R 6 は、H、−OH、−CHF 2 及び−Brから成る群から選択され、
R 7 は、H又は−C 1〜5 アルキルである、化合物、
及び式(I)の化合物の製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物を投与することを含む、方法。
[請求項42]
前記AMPA受容体によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、AIDS神経障害、てんかん、精神障害、運動障害、疼痛、痙性、食品毒による神経障害、各種神経変性病、各種精神病、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、糖尿病性神経障害、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害(ギランバレー症候群)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、橋中心髄鞘崩壊症、デビック症候群、バロー病、HIV−又はHTLV−脊髄症、進行性多巣性白質脳症、二次性脱髄障害(例えば、CNS紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、孤立性脳血管炎など)、統合失調症、前駆期統合失調症、認知障害、うつ病、不安障害、不安うつ病及び双極性障害から選択される、請求項41に記載の方法。
[請求項43]
前記AMPA受容体によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、うつ病、心的外傷後ストレス障害、てんかん、統合失調症、前駆期統合失調症又は認知障害である、請求項41に記載の方法。
Claims (43)
- 式(I)の化合物:
Xは、N又はCR6であり、
R1は、
H、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−(CH
2)2C(=O)OCH3、−(CH2)1〜3OH、−(CH2)1〜2O−C1〜5
アルキル、−CH(CH3)OCH3、−C(CH3)2OCH3、−CH2SO2CH
3、−C(=O)H、−NH−C1〜5アルキル、−N(C1〜5アルキル)2、−C(
=O)N(H)C1〜5アルキル、−C(=O)N(C1〜5アルキル)2、−C3〜8
シクロアルキル、−(CH2)−C3〜8シクロアルキル、−CH(CH3)−C3〜8
シクロアルキル、−NH−C3〜8シクロアルキル、−C(=O)NH−シクロプロピル
、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチジニル、−C(=O)−ピロリ
ジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロピラニル、−CH2−ピラジニル、フラニル、チエニル及びピリジニルから成
る群から選択され、前記−C3〜8シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、アゼチジ
ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニ
ル及びチエニル環は、それぞれ独立して、任意に、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜
5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−OH及び−C(=O)OC1〜5アルキ
ルから成る群から選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R2は、
キル、−C1〜5アルケニル、−CN、−OH、CH=CHCH2OH、−(CH2)3
COH、C(=O)OC1〜5アルキル及びフェニルから成る群から選択されるメンバー
で置換されており、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−S−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5アルコキシ、−NR3aR3b、−OH、−(CH2)1〜3OH、
−CH=CHCH2OH、−C3〜8シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル及びピリジルから成る群から選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、H及びC1〜5アルキルから成る群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CH3及び−CF3から成る群から選択され、
R5は、H、−OH、−C1〜5アルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−NR5aR5b、アゼチジニル及びモルホリニル
から成る群から選択され、各R5a及びR5bは、独立して、−C1〜5アルキル及び−
C1〜5ハロアルキルから成る群から選択され、
R6は、H、−OH、−CHF2及び−Brから成る群から選択され、
R7は、H又は−C1〜5アルキルである化合物、
及びその製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物。 - Xが、Nである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、CR6である、請求項1に記載の化合物。
- R6が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、
−(CH2)2C(=O)OCH3、−(CH2)3−OH、−C(CH3)2OCH3
、−(CH2)1〜2−O−C1〜5アルキル、−CH(CH3)OCH3、−CH2S
O2CH3、−NH−C1〜5アルキル、−N(C1〜5アルキル)2、−C(=O)N
(H)C1〜5アルキル又は−C(=O)N(C1〜5アルキル)2である、請求項1に
記載の化合物。 - R1が、H、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、
−(CH2)3−OH、−(CH2)1〜2−O−C1〜5アルキル、−C(CH3)2
OCH3又は−CH(CH3)OCH3である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、−C3〜8シクロアルキル、−(CH2)−C3〜8シクロアルキル、−CH
(CH3)−C3〜8シクロアルキル、NH−C3〜8シクロアルキル、−C(=O)N
H−シクロプロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチジニル、−
C(=O)−ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、テトラ
ヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−CH2−ピラジニル、フラニル、チエニル又
はピリジニルであり、前記−C3〜8シクロアルキル、フェニル、オキセタニル、アゼチ
ジニル及びピリジニル環が、それぞれ独立して、任意に、ハロ、−C1〜5アルキル、−
C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−OH及び−C(=O)OC1〜5
アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項
1に記載の化合物。 - R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−フル
オロシクロプロピル、3−フルオロシクロブチル、シクロプロパノール、2−フリル、3
−メチルオキセタン−3−イル、2−テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラ
ン−4−イル、2−チエニル、シクロペンチルメチル、ピラジン−2−イルメチル、−C
(=O)NH−シクロプロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O)−アゼチ
ジニル、−C(=O)−ピロリジニル又はNH−シクロヘキシルである、請求項1に記載
の化合物。 - R1が、−C3〜8シクロアルキル、フェニル、−CH2−フェニル又はピリジルであ
り、各フェニル、−CH2−フェニル又はピリジルが、任意に、ハロ、−C1〜5アルキ
ル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ及び−OHから成る群から独立
して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - R1が、フェニル、2−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−(ジフルオロメ
チル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)
フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、p−トリル、m−トリル、ピリジル、
2−クロロ−4−ピリジル、2−ブロモ−4−ピリジル、2−フルオロ−4−ピリジル、
2−[19F]フルオロ−4−ピリジル、2−[18F]フルオロ−4−ピリジル、5−
フルオロ−2−ピリジル、6−フルオロ−3−ピリジル又はピリジン−2−オールである
、請求項1に記載の化合物。 - R1が、−C1〜5アルキル、−C1〜5、ハロアルキル又は−C3〜8シクロアルキ
ルであり、前記−C3〜8シクロアルキルが、任意に、ハロで置換されている、請求項1
に記載の化合物。 - R2が、1H−インダゾール−3−オール、1H−インダゾール−5−イル、1H−イ
ンダゾール−6−イル、3−ボモ−1H−インダゾール−5−イル、3−フルオロ−1H
−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−3−カルボニトリル、(E)−3−(
1H−インダゾール−7−イル)プロパ−2−エン−1−オール、(1H−インダゾール
−7−イル)プロパン−1−オール、4−クロロ−1H−インダゾール−6−イル、4−
メチル−1H−インダゾール−6−イル、7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル、
7−フェニル−1H−インダゾール−5−イル、7−プロピル−1H−インダゾール−5
−イル、1H−インダゾール−7−カルボン酸5−メチル、1H−インダゾール−1−カ
ルボン酸tert−ブチル、1H−インドール−5−イル、1H−ピロロ[2,3−b]
ピリジン−5−イル又は1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イルである、請求
項1に記載の化合物。 - R2が、インドリン−2−オン、7−メチル−インドリン−2−オン、7−フルオロ−
インドリン−2−オン、7−クロロ−インドリン−2−オン、インドリン−2,3−ジオ
ン、1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、1,3−ジヒドロベン
ズイミダゾール−2−オン、3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、4−フルオ
ロ−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、4−ブロモ−3H−1,3−ベンズ
オキサゾール−2−オン、3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、4−メチル−3
H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3
H)−オン又は4−クロロ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オンである、請求項
1に記載の化合物。 - R2が、1H−インダゾール−3−オール、1H−インダゾール−5−イル、3−ボモ
−1H−インダゾール−5−イル、3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル、1H
−インダゾール−3−カルボニトリル、(E)−3−(1H−インダゾール−7−イル)
プロパ−2−エン−1−オール、(1H−インダゾール−7−イル)プロパン−1−オー
ル、7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル、7−フェニル−1H−インダゾール−
5−イル、7−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、1H−インダゾール−7−カ
ルボン酸5−メチル、1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル、インドリ
ン−2−オン、7−メチル−インドリン−2−オン、7−フルオロ−インドリン−2−オ
ン、7−クロロ−インドリン−2−オン、3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
4−メチル−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、3−メチルベンゾ[d]チア
ゾール−2(3H)−オン又は4−クロロ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン
である、請求項1に記載の化合物。 - R3が、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−OCH3、−N
H2、−N(CH3)2又は−OHである、請求項1に記載の化合物。 - R4が、H、フルオロ又は−CH3である、請求項1に記載の化合物。
- R5が、H、−OH、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル又は−C1〜5ハ
ロアルコキシである、請求項1に記載の化合物。 - R5が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R6が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R7が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- 3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)
−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−2−フェニル−イミダゾ[4,
5−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル
−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インドール−5−イル)−5−メトキシ
−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)
イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−クロロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−2−フェニル−イミダゾ[4,
5−b]ピリジン、
5−クロロ−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−イミダゾ[4,
5−b]ピリジン、
5−クロロ−2−シクロペンチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[
4,5−b]ピリジン、
5−(5−メチル−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)イン
ダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル、
3−(1H−インドール−5−イル)−2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(5−フルオロ−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−
3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5
−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(5−メチル−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3
H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(5−メトキシ−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−
3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピ
リジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−
3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−
1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−オン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4
,5−b]ピリジン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]イ
ンドリン−2−オン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−
3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
6−(2−フェニルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3H−1,3−ベ
ンゾチアゾール−2−オン、
3−(1H−インドール−5−イル)−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン、
6−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(6−フルオロ−3−ピリジル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピ
リジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[5−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[
4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(5−ブロモ−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3
H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5
−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−(2−フェニルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オ
ン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
3−イル]インドリン−2−オン、
5−[5−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン
−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−3−イル]インドリン−2−オン、
6−[2−シクロペンチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−シクロヘキシル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−テトラヒドロピラン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4
,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
2−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3
−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3
−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
5−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3
−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−シクロヘキシル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−シクロブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−テトラヒドロピラン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4
,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−イソブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン
−3−イル]インドリン−2−オン、
(ラセミ)−5−[2−テトラヒドロフラン−3−イル−5−(トリフルオロメチル)
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[5−(トリフルオロメチル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミ
ダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(シクロペンチルメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5
−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(ピラジン−2−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4
,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
2−シクロペンチル−3−(1H−インドール−5−イル)−5−(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−tert−ブチル−3−(1H−インドール−5−イル)−5−(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−シクロペンチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピ
リジン−3−イル]インドリン−2−オン、
4−[2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミダ
ゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]モルホリン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−7−モルホリノ−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル]インドリン−2−オン、
6−[2−フェニル−5−(1−ピペリジル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−
イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(5−モルホリノ−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)
−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[5−(ジメチルアミノ)−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3
−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(5−(ジフルオロメチル)−2−フェニル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、
6−[2−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[7−(ジフルオロメチル)−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(7−イソプロピル−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル
)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−3H−イミダゾ[
4,5−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、
6−(2−(4−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−5−メチル−3H−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、
5−(2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダ
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2−オン、
5−(2−シクロブチル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)
インドリン−2−オン、
5−(2−エチル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インド
リン−2−オン、
5−[2−(3−メチルオキセタン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダ
ゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−
b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
2−シクロブチル−5−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)イミ
ダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−シクロブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
アゼチジン−1−イル−[3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオ
ロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メタノン、
6−[5−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
5−[2−(1−エチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−
b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−(2−イソプロピル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)
インドリン−2−オン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−N−フェニル−5−(トリフルオロメチル)
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5
−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(2−シクロプロピル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル
)インドリン−2−オン、
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]インドリン−2−オン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダ
ゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフル
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−チエニル)−5−(トリフルオロ
メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−フリル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4
,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b
]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−(5−クロロ−2−シクロプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル
)インドリン−2−オン、
(ラセミ)−5−[2−sec−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,
5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(2,2−ジメチルプロピル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4
,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3
−イル]インドリン−2−オン、
(ラセミ)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−テトラヒドロフラン−3−
イル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソブチル−5−(トリフルオロメチル
)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(ラセミ)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−sec−ブチル−5−(ト
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロペンチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−エチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル]−1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−オン、
6−[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
2−tert−ブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロ
メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリ
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−(5−ヒドロキシ−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)
−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−
イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−
5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−エトキシ−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)
イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−[3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパノール、
2−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(R/S)−2−(1−フルオロエチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−
5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−
5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−イソプロピル−イミ
ダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−イソプ
ロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−3−(1H−インダゾール−5−イル
)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(m−トリル)−5−(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(p−トリル)−5−(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−ピリジル)−5−(トリフルオロ
メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−N,N−ジメチル−5−(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)
イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
N−エチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
N−シクロヘキシル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−アミン、
6−[2−シクロブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−シクロブチル−5−メチル−7−モルホリノ−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−シクロプロピル−7−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル
)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−シクロプロピル−5−メチル−7−モルホリノ−イミダゾ[4,5−b]ピ
リジン−3−イル)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
5−クロロ−2−シクロブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−7−メチル
−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−5−(トリ
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[5−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3
−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−シクロプロピル−5−(ジフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[5−(ジフルオロメチル)−2−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−3−イル]インドリン−2−オン、
6−[5−メチル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3
−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−シクロプロピル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル
)−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−イソプロピル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)
−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−(2−シクロブチル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)
−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
5−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル]インドリン−2−オン、
2−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−イミダゾ
[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−メチル−イミダゾ[
4,5−b]ピリジン、
2−シクロブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−イミダゾ[
4,5−b]ピリジン、
6−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−2−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メ
チル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[5−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b
]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(ジフルオロメチル)イミダゾ[4,
5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インドール−5−イル)−5−メチルス
ルファニル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−5−オール、
2−シクロプロピル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−メトキシ−イミダ
ゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3
−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
6−[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
6−[2−テトラヒドロピラン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4
,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
(R/S)−6−[2−テトラヒドロフラン−3−イル−5−(トリフルオロメチル)
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2
−オン、
6−[2−(エトキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]
ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
6−[2−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピ
リジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
5−[2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[
4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−
(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−(3−フルオロシクロブチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4
,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
(R)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−sec−ブチル−5−(トリフ
ルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(S)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−sec−ブチル−5−(トリフ
ルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(5−フルオロ−2−ピリジル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−
(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−イソプロピル−2−(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−tert−ブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロ
メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−N−イソプロピル−5−(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
[3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4
,5−b]ピリジン−2−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インドール−5−イル)イミダゾ[4,
5−b]ピリジン、
4−[2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インドール−5−イル)イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−7−イル]モルホリン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル
]イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニ
ル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[4,5−b]ピリジン
−3−イル]インドリン−2−オン、
3−[3−(2−オキソインドリン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダ
ゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル、
5−[2−(アゼチジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5
−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−(2,5−ジメチルイミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インドリン−2
−オン、
2−シクロペンチル−3−(1H−インドール−5−イル)−5−ピペラジン−1−イ
ル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−[3−(2−オキソインドリン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダ
ゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]プロパン酸メチル、
3−(7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリ
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−(2−シクロブチル−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b
]ピリジン−3−イル)−3−メチルベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、
3−(7−3H−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリフ
ルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−フェニル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロ
メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3−(7−ビニル−1H−インダゾール−5−
イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−(5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、
3−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(ト
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−クロロ−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−エチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)
−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−エトキシ−3−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフ
ルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロプロピル−3−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−イソプロピル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリ
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−イミダゾ[
4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−7−メチル−2−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−7−メチル−2−(トリフルオ
ロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−メチル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオ
ロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−2,5−ビス(トリフル
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−オキシド−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−7−イウム−5−イル
)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[5−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b
]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(ジフルオロメチ
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−シクロブチル−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(2−エチル−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)インド
リン−2,3−ジオン、
5−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピ
ル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イ
ソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2,5−ビス(ジフルオロメチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イ
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−5−メチル−3−(7−メチル−1H−インダ
ゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
N−(2−フルオロエチル)−2−イソプロピル−N−メチル−3−(7−メチル−1
H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピ
リジン−7−アミン、
5−[2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[
4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2,3−ジオン、
3−[3−(2,3−ジオキソインドリン−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]プロパン酸メチル、
2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−
イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−フルオロエトキシ)
−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(E)−3−(5−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5
−b]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−7−イル)プロパ−2−エン−1−
オール、
3−(5−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピ
リジン−3−イル)−1H−インダゾール−7−イル)プロパン−1−オール、
3−(7−プロピル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロ
メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(E)−3−(3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフル
オロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)プロパ−2−エン−
1−オール、
3−(3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチ
ル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オール、
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−プロピル−2−(トリフル
オロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
4−[3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−オール、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,
5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−5−(ジ
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(ジフルオロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−(7−メチル−1H
−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(ジフルオロメチル)−2
−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[7−モルホリノ−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]
ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
4−[3−(1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)
イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル]モルホリン、
2−(1,1−ジフルオロプロピル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−
(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−
2−オン、
6−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b
]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b
]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
3−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロ
メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフル
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
2−メトキシ−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフル
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−エトキシ−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフル
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−エトキシ−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−
3−イル]インドリン−2−オン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニルメチル)−5−(ト
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(3−フルオロシクロブチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イ
ル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(3−フルオロシクロブチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イ
ル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−フルオロシクロブチ
ル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−フルオロシクロブチ
ル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−フルオロシクロブチ
ル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール
−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1,1−ジフルオロエチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イ
ル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール
−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−フルオロ−1−メチ
ル−エチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロプロピル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(ト
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(*R)−2−(1−フルオロエチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5
−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(*S)−2−(1−フルオロエチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5
−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−フルオロシクロプロ
ピル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1−フルオロシクロプロピル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−
イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−N−イソプロピル−N−メチル−5−(トリ
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イ
ル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−ブロモ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イ
ル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(ジフルオロメチル)−2−(2−フルオロ−4−ピリジル)−3−(7−メチル
−1H−インダゾール−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(ジフルオロメチル)−2
−(2−フルオロ−4−ピリジル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(4−クロロ−1H−インダゾール−6−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4
,5−b]ピリジン−3−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチ
ル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−メチル−2−(トリフルオ
ロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(ジフルオロメチル)−2
−イソプロピル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−7−クロロ−インドリン−2−オン、
7−クロロ−5−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ
[4,5−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−(ジフルオロメチル)−2−イソプロピル−3−(7−メチル−1H−インダゾー
ル−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(ジフルオロメチル)−2
−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
5−[2−(1,1−ジフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4
,5−b]ピリジン−3−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(ジフルオロメチル)−5
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(ジフルオロメチル)−5
−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−6−フルオロ−2−(トリフル
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(ジフルオロメチル)−5
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−4−メチル−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−4−クロロ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−4−フルオロ−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−1H−インダゾール−7−カルボン酸メチル、
5−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b
]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−7−カルボン酸メチル、
2−(ジフルオロメチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b
]ピリジン−3−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
5−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b
]ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−インドリン−2−オン、
3−(4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−4−ブロモ−3H−1,3−ベンズオキサゾール−2−オン、
3−(1H−インダゾール−6−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダ
ゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオ
ロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−1H−インダゾール−3−カルボニトリル、
5−[2−(ジフルオロメチル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b
]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール−3−オール、
6−[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリ
ジン−3−イル]インドリン−2−オン、
3−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリ
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−クロロ−5−[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5
−b]ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−6−フルオロ−2−イソプロピ
ル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−3−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
2−イソプロピル−3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−5−
(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−イソプロピル−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−5−(
トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−アリル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメ
チル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−(プロパ−1−エン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,
5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−5−(ト
リフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−5−(トリ
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−メチル−5−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]
ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジ
ン−3−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
2−イソプロピル−3−(4−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−5−(トリ
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−5−(トリフルオ
ロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−クロロ−5−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]
ピリジン−3−イル]インドリン−2−オン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−エチル−5−(トリフルオ
ロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−エチル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオ
ロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリ
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3
−イル]インドリン−2−オン、
2−メチル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオ
ロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(2−ピリジル)−2−(トリフルオロ
メチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−シクロプロピル−5−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イ
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(ジフルオロメチル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−(1H−インダゾー
ル−5−イル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−
イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(ジフルオロメチル)−2
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−[5−(ジフルオロメチル)−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b
]ピリジン−3−イル]−7−フルオロ−インドリン−2−オン、
5−(ジフルオロメチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロ−4−ピリ
ジル)−5−メチル−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロ−4−ピリ
ジル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(2−(ヒドロキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,
3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン、
(1−(1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)メタノール、
7−メチル−5−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3
−b]ピリジン−1−イル)インドリン−2−オン、
5−(2−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メ
チル−1H−インダゾール、
1−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−ピロロ[2,3−
b]ピリジン、
5−[6−(ジフルオロメチル)−2−イソプロピル−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチ
ル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−[2−(ジフルオロメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
6−[2−(ジフルオロメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、
7−クロロ−5−(2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン
−2−オン、
1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール、
3−(ジフルオロメチル)−1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6
−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
6−メチル−1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ピロロ[2,3−b
]ピリジン、
5−(2−イソプロピル−6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)イ
ンドリン−2−オン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)−6−メトキシ
−ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−インドリン−5−イル−ピロロ[2,3−b]ピ
リジン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)ピロロ[2,3
−b]ピリジン、
5−[3−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]イン
ドリン−2−オン、
6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)
ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−[3−ブロモ−6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b
]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−[6−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル]インドリン−2−オン、
1−(1H−インドール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピロ
ロ[2,3−b]ピリジン、
5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−
イル]インドリン−2−オン、
7−メチル−5−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)イ
ンドリン−2−オン、
5−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−1−イル)−1H−インダゾール、
6−(2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H)−オン、
1−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−ピロロ[2
,3−b]ピリジン、
7−クロロ−5−(2−イソプロピルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)イン
ドリン−2−オン、
5−(2−イソプロピルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチル−イ
ンドリン−2−オン、
5−(2−シクロプロピルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチル−
インドリン−2−オン、
5−(2−イソプロピル−6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−
7−メチル−インドリン−2−オン、
7−フルオロ−5−(2−イソプロピルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)イ
ンドリン−2−オン、
7−フルオロ−5−(2−イソプロピル−6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル)インドリン−2−オン、
7−フルオロ−5−(2−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリ
ン−2−オン、
7−フルオロ−5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]
ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
(RS)−7−フルオロ−5−[2−テトラヒドロフラン−3−イル−6−(トリフル
オロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
7−フルオロ−5−[2−(メトキシメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[
2,3−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
(RS)−5−[2−(1−メトキシエチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イ
ル]−7−メチル−インドリン−2−オン、
7−フルオロ−5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3
−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
2−イソプロピル−1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリ
フルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−(3−フルオロプロピル)−1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)
−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
1−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−フルオロプロピル)
−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−メチル−1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオ
ロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
1−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−(トリフルオ
ロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−メチル−1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ピロロ[2,3−b
]ピリジン、
5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、
1−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン、
7−メチル−5−(6−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリン
−2−オン、
7−フルオロ−5−(6−メチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)インドリ
ン−2−オン、
5−(2−シクロプロピル−6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)
インドリン−2−オン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)−6−メチル−
ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−6−メチル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル]インドリン−2−オン、
5−[6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル]インドリン−2−オン、
6−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン、
6−tert−ブトキシ−2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−
5−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−インドール−5−イル)−6−(トリフ
ルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
1−(1H−インドール−5−イル)−2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピ
ロロ[2,3−b]ピリジン、
5−[3−ブロモ−2−シクロプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3
−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
6−メチル−2−フェニル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)
ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−イソプロピル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6−(
トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
2−メチル−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−6−(トリフ
ルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、
5−(3−ブロモ−6−メチル−2−フェニル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−
イル)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
5−[3−ブロモ−2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−
b]ピリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
、
5−[3−ブロモ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピ
リジン−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1
−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−(4−フルオロフェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−
b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−[2−シクロプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジ
ン−1−イル]インドリン−2−オン、
5−(6−メチル−2−フェニル−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−1,
3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
5−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−
イル]−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン、
5−(2−エチルピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メチル−インドリ
ン−2−オン、
(*R)−2−(sec−ブチル)−3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イ
ル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(*S)−2−(sec−ブチル)−3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イ
ル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(*R)−2−(sec−ブチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イ
ル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(*S)−2−(sec−ブチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イ
ル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(*R)−3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−フルオロ
エチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
(*S)−3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−フルオロ
エチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1,1−ジフルオロエチ
ル)−5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(シクロプロピルメチル)
−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−プロピル−5−(トリフル
オロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(メトキシメチル)−5−
(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソブチル−5−(トリフ
ルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−メトキシ−2−(トリフル
オロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2,2,2−トリフルオ
ロエチル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(1,1−ジフルオロプロピル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−
イル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−
2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ビス(トリフルオロメ
チル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(5−フルオロ−2−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−
イル)−7−メチルインドリン−2−オン、
5−(6−(ジフルオロメチル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン、
1−(7−メチル−2−オキソインドリン−5−イル)−6−(トリフルオロメチル)
−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルバルデヒド、
2−(2−クロロ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イ
ル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−ブロモ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イ
ル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−19フルオロ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−
5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(2−[18F]フルオロ−4−ピリジル)−3−(7−メチル−1H−インダゾ
ール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、から
成る群から選択される化合物、及び
その製薬的に許容される塩。 - 3−(7−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメ
チル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフル
オロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
5−(2,5−ビス(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
−3−イル)−1H−インダゾール−7−カルボニトリル、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−6−(トリ
フルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−2−(トリフルオ
ロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−7−メチル−2,5−ビス(ト
リフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
7−メチル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(ト
リフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−7−メチル
−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−7−メトキシ−2,5−ビス(
トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−シクロプロピルエチ
ル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−メチルシクロプロピ
ル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−メチルシクロプロピ
ル)−5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(1−メトキシエチル)−
5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフルオ
ロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−(7−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−
2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]
ピリジン、
5−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン、
5−(4−(アゼチジン−1−イル)−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−1−イル)−7−メチルインドリン−2−オン、
5−(4−メトキシ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)
−7−メチルインドリン−2−オン、及び
5−(2,4−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−7−メ
チルインドリン−2−オン、から成る群から選択される化合物、並びに
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物。 - 5−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]インドリン−2−オン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合
物。 - 2−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリフル
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合
物。 - 3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−イソプロピル−5−(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合
物。 - 6−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イ
ル]−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合
物。 - 2−イソプロピル−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5−(トリ
フルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合
物。 - 2−(ジフルオロメチル)−3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−5
−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合
物。 - 3−(7−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,5−ビス(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合
物。 - 7−フルオロ−5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3
−b]ピリジン−1−イル]インドリン−2−オン、及びその製薬的に許容される塩、N
−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合物。 - 5−(ジフルオロメチル)−3−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(トリフル
オロメチル)イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合
物。 - 5−[2−イソプロピル−6−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン
−1−イル]−7−メチル−インドリン−2−オン、及び
その製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物である、請求項26に記載の化合
物。 - (A)有効量の式(I):
Xは、N又はCR6であり、
R1は、
H、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−(CH
2)2C(=O)OCH3、−(CH2)1〜3OH、−(CH2)1〜2O−C1〜5
アルキル、−CH(CH3)OCH3、−C(CH3)2OCH3、−CH2SO2CH
3、−C(=O)H、−NH−C1〜5アルキル、−N(C1〜5アルキル)2、−C(
=O)N(H)C1〜5アルキル、−C(=O)N(C1〜5アルキル)2、−C3〜8
シクロアルキル、−(CH2)−C3〜8シクロアルキル、−NH−C3〜8シクロアル
キル、−C(=O)NH−シクロプロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O
)−アゼチジニル、−C(=O)−ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−CH2−ピラジニル、
フラニル、チエニル及びピリジニルから成る群から選択され、前記−C3〜8シクロアル
キル、フェニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピ
ラニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル及びチエニル環は、それぞれ独立して、任意
に、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、
−OH及び−C(=O)OC1〜5アルキルから成る群から選択される1〜3個の置換基
で置換されており、
R2は、
キル、−C1〜5アルケニル−CN、−OH、CH=CHCH2OH、−(CH2)3C
OH、C(=O)OC1〜5アルキル及びフェニルで置換されており、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−S−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5アルコキシ、−NR3aR3b、−OH、−(CH2)1〜3OH、
−CH=CHCH2OH、−C3〜8シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル及びピリジルから成る群から選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、H及びC1〜5アルキルから成る群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CH3及び−CF3から成る群から選択され、
R5は、H、−OH、−C1〜5アルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−NR5aR5b、アゼチジニル及びモルホリニル
から成る群から選択され、各R5a及びR5bは、独立して、−C1〜5アルキル及び−
C1〜5ハロアルキルから成る群から選択され、
R6は、H、−OH、−CHF2及び−Brから成る群から選択され、
R7は、H又は−C1〜5アルキルである、化合物、
及び式(I)の化合物の製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物、と、
(B)少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。 - 有効量の請求項36に記載の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの製薬的に許
容される賦形剤とを含む医薬組成物。 - 有効量の請求項37に記載の少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの製薬的に許
容される賦形剤とを含む医薬組成物。 - AMPA受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態に罹患しているか又
はこれらの疾患、障害又は医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、
このような治療を必要としている対象に、有効量の式(I):
Xは、N又はCR6であり、
R1は、
H、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5アルコキシ、−(CH
2)2C(=O)OCH3、−(CH2)1〜3OH、−(CH2)1〜2O−C1〜5
アルキル、−CH(CH3)OCH3、−C(CH3)2OCH3、−CH2SO2CH
3、−C(=O)H、−NH−C1〜5アルキル、−N(C1〜5アルキル)2、−C(
=O)N(H)C1〜5アルキル、−C(=O)N(C1〜5アルキル)2、−C3〜8
シクロアルキル、−(CH2)−C3〜8シクロアルキル、−NH−C3〜8シクロアル
キル、−C(=O)NH−シクロプロピル、−C(=O)−NH−フェニル、−C(=O
)−アゼチジニル、−C(=O)−ピロリジニル、アゼチジニル、フェニル、ベンジル、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−CH2−ピラジニル、
フラニル、チエニル及びピリジニルから成る群から選択され、前記−C3〜8シクロアル
キル、フェニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピ
ラニル、ピリジニル、ピラジニル、フラニル及びチエニル環は、それぞれ独立して、任意
に、ハロ、−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロアルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、
−OH及び−C(=O)OC1〜5アルキルから成る群から選択される1〜3個の置換基
で置換されており、
R2は、
キル、−C1〜5アルケニル−CN、−OH、CH=CHCH2OH、−(CH2)3C
OH、C(=O)OC1〜5アルキル及びフェニルで置換されており、
R3は、H、ハロ、−C1〜5アルキル、−S−C1〜5アルキル、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5アルコキシ、−NR3aR3b、−OH、−(CH2)1〜3OH、
−CH=CHCH2OH、−C3〜8シクロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル及びピリジルから成る群から選択され、
各R3a及びR3bは、独立して、H及びC1〜5アルキルから成る群から選択され、
R4は、H、ハロ、−CH3及び−CF3から成る群から選択され、
R5は、H、−OH、−C1〜5アルキル、−C1〜5アルコキシ、−C1〜5ハロア
ルキル、−C1〜5ハロアルコキシ、−NR5aR5b、アゼチジニル及びモルホリニル
から成る群から選択され、各R5a及びR5bは、独立して、−C1〜5アルキル及び−
C1〜5ハロアルキルから成る群から選択され、
R6は、H、−OH、−CHF2及び−Brから成る群から選択され、
R7は、H又は−C1〜5アルキルである、化合物、
及び式(I)の化合物の製薬的に許容される塩、N−酸化物又は溶媒和物を投与するこ
とを含む、方法。 - 前記AMPA受容体によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、脳虚血、頭部外
傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハ
ンチントン舞踏病、AIDS神経障害、てんかん、精神障害、運動障害、疼痛、痙性、食
品毒による神経障害、各種神経変性病、各種精神病、慢性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、糖尿
病性神経障害、脳炎、急性播種性脳脊髄炎、急性脱髄性多発神経障害(ギランバレー症候
群)、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、マルキアファーヴァ−ビニャミ病、
橋中心髄鞘崩壊症、デビック症候群、バロー病、HIV−又はHTLV−脊髄症、進行性
多巣性白質脳症、二次性脱髄障害(例えば、CNS紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、シ
ェーグレン症候群、サルコイドーシス、孤立性脳血管炎など)、統合失調症、前駆期統合
失調症、認知障害、うつ病、不安障害、不安うつ病及び双極性障害から選択される、請求
項41に記載の方法。 - 前記AMPA受容体によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、うつ病、心的外
傷後ストレス障害、てんかん、統合失調症、前駆期統合失調症又は認知障害である、請求
項41に記載の方法。
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