JP2008511589A

JP2008511589A - ピリジンメチレンアゾリジノン及びホスホイノシチド阻害剤としてのその使用

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Publication number: JP2008511589A
Application number: JP2007528883A
Authority: JP
Inventors: リュクル，トマス; カトロパニ，アンナ; ポメル，バンサン; ドルベ，ジェローム; コビニ，ダビド; ビショフ，アレクサンダー
Original assignee: アプライドリサーチシステムズエーアールエスホールディングナームロゼフェンノートシャップ
Priority date: 2004-09-03
Filing date: 2005-09-02
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2025-09-02
Also published as: HRP20110834T1; WO2006024666A1; EP1786812A1; SI1786812T1; MX2007002604A; IL181415A0; KR101229647B1; CY1112316T1; HK1106773A1; BRPI0515627A; JP5209311B2; US20110034458A1; EA200700541A1; CN101052640B; PL1786812T3; AU2005279156B2; EP1786812B1; IL181415A; CA2576765A1; CN101052640A

Abstract

本発明は、特に、自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、細菌感染症またはウイルス感染症、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植片拒絶または肺傷害の処置および／または予防のための式（Ｉ）の縮合ピリジンメチレンアゾリジノン誘導体に関連する。

Description

本発明は、自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、細菌感染症またはウイルス感染症、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植片拒絶または肺傷害を処置および／または予防するための式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体の使用に関連する。具体的には、本発明は、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性または機能を調節（特に、阻害）するためのピリジンメチレンアゾリジノン誘導体に関連する。

ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞増殖、細胞生存、血管化、膜輸送、グルコース輸送、神経突起成長、膜ラフリング、スーパーオキシド産生、アクチン再編成および走化性において非常に重要なシグナル伝達の役割を有する（Ｃａｎｔｌｅｙ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９６、１６５５〜１６５７およびＶａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋｅｔａｌ．、２００１、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７０、５３５〜６０２）。

ＰＩ３Ｋの用語は一群の脂質キナーゼに与えられ、このファミリーは、哺乳動物では、それらの構造およびそれらの基質特異性に従って３つのサブファミリーに分けられる８個の同定されたＰＩ３Ｋからなる。

クラスＩ群のＰＩ３Ｋは２つのサブグループ（クラスＩＡおよびクラスＩＢ）からなる。

クラスＩＡは、その本質的成分が、８５ｋＤａの調節ユニット（これは、Ｓｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメインが他のタンパク質のホスホチロシン残基と相互作用することを介してタンパク質−タンパク質の様々な相互作用に関わる）と、１１０ｋＤａの触媒作用サブユニットとである。３つの触媒作用形態（ｐ１００α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）および５つの調節イソ型（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５αおよびｐ５０α）がこのクラスについては存在する。

クラスＩＢはヘテロ二量体Ｇタンパク質のＧタンパク質βγサブユニットによって刺激される。クラスＩＢの唯一の特徴づけられたメンバーは、ＰＩ３Ｋγ（１０１ｋＤａの調節タンパク質（ｐ１０１）と複合体化したｐ１１０γ触媒作用サブユニット）である。

クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、αイソ型、βイソ型およびγイソ型から構成され、これらは約１７０ｋＤａであり、Ｃ末端のＣ２ドメインの存在によって特徴づけられる。

クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋはホスファチジルイノシトール特異的３−キナーゼを含む。
進化的に保存されたイソ型のｐ１１０αおよびｐ１１０βは至るところで発現し、一方、δおよびγは、造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞においてより特異的に発現する（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋｅｔａｌ．、１９９７、ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍＳｃｉ．、２２（７）、２６７〜７２）。それらの発現はまた、疾患状況だけでなく、細胞タイプ、組織タイプおよび刺激に依存する誘導的様式で調節されていると考えられる。

ＰＩ３Ｋは、リン脂質のシグナル伝達に関与する酵素であり、様々な細胞外シグナル（例えば、増殖因子、マイトジェン、インテグリン（細胞−細胞の相互作用）、ホルモン、サイトカイン、ウイルスおよび神経伝達物質など）に応答して活性化され、また同様に、他のシグナル伝達分子による細胞内の交差調節（クロストーク、この場合、最初のシグナルにより、様々なシグナルを細胞内のシグナル伝達事象によってＰＩ３Ｋに別の段階で伝えるいくつかの平行した経路が活性化され得る）（例えば、小さいＧＴＰａｓｅ、キナーゼまたはホスファターゼなど）によって活性化される。

ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）は、真核細胞における細胞内イノシトール脂質のための基本的な構築用成分であり、そのリン酸基を介してジアシルグリセロールに連結されたＤ−ミオイノシトール−１−リン酸（Ｉｎｓ１Ｐ）からなる。ＰｔｄＩｎｓのイノシトール頭部基は５つの遊離のヒドロキシ基を有しており、これらのうちの３つが異なる組合せで細胞内でリン酸化されることが見出されている。ＰｔｄＩｎｓおよびそのリン酸化された誘導体はまとめてイノシトールリン脂質またはホスホイノシチド（ＰＩ）と呼ばれる。８個のＰＩ種が真核細胞において記録されている（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋｅｔａｌ．、２００１、上記）。ＰＩは全てが膜に存在し、キナーゼ、ホスファターゼおよびリパーゼに対する基質である。

in vitroでは、ＰＩ３Ｋは３つの異なる基質（すなわち、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）、ホスファチジルイノシトール−ｔ４−リン酸（ＰＩ（４）Ｐ）およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ₂））においてイノシトール環の３−ヒドロキシル基をリン酸化し、３つの脂質生成物（すなわち、ホスファチジルイノシトール３−一リン酸（ＰＩ（３）Ｐ）、ホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸（ＰＩ（３，４）Ｐ₂）およびホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ₃））をそれぞれもたらす（下記のスキームＡを参照のこと）。

クラスＩのＰＩ３Ｋに対する好ましい基質はＰＩ（４，５）Ｐ₂である。クラスＩＩのＰＩＫは、ＰＩ（４）ＰおよびＰＩ（４，５）Ｐ₂よりも、基質としてＰｔｄＩｎｓに対する優先度が高い。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、インビボでは基質としてＰｔｄＩｎｓを使用することができるだけであり、細胞におけるほとんどのＰＩ（３）Ｐの生成に関わっていると考えられる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋｅｔａｌ．、２００１、上記）。

ホスホイノシチドの細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激、受容体二量体化、異種受容体（例えば、受容体チロシンキナーゼ）によるトランス活性化）が、原形質膜内に一体化しているＧタンパク質結合型膜貫通受容体に結合し、ＰＩ３Ｋの活性化をもたらすことにより開始される。

一旦活性化されると、ＰＩ３Ｋは膜リン脂質のＰＩ（４，５）Ｐ₂をＰＩ（３，４，５）Ｐ₃に変換し、その後、ＰＩ（３，４，５）Ｐ₃は５’−特異的なホスホイノシチドホスファターゼによってホスホイノシチドの別の３’リン酸化形態にさらに変換され得る。従って、ＰＩ３Ｋの酵素活性は、細胞内のシグナル伝達におけるセカンドメッセンジャーとして機能する２つの３’−ホスホイノシチドサブタイプの生成を直接的または間接的のいずれかでもたらす（Ｌｅｓｌｉｅｅｔａｌ．、２００１、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１０１（８）、２３６５〜８０；Ｋａｔｓｏｅｔａｌ．、２００１、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．ＣｅｌｌＤｅｖ．Ｂｉｏｌ．、１、６１５〜７５およびＴｏｋｅｒｅｔａｌ．、２００２、ＣｅｌｌＭｏｌ．ＬｉｆｅＳｃｉ．５９（５）、７６１〜７９）。

ＰｔｄＩｎｓのリン酸化生成物のセカンドメッセンジャーが作用する際の役割は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞の運動性、細胞遊走、走化性、浸襲、細胞骨格の再編成、細胞形状の変化、小胞輸送および代謝経路にとって不可欠なシグナル伝達経路を含めて、様々なシグナル伝達経路に関与している（Ｓｔｅｉｎ、２０００、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ、６（９）、３４７〜５７）。走化性、すなわち、化学的誘引物質（これはまたケモカインとも呼ばれる）の濃度勾配に向かった細胞の方向付けられた運動が、多くの重要な疾患（例えば、炎症／自己免疫性、神経変性、血管形成、浸襲／転移および創傷治癒など）では関与している（Ｗｙｍａｎｅｔａｌ．、２０００、ＩｍｍｕｎｏｌＴｏｄａｙ、２１（６）、２６０〜４；Ｈｉｒｓｃｈｅｔａｌ．、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７（５４５５）、１０４９〜５３；Ｈｉｒｓｃｈｅｔａｌ．、２００１、ＦＡＳＥＢＪ．１５（１１）、２０１９〜２１およびＧｅｒａｒｄｅｔａｌ．、２００１、ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ．２（２）、１０８〜１５）。

従って、ＰＩ３キナーゼの活性化は、細胞の成長、分化およびアポトーシスをはじめとする様々な細胞応答に関与していると考えられる（Ｐａｒｋｅｒｅｔａｌ．、１９９５、ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ、５、５７７〜９９；Ｙａｏｅｔａｌ．、１９９５、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７、２００３〜０５）。

近年の生化学的研究により、クラスＩのＰＩ３Ｋ（例えば、クラスＩＢイソ型のＰＩ３Ｋγ）が二重特異的なキナーゼ酵素であること、すなわち、クラスＩのＰＩ３Ｋが基質としての他のタンパク質のリン酸化（分子内調節機構としての自己リン酸化を含む）を誘導することができるので、クラスＩのＰＩ３Ｋが脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）ならびにタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことが明らかにされた。

ＰＩ３Ｋは、白血球活性化の数多くの態様に関与しているようである。ｐ８５に関連したＰＩ３キナーゼ活性が、抗原に対する応答におけるＴ細胞活性化のための重要な同時刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に関連することが示されている（Ｐａｇｅｓｅｔａｌ．、１９９４、Ｎａｔｕｒｅ、３６９、３２７〜２９）。これらの作用は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）（重要なＴ細胞増殖因子）をはじめとする数多くの遺伝子の転写における増大に関連づけられている（Ｆｒａｓｅｒｅｔａｌ．、１９９１、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１、３１３〜１６）。ＰＩ３キナーゼとより長く反応することができるようなＣＤ２８の変異はＩＬ２の産生を開始させない。このことは、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼについての非常に重要な役割を示唆している。

ＰＩ３Ｋが不可欠な役割を果たす細胞プロセスには、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再編成、心筋細胞の成長、グリコーゲン合成のインスリンによる刺激、ＴＮＦα媒介による好中球の初回免疫刺激、および過酸化物生成、ならびに、内皮細胞への白血球の遊走および接着が含まれる。

ＰＩ３Ｋγが、ＪＮＫ活性をＧβ−γに依存して調節する媒介因子として同定されている（この場合、Ｇβ−γはヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである）（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａｅｔａｌ．、１９９８、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）、２５０５〜８）。

近年では、ＰＩ３Ｋγが、様々なＧ（ｉ）共役受容体を介して炎症性シグナルを中継することが記載され（Ｌａｆｆａｒｇｕｅｅｔａｌ．、２００２、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１６（３）、４４１〜５１）、また、マスト細胞機能、白血球の状況における刺激、免疫学に対するその中心には、例えば、様々なサイトカイン、ケモカイン、アデノシン類、抗体、インテグリン、凝集因子、増殖因子、ウイルスまたはホルモンが含まれることが記載されている（Ｌａｗｌｏｒｅｔａｌ．、２００１、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．、１１４（Ｐｔ１６）、２９０３〜１およびＳｔｅｐｈｅｎｓｅｔａｌ．、２００２、Ｃｕｒｒ．ＯｐｉｎｉｏｎＣｅｌｌＢｉｏｌ．１４（２）、２０３〜１３）。
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的な阻害剤は、それぞれの酵素の機能を解明するための有益なツールを提供する。

ＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンの２つの化合物（下記参照）がＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩのＰＩ３キナーゼの４つのメンバーを区別しないので、非特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤である。

クラスＩの様々なＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するウォルトマンニンのＩＣ₅₀値は１ｎＭ〜１０ｎＭの範囲にあり、これらのＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２についてのＩＣ₅₀値は約１５μＭ〜２０μＭであり（Ｆｒｕｍａｎｅｔａｌ．、１９９８、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６７、４８１〜５０７）、同様に、ＣＫ２タンパク質キナーゼに対しては５ｍＭ〜１０ｍＭであり、ホスホリパーゼに対してはある程度の阻害活性である。

ウォルトマンニンは、ＰＩ３Ｋ酵素の触媒作用ドメインに共有結合することによってＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する菌類代謝物である。ウォルトマンニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は細胞外因子に対するその後の細胞応答を排除する（Ｔｈｅｌｅｎｅｔａｌ．、１９９４、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、４９６０〜６４）。ウォルトマンニンを用いた実験では、造血系細胞、特に好中球、単球および白血球の他のタイプにおけるＰＩ３Ｋ活性が、急性および慢性の炎症に関連する非記憶免疫応答の多くに関与することが示される。

ウォルトマンニンを使用した研究を基に、ＰＩ３キナーゼ機能もまた、Ｇタンパク質共役受容体を介する白血球シグナル伝達のいくつかの態様に要求されるという証拠がある（Ｔｈｅｌｅｎｅｔａｌ．、１９９４）。そのうえ、ウォルトマンニンおよびＬＹ２９４００２は好中球の遊走および過酸化物の放出を阻止することが示されている。しかしながら、これらの化合物はＰＩ３Ｋの様々なイソ型を区別しないので、どの特定のＰＩ３Ｋイソ型がこれらの現象に関与しているかは依然として不明である。

ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）がある種の細胞毒性剤（例えば、パクリタキセル）のインビボ抗腫瘍活性を増大させ得ることを複数の結果が示している（Ｇｒａｎｔ、２００３、ＣｕｒｒｅｎｔＤｒｕｇｓ、６（１０）、９４６〜９４８）。

近年では、チアゾリジン誘導体がＰＩ３Ｋ阻害剤として新しく開発されている（国際特許出願公開ＷＯ２００４／００７４９１；ＷＯ２００４／０５６８２０；ＷＯ２００４／０５２３７３）。

ＷＯ２００４／００７４９１は、以下の構造のアゾリジンジオン−ビニル縮合ベンゼン誘導体を開示している：

ＷＯ２００４／０５６８２０は、以下の構造のベンゾオキサジン誘導体を開示している：

ＷＯ２００４／０５２３７３は、以下の構造のベンゾオキサジン−３−オン誘導体を開示している：

いくつかの広範囲の疾患におけるＰＩ３Ｋ経路の関連性が大きいことにより、ＰＩＫの阻害剤、例えば選択的阻害剤を開発することの必要性が強調されている。

本発明の目的の１つは、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する障害の処置および／または予防のために好適である物質を提供することである。

自己免疫障害および／または炎症性障害の処置および／または予防のために好適である物質を提供することもまた本発明の目的である。

心臓血管疾患の処置および／または予防のために好適である物質を提供することもまた本発明の目的である。

神経変性障害の処置および／または予防のために好適である物質を提供することもまた本発明の目的である。

細菌感染症およびウイルス感染症、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植片拒絶、肺傷害、呼吸器疾患ならびに虚血状態から選択される障害の処置および／または予防のために好適である物質を提供することもまた本発明の目的である。

とりわけ、哺乳動物（特に、ヒト）における病状でのホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性または機能を調節（特に、阻害）することができる化学化合物を提供することが本発明の目的である。

さらに、自己免疫、炎症性障害、心臓血管疾患、神経変性障害、細菌感染症およびウイルス感染症、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植片拒絶、肺傷害、呼吸器疾患ならびに虚血状態から選択される障害を処置するための新しいカテゴリーの医薬製剤を提供することが本発明の目的である。

さらに、自己免疫、炎症性障害、心臓血管疾患、神経変性障害、細菌感染症およびウイルス感染症、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植片拒絶または肺傷害、呼吸器疾患ならびに虚血状態から選択される障害を処置および／または予防するための方法を提供することが本発明の目的である。

第１の観点において、本発明は、式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ及びｎは以下の詳細な説明で規定するものである）
を提供する。

第２の観点において、本発明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。

第３の観点において、本発明は、ＰＩ３Ｋα及びγを含んで成るホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する自己免疫、炎症性障害、心臓血管疾患、神経変性障害、細菌感染症およびウイルス感染症、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植片拒絶または肺傷害、呼吸器疾患および虚血状態、ならびに他の疾患および障害から選択される障害を処置するための医薬組成物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

第４の観点において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容されるそれらの担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。

第５の観点において、本発明は、ＰＩ３Ｋα及びγを含んで成るホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）に関連する自己免疫、炎症性障害、心臓血管疾患、神経変性障害、細菌感染症およびウイルス感染症、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植片拒絶または肺傷害、呼吸器疾患および虚血状態、ならびに他の疾患および障害から選択される障害に罹患している患者を処置するための方法を提供する。当該方法は、式（Ｉ）の化合物を投与することを含んで成る。

第６の観点において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。

第７の観点において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供する。

以下の段落は、本発明による化合物を構成する様々な化学的成分の定義を提供しており、また、別途明示的に述べられる定義により、より広い定義が与えられない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体において一貫して適用されることが意図される。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。同様に、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキルは、１〜１２個の炭素原子を有する一価のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等を指す。

「アリール」は、６個〜１４個の炭素原子からなる不飽和の芳香族炭素環基で、単環を有する不飽和の芳香族炭素環基（例えば、フェニル）、または、縮合多環を有する不飽和の芳香族炭素環基（例えば、ナフチル）を示す。アリールには、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルなどが含まれる。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」は、アリール置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、ベンジル、フェネチルなどが含まれる。

「ヘテロアリール」は単環ヘテロ芳香族基あるいは二環または三環の縮合環ヘテロ芳香族基を示す。ヘテロ芳香族基の具体的な例には、任意に置換されたピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルが含まれる。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、２−フリルメチル、２−チエニルメチルおよび２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルなどが含まれる。

「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」は、好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つまたは２つの部位がアルケニル不飽和であるアルケニル基を示す。好ましいアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ₂）およびｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）などが含まれる。

「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール」は、アリール置換基を有するＣ₂−Ｃ₆−アルケニル基を示し、これには、２−フェニルビニルなどが含まれる。

「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ₂−Ｃ₆−アルケニル基を示し、これには、２−（３−ピリジニル）ビニルなどが含まれる。

「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」は、好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つまたは２つの部位がアルキニル不飽和であるアルキニル基を示し、好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。

「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール」は、アリール置換基を有するＣ₂−Ｃ₆−アルキニル基を示し、これには、フェニルエチニルなどが含まれる。

「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ₂−Ｃ₆−アルキニル基を示し、これには、２−チエニルエチニルなどが含まれる。

「Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル」は、３個〜８個の炭素原子からなる飽和炭素環基で、単環を有する飽和炭素環基（例えば、シクロヘキシル）、または、縮合多環を有する飽和炭素環基（例えば、ノルボルニル）を示す。Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルなどが含まれる。

「ヘテロシクロアルキル」は、最大３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（式中、Ｒは水素またはメチルとして定義される）からなる群から選ばれるヘテロ原子によって置換される上記定義によるＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル基を示す。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフランなどが含まれる。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、シクロへキシルメチルおよびシクロペンチルプロピルなどが含まれる。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、２−（１−ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピペリジニルエチルおよびテトラヒドロフラニルメチルなどが含まれる。

「カルボキシ」は基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルカルボキシ」は、カルボキシ置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、２−カルボキシエチルなどが含まれる。

「アシル」は基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒには、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、「アリール」「ヘテロアリール」、「Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」が含まれる）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアシル」は、アシル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、２−アセチルエチルなどが含まれる。

「アリールアシル」は、アシル置換基を有するアリール基を示し、これには、２−アセチルフェニルなどが含まれる。

「ヘテロアリールアシル」は、アシル置換基を有するヘテロアリール基を示し、これには、２−アセチルピリジルなどが含まれる。

「Ｃ₃−Ｃ₈−（ヘテロ）シクロアルキルアシル」は、アシル置換基を有する３員〜８員のシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を指す。

「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒには、Ｈ、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」、「Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」「ヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」などが含まれる）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアシルオキシ」は、アシルオキシ置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、アミノ−プロピオン酸エチルエステルなどが含まれる。

「アルコキシ」は基−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒには、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」が含まれる）を示す。好ましいアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシおよびフェノキシなどが含まれる。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアルコキシ」は、アルコキシ置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、メトキシおよびメトキシエチルなどが含まれる。

「アルコキシカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒには、Ｈ、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」などが含まれる）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアルコキシカルボニル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ₁−Ｃ₅−アルキル基を示し、これには、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどが含まれる。

「アミノカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（式中、Ｒ、Ｒ’のそれぞれには、独立して、水素またはＣ₁−Ｃ₆−アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」などが含まれる）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル」は、アミノカルボニル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルなどが含まれる。

「アシルアミノ」は基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ、Ｒ’のそれぞれには、独立して、水素、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」、「Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」「ヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」などが含まれる）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアシルアミノ」は、アシルアミノ置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどが含まれる。

「ウレイド」は基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”のそれぞれが独立して、水素、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」、「Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、また、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に、３員〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルウレイド」は、ウレイド置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどが含まれる。

「カルバマート」は基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’（式中、Ｒ、Ｒ’のそれぞれが独立して、水素、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」、「Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」である）を示す。

「アミノ」は基−ＮＲＲ’（式中、Ｒ、Ｒ’のそれぞれが独立して、水素または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、あるいは「シクロアルキル」、あるいは「ヘテロシクロアルキル」であり、また、ＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に、３員〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ」は、アミノ置換基を有するＣ₁−Ｃ₅−アルキル基を示し、これには、２−（１−ピロリジニル）エチルなどが含まれる。

「アンモニウム」は、正に荷電した基−Ｎ⁺ＲＲ’Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”のそれぞれが独立して、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、あるいは「シクロアルキル」、あるいは「ヘテロシクロアルキル」であり、また、ＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に、３員〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキニルアンモニウム」は、アンモニウム置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、２−（１−ピロリジニル）エチルなどが含まれる。

「ハロゲン」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。

「スルホニルオキシ」は基−ＯＳＯ₂−Ｒ（式中、Ｒは、Ｈ、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」（例えば、−ＯＳＯ₂−ＣＦ₃基）、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」、「Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニルオキシ」は、スルホニルオキシ置換基を有するＣ₁−Ｃ₅−アルキル基を示し、これには、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどが含まれる。

「スルホニル」は基−ＳＯ₂−Ｒ（式中、Ｒは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」（例えば、−ＳＯ₂−ＣＦ₃基）、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」、「Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル」は、スルホニル置換基を有するＣ₁−Ｃ₅−アルキル基を示し、これには、２−（メチルスルホニル）エチルなどが含まれる。

「スルフィニル」は基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、Ｈ、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」（例えば、−ＳＯ−ＣＦ₃基）、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」、「Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルフィニル」は、スルフィニル置換基を有するＣ₁−Ｃ₅−アルキル基を示し、これには、２−（メチルスルフィニル）エチルなどが含まれる。

「スルファニル」は基−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒには、Ｈ、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」（例えば、−ＳＯ−ＣＦ₃基）、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」、「Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」が含まれる）を示す。好ましいスルファニル基には、メチルスルファニルおよびエチルスルファニルなどが含まれる。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルファニル」は、スルファニル置換基を有するＣ₁−Ｃ₅−アルキル基を示し、これには、２−（エチルスルファニル）エチルなどが含まれる。

「スルホニルアミノ」は基−ＮＲＳＯ₂−Ｒ’（式中、Ｒ、Ｒ’のそれぞれには、独立して、水素、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」、「Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」が含まれる）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニルアミノ」は、スルホニルアミノ置換基を有するＣ₁−Ｃ₅−アルキル基を示し、これには、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどが含まれる。

「アミノスルホニル」は基ＳＯ₂−ＮＲＲ’（式中、Ｒ、Ｒ’のそれぞれには、独立して、水素、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」、「Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」または「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」が含まれる）を示す。

「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノスルホニル」は、アミノスルホニル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を示し、これには、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどが含まれる。

「置換（された）または非置換」：個々の置換基の定義によって別途制約されない限り、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」などの上記の基は、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバマート」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプトおよびニトロなどからなる群から選択される１つ〜５つの置換基で任意に置換され得る。

「置換（された）」は、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル」、「Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバマート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプトおよびニトロなどからなる群から選択される１つ〜５つの置換基で置換された基を示す。

「医薬として許容される塩または複合体」は、所望の生物学的活性を保持する式（Ｉ）の下記化合物の塩又は複合体を示す。そのような塩の例には、限定しないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸など）により形成される酸付加塩、および、有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、およびポリガラクツロン酸など）により形成される塩が含まれるが、これらに限定されない。前記化合物はまた、当業者によって知られている医薬として許容される第四級塩として投与することができ、そのような第四級アンモニウム塩には、具体的には、式−ＮＲ、Ｒ’、Ｒ”⁺Ｚ^-の第四級アンモニウム塩（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立して、水素、アルキルまたはベンジル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、かつ、Ｚは対イオンであり、これには、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩またはカルボン酸塩（例えば、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、シンナモアート、マンデロアートおよびジフェニル酢酸塩など）が含まれる）が含まれる。

「医薬として活性な誘導体」は、レシピエントへの投与時に、本明細書中に開示される活性を直接的または間接的にもたらすことができる任意の化合物を示す。

用語「間接的に」も、内因性の酵素又は代謝を介して薬物の活性型に変換し得るプロドラッグを包含する。

今回、本発明の化合物がホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、例えばＰＩ３Ｋα及びγの調節因子であることが見出された。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害されるとき、ＰＩ３Ｋは、その酵素的作用、生物学的作用および／または薬理学的作用を発揮することができない。従って、本発明の化合物は、自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、細菌感染症またはウイルス感染症、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植片拒絶または肺傷害の処置および予防において有用である。

本発明に係る一般式（Ｉ）はまた、その互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーのようなその光学活性な形態、およびそのラセミ体形態、ならびに、それらの医薬として許容される塩を含む。式（Ｉ）の好ましい医薬として許容される塩には、医薬として許容される酸により形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびパラ−トルエンスルホン酸塩がある。

式（Ｉ）による化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性を調節（とりわけ、阻害）するために好適である。従って、本発明の化合物はまた、ＰＩ３Ｋ（特に、ＰＩ３Ｋγ）により媒介される障害を処置および／または予防するために特に有用であると考えられる。前記処置はホスホイノシチド３−キナーゼの調節（とりわけ、阻害またはダウンレギュレーション）を伴う。

式（Ｉ）による化合物は医薬品としての使用に好適である。

１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体

｛ここで、Ｒ¹はＨ、ハロゲン、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル、任意に置換されたＣ₂−Ｃ₆−アルケニル、任意に置換されたＣ₂−Ｃ₆−アルキニル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルアルコキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルファニル、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたアルコキシ及び任意に置換されたアミノから選択され；
Ｒ²はＨ；ハロゲン；任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル；任意に置換されたＣ₂−Ｃ₆−アルケニル；Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル；任意に置換されたアリール、例えばフェニル及び３，５−ジメトキシフェニル；任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換された２，３−ジヒドロインドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（４−ジメチルアミノ−ブチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−クロロメタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）；任意に置換されたＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル；任意に置換されたＣ₃−Ｃ₈−ヘテロシクロアルキル、例えば、任意に置換されたピペリジニル、例えば１−ピペリジニル、４−フルオロ−１−ピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル；任意に置換されたアリールＣ₁−Ｃ₆−アルキル；任意に置換されたヘテロアリールＣ₁−Ｃ₆−アルキル；任意に置換されたＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキルＣ₁−Ｃ₆−アルキル及び任意に置換されたＣ₃−Ｃ₈−ヘテロシクロアルキルＣ₁−Ｃ₆−アルキル；任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルアルコキシ；任意に置換されたアルコキシカルボニル；任意に置換されたアシル；任意に置換されたスルホニル；任意に置換されたスルファニル；任意に置換されたスルフィニル；任意に置換されたアルコキシ及び任意に置換されたアミノであり；
ＸはＳ、ＮＨ及びＯから選択され；
ＹはＯ、Ｓ及びＮＲ³から選択され、ここで、Ｒ³はＨ、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル、任意に置換されたＣ₂−Ｃ₆−アルケニル、任意に置換されたＣ₂−Ｃ₆−アルキニル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルアリール、シアノ及び任意に置換されたスルホニルから選択され；
Ａは任意に置換されたヘテロアリール基、例えば任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたフリル及び任意に置換されたイミダゾリルであり；
ｎは１及び２から選択される整数である｝
並びにその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそのラセミ形態としてのその光学活性形態、並びに医薬として許容されるその塩、を提供する。

具体的な態様において、本発明は、Ｒ¹がＨである式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

別の具体的な態様において、本発明は、Ｒ²がＨである式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

別の具体的な態様において、本発明は、Ｒ²が任意に置換されたＣ₃−Ｃ₈−ヘテロシクロアルキルである式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

別の具体的な態様において、本発明は、Ｒ²が任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

別の具体的な態様において、本発明は、Ｒ³がＨである式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

別の具体的な態様において、本発明は、ＸがＳである式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

別の具体的な態様において、本発明は、ＹがＯである式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

別の具体的な態様において、本発明は、ＹがＳである式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

別の具体的な態様において、本発明は、ｎが１である式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

別の具体的な態様において、本発明は、ｎが２である式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

好ましい態様において、本発明は、Ａがピリジン環と一緒に以下の基（Ｉａ）：

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは上文で規定した通りである）
を形成するようなものである、式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

別の好ましい態様において、本発明は、Ａがピリジン環と一緒に以下の基（Ｉｂ）：

別の好ましい態様において、本発明は、Ａがピリジン環と一緒に以下の基（Ｉｃ）：

別の好ましい態様において、本発明は、Ａがピリジン環と一緒に以下の基（Ｉｄ）：

好ましい態様において、本発明は、Ｒ¹がＨであり；Ｒ²が任意に置換されたＣ₃−Ｃ₈−ヘテロシクロアルキルであり；ＸがＳであり；ＹがＯ又はＳであり；Ａがピリジン環と一緒に式（Ｉａ）の基を形成し、且つｎが１である、式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

好ましい態様において、本発明は、Ｒ¹がＨであり；ＸがＳであり；ＹがＯであり、且つＡがピリジン環と一緒に式（Ｉｂ）の基を形成する、式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

好ましい態様において、本発明は、Ｒ¹がＨであり；ＸがＳであり；ＹがＯであり、且つＡがピリジン環と一緒に式（Ｉｃ）の基を形成する、式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

好ましい態様において、本発明は、Ｒ¹がＨであり；ＸがＳであり；ＹがＯであり、且つＡがピリジン環と一緒に式（Ｉｄ）の基を形成する、式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を提供する。

本発明の化合物には、特に、

から成る群のものが含まれる。

本発明の化合物は医薬として有用である。本発明の化合物は、自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、細菌感染症またはウイルス感染症、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植片拒絶または肺傷害の予防および／または処置のための医薬を調製するために使用することができる。

１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、自己免疫障害または炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎、血栓症、あるいは脳の感染症／炎症（例えば、髄膜炎または脳炎など）などを処置および／または予防するために有用である。

別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中または虚血性状態を含む神経変性疾患を処置および／または予防するために有用である。

本発明の更に別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、心臓血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、心臓の肥厚、心筋細胞機能不全、高血圧または血管収縮などを処置および／または予防するために有用である。

本発明の更に別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、卒中または虚血性状態、虚血−再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋の萎縮／肥厚、癌組織における白血球動員、血管形成、浸襲・転移（特に、メラノーマ、カポジ肉腫）、急性および慢性の細菌感染症およびウイルス感染症、敗血症、移植、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮傷害および上皮傷害、または、一般には、肺気道炎症を処置および／または予防するために有用である。

本発明の別の態様において、式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を調製するための方法であって、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の誘導体とを、塩基の存在下反応させる工程を含んで成る方法を提供する：

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、Ｘ、Ｙ及びｎは上文で規定した通りである）。

本発明の別の態様において、式（ＩＩ）の化合物

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、Ｘ、Ｙ及びｎは上文で規定した通りである）であって、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩｃ）：

（ここで、Ｒ⁴はＨ及びＲ²から選択され；Ｒ⁵はＲ²基であり、ここで、当該ピリミジン環に結合した最初の原子はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択され、そしてＲ⁴がＮＨ₂である場合、Ｒ⁵はＮＨ₂ではなく；Ｒ¹、Ｒ²及びｎは上文で規定した通りである）；

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは上文で規定した通りである）；

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは上文で規定した通りであり、そしてＲ¹又はＲ²の少なくとも一方はＨではない）；及び

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは上文で規定した通りであるが、式（ＩＩｄ）の化合物は２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアルデヒド（ＲＮ１４２７６４−７９−２）ではない）
の群から選択される式ＩＩの化合物が提供される。

本発明の追加の態様において、
４−ピペリジン−１−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド；
４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド；
４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド；
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボアルデヒド；
２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ホルミル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート；
３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−｛１−［（クロロメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−｛１−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ホルミル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート；
３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
の群由来の式（ＩＩ）の化合物が提供される。

本発明において例示するピリジンメチレンアゾリジノン誘導体は、容易に入手可能な出発物質から、下記の一般的な方法および手順を使用して調製することができる。典型的な実験条件または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が示される場合、別途言及されない限り、他の実験条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用された特定の反応物または溶媒により変化する場合があり、しかし、そのような条件は、ルーチンな最適化手法を使用して当業者によって決定することができる。

医薬として用いるとき、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。従って、式（Ｉ）の化合物と、そのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物もまた本発明の範囲に含まれる。当業者は、医薬組成物を配合するために好適な種々のそのような担体化合物、希釈剤化合物または賦形剤化合物の全てを承知している。

本発明の化合物は、常用のアジュバント、担体、希釈剤または賦形剤と一緒に、医薬組成物およびその単位剤形の形態にすることができ、そのような形態において、固形物（例えば、錠剤または充填されたカプセルなど）または液体物（例えば、溶液、懸濁物、乳剤、エリキシル剤、または、それらが充填されたカプセル）（これらは全てが経口使用のためのものである）として、あるいは、非経口使用（皮下使用を含む）のための無菌の注射液の形態で用いることができる。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、さらなる活性な化合物もしくは有効成分とともに、または、さらなる活性な化合物もしくは有効成分を伴うことなく、通常的な割合で成分を含むことができ、そのような単位剤形は、用いられる意図された１日投薬量範囲に対応する任意の好適な有効量の有効成分を含有することができる。

本発明のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を含有する医薬組成物は、製薬技術分野では周知の様式で調製することができ、少なくとも１つの活性な化合物を含む。一般に、本発明の化合物は医薬として有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連した状況（処置すべき状態を含む）、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度などを考慮して、医師によって決定される。

本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内をはじめとする様々な経路によって投与することができる。経口投与用の組成物は、バルク状の液体溶液または液体懸濁物あるいはバルク状の粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な服薬を容易にするために単位剤形で与えられる。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための分割できない投薬物として好適な物理的に別個の単位物を示し、それぞれの単位物が、所望する治療効果をもたらすために計算された所定量の活性な物質を、好適な医薬用賦形剤と一緒に含有する。典型的な単位剤形には、事前に充填され、調整された液体組成物のアンプルまたはシリンジ、あるいは、固体組成物の場合におけるピル、錠剤またはカプセルなどが含まれる。そのような組成物において、ピリジンメチレンアゾリジノン誘導体は、通常、副成分（約０．１重量％〜約５０重量％、または、好ましくは、約１重量％〜約４０重量％）であり、残りが、様々なビヒクルまたは担体、および、所望の投薬形態を形成するために役立つ加工助剤である。

経口投与に適した液体形態物は、好適な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルを、緩衝剤、懸濁化剤および分散化剤、着色剤、ならびに着香剤などともに含むことができる。固体形態物は、例えば、下記成分のいずれか、または類似する性質の化合物を含むことができる。結合剤、例えば、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなど；賦形剤、例えば、デンプンまたはラクトースなど、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプンなど；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンなど；または、矯味矯臭剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料など。

注射用組成物は、典型的には、注射可能な無菌の生理的食塩水またはリン酸塩緩衝化生理的食塩水、あるいは、当業界で知られている他の注射可能な担体に基づく。上述のように、そのような組成物における式（Ｉ）のビス−チアゾール誘導体は、典型的には、０．０５重量％〜１０重量％の間の範囲にあることが多い副成分であり、残りは注射可能な担体などである。

経口投与される組成物または注射用組成物のための上記成分は単なる例に過ぎない。さらなる物質ならびに加工技術などが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（２０^th Ｅｄｉｔｉｏｎ、２０００、ＭａｒｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）の第５部に示される（これは引用により本明細書に組み入れられる）。本発明の化合物はまた、持続放出形態物で、または、持続放出薬物送達システムから投与することができる。代表的な持続放出物質の記載もまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓにおいて組み入れられている部分において見出すことができる。

本発明の化合物の合成：
式（Ｉ）による新規なピリジンメチレンアゾリジノン誘導体は、液相化学プロトコールおよび固相化学プロトコールの両方(Brummond et al., 1999, J.O.C., 64, 1723-1726)を使用して、複数の合成法によって、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。合成経路例を説明する。

下記の略語は下記の定義をそれぞれ示す：
Å（オングストローム）、ｃｍ（センチメートル）、ｅｑ（当量）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｍ（モル濃度）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μｌ（マイクロリットル）、ｍｉｎ（分）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｎｍ（ナノメートル）、ｒｔ（室温）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡＴＰ（アデノシド三リン酸）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）、Ｉｎｓ１Ｐ（Ｄ−ミオイノシトール−１−リン酸）、ＩＲ（赤外）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭＳ（質量分析法）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＢＳ（リン酸塩緩衝化生理的食塩水）、ＰＩ（ホスホイノシチド）、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド３−キナーゼ）、ＰＩ（３）Ｐ（ホスファチジルイノシトール３−一リン酸）、ＰＩ（３，４）Ｐ₂（ホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸）、ＰＩ（３，４，５）Ｐ₃（ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸）、ＰＩ（４）Ｐ（ホスファチジルイノシトール４−リン酸）、ＰＩ（４，５）Ｐ₂（ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸）、ＰｔｄＩｎｓ（ホスファチジルイノシトール）、ＰＶＴ（ポリビニルトルエン）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＵＶ（紫外）。

本発明において例示するピリジンメチレンアゾリジノン誘導体は、容易に入手可能な出発材料から、下記の一般的な方法および手順を使用して調製することができる。典型的な実験条件または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が示される場合、別途言及されない限り、他の実験条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用された特定の反応物または溶媒により変化する場合があり、しかし、そのような条件は、ルーチンな最適化手法を使用して当業者によって決定することができる。

以下のスキームで例示する方法において、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、Ｘ、Ｙ及びｎは明細書においてそれぞれ上文で規定した通りである。

概して、一般式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体は、液相化学プロトコールおよび固相化学プロトコールの両方(Brummond et al., 1999, 上記)を用いた、常用の方法又はマイクロ波補助技術のいずれかによる、複数の合成法によって入手することができる。

第一段階において、アルデヒド反応物Ｐ１（Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ１ｃ、Ｐ１ｄ）及び１〜２当量の反応物Ｐ２（特に、チアゾリジンジオン又はローダニン）を、好ましくは穏やかな塩基の存在下加熱して、以下のスキーム１に示すような式（Ｉ）の相当のオレフィンを準備する。最初の段階において、Ｐ１は、前駆体Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ１ｃ及びＰ１ｄによって、明細書中上文に記載のようにそれぞれ最終化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）が得られるように置き換えられることがある。

特に好ましい本発明の方法を以下のスキーム２，３，４及び５で例示する（ここで、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物はそれぞれ、上文で言及したのと同一の反応条件を用いて得ることができる）。

このステップは、溶媒を用いずに、反応混合物を少なくとも部分的に融解させるのに十分高い温度で実施することができるが、好ましくは、不活性溶媒の存在下で実施される。好ましい温度範囲は約７０℃〜２５０℃であり、特に好ましいのは約８０℃〜１２０℃である。上記反応のためのかかる溶媒の例には、ジメトキシメタン、キシレン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン及びメタノールのような溶媒が含まれる。上記反応に適した穏やかな塩基の例としては、弱酸、例えば（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキルカルボン酸及び安息香酸、のアルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び炭酸水素塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素カリウム及び二級アミン、例えばピペリジン、モルホリン又はピロリジン並びに三級アミン、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等がある。特に好ましい穏やかな塩基としては、経済性及び効率の理由から酢酸ナトリウム又はピロリジンである。

そのような典型的な反応(Tietze et al, in "The Knoevenagel reaction", p.341 ff., Pergamon Press, Oxford 1991, Eds.: TrostB.M., Fleming Is.)において、アルデヒドＰ１及びその他の出発材料（例えば、チアゾリジンジオン）Ｐ２は、およそ等モル量で０．５〜１当量のピロリジンとメタノール又は類似の溶媒中で混合され、そして７０〜２００℃の間で加熱される。当該反応は実質的に約１５分〜３時間で完了する。式（Ｉ）の所望とするオレフィンは、続いて濾過により、冷却時の反応混合物から沈殿が生じる場合には、水と混合し、そして次に濾過することにより単離されることで、粗生成物が得られる。当該粗生成物は、所望により。例えば結晶化又は標準的なクロマトグラフィー法により精製される。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、典型的に、等モル量のチアゾリジンジオンＰ２とアルデヒドＰ１とを、モル過剰の無水酢酸ナトリウムと一緒に混合することにより得ることができ、そして当該混合物は、融解を生じさせるのに十分高い温度に加熱され、この温度で当該反応の大部分が約５〜６０分後に完了する。

好ましくは、上記反応は、酸性媒質、例えば酢酸中で、酢酸ナトリウム又はベータ−アラニンの存在下で実施される。

更に好ましくは、上記反応は、１．１〜２．０当量のチアゾリジンジオンＰ２、１当量のアルデヒドＰ１、そして０．２〜０．５等量のピロリジンを用いてメタノール中で実施される。

上述の反応は、あるいは、熱源としてのマイクロ波条件下で実施されうる。典型的には、アルデヒド出発材料Ｐ１とチアゾリジンジオンＰ２とをおよそ等モル量で０．５〜１当量のピペリジンをジメトキシメタン又は類似の溶媒中で混合し、そして１４０℃〜２４０℃の間で加熱され、この温度で当該反応は約３〜１０分後に実質的に完了する。

本発明の化合物の医薬として許容される陽イオン塩は、その酸型と適切な塩基とを、通常当量で、共溶媒中で反応させることにより容易に調製される。典型的な塩基には、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン及びトロメタミンがある。塩は乾燥するまで濃縮することにより、又は非溶剤を添加することにより単離される。場合によっては、塩は、所望とする陽イオン塩が沈殿する溶媒を利用して、酸溶液を陽イオンの溶液（ヘキサン酸エチルナトリウム、オレイン酸ナトリウム）と混合することで調製することができ、あるいは、さもなければ濃縮及び非溶剤の添加により単離することができる。

２，４−アゾリジノン誘導体Ｐ２は種々の供給元から市販されている。

式（Ｉ）の化合物の中間体の調製方法
式Ｐ１のアルデヒドは、種々の周知の方法により、例えば、相当のカルボン酸アルキルエステル又はカルボン酸から出発する酸化還元反応により調製される。

カルボン酸アルキルエステル、カルボン酸ハロゲン化物又はカルボン酸をベンジル型アルコールに還元する標準的な技術は、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピルアルミニウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム等を使用する。

最終的には相当のベンジル型アルコールは、二酸化マンガン、クロム酸、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等の試薬を用いた穏やかな酸化又はＳｗｅｒｎ酸化により、あるいは一級アルコールからアルデヒドを生成することが知られている他の条件のもと、相当のアルデヒドに再酸化される。別の方法としては、低温でＤＩＢＡＬを用いて、あるいはそれ以外の当業界で公知の技術を用いて、相当のカルボン酸アルキルエステル又はカルボン酸を相当のアルデヒドに直接還元する方法がある。

適切なアルデヒドＰ１を調製する別の方法としては、ＤＩＢＡＬなどのような既知の方法を用いて、ニトリル部分を相当のアルデヒドに選択的に還元することがある。

式Ｐ１のアルデヒドを得る別の方法は、例えば、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウムを用いた、相当の塩化アシルの選択的還元である(Cha et ah, 1993, J.O.C 58, p.4732-34)。

アルデヒドＰ１を合成する別の方法は、相当のハロゲン化２−ピリジンから出発して、これを有機金属を補助として使用する反応にかけて相当の２−ビニルピリジンを提供し、これを、オレフィン結合の標準的な酸化剤、例えば四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム、オゾン、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）を過ヨウ素酸ナトリウム及び当業者に知られている他のものの存在下で用いて最終的に酸化することができる。

相当のアルデヒドＰ１を得る別の方法は、酸化剤、例えば二酸化セレン又はベンゼンセレニン酸無水物を用いた２−メチルピリジンの酸化である。

本発明の更に特に好ましい方法によると、以下のスキーム６に例示するとおり、反応物質Ｐ１ａが、式Ｐ３ａの誘導体（ここで、Ｒはメチル、エチル又は当業者に既知の還元の影響を受けやすい任意な他の基である）から出発して、好ましくは水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフランを用いて任意に還元／酸化の順序を適用することにより、続いて、好ましくは二酸化マンガン／ジクロロメタンを用いた酸化段階により、得ることができる。

上記合成に使用することができる中間体は、メチル２，４，８−トリクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸塩であり（中間体１．３）、この合成は、文献(Srinivasan et al., 1979, J.O.C, 1979, 44, 3, p.435)に記載されており、以下のスキーム７に示されている通りである。

３−クロロ基の選択的置換は、Ｒ¹及びＲ²基の導入を可能にして、以下のスキーム８に示すとおり、Ｐ３（ａ）の異なる中間体（Ｐ３ａ（１）、Ｐ３ａ（２）、Ｐ３ａ（３）、Ｐ３ａ（４）、Ｐ３ａ（５）、Ｐ３ａ（６）、Ｐ３ａ（７））をもたらすことができる。

スキーム８の還元段階は、標準的な還元剤、例えば水素又はラネーニッケルジチエーション(dithiation)を用いて実施することができる(Srinivasan et al., 1979, 上記)。

好ましくは、前記還元は、ギ酸アンモニウムをパラジウムの存在下用いる穏やかな条件下実施される。ギ酸アンモニウムの量は、除去する塩素原子の数により決定される（２〜１２当量）。

基Ｒ¹及びＲ²の導入は、当業者に知られている標準的な反応技術を介して得られる。

本発明の別の特に好ましい方法によると、以下のスキーム９に例示する通り、アルデヒドＰ１ｂは、中間体Ｐ３ｂから出発して、オレフィン二重結合の酸化的開裂により得ることができる。

（ここで、ＲはＨ、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、任意に置換されたアリールから選択される）。かかる反応において、オレフィン二重結合は、オレフィン結合の酸化剤、例えば四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム、オゾン、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）を過ヨウ素酸ナトリウム及び当業者に知られている他のものの存在下で用いて開裂する。

中間体Ｐ３ｂは、２−ハロゲンピリジン誘導体から出発して、有機金属を補助として使用するカップリング反応を用いて当業者に知られている標準的な方法でビニル部分を導入して合成することができる。相当の２−ハロゲンピリジンは、例えば、２−ハロゲン−４−ニトロ−６−アミノピリジンから、以下のスキーム１０（ここで、「Ｈａｌ」はハロゲンを表す）に記載のように容易に到達可能である。

本発明の別の特に好ましい反応によると、以下のスキーム１１に例示されている通り（ここで、ＲはＨ、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、任意に置換されたアリールから選択される）、中間体Ｐ１ｃは、中間体Ｐ３ｃから出発して、２−メチルピリジンを酸化することで得ることができる。

かかる酸化は、二酸化セレン又はベンゼンセレニン酸無水物を用いて、不活性溶媒中、１５０〜２５０℃の温度で実施することができる。好ましくは、かかる反応は、熱源としてマイクロ波を用いて実施される。第二段階において、脱シリル化はKocienski, 1994（上掲）及びGreene et al, 1999（上掲）に記載のような標準的条件下で実施される。

好ましくは、トリメチルシリル基は、２〜５Ｎの水酸化ナトリウムを用いて開裂される。

Ｒ²の導入は、ＷＯ２００４／００７４９１に記載のように実施することができる。

別の更に好ましい方法によると、中間体Ｐ１ｃは、ピコリンＮ−オキシドの再編成を介して中間体Ｐ３ｃから得ることができる：典型的に、中間体Ｐ３ｃは、酸化剤、例えばｍ−クロロ−過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を室温で用い、あるいは当業者に知られている任意の酸化剤を用い、中間体Ｐ３’をもたらすＮ酸化にかけられる。次の基本的なワークアップ及び１００℃で５〜１５分間の無水酢酸中でのＰ３ｃ’の加熱は(Cava et al, 1958, JOC, 23, 1616)、相当のアセチル保護アルコールをもたらし、これは続いて、水酸化ナトリウム（２Ｎ）／メタノールを用いて室温で処理することにより同時に脱保護と脱シリル化をすることができる。最終的に、一級アルコールＰ３ｃ”は、酸化剤、例えば二酸化マンガン／ジクロロメタン又は当業者に知られている任意の酸化剤を用いて相当のアルデヒド中間体Ｐ１ｃに酸化することができる（上記スキーム１１）。

アザベンズイミダゾールが表されている本発明の別の特に好ましい方法によると、中間体Ｐ４ｄは、以下のスキーム１２に示すように（ここで、「Ｈａｌ」はハロゲンを表す）、中間体Ｐ５ｄから得ることができる。

アルコール（例えば、エタノール）中で塩基の存在下２−ハロゲンをＲ²ＮＨ₂で置換した後、水素源の存在下でのインジウム金属により触媒されるニトロ基の還元を行う。Ｐ４ｄは、アミジンとの縮合、続いて、当業界で知られている標準的な方法での有機金属を補助として使用するカップリング反応を用いてのビニル部分の導入、によるその後の環化によって得られる。

中間体Ｐ４ｄにおけるＲ²が合成による変換を受ける化学部分である場合、これらの変換は、ビニル部分とのカップリング完了後に実施される。これらの合成による変換には、限定しないが、脱保護、カップリング、酸化、還元が含まれる。

本発明の特に好ましい方法によると、中間体Ｐ３ｄ（上記スキーム１３）における導入されたビニルオレフィン結合は、オレフィン結合の酸化剤、例えば四酸化オスミウム又は塩化ルテニウム（ＩＩＩ）を過酸化ナトリウム、オゾン、及び当業者に知られている他のものの存在下で用いて開裂される。

更に一般的な方法によると、式（Ｉ）の化合物は当業者に周知の適当な相互変換技術を利用して式（Ｉ）の代替化合物に変換することができる。

上述した一連の一般的な合成方法が式（Ｉ）の化合物及び／又は式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るのに利用可能でない場合、当業者に知られている適当な調製方法が使用されるべきである。通常、式（Ｉ）の任意な個々の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基及び必要な中間体の入手し易さに依存し；また、かかる因子は当業者が認識しているものである。保護及び脱保護の全ての方法については、Kocienski, 1994（上掲）及びGreene et al., 1999（上掲）を参照のこと。

本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発による結晶化によって溶媒分子と一緒に単離することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸付加塩であって、塩基性中心を含むものは、常用の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基溶液は、適当な酸を、ニートで、又は適当な溶液中で処理することができ、そして生じた塩は、濾過によって、または、反応溶媒の真空下でのエバポレーションによって単離することができる。医薬として許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を好適な塩基で処理することによって同様の方法で得ることができる。両方のタイプの塩が、イオン交換樹脂技術を使用して形成することができ、または相互変換することができる。

下文において、本発明をいくつかの実施例によって例示するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとしてみなすべきではない。

以下の市販の出発材料を使用した：
Aldrichより市販されている５−アミノウラシル：
Aldrichより市販されているジメチルアセチレンジカルボキシラート；
Aldrichより市販されているＮ，Ｎ−ジエチルアニリン；
Aldrichより市販されているオキシ塩化リン；
Aldrichより市販されているＮ−エチルジイソプロピルアミン；
Aldrichより市販されているギ酸アンモニウム；
Aldrichより市販されている水素化アルミニウムリチウム；
Aldrichより市販されている酸化マンガン；
Aldrichより市販されている２，４−チアゾリジンジオン；
Aldrichより市販されているローダニン；
Aldrichより市販されているベータ−アラニン；
Fluorochemから市販されている４−フルオロ−ピペリジン；
Lancasterから市販されている４−トリフルオロメチル−ピペリジン；
Aldrichより市販されているグリオキサール（オキシアルデヒド）；
Aldrichより市販されているテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；
Aldrichより市販されているビニルトリブチル錫；
Acrosより市販されている６−ヨード−２−ピコリン−５−オール；
Aldrichより市販されている（トリメチルシリル）アセチレン；
Aldrichより市販されているジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）；
Aldrichより市販されている１，２ジクロロベンゼン；
ACROSより市販されている２−アミノ−３−ニトロ−６−クロロピリジン；
Aldrichより市販されているインジウム粉末；
Aldrichより市販されている酢酸ホルムアミジン；
Aldrichより市販されているトリブチル（ビニル）錫；
Aldrichより市販されている四酸化オスミウム；
Aldrichより市販されている過ヨウ素酸ナトリウム；
Aldrichより市販されている２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン；
Aldrichより市販されている３，５−ジメトキシアニリン；
Aldrichより市販されている５−ニトロインドリン；
Aldrichより市販されている６−ニトロインドリン；
Aldrichより市販されている４−（ジメチルアミノ）酪酸塩酸塩；
Aldrichより市販されている３−クロロプロパンスルホニルクロリド；
Alfa Aesarより市販されているクロロメタンスルホニルクロリド。

下記の実施例において提供するＨＰＬＣデータ、ＮＭＲデータおよびＭＳデータは下記のように得られる。ＨＰＬＣ：カラム、ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ８５０ｘ４．６ｍｍ、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ、５％〜１００％（８分）、ｍａｘｐｌｏｔ２３０ｎｍ〜４００ｎｍ；質量スペクトル：ＰＥ−ＳＣＩＥＸＡＰＩ１５０ＥＸ（ＡＰＣＩおよびＥＳＩ）、ＬＣ／ＭＳスペクトル：ＷａｔｅｒｓＺＭＤ（ＥＳ）；¹ＨＮＭＲ：ＢｒｕｋｅｒＤＰＸ−３００ＭＨｚ。

調製用ＨＰＬＣ精製は、ＰｒｅｐＮｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲＣ１８カラム（６μｍ６０Å、４０ｘ３０ｍｍ）（１００ｍｇまで）またはＸＴｅｒｒａ（登録商標）ＰｒｅｐＭＳＣ８（１０μｍ、５０ｘ３００ｍｍ）のカラム（１ｇまで）を備えるＨＰＬＣＷａｔｅｒｓＰｒｅｐＬＣ４０００Ｓｙｓｔｅｍを用いて行われる。全ての精製は、ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ−０．０９％ＴＦＡのグラジエントを用いて行う。半調製的逆相ＨＰＬＣが、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（登録商標）ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（２５ｃｍｘ２１．２ｃｍ、１２μｍ）を備えるＢｉｏｔａｇｅＰａｒａｌｌｅｘＦｌｅｘＳｙｓｔｅｍ；ＵＶ検出器（２５４ｎｍおよび２２０ｎｍにて）；２０ｍＬ／分の流速（５０ｍｇまで）を用いて行う。ＴＬＣ分析はＭｅｒｃｋＰｒｅｃｏａｔｅｄ６０Ｆ₂₅₄プレートで行う。フラッシュクロマトグラフィーによる精製が、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物を溶出液として使用してＳｉＯ₂担体で行われる。

中間体１．１：ジメチル（２Ｅ）−２−［（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）アミノ］−２−ブタンジオエート（スキーム７）
５−アミノウラシル（Ｂ）（４．０ｇ；３１．５ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（１２０．００ｍＬ）懸濁液に対し、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（Ｃ）（５．０ｇ；３５．２ｍｍｏｌ；１．１当量を添加した。当該懸濁液を室温で４６時間攪拌した。反応はＮＭＲでモニタリングした。固体を濾過することでジメチル（２Ｅ）−２−［（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）アミノ］−２−ブタンジオエートが得られる（８．０ｇ、９５％）（中間体１．１）。
量：８．０ｇ；収率：９５％；式：Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｏ₆Ｎ₃；ＨＰＬＣ純度：９５％；ＨＰＬＣ（Ｈ₂ＯＴＦＡ０．１％−ＡＣＮＴＦＡ０．０５％）：Ｒｔ（分）；面積％＝１．３７；９３．６１；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ3.64 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.21 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.86 (br, 1H), 11.31 (br, 1H);
LC-MS: M/Z ESI: RT（分） 0.85 ; 210, 238, 270 (M+1) ; 208, 236, 268 (M-1).

中間体１．２：メチル２，４，８−トリオキソ−１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（スキーム７）
還流冷却器を備え付けた２ニットルの四つ首フラスコ中にジメチル（２Ｅ）−２−［（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）アミノ］−２−ブタンジオエート（中間体１．１）（３８．５ｇ；０．１４ｍｏｌ；１当量）とdowtherm（登録商標）Ａ（１Ｌ）（フェニルエーテル−ビフェニル共晶混合物）を据えた。懸濁液をメカニカルスターラーで窒素下攪拌し、そして２２０℃に加熱した。反応はＨＰＬＣ／ＬＣ／ＭＳでモニタリングした。３時間後、冷却して３００ｍｌの石油エーテルを添加することで反応を停止させた。生じた沈殿を濾過し、そしてＤＭＦ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。メチル２，４，８−トリオキソ−１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（２１．０２ｇ；６２％）（中間体１．２）を黄色の固体として１００％のＨＰＬＣ純度で単離した。
量：２１．０ｇ；収率：６２％；式：Ｃ₉Ｈ₇Ｏ₅Ｎ₃；1H NMR (DMSO-d6) δ3.87 (s, 3H), 7.58 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 11.56 (s, 1H), 12.10 (br, 1H).

中間体１．３：メチル２，４，８−トリクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（スキーム７）
メチル２，４，８−トリオキソ−１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（中間体１．２）（９ｇ；３７．９５ｍｍｏｌ；１当量）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１０ｍＬ）のオキシ塩化リン（１７４ｍＬ）溶液を還流で一晩加熱した。当該溶液を真空で濃縮した。黒い油をゆっくりと氷上に注いだ。酢酸エチルを添加し、そして有機相を水でｐＨが６になるまで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして濃縮した。メチル２，４，８−トリクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（中間体１．３）（６．５ｇ、５９％）をシクロヘキサン中で桃色の固体として９８％のＨＰＬＣ純度で沈殿させた。量：６．５ｇ；収率：５９％；式：Ｃ₉Ｈ₄Ｏ₂Ｃｌ₃Ｎ₃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ4.12 (s, 3H), 8.70 (s, 1H); HPLC (H₂O TFA 0.1%- ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 3.07; 98; LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 1.58 ; 293 (M+1).

中間体１．４：メチル２，８−ジクロロ−４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（スキーム８）
メチル２，４，８−トリクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（４．６５ｇ：１５．９ｍｍｏｌ；１当量）（中間体１．３）のアセトニトリル（１４０ｍＬ）溶液に対し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４ｍＬ；２３．８ｍｍｏｌ；１．５当量）を添加した。混合物を０℃に冷却した。ピペリジン（１．５７ｍＬ；１５．９ｍｍｏｌ；１当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１５分間０℃で攪拌した。混合物を一部濃縮し、そして沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥させることでメチル２，８−ジクロロ−４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（中間体１．４）（３．９８ｇ；７３％）が桃色の固体として９８．８％のＨＰＬＣ純度で得られる；量：３．９８ｇ；収率７３％；式：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｏ₂Ｃｌ₂Ｎ₄；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 1.71 (sl, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (sl, 2H), 4.82 (sl, 2H), 8.42 (s, 1H);
LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 2.02 ; 341.02, 342.89 (M+1); HPLC (H₂O TFA 0.1%- ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 4.27; 98.84.

中間体１．５：メチル４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（スキーム８）
丸底フラスコにパラジウム（５４０ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ；０．０５当量）とイソプロパノール（９０ｍＬ）を添加した。アルゴンをこの混合物に吹き込んだ。脱気したギ酸アンモニウムの水溶液（４ｍＬの水中２．５６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、続いてメチル２，８−ジクロロ−４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（中間体１．４）（３．４６ｇ；１０．５ｍｍｏｌ；１当量）及び脱気したイソプロパノール（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、第二バッチのギ酸アンモニウムを水溶液として添加した（４ｍＬの水中２．５６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、４当量）。最終的に、３０分後に更に別の８当量のギ酸アンモニウム水溶液（８ｍＬの水中５．１２ｇ、８１．２ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。混合物を続いて室温で一晩攪拌し、そしてセライトを通じて濾過した。濾液を蒸発させた。粗製生成物をＤＣＭに溶解し、そして水と食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、そして蒸発させることでメチル４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（２．２９ｇ；８３％）（中間体１．５）が黄色の固体として９２．９％のＨＰＬＣ純度で得られた。この生成物を更に精製することなく次の段階に使用した。量：２．２９ｇ；収率：８２％；式：Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｏ₂Ｎ₄；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ1.70 (sl, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.42 (sl, 4H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H); HPLC (H₂O TFA 0.1%- ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 1.83; 92.88; LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 1.58 ; 273.10 (M+1).

中間体１．６：［４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール（スキーム６）
メチル４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（中間体１．５）（４．４ｇ；１６．２ｍｍｏｌ；１当量）をＴＨＦ（１７６ｍＬ）に溶解し、そして溶液を３５℃に冷却した（内部温度）。水素化アルミニウムリチウム（８．１ｍＬ；１．００Ｍ；８．１ｍｍｏｌ；０．５０当量）を滴下した。２時間３０分間−３５℃で経過した後、反応が完了した。水（８．１ｍＬ）を添加し、そして温度を室温にまで温めた。メタノール（８ｍＬ）を添加した後、混合物をセライトで濾過し、そしてＤＣＭ／メタノールの１：１混合物で広範に漱いだ。溶媒を減圧下で除去し、［４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール（中間体１．６）（３．９９ｇ；定量的収量）が９２．９％のＨＰＬＣ純度で得られた。この生成物は更に精製することなく次の段階で使用した。量：３．９９ｇ；収率：１００％；式：Ｃ₁₃Ｈ₁₆ＯＮ₄；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ1.64 (m, 6H), 4.32 (sl, 4H), 4.66 (s, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H); LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 1.24; 245.08 (M+1); HPLC (H₂O TFA 0.1%-ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 1.39; 92.88.

中間体１．７：４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（スキーム６）
［４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタノール（中間体１．６）（３．９５ｇ；１６．２ｍｍｏｌ；１．００当量）をＤＣＭ（１６０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そして酸化マンガン（１６．５ｇ；０．１６２ｍｍｏｌ；１０当量）を添加した。反応混合物を５分間０℃で、続いて一晩室温で攪拌した。変換を完了させるために、ＭｎＯ₂を１２時間後と２０時間後に添加した（２バッチで４．９６ｇ；４８．４８ｍｍｏｌ；３当量）を添加した。２０時間後、反応が完了した。メタノール（１００ｍＬ）を添加し、そして混合物をセライトで濾過し、そしてＤＣＭ／メタノールの１：１混合物で広範に漱いだ。溶媒を減圧下で除去することで、４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（中間体１．７）が得られた。この生成物は更に精製することなく次の段階で使用した。量：４．１ｇ；式：Ｃ₁₃Ｈ₁₄ＯＮ₄；ＨＰＬＣ純度：５８．８４％；LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 1.53; 243.06 (M+1); HPLC (H₂O TFA 0.1%-ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 1.39; 58.84. IH NMR (DMSO-d6)δ 9.95 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 4.46 (1, 4H), 1.70 (1, 6H)。

中間体２．１：４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（スキーム６及び８）
表題の化合物は、４−フルオロ−ピペリジンを用い、中間体１．７の合成に記載した一般的な手順（スキーム５及び７）に従うことで得られた。量：４．１５ｇ；式：Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＦＯＮ₄；ＨＰＬＣ純度：８９．１６％；LC-MS: M/Z ESI: Rt (１０分) 2.26; 261.08 (M+1); HPLC (H₂O TFA 0.1%-ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 1.19; 89.16; 1H NMR (DMSO-d6) δ10.01 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.51 (1, 4H), 1.91 (1, 4H).

中間体３．１：４−（４−トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（スキーム６及び８）
表題の化合物は、４−トリフルオロメチル−ピペリジンを用い、中間体１．７の合成に記載した一般的な手順（スキーム５及び７）に従うことで得られた。量：４．８ｇ；式：Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＯＦ₃Ｎ₄；ＨＰＬＣ純度：６７．１２％；LC-MS: M/Z ESI: Rt (３分) 1.75; 311.04 (M+1); HPLC (H₂O TFA 0.1%-ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 1.89; 67.12; 1H NMR (DMSO-d6) δ10.03 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.80 (m, 3H).

中間体４．１：６−クロロ−ピリジン−２，３−ジアミン（スキーム１０）
２−アミノ−３−ニトロ−６−クロロピリジン（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に室温で溶解した。予め塩酸_cc（５ｍＬ）で溶解した塩化錫二水和物（１５．６ｇ、７０ｍｍｏｌ、４当量）をゆっくりと添加し、そして反応混合物を室温で４時間攪拌した。当該反応が終了した時点で、反応混合物を０℃に冷却し、そして水酸化ナトリウム５Ｍ（１２ｍＬ）でｐＨが１４になるまで処理し、そして相当の化合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発させ、そして生じた粗製の材料を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して１．５ｇの赤い油を生成させた（中間体４．１）。量：１．５ｇ；収率：６０％；式：Ｃ₅Ｈ₆Ｎ₃Ｃｌ；ＨＰＬＣ純度：９８％；HPLC (H₂O TFA 0.1%-ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 0.5分; 98%; 1H NMR (DMSO-d6) δ6.67 (d, 1H, H5, J=8Hz), 6.36 (d, 1H, H4, J= 8Hz), 5.78 (m, 2H, NH₂), 4.75 (m, 2H, NH₂): LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 0.1分, 144.0 (M+1).

中間体４．２：６−クロロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（スキーム１０）
６−クロロ−２，３−ピリジンジアミン（中間体４．１）（１ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。グリオキサール（０．８４ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応はＲＰ−ＨＰＬＣでモニタリングした。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機相を２回飽和Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、そして真空下で蒸発して１．１５ｇの白色固体としての期待される化合物を生成した（中間体４．２）。量：１．１５ｇ；収率：１００％；式：Ｃ₇Ｈ₄Ｎ₃Ｃｌ；ＨＰＬＣ純度：９８％；HPLC (H₂O TFA 0.1%-ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 1.2分; 98%; 1H NMR (CDCl₃) δ9.0 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=8Hz), 7.67 (d, 1H, J= 8Hz); LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 0.68分, 167.0 (M+l).

中間体４．３：６−ビニル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（スキーム１０）
６−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（中間体４．２）（３ｇ、１８．１２ｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして窒素を用い室温で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．０７当量）及びビニルトリブチル錫（７．４７ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、そして反応混合物を６５℃で３時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、そして粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（８／２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで直接精製して、橙色の油としての期待される化合物（中間体４．３）を生成させた。量：２．３ｇ；収率：８１％；式：Ｃ₉Ｈ₇Ｎ₃；ＨＰＬＣ純度：９８％：HPLC (H₂O TFA 0.1%-ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 1.32分; 98%; 1H NMR (DMSO-d6) δ9.10 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=8Hz), 7.95 (d, 1H, J= 8Hz), 6.90 (dd, 1H, J_trans=17Hz, J_cis=10Hz), 6.50(dd, 1H, J_gem=1.5Hz), 5.80 (dd, 1H, J_cis=10Hz, J_gem=1.5Hz). LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 0.78分, 158.13 (M+1).

中間体４．４：ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボアルデヒド（スキーム９）
６−ビニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（中間体４．３）（１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７０℃に冷却した。酸素／オゾンの混合物による穏やかに流して２０分間泡立てた。反応はシクロヘキサン／酢酸エチル（８／２）を用いてＴＬＣによりモニタリングした。反応が完了したらジメチルスルフィド（０．１ｍＬ）を添加し、そして反応を室温で３０分間放置した。メタノールを真空下で蒸発させ、そして６００ｍｇのピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボアルデヒドを回収した。粗製の材料を更に精製することなく解析した（中間体４．４）。量：０．６０ｇ；収率：６０％；式：Ｃ₈Ｈ₅Ｎ₃Ｏ；ＨＰＬＣ純度：９０％；HPLC (H₂O TFA 0.1%-ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 0.90分; 90%; 1H NMR (DMSO-d6) δ10.1 (1, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=8Hz), 8.20 (d, 1H, J= 8Hz); LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 0.76分, 158.13 (M+1).

中間体５．１：５−メチル−２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（スキーム１１）
６−ヨード−２−ピコリン−５−オール（８５５ｍｇ；３．６４ｍｍｏｌ；１．００当量）のトリエチルアミン（２０．００ｍＬ）溶液を脱気したものに対し、（トリメチルシリル）アセチレン（１ｇ；１０．１９ｍｍｏｌ；２．８０当量）、ヨウ化銅（９０．０７ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；０．１３当量）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２９．８２ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；０．０９当量）を添加した。溶液を還流しながら加熱した。３時間後、反応が完了してから室温にまで冷却させた。溶液をセライトで濾過した（酢酸エチル及びメタノールで洗浄した）。溶媒を除去した。酢酸エチル及び水を添加し、そして一まとめにした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮することで期待される化合物を生成させた。粗生成物は、シクロヘキサン、続いて酢酸エチル／シクロヘキサン２０／８０を用いるショートフラッシュクロマトグラフィーをによって精製し、６０３ｍｇの所望の固体の化合物を生成させた（中間体５．１）。量：６０３ｍｇ；収率：８１％；式：Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳｉ；ＨＰＣＬ純度：９３．１４％；1H NMR (CDCl₃) δ7.65 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=8.5Hz), 2.67 (s, 3H), 0.36 (s, 9H); LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 1.89分, 206.06 (M+1).

中間体５．２：２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（スキーム１１）
５−メチル−２−（トリメチルシラニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（中間体５．１）（６００ｍｇ；２．９２ｍｍｏｌ；１当量）の１，２−ジクロロベンゼン（１２ｍＬ）の溶液に対し、二酸化セレン（４８６ｍｇ；４．３８ｍｍｏｌ；１．５当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波のもと２２０℃で６時間加熱した。溶液を真空下で濃縮した。Ｅｔ₂Ｏを添加し、そしてその黒い固体を濾過した。濾液を濃縮し、そしてシクロヘキサン、続いてシクロヘキサン／酢酸エチル９０／１０を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで固体（中間体５．２）を生成させた。量：１３０ｍｇ；収率：２０％；式：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２Ｓｉ；ＨＰＣＬ純度：８１．８％；1H NMR (CDCl₃) δ10.19 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=8.50Hz), 7.89 (d, 1H, J=8.50Hz), 7.27 (s, 1H), 0.40 (s, 9H); LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 1.86分, 220 (M+1).

中間体６〜１６．３の一般的な合成手順：
中間体Ｐ５ｄのＲ²ＮＨ₂による置換についての一般的手順Ｉ（スキーム１２）：
２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン（ＨａｌがＢｒであり、且つＲ¹がＨである式Ｐ５ｄの中間体）（１当量）、アリールアミン（１．０〜１．２当量）、及びトリエチルアミン（２当量）のエタノール溶液（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を４８時間周囲温度で攪拌する。生じた沈殿を濾過することでそれぞれの置換生成物を高純度でもたらされる。

還元についての一般的手順ＩＩ（スキーム１２）：
ブロモピリジン（１当量）、インジウム粉末（３〜６当量）、飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍｌ／ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物を還流しながら４時間攪拌する。セライト（登録商標）による濾過及び濾液の真空での濃縮の後、基本的な抽出を行う。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空で濃縮する。生じた相当のジアミノピリジンを更に精製することなく次の段階に使用する。

結晶のための一般的手順ＩＩＩ（スキーム１２）：
ジアミノピリジン（１当量）、酢酸ホルムアミジン（３〜５当量）、及び２−メトキシエタノール（３０ｍｌ／ｍｍｏｌ）を還流しながら１５時間攪拌する。混合物を真空で濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製することで（酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）、相当のブロモイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンが生成する。

カップリングのための一般的手順ＩＶ（スキーム１２）：
ブロモイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１当量）、トリブチル（ビニル）錫（１．５〜３当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）のトルエン（Ｎ₂で脱酸素したもの、２０ｍｌ／ｍｍｏｌｍｌ）の溶液を還流しながら４時間攪拌する。真空での濃縮及びクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で、相当のビニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンが生成する。

中間体４の酸化のための一般的手順Ｖ（スキーム１３）：
ビニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１当量）、四酸化オスミウム（０．１当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（３〜４当量）、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ／ｍｍｏｌ）、及び水（２５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物を１５〜３０分間周囲温度で攪拌する。生じた巣ラリーを等量の水及び酢酸エチルで希釈する。セライト（登録商標）による濾過の後、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより各ホルミルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンが生成する。

中間体６：２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン（スキーム１２）
市販の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１０．０ｇ；５１．８ｍｍｏｌ）と３３ｗ％のＨＢｒ／酢酸（１２０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、生じた残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、そして真空で濃縮する。生じた生成物１４．４ｇ（９９％）を更に精製することなく使用する（中間体６）。GC/MS: 純度94% , t_R 7.56分 (t_R(SM) 6.93分), m/z (C₅H₂Br₂N₂) 280/282/284 (M, 38), 222/224/226 (35), 76 (100) Finnegan LCQ.

中間体７．１：Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−フェニルアミン（スキーム１２）
表題の化合物は２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン（中間体６）とアニリンから、、一般的手順Ｉに従い９５％の収率で得られる（中間体７．１）。GC/MS: 99%純度, t_R 9.28 分(t_{R(SM:ニトロピリジン)} 7.62分), m/z 293/295 (M, 12), 168 (25), 140 (25), 77 (100) Finnegan LCQ.

中間体７．２：６−ブロモ−Ｎ²−フェニルピリジン−２，３−ジアミン（スキーム１２）
表題の化合物は、Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−フェニルアミン（中間体７．１）から、一般的手順ＩＩに従い９７％の収率で得られる。GC/MS: 99% 純度, t_R 9.69 分 (t_R(sM) 9.27分), m/z 263/265 (M, 45), 183 (19), 104 (18), 92 (23), 77 (42) Finnegan LCQ.

中間体７．３：５−ブロモ−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１２）
表題の化合物は６−ブロモ−Ｎ²−フェニルピリジン−２，３−ジアミン（中間体７．２）から、一般的手順ＩＩＩに従い７１％の収率で得られる。GC/MS: 99% 純度, t_R 9.23分(t_R(SM) 9.72 分), m/z 273/275 (M, 55), 194 (36), 167 (30), 77 (100) Finnegan LCQ.

中間体７．４：３−フェニル−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１２）
表題の化合物は、５−ブロモ−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体７．３）から、一般的手順ＩＶに従い９２％の収率で得られる。GC/MS: 97% 純度, t_R 8.94分(t_R(SM) 9.23 分), m/z 221 (M, 100), 77 (58) Finnegan LCQ.

中間体７．５：３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（スキーム１３）
表題の化合物は、３−フェニル−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体７．４）から、一般的手順Ｖに従い３６％の収率で得られる。GC/MS: 97% 純度, t_R 9.20 分(t_R(SM) 9.04 分), m/z 223 (M, 55), 195 (63), 77 (100) Finnegan LCQ.

中間体８．１：Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミン（スキーム１２）
表題の化合物は、市販の２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン及び３，５−ジメトキシアニリンから、一般的手順Ｉに従い８５％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 98%の純度, t_R 10.12分(t_R(SM: _{ニトロピリジン)} 7.98 分). GC/MS: 99%純度, t_R 10.88分(t_R(SM: _{ニトロピリジン)} 7.50分), m/z 253/255 (M, 100), 228 (72), 122 (41), 77 (53) Finnegan LCQ. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ10.04 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.76 (s, 6H) ppm.

中間体８．２：６−ブロモ−Ｎ²−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−２，３−ジアミン（スキーム１２）
表題の化合物は、Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アミン（中間体８．１）から、一般的手順ＩＩを用いて９３％の収率で得られる。HPLC (1O分間 10- 85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 96%純度, t_R 8.38分(t_R(SM) 10.12 分). GC/MS: 97%純度, t_R 11.47分 (t_R(SM) 10.15分), m/z 323/325 (M, 100), 310/308 (33), 292/294 (39) Finnegan LCQ.

中間体８．３：５−ブロモ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１２）
表題の化合物は、６−ブロモ−Ｎ²−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−２，３−ジアミン（中間体８．２）から、一般的手順ＩＩＩに従い４３％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 98%純度, t_R 8.51分 (t_R(SM) 8.40分). GC/MS: 98%純度, t_R 10.56分 (t_R(SM) 11.47 分), m/z 333/335 (M, 79), 207 (100) Finnegan LCQ.

中間体８．４：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１２）
表題の化合物は、５−ブロモ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体８．３）から、一般的手順ＩＶに従い５７％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/ 10OmM酢酸ナトリウム水溶液): 99%純度, t_R 8.39 分 (t_R(SM) 8.51分). GC/MS: 99%純度, t_R 10.36 分 (t_R(SM) 10.56分), m/z 281 (M, 100) Finnegan LCQ.

中間体８．５：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（スキーム１３）
表題の化合物は、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体８．４）から、一般的手順Ｖに従い５６％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 98%純度, t_R 7.26 分 (t_R(SM) 8.39分). GC/MS: 99%純度, t_R 10.32分 (t_R(SM) 10.36分), m/z 283 (M, 100) Finnegan LCQ.

中間体９．１：ｔｅｒｔ−ブチル５−［（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］インドリン−１−カルボキシラート（スキーム１２）
表題の化合物は、２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン及びｔｅｒｔ−ブチル５−アミノインドリン−１−カルボキシラート（Ｎ−Ｂｏｃ保護及びその後のメタノール／酢酸エチル中でのＨ₂／Ｐｄ／Ｃによるニトロ基の還元により市販の５−ニトロインドリンから誘導したもの）から、一般的手順Ｉに従い９７％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/0.1% TFA/H₂O): 99%純度, t_R 10.35分 (t_{R(SM:ニトロピリジン)} 6.79分). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.16 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.86 (br s, 0.4H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (br s, 0.6H), 7.31 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.03 (br t, 2H), 3.14 (t, 2H), 1.56 (s, 9H) ppm. MS (ESI) m/z (C₁₈H₁₉O₄BrN₄) 435.2/437.1 (M+l, 100) Finnegan LCQ

中間体９．２：ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］インドリン−１−カルボキシラート（スキーム１２）
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］インドリン−１−カルボキシラート（中間体９．１）から、一般的手順ＩＩに従い９６％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 98%純度, t_R 9.86分 (t_R(SM) 11.66分). MS (ESI) m/z (C₁₈H₂₁BrN₄O₂) 405.1/407.0 (M+1, 100), 349.1/351.1 (82) Finnegan LCQ.

中間体９．３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（スキーム１２）
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］インドリン−１−カルボキシラート（中間体９．２）から、一般的手順ＩＩＩに従い９１％の収率で得られる。HPLC (10分 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 97%純度, t_R 10.08分 (t_R(SM) 9.85分). MS (ESI) m/z (C₁₉H₁₉BrN₄O₂) 415.0/416.9 (M+1, 91), 359.1/361.0 (100), 315.1/317.2 (51) Finnegan LCQ.

中間体９．４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（スキーム１２）
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（中間体９．３）から、一般的手順ＩＶに従い９４％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/0.1% TFA/H₂O): 96%純度, t_R 7.21分 (t_R(SM) 8.51分). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.21 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (br s, 0.5H), 7.56 (s, 1H), 7.55 (br s, 0.5H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 1.55 (s, 9H) ppm.

中間体９．５：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ホルミル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（スキーム１３）
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（中間体９．４）から、一般的手順Ｖに従い得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/0.1% TFA/H₂O): 96%純度, t_R 7.31分 (t_R(SM) 7.21分).

中間体１０．１：３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１２）
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（中間体９．４）（９．５０ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ）（中間体９．４）、４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）、２−プロパノール（３０ｍｌ）、及びジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を１．５時間周囲温度で攪拌する。混合物を乾燥するまで濃縮して９．５０ｇ（９８％の収率）の相当の遊離アミンの三塩酸塩を提供する。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 99% 純度, t_R 6.64 分 (t_R(SM) 10.06分). ¹H-NMR (400 MHz, メタノール-d₄,) δ9.97 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.52 (t, 2H) ppm. MS (ESI) m/z (C₁₆H₁₄N₄) 263.2 (M+l, 100), 219.2 (32) Finnegan LCQ.

中間体１０．２：３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１２）
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体１０．１）（１５０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３９．３μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７５．４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４１９．２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物を２４時間周囲温度で攪拌する。当該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逐次抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空で濃縮することで１３９．１ｍｇ（８０％）の各アミドが生成する。HPLC (l0分間 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 99%純度, t_R 6.43 分 (t_R(SM) 6.64 分). GC/MS: 96%純度, tR 13.98分, m/z 304 (M, 58), 262 (100), 207 (62) Finnegan LCQ.

中間体１０．３：３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（スキーム１３）
表題の化合物は、３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体１０．２）から、一般的手順Ｖに従い４４％の収率で得られる。HPLC (10分 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 95%純度, t_R 5.38分 (t_R(SM) 6.43 分). GC/MS: t_R 14.98 分 (t_R(SM) 13.98 分), m/z 306 (M, 60), 264 (100) Finnegan LCQ.

中間体１１．１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛４−オキソ−４−［５−（５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ブチル｝アミン（スキーム１２）
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体１０．１）、４−（ジメチルアミノ）酪酸塩酸塩（３６．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５４．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２２．５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（８ｍｌ）の混合物を２４時間周囲温度で攪拌する。当該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逐次抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空で濃縮することで５０．４ｍｇ（９４％）の各アミドが生成する。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 92%純度, t_R 6.27分 (t_R(SM) 6.61分)。

中間体１１．２：３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（スキーム１３）
表題の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛４−オキソ−４−［５−（５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］ブチル｝アミン（中間体１１．１）から、一般的手順Ｖに従い４５％の収率で得られる。HPLC (１０分間 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 94%純度, tR 5.02分 (t_R(SM) 6.27分).

中間体１２．１：３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１２）
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体１０．１）、塩化メタンスルホニル（１．１２ｍｌ、１４．４７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．９４ｍｌ、２１．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を３０分間周囲温度で攪拌する。当該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逐次抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空で濃縮することで３．２４ｇ（９９％）の各スルホンアミドが生成する。HPLC (１０分間 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 92%純度, t_R 7.16 分(t_R(SM) 6.64分). MS (ESI) m/z (C₁₇H₁₆N₄O₂S) 341.1 (M+l, 100) Finnegan LCQ.

中間体１２．２：３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（スキーム１３）
表題の化合物は、３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体１２．１）から、一般的手順Ｖに従い６０％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 98%純度, t_R 6.13分(t_R(SM) 7.16分).

中間体１３．１：３−｛１−［（クロロメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１２）
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．５７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）（中間体１０．１）、塩化クロロメタンスルホニル（２．００ｍｌ、１９．５９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．９８ｍｌ、６８．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を２０分間周囲温度で攪拌する。当該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逐次抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空で濃縮することで３．６１ｇ（９８％）の各スルホンアミドが生成する。HPLC (10分 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 92%純度, t_R 8.05分 (t_R(SM) 6.64分). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.03 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.28 (t, 2H) ppm. MS (ESI) m/z (C₁₇H₁₅ClN₄O₂S) 375.0 (M+1, 100) Finnegan LCQ.

中間体１３．２：３−｛１−［（クロロメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（スキーム１３）
表題の化合物は、３−｛１−［（クロロメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体１３．１）から、一般的手順Ｖに従い８６％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 97%純度, t_R 7.03分 (t_R(SM) 8.05分). MS (ESI) m/z (C₁₆H₁₃ClN₄O₃S) 377.0 (M+1, 100) Finnegan LCQ.

中間体１４．１：３−｛１−［（クロロプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１２）
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）（中間体１０．１）、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．２５ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を１０分間周囲温度で攪拌する。当該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逐次抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空で濃縮することで３５１ｍｇ（８５％）の各スルホンアミドが生成する。HPLC (10分間 10-85% MeCN/ 10OmM 酢酸ナトリウム水溶液): 92%純度, t_R 8.44分 (t_R(SM) 6.59分). MS (ESI) m/z (C₁₉H₁₉ClN₄O₂S) 403.0 (M, 100), 294.9 (65) Finnegan LCQ.

中間体１４．２：３−｛１−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１２）
３−｛１−［（クロロプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体１４．１）（３５１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．４６ｍｌ、５．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４４．６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を２４時間周囲温度で攪拌する。当該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で脱水する。真空で濃縮することで３８２ｍｇ（９７％）の各モルホリノ誘導体が生成する。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 91%純度, t_R 8.44分 (t_R(SM) 8.44分). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.32 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.40-3.18 (m, 8H), 2.36 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z (C₂₃H₂₇N₅O₃S) 454.0 (M, 10) Finnegan LCQ.

中間体１４．３：３−｛１−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（スキーム１３）
表題の化合物は、３−｛１−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体１４．２）から、一般的手順Ｖに従い８２％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): t_R 7.55分 (t_R(SM) 8.44分). MS (ESI) m/z (C₂₂H₂₅N₅O₄S) 456.1 (M+1, 100) Finnegan LCQ.

中間体１５．１：ｔｅｒｔ−ブチル６−［（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］インドリン−１−カルボキシラート（スキーム１２）
表題の化合物は、２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン及びｔｅｒｔ−ブチル６−アミノインドリン−１−カルボキシラート（Ｎ−Ｂｏｃ保護及びその後のメタノール／酢酸エチル中でのＨ₂／Ｐｄ／Ｃによるニトロ基の還元により市販の６−ニトロインドリンから誘導したもの）から、一般的手順Ｉに従い５１％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/0.1% TFA/H₂O): 99%純度, t_R 10.45分 (t_{R(SM:ニトロピリジン)} 7.98分). MS (ESI) m/z (C₁₈H₁₉O₄BrN₄) 435.2/437.1 (M+1, 100) Finnegan LCQ.

中間体１５．２：ｔｅｒｔ−ブチル６−［（３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］インドリン−１−カルボキシラート（スキーム１２）
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル６−［（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］インドリン−１−カルボキシラート（中間体１５．１）から、一般的手順ＩＩに従い９８％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 99%純度, t_R 9.72分 (t_R(SM) 11.38分). MS (ESI) m/z (C₁₈H₂₁BrN₄O₂) 426.8/428.9 (M+Na⁺, 87), 405.1/407.0 (M+H⁺, 23), 349.1/351.0 (100), 305.1/307.1 (56) Finnegan LCQ.

中間体１５．３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（スキーム１２）
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル６−［（３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］インドリン−１−カルボキシラート（中間体１５．２）から、一般的手順ＩＩＩに従い７６％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 99%純度, t_R 9.78 分 (_tR(SM) 9.72分). MS (ESI) m/z (C₁₉H₁₉BrN₄O₂) 415.0/416.9 (M+1, 74), 359.1/361.0 (100), 315.1/317.2 (51) Finnegan LCQ.

中間体１５．４：ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（スキーム１２）
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（中間体１５．３）から、一般的手順ＩＶに従い６９％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 99%純度, t_R 9.76分 (t_R(SM) 9.78分). MS (ESI) m/z (C₂₁H₂₁N₄O₂) 363.0 (M+1, 100), 307.0 (92) Finnegan LCQ.

中間体１５．５：ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ホルミル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（スキーム１３）
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（中間体１５．４）から、一般的手順Ｖに従い９５％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 88%純度, t_R 8.61分 (t_R(SM) 9.76 分). MS (ESI) m/z (C₂₀H₂₀N₄O₃) 365.1 (M+l, 100) Finnegan LCQ.

中間体１６．１：３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１２）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート（４．９０ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）（中間体１５．３）、４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）、２−プロパノール（３０ｍｌ）、及びジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を１時間周囲温度で攪拌する。当該混合物を乾燥するまで濃縮することで４．００ｇ（９９％収率）の相当の遊離アミンの一塩酸塩が生成する。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 99%純度, t_R 7.06 分 (t_R(SM) 9.78 分). MS (ESI) m/z (C₁₆H₁₄N₄) 263.3 (M+1, 100) Finnegan LCQ.

中間体１６．２：３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１２）
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体１６．１）（１．１０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．６５ｍｌ、８．３９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３．４９ｍｌ、２５．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を１５分間周囲温度で攪拌する。当該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逐次抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして真空で濃縮することで１．４０ｇ（９８％）の各スルホンアミドが生成する。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 99%純度, t_R 7.03分 (t_R(SM) 7.06分). MS (ESI) m/z (C₁₇H₁₆N₄O₂S) 341.0 (M+1, 100) Finnegan LCQ.

中間体１６．３：３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（スキーム１３）
表題の化合物は、３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（中間体１６．２）から、一般的手順Ｖに従い９９％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 93%純度, t_R 6.09分 (t_R(SM) 7.03分). MS (ESI) m/z (C₁₆H₁₄N₄O₃S) 343.0 (M+1, 100) Finnegan LCQ

実施例１：（５Ｚ）−５−｛［４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（１）（スキーム２）

２，４−チアゾリジンジオン（３．４ｇ；２９．１ｍｍｏｌ；１．８０当量）、ピロリジン（２６９．８０μＬ；３．２ｍｍｏｌ；０．２当量）／メタノール（５０ｍＬ）の混合物を７０℃で加熱した。４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（中間体１．７）（３．９ｇ；１６．２ｍｍｏｌ；１当量）のメタノール（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと１．５時間かけて７０℃で添加した。添加後２時間還流した後、反応が完了した。沈殿物が形成した。熱い反応混合物を濾過し、そして固体を冷メタノールで洗浄することで、（５Ｚ）−５−｛［４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１）（２．７０ｇ；４８％）が橙色粉末として９８％ＨＰＬＣ純度で生成する。

（５Ｚ）−５−｛［４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（１）（２．７ｇ；８．１ｍｍｏｌ；１当量）をＴＨＦ（８０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中で懸濁した。水酸化カリウム（１６．２ｍＬ；０．５０Ｍ；８．１ｍｍｏｌ；１当量）を添加し、そして溶液を綿で濾過し、そして水で漱いだ。凍結乾燥後、（５Ｚ）−５−｛［４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（１）（３．０６ｇ、９８％）が黄色の固体として９９．３６％のＨＰＬＣ純度で単離された。量：３．０６ｇ；収率：９９％；融点：３１９℃；式：C₁₆H₁₄O₂SN₅.K; IR (ニート) V 3355.1, 2932.9, 2852.7, 1674.1, 1519.6 cm¹; ¹H NMR (DMSO-d6) δ1.68 (sl, 6H), 4.34 (sl, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H); HPLC (H₂O TFA 0.1%-ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 2.07; 99.10; LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 1.36; 342.04 (M+1); 340.08 (M-1).

実施例２：（５Ｚ）−５−｛［４−（４−フルオロ−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（２）（スキーム２）

表題の化合物は、実施例１に記載の一般的手順に従い、中間体２．１、４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒドを用いて得られた。凍結乾燥後、（５Ｚ）−５−｛［４−（４−フルオロ−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（２）は、橙色固体として９８．８％のＨＰＬＣ純度で単離された。式：C₁₆H₁₃FO₂SN₅-K; 1H NMR (DMSO-d6) δ1.86 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 4.39 (m, 4H), 5.00 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H); HPLC (H₂O TFA 0.1%- ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 1.92; 98.76; LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 1.27; 360.07 (M+1); 358.07 (M-1).

実施例３：（５Ｚ）−５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（３）（スキーム２）

表題の化合物は、実施例１について記載した一般的手順に従い、中間体３．１、４−（４−トリフルオロメチル）−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒドを用いて得られた。凍結乾燥後、（５Ｚ）−５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（３）は、橙色固体として９９．５％ＨＰＬＣ純度で単離された。式：C₁₇H₁₃O₂SF₃N₅.K; ¹H NMR (DMSO-d6) δ1.39 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 5.44 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H); HPLC (H₂O TFA 0.1 %- ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 244; 88.47; LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 1.55; 410.09 (M+1); 408.09 (M-1).

実施例４：５−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン（４）（スキーム３）

ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボアルデヒド（中間体４．４）（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）、２，５−チアゾリジンジオン（３９７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．８当量）及びピロリジン（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）
をメタノール（１０ｍＬ）中で３時間６５℃で加熱した。反応が完了した時、水（３ｍＬ）を添加し、そして相当の褐色の沈殿物を濾過し、メタノール、水、続いてジエチルエーテルで洗浄することで、２００ｍｇの純粋な期待される化合物（４）が生成した。遊離塩基（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）から、ＫＯＨ（１Ｍ、Ｖ＝０．７８ｍＬ、１当量）を用いてカリウム塩を合成した結果、２３１ｍｇの相当のカリウム塩が生成した。量：２３１ｍｇ（カリウム塩）；収率４１％；式C11H6O2SN4.K; HPLC純度: 98.7% ; HPLC (H₂O TFA 0.1%- ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 1.89分; 98.7%; 1H NMR (DMSO-d6) δ9.09 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=8Hz), 8.02 (d, 1H, J= 8Hz), 7.52 (s, 1H): LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 0.76分, 259.07 (M+1)

実施例５：５−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン（５）（スキーム４）

２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（中間体５．２）（１３０ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１当量）、２，４−チアゾリジンジオン（１２５ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ；１．８当量）及びベータ−アラニン（９５ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ；１．８当量）の酢酸（２ｍＬ）溶液を１００℃で７時間加熱した。水を添加し、そして沈殿物を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄することで固体（純度：９８．１４％、収率：２５％）が生成した。続いて、（５Ｚ）−５−｛［２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（４１ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。ナトリウム（５Ｎ水溶液）を添加した（１５０．０μｌ）。溶液は室温で攪拌した。２４時間後、反応が完了した。酢酸（１ｍＬ）を添加し、そして溶液を真空で濃縮した。水を添加し、そして沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル及びメタノールで洗浄することで固体（５）が生成した。遊離塩基（２４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１当量）から、ＫＯＨ（１Ｍ、Ｖ＝０．０９７ｍＬ、１当量）を用いてカリウム塩を合成した結果、２４ｍｇの相当のカリウム塩が生成した。量：２４ｍｇ（カリウム塩）；収率７５％；式C11H6N2O3S.K; HPLC純度: 98.03%: HPLC (H₂0 TFA 0.1%- ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 2.96 分; 98.03%; 1H NMR (DMSO-d6) δ8.30 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J=9Hz), 7.51 (d, 1H, J=9Hz), 7.37 (s, 1H), 7.13 (s, 1H); LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 1.31分, 246.95 (M+1).

実施例６：５−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（スキーム２）

表題の化合物は、実施例１について記載した一般的手順に従い、ローダミン（チアゾリジンジオンの代替物）及び中間体２．１、４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒドを用いて得られた。凍結乾燥後、５−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンカリウム塩（６）が橙色の固体として９５．５％のＨＰＬＣ純度で単離された；式：C₁₆H₁₃FOS₂N₅.K; 1H NMR (DMSO-d6) δ1.89 (m, 4H), 4.42 (m, 4H), 5.00 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H); HPLC (H₂O TFA 0.1%-ACN TFA 0.05%): Rt (分); 面積% = 2.37分; 95.54%; LC-MS: M/Z ESI: Rt (分) 1.38分; 376.11 (M+1); 374.11 (M-1).

実施例７：（５Ｚ）−５−［（３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（スキーム５）

表題の化合物は、３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドから、実施例１について記載した一般的手順に従い５５％の収率で得られた。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 96%純度, tR 4.95分. MS (ESI) m/z (C₁₆H₁₀N₄O₂S) 361.2 (M+K⁺, 100). ¹H-NMR (JEOL 400 MHz, DMSO-d₆): δ8.97 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.70-7.45 (m, 5H).

実施例８：（５Ｚ）−５−｛［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（スキーム５）

表題の化合物は、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドから、一般的手順ＶＩに従い、８５％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/1OOmM酢酸ナトリウム水溶液): 96%純度, t_R 5.12分 (t_R(SM) 7.26分). ¹H-NMR (JEOL 400 MHz, DMSO-d₆): δ8.90 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.87 (s, 6H).

実施例９：ｔｅｒｔ−ブチル５−｛５−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝インドリン−１−カルボキシラート（スキーム５）

表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ホルミル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラートから、一般的手順ＶＩに従い６５％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/0.1% TFA/H₂O): 94%純度, t_R 6.50分 (t_R(SM) 7.31 min). ¹H-NMR (JEOL 400 MHz, DMSO-d6) δ8.89 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.92 (br s, 0.5H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (br s, 0.5H), 7.58 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.06 (br t, 2H), 3.24 (t, 2H), 1.54 (s, 9H) ppm. MS (ESI) m/z (C₂₃H₂0N₅O₄S) 464.1 (M+1, 100), 408.1 (60) Finnegan LCQ.

実施例１０：（５Ｚ）−５−｛［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（スキーム５）

ｔｅｒｔ−ブチル５−｛５−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝インドリン−１−カルボキシラート（３５．０ｍｇ、７５．５ｍｍｏｌ）（実施例９）、４ＭＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３ｍｌ）、及び２−プロパノール（１ｍｌ）の混合物を１．５時間周囲温度で攪拌する。混合物を乾燥するまで濃縮し、水で洗浄し、真空で濃縮することで２７．３ｍｇ（８９％の収率）の相当の遊離アミンの一塩酸塩が生成する。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100 mM酢酸ナトリウム水溶液): 98%純度, t_R 4.44分 (t_R(SM) 6.23分). ¹H-NMR (JEOL 400 MHz, DMSO-d₆) δ9.03 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.97 (br s, 4H), 3.74 (t, 2H), 3.22 (t, 2H) ppm. MS (ESI) m/z (C₁₈H₁₃N₅O₂S) 364.1 (M+1, 100), 329.2 (21) Finnegan LCQ.

実施例１１：（５Ｚ）−５−｛［３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（スキーム５）

表題の化合物は、３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（中間体１０．３）から、一般的手順ＶＩに従い５５％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 99%純度, t_R 4.46分 (t_R(SM) 5.38分). ¹H-NMR (JEOL 400 MHz, DMSO-d₆, 65℃) δ12.23 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.23 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z (C₂₀H₁₅N₅O₃S) 406.3 (M+1, 100) Finnegan LCQ.

実施例１２：（５Ｚ）−５−［（３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン

表題の化合物は、３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（中間体１１．２）から、一般的手順ＶＩに従い７８％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM 酢酸ナトリウム水溶液): 98%純度, t_R 4.14分 (t_R(SM) 5.02分). ¹H-NMR (JEOL 400 MHz, DMSO-d₆) δ8.94 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (br s, 3H), 4.23 (t, 2H), 3.45 (br s, mH), 3.31 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.52 (s, 6H), 1.88 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z (C₂₄H₂₄N₆O₃S) 477.1 (M+1, 100), 432.2 (49), 272.3 (19), 260.4 (21) Finnegan LCQ.

実施例１３：（５Ｚ）−５−（｛３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（スキーム５）

表題の化合物は、３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（中間体１２．２）から、一般的手順ＶＩに従い、６２％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100mM酢酸ナトリウム水溶液): 99%, t_R 4.80分 (tR(SM) 6.13分). ¹H-NMR (JEOL 400 MHz, DMSO-d₆) δ8.97 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.10 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z (C₁₉H₁₅N₅O₄S₂) 442.1 (M+1, 100), 363.0 (27), 291.3 (22).

実施例１４：（５Ｚ）−５−［（３−｛１−［（クロロメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製（スキーム５）

表題の化合物は、３−｛１−［（クロロメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（中間体１３．２）から、一般的手順ＶＩに従い６０％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100酢酸ナトリウム水溶液): 99%純度, t_R 5.37分 (t_R(SM) 7.03分). ¹H-NMR (JEOL 400 MHz, DMSO-d₆) δ8.92 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.30 (t, 2H) ppm. MS (ESI) m/z (C₁₉H₁₄ClN₅O₄S₂) 477.0 (M+1, 100) Finnegan LCQ.

実施例１５：（５Ｚ）−５−［（３−｛１−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（スキーム５）

表題の化合物は、３−｛１−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドから、一般的手順ＶＩに従い３９％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100 mM酢酸ナトリウム水溶液): t_R 5.50分 (t_R(SM) 7.55分). ¹H-NMR (JEOL 400 MHz, DMSO-d₆) δ8.93 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 12H), 2.18 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z (C₂₃H₂₇N₅O₃S) 454.0 (M, 10) Finnegan LCQ.

実施例１６：ｔｅｒｔ−ブチル６−｛５−［（Ｚ）−（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝インドリン−１−カルボキシラート（スキーム５）

表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ホルミル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−カルボキシラートから、一般的手順ＶＩに従い２２％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100 mM酢酸ナトリウム水溶液): 99%純度, t_R 6.49分 (t_R(SM) 8.61分). ¹H- NMR (JEOL 400 MHz, DMSO-d₆) δ8.87 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.02 (br d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm. MS (ESI) m/z (C₂₃H₂₀N₅O₄S) 464.0 (M+1, 100), 408.1 (42) Finnegan LCQ.

実施例１７：（５Ｚ）−５−（｛３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン（スキーム５）

表題の化合物は、３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドから、一般的手順ＶＩに従い２９％の収率で得られる。HPLC (10分間 10-85% MeCN/100 mM酢酸ナトリウム水溶液): 99%純度, t_R 4.68分 (t_R(SM) 6.09分). ¹H-NMR (JEOL 400 MHz, DMSO-d₆) δ8.87 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.15 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z (C₁₉H₁₅N₅O₄S₂) 442.0 (M+1, 100), 362.8 (21) Finnegan LCQ.

実施例１３７：生物学的アッセイ
本発明の化合物は下記のアッセイにかけられ得る。

ａ）ハイスループットＰＩ３Ｋ脂質キナーゼアッセイ（結合アッセイ）：
ＰＩ３Ｋ誘導の脂質過酸化を阻害することにおける本発明の化合物の効力を下記の結合アッセイで調べることができる。
このアッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術（ＳＰＡ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を、リン脂質に高い親和性および特異性で結合するネオマイシン（ポリカチオン性抗生物質）の能力と組み合わせている。シンチレーション近接アッセイは、弱く放射する同位体（例えば、³Ｈ、¹²⁵Ｉ、³³Ｐなど）の性質に基づいている。ＳＰＡビーズをネオマイシンでコーティングすることにより、組換えＰＩ３Ｋおよび放射性ＡＴＰを同じウエルでインキュベーションした後におけるリン酸化された脂質基質の検出が、放射性リン脂質を、ネオマイシンに対するその特異的な結合によりＳＰＡビーズに捕捉することによって可能になる。

５μｌの式（Ｉ）の試験化合物（６％ＤＭＳＯに溶解したもの；１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭの試験化合物の濃度を作製する）を含有する３８４ウエルのＭＴＰに下記のアッセイ成分を加える。１）５μｌ（５８ｎｇ）のヒト組換えＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγ（Ｈｅｐｅｓ（４０ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＤＴＴ（１ｍＭ）およびエチレングリコール（５％）において）、２）１０μｌの脂質ミセル、および、３）１０μｌのキナーゼ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ（４０ｍＭ、ｐＨ７．４）において、［³³Ｐ］γ−ＡＴＰ（４５μＭ／６０ｎＣｉ）、ＭｇＣｌ₂（３０ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、β−グリセロリン酸（１ｍＭ）、Ｎａ₃ＶＯ₄（１００μＭ）、コール酸Ｎａ（０．３％））。穏やかに振とうしながら室温で１８０分間インキュベーションした後、反応を、ＡＴＰ（１０ｍＭ）およびＥＤＴＡ（５ｍＭ）を含有するＰＢＳにおける１００μｇのネオマイシンコーティングＰＶＴＳＰＡビーズを含有する溶液の６０μｌを加えることによって停止させる。アッセイを、穏やかに振とうしながら室温で６０分間さらにインキュベーションして、ネオマイシン−ＳＰＡビーズに対するリン脂質の結合を可能にする。ネオマイシンコーティングＰＶＴＳＰＡビーズを１５００ｘｇで５分間沈殿させた後、放射性ＰｔｄＩｎｓ（３）ＰをＷａｌｌａｃＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）プレートカウンターでのシンチレーション計数によって定量する。

下記の表Ｉに示す値はＰＩ３Ｋγに関してのＩＣ₅₀（ｎＭ）（すなわち、前記標的の５０％阻害を達成するために必要な量）を示す。前記の値は、ＰＩ３Ｋγに関してチアゾール化合物の相当の阻害効力を示している。

本発明の化合物についての阻害活性の例を下記の表Ｉに示す。

ｂ）ＰＩ３Ｋの阻害をモニターするための細胞ベースのＥＬＩＳＡ：
ＰＩ３Ｋ誘導のＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化を阻害することにおける本発明の化合物の効力を下記の細胞ベースアッセイで調べることができる。
補体５ａ：Ｒａｗ２６４による刺激の後でのマクロファージにおけるＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化の測定：Ｒａｗ２６４−７マクロファージ（１０％ウシ胎児血清および抗生物質を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２培地で培養される）を細胞刺激の２４時間前に２０，０００細胞／ウエルで９６ＭＴＰに置床する。５０ｎＭの補体５ａで５分間刺激する前に、細胞を２時間にわたって血清飢餓状態にし、その後、２０分間にわたって阻害剤で前処理する。刺激後、細胞を４％ホルムアルデヒドで２０分間固定し、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有するＰＢＳ（ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ）で３回洗浄する。内因性ペルオキシダーゼをＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎにおける０．６％Ｈ₂Ｏ₂および０．１％アジ化ナトリウムでの２０分間のインキュベーションによってブロッキング処理し、ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎで３回洗浄する。その後、細胞をＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎにおける１０％ウシ胎児血清との６０分間のインキュベーションによってブロッキング処理する。次いで、リン酸化されたＡｋｔ／ＰＫＢを、５％ウシ胎児血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎで８００倍に希釈された一次抗体（抗ホスホセリン４７３ＡｋｔＩＨＣ、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ）との４℃での一晩のインキュベーションによって検出する。ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎで３回洗浄した後、細胞をペルオキシダーゼコンジュゲート化ヤギ抗ウサギ抗体（５％ＢＳＡを含有するＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎでの１／４００の希釈）と６０分間インキュベーションし、ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎで３回、次いでＰＢＳで２回洗浄し、そして、１００μｌの基質試薬溶液（Ｒ＆Ｄ）において２０分間さらにインキュベーションする。反応を５０μｌの１ＭＳＯ₄Ｈ₂の添加によって停止させ、吸光度を４５０ｎｍで読み取る。

下記の表ＩＩに示される値は、基礎レベルと比較としたときのＡＫＴリン酸化の阻害の百分率を表す。前記の値は、マクロファージにおけるＡＫＴリン酸化の活性化に対するチアゾール化合物の明白な作用を示している。

本発明の化合物についての阻害活性の例を下記の表ＩＩに示す。

実施例１９：チオグリコラート誘導による腹膜腔細胞動員モデル
チオグリコラートの腹腔内攻撃を行ったときの白血球の遊走を阻害することにおける本発明の化合物のインビボ効力を、下記のアッセイを用いて調べることができる。

実験プロトコール：
８週齢〜１０週齢のメスのＣ３Ｈマウスを１８時間絶食させた。チオグリコラートの腹腔内注射（１．５％、４０ｍｌ／ｋｇ）の１５分前に、マウスを式（Ｉ）のピリジンメチレンチアゾリジンジオンで経口投与により処置した。コントロールのマウスには、ビヒクルとしてのＣＭＣ／Ｔｗｅｅｎが与えられた（１０ｍｌ／ｋｇ）。その後、マウスをＣＯ₂吸入によって屠殺し、腹膜腔を５ｍｌの氷冷ＰＢＳ／１ｍＭＥＤＴＡにより２回洗浄した。洗浄を、好中球またはマクロファージの動員を評価するために、チオグリコール攻撃の４時間後または４８時間後にそれぞれ行った。白血球（好中球、リンパ球またはマクロファージ）を、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ（登録商標）Ａ^cＴ５ｄｉｆｆ（登録商標）を使用して計数した。デキサメタゾンを参照薬物として使用した。

実施例２０：医薬製剤の調製
製剤１−錠剤
式（Ｉ）の化合物を約１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。混合物を打錠機で２４０ｍｇ〜２７０ｍｇの錠剤（１錠あたり８０ｍｇ〜９０ｍｇの活性ピリジンメチレンアゾリジノン化合物）に形成する。

製剤２−カプセル
式（Ｉ）の化合物を約１：１の重量比でデンプン希釈剤と乾燥粉末として混合する。混合物を２５０ｍｇのカプセル（１カプセルあたり１２５ｍｇの活性ピリジンメチレンアゾリジノン化合物）に充填する。

製剤３−液体
式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、Ｎｏ．１０メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいに通し、その後、微結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）を含む水における以前に調製された溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら加える。その後、十分な水を加えて、５ｍｌの総体積にする。

製剤４−錠剤
式（Ｉ）の化合物を約１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。混合物を打錠機で４５０ｍｇ〜９００ｍｇの錠剤（１錠あたり１５０ｍｇ〜３００ｍｇの活性ピリジンメチレンアゾリジノン化合物）に形成する。

製剤５−注射剤
式（Ｉ）の化合物を、緩衝化された無菌の生理的食塩水の注射用水性媒体に約５ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解する。

Claims

式（Ｉ）のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体

｛ここで、Ｒ¹はＨ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル及びＣ₂−Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、アルコキシ並びにアミノから選択され；
Ｒ²はＨ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル；アリール；ヘテロアリール、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル；Ｃ₃−Ｃ₈−ヘテロシクロアルキル、アリールＣ₁−Ｃ₆−アルキル、ヘテロアリールＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキルＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−ヘテロシクロアルキルＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、アルコキシ及びアミノであり；
ＸはＳ、ＮＨ及びＯから選択され；
ＹはＯ、Ｓ及びＮＲ³から選択され、ここで、Ｒ³はＨ、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキル、任意に置換されたＣ₂−Ｃ₆−アルケニル、任意に置換されたＣ₂−Ｃ₆−アルキニル、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆−アルキルアリール、シアノ及び任意に置換されたスルホニルから選択され；
Ａはヘテロアリール基であり；
ｎは１及び２から選択される整数である｝
並びにその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそのラセミ形態としてのその光学活性形態、並びに医薬として許容されるその塩。
Ｒ¹がＨである、請求項１に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
Ｒ²がＨである、請求項１又は２に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
Ｒ²がＣ₃−Ｃ₈−ヘテロシクロアルキルである、請求項１又は２に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
Ｒ²がアリール及びヘテロアリールから選択される、請求項１又は２に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
ＸがＳである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
ＹがＯである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
ＹがＳである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
ｎが１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
Ａがピリジン環と一緒に以下の基（Ｉａ）：

（ここで、Ｒ¹及びＲ²は請求項１〜９のいずれか１項において規定した通りである）
を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
Ａがピリジン環と一緒に以下の基（Ｉｂ）：

（ここで、Ｒ¹及びＲ²は請求項１〜９のいずれか１項において規定した通りである）
を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
Ａがピリジン環と一緒に以下の基（Ｉｃ）：

（ここで、Ｒ¹及びＲ²は請求項１〜９のいずれか１項において規定した通りである）
を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
Ａがピリジン環と一緒に以下の基（Ｉｄ）：

（ここで、Ｒ¹及びＲ²は請求項１〜９において規定した通りである）
を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がＣ₃−Ｃ₈−ヘテロシクロアルキルであり；ＸがＳであり；ＹがＯ又はＳであり、且つＡがピリジン環と一緒に式（Ｉａ）の基を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
Ｒ¹がＨであり；ＸがＳであり；ＹがＯであり、且つＡがピリジン環と一緒に式（Ｉｂ）の基を形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
Ｒ¹がＨであり；ＸがＳであり；ＹがＯであり、且つＡがピリジン環と一緒に式（Ｉｃ）の基を形成する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
Ｒ¹がＨであり；ＸがＳであり；ＹがＯであり、且つＡがピリジン環と一緒に式（Ｉｄ）の基を形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
以下の群：
（５Ｚ）−５−｛［４−（１−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（４−フルオロ−ピペリジニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチレン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
５−（３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛３−［１−（４−ジメチルアミノ−ブチリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチレン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［３−（１−クロロメタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛３−［１−（３−モルホリン−４−イルプロパン−１−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチレン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン；
６−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−［３−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
医薬として使用するための請求項１〜１８のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体。
自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、細菌感染症またはウイルス感染症、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植片拒絶または肺傷害の予防および／または処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体並びにこれらの異性体及び混合物の使用。
前記疾患が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎、血栓症、あるいは脳の感染症／炎症、例えば、髄膜炎または脳炎を含む群において選択される、請求項２０に記載の使用。
前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中または虚血性状態を含む群において選択される、請求項２０に記載の使用。
前記疾患が、アテローム性動脈硬化、心臓の肥厚、心筋細胞機能不全、高血圧または血管収縮を含む群において選択される、請求項２０に記載の使用。
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、卒中または虚血性状態、虚血−再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋の萎縮／肥厚、癌組織における白血球動員、血管形成、浸襲・転移、メラノーマ、カポジ肉腫、急性および慢性の細菌感染症およびウイルス感染症、敗血症、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮傷害および上皮傷害、または、一般には、肺気道炎症を含む群において選択される、請求項２０に記載の使用。
ＰＩ３キナーゼ活性の調節、特に阻害のための請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の使用。
ＰＩ３キナーゼがＰＩ３Ｋγである、請求項２５に記載の使用。
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の少なくとも１つのピリジンメチレンアゾリジノン誘導体及び医薬として許容されるそれらの担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
請求項１〜１８のいずれか１項に記載のピリジンメチレンアゾリジノン誘導体を調製するための方法であって、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の誘導体とを、塩基の存在下反応させる工程を含んで成る方法：

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１〜１７のいずれか１項において規定した通りである）。
式（ＩＩ）の化合物：

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１〜１７のいずれか１項において規定した通りである）であって、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）：

（ここで、Ｒ⁴はＨ及びＲ²から選択され；Ｒ⁵はＲ²基であり、ここで、当該ピリミジン環に結合した最初の原子はＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選択され、そしてＲ⁴がＮＨ₂である場合、Ｒ⁵はＮＨ₂ではなく；Ｒ¹、Ｒ²及びｎは請求項１〜１７のいずれか１項において規定した通りである）；

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは請求項１〜１７のいずれか１項において規定した通りである）；

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは請求項１〜１７のいずれか１項において規定した通りであり、そしてＲ¹又はＲ²の少なくとも一方はＨではない）；及び

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは請求項１〜１７のいずれか１項において規定した通りであるが、式（ＩＩｄ）の化合物は２−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアルデヒドではない）の群から選択される式ＩＩの化合物。
４−ピペリジン−１−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド；
４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド；
４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド；
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボアルデヒド；
２−トリメチルシラニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ホルミル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート；
３−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−｛１−［（クロロメチル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
３−｛１−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド；
ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−ホルミル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）インドリン−１−カルボキシラート；及び
３−［１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド、
の群から選択される、請求項２９に記載の化合物。