JP2013512903A - Ｃｋ２阻害剤としてのピラゾロピリミジンおよび関連複素環化合物 - Google Patents

Ｃｋ２阻害剤としてのピラゾロピリミジンおよび関連複素環化合物 Download PDF

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Abstract

本発明はプロテインキナーゼＣＫ２活性（ＣＫ２活性）を阻害する化合物、およびそのような化合物を含有する組成物を提供する。これらの化合物および組成物は、がん等の増殖性障害、ならびに炎症、疼痛、および特定の免疫障害を含む他のキナーゼ関連状態の治療にも有用であり、下記の一般式（Ｉ）を有する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００９年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／２６６，８０１号（名称"PYRAZOLOPYRIMIDINES AND RELATED HETEROCYCLES AS KINASE INHIBITORS"）；および２０１０年６月１１日に出願された同第６１／３５４，１６５号（名称"PYRAZOLOPYRIMIDINES AND RELATED HETEROCYCLES AS CK2 INHIBITORS"）の利益を主張するものであり、前記出願の内容の全体は参照によりあらゆる目的で本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、１つには、限定されないが、細胞増殖の阻害、および特定のプロテインキナーゼ活性の調節を含む、特定の生物活性を有する分子に関する。本発明の分子は、例えばプロテインキナーゼＣＫ２（本明細書ではＣＫ２と称する）を調節し、ＣＫ２活性に直接的または間接的に関連する状態、例えばがん、炎症性疾患、感染症、疼痛、免疫障害、神経変性障害（例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病）等を治療するのに有用である。また本発明は、１つには、そのような化合物、およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を使用する方法に関する。
背景
プロテインキナーゼＣＫ２（以前はカゼインキナーゼＩＩと称され、本明細書では「ＣＫ２」と称する）は、普遍的に存在する、高度に保存されたタンパク質セリントレオニンキナーゼである。このホロ酵素は、典型的には、２つの触媒（αおよび／またはα'）サブユニット並びに２つの調節（β）サブユニットから成る四量体複合体で見出される。ＣＫ２はいくつかの生理学的標的を有し、細胞生存の維持を含む一連の複雑な細胞機能に関与する。正常細胞におけるＣＫ２レベルは厳密に制御されており、細胞成長および細胞増殖に関与すると長く考えられている。ある種のがんの治療に有効なＣＫ２阻害剤は、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７４６４（特許文献１）、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４８２０（特許文献２）、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／３５６０９（特許文献３）に記載されている。
ＣＫ２の広範囲な存在性および重要性から、並びにその配列の進化解析から、ＣＫ２が進化的に古来の酵素であることが示され、その進化における保存性により、ＣＫ２がそれほど多くの生物学的プロセスにおいて重要となった理由、並びに宿主由来のＣＫ２が感染性病原体（例えばウイルス、原生動物）によりそれらの生存および生活環の生化学系の不可欠な部分として組み込まれている理由が説明できる。これらの同一の特徴により、ＣＫ２阻害剤が本明細書で論じられるような種々の治療法において有用であると考えられている理由が説明される。ＣＫ２は、Guerra & Issinger、Curr. Med. Chem.、2008、15:1870-1886（非特許文献１）で要約されるように、多くの生物学的プロセスの中核を成すため、本明細書に記載の化合物を包含するＣＫ２阻害剤は種々の疾患および障害の治療に有効であるはずである。
癌性細胞はＣＫ２の上昇を示し、最新の知見により、ＣＫ２が調節タンパク質をカスパーゼ仲介性分解から保護することにより、細胞におけるアポトーシスを強力に抑制することが示された。ＣＫ２の抗アポトーシス機能は、ＣＫ２が形質転換および腫瘍形成に関与する能力に寄与している可能性がある。特に、ＣＫ２は急性および慢性の骨髄性白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫と関連があることが示されている。加えて、ＣＫ２活性の増強が結腸、直腸および乳房の固形腫瘍、肺および頭頸部（ＳＣＣＨＮ）の扁平上皮癌、肺、結腸、直腸、腎臓、乳房および前立腺の腺癌で観察されている。小分子によるＣＫ２阻害は、膵がん細胞および肝細胞癌細胞（ＨｅｇＧ２、Ｈｅｐ３、ＨｅＬａがん細胞株）のアポトーシスを誘導することが報告されており、ＣＫ２阻害剤はＴＲＡＩＬにより誘導されるアポトーシスに対してＲＭＳ（横紋筋肉腫）腫瘍の感受性を顕著に増加させた。従って、ＣＫ２の阻害剤は、単独で、またはＴＲＡＩＬもしくはＴＲＡＩＬ受容体のリガンドとの組み合わせにおいて、小児における最も多い軟部組織肉腫であるＲＭＳの治療に有効であろう。加えて、上昇したＣＫ２は新形成の侵襲性と高度に相関していることが見出されており、従って、本発明のＣＫ２阻害剤での治療により、良性病変が悪性病変に進行する傾向、または悪性病変が転移する傾向が減少するはずである。
突然変異により調節管理の喪失を引き起こす構造変化がしばしば起こる他のキナーゼおよびシグナル経路と異なり、ＣＫ２活性レベルの増加は、活性化レベルに影響する変化によるというよりむしろ、活性タンパク質の発現上昇または過剰発現により一般的に引き起こされるように思われる。ＧｕｅｒｒａおよびＩｓｓｉｎｇｅｒは、活性レベルがｍＲＮＡレベルと余り相関していないため、これは凝集による制御によるものであろうと仮定している。ＣＫ２の過剰な活性は多くのがん、例えばＳＣＣＨＮ腫瘍、肺腫瘍、乳房腫瘍等で示されている。（同文献）
結腸直腸癌におけるＣＫ２活性の増加は、悪性の増大と相関していることが示された。ＣＫ２の異常な発現および活性は、乳がん細胞における核内のＮＦ−κＢレベルの増加を促進させると報告されている。ＣＫ２活性は急性転化期のＡＭＬおよびＣＭＬ患者において著しく増加しており、このことはＣＫ２阻害がこれらの状態に特に有効であるはずことを示している。多発性骨髄腫の細胞生存はＣＫ２の高い活性に依存することが示されており、ＣＫ２阻害剤はＭＭ細胞に対して細胞傷害性であった。
文献には、ＣＫ２阻害が腫瘍細胞に対する有効性と関連があるという明らかな証拠が提示されている。例えば、ＣＫ２阻害剤はマウスｐ１９０リンパ腫細胞の増殖を阻害した。そのＢｃｒ／Ａｂｌとの相互作用は、Ｂｃｒ／Ａｂｌ発現細胞の増殖で重要な役割を担うことが報告されており、このことはＣＫ２阻害剤がＢｃｒ／Ａｂｌ陽性白血病の治療に有用であり得ることを示している。ＣＫ２阻害剤により、マウスにおける皮膚乳頭腫、前立腺および乳がん異種移植片の進行が阻害され、前立腺プロモーターを発現する遺伝子導入マウスの生存期間が延長されることが示されている。（同文献）
最近になり、種々の非がん性疾患経過におけるＣＫ２の役割が総括されている。Guerra & Issinger、Curr. Med. Chem.、2008、15:1870-1886（非特許文献１）を参照されたい。ＣＫ２が、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、およびグアム・パーキンソン痴呆（Guam-Parkinson dementia）、第１８染色体欠失症候群、進行性核上性麻痺、クフス病またはピック病等の稀な神経変性障害を包含する中枢神経系の重篤な疾患に関与することを示す証拠が増えている。タウタンパク質の選択的なＣＫ２介在性リン酸化がアルツハイマー病の進行性神経変性に関与している可能性があることが示されている。加えて、最新の研究により、ＣＫ２が記憶障害および脳虚血に関与し、後者の作用がＣＫ２のＰＩ３Ｋ生存経路に対する制御作用により明らかに仲介されていることが示される。
ＣＫ２は炎症性疾患、例えば、急性または慢性の炎症性疼痛、糸球体腎炎、並びに例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび若年性関節炎を含む自己免疫疾患の調節に関わっていることも示されている。ＣＫ２はセロトニン５−ＨＴ３受容体チャネルの機能を正に調節し、２型ヘムオキシゲナーゼを活性化させ、神経型一酸化窒素合成酵素の活性を増強させる。選択的ＣＫ２阻害剤は、疼痛試験前に脊髄組織に投与された場合、マウスの疼痛反応を強力に減少させることが報告された。ＣＫ２は、ＲＡ患者の滑液由来の分泌性ＩＩＡ型ホスホリパーゼＡ２をリン酸化し、若年性関節炎患者の滑液中に見出される炎症性分子である、ＤＥＫ（核内ＤＮＡ結合タンパク質）の分泌を調節する。従って、ＣＫ２阻害により本明細書に記載されるような炎症性病状の進行が制御されることが期待され、本明細書に開示している阻害剤は、動物モデルにおいて疼痛を効果的に治療することが示されている。
プロテインキナーゼＣＫ２は、例えば、アテローム性動脈硬化、層流せん断応力、および低酸素等の脈管系の障害に関わることも示されている。ＣＫ２は、心筋細胞肥大、インスリンのシグナル伝達障害および骨組織ミネラル化等の骨格筋および骨組織の障害にも関わっていることが示されている。ある研究では、ＣＫ２阻害剤は培養細胞における増殖因子により誘導される血管新生の緩徐化に有効であった。さらに、網膜症モデルにおいて、オクトレオチド（ソマトスタチン類似体）と併用されたＣＫ２阻害剤は、新生血管の小血管束を減少させ、従って、本明細書に記載のＣＫ２阻害剤はソマトスタチン類似体との併用において、網膜症を治療するのに有効であるだろう。
ＣＫ２は、ＧＳＫ、トロポニンおよびミオシン軽鎖をリン酸化することも示されており、従って、ＣＫ２は骨格筋および骨組織の生理において重要であり、筋組織に影響する疾患に関連している。
ＣＫ２が、例えば、タイレリア・パルバ（Theileria parva）、トリパノソーマ・クルージ（Trypanosoma cruzi）、ドノバン・リシューマニア（Leishmania donovani）、ヘルペトモナス・ムスカルム・ムスカルム（Herpetomonas muscarum muscarum）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、トリパノソーマ・ブルーセイ（Trypanosoma brucei）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）およびマンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）等の寄生性原生動物の発生および生活環制御にも関わることを示す証拠もある。多数の研究により、宿主細胞への侵襲に必須である、寄生原生動物の細胞運動性制御におけるＣＫ２の関与が確認されている。ＣＫ２の活性化またはＣＫ２の過剰な活性が、ドノバン・リシューマニア（Leishmania donovani）、ヘルペトモナス・ムスカルム・ムスカルム（Herpetomonas muscarum muscarum）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、トリパノソーマ・ブルーセイ（Trypanosoma brucei）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）およびマンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）に感染された宿主において起こっていることが示されている。実際に、ＣＫ２阻害により、クルーズトリパノソーマ（T. cruzi）による感染が遮断されることが示されている。
ＣＫ２は、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ-１）、ヒトパピローマウイルスおよび単純疱疹ウイルス、並びに他のウイルス型（例えばヒトサイトメガロウイルス、Ｃ型およびＢ型肝炎ウイルス、ボルナ病ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、および水痘帯状疱疹ウイルス）に関連するウイルスタンパク質と相互作用および／またはリン酸化することも示されている。ＣＫ２はｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ＨＩＶ-１逆転写酵素およびプロテアーゼをリン酸化および活性化し、ＨＩＶのモデルである、サル−ヒト免疫不全ウィルス（ＳＨＩＶ）の病原性を亢進させる。従って、ＣＫ２阻害剤はＨＩＶ感染のモデルの病原性作用を減少させることができる。ＣＫ２はまた、単純疱疹ウイルスおよび多数の他のウイルスにおいて多数のタンパク質をリン酸化し、いくつかの証拠により、ウイルスがＣＫ２を、必須の生活環タンパク質をリン酸化する酵素として選択していることが示されている。従って、ＣＫ２の阻害により、自身の生活環を宿主のＣＫ２に依存しているウイルスの感染の、感染および進行が阻止されることが期待される。
ＣＫ２はそれが作用する生物学的プロセスの多様性において一風変わっており、また別の理由によってもほとんどのキナーゼとは異なっている。ＣＫ２は構成的に活性であり、ＡＴＰまたはＧＴＰを使うことができ、ほとんどの腫瘍および急速に増殖している組織において増加している。加えて、多くのキナーゼ阻害剤は複数のキナーゼに作用し、非特異的な作用または個々の対象間における差異の可能性を増加させるが、ＣＫ２の独特な構造的特徴は高度に特異的なＣＫ２阻害剤の発見を可能とする。これら全ての理由により、ＣＫ２は薬物開発のとりわけ興味深い標的であり、本発明は、過剰な、異常なまたは望ましくないレベルのＣＫ２活性により仲介されるまたは関連する、種々の異なる疾患および障害の治療に有用な、非常に効果的なＣＫ２阻害剤を提供する。
式Ｉの化合物はＣＫ２並びに一つまたは複数のＰｉｍタンパク質に対し活性があることが見出されている。式（ＩＩ）および（ＩＩ'）の化合物は典型的にはＣＫ２に対しより活性があり、またＰｉｍキナーゼに対しより低い活性を有する。理論に縛られるものではないが、それら化合物の生理活性はＣＫ２に対する活性に由来するものである。
本発明は、新規の式（ＩＩ）および（ＩＩ'）、並びに式ＩＩａ、ＩＩａ'、ＩＩ−ＴｈおよびＩＩ−Ｔｈ'の化合物、並びにこれらの化合物を含む医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物に関連する式ＩＩの新規化合物は、驚くほどより大きなＣＫ２に対する活性および低減したＰｉｍ活性を示し、従って本明細書に記載されているような、ＣＫ２阻害に対し感受性である状態を治療するのに有利に使用される。従って、式ＩＩの化合物は、他のキナーゼの阻害により引き起こされる非特異的な作用の可能性を減少させるとともに、ＣＫ２の過剰な活性に仲介されるまたは関連する状態を治療するのに有用である。
ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７４６４ ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４８２０ ＰＣＴ／ＵＳ２００９／３５６０９
Guerra & Issinger、Curr. Med. Chem.、2008、15:1870-1886
発明の開示
本発明は、１つには、限定されないが、細胞増殖の阻害、血管新生の阻害およびプロテインキナーゼ活性の調節を包含する、特定の生物活性を有する化学物質を提供する。これらの分子はプロテインキナーゼＣＫ２（ＣＫ２）および／またはＰｉｍ活性を調節し、典型的には、式（ＩＩ）または（ＩＩ'）に示されるアミン基を欠く類似化合物よりも、他のキナーゼに対して以上にＣＫ２活性に対しより選択的である。これらの化合物は、限定されないが、例えば、ＡＴＰからタンパク質またはペプチド基質へのγリン酸転移の阻害、血管新生の阻害、細胞増殖の阻害および細胞のアポトーシスの誘導を含む生物学的機能に影響する。また本発明は、１つには、新規の化学化合物およびその類似体を調製する方法、並びにそれらの化合物を使用する方法を提供する。また、他の治療薬を含む他の物質と組み合わせてこれらの分子を含む組成物、およびそのような組成物を使用する方法も提供される。
一般式（Ｉ）の化合物はＰｉｍおよびＣＫ２を阻害することが示されている（ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３５６５７）。
Figure 2013512903
 式中、Ｚ１〜Ｚ４を含む二環式環系は芳香族であり；
Ｚ１およびＺ２のうち１つはＣであり、Ｚ１およびＺ２のもう一方はＮであり；
Ｚ３およびＺ４は独立してＣＲ５またはＮであり、
ここで、Ｒ５はＨまたはＲ１であり得；
Ｒ１はＨ、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は-ＮＲ７Ｒ８のＮと一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む任意に置換された５〜８員の環を形成し；
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルおよびＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３およびＲ４は独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
ＸはＮＲ６、ＯまたはＳであり、ここでＲ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択される任意に置換された基であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｗは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または-ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、任意に置換された炭素結合型ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、あるいはＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１であり、
式中ｎは０、１または２であり、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、
あるいはＲ９およびＲ１０は-ＮＲ９Ｒ１０のＮと一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む任意に置換された５〜８員の環を形成し、
Ｒ１１はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択される。
式Ｉの化合物はＰｉｍおよびＣＫ２を阻害し、しばしば他のキナーゼも阻害する。医薬としての使用のために、非標的への生化学的作用は予期できない副作用を引き起こす場合があるため、１つの主要な標的酵素または受容体を阻害し、他の経路または標的には最小限の影響しか与えない化合物を選択することは有利であり得る。式Ｉの化合物に関連する式（ＩＩ）および（ＩＩ'）の化合物は、高レベルのＣＫ２活性を保持し、実際に、式Ｉのような他の化合物よりもＣＫ２に対ししばしばより強力であり、さらに典型的にはＰｉｍキナーゼに対して以上にＣＫ２に対して選択的であることが現在見出されている。さらに、多岐にわたるキナーゼにおける他のキナーゼに対する以上のＣＫ２に対する式（ＩＩ）および（ＩＩ'）の化合物の選択性も、概して、式Ｉの化合物の選択性以上に向上されている。従って、式（ＩＩ）および（ＩＩ'）の化合物は、ＣＫ２に対し選択的であり、他のキナーゼの阻害が少なく、結果として副作用のリスクを減少させるため、本明細書に記載の治療方法のためにとりわけ有用な種類の化合物であることが示される。
Figure 2013512903
 式中、
Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立してＮもしくはＣＲ５またはＣＨを表わし；
各Ｒ５は独立してハロ、ＣＮ、Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２およびＮＲ２から選択され、
式中各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ＮＲ２の２つのＲ基は一緒に結合し、任意に置換され且つ環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含み得る５〜６員の複素環を形成し得；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ２を表わし；
ＹはＯもしくはＳまたはＮＲ１０であり；
ここでＲ１０はＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
ＺはＯまたはＳであり；
Ｌは結合、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または（ＣＲ７Ｒ８）ｍ、-（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−ＮＲ７−、−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｏ−、または−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり得；
Ｗは任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり、
ここで各Ｒ７およびＲ８およびＲ９は独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいはＲ８およびＲ９は一緒になって＝Ｏ（オキソ）もしくは＝Ｎ−ＯＲ７または＝Ｎ−ＣＮであり得；
あるいはＲ７およびＲ８は-ＮＲ７Ｒ８のＮと一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む任意に置換された５〜１０員の複素環系または芳香族複素環系を形成し得；
ただし、-ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８のうち１つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各ｎは独立して０、１または２であり；
各ｍは独立して１、２、３または４であり；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキルまたは２つまでのヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜６員のアリール環から選択され；
あるいは-ＮＲ１ＡＲ１Ｂ中のＲ１ＡおよびＲ１Ｂは一緒になって、任意に置換された５〜８員の単環式もしくは５〜１０員の二環式ヘテロアリール、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのさらなるヘテロ原子を含む複素環式基を形成し得る；
化合物、並びに、これらの化合物の薬剤的に許容できる塩。
式ＩＩの化合物の好ましい種類は、式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物であり、
Figure 2013512903
 ここで、Ｒ２はＨ、ＭｅまたはＣＦ３であり；Ｒ４はＨ、ＭｅまたはＣＦ３であり；ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり；ＹはＯまたはＳであり；Ｒ１Ｂは式ＩＩに対して記載した通りであり；Ｌは結合、−ＮＲ７−、−Ｏ−、または-Ｓ（Ｏ）ｎ−、（ＣＲ７Ｒ８）ｍであり、あるいは−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−ＮＲ７−であり得；ｍは１〜４でありｎは０〜２であり；Ｗは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび−ＮＲ７Ｒ８から選択され、ここでＲ７およびＲ８は式ＩＩに対して定義した通りである。
本発明の化合物の具体的な実施形態には式（ＩＩ−Ｔｈ）および（ＩＩ−Ｔｈ'）のチオフェン含有化合物が含まれる。
Figure 2013512903
 ここで、ＲＴｈはＨ、ハロ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２およびＣ（Ｏ）Ｒから選択され，
ここで、各Ｒは独立してＨ、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ６〜Ｃ１０ヘテロアルキルアルキルからなる群から選択される任意に置換されたメンバーであり；
同一の原子上または隣接する原子上の２つのＲは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含み得る任意に置換された複素環を形成し得；
他の構造的特徴は上記の式ＩＩａに対して定義した通りである。
本発明は式ＩＩ、ＩＩ'、ＩＩａ、ＩＩａ'、ＩＩ−ＴｈおよびＩＩ−Ｔｈ'の化合物の薬剤的に許容できる塩、並びに中性化合物を含む。
本発明は、そのような化合物に加え一つまたは複数の薬剤的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物、並びに本明細書でさらに記載されるような特定の状態の治療にこれらの化合物および組成物を使用する方法も提供する。
加えて、本発明は上述の化合物の調製に有用な式（ＩＩＩ）の中間体、および式（ＩＩ）の化合物を調製するのにこれらの中間体を使用する方法を提供する。
Figure 2013512903
 ここで、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｚ３、Ｚ４、ＬおよびＷは上記の式（ＩＩ）に対して定義した通りであり、あるいはある実施形態では、これらは上記の式（ＩＩａ）に対して定義した対応する特徴と同一であり；
Ｚ１およびＺ２のうち１つはＮを表わし、Ｚ１およびＺ２のうちもう一方はＣを表わし；
２つの環の内側の円はその環が両方とも芳香族であることを示している。
前記方法は、式（ＩＩＩ）の化合物をヒダントインまたは類似の式（ＩＶ）の５員複素環式化合物と反応させることを含む。
Figure 2013512903
 ここで、Ｒ３、Ｘ、ＹおよびＺは、前記２つの化合物の縮合を促進する条件下において、式（ＩＩ）または（ＩＩ'）に対して定義した通りである。
典型的には、反応条件に好適な溶媒および塩基、任意に触媒量の塩基が含まれることが期待されるが、化学量論量以上の塩基が使用され得る。好適な塩基とは、式（ＩＶ）の化合物を脱プロトン化し、式（ＩＩＩ）の化合物、および式（ＩＩＩ）のアルデヒドと反応しイミニウム種を形成できる二級アミンとの縮合を促進することができる塩基である。好適な塩基としては、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシド、金属水素化物、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵが挙げられ；好適な二級アミン塩基としては、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジン等が挙げられる。好適な溶媒としては、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡおよびジオキサン等の極性非プロトン性溶媒；並びにＣ１〜Ｃ１０アルコールおよびジオール等のプロトン性溶媒、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、メトキシエタノール等が挙げられる。そのような溶媒の混合物もまた、反応物の溶解性を促進するために使用可能であり、これらの溶媒のうちの一つまたは複数と、極性がより小さい有機溶媒との混合物も同様に使用可能である。これらの反応のための好適な溶媒および塩基の選択は、十分、通常の実施者の技術レベルの範囲内である。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｗは式-Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒの基を表わし、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは類似の基であり、その産物は同一の−Ｌ−Ｗ基を有する式式（ＩＩ）または（ＩＩ'）の化合物である。式-Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒの部分は良好な脱離基であり、一級または二級アミン等の求核試薬により容易に置換され、他の−Ｌ−Ｗ基を導入できるため、そのような化合物は便宜的に式（ＩＩ）または（ＩＩ'）の他の化合物の調製に使用される。従って、本発明の化合物を合成する別の方法は、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2013512903
 （式中、−Ｌ−Ｗは式-Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒの基を表わし、ここでＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルから選択される任意に置換された基であり；
他の変数は上記の式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に対して定義した通りである。）
を、本明細書に記載の好適な条件下で、
式Ｗ'−Ｌ'−Ｈの求核性化合物
（式中、Ｌ'はＮＲ７、ＯおよびＳから選択され；
Ｗ'は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり、
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式ＩＩに対して定義したものと同様である。）
と反応させて、式（Ｖ'）：
Figure 2013512903
 の化合物を得ることである。
本明細書に記載の式ＩまたはＩＩの化合物並びに少なくとも１つの薬剤的に許容される担体もしくは賦形剤、または２つ以上の薬剤的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物もまた本明細書で提供される。これらの化合物のうち少なくとも１つを含む医薬組成物が、本明細書に記載されるような治療の方法において使用され得る。
本明細書に記載の式ＩおよびＩＩの化合物は、特定のキナーゼタンパク質に結合し阻害するが、これは前記化合物の薬剤活性の基盤であると考えられている。特定の実施形態では、前記タンパク質はＣＫ２タンパク質であり、例えば、配列番号１、２もしくは３のアミノ酸配列を含むＣＫ２タンパク質、または実質的に同一なそれらの変異体である。
配列番号１（ＮＰ＿００１８８６；カゼインキナーゼＩＩα１サブユニットアイソフォームａ［ホモサピエンス］）
Figure 2013512903
配列番号２（ＮＰ＿８０８２２７；カゼインキナーゼＩＩα１サブユニットアイソフォームａ［ホモサピエンス］）
Figure 2013512903
配列番号３（ＮＰ＿８０８２２８；カゼインキナーゼＩＩα１サブユニットアイソフォームｂ［ホモサピエンス］）
Figure 2013512903
これらの実質的に同一な変異体には、これらのうち１つと少なくとも９０％の配列相同性、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性を有し；典型的なアッセイ条件下で、特定の配列のｉｎ ｖｉｔｒｏでのキナーゼ活性レベルの少なくとも５０％を有するタンパク質が含まれる。
本発明には、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏのいずれかにおいてＣＫ２タンパク質の活性を調節する方法が含まれる。好適な方法には、前記タンパク質を含む系に本明細書に記載の化合物を、前記タンパク質の活性を調節するために有効な量で接触させることが含まれる。特定の実施形態では、前記タンパク質の活性は阻害され、時に前記タンパク質は、例えば配列番号１、配列番号２もしくは配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＫ２タンパク質、または実質的に同一なそれらの変異体である場合もある。特定の実施形態では、ＣＫ２は細胞または組織中に存在し；他の実施形態では、ＣＫ２は無細胞系に存在し得る。
細胞増殖を阻害する方法もまた提供されるが、前記方法には細胞に本明細書に記載の化合物を、前記細胞の増殖を阻害するのに有効な量で接触させることが含まれる。前記細胞は、例えば、がん細胞株（例えば、乳がん、前立腺がん、膵がん、肺がん、造血器がん（hemopoietic cancer）、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がん細胞株）等の細胞株中に存在する場合がある。いくつかの実施形態では、前記がん細胞株は乳がん、前立腺がんまたは膵がんの細胞株である。前記細胞は組織中に存在する場合もあり、対象中に存在し得り、時に腫瘍中に存在し、対象の腫瘍中に存在する場合もある。特定の実施形態では、前記方法は細胞のアポトーシスを誘導することをさらに含む。細胞は黄斑変性を有する対象由来である場合がある。
異常な細胞増殖に関連する状態を治療する方法もまた提供され、前記方法には、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に細胞増殖状態を治療するのに有効な量で投与することが含まれる。特定の実施形態において、細胞増殖状態は腫瘍関連のがんであり、例えば、固形または循環腫瘍である。前記がんは、乳房、前立腺、膵臓、肺、結腸直腸、皮膚または卵巣のがんである場合がある。いくつかの実施形態では、細胞増殖状態は例えば、多発性骨髄腫およびリンパ腫等の白血病を含む造血器がん等の非腫瘍のがんである。いくつかの実施形態において、細胞増殖状態は黄斑変性症である。
本発明には、これらキナーゼのうちの一つまたは複数の過剰な活性により仲介される本明細書に記載のがんもしくは炎症性疾患または他の障害の治療を、そのような治療を必要とする対象において行う方法も含まれ、前記方法には、そのような障害を治療するのに有用な治療有効量の治療薬を対象に投与すること；および例えばＣＫ２を阻害する化合物等の本明細書に記載の分子を、前記治療薬の所望の効果を増強するのに有効な量で対象に投与すること、が含まれる。特定の実施形態において、ＣＫ２を阻害する分子は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩ'、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩａ'）の化合物、またはそれらの薬剤的に許容できる塩である。特定の実施形態において、ＣＫ２を阻害する分子により増強される治療薬の所望の効果は、少なくとも１種の細胞においてアポトーシスが増加することである。特定の実施形態において、前記細胞はがん細胞であり、前記化合物はＣＫ２の強力阻害剤（例えば、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０）である式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物である。好ましくは、前記化合物はＰｉｍに対し約３０ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、Ｐｉｍキナーゼに対する以上にＣＫ２に対して選択的である。特定の実施形態において、ＣＫ２阻害に対するＩＣ５０は、Ｐｉｍに対する活性より少なくとも１０倍低く；好ましい実施形態では、前記化合物はＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３のうちの少なくとも１つに対するＩＣ５０よりも約１００倍以上低いＣＫ２に対するＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、治療薬およびＣＫ２を阻害する分子は実質的に同時に投与される。治療薬およびＣＫ２を阻害する分子は対象によって同時に使用される場合がある。ある実施形態では、治療薬およびＣＫ２を阻害する分子は組み合わされて１つの医薬組成物にされ得、他の実施形態では、別々の組成物として投与される。
本明細書に記載の化合物および単離されたタンパク質を含む組成物もまた提供される。前記タンパク質はＣＫ２タンパク質である場合があり、例えば、配列番号１、配列番号２もしくは配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＫ２タンパク質、または実質的に同一なそれらの変異体である。いくつかの実施形態では、前記タンパク質はＰｉｍタンパク質である。特定の組成物は、本明細書に記載の化合物を細胞と一緒に含む。前記細胞はがん細胞株等の細胞株由来であり得る。後者の実施形態では、前記がん細胞株は乳がん、前立腺がん、膵がん、肺がん、造血器がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株である場合がある。
本発明のこれらおよび他の実施形態は以下の記述において説明される。
本明細書に記載の式Ｉの化合物を表わし、ＣＫ２に対するそのＩＣ５０（７ｎＭ）およびＰＩＭ１に対するＩＣ５０（３５１ｎＭ）を示している。また、図１は、１０８種類のキナーゼパネルの阻害プロットを示し、他のキナーゼと比較した、これらのキナーゼに対する式Ｉの化合物の選択性を例示している。 明細書に記載の式ＩＩの化合物を表わし、ＣＫ２に対しより作用が強く（３ｎＭ）、ＰＩＭ１に対してはより作用が弱く（１３１０ｎＭ）、図１の化合物よりも、種々のキナーゼに対し概してより選択的であることを示している。 チオフェン環を含む本発明の特定の化合物を調製するための合成スキームを示している。 本発明の特定のピラゾロトリアジンの合成を図示している。 本発明の化合物を調製するための、種々の求核性基をピラゾロトリアジン環系に導入する合成法を図示している。 本発明の特定のピラゾロトリアジン化合物を作成するための概括的な合成ルートを図示している。 種々のイミダゾ−ピラジン環系を作成し本発明の特定の化合物を作成するための概括的な合成法を示している。 本発明の範囲内の、ピラゾロトリアジン化合物のいくつかの変形例を示している。 本発明の範囲内の、特定のイミダゾ−ピリドアジン化合物を作成するための方法を示している。 本発明の特定の置換された化合物を修飾しさらなる特徴を導入するための概括的な方法が図示されている。 本発明の化合物における置換基を修飾するためのさらなる方法を図示している。 本発明の特定の化合物を作成するための代替的な合成ルートを図示している。 対応するカルボン酸化合物からの本発明のアミド化合物の形成を図示している。 本発明の化合物に特定の基を導入するための還元的アミノ化法を図示している。
本発明の化合物は、限定されないが、細胞増殖の阻害、血管新生の減少、炎症反応および疼痛の予防または減少、並びに特定の免疫応答の調節を含む生物活性を発現する。そのような化合物は本明細書におけるデータにより示されるように、ＣＫ２活性を調節する。従って、そのような化合物は当業者により複数の適用において使用され得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、（ｉ）プロテインキナーゼ活性（例えば、ＣＫ２活性）の調節、（ｉｉ）細胞増殖の調節、（ｉｉｉ）アポトーシスの調節、および／または（ｉｖ）細胞増殖関連障害の治療（例えば、単独投与または別の分子との同時投与）に使用され得る。特に、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいてＣＫ２活性を調節し、がん、特定の炎症性疾患、血管障害、特定の骨および筋肉の障害、並びに寄生性原生動物感染症およびいくつかのウイルスの感染症等の感染症を含む、過剰なまたは望ましくないレベルのＣＫ２活性に関連する障害を治療するのに使用され得る。
定義
「ａ」および「ａｎ」という用語は、量の限定を表わすものではなく、むしろ言及されている事項のうち少なくとも１つの存在を表わすものである。「ａ」および「ａｎ」という用語は、「一つまたは複数の」または「少なくとも一つの」と互換的に使用される。「または」または「および／または」という用語は、２つの語または表現が一緒にされるまたは別々にされるべきことを示す機能語として使用される。「〜を備える」、「〜を有する」、「〜を含む」および「〜を含有する」という用語は、非限定的用語（すなわち、「含むが、それに制限されない」という意味）として解釈されるべきである。同一の成分または性質を対象とする全ての範囲の端点は、包括的であり且つ独立して組合せ可能である。
「本発明の化合物」、「これらの化合物」、「そのような化合物」、「本化合物」、および「本発明化合物」という用語は、本明細書に開示している構造式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ'）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ'）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ'）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ−Ｔｈ）および（ＩＩ−Ｔｈ'）により包含される化合物を意味し、構造が本明細書に開示されるこれらの式の範囲内の、任意の具体的な化合物を含む。化合物はその化学構造および／または化学名のいずれかにより特定され得る。化学構造と化学名が矛盾した場合、化学構造により化合物が特定される。さらに、本発明の化合物はＣＫ２タンパク質、Ｐｉｍタンパク質または両方の生物活性を調節、すなわち、阻害または増強することができ、これにより本明細書では「調節物質」または「ＣＫ２および／またはＰｉｍ調節物質」とも称される。任意の特定の化合物、すなわち化学種を含む、本明細書に記載の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ'）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ'）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ'）、（ＩＩｃ）、（ＩＩ−Ｔｈ）および（ＩＩ−Ｔｈ'）の化合物は、例示的な「調節物質」である。
本明細書に記載される化合物は一つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含む場合があり、従って二重結合異性体（すなわち、ＥおよびＺなどの幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマー等の立体異性体として存在し得る。本発明には、単離された各立体異性体（鏡像異性的に純粋な異性体、ＥおよびＺ異性体等）並びにキラル純度またはＥおよびＺの割合の程度が様々な立体異性体の混合物が含まれ、加えてラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物並びにＥおよびＺ異性体の混合物も含まれる。従って、本明細書に記載される化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオ異性的に純粋）並びに鏡像異性および立体異性混合物を含む、例示化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含する。鏡像異性および立体異性混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いて鏡像異性体または立体異性体成分に分離できる。本発明には、単離された各立体異性体並びにラセミ混合物を含む様々なキラル純度の立体異性体の混合物が含まれる。本発明は種々のジアステレオマーをも包含する。他の構造は一見特定の異性体を表わしているが、それは単に便宜のためであり、本発明を表わされたオレフィン異性体に限定することを意図していない。化学名が化合物の異性体を特定しない場合、化合物の可能な異性体のうちいずれか一つまたはこれらの異性体の混合物を表わす。
本化合物はいくつかの互変異性型で存在する場合もあり、１つの互変異性体について本明細書における叙述は、単なる便宜的なものであり、示される形態の別の互変異性体も包含することを理解されたい。従って、本明細書に記載される化学構造は、例示化合物の全ての可能な互変異性型を包含する。「互変異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、非常に容易に互いへと変化し、平衡状態で存在することができる異性体を意味する。例えば、ケトンおよびエノールは、１つの化合物の２つの互変異性型である。別の例では、置換された１，２，４−トリアゾール誘導体は、下に示すように少なくとも３つの互変異性型で存在し得る。
Figure 2013512903
 ＲＴ１はＨまたは任意に置換されたアルキルであり、ＲＴ２は任意に置換されたアリールである。
本発明の化合物の説明は当業者に知られる化学結合の原理により制限される。従って、ある基がいくつかの置換基のうちの一つまたは複数により置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、且つ、本質的に不安定でなく、並びに／または水性、中性、およびいくつかの既知の生理的条件等の環境条件下で不安定である可能性が高くないと当業者に知られているであろう化合物が得られるように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを当業者に既知の化学結合の原理に従って環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合させることで、本質的に不安定な化合物となることが回避される。
本発明の化合物は、塩としての調製を可能とするために、イオン性基をしばしば有している。その場合、本化合物が言及されるどのような場合にも、薬剤的に許容できる塩も使用できることは当該技術分野では理解される。これらの塩は、無機または有機酸を含む酸付加塩であり得、あるいは該塩は、本発明の化合物の酸性形態（acidic form）の場合、無機または有機塩基から調製され得る。しばしば、本化合物は、薬剤的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬剤的に許容できる塩として調製または使用される。好適な薬剤的に許容される酸および塩基は当技術分野で周知であり、例えば、酸付加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸または酒石酸、並びに塩基性塩を形成するための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミン等が挙げられる。適切な塩の調製法は当該技術分野において十分に確立されている。場合によっては、本化合物は酸性および塩基性官能基の両方を含む場合があり、その場合、本化合物は２つのイオン化基を有し得るが実効電荷は有さない。薬剤的に許容できる塩の標準的な調製法および製剤法は、該技術分野において周知であり、様々な参考文献、例えば、"Remington: The Science and Practice of Pharmacy"、A. Gennaro、ed.、20th edition、Lippincott、Williams & Wilkins、Philadelphia、PAで開示されている。
「溶媒和化合物」とは、本明細書で使用される場合、溶媒和（溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの結合）により形成される化合物、または、溶質イオンもしくは溶質分子から成る凝集体、すなわち一つもしくは複数の溶媒分子を有する本発明の化合物を意味する。水が溶媒である場合、対応する溶媒和化合物は「水和物」である。水和物の例としては、限定されないが、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物等が挙げられる。薬剤的に許容できる塩および／または本発明の化合物のプロドラッグは溶媒和化合物の形態で存在してもよいことは当業者には理解されるべきである。溶媒和化合物は、本発明の化合物の調製の一部である水和反応を介して、あるいは本発明の無水化合物による水分の自然吸収により典型的には形成される。
「エステル」という用語は、本発明の化合物のあらゆるエステルを意味し、その中で分子の−ＣＯＯＨ官能基のいずれかが−ＣＯＯＲ官能基に置換され、そのエステルのＲ部分は、安定したエステル部分を形成するいずれかの炭素含有基、例えば、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよび置換されたその誘導体である。本発明の化合物の加水分解性エステルは、そのカルボキシルが加水分解性エステル基の形態で存在する化合物である。つまり、これらのエステルは薬剤的に許容され、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて対応するカルボキシル酸に加水分解され得る。これらのエステルは従来のエステルであり得、低級アルカノイルオキシアルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステルおよび１−ピバロイルオキシエチルエステル；低級アルコキシカルボニルアルキルエステル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、および１−イソプロピルカルボニルオキシエチルエステル；低級アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステル、ラクトニルエステル、ベンゾフランケトエステル、チオベンゾフランケトエステル；低級アルカノイルアミノメチルエステル、例えば、アセチルアミノメチルエステルが挙げられる。ベンジルエステルおよびシアノメチルエステル等の他のエステルも使用され得る。こららのエステルの他の例としては、（２，２−ジメチル−１−オキシプロピルオキシ）メチルエステル；（１ＲＳ）−１−アセチルエチルエステル、２−［（２−メチルプロピルオキシ）カルボニル］−２−ペンテニルエステル、１−［［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−オキシ］エチルエステル；イロプロピルオキシカルボニルオキシエチルエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチルエステル；３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルが挙げられる。本発明の化合物の加水分解性エステルが、従来の方法を使用することにより、前記化合物の遊離型のカルボキシル基で形成され得ることは当業者には明白である。代表的なエステルとしては、ピバロイルオキシメチルエステル、イロプロピルオキシカルボニルオキシエチルエステルおよび（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルが挙げられる。
「プロドラッグ」という用語は、薬剤的に活性な化合物の前駆物質を意味し、ここで、前記前駆物質自体は薬剤的に活性であっても活性でなくてもよいが、投与時に、代謝的にあるいは他の方法で、薬剤的に活性な重要な化合物または薬物に変換される。例えば、プロドラッグは薬剤的に活性な化合物のエステル、エーテルまたはアミドの形態であり得る。様々な種類のプロドラッグが様々な医薬のために調製され、開示されている。例えば、Bundgaard、H. and Moss、J.、J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989)を参照されたい。従って、当業者は一般的に使用される有機合成の技術でこれらのプロドラッグを調製する方法を心得ている。
「保護基」とは、分子の反応性官能基に結合された場合に官能基の反応性を遮蔽する、減少させる、または阻止する原子の集団を意味する。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991)およびHarrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、限定されないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチル基および置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラチルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基には、限定されないが、ヒドロキシ基がアシル化されたまたはアルキル化されたもの、例えばベンジル、およびトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬剤的に許容される」とは、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応等無しに、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適しており、妥当なリスク／ベネフィット比に見合い、且つ健全な医学的判断の範囲内での用途に効果的であることを意味する。
「賦形剤」とは、それとともに化合物が投与される、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたは担体を意味する。
「有効量」または「治療有効量」とは、本発明の化合物が患者に投与された場合に有益な結果を得る本化合物の量のことであり、あるいは、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて所望の活性を有する化合物の量である。増殖性疾患の場合では、有益な臨床転帰には、治療なしと比較した、疾患もしくは障害に関連する症状の程度もしくは重症度の低減、並びに／または寿命および／もしくは患者の生活の質の増加が含まれる。例えば、がんを患う対象に対しては、「有益な臨床転帰」には、治療なしと比較した、腫瘍体積の減少、腫瘍増殖速度の減少、がんに関連する症状の重症度の低減および／または対象の寿命の増加が含まれる。対象に投与される化合物の正確な量は疾患または状態の種類および重症度、並びに全体的な健康、年齢、性別、体重および薬物耐性等の患者の特徴に依存し、また、増殖性疾患の程度、重症度および種類にも依存するだろう。当業者はこれらおよび他の因子に応じて適切な用量を決定することができるだろう。
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、直鎖、分岐鎖および環式の一価のヒドロカルビルラジカル、並びにこれらの組み合わせを包含し、それらは非置換である場合、ＣおよびＨのみを含有する。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等が挙げられる。そのような基それぞれにおける炭素原子の総数が本明細書に記載される場合があり、例えば、基が１０個までの炭素原子を含み得る場合、１〜１０ＣもしくはＣ１〜Ｃ１０またはＣ１〜１０と表され得る。ヘテロ原子（典型的にはＮ、ＯおよびＳ）がヘテロアルキル基中の炭素原子と置換できる場合、例えば、基を説明する数は、例えばＣ１〜Ｃ６と記載されていても、基中の炭素原子の数と、説明されている環または鎖の骨格中の炭素原子との置換により含まれるそのようなヘテロ原子の数との合計を表わす。環が含まれる場合、３員の環が環としては最も小さいサイズであるため、基には少なくとも３つの炭素原子が含まれると理解される。
一般的に、本発明のアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基には、１〜１０Ｃ（アルキル）または２〜１０Ｃ（アルケニルまたはアルキニル）が含まれ、あるいは環が含まれる場合、３〜１０Ｃが含まれる。また好ましくは、１〜８Ｃ（アルキル）または２〜８Ｃ（アルケニルまたはアルキニル）が含まれ、あるいは環が含まれる場合、３〜８Ｃが含まれる。また、１〜４Ｃ（アルキル）または２〜４Ｃ（アルケニルまたはアルキニル）が含まれる場合もある。単一の基は２種類以上の多重結合または２つ以上の多重結合を含む場合があり；そのような基は、それらが少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、「アルケニル」という用語の定義に含まれ、それらが少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む場合、「アルキニル」という用語の定義に含まれるが；ただし、多重結合の存在により芳香環は生成されない。
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はしばしば、そのような置換が化学的に意味を成す範囲内で、任意に置換される。
本明細書で使用される場合、「任意に置換された」とは、説明されている１つまたは複数の基が、非水素置換基を有さなくてもよい、あるいは一つまたは複数の非水素置換基を有してもよいことを示している。特に断りがなければ、存在し得るそのような置換基の総数は、説明されている基の非置換形態に存在するＨ原子の数と等しい。任意の置換基がカルボニル酸素（＝Ｏ）等の二重結合を介して結合する場合、その基は２つの利用可能な原子価を占めるため、含まれ得る置換基の総数は利用可能な原子価の数に応じて減少する。
「置換された」とは、特定の基またはラジカルを修飾するために用いられる場合、その特定の基またはラジカルの一つまたは複数の水素原子がそれぞれ、互いに無関係に、同一のまたは異なる置換基と置換されることを意味する。
特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基としては、限定されないが、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、ここで、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；各Ｒｂは独立して水素またはＲａであり；各Ｒｃは独立してＲｂであるか、あるいは、２つのＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個の同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子を任意に含み得る４、５、６または７員のシクロヘテロアルキルを形成し得る。具体例として、−ＮＲｃＲｃには、-ＮＨ２、-ＮＨ-アルキル、Ｎ-ピロリジニルおよびＮ-モルホリニルが含まれることが意図される。別の具体例として、置換されたアルキルには、-アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、および-ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３が含まれることが意図される。一つまたは複数の置換基は、それらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルを含む環を形成し得る。
同様に、特定の基またはラジカル中の不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基としては、限定されないが、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは上記の定義と同様である。
ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子を置換するのに有用な置換基としては、限定されないが、-Ｒａ、-Ｏ-、-ＯＲｂ、-ＳＲｂ、-Ｓ-、-ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、-ＣＦ３、-ＣＮ、-ＮＯ、-ＮＯ２、-Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、-Ｓ（Ｏ）２Ｏ-、-Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、-ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、-ＯＳ（Ｏ）２Ｏ-、-ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、-Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）２、-Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ-）、-Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、-Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、-Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、-Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、-Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、-Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、-ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、-ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、-ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、-ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、-ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、-ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、-ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、-ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、-ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、-ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび-ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは上記の定義と同様である。
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールにより、代替的にまたは追加で、置換され得、そのそれぞれは１つまたは複数のＲ、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲおよびＮＯ２により置換され得、式中各Ｒは独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、且つ各Ｒは一つまたは複数の（典型的には３つまで）ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＳＮＲ'２、ＮＲ'Ｃ（＝ＮＲ'）ＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ'、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'およびＮＯ２で任意に置換され、式中各Ｒ'は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである。
これらの置換基のいずれかが、同一のまたは隣接する原子に接する２つのＲまたはＲ'基を含む場合（例えば、−ＮＲ２または-ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、その２つのＲまたはＲ'基はそれらが結合する置換基中の原子と一緒になって、５〜８個の環員を有する環を形成し、その環は環員として別のヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）を含む場合があり、且つ一つまたは複数のハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲおよびＮＯ２で置換され得、式中各Ｒは独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、各Ｒはハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＳＮＲ'２、ＮＲ'Ｃ（＝ＮＲ'）ＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ'、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'およびＮＯ２で任意に置換され、式中各Ｒ'は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｒ'と接する置換可能な基はそれぞれ一つまたは複数の（例えば、３つまで）ハロ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＯＡｃ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミン、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＯＯＥｔ、ＮＨＣＯＯｔＢｕ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＭｅ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨＭｅまたはＣＯＮＭｅ２で置換され得る。
「アセチレン」置換基とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む２〜１０Ｃアルキニル基であり、好適なアルキル基として本明細書に記載される基で任意に置換され；いくつかの実施形態においては、アルキニル基は式−Ｃ≡Ｃ−Ｒａの基であり、式中ＲａはＨもしくはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。
各Ｒａ基はハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＳＮＲ'２、ＮＲ'Ｃ（＝ＮＲ'）ＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'およびＮＯ２から選択される一つまたは複数の置換基で任意に置換され、式中各Ｒ'は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキルまたはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれはハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、アミノおよび＝Ｏから選択される一つまたは複数の基で任意に置換され；式中２つのＲ'は結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を任意に含む３〜７員の環を形成し得る。いくつかの実施形態では、−Ｃ≡Ｃ−ＲａのＲａはＨまたはＭｅである。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」等は、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニルおよびアルキニル）基と同様に定義されるが、「ヘテロ」という用語は、その骨格残基内に１〜３個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子またはその組み合わせを含む基を意味し；従って、対応するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の少なくとも１つの炭素原子が特定のヘテロ原子の１つにより置換され、それぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニル基を形成する。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基のヘテロ型（heteroform）として典型的且つ好適なサイズは、一般的に、対応するヒドロカルビル基と同一であり、ヘテロ型上に存在し得る置換基は、ヒドロカルビル基に関して上記で説明されたものと同一である。化学安定性の理由で、特に断りがない限り、オキソ基がニトロまたはスルホニル基にあるようなＮまたはＳと接して存在する場合を除いて、そのような基が３つ以上の隣接するヘテロ原子を含まないことも理解される。
「アルキル」は、本明細書で使用される場合、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基を含むが、一方で「シクロアルキル」という用語は、本明細書において、環炭素原子を介して結合している非芳香族炭素環式基を記述するために使用され得、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーを介して分子に結合している非芳香族炭素環式基を記述するために使用され得る。
同様に、「ヘテロシクリル」は、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含み（典型的にはＮ、ＯおよびＳから選択される）、Ｃ（炭素結合型）またはＮ（窒素結合型）であり得る環原子を介して分子に結合している非芳香族環式基を記述するために使用され得；「ヘテロシクリルアルキル」はリンカーを介して別の分子に結合しているそのような基を記述するために使用され得る。ヘテロシクリルは、完全飽和または部分飽和であり得るが、芳香族ではない。シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基に対する好適なサイズおよび置換基は、アルキル基に対する上記記載のサイズおよび置換基と同一である。ヘテロシクリル基は、典型的には、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３つのヘテロ原子を環員として含み；ＮまたはＳは複素環系中のこれらの原子上に通常見出される基と置換され得る。本明細書で使用される場合、これらの用語は、結合している環が芳香族でない限り、１つまたは２つの二重結合を含む環も含む。置換されたシクロアルキルおよびヘテロシクリル基には、基の結合点が芳香族／芳香族複素環ではなくシクロアルキルまたはヘテロシクリルに対してであることを条件に、芳香環または芳香族複素環と融合したシクロアルキルまたは複素環も含まれる。
アルキル基と同様に、本明細書に記載のシクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、それらの原子価および安定性についての考慮から許される範囲で置換され得、そのことは当業者により十分に理解されるところである。シクロアルキル環または環系およびヘテロシクリル環または環系に対する置換基には、アルキル基上の配置に好適であると本明細書に記載の置換基が含まれる。
本明細書で使用される場合、「アシル」にはカルボニル炭素原子の２つの利用可能な原子価位置のうち１つに結合したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルラジカルを含む基が包含され、ヘテロアシルは、少なくとも１つのカルボニル炭素以外の炭素がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換されている対応する基を意味する。従って、ヘテロアシルには、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２並びに−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールが含まれる。
アシルおよびヘテロアシル基は、カルボニル炭素原子の開放原子価（open valence）を介して、結合したいずれの基または分子にも結合する。典型的には、アシルおよびヘテロアシル基は、ホルミル、アセチル、ピバロイルおよびベンゾイルを含むＣ１〜Ｃ８アシル基、並びにメトキシアセチル、エトキシカルボニルおよび４−ピリジノイルを含むＣ２〜Ｃ８ヘテロアシル基である。アシルまたはヘテロアシル基を含む、ヒドロカルビル基、アリール基およびそのような基のヘテロ型は、アシルまたはヘテロアシル基の対応する各構成要素に対し一般的に好適である置換基として本明細書に記載される置換基で置換され得る。
「芳香族」部分または「アリール」部分とは、芳香族性という周知の特徴を有する単環式部分または縮合二環式部分を意味し；例としてはフェニルおよびナフチルが含まれる。同様に、「ヘテロ芳香族」および「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を環員として含むような、単環式または縮合二環式環系を意味する。ヘテロ原子を含むことにより、６員の環だけでなく５員の環にも、芳香族性が得られる。典型的なヘテロ芳香族系には、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、およびイミダゾリル等の単環式Ｃ５〜Ｃ６芳香族基、並びに、このような単環式基のうちの１つとフェニル環とを、または任意の単環式ヘテロ芳香族基とを縮合することにより、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノニリル等のＣ８〜Ｃ１０二環式基を形成することにより形成される縮合型二環式部分が含まれる。環系全体の電子分布に関して芳香族性の特徴を有する単環式系または縮合環二環式系はいずれもこの定義に含まれる。また、前記分子の残りの部分に直接結合する少なくともその環が芳香族性の特徴を有する場合、二環式基も含まれる。典型的には、環系には５〜１２個の環員原子並びにＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子が含まれる。しばしば、単環式ヘテロアリールには５〜６個の環員および３個までのそのようなテロ原子が含まれ、二環式ヘテロアリールには８〜１０個の環員および４つまでのそのようなヘテロ原子が含まれる。そのような環におけるヘテロ原子の数および配置は、周知の芳香族性の制限および安定性に従い、安定性には、ヘテロ芳香族基が水に曝露されて急速分解しない程、十分安定であることが必要とされる。
アリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ８アシルおよびそれらのヘテロ型を含む様々な置換基で置換され得、そのそれぞれ自身がさらに置換され得；アリールおよびヘテロアリール部分に対する他の置換基には、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲおよびＮＯ２が含まれ、式中各Ｒは独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各Ｒは前述のようにアルキル基に対して任意に置換される。アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、各種のそのような置換基または置換基の各構成要素に対し好適であると本明細書に記載される基で当然ながら置換され得る。従って、例えば、アリールアルキル置換基はアリール部分上で、アリール基に対して典型的であると本明細書に記載される置換基で置換され得、さらにアルキル部分上で、アルキル基に対して典型的または好適であると本明細書に記載される置換基で置換され得る。置換基が同一のまたは隣接する原子上に２つのＲ基を含む場合（例えば、−ＮＲ２または-ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、その２つのＲ基はそれらが結合している置換基中の原子と一緒になって、５〜８個の環員を有する環を形成し、その環はＲそれ自身に対し許されているように置換され得、さらなるヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）を環員として含み得る。
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、それらの結合点に、置換または非置換の、飽和または不飽和の、環式または非環式のリンカーを含むアルキレン等の連結基を介して結合する芳香族系および芳香族複素環系を意味する。典型的には、リンカーはＣ１〜Ｃ８アルキルまたはそのヘテロ形態である。これらのリンカーはカルボニル基を含んでもよく、それによりリンカーがアシルまたはヘテロアシル部分として置換基を与えることが可能となる。アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基中のアリールまたはヘテロアリール環は、アリール基に対しての前述と同一の置換基で置換され得る。好ましくは、アリールアルキル基は、非置換のまたは１つもしくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されたアリール基およびＣ１〜Ｃ４アルキレンに対しての上記で定義された基で任意に置換されたフェニル環を含み、ここで、アルキルまたはヘテロアルキル基は任意に環化してシクロプロパン、ジオキソランまたはオキサシクロペンタン等の環を形成し得る。同様に、ヘテロアリールアルキル基は好ましくは、アリール基に対し典型的な置換基として上に記載される基で任意に置換されたＣ５〜Ｃ６単環式ヘテロアリール基、並びに非置換のまたは１つもしくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンを含む。あるいは、ヘテロアリールアルキル基は、任意に置換されたフェニル環またはＣ５〜Ｃ６単環式ヘテロアリール、および非置換のまたは１つもしくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはヘテロアルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレンを含み、ここで該アルキルまたはヘテロアルキル基は任意に環化してシクロプロパン、ジオキソランまたはオキサシクロペンタン等の環を形成し得る。
アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基が任意に置換されたと記述された場合、置換基は、基のアルキルもしくはヘテロアルキル部分、またはアリールもしくはヘテロアリール部分上のいずれかに存在し得る。アルキルまたはヘテロアルキル部分上に任意に存在する置換基は、一般的なアルキル基に対しての上記に記載したものと同一であり；アリールまたはヘテロアリール部分上に任意に存在する置換基は、一般的なアリール基に対しての上記に記載したものと同一である。
本明細書で使用される「アリールアルキル」基とは、それらが非置換である場合、ヒドロカルビル基であり、環およびアルキレンまたは同様のリンカー中の炭素原子の総数によって記載される。従って、ベンジル基はＣ７アリールアルキル基であり、フェニルエチルはＣ８アリールアルキルである。
上記のような「ヘテロアリールアルキル」は、連結基を介して結合しているアリール基を含む部分を意味し、アリール部分の少なくとも１つの環原子または連結基中の１つの原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であるという点で、「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は、環および結合しているリンカー中の原子の総数に従って本明細書で記載され、ヘテロアルキルリンカーを介して結合するアリール基；アルキレン等のヒドロカルビルリンカーを介して結合するヘテロアリール基；並びにヘテロアルキルリンカーを介して結合するヘテロアリール基が含まれる。従って、例えば、Ｃ７ヘテロアリールアルキルにはピリジルメチル、フェノキシおよびＮ−ピロリルメトキシが含まれるだろう。
「アルキレン」とは、本明細書で使用される場合、二価のヒドロカルビル基を意味し；二価であるため、他の２つの基と結合できる。典型的には、アルキレンはｎが１〜８、好ましくはｎが１〜４である-（ＣＨ２）ｎ−を意味するが、断りがある場合、アルキレンは他の基によって置換もされてもよく、他の長さであってもよく、その開放原子価（open valence）は鎖の両端に存在する必要もない。従って、-ＣＨ（Ｍｅ）−および-Ｃ（Ｍｅ）２−もアルキレンと称される場合もあり、シクロプロパン-１，１−ジイル等の環式環も同様に称され得る。アルキレン基が置換される場合、その置換基には、本明細書に記載されるアルキル基上に典型的に存在する置換基が含まれる。
一般的に、置換基中に含まれるいかなるアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリールもしくはアリールアルキル基も、あるいはこれらの基の１つのいかなるヘテロ型も、それ自身、さらなる置換基によって任意に置換され得る。これらの置換基の性質は、置換基が記載されていなければ、第一の置換基それ自身に関して記載されるものと同様である。従って、例えば、Ｒｘの具体例がアルキルである場合、このアルキルは、化学的に意味を成し且つアルキルそれ自体に備わったサイズの限度を害さない場合、Ｒｘに対する具体例として列挙された残りの置換基により任意に置換され得る；例えば、アルキルまたはアルケニルにより置換されたアルキルは、単純にこれらの具体例の炭素原子の上限を拡張するであろうものであり、含まれない。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシ、＝Ｏ等により置換されたアルキルは、本発明の範囲内に含まれるであろうし、これらの置換基の原子は、記述されているアルキル、アルケニル等基を記述するために使用される数に数えられない。置換基の数が明記されていない場合、そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはアリール基はそれぞれ、その利用可能な原子価に従っていくつかの置換基で置換され得；具体的には、これらの基のいずれもが、例えば、一部または全部のその利用可能な原子価でフッ素原子で置換され得る。
「ヘテロ形態」とは、本明細書で使用される場合、アルキル、アリールまたはアシル等の基の誘導体を意味し、その中で、指定された炭素環式基の少なくとも１つの炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換されている。従って、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールおよびアリールアルキルのヘテロ型は、それぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がＮまたはＳに結合してニトロまたはスルホニル基を形成している場合を除き、通常連続して連なるＮ、ＯまたはＳ原子は２つまでであることが理解される。
「ハロ」とは、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。フルオロおよびクロロがしばしば好まれる。
「アミノ」とは、本明細書で使用される場合、ＮＨ２を意味するが、アミノが「置換された」または「任意に置換された」と記述される場合、前記用語にはＮＲ'Ｒ"が含まれ、式中各Ｒ'およびＲ"は独立してＨであるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールもしくはアリールアルキル基またはこれらの基の１つのヘテロ形態であり、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールもしくはアリールアルキル基、またはこれらの基の１つのヘテロ形態は、対応する基に対して好適であると本明細書に記載される置換基で任意に置換される。「アミノ」という用語には、Ｒ'およびＲ"が、それらが結合しているＮと一緒になって、飽和、不飽和または芳香族であり得、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、アルキル基に対して好適であると記載される置換基で任意に置換された３〜８員の環を形成する形態も含まれ、あるいは、ＮＲ'Ｒ"が芳香族基であれば、前記３〜８員の環はヘテロアリール基に対して典型的であると記載される置換基で任意に置換される。
本明細書で使用される場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」という用語は、環内に炭素原子のみを含む環式環（cyclic ring）を意味し、一方、「複素環」または「複素環式」という用語は、ヘテロ原子を含む環を意味する。カルボシクリルは、完全飽和または部分飽和であり得るが、芳香族ではない。例えば、カルボシクリルにはシクロアルキルが包含される。炭素環式および複素環式構造には、単環系、二環系または多環系を有する化合物が包含され；そのような系は芳香環、複素環および環状炭素を混合し得る。混合環系は、記述されている化合物の残りに結合している環に従って記述され；例えば、Ｗが１，２，３，４−テトラヒドロナフサ−１−イルを表わす場合、基は任意に置換されたシクロアルキルまたは炭素環式基により包含されるであろうが、基１，２，３，４−テトラヒドロナフサ−６−イルは任意に置換された芳香族基に含まれるだろう。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄等の炭素または水素ではないあらゆる原子を意味する。鎖または環の主鎖または骨格の一部である場合、ヘテロ原子は少なくとも二価でなければならず、典型的にはＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択されるだろう。
ヘテロ環およびヘテロアリールの実例としては、限定されないが、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、２，３−ジヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、イソキサゾール、４，５−ジヒドロイソキサゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４ｂ］ピリジン、ピペラジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン２，４−ジオン、１，３−ジヒドロベンジミダゾール−２−オン、インドール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、ジアゼピン、トリアゾール、グアニジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ-１Ｈ−β−カルボリン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ラクトン、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、ラクタム等が挙げられ、ヘテロアリールも包含され得る。ヘテロアリールの他の実例としては、限定されないが、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ベンズイミダゾールおよびトリアゾールが挙げられる。
化合物の実施形態
一実施形態において、本発明の化合物は一般式（Ｉ）を有し、
Figure 2013512903
 式中、Ｚ１〜Ｚ４を含む二環式環系は芳香族であり；
Ｚ１およびＺ２のうち１つはＣであり、Ｚ１およびＺ２のうちのもう一方はＮであり；
Ｚ３およびＺ４は独立してＣＲ５またはＮであり，
式中、Ｒ５はＨまたはＲ１であり得；
Ｒ１はＨ、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、
ここで、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、
あるいはＲ７およびＲ８は-ＮＲ７Ｒ８のＮと一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む任意に置換された５〜８員の環を形成し；
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
ＸはＮＲ６、ＯまたはＳであり、ここでＲ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択される任意に置換された基であり；
ＹはＯまたはＳであり；
ＷはＨ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは-ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、任意に置換された炭素結合型ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１であり、
式中ｎは０、１または２であり，
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、
あるいはＲ９およびＲ１０は、-ＮＲ９Ｒ１０のＮと一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む任意に置換された５〜８員の環を形成し、
Ｒ１１はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択される；
化合物、あるいは、これらの化合物の薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグである。
本発明の化合物は、２つ以上の窒素原子を含む二環式芳香族複素環系を特徴とする。一方のＮ原子は示されており、Ｚ１およびＺ２の一方もＮである。特定の重要な実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣであり；他の実施形態においては、Ｚ１はＣであり、Ｚ２はＮである。
任意に、Ｚ３および／またはＺ４はＮでもあり得る。特定の実施形態において、Ｚ３および／またはＺ４は共にＣであり；他の実施形態においては、Ｚ３はＮで、Ｚ４はＣであり；他の実施形態においては、Ｚ４はＮで、Ｚ３はＣであり；さらに他の実施形態においては、Ｚ３およびＺ４は共にＮである。
さらに、本発明の化合物は前記二環式基に結合した別の複素環式基を含有し、そのさらなる複素環式基は、アミド結合を環内に含有し、加えて、カルボニルまたはチオカルボニル（Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ）もさらに含有する。さらなる複素環式基は、二環式基の５員環に結合した環外のメチレン基（ｓｐ２炭素）を介して二環式基に結合する。
このさらなる複素環式基は、ＮＲ６、ＯまたはＳであり得るＸを含む。特定の実施形態において、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６はしばしばＨ、またはＭｅ等の小さいアルキル基である。好ましくは、ＮＲ６はＮＨである。他の実施形態において、ＸはＯである。特定の実施形態において、ＸはＳである。
このさらなる複素環式基は＝Ｙで置換され；いくつかの実施形態において、ＹはＯであり、いくつかの実施形態において、ＹはＳである。
さらなる複素環式基は、ＮＲ３も含んでおりこの基の中のＲ３はＨ、またはＭｅ等の小さいアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３はホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等の置換されたアルキル基である。好ましくは、Ｒ３はＨである。
２つの複素環式基を連結しているｓｐ２炭素はＣＲ４であり、ここでＲ４はＨまたは小さいアルキルであり得；好ましい実施形態において、Ｒ４はＨである。
二環式基の５員環はＲ２により置換される。Ｒ２はＨ、ハロ、またはＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、ビニルもしくはアセチレン等の分子量の小さいアルキルであり得る。好ましい実施形態において、Ｒ２はＨである。
二環式基の６員環はＲ１により置換される。Ｒ１はＨ、ハロまたは任意に置換されたアルキル、アミンもしくはアルコキシ基を含む様々な基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、ハロ、またはＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、ビニルあるいはアセチレン等の小さいアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１はＨ、ハロ、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３またはＣＮである。他の実施形態において、Ｒ１は-ＮＲ７Ｒ８である。他の実施形態において、Ｒ８はＣ３〜６シクロアルキルである。
二環式基の６員環は基Ｗによっても置換される。このことは、所望のプロテインキナーゼの調節活性を保持する一方で、一連の異なる特徴を表し得る。特定の実施形態において、Ｗはフェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルからしばしば選択される任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基である。特に、Ｗは任意に置換されたフェニル基であり得る。特定の実施形態において、Ｗは２つまでの置換基で置換されたフェニルであり；ある実施形態では、フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＭｅ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＭｅ等の、Ｈ以外の少なくとも１つの基によって、フェニルが二環式基に結合している位に対するオルトまたはメタ位で、置換される。
Ｗであり得る置換されたフェニルの具体的な実施形態には、２−フルオロフェニル（flourophenyl）、３−フルオロフェニル、３−カルボキシフェニル、および３−（ＣＯＯＭｅ）−フェニルが含まれる。
他の実施形態において、Ｗは式-ＮＲ９Ｒ１０の基であり得、ここでＲ９およびＲ１０は上記と同様である。典型的には、Ｒ９およびＲ１０は共にＨであることはない。これらの特定の実施形態において、Ｒ９はＨ、Ｍｅ、またはホルミル、アセチル、メトキシアセチル、ベンゾイルもしくはトリフルオロアセチル等のアシル基であり；そのようなアシル化化合物はキナーゼ阻害剤として活性であり得、またはＲ９がＨである化合物のプロドラッグとなり得る。これらの実施形態において、Ｒ１０は任意に置換されたアルキル基、または任意に置換され得る、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル等のアリールもしくはヘテロアリール基であり得る。好適な任意に置換されたアルキル基には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フルオロエチル（flouroethyl）、メトキシエチル（methoxyethyo）、イソブチル等が含まれる。特定の実施形態において、アリールまたはヘテロアリール基は、少なくとも１つの非Ｈ置換基により置換される。Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキレン鎖を介してＮＲ９に結合するようなアリールまたはヘテロアリール基でもあり得；例えば、イミダゾリルメチル、フェニルエチル等であり得る。特定の実施形態において、アリールはフェニルであり、フェニルがＮＲ９Ｒ１０のＮと結合する位に対してメタまたはパラである位でしばしば、少なくとも１つの非Ｈ置換基により置換さる。
このアリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、またはイミダゾール、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル等のアリールもしくはヘテロアリール基であり得；あるいはモルホリン、ピペリジン、ピペラジン等のＣ５〜Ｃ８複素環式基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０で表わされるアリール環（例えばフェニル）は式Ｒ'２Ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｌ−の基で置換され、ここでｐは０〜３であり、Ｌは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ"（Ｒ"はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）であり、各Ｒ'は独立してＨまたは任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで２つのＲ'基は任意に環化して、さらなるヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）を環員として含み得る環を形成し得る。Ｒ１０のこの形態の代表例としては、ジメチルアミノ；４−メチルピペラジニル；４−モルホリニル；４−モルホリノメチル；４−Ｍｅ−ピペラジノエチル；ジメチルアミノメチル；ジエチルアミノメチル；ジメチルアミノエトキシ等が挙げられる。
あるいは、Ｒ１０は任意に置換されたベンジル基等のアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基であり得る。式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１０は任意に置換された炭素結合型ヘテロシクリルである。
あるいは、Ｗは−ＮＲ９Ｒ１０であり得、ここでＲ９およびＲ１０はＮと一緒になって環を形成し、いくつかの実施形態では、前記環はＮ、ＯまたはＳをさらなる環員として任意に含み得る任意に置換された５〜８員環である。例示的な環としてピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリジノン等が含まれる。特定の実施形態において、そのような環上の置換基は、Ｃ１〜４アルキルまたはヘテロアリールである。
式Ｉの特定の実施形態において、ＷはＨである。
式Ｉにおいて、ＸおよびＹはそれぞれヘテロ原子を表わし、同一でも異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ＹはＯであり、一方ＸはＳ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＯであり；他の実施形態では、ＹはＳであり、一方ＸはＳ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＯである。ＸがＮＲ６である場合、Ｒ６はＨ、メチル、エチル、メトキシエチル等であり得；好ましい実施形態では、Ｒ６はＨまたはＭｅである。
本発明の化合物には、下記で具体的に説明する特徴またはそれらの特徴のあらゆる組み合わせを含む、式Ｉの化合物が含まれる。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｚ３はＮである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｚ４はＣＲ５である。
式Ｉの特定の実施形態において、ＸはＮＲ６またはＳである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２はＨまたはＭｅである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は共にＨである．
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１はＨ、Ｍｅ、ハロ、ＯＭｅ、またはＣＦ３である。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は-ＮＲ７Ｒ８であり、式中Ｒ８はＣ３〜６シクロアルキルである。
式Ｉの特定の実施形態において、ＹはＯである。
式Ｉの特定の実施形態において、ＹはＳである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｗは-ＮＨ−Ａであり、式中Ａは任意に置換されたフェニルである。上記化合物の代替的な実施形態において、Ｗは任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。この種の特定の実施形態において、Ｗは任意に置換されたフェニルであり得る。式Ｉの特定の実施形態において、ＷはＨである。式Ｉの他の実施形態において、Ｗは-Ｎ９Ｒ１０であり、式中Ｒ１０は任意に置換されたヘテロシクリルである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は下記で示されるように、構造式（ＩＩ）または（ＩＩ'）を有する（ＩＩａ、ＩＩａ'、ＩＩｂ、ＩＩｂ'、ＩＩ−ＴＨおよびＩＩ−ＴＨ'を含む）。これらの化合物は、典型的には、ＣＫ２に対しより選択性であり、ＣＫ２に対し非常に強力である。
Figure 2013512903
 式中、
Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立してＮ、ＣＲ５またはＣＨを表わし；
各Ｒ５は独立してハロ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２および−ＮＲ２から選択され、
式中各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、あるいは、２つのＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含む任意に置換された５または６員の複素環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ２を表わし；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ１０であり；
式中Ｒ１０はＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
ＺはＯまたはＳであり；
Ｌは結合、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−、-（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−ＮＲ７−、−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｏ−、または−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
Ｗは任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、または−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり；
ここで各Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｎ−ＯＲ７または＝Ｎ−ＣＮを形成し；
あるいはＲ７およびＲ８は、単独でまたは他の基の一部であるかのいずれかで、（ＣＲ７Ｒ８）ｍの単一の炭素原子上または隣接する結合した炭素原子上で一緒になって、３〜８員の環状炭素または複素環を形成し；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなる一つまたは複数のヘテロ原子を任意に含む任意に置換された５〜１０員の複素環式またはヘテロアリール環を形成し；
ただし、-ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８のうち１つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各ｎは独立して０、１または２であり；
各ｍは独立して１、２、３または４であり；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいはＲ１ＡおよびＲ１Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換された５〜８員の単環式もしくは５〜１０員の二環式ヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのさらなるヘテロ原子を環員として含む複素環を形成する；
化合物、並びにこれらの化合物の薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグ。
式（ＩＩ）または（ＩＩ'）の一実施形態において、任意に置換されたカルボシクリルは任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；任意に置換されたカルボシクリルアルキルは任意に置換されたＣ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキルであり；任意に置換されたヘテロアルキルは任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノである。
式（ＩＩ）または（ＩＩ'）の一実施形態において、−Ｌ−Ｍは-ＮＨＲ７、−ＯＲ７、または-Ｓ（Ｏ）ｎＲ７であり；ｎは０、１、または２であり；Ｒ７は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩ'）の一実施形態において、−Ｌ−Ｍは-ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリル（hetercyclyl）を形成する。
式（ＩＩ）または（ＩＩ'）の一実施形態において、−Ｌ−Ｍは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル（carbocycyl）、または任意に置換されたヘテロシクリルである。
式（ＩＩ）または（ＩＩ'）の一実施形態において、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または２つまでのヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜６員のアリール環から選択される。好ましくは、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）およびＩＩ'またはＩＩａ'の化合物中のアミン基−ＮＲ１ＡＲ１Ｂは-ＮＨ２、−ＮＨＭｅまたは-ＮＭｅ２ではない。
適切には、Ｒ１ＡはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アシルから選択され得、ここでアルキルおよびアシルは任意に置換さている。多くの実施形態において、Ｒ１ＡはＨであり；他の実施形態にでは、Ｒ１ＡはＭｅ、または任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アシル基であり、特に、メトキシアセチル、ヒドロキシアセチル、またはα−アミノアシル基等の、緩やかな条件下で容易に開裂し得る任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アシル基であり、Ｒ１ＡがＨである化合物のプロドラッグとして機能し得る。
しばしば、このアミン基−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ中のＲ１ＡはＨであり、Ｒ１ＢはＣ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択される置換されたまたは非置換の基である。典型的には、このアリールはフェニルであり；ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を環員として含む５〜６員環を指し；ヘテロシクリルは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜８員環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つのヘテロ原子を任意に含む６〜８員環を指し；これら（アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキル）の-アルキル−形態は、典型的には、（ＣＨ２）１〜４等のアルキレンリンカーを介してＮＲ１ＡＲ１Ｂの窒素原子に結合した特定の環式基を含む。特定の実施形態において、Ｒ１Ｂは３〜８個の環員を有する少なくとも１つの環を含む。
好適なＲ１Ｂ基の例としては、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニル等が挙げられ、そのそれぞれは非置換、または３つまでの置換基で置換され得る。いくつかの好適な実施形態にはシクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびシクロブチルが含まれる。
置換されたＲ１Ｂ基の具体例には、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシエチル、メトキシメチル、２−アミノエチル、２−（Ｎ−モルホリノ）エチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、アセチル、ベンゾイル、フェニルが挙げられ、それらは以下で置換されており：-ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＭｅ２、および
Figure 2013512903
 ここで、Ｑは-ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＮＨ２、-ＮＨＲ、−ＮＲ２、-ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、-ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、-ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２等の官能基を表わし、
式中、各Ｒは独立してＨまたは任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、同一の官能基上に存在する２つのＲは一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を環員として含み得る５〜８員の任意に置換された環を形成し得る。
一つまたは複数の置換基がこれらのＲ、Ｒ１Ａ、またはＲ１Ｂ基上に存在する場合、しばしば、置換基はハロ、ＯＲ"、Ｎ（Ｒ"）２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ"、ＣＯＯＲ"、ＣＯＮ（Ｒ"）２、ＣＮ、フェニル、ピリジニル、ピロリジニル、等から選択され、ここで各Ｒ"は独立してＨおよびＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン、およびジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミン、およびピペリジン、ピロリジン、モルホリン、またはフランから選択される一つまたは複数の基で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、；ｍは０〜２である。しばしば、Ｒ１Ｂはヘテロシクリル（heterocylyl）またはシクロアルキルもしくはアリール環等の少なくとも１つの環を含む。式（ＩＩ）および（ＩＩ'）におけるアミン基−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ中のＲ１Ｂの好ましい実施形態はシクロプロピルであり、Ｒ１Ａの好ましい実施形態はＨである。
式（ＩＩ）および（ＩＩ'）並びに（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物において、Ｌは結合、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、-Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または（ＣＲ７Ｒ８）ｎであり得、あるいは−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−ＮＲ７−、−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｏ−、または-（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり得る。典型的には、ＬがＷのヘテロ原子においてＷと結合する場合、Ｌは結合または（ＣＲ７Ｒ８）ｍ等の炭化水素リンカーのうちの１つであるだろう。しかしながら、本発明の実施形態には、-Ｌ−Ｗが式-ＮＲ７−ＮＲ７Ｒ８の基である化合物も含まれる。Ｌに好適な基のいくつかの例として、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨ−、ＮＭｅ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、および-ＣＨ２ＮＨ−が挙げられる。ＬがＷのヘテロ原子においてＷに結合する場合、ＬはしばしばＣＨ２または（ＣＨ２）２である。
図１および２は、式ＩＩの化合物に関して見出される、向上した選択性を図示している。図１はＣＫ２の強力阻害剤である式Ｉの化合物を示している。１０８種類のキナーゼパネルの阻害アッセイにおいて、１マイクロモラーの濃度のこの化合物は多くの種々のキナーゼの強力阻害剤である。比較して、図２は、置換されたアミン基をさらなる置換基として二環式中心部の６員環上に有する式ＩＩの類似化合物を示している。この化合物は、外見が類似している図１の化合物よりも、ＣＫ２の阻害剤としてより強力であり；ＰＩＭ１の阻害剤としての作用は弱く；キナーゼパネルアッセイにより示されるように、他の多くのキナーゼに対し、図１の化合物よりも作用が弱い。式Ｉの非アミン化化合物による同レベルの阻害を示すキナーゼ阻害剤の割合と比較した場合、式ＩＩのアミン置換された化合物で８０％超阻害されるキナーゼは比較的少数である。表１および２のデータ並びに本明細書中のさらなるデータにより示されるように、この向上した選択性は、多様なアミン置換基に対して観察される。
本発明の化合物の特定の実施形態には式ＩＩａおよび／またはＩＩａ'の化合物が含まれ、
Figure 2013512903
 式中、
Ｒ２はＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立してＮ、ＣＲ５、またはＣＨを表わし；
ここで各Ｒ５は独立してハロ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２および−ＮＲ２から選択され、
式中各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、あるいは２つのＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５または６員の複素環を形成し；
Ｒ４はＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１ＢはＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｌは結合、−ＮＲ７−、−Ｏ−、-Ｓ（Ｏ）ｎ−、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ、または-（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−ＮＲ７−であり；
ｍは１、２、３または４であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｗは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
ここで各Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、単独でまたは他の基の一部であるかのいずれか、（ＣＲ７Ｒ８）ｍの単一の炭素原子上または隣接して結合している炭素原子上で一緒になって、一つまたは複数のヘテロ原子を環員として含む３〜８員の環を形成し；
あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された５〜１０員の複素環式またはヘテロアリール環系を形成し；
ただし、-ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８のうち１つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
上記式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物において、Ｒ２およびＲ４はＨ、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
上記式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物において、ＹはＯまたはＳである。好ましい実施形態において、ＹはＯである。
上記式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物において、ＸはＳ、ＯまたはＮＨであり得る。しばしば、ＸはＮＨまたはＳである。特定の実施形態において、ＸはＮＨである。
上記式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物において、Ｚ３およびＺ４はしばしばＮおよびＣＨから選択される。いくつかの実施形態では、これらの環員のうち１つはＮであり、他方はＣＨである。代替的な実施形態において、Ｚ３およびＺ４は共にＮである。さらに他の実施形態において、Ｚ３およびＺ４は共にＣＨである。
式ＩＩａの特定の化合物において、Ｚ３はＮであり、一方Ｚ４はＣＨであり；あるいはＺ３はＮであり得、一方Ｚ４もＮである。式ＩＩａ'の特定の化合物において、Ｚ３はＣＨであり得、一方Ｚ４はＮであり；あるいは、Ｚ３はＮであり得、一方Ｚ４はＮまたはＣＨである。
上記式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物において、Ｒ３は、存在する場合、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり得る。しばしば、Ｒ３はＨである。
ＺはＯまたはＳであり得；好ましい実施形態において、ＺはＯである。
ｍは、存在する場合、しばしば１または２である。
式ＩＩａおよび／またはＩＩａ'のこれらの化合物において、Ｒ２およびＲ４はしばしばともにＨである。
上記式ＩＩａおよび／またはＩＩａ'の化合物において、Ｒ１Ｂは任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または２つまでのヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜６員のアリール環であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１ＢはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはピペリジン等の３〜６員の複素環式基、あるいはこれらの環の１つで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ１Ｂは任意に置換されている。Ｒ１Ｂの特定の実施形態には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、４−ピペリジニル、および置換された４−ピペリジニル、例えばＮ−１でアセチル等のアシル基で置換された４−ピペリジニルが含まれる。他の実施形態には、任意に置換されたフェニルが含まれる。
上記式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物において、−Ｌ−Ｍは-ＮＨＲ７、−ＯＲ７、または-Ｓ（Ｏ）ｎＲ７であり；ｎは０、１、または２であり；Ｒ７は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。
上記式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物において、−Ｌ−Ｍは-ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリル（hetercyclyl）を形成する。
上記式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物において、−Ｌ−Ｍは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル（carbocycyl）、または任意に置換されたヘテロシクリルである。
上記式ＩＩａおよび／またはＩＩａ'の化合物において、Ｌは典型的には結合またはＮＨである。ＬがＮＨである場合、Ｗはフェニル、フェニルアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択される任意に置換された基であり得る。
上記式ＩＩａおよび／またはＩＩａ'の化合物において、Ｗはしばしば任意に置換されたフェニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、または複素環式基である。具体例には、任意に置換されたフェニル；任意に置換されたフェニルメチル；任意に置換された１−フェニルエチル；シクロプロピルメチル；１−シクロプロピルエチル；ピペリジニル；およびモルホリニルが含まれる。Ｗのフェニル基に対するいくつかの好ましい置換基には、ハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、およびピラゾール、ピロールまたはイミダゾール等のヘテロアリール基が含まれる。
Ｌが結合である場合、Ｗはしばしば、任意に置換されたアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。式ＩＩ、ＩＩ'、および（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）において、Ｗで表わされ得る基には驚くほど高い柔軟性が示されている。アリールおよびヘテロアリール基はＷとして好適であり、非置換または置換型であり得る。好適な芳香族基の例としては、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル（チオフェン環）、フラニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール等、並びにインドール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピラゾール等が挙げられる。なお、後者の基（インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、イミダゾール、ピロール、ピラゾール）には５員の窒素複素環が含まれ、結果としてＣまたはＮのいずれかを介してＬに結合し得ることに留意する。いくつかの実施形態では、Ｗは５員環を含むこれらの芳香族基のうちの１つを表わし、Ｗは５員環のＮを介してＬに結合し、Ｌは結合であるためＷはＺ３およびＺ４を含む環に直接、効率的に結合する。これらのアリールまたはヘテロアリール基のすべてに好適な置換基には、そのような芳香族基に好適であると本明細書に記載のものが含まれる。
Ｗが芳香族基である場合、Ｌは結合、ＮＨまたはＯである場合がある。重要な特定の実施形態は、Ｌが結合またはＮＨであり、Ｗが任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたチエニル環である式ＩＩ、ＩＩ'、（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物である。Ｌが結合である実施形態において、Ｌに対する結合点に隣接するアリール環の各環原子の配置が、非置換（すなわち、いずれの隣接する炭素もＣＨである）であることが好ましく、そのため、そのような化合物におけるＷ上の任意の置換基はしばしば、存在する場合、フェニル環の３、４または５位に位置し（１位はＬに結合していると仮定）、あるいは、Ｌが２位に結合している場合は、チエニル環の４または５位に位置し、Ｌが３位に結合している場合は、チエニル基の５位に位置している。これらのＷ基の例としては以下が含まれ、
Figure 2013512903
 ここで各Ａは、１つ（または環の原子価がそれ以上を許す場合は２つ以上）の任意の置換基が、Ｈとの結合が明示されていない炭素上に存在することを表わす。
Ｗが芳香族基である場合、多様な置換基が許容され、高レベルのキナーゼ活性が得られる。好適な置換基には、一般的に芳香族基上の配置に好適であると本明細書に記載の置換基が含まれる。これらの芳香族基Ｗに対し好適ないくつかの置換基には、ハロ（特にＦまたはＣｌ）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピル等のＣ１〜Ｃ４アルキル）；アルコキシ（特にＣ１〜Ｃ４アルキルオキシ）；ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）；ハロアルコキシ（例えば-ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＦ３等）；ＣＮ、−ＯＨ、アルキニル（例えば、-ＣＣＨ、ＣＣＭｅ、等）；ヘテロシクリルメチル（例えば、Ｎ−ピペリジニルメチル、Ｎ-ピロリジニルメチル、Ｎ−モルホリニルメチル等）；ヒロドキシメチル、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル；メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、トリフルオロエトキシ、２−（Ｎ−モルホリノ）エトキシ、２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ、２-（ピペリジニル）エトキシ等の置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ；式-Ｃ（Ｏ）−Ｘのアシル基（ここでＸは-ＯＲ、−ＮＲ２または-Ｒを表わし、各Ｒは独立してＨ、あるいはＣ１〜Ｃ４アルキル、３〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル、並びに５〜６員のアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を環員として含むヘテロアリールから選択される任意に置換されたメンバーから選択され、１つの基上の２つのＲ（例えば、-ＮＲ２の２つのＲ'）は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜８員の環を形成し得る）；モルホリン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピロリジン、４−Ｍｅ−Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペラジニル、４−アセチル−Ｎ−ピペラジニル等の複素環式基が含まれる。
一般的には、芳香族基Ｗは１〜２個の置換基を有しているか、非置換である。一般的には置換基は、存在する場合、上記と同様に配置され、その結果、Ｌが結合する場所に隣接する環炭素は非置換（ＣＨ）である。Ｌが結合以外である場合、Ｗ上の置換基はいずれの位にあってもよく、しばしば、ＷがＬに結合する点に対するオルト位および／またはパラ位にある。
あるいは、Ｗはピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チオラニル（thiolanyl）等の複素環式基であり得、そのそれぞれは非置換であるか、４つまでの置換基で置換され得る。これらの基に対し好適な置換基には、複素環式基に対し好適であると本明細書に記載のものが含まれる。ＬがＮＲまたはＮＨである場合でも、Ｗは１−ピペリジニルまたは４−モルホリニル等の複素環式基であり得、ここでＬは該複素環式基のＣだけでなく、該複素環式基のヘテロ原子（Ｎ）にも結合することに注意されたい。
ＬがＮＨである場合、Ｗはアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルでもあり得、Ｗのアルキル部分は例えばＣ１〜Ｃ４であり得る。Ｌがアルキル部分を含む場合、アルキル部分は直鎖（例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン）であり得、あるいは置換されたアルキレン鎖であり得、それにより潜在的にキラルの炭素リンカーが形成される。Ｌがこの種のキラル基である場合、例えばＬが-ＣＨ（Ｒ）−または−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ）−であり、ＲがＨでない（例えば、Ｒはメチルまたはエチルである）場合、ＬはＲ配置またはＳ配置（これらの用語は従来の立体化学的な意味で使用される）のいずれかであり得、あるいは異性体の混合物、例えばラセミ混合物として存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｌに存在するそのようなキラル中心はＳ配置であるだろう。他の実施形態において、キラル中心はＲ配置であり得る。
あるいは、Ｗは式−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ９の基であり得、ここで各Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；あるいはＲ７およびＲ８は-ＮＲ７Ｒ８のＮと一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む任意に置換された５〜１０員の複素環系または芳香族複素環系を形成し得る。
Ｗが−ＮＲ７Ｒ８である実施形態において、Ｌはしばしば結合であり、Ｒ７およびＲ８は-ＮＲ７Ｒ８のＮと一緒になって、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む任意に置換された５〜１０員の複素環系または芳香族複素環系を形成し得る。そのような環で好適なものには、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジアゼピニル、およびモルホリニルが挙げられ、そのそれぞれは置換基が比較的水に安定な構造を形成する程度まで置換され得る。好適な置換基には、例えば、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ（特にＦまたはＣｌ）、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＳＲ、-Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ２、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、メトキシアルキル（例えば、メトキシメチル）が挙げられ、ここで各Ｒは独立してＨまたは任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１つの基上の２つのＲは一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜８員環を形成し得る。
式（ＩＩ）および（ＩＩ'）並びに（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物のいくつかの実施形態では、−Ｌ−Ｗは式-ＮＨ−Ａｒの基であり、ここでＡｒは任意に置換された芳香族基を表わす。この基に好適な芳香環には、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル （チオフェン環）、フラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール等が挙げられる。これらのアリールまたはヘテロアリール基に好適な置換基には、そのような芳香族基に対し好適であると本明細書に記載のものが含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｗは任意に置換されたシクロアルキル基であり、典型的には、３〜８個の環原子を単環式構造中に含んでいるか、８〜１０個の環原子を二環式構造中に含んでいる。例としては１，２，３，４−テトラヒドロナフサ−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリン等が挙げられる。これらの基は本明細書に記載のように任意に置換され；いくつかの実施形態では、シクロアルキル環はハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＮＲ２、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、メトキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される一つまたは複数の（例えば、３つまでの）基で置換されるだろうし、ここで各Ｒは独立してＨまたは任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、１つの基上の２つのＲは一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜８員の環を形成し得る。
本発明の化合物の特定の実施形態には、式（ＩＩ−Ｔｈ）および（ＩＩ−Ｔｈ'）のチオフェン含有化合物が含まれ、
Figure 2013512903
 ここでＲＴｈはＨ、ハロ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２およびＣ（Ｏ）Ｒから選択され、
ここで各Ｒは独立してＨ、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ６〜Ｃ１０ヘテロアルキルアルキルからなる群から選択される任意に置換されたメンバーであり；
同一の原子上または隣接して結合している原子上の２つのＲは、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含み得る任意に置換された複素環を形成し得；
他の構造的特徴は上記の式ＩＩａに対し定義した通りである。
式ＩＩ−ＴｈおよびＩＩ−Ｔｈ'におけるチエニル（チオフェン）環は、ＲＴｈで置換された位が５位と規定され、環硫黄が１位である場合、チオフェン環の２位または３位のいずれかで二環式中心部に結合し得る。いくつかの実施形態では、結合はチエニル基の２位であり得、代替的な実施形態において、結合はチエニル基の３位である。
これらの式ＩＩ−ＴｈおよびＩＩ−Ｔｈ'の化合物において、Ｒ２およびＲ４はしばしば共にＨである。
上記の式ＩＩ−ＴｈおよびＩＩ−Ｔｈ'の化合物において、Ｘは好ましくはＮＨである。
上記の式ＩＩ−ＴｈおよびＩＩ−Ｔｈ'の化合物において、ＹはしばしばＯである。
上記の式ＩＩ−ＴｈおよびＩＩ−Ｔｈ'の化合物において、Ｚ３はしばしばＮである。
上記の式ＩＩ−ＴｈおよびＩＩ−Ｔｈ'の化合物において、Ｚ４ＣＨまたはＮであり得る。
上記の式ＩＩ−ＴｈおよびＩＩ−Ｔｈ'の化合物において、Ｒ１Ｂは任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または２つまでのヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜６員のアリール環であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１ＢはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはピペリジン等の３〜６員の複素環式基あるいはこれらの環のうちの１つで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ１Ｂは任意に置換される。Ｒ１Ｂの特定の実施形態には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、４−ピペリジニル、および置換された４−ピペリジニル、例えばＮ−１でアセチル等のアシル基で置換された４−ピペリジニルが含まれる。他の実施形態には任意に置換されたフェニルが含まれる。
これらの化合物において、ＲＴＨはハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアミノで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯＯＲ、またはＣＯＯＮＲ２であり得る。
本発明の一実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）の化合物は、構造式（ＩＩｂ）または（ＩＩｂ'）を有し、
Figure 2013512903
 式中、
Ｒ２およびＲ４は独立してＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｚ４はＮまたはＣＨであり；
−Ｌ−Ｍは-ＮＲ８ＡＲ７、-ＮＨＲ７、-ＯＲ７または-Ｓ（Ｏ）ｎＲ７であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ７は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル（carbocycyl）、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ７およびＲ８Ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリル（hetercyclyl）を形成する。
本発明の一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は構造式（ＩＩｃ）を有し、
Figure 2013512903
 式中、
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ２であり；
Ｒ３は-（ＣＨ２）−ＸＣであり；
ＸＣはヒドロキシルまたは構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）を有する基であり、
Figure 2013512903
 Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して共有結合、-Ｏ-または-ＮＲ３ａ-であり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ４ａまたは-アルキレン-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ４ａであり；
Ｒ３ａおよびＲ４ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌ３は共有結合またはアルキレンであり；
ＹはＯＲ５ａ、ＮＲ５ａＲ６ａまたはＣ（Ｏ）ＯＲ７ａであり、ただしＹがＣ（Ｏ）ＯＲ７ａである場合、Ｌ３共有結合ではなく；
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含むヘテロシクリル（hetercyclyl）環を形成する。
式（ＩＩｃ）の一実施形態において、ＸはＮＲ２であり；Ｒ３は-（ＣＨ２）−ＸＣであり；ＸＣはヒドロキシルまたは構造式（ｂ）:
Figure 2013512903
 を有する基である。
式（ＩＩｃ）の一実施形態において、Ｒ２およびＲ４は水素である。
式（ＩＩｃ）の一実施形態において、Ｒ１Ｂは任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである。
式（ＩＩｃ）の一実施形態において、−Ｌ−Ｗは-ＯＲ７または-ＮＲ７Ｒ８である。
式（ＩＩｃ）の一実施形態において、Ｒ７は任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ８はＨである。
式（ＩＩｃ）の一実施形態において、Ｒ８は任意に置換されたフェニルである。
式（ＩＩｃ）の一実施形態において、Ｌ３は共有結合であり；ＹはＯＲ５ａまたはＮＲ５ａＲ６ａである。
本発明の化合物には、本明細書に記載の構造に含まれる原子が、同位元素が濃縮したものも含まれる。例えば、記載される化合物には、一つまたは複数のＨ原子が、優先的に重い水素同位元素（重水素または三重水素）が濃縮した形態が含まれることが意図される。特に、上記化合物のいずれかがメチル基（Ｍｅ）を含む場合、自然存在比をはるかに超えるレベルで重水素を含む濃縮メチル基が使用され得る。例えば、−ＣＨ３は−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２または−ＣＤ３により置換され得るが、ここで各Ｄは１Ｈの代わりに存在する重水素を表わし、Ｄが１Ｈの代わりに、前記化合物のサンプルの分子の少なくとも約５０％において存在することを示している。特に興味深いのは、ＭｅがＣＤ３として存在し得る-Ｎ（Ｒ）Ｍｅまたは-ＮＭｅ２を含む化合物である。本明細書に記載の化合物のこの形態が特に興味深いのは、ＣＨ３の代わりにＣＤ３が存在することがＮ−メチル基の代謝速度に重大な影響を及ぼし得、その結果ＣＤ３を含む化合物が非濃縮化合物以上の向上された薬物速度論的特性を有し得るためである。従って、本明細書に記載のアルキル基には重水素が濃縮したものが含まれることが意図され、Ｎ上にメチル基を含有する化合物は特に、Ｎ上に重水素−濃縮メチル基を含むものと考えられる。
本発明の化合物はしばしば、塩としての調製を可能とするためにイオン性基を有する。その場合、本化合物を参照するいかなる場合も、薬剤的に許容できる塩も使用され得ることは当該技術分野において理解される。これらの塩は無機酸または有機酸を含む酸付加塩であり得、あるいは、塩は、本発明の化合物の酸性形態（acidic form）の場合、無機塩基または有機塩基から調製され得る。しばしば、本化合物は、薬剤的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬剤的に許容できる塩として調製または使用される。好適な薬剤的に許容される酸および塩基は当技術分野で周知であり、例えば、酸付加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸または酒石酸、並びに塩基性塩を形成するための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミン等が挙げられる。適切な塩の調製法は当該技術分野において十分に確立されている。場合によって、本化合物には酸性官能基および塩基性官能基の両方が含まれ得、その場合、本化合物は２つのイオン化基を有し得るが実効電荷を有さない。
化合物の有用性
別の態様では、本発明は、薬剤的に許容される賦形剤と混合した状態で、前記化合物のいずれかを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明はがん、血管障害、炎症、感染、疼痛、または免疫障害の治療方法を提供し、前記方法には、そのような治療を必要とする対象に有効量の前記化合物のいずれかを投与することが含まれる。
本発明の化合物は薬剤として有用であり、がん、炎症性疾患、感染、疼痛、および免疫障害等の本明細書に開示している状態を治療するための薬剤を含む薬剤の製造に有用である。
「治療する」および「治療すること」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患または状態の症状を寛解、軽減、緩和および除去することを意味する。本明細書に記載の候補分子または化合物は製剤または薬剤中で治療有効量で存在し得、その治療有効量とは、生物学的効果、例えば特定の細胞（例えばがん細胞）のアポトーシス、特定の細胞の増殖の減少を引き起こすことができる量であり、あるいは、例えば疾患または状態の症状を寛解、軽減、緩和および除去することができる量である。前記用語は、細胞増殖速度の低減または停止（腫瘍増殖の減速または停止）、あるいは増殖がん細胞の数の減少（例えば腫瘍の一部または全ての除去）も意味し得る。
これらの用語は、微生物に感染した系（すなわち、細胞、組織または対象）における微生物の力価の減少、微生物の増殖速度の減少、微生物感染に関連する症状の数または症状の影響の低減、および／または検出可能な量の微生物の系からの除去にも当てはまる。微生物の例としては、限定されないが、ウイルス、細菌および真菌が挙げられる。
本発明の化合物は、プロテインキナーゼ、特にＣＫ２活性および／またはＰｉｍ活性を調節する活性を有する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は特にＣＫ２の活性を阻害するが、Ｐｉｍは阻害せず、例えば、ＣＫ２阻害とＰｉｍ阻害の間には１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０倍超の違いがある。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は特にＰｉｍの活性を阻害するが、Ｃｋ２は阻害せず、例えば、Ｐｉｍ阻害とＣＫ２阻害の間には１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０倍超の違いがある。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＣＫ２並びにＰｉｍの活性を阻害する。
本発明の化合物はＣＫ２および／またはＰｉｍ活性の調節、例えば、ＣＫ２および／またはＰｉｍ活性の、細胞内、例えばｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏにおける阻害に使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＣＫ２活性を調節するために、例えば実質的にＰｉｍの活性を妨害または変更することなくＣＫ２の活性を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＰｉｍ活性を調節するために、例えば実質的にＣＫ２の活性を妨害または変更することなくＰｉｍの活性を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＣＫ２およびＰｉｍの活性を調節するために、例えば、ＣＫ２およびＰｉｍの活性を阻害するために使用され得る。
従って、本発明の化合物は、原生動物およびウイルスを含む特定の病原体による感染症を治療するのに有用である。従って本発明は、統合失調症、パラノイア、および免疫無防備状態の患者における脳炎、並びにシャーガス病等の神経障害に関与する寄生原生動物による感染を含む、原生寄生生物症等の原生動物性障害を治療するための方法を提供する。また、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ-１）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）、エプスタイン‐バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトサイトメガロウイルス、Ｃ型およびＢ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ボルナ病ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルスおよび水痘帯状疱疹ウイルスを含む種々のウイルス性疾患を治療するための方法も提供する。これらの障害を治療するための方法には、その治療を必要とする対象に対し、有効量の式ＩＩまたは式ＩＩ'の化合物を投与することが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アポトーシス」という用語は、内因性の、細胞の自己破壊または自殺プログラムを意味する。引き金となる刺激に応答して、細胞は、細胞収縮、細胞膜の小疱形成、並びにクロマチンの濃縮および断片化を含む事象のカスケードを起こす。これらの事象の結果、細胞は膜結合型粒子（アポトーシス小体）の集合体へと転換し、その後マクロファージにより貪食される。
本発明は、１つには、本明細書に記載の発明の範囲内の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物、並びに本明細書に記載の化合物を使用する方法、を提供する。
さらに本発明は、１つには、ＣＫ２と相互作用する候補分子を特定するための方法を提供し、前記方法には、ＣＫ２タンパク質および本明細書に記載の分子を含有する組成物を候補分子と接触させること、並びに、前記タンパク質と相互作用する本明細書に記載の分子の量が調節されるかどうかを決定することが含まれ、それにより前記タンパク質と相互作用する本明細書に記載の分子の量を調節する候補分子が、前記タンパク質と相互作用する候補分子として特定される。
本発明により、特定のプロテインキナーゼ活性を調節する方法も提供される。プロテインキナーゼは、γリン酸がアデノシン三リン酸から、ペプチドまたはタンパク性基質中のセリンまたはトレオニンアミノ酸（セリン／トレオニンプロテインキナーゼ）、チロシンアミノ酸（チロシンプロテインキナーゼ）、チロシン、セリンまたはトレオニン（二重特異性プロテインキナーゼ）あるいはヒスチジンアミノ酸（ヒスチジンプロテインキナーゼ）へと転移するのを触媒する。従って、プロテインキナーゼタンパク質を含む系と、本明細書に記載の化合物とを、プロテインキナーゼの活性を調節（例えば阻害）するために有効な量で接触させることを含む方法が本明細書に含まれる。いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼの活性はタンパク質の触媒活性（例えば、γリン酸のアデノシン三リン酸からペプチドまたはタンパク性基質への転移の触媒）である。特定の実施形態では、プロテインキナーゼと相互作用する候補分子を同定するための方法が提供され、前記方法には、プロテインキナーゼおよび本明細書に記載の化合物を含む組成物と候補分子とを、前記化合物とプロテインキナーゼが相互作用する条件下で接触させること、並びにプロテインキナーゼと相互作用する前記化合物の量が、候補分子なしの前記化合物およびプロテインキナーゼの対照相互作用と比べて調節されるかどうかを決定することが含まれ、それにより、対照相互作用と比較してプロテインキナーゼと相互作用する前記化合物の量を調節する候補分子が、プロテインキナーゼと相互作用する候補分子として同定される。そのような実施形態における系は無細胞系または細胞を含む系（例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ）であり得る。いくつかの実施形態における前記プロテインキナーゼ、前記化合物または前記分子は、固相と結合している。特定の実施形態において、前記化合物およびプロテインキナーゼ間の相互作用は検出可能な標識を介して検出され、いくつかの実施形態では、プロテインキナーゼが検出可能な標識を含み、また特定の実施形態では、前記化合物が検出可能な標識を含む。前記化合物およびプロテインキナーゼ間の相互作用は、検出可能な標識なしで検出される場合もある。
プロテインキナーゼおよび本明細書に記載の化合物を含む組成物もまた提供される。いくつかの実施形態では、組成物中のプロテインキナーゼはセリントレオニンプロテインキナーゼである。いくつかの実施形態では、組成物中のプロテインキナーゼは、ＣＫ２のサブユニット（例えば、触媒サブユニット、ＳＨ２ドメイン、ＳＨ３ドメイン）であるか、あるいはそれを含む。特定の実施形態において、前記組成物は無細胞であり、前記プロテインキナーゼが組換えタンパク質である場合もある。
プロテインキナーゼはいかなる供給源、例えば哺乳動物、類人猿またはヒト等に由来するものでもよい。本明細書に開示される化合物によって阻害され得る、あるいは潜在的に阻害され得るセリントレオニンプロテインキナーゼの例としては、ヒトのＣＫ２またはＣＫ２α２が制限なく含まれる。セリントレオニンプロテインキナーゼは、以下のアミノ酸の一つまたは複数を、ヒトＣＫ２において列挙されるそれらのアミノ酸に対応する場所に含む、サブファミリーのメンバーである場合もある：第４５位にロイシン、第１６３位にメチオニン並びに第１７４位にイソロイシン。プロテインキナーゼに関するヌクレオチド配列およびアミノ酸配列並びに試薬は公表されている（例えば、ワールドワイドウェブＵＲＬwww.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/およびwww.Invitrogen.com、それぞれの最終訪問日時は2009年12月2日）。
本発明は、１つには、異常な細胞増殖に関連する状態を治療する方法にも関する。例えば、対象における細胞増殖状態を治療する方法が提供され、前記方法には、本明細書に記載の化合物をそれを必要とする対象に、細胞増殖状態を治療するのに有効な量で投与することが含まれる。対象は研究動物（例えば、げっ歯類、イヌ、ネコ、サル）であり得、任意に異種移植片腫瘍等の腫瘍（例えばヒト腫瘍）を含み、あるいは対象は、例えばヒトであり得る。細胞増殖状態は腫瘍、例えば、固形または循環性の、腫瘍性または非腫瘍性のがんである場合があり、限定されないが、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液および心臓（例えば、白血病、リンパ腫、癌腫）のがんが挙げられる。
本発明の化合物および組成物は、単独で、あるいはがん治療を受けている患者に典型的に投与される、本明細書にさらに記載されるような、抗がん剤または緩和剤等の他の薬剤との併用で、使用され得る。
炎症または疼痛に関連する状態を治療するための方法も提供される。例えば、対象における疼痛を治療するための方法が提供されるが、前記方法には、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に対し、疼痛を治療するのに有効な量で投与することが含まれる。対象における炎症を治療するための方法も提供されるが、前記方法には、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に対し、炎症を治療するのに有効な量で投与することが含まれる。対象は、例えば、研究動物（例えば、げっ歯類、イヌ、ネコ、サル）であってもよく、あるいはヒトであってもよい。炎症および疼痛に関連する状態には、限定されないが、酸逆流、胸やけ、ざ瘡、アレルギーおよびアレルゲン感受性、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化、気管支炎、心臓炎、セリアック病、慢性疼痛、クローン病、肝硬変、大腸炎、痴呆、皮膚炎、糖尿病、眼乾燥、水腫、気腫、湿疹、線維筋痛症、胃腸炎、歯肉炎、心疾患、肝炎、高血圧、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、関節痛／関節炎／関節リウマチ、メタボリックシンドローム（シンドロームX）、筋炎、腎炎、肥満症、骨減少、糸球体腎炎（GN）、若年性嚢胞性腎疾患、およびＩ型ネフロン癆（NPHP）、骨粗しょう症、パーキンソン病、グアム・パーキンソン痴呆（Guam-Parkinson dementia）、核上性麻痺、クフス病、およびピック病、並びに記憶障害、脳虚血、および統合失調症、歯周病、多発性動脈炎、多発性軟骨炎、乾癬、強皮症、副鼻腔炎、シェーグレン症候群、痙攣性結腸、全身性カンジダ症、腱炎、尿路感染症、膣炎、炎症性のがん（例えば、炎症性乳がん）等が含まれる。
疼痛または炎症に対する本明細書の化合物の効果を測定およびモニタリングする方法が知られている。例えば、研究動物におけるホルマリン刺激による疼痛行動を、本明細書に記載の化合物を投与後にモニタリングすることで、疼痛治療を評価することができる（例えば、Li et al., Pain 115(1-2): 182-90 (2005)）。また、炎症性分子（例えば、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＭＣＰ-１、ＴＮＦαおよびｉＮＯＳ）の調節を、本明細書に記載の化合物を投与後にモニタリングすることで、例えば炎症治療を評価することができる（例えば, Parhar et al., Int J Colorectal Dis. 22(6): 601-9 (2006)）。従って、本明細書の化合物が炎症または疼痛を低減させるかどうかを決定する方法も提供され、前記方法には、系と本明細書に記載の化合物とを、疼痛シグナルまたは炎症シグナルの活性を調節（例えば阻害）するために有効な量で、接触させることが含まれる。
炎症または疼痛を低減する化合物を同定する方法もまた提供され、前記方法には、系と式ＩＩまたは式ＩＩ'の化合物とを接触させ；疼痛シグナルまたは炎症シグナルを検出することが含まれ、それにより、対照分子と比較して疼痛シグナルを調節する化合物が、疼痛の炎症を低減する化合物として同定される。疼痛シグナルの非制限的な例としてはホルマリン刺激による疼痛行動が挙げられ、炎症シグナルの例としては、これに限定されないが、炎症性分子のレベルが挙げられる。従って本発明は、１つには、対象における血管新生を調節する方法、および対照における異常な血管新生に関連する状態を治療する方法に関する。増殖性糖尿病性網膜症。
ＣＫ２はまた、アテローム性動脈硬化の発病に関与することが示されており、層流せん断応力流（laminar shear stress flow）を維持することによりアテローム生成を防止し得る。ＣＫ２は血管新生に関与しており、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の低酸素誘導性活性化を仲介することが示されている。また、ＣＫ２は骨格筋および骨組織に関連する疾患、例えば、心筋細胞肥大、心不全、インスリンのシグナル伝達障害およびインスリン抵抗性、低リン酸血症、並びに不十分な骨基質ミネラル化にも関与している。
従って、一態様において、本発明はこれらそれぞれの状態を治療するための方法を提供し、前記方法には、そのような治療を必要とする対照に対し、本明細書に記載の式ＩＩまたは式ＩＩ'の化合物等の有効量のＣＫ２阻害剤を投与することが含まれる。
また本発明は、１つには、対象における免疫応答を調節する方法、並びに対象における異常な免疫応答に関連する状態を治療するための方法に関する。従って、本明細書の化合物が免疫応答を調節するかどうかを決定する方法が提供され、前記方法には、系と本明細書に記載の化合物とを、免疫応答または免疫応答に関連するシグナルを調節（例えば阻害）するために有効な量で、接触させることが含まれる。免疫調節活性に関連するシグナルには、例えば、Ｔ細胞増殖の刺激、例えばインターロイキン、インターフェロン−γおよびＴＮＦを含むサイトカインの抑制または誘導が含まれる。免疫調節活性を評価する方法は当該技術分野において知られている。
対象における異常な免疫応答に関連する状態を治療するための方法も提供され、前記方法には、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に対し、前記状態を治療するのに有効な量で投与することが含まれる。異常な免疫応答により特徴付けられる状態には、限定されないが、移植臓器拒絶、喘息、自己免疫障害、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、クローン病および潰瘍性大腸炎が挙げられる。特定の実施形態において、免疫応答は、本明細書の化合物を、ｍＴＯＲ経路のメンバーまたは関連する経路のメンバー（例えばｍＴＯＲ、ＰＩ３キナーゼ、ＡＫＴ）の生物活性を調節（例えば阻害）する分子と併用して投与することにより調節され得る。特定の実施形態において、ｍＴＯＲ経路のメンバーまたは関連経路のメンバーの生物活性を調節する分子は、ラパマイシンである。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物と、ｍＴＯＲ経路のメンバーまたはラパマイシン等の関連経路のメンバーの生物活性を調節する分子とを組み合わせて含む組成物が提供される。
組成物および投与経路
別の態様において、本発明は医薬組成物（すなわち製剤）を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ'）、（ＩＩａ）、（ＩＩａ'）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ'）、（ＩＩ−Ｔｈ）、および（ＩＩ−Ｔｈ'）のいずれかの化合物を含むことができ、少なくとも１つの薬剤的に許容される賦形剤または担体と混合される。しばしば、前記組成物には少なくとも２つの薬剤的に許容される賦形剤または担体が含まれる。
本発明の組成物および方法は典型的にはヒト患者の治療に使用されるものであるが、獣医学において同様のまたは同一の疾患を治療するためにも使用され得る。前記組成物は例えば、限定されないが、霊長類および家畜哺乳動物を含む哺乳動物を治療するために使用され得る。前記組成物は例えば、草食動物を治療するために使用され得る。本発明の組成物には、薬物の一つまたは複数の幾何異性体および光学異性体が含まれ、その中で各薬物は、異性体または一つもしくは複数の精製異性体のラセミ混合物である。
本発明における使用に好適な医薬組成物には、活性成分が意図された目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示を考慮して、当業者の能力の十分範囲内である。
本発明の化合物は薬剤的に許容できる塩として存在し得る。本発明はそのような塩を含む。「薬剤的に許容できる塩」という用語は、本明細書に記載の化合物上で見出される特定の置換基部分に応じて、比較的無毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、塩基添加塩は、そのまままたは適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性型と、十分な量の所望の塩基とを接触させることにより得ることができる。塩基添加塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩アンモニウム塩、有機アミノ塩またはマグネシウム塩あるいは同様の塩等が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、塩基添加塩の中性型と、十分な量の所望の酸とを、そのまままたは好適な不活性溶媒中で接触させることにより得ることができる。許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等の無機酸由来の塩、並びに例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的無毒性の有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸（arginate）等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（galactunoric acid）等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al.、"Pharmaceutical Salts"、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1-19を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性両方の官能性を含み、それにより化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することができる。
適用可能な塩形態の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば（＋）酒石酸塩、（−）酒石酸塩またはラセミ混合物を含むその混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸等のアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に知られている方法により調製され得る。
化合物の中性型は、塩と塩基または酸とを接触させ、従来法で親化合物を単離することにより好ましくは再生される。親形態の化合物は、極性溶媒における溶解性等の特定の物理特性において、種々の塩形態とは異なる。
本発明における薬剤的に許容されるエステルとは、無毒のエステル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステル等のアルキルエステルを意味し、その中ではメチルエステルが好ましい。しかしながら、フェニル−Ｃ１〜５アルキル等の他のエステルを、所望ならば使用してもよい。特定の化合物のエステル誘導体はプロドラッグとして機能し得、混血動物の血流に吸収された場合、薬物形態を放出するように開裂し、薬物に向上した治療効果を与えることができる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在し得る。一般的には、全ての物理的形態は本発明により企図される使用の面で同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
治療薬（therapeutic）として使用される場合、本明細書に記載の化合物はしばしば生理学的に許容される担体と一緒に投与される。生理学的に許容される担体とは、前記化合物が添加され溶解することができ、あるいは投与を促進することができる製剤である。生理学的に許容される担体の例としては、限定されないが、水、食塩水、生理食塩水が挙げられる。
特に明記しない限り、本明細書に記載される構造には、一つまたは複数の同位体が濃縮した原子の存在においてのみ異なる化合物が含まれることも意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。本発明の化合物はそのような化合物を構成する一つまたは複数の原子で、非天然の比率の原子同位体を含むこともできる。例えば、前記化合物は、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）または炭素１４（１４Ｃ）等の放射性同位元素で放射性標識され得る。放射性であるか否かに関わらず、本発明の化合物の全ての同位体的変形例は、本発明の範囲内に包含される。
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を起こし、本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグはｅｘ ｖｉｖｏの環境において化学的または生物学的方法により本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは経皮パッチリザーバーに好適な酵素または化学試薬と一緒に置かれた場合、本発明の化合物に徐々に変換され得る。
本発明の化合物は医薬組成物として製剤化され得る。続いて、そのような医薬組成物は従来の無毒な薬剤的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを所望の通りに含む投薬単位製剤で、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、経直腸的に、または局所的に投与され得る。単一剤形をつくるために担体物質と組み合され得る活性成分の量は、治療される哺乳動物宿主および特定の投与様式に依存して異なる。局所投与は、経皮貼布剤またはイオン導入装置などの経皮投与の使用も含み得る。非経口という用語には、本明細書で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射、または点滴法が含まれる。薬物の製剤化は、例えば、Hoover、John E.、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.; 1975で論じられている。他の薬物製剤化の例はLiberman、H. A. and Lachman、L.、Eds.、PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980に見出すことができる。
注射用製剤、例えば、水性または油性の無菌注射用懸濁剤が、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い既知の技術に基づいて製剤化され得る。無菌の注射用製剤は、１,３-ブタンジオール中の溶液等の、無毒で非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液でもあり得る。許容できるビヒクルおよび溶媒のうち、使用され得るのは水、リンゲル液、および等張食塩水である。加えて、無菌の固定油が溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、あらゆる無菌の固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。ジメチルアセトアミド、イオン性および非イオン性界面活性剤を含む界面活性物質、ポリエチレングリコール、が使用され得る。溶媒および上記で開示されたような湿潤剤の混合液も有用である。
薬物の直腸内投与のための座剤は、薬物と、常温で固体だが直腸の温度で液体であるため直腸内で溶けて薬物を放出する、カカオ脂、合成モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリド、脂肪酸およびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性の賦形剤とを混合することにより調製し得る。
経口投与のための固形の剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を挙げることができる。そのような固形の剤形において、本発明の化合物は通常、指示された投与経路に適切な一つまたは複数のアジュバントと組み合される。経口的に投与される場合、本発明の化合物はラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、その後投与に都合がよいように錠剤化またはカプセル化される。そのようなカプセル剤または錠剤は放出制御製剤を含有する場合があり、同様にヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液中にもあり得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウムもしくは炭酸カルシウムまたは炭酸水素マグネシウムもしくは炭酸水素カルシウム等の緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤はさらに、腸溶コーティングと共に調製され得る。
治療目的で、非経口投与のための製剤は、水性または非水性の、等張無菌注射用水剤または懸濁剤の形態であり得る。これらの水剤および懸濁剤は、経口投与のための製剤用に言及された担体または希釈剤のうち一つまたは複数を有する無菌の散剤または粒剤から調製できる。本発明の化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶解し得る。他のアジュバントおよび投与様式は、医薬技術分野において十分に且つ広く知られている。
経口投与のための液体の剤形には、当該技術分野において通常使用される水等の不活性希釈剤を含有する薬剤的に許容される乳剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれ得る。そのような化合物は湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤等のアジュバント、並びに甘味剤、香味剤および芳香剤も含み得る。
本発明の化合物を抗がん剤との組み合わせで利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；並びに使用される特定の化合物またはその塩もしくはエステルに従って選択される。前記即時併用療法を必要とする者に与えられるべき、治療効果のある投与量を決定することを目的とした、これら要因の検討は、通常の熟達した臨床医の十分に範囲内である。
［これらの段落は段落０１８４〜０１８７の繰り返しと考えられる。］本発明の特定の実施形態において、本化合物は式（Ｉ）ａの化合物であり、ある実施形態では、本化合物は式（Ｉ）ｂの化合物である。
上記の化合物の好適な製剤はいずれも、該技術分野において既知の方法により、投与用に調製され得る。有用な賦形剤担体の選択は、必要以上の実験なしで、所望の投与経路および投与される化合物の物理的性質に基づいて、達成し得る。
治療を行っている医師により決定された、いずれの好適な投与経路も使用可能であり、例えば、限定されないが、経口的、非経口、静脈内、筋肉内、経皮、局所的および皮下の経路が含まれる。治療を受ける対象、投与様式、および所望される治療の種類（例えば防止、予防、治療）に依存して、本化合物はこれらのパラメータと調和した方法で製剤化される。各投与経路に対して好適な製剤の調製は、当該技術分野で知られている。そのような製剤化方法および技術の概要は、Remington's Pharmaceutical Sciences、latest edition、Mack Publishing Co.、Easton、PAに見出される。各物質の製剤または２つの物質を組み合わせた製剤は、しばしば希釈剤を含み、場合によってはアジュバント、緩衝液、保存剤等も含まれるだろう。また投与される物質は、リポソーム組成物で、あるいはマイクロエマルションとして、投与され得る。
注射用に、製剤は溶液剤または懸濁剤としての従来的な形態で、あるいは注射前に液体に溶解または懸濁するのに好適な固形として、あるいは乳剤として、調製され得る。好適な賦形剤としては、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール等が挙げられる。そのような組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の無毒な補助剤量、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート等も含有し得る。
薬物のための種々の除放製剤系も開発されており、本発明の化合物に適用できる。例えば、その方法が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５,６２４,６７７号を参照されたい。
全身投与には坐剤、経皮貼布剤、経粘膜的な送達および鼻腔内投与の使用等、比較的非侵襲的な方法も含まれ得る。経口投与も、本発明の化合物に対し好適である。当該技術分野において理解されるように、好適な形態にはシロップ剤、カプセル剤、錠剤が含まれる。
動物またはヒトの対象に投与するために、適切な用量の上記化合物は、しばしば、０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇであり、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである場合もある。いくつかの実施形態では、成人患者に対する本発明の化合物の好適な用量は、１投与当たり１〜１０００ｍｇ、しばしば１０〜３００ｍｇであり、前記用量は１日当たり１〜４回投与され得る。投与量レベルは状態の性質、薬効、患者の状態、実施者の判断、並びに投与の頻度および様式に依存し；そのようなパラメータの最適化は当該技術分野における通常の技術レベルの範囲内である。
併用療法
本発明の化合物は、単独で、あるいは別の治療薬との組み合わせで使用され得る。本発明は、下記の治療を必要とする対象に対し、下記の障害を治療するために有用な治療有効量の治療薬を投与することにより、並びに同一の対象に対し、治療有効量の本発明の調節物質、すなわち本発明の化合物を投与することにより、がん、炎症および免疫不全等の状態を治療する方法を提供する。治療薬および調節物質は、別々の医薬組成物として、あるいは単一の医薬組成物中に混合されて、「同時投与」すなわち、一緒に投与され得る。「一緒に投与すること」には、治療薬および調節物質が、例えば異なる時間に異なる頻度で、別々に投与されることも含まれ得る。調節物質はあらゆる既知の経路、例えば経口的に、静脈内に、筋肉内に、経鼻的に等により投与され得；治療薬はまた、あらゆる通常経路により投与され得る。多くの実施形態において、調節物質および治療薬の少なくとも１つ、任意にその両方が、経口的に投与され得る。好ましくは、調節物質は阻害剤であり、ＣＫ２およびＰｉｍのいずれか一方、あるいはその両方を阻害し、本発明に記載の治療効果を与え得る。
特定の実施形態において、上記の「調節物質」は、特定の四重鎖構造を形成し得るＤＮＡの領域に結合することにより作用し得る治療薬と組み合されて使用され得る。そのような実施形態において、治療薬はそれ自身に抗がん活性を有するが、治療薬の活性は調節物質との組み合わせで使用された場合に増強される。この相乗効果により、少なくとも１つの所望の効果を同等のまたは高いレベルで達成させながらも、治療薬を低用量で投与することが可能になる。
調節物質はがん治療に対し、単独で活性があり得る。上記の併用療法に関し、治療薬との組み合わせで使用される場合の調節物質の用量は、しばしば、調節物質が同一の状態または対象を治療するために単独で使用された場合に必要とされる用量よりも２倍〜１０倍低いであろう。治療薬との組み合わせで使用される調節物質の好適な量の決定は、技術分野において周知の方法により容易に決定される。
本発明の化合物および組成物は、がん治療を受けている患者に典型的に投与される、抗がん剤または緩和剤等の他の薬剤との組み合わせで使用され得る。そのような「抗癌剤」には、例えば、従来の化学療法剤、並びに分子標的治療薬、生物学的療法薬剤（biologic therapy agent）、および放射線治療剤が含まれる。
本発明の化合物または組成物が、別の薬剤に対し抗がん剤との組み合わせで使用される場合、本発明は例えば、同時治療、時差治療（staggered treatment）、あるいは交互治療を提供する。従って、本発明の化合物は同一の医薬組成物において、抗がん剤と同時に投与され得；本発明の化合物は別々の医薬組成物において、抗がん剤と同時に投与され得；本発明の化合物は抗がん剤の前に投与され得、または該抗がん剤は本発明の化合物の前に投与され得、その時間差は、例えば、秒、分、時間、日、週単位である。
時差治療（staggered treatment）の例では、本発明の化合物を用いた一連の治療の行われた後に、抗がん剤を用いた一連の治療が行われる場合があり、あるいは逆の順序で治療が用いられる場合があり、各成分を用いた２つ以上の一連の治療が用いられる場合もある。本発明の具体例では、一成分、例えば、本発明の化合物または抗がん剤は、その他の成分、またはその誘導産物が哺乳動物の血流中に滞留している間に、該哺乳動物に投与され得る。例えば、本発明の化合物は、抗がん剤またはその誘導産物が血流中に滞留している間に、投与され得、あるいは抗がん剤は、本発明の化合物またはその誘導体が血流中に滞留している間に投与され得る。他の例では、第一成分もしくはその誘導体の全てまたは大部分が哺乳動物の血流からなくなった後に、第二の成分が投与される。
本発明の化合物および抗がん剤は、同一の剤形で投与され得、例えば、共に静脈注射用の溶液として投与される。あるいは、本発明の化合物および抗がん剤は、異なる剤形で投与され得、例えば、一方の化合物は局所的に、もう一方は経口的に投与され得る。当業者は、関係する薬物および抗がん剤の具体的な特徴に基づいて、どの薬剤の併用が有用であると期待されるか理解することができるだろう。
本発明の化合物との組み合わせで有用な抗がん剤には、当業者に周知の、限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド等の微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホン酸、ニトロソウレア、およびトリアゼン等のアルキル化剤；アントラサイクリン（anthracyclin）、アクチノマイシンおよびブレオマイシン等の抗菌剤；エピポドフィロトキシン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリン類似体、ピリミジン類似体および抗葉酸化合物等の代謝拮抗剤；カンプトテシン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬剤；アポトーシス誘発剤；および細胞周期シグナル伝達阻害剤；並びにその他の下記の薬剤を含む、当業者に周知の種類のいずれかから選択される薬剤が含まれ得る。
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は時期特異的な薬剤であり、典型的には、Ｍ期すなわち細胞周期の有糸分裂期の腫瘍細胞の微小管に対して活性がある。抗微小管剤の例としては、限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
植物性アルカロイドおよびテルペノイド由来薬剤には、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン等の有糸分裂阻害剤；並びにタキサン、例えば、限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、およびテセタキセル等の微小管ポリマー安定剤が含まれる。
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期で機能すると考えられている時期特異的な抗がん剤である。ジテルペノイドは微小管のｐ−チューブリンサブユニットを、このタンパク質との結合により、安定化すると考えられている。有糸分裂が停止されることに伴い該タンパク質の分解が阻害され、細胞死がもたらされると思われる。
ジテルペノイドの例としては、限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、およびテセタキセル等のタキサンが挙げられる。パクリタキセルはタイヘイヨウイチイの木、タクサスブレビフォリア（Taxus brevifolia）から単離された天然のジテルペン産物であり、ＴＡＸＯＬ（登録商標）として注射剤型で市販されている。ドセタキセルは、パクリタキセルの半合成誘導体であり、天然の前駆物質、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを使用して調製され、ヨーロッパイチイの木の針状葉から抽出される。ドセタキセルは、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射剤型で市販されている。
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の時期特異的な抗悪性腫瘍薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することにより細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用すると考えられている。結果として、結合されたチューブリン分子は微小管に重合できなくなる。有糸分裂は中期で停止され、続いて細胞死が起こると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられる。ビンブラスチン（ビンカロイコブラスチン硫酸塩）は、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として注射剤型で市販されている。ビンクリスチン（ビンカロイコブラスチン２２−オキソ−硫酸塩）はＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として注射剤型で市販されている。ビノレルビンは、酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として注射剤型で市販されている、半合成ビンカアルカロイド誘導体である。
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する非時期特異的な抗がん剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に入りアクア化し、ＤＮＡと鎖内架橋および鎖間架橋を形成することで腫瘍に有害な生物学的効果を引き起こすと考えられている。白金系配位錯体には、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、および（ＳＰ−４−３）−（シス）−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジン］白金（ＩＩ）が含まれる。シスプラチン（シス−ジアンミンジクロロ白金）はＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として注射剤型で市販されている。カルボプラチン、（白金、ジアンミン［１、１−シクロブタン−ジカルボン酸塩（２−）−０，０'］）はＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として注射剤型で市販されている。
アルキル化剤は概して非時期特異的な薬剤であり、強力な求電子物質である。典型的には、アルキル化剤は、ＤＮＡ分子の求核性部分、例えばリン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基間で、アルキル化によって共有結合を形成する。そのようなアルキル化により、核酸機能が妨害され、細胞死が引き起こされる。アルキル化剤の例としては、限定されないが、ブスルファン等のスルホン酸アルキル；アルトレタミンおよびチオテパ等のエチレンイミンおよびメチルメラミン誘導体；クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、およびウラムスチン等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン等のニトロソウレア；ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、およびテモゾロミド等のトリアゼンおよびイミダゾテトラジンが挙げられる。シクロホスファミド（２−［ビス（２−クロロエチル）−アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサアザホスホリン２−オキシド一水和物）は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として注射剤型または錠剤型で市販されている。メルファラン（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン）は、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として注射剤型または錠剤型で市販されている。クロラムブシル（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−ベンゼンブタン酸）は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）として錠剤型で市販されている。ブスルファン（１，４−ブタンジオールジメタンスルホン酸）は、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）として錠剤型で市販されている。カルムスチン（１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア］）は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として、凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されており、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として、凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。さらに、アルキル化剤には、（ａ）アルキル化様白金系化学療法剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、および（ＳＰ−４−３）−（シス）−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジン］白金（ＩＩ）；（ｂ）スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン；（ｃ）エチレンイミンおよびメチルメラミン誘導体、例えば、アルトレタミンおよびチオテパ；（ｄ）ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、トロホスファミド（trofosamide）、プレドニムスチン、メルファラン、およびウラムスチン（uramustine）；（ｅ）ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、ロムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンおよびストレプトゾシン；（ｆ）トリアゼンおよびイミダゾテトラジン、例えば、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、およびテモゾロミドが含まれる。
抗腫瘍性抗生物質は非時期特異的な薬剤であり、ＤＮＡと結合またはＤＮＡに挿入すると考えられている。これにより強固なＤＮＡ複合体または鎖切断が発生し、核酸の通常機能が妨害され、細胞死が引き起こされる。抗腫瘍抗生物質薬剤の例としては、限定されないが、アントラサイクリン、例えばダウノルビシン（リポソームダウノルビシンを含む）、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシンを含む）、エピルビシン、イダルビシン、およびバルルビシン；ストレプトマイセス関連薬剤、例えばブレオマイシン、アクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ポルフィロマイシン；並びにミトキサントロンが挙げられる。ダクチノマイシンはアクチノマイシンＤとしても知られており、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射剤型で市販されている。ダウノルビシン（（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオンハイドロクロライド）は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注射剤型で、またはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射剤型で市販されている。ドキソルビシン（（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８、１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオンハイドロクロライド）は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤＦ（登録商標）として注射剤型で市販されている。ブレオマイシンは、ストレプトマイセス・バーティシリウム（Streptomyces verticillus）の株から単離された細胞毒性糖ペプチド抗生物質の混合物であり、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。
トポイソメラーゼ阻害剤には、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、およびベロテカン；並びにトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、テニポシド、およびアムサクリンが含まれる。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、限定されないが、マンドレイク由来の時期特異的抗悪性腫瘍薬であるエピポドフィロトキシンが含まれる。エピポドフィロトキシンは、典型的には、細胞周期のＳおよびＧ２期において、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三元複合体を形成し、ＤＮＡ鎖切断を引き起こすことにより、細胞に作用する。鎖切断が蓄積することにより、細胞死が引き起こされる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されないが、エトポシド、テニポシドおよびアムサクリンが挙げられる。エトポシド（４'−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］）は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射剤型またはカプセル剤型で市販されており、一般的にはＶＰ−１６として知られている。テニポシド（４'−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］）は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射剤型で市販されており、一般的にはＶＭ−２６として知られている。
トポイソメラーゼＩ阻害剤には、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体が含まれる。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例としては、限定されないが、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、ベロテカンおよび７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０、１１−エチレンジオキシ−カンプトテシンの種々の光学形態（すなわち、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ））が挙げられ、米国特許第６，０６３，９２３号；同第５，３４２，９４７号；同第５，５５９，２３５号；同第５，４９１，２３７号および１９９７年１１月２４出願の係属中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号に記載されている。イリノテカＨＣｌ（（４Ｓ）−４，１１−ジブチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）−カルボニルオキシ］−１Ｈ−シラノ［３'，４'，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンハイドロクロライド）は、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として注射剤型で市販されている。イリノテカンはカンププトテシンの誘導体であり、その活性代謝物８Ｎ−３８と一緒に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合する。トポテカンＨＣｌ（（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３'，４'，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩）は、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として注射剤型で市販されている。
代謝拮抗剤には、（ａ）プリン類似体、例えばフルダラビン、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、およびチオグアニン；（ｂ）ピリミジン類似体、例えばフルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、エダトレキサート、フロクスウリジン、およびトロキサシタビン；（ｃ）葉酸代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、およびトリメトレキサートが含まれる。また、代謝拮抗剤には、チミジル酸合成酵素阻害剤、例えばフルオロウラシル、ラルチトレキセド、カペシタビン、フロクスウリジンおよびペメトレキセド；並びにリボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えばクラドリビン（claribine）、クロファラビンおよびフルダラビンも含まれる。代謝拮抗悪性腫瘍剤（antimetabolite neoplastic agent）は時期特異的な抗悪性腫瘍薬であり、典型的には細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用し、ＤＮＡ合成を阻害またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することにより、ＤＮＡ合成を制限する。その結果Ｓ期は進行せず、続いて細胞死が引き起こされる。代謝拮抗剤には、プリン類似体、例えばフルダラビン、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンリン酸およびチオグアニン；ピリミジン類似体、例えばフルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、エダトレキサート、フロクスウリジン、およびトロキサシタビン；葉酸代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、およびトリメトレキサートが含まれる。シタラビン（４−アミノ−１−ｐ−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン）は、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、一般的にはＡｒａ−Ｃとして知られている。メルカプトプリン（１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物）は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。チオグアニン（２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン）は、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビン（２'−デオキシ−２'，２'−ジフルオロシチジン一塩酸塩（ｐ−異性体））は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。
ホルモン療法には、（ａ）アンドロゲン、例えばフルオキシメステロンおよびテストラクトン；（ｂ）抗アンドロゲン薬、例えばビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、およびニルタミド；（ｃ）アロマターゼ阻害薬、例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、およびレトロゾール；（ｄ）副腎皮質ステロイド、例えばデキサメタゾンおよびプレドニゾン；（ｅ）エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロール；（ｆ）抗エストロゲン剤、例えばフルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェン（toremifine）；（ｇ）ＬＨＲＨのアゴニストおよびアンタゴニスト、例えばブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、およびトリプトレリン；（ｈ）プロゲスチン、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロール；並びに（ｉ）甲状腺ホルモン例えば、レボチロキシンおよびリオチロニンが含まれる。ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンとがんの成長および/または成長の欠如との間に関連性があるがんを治療するのに有用な化合物である。がん治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定されないが、アンドロゲン、例えばフルオキシメステロンおよびテストラクトン；抗アンドロゲン薬、例えばビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、およびニルタミド；アロマターゼ阻害薬、例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、ボロゾール（vorazole）、およびレトロゾール；副腎皮質ステロイド、例えばデキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン；エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロール；抗エストロゲン剤、例えばフルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン（toremifine）、ドロロキシフェン、およびイドキシフェン（iodoxyfene）、並びに米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号、および同第６，２０７，７１６号に記載された選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭＳ）；５α−レダクターゼ、例えばフィナステリドおよびデュタステリド；黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えばブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、およびトリプトレリン等のＬＨＲＨのアゴニストおよびアンタゴニスト；プロゲスチン、例えば酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロール；並びに甲状腺ホルモン、例えばレボチロキシンおよびリオチロニンが含まれる。
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞の増殖または分化等の細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤には、例えば、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
分子標的薬剤には、（ａ）受容体型チロシンキナーゼ（'ＲＴＫ'）阻害剤、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびネラチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤；バンデタニブ、セマキシニブ、およびセジラニブ等のＶＥＧＦＲ阻害剤；並びにＰＤＧＦＲ阻害剤；さらに、複数の受容体部位で作用し、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の両方を阻害するラパチニブ等のＲＴＫ阻害剤、並びにＣ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦＲのそれぞれで作用する阻害剤、例えば、限定されないが、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブおよびトセラニブ；イマチニブ等のＢＣＲ−ＡＢＬ、ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲの阻害剤；（ｂ）免疫抑制マクロライド抗菌剤、例えばバフィロマイシン、ラパマイシン（シロリムス）およびエベロリムス等のＦＫＢＰ結合剤；（ｃ）レチノイドおよびレキシノイド、例えばアダパレン、ベキサロテン、トランスレチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、およびＮ-（４-ヒドロキシフェニル）レチンアミド等の遺伝子治療薬剤、アンチセンス治療薬剤、および遺伝子発現調節物質；（ｄ）モノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、リツキシマブ、およびトラスツズマブ等の表現型指向性治療薬剤（phenotype-directed therapy agent）；（ｅ）ゲムツズマブオゾガマイシン等の免疫毒素；（ｆ）１３１Ｉ−トシツモマブ等の放射性免疫複合体；並びに（ｇ）がんワクチンが含まれる。
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の制御に関わる種々のタンパク質において、特異的なチロシン(tyrosyl)残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体キナーゼまたは非受容体キナーゼとして大まかに分類され得る。受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合領域、膜貫通領域、およびチロシンキナーゼ領域を有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞増殖の制御に関与し、増殖因子受容体と称される場合もある。
これらのキナーゼの多くが、例えば過剰発現や変異によって、不適切にまたは無制御に活性化されることにより、無制御な細胞増殖が引き起こされると示されている。従って、そのようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織の成長に関連している。従って、そのようなキナーゼの阻害剤により、がん治療の方法が提供され得る。
増殖因子受容体には、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様ドメイン及び上皮細胞増殖因子相同性ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。
いくつかの増殖受容体阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体および増殖因子受容体の機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al., Drug Discov. Today (1997), 2(2):50-63;およびLofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London.に記載される。受容体型チロシンキナーゼ阻害剤の具体例には、限定されないが、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびイマチニブが挙げられる。
増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと称される。抗がん剤の標的または潜在的な標的である、本発明において有用な非受容体型チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトンチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。そのような非受容体キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼの機能を阻害する薬剤は、Sinh、S. and Corey、S.J.、J. Hematotherapy & Stem Cell Res. (1999) 8(5): 465 - 80;およびBolen、J.B.、Brugge、J.S.、Annual Review of Immunology. (1997) 15: 371-404に記載されている。
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、様々な酵素またはアダプタータンパク質、例えばＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰ中で結合しているＳＨ２またはＳＨ３ドメインを妨害する薬剤である。抗がん剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインについては、Smithgall、T.E.、J. Pharmacol. Toxicol. Methods. (1995)、34(3): 125-32で論じられている。セリントレオニンキナーゼ阻害剤には、ＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー、例えばＲａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（Mitogen or Extracellular Regulated Kinase）（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカー；並びにプロテインキナーゼＣファミリーメンバーブロッカー、例えばＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）のブロッカーが含まれる。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼ。そのようなセリントレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Yamamoto、T.、Taya、S.、Kaibuchi、K.、J. Biochemistry. (1999) 126 (5): 799-803; Brodt、P、Samani、A、& Navab、R、Biochem. Pharmacol. (2000) 60:1101-1107; Massague、J.、Weis-Garcia、F.、Cancer Surv. (1996) 27:41-64; Philip、P.A、and Harris、AL、Cancer Treat. Res. (1995) 78: 3-27; Lackey、K. et al. Bioorg. Med. Chem. Letters、(2000) 10(3): 223-226; U.S. Patent No. 6,268,391;およびMartinez-Lacaci、I.、et al.、Int. J. Cancer (2000)、88(1): 44-52に記述されている。ホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤、例えばＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕのブロッカーも、本発明において有用である。そのようなキナーゼについては、Abraham、RT. Current Opin. Immunol. (1996)、8(3): 412-8; Canman、C.E.、Lim、D.S.、Oncogene (1998) 17(25): 3301-8; Jackson、S.P.、Int. J. Biochem. Cell Biol. (1997) 29(7):935-8;およびZhong、H. et al.、Cancer Res. (2000) 60(6):1541-5で論じられている。ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、例えばホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似体も、本発明において有用である。そのようなシグナル伝達阻害剤は、Powis、G.、and Kozikowski A、(1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、ed.、Paul Workman and David Kerr、CRC Press 1994、Londonに記述されている。
シグナル伝達経路阻害剤の別のグループは、Rａｓ癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が含まれる。そのような阻害剤は、野生型変異ｒａｓ（wild type mutant ras）を含む細胞においてｒａｓの活性化を遮断することにより、抗増殖薬剤として作用することが示されている。ｒａｓ癌遺伝子阻害については、Scharovsky、O.G.、Rozados、V.R、Gervasoni、SI、Matar、P.、J. Biomed. Sci. (2000) 7(4): 292-8; Ashby、M.N.、Curr. Opin. Lipidol. (1998) 9(2): 99 -102;およびOliff、A.、Biochim. Biophys. Acta、(1999) 1423(3):C19-30で論じられている。
上記のように、受容体キナーゼとリガンドとの結合に対する抗体アンタゴニストは、シグナル伝達阻害剤としても機能し得る。このシグナル伝達経路阻害剤の群には、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合領域に対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Green、M.C. et al.、Cancer Treat. Rev.、(2000) 26(4): 269-286を参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Stern, DF, Breast Cancer Res. (2000) 2(3):176-183を参照）；および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken、R.A. et al.、Cancer Res. (2000) 60(18):5117-24を参照）が挙げられる。
また、非受容体キナーゼ血管新生阻害剤も、本発明において使用され得る。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２に関連した血管新生の阻害剤については、上記においてシグナル伝達阻害剤に関して論じられている（どちらの受容体も受容体型チロシンキナーゼである）。血管新生は、一般的に、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナリングに関連しているが、それは、ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤は血管新生、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているためである。従って、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤と血管新生阻害剤との組み合わせは道理に適っている。従って、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤との組み合わせにおいて使用され得る。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドには結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害することが予想されるインテグリン（αｖβ３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）もまた、開示されたｅｒｂファミリー阻害剤との組み合わせにおいて有用となり得る（Bruns、CJ et al.、Cancer Res. (2000)、60(11): 2926-2935; Schreiber AB、Winkler ME、& Derynck R.、Science (1986) 232(4755):1250-53; Yen L. et al.、Oncogene (2000) 19(31): 3460-9を参照）。
また、免疫療法投与計画において使用される薬剤も、式（Ｉ）の化合物との組み合わせにおいて有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を生み出すための免疫戦略がいくつか存在する。これらの戦略は、一般的に、腫瘍ワクチン法の領域におけるものである。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いるｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル経路の阻害との組み合わせによって、大いに増強され得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチについての考察は、Reilly RT、et al.、Cancer Res. (2000) 60(13):3569-76;およびChen Y、et al.、Cancer Res. (1998) 58(9):1965-71において見出される。
また、アポトーシス促進投与計画において使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も、本発明の組み合わせにおいて使用され得る。Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーのタンパク質はアポトーシスを遮断する。従って、ｂｃｌ−２の発現上昇は、化学療法抵抗性と関連している。上皮増殖因子（ＥＧＦ）が、ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス性メンバーを刺激することが研究により示されている。従って、腫瘍におけるｂｃｌ−２発現を減少させるよう設計された戦略は、臨床的利点を実証しており、すなわちジェンタ社（Ｇｅｎｔａ）のＧ３１３９ ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドが、現在第ＩＩ／第ＩＩＩ相試験の実施中である。ｂｃｌ−２に向けた、アンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるそのようなアポトーシス促進戦略については、Waters JS, et al., J. Clin. Oncol. (2000) 18(9): 1812-23;およびKitada S, et al. Antisense Res. Dev. (1994) 4(2): 71-9で論じられている。
細胞周期シグナリング阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるプロテインキナーゼファミリー、およびそれらとサイクリンと称されるタンパク質ファミリーとの相互作用は、真核生物の細胞周期を通して進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の活性化および不活性化の同調が、細胞周期を通した通常の進行に必要である。細胞周期シグナリングの阻害剤が、いくつか開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ並びにそれらの阻害剤の例には、例えば、RosaniaGR & Chang Y-T.、Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-30に記載されている。
他の分子標的薬剤には、免疫抑制マクロライド抗菌剤、ラパマイシン等のＦＫＢＰ結合剤；レチノイドおよびレキシノイド（rexinoid）、例えばアダパレン、ベキサロテン、トランスレチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、およびＮ−（４ヒドロキシフェニル）レチンアミド等の遺伝子治療薬剤、アンチセンス治療薬剤、および遺伝子発現調節物質；表現型指向性治療薬剤（phenotype-directed therapy agent）、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、リツキシマブ、およびトラスツズマブ等のモノクローナル抗体；ゲムツズマブオゾガマイシン、放射性免疫複合体、例えば１３１−トシツモマブ等の免疫毒素；並びにがんワクチンが含まれる。
抗腫瘍性抗生物質には、（ａ）ダウノルビシン（例えばリポソームダウノルビシン）、ドキソルビシン（例えばリポソームドキソルビシン）、エピルビシン、イダルビシン、およびバルルビシン等のアントラサイクリン；（ｂ）ブレオマイシン、アクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ポルフィロマイシン等のストレプトマイセス関連薬剤；並びに（ｃ）ミトキサントロンおよびピクサントロン等のアントラセンジオンが含まれる。アントラサイクリンには３つの作用機序があり、それらは、ＤＮＡ／ＲＮＡ鎖の塩基対間に挿入すること；トポイソメラーゼＩＩ酵素を阻害すること；およびＤＮＡおよび細胞膜を損傷させる鉄仲介性遊離酸素ラジカルを生成することである。アントラサイクリンは一般的に、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤と特徴付けられる。
モノクローナル抗体には、限定されないが、マウス、キメラ、または部分的もしくは完全にヒト化されたモノクローナル抗体が含まれる。そのような治療用抗体（therapeutic antibody）には、限定されないが、細胞表面または細胞内のいずれかの腫瘍またはがん抗原に向けられた抗体が含まれる。また、そのような治療用抗体には、限定されないが、ＣＫ２に直接的または間接的に関連する標的または経路に向けられた抗体も含まれる。さらに治療用抗体（Therapeutic antibody）には、限定されないが、本発明の化合物に関連する標的又は経路に直接相互作用する標的又は経路に向けられた抗体が含まれ得る。一変形例において、治療用抗体には、限定されないが、アバゴボマブ（Abagovomab）、アデカツムマブ、アフツズマブ、アラシズマブ・ペゴール（Alacizumab pegol）、アレムツズマブ、ペンテト酸アルツモマブ（Altumomab pentetate）、アナツモマブ・マフェナトクス（Anatumomab mafenatox）、アポリズマブ、バビツキシマブ（Bavituximab）、ベリムマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ・メルタンシン（Bivatuzumab mertansine）、ブリナツマブ（Blinatumomab）、ブレンツキシマブ・ベドチン、カンツズマブ・メルタンシン、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ・ボガトックス（Citatuzumab bogatox）、シクスツムマブ（Cixutumumab）、シバツズマブ・テトラキセタン（Clivatuzumab tetraxetan）、コナツムマブ（Conatumumab）、ダセツズマブ、デツモマブ（Detumomab）、エクロメキシマブ（Ecromeximab）、エドレコロマブ、エロツズマブ（Elotuzumab）、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（Ertumaxomab）、エタラシズマブ（Etaracizumab）、ファーレツズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ（Fresolimumab）、ガリキシマブ、グレムバツムマブ・ベドチン（Glembatumumab vedotin）、イブリツモマブ・チウキセタン、インテツムマブ（Intetumumab）、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、イラツムマブ（Iratumumab）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ（Lucatumumab）、ルミリキシマブ、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミツモマブ（Mitumomab）、ナコロマブ・タフェナトクス（Nacolomab tafenatox）、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、ネシツムマブ、ニモツズマブ（Nimotuzumab）、オファツムマブ、オララツマブ（Olaratumab）、オポルツズマブ・モナトクス（Oportuzumab monatox）、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムツモマブ（Pemtumomab）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（Pintumomab）、プリツムマブ（Pritumumab）、ラムシルマブ、リロツムマブ（Rilotumumab）、リツキシマブ、ロバツムマブ（Robatumumab）、シブロツズマブ（Sibrotuzumab）、タカツズマブ・テトラキセタン（Tacatuzumab tetraxetan）、タプリツモマブ・パプトクス（Taplitumomab paptox）、テナツモマブ（Tenatumomab）、チシリムマブ（Ticilimumab）、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブセルモロイキン（Tucotuzumab celmoleukin）、ベルツズマブ、ボロシキシマブ、ボツムマブ（Votumumab）、ザルツムマブ、およびザノリムマブ等の抗がん剤が含まれる。いくつかの実施形態では、そのような治療用抗体には、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、パンチツムマブ（pantitumumab）、リツキシマブ、トシツモマブ、およびトラスツズマブが含まれ；他の実施形態では、そのようなモノクローナル抗体には、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、リツキシマブ、およびトラスツズマブが含まれ；あるいは、そのような抗体には、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、およびパンチツムマブ（pantitumumab）が含まれる。更に別の実施形態において、感染症治療において有用な治療用抗体には、限定されないが、アフェリモマブ、エフングマブ（Efungumab）、エクスビビルマブ（Exbivirumab）、フェルビズマブ（Felvizumab）、フォラビルマブ（Foravirumab）、イバリズマブ（Ibalizumab）、リビビルマブ（Libivirumab）、モタビズマブ、ネバクマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パノバクマブ（Panobacumab）、ラフィビルマブ（Rafivirumab）、ラキシバクマブ、レガビルマブ、セビルマブ（Sevirumab）、テフィバズマブ（Tefibazumab）、ツビルマブ（Tuvirumab）、およびウルトキサズマブが含まれる。更なる実施形態において、治療用抗体は炎症および／または自己免疫障害の治療において有用であり得、例えば、限定されないが、アダリムマブ、アツリズマブ（Atlizumab）、アトロリムマブ（Atorolimumab）、アセリズマブ（Aselizumab）、バピニューズマブ、バシリキシマブ、ベンラリズマブ（Benralizumab）、ベルチリムマブ（Bertilimumab）、ベシレソマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、セデリズマブ（Cedelizumab）、セルトリズマブ・ペゴール、クレノリキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エドバコマブ（Edobacomab）、エファリズマブ、エルリズマブ（Erlizumab）、フェザキヌマブ（Fezakinumab）、フォントリズマブ、フレソリムマブ（Fresolimumab）、ガンテネルマブ（Gantenerumab）、ガビリモマブ（Gavilimomab）、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ（Gomiliximab）、インフリキシマブ、イノリモマブ、ケリキシマブ、レブリキズマブ（Lebrikizumab）、レルデリムマブ（Lerdelimumab）、メポリズマブ、メテリムマブ（Metelimumab）、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オクレリズマブ、オヅリモマブ（Odulimomab）、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パスコリズマブ（Pascolizumab）、プリリキシマブ（Priliximab）、レスリズマブ、リツキシマブ、ロンタリズマブ（Rontalizumab）、ロベリズマブ（Rovelizumab）、ルプリズマブ（Ruplizumab）、シファリムマブ（Sifalimumab）、シプリズマブ、ソラネズマブ、スタムルマブ（Stamulumab）、タリズマブ、タネズマブ、テプリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ（Toralizumab）、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、ベパリモマブ（Vepalimomab）、ビジリズマブ、ザノリムマブ、およびゾリモマブ・アリトクス（Zolimomab aritox）が含まれる。更に別の実施形態において、そのような治療用抗体には、限定されないが、アダリムマブ、バシリキシマブ、セルトリズマブ・ペゴール、エクリズマブ、エファリズマブ、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、およびオマリズマブが含まれる。あるいは、治療用抗体にはアブシキシマブまたはラニビズマブが含まれ得る。一般的に、治療用抗体はコンジュゲートされていない、放射性核種、サイトカイン、トキシン、薬物活性化酵素または薬物充填リポソームとコンジュゲートされている。
Ａｋｔ阻害剤には、１Ｌ６-ヒロドキシメチル−カイロ−イノシトール−２−（Ｒ）−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロカルボネート、ＳＨ−５（カルバイオケム社カタログ番号１２４００８）、ＳＨ−６（カルバイオケム社カタログ番号１２４００９）、カルバイオケム社カタログ番号１２４０１１、トリシリビン（ＮＳＣ１５４０２０、カルバイオケム社カタログ番号１２４０１２）、１０−（４'−（Ｎ−ジエチルアミノ）ブチル）−２−クロロフェノキサジン、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ２（３−ホルミルクロモンチオセミカルバゾン）、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、ＧＳＫ６９０６９３（４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール）、ＳＲ１３６６８（（２，１０−ジカルベトキシ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール）、ＧＳＫ２１４１７９５、ペリホシン、ＧＳＫ２１１１０１８３、ＸＬ４１８、ＸＬ１４７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＢＥＺ−２３５［２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル］、ＰＸ−８６６（（酢酸（１Ｓ，４Ｅ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−［４−ジアリルアミノメチレン−６−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−１１−イル エステル））、Ｄ-１０６６６９、ＣＡＬ−１０１、ＧＤＣ０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルフォリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＳＦ１１２６、ＳＦ１１８８、ＳＦ２５２３、ＴＧ１００−１１５［３−［２，４−ジアミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）プテリジン−７−イル］フェノール］が含まれる。例えば、ＢＥＺ−２３５、ＰＸ−８６６、Ｄ１０６６６９、ＣＡＬ-１０１、ＧＤＣ０９４１、ＳＦ１１２６、ＳＦ２５２３等のいくつかの阻害剤もまた、当該技術分野においてＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と同定されており；ＰＩ−１０３［３−［４−（４−モルホリニルピリド［３'，２'：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノールハイドロクロライド］等のさらなる例も、当業者に周知である。さらなる周知のＰＩ３Ｋ阻害剤には、ＬＹ２９４００２［２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン］およびワートマニンが含まれる。当業者に既知のｍＴＯＲ阻害剤には、テムシロリムス、デフォロリムス、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、およびバイオリムスＡ９が含まれる。そのような阻害剤の代表的な一部には、テムシロリムス、デフォロリムス、ゾタロリムス、およびバイオリムスＡ９が含まれる。
ＨＤＡＣ阻害剤には、（ｉ）トリコスタチンＡ、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）およびベリノスタット（ＰＸＤ１０１）等のヒドロキサム酸（ｉｉ）トラポキシンＢ等の環式ペプチド、およびロミデプシン（ＮＳＣ６３０１７６）等のデプシペプチド、（ｉｉｉ）ＭＳ−２７５（３−ピリジルメチル−Ｎ−｛４−［（２−アミノフェニル）−カルバモイル］−ベンジル｝−カルバメート）、ＣＩ９９４（４−アセチルアミノ−Ｎ−（２アミノフェニル）−ベンズアミド）およびＭＧＣＤ０１０３（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）等のベンズアミド、（ｉｖ）求電子性ケトン、（ｖ）フェニル酪酸およびバルプロ酸等の脂肪族酸化合物が含まれる。
Ｈｓｐ９０阻害剤には、ゲルダナマイシン、１７-ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノ−エチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）、タネスピマイシン（１７-ＡＡＧ、１７−アリルアミノ−１７-デメトキシゲルダナマイシン）、ＥＣ５、レタスピマイシン（ＩＰＩ−５０４、１８，２１−ジデヒドロ−１７−デメトキシ−１８，２１−ジデオキソ−１８，２１−ジヒドロキシ−１７−（２-プロペニルアミノ）−ゲルダナマイシン）、およびハービマイシン等のベンゾキノンアンサマイシン；ＣＣＴ０１８１５９（４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾダイオキシン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−エチル−１，３−ベンゼンジオール）等のピラゾール；ラディシコール等のマクロライド；並びにＢＩＩＢ０２１（ＣＮＦ２０２４）、ＳＮＸ−５４２２、ＳＴＡ−９０９０、およびＡＵＹ９２２が含まれる。
種々の薬剤には、アルトレタミン、亜ヒ酸、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レバミゾール、ミトタン、オクトレオチド、プロカルバジン、スラミン、サリドマイド、レナリドマイド、メトキサレンおよびポルフィマーナトリウム等の光線力学的化合物（photodynamic compound）、並びにボルテゾミブ等のプロテアソーム阻害剤が含まれる。
生物学的療法薬剤には、インターフェロン−α２ａおよびインターフェロン−α２ｂ等のインターフェロン、並びにアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、およびオプレルベキン等のインターロイキンが含まれる。
がん細胞に対して作用することを目的とするこれらの抗がん剤に加えて、保護剤または補助剤、例えば、アミホスチン（armifostine）、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、およびメスナ等の細胞保護剤、パミドロン酸（parmidronate）およびゾレドロン酸等のホスホン酸、エポエチン、ダルベポエチン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、およびサルグラモスチム等の刺激因子の使用を含む併用療法も想定される。
以下の実施例は例証であり、本発明を制限しない。
実施例１ ５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３ｇ，１６ｍｍｏｌ）をアンモニウムヒドロキシド溶液（４８ｍＬ）と一緒に加えた。不均一系反応は８５℃で１２時間環流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥した。生成物５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを、収率８８％でオフホワイトの固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝１６９）
実施例２ ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルカルバマートの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２．４ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ，１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（３５ｍL）に加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ）で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び蒸発乾固した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルカルバマートを、収率９８％でオフホワイトの固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔ−Ｂｕｔｙｌ＝２１３）。
実施例３ ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルカルバマートの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ（３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルカルバマート（３．７ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（７．７ｍＬ，８２．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加完了後、該反応物を室温にまで温め、８時間撹拌した。その後該反応物を氷冷された６Ｎ水酸化ナトリウムにゆっくりと加えることにより反応停止処理をした。混合物を水で希釈し、固体を濾過により回収した。該固体を何度か水で洗浄し、真空下で一晩乾燥した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルカルバマートを固体として収率２７％で回収した。該生成物は、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）を用いて最初に脱保護化されない限り、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）上でイオン化されなかった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝１９７）
実施例４ ７−アミノ−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルカルバマート（１．１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を、３−クロロアニリン（２．４ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と一緒に１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に加えた。反応物を９５℃で１２時間加熱し、室温にまで冷却し、水で希釈し、濾過した。液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）による、集めた固体の分析により、生成物質量（Ｍ＋１＝２８８）ならびにクロロ アニリン イミンを伴う生成物の質量（Ｍ＋１＝３９７）も示された。該混合物を所望の生成物に完全に変換するために、該固体を６ｍＬの濃メタノールと塩酸水溶液（１：１）で溶解し、６０℃で１．５時間加熱した。該反応物を氷冷した６Ｎ水酸化ナトリウムにゆっくりと加えることにより反応停止処理をした。該混合物を水で希釈し、固体を濾過により回収した。該固体を何度か水で洗浄し、真空下で乾燥した。生成物７−アミノ−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドをオレンジ色−赤色の固体として、収率３８％で回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２８８）
実施例５ ５−（（７−アミノ−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
反応バイアルに、７−アミノ−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４１１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をヒダントイン（１４３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１４１μＬ，１．４ｍｍｏｌ）と一緒にエタノール（５．２ｍＬ）に加えた。該反応物を、８０℃で６０分間、マイクロ波で加熱した。該反応物を室温まで冷却し及び水で希釈した。該固体を濾過により回収し、水及び低温エタノールで洗浄した。物質を真空下で一晩乾燥した。生成物５−（（７−アミノ−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンは赤い色の固体として収率５４％で回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７０）
実施例６ Ｎ−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2013512903
反応バイアルに、５−（（７−アミノ−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＨＢＴＵ（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ），ＤＩＥＡ（２８μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＦ（０．２ｍＬ）に加えた。該反応物を室温で８時間撹拌し、９５℃で４時間加熱した。Sその後該反応物を室温まで冷却し及び水で希釈した。固体を濾過により回収し、水、１Ｎ塩酸水溶液及びさらに水で洗浄した。その後物質を５％のＤＣＭ／メタノールに溶解し、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製した。単離した分画を合わせ、蒸発乾固した。物質を１ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を窒素流下の蒸発により除去し、粗物質は１Ｎ水酸化ナトリウム次いで水で洗浄した。固体を濾過により回収し及び真空下で一晩乾燥した。生成物Ｎ−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを固体として、収率２％で回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４８１）
下の表１は化合物Ａ１及びＢ１として列挙された実施例５及び６の生物活性を示す。
（表１）
Figure 2013512903
実施例７ ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
Figure 2013512903
ＡＣＮ中の５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１４８μｌ，１．０６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（７５μｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で一晩環流した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、及び水で洗浄した。結果として得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、１５６ｍｇの５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２０９）
実施例８ ５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ中の５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１５６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）に、塩化ホスホリル（２０５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間撹拌した。超過の塩化ホスホリルを反応停止するために氷を加え、該混合物を１Ｍ水酸化ナトリウムで中和した。ＤＣＭを加え、生成物を３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。いくらか残留したＤＭＦは取り除くことはできなかった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２３７）
実施例９ ５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
１，４−ジオキサン中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１７７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）に、３−クロロアニリン（３９７μｌ，３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、１２０℃で６０分間、マイクロ波で加熱した。沈殿物を濾去し、濾液を分取薄層クロマトグラフィーで精製し（１％メタノール／ＤＣＭ）、２６ｍｇ（収率１１％）の５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３２８）
実施例１０ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
エタノール中の５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）に、ヒダントイン（８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（８μｌ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７０℃で週末中撹拌した。不溶性物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで濾液をメタノールに溶解し及び分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により単離し、５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１０）
実施例１１ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−フルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（０．２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）はエタノール（２ｍＬ）に懸濁させたた。３−フルオロアニリン（１８９ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで４Ｍ塩酸／ジオキサン（０．３ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を８０℃で６時間加熱し、ついで揮発物質は真空下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、６Ｍ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ１２にまで調整した。溶液を０．５時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（５−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル)カルバマート及び対応するイミンの混合物である、沈殿物を濾過により単離し、真空下で乾燥した。イミンはメタノール（９ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）及び６Ｍ塩酸（９ｍＬ）に溶解し、６０℃で５時間加熱することにより加水分解した。該溶液を氷（５０ｍＬ）上に注ぎ、６Ｍ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ１２にまで調節した。沈殿物を濾過により単離し真空下で乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（５−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル)カルバマート（１７２ｍｇ，９３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３１２）
実施例１２ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−フルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（６９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）及びピペリジン（６９μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．１ｍＬ）に溶解した７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−フルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（７２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）に加えた。該反応物を８０℃で加熱した。１５時間後、該反応物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を回収して１：１のエタノール：水（５ｍＬ）で洗浄した。明るい黄色の固体を真空下で乾燥し、（Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−フルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た（２５ｍｇ，３工程で１０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５０７）
以下の表２Ａに記載する化合物は実施例１１及び実施例１２で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表２Ｂは表２Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表２Ａ）
Figure 2013512903
（表２Ｂ）
Figure 2013512903
実施例１３ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
３，５−ジフルオロアニリン（２９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（６７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に加えた。その後ラセミＢＩＮＡＰ（６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封し、１１０℃で２０分間、マイクロ波を照射した。ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加え、溶液を濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）に溶解した。１時間後、該溶液を空気流下で濃縮した。残渣を２０％の２−プロパノール／ヘキサンで摩砕した。生成物を濾過し７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３９ｍｇ，８０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３３０）
以下の表３に記載される化合物は実施例１３で実施された化学反応と類似した化学反応を用いて調整した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。
（表３）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例１４ （Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（２８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（４２μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中に溶解した７-（シクロプロピルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に加えた。該反応物を８０℃で加熱した。１２時間後、該反応物を室温まで冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、沈殿物を回収し、１：１のエタノール：水（５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥し、（Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１８ｍｇ，３工程で２８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４０）
以下の表に記載される化合物は実施例１４で実施された化学反応と類似した化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）で特徴付けられた。表４Ｂは表４Ａに列挙する化合物の生物活性を示す。
（表４Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表４Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
以下の表５に記載される化合物は実施例１３及び実施例１４と類似した化学反応を用いて以下の一般的なスキームに従って調製した。
Figure 2013512903
（表５）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例１５ ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
１，４ジオキサン１ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピルメチル）カルバマート（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（６５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ），（＋）−ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ），３−クロロ−４−フルオロアニリン（３１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、１１０℃で２０分、マイクロ波で加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、生成物をエーテルで抽出した。次いで有機層を減圧下で濃縮し、及び粗生成物を、室温で１時間、ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の混合物（１：１）に溶解した。該反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンで濃縮した。該反応混合物に、エーテル／ヘキサン（１：１）を加え、フラスコは１０分間超音波処理し、濾過し、黄色の沈殿物を得た。該沈殿物をヘキサンで洗浄し、５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４６０）
実施例１６ ５−（（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
エタノール１．０ｍＬ中の５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）に、ヒダントイン（９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）(８μｌ)を加えた。反応物を一晩８０℃で加熱し、室温まで冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、２０ｍｇ（収率３１％）の黄色の粉末として（Ｚ）−５−（（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４２）
以下の表に記載される化合物は実施例１５及び実施例１６で実施された化学反応と類似した化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）で特徴付けられた。表６Ｂは表６Ａに列挙する化合物の生物活性を示す。
（表６Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表６Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例１７ ｔｅｒｔ−ブチル ５−アジド−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）に、アジ化ナトリウム（１５０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後該反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、及び高真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ５−アジド−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートを得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３４４）
実施例１８ ５−アミノ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
粗生成物、ｔｅｒｔ−ブチル ５−アジド−３−ホルミルピラゾロ ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートにエタノール内のパラジウム炭素１０重量％を用いて水素付加を供した。該反応物を３時間水素下で撹拌した。該混合物をセライトを通じて濾過し、酢酸エチルとヘキサンの１：１の混合物で超音波処理した。黄色の固体を濾過し、及び減圧下で乾燥し、及び室温で１時間ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）で溶解した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を高真空下で濃縮し乾燥して、３１０ｍｇ（３工程で収率９５％）の生成物として、５−アミノ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２１８）
実施例１９ （Ｚ）−５−（（５−アミノ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
エタノール１．０ｍＬ中の５−アミノ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（７５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）にヒダントイン（３４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及びピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（３３μｌ）を加えた。該反応物を８０℃で一晩加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し黄色の沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、４５ｍｇ（収率４４％）の（Ｚ）−５−（（５−アミノ−７−(シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３００）
実施例２０ メチル ７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルカルバマートの合成
Figure 2013512903
テトラヒドロフラン１．０ｍＬ中の５−アミノ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸メチル（３５μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３９μｌ）を加えた。該反応混合物を６０℃で１時間加熱した。該反応物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、及び高真空下で濃縮し、メチル ７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルカルバマートを得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２７６）
実施例２１ （Ｚ）−メチル７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルカルバマートの合成
Figure 2013512903
エタノール１．０ｍＬ中のメチル ７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルカルバマート（３３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）にヒダントイン（１２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（１１μｌ）を加えた。該反応物を８０℃で２時間加熱した。該反応物を室温まで冷却し、黄色の沈殿物を濾過し、及びエタノールで洗浄し、１５ｍｇ（収率４０％）の（Ｚ）−メチル７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルカルバマートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３５８）
実施例２２ Ｎ−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2013512903
テトラヒドロフラン１．０ｍＬ中の５−アミノ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（工程ｂ）（５８ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）に、シクロプロパン カルボニル クロリド（３８μｌ，０．４１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３９．０μｌ）を加えた。該反応混合物を６０℃で１時間加熱した。該反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、高真空で濃縮し、Ｎ−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程にもちいた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２８６）
実施例２３ （Ｚ）−Ｎ−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成
Figure 2013512903
エタノール１．０ｍＬ中のＮ−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に、ヒダントイン（２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（２４μｌ）を加えた。該反応物を８０℃で２時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、メタノールで希釈した。生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、１４ｍｇ（収率２０％）の（Ｚ）−Ｎ−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン-5-イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６８）
下表に記載される化合物は実施例２０及び実施例１６で実施された化学反応と類似した化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表７Ｂは表７Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表７Ａ）
Figure 2013512903
（表７Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２４ ５−（（５−（クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（０．５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（１．２１ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）及びヒダントイン（３５６ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１１０℃の熱浴に４日間配置した。該溶液を室温まで冷却し水（１５ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、エタノール（５ｍＬ）で、次いで塩化メチレン（５ｍＬ）で摩砕して、（Ｚ）−５−（（５−（クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２０２ｍｇ，４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８５％純粋，ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋１］＋
実施例２５ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（５−（クロロ−７−(シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．２ｍＬ）に懸濁させた。４，４−ジフルオロピペリジン ヒドロクロリド（６０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６７μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、該反応物に、１４０℃で２０分間、マイクロ波を照射した。生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し、（Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５．９ｍｇ，１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ４０４ ［Ｍ＋１］＋
実施例２６ ５−（シクロペンチルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（１．０当量，１０５ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）をバイアルの中のＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１．５当量，６４ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルアミン（１．５当量，４６μｌ，０．４６５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５０℃で１時間撹拌した。さらにシクロペンチルアミン（１．５当量，４６μｌ，０．４６５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を７０℃で２時間撹拌した。水を加え結果として得られた沈殿物を濾過し及び乾燥し、１３０ｍｇの固体を得た。該固体をジオキサン（４ｍｌ）中のＨＣｌ ４Ｎ中で、室温で４時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）及び６Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍｌ）を加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。該反応物を次いで６０℃で一晩撹拌し、イミン加水分解を完了した。該反応物を６Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、化合物を塩化メチレンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、及び揮発物質の蒸発後、物質をエチル塩酸で摩砕し、固体を形成した。５−（シクロペンチルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを濾過により固体として単離した（２１mg）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７ ５−（（５−（シクロペンチルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
５−（シクロペンチルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１．０当量，２０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を、エタノール中（０．３ｍＬ）中のヒダントイン（２．８当量，２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とバイアルの中で混合した。ピペリジン（２．９当量，２０μｌ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。該混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、及び乾燥した。（Ｚ）−５−（（５−（シクロペンチルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンは固体として単離した（２５ｍｇ，１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
以下表６に列挙する化合物は実施例２５、実施例２６及び実施例２７である。
（表８）
Figure 2013512903
実施例２８ （Ｒ，Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｒ，Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンは（Ｚ）−５−（（５−（シクロプロピルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを調製するために用いられた化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。該化合物は固体として単離した（８４ｍｇ，収率７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９ （Ｚ）−５−（（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン ２，２，２−トリフルオロアセタートの合成
Figure 2013512903
５−クロロ−３−ホルミピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（１．０当量，１１３ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）をトランス−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバマート（１．０当量，８１ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中の炭酸カリウム（５．０当量，２３２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）とバイアルの中で混合した。該混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。水を加え、固体を濾過し及び乾燥した。該化合物をエタノール（２ｍｌ）中のヒダントイン（３．０当量，１００ｍｇ），ピペリジン（３．０当量，１００μｌ）で、８５℃〜９０℃で４．５時間処理した。水を加え、固体を濾過し及び乾燥した。粗固体を塩化メチレン（５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に懸濁させ、及び該混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物質を蒸発させた。残渣をメタノール及び水に溶解し、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製処理した。ジーンバック蒸発の後、（Ｚ）−５−（（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン ２，２，２−トリフルオロアセタートは黄色の固体として単離した（９６ｍｇ，収率５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９９％純粋，ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。２つの異性体が検出された（比：９７．５％及び２．５％）。
以下の化合物を実施例２６、実施例２７、実施例２８及び実施例２９で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表９Ｂは表９Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表９Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表９Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例３０ Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン-5-イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミドの合成スキーム
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン ２，２，２−トリフルオロアセタート（１．０当量，１０ｍｇ，０．０１９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．２当量，４μｌ，０．０２２９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．１ｍｌ）中で溶解した。無水酢酸（１．０当量，２μｌ，０．０２１１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、結果として得られた沈殿物を濾過し及び乾燥し、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン-５-イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミドが固体（８ｍｇ）として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ４３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１ ３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）シクロヘキシル）−１，１−ジメチルウレア ２，２，２−トリフルオロアセタートの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン ２，２，２−トリフルオロアセタート（１０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（１．２当量，４．１μｌ）を無水ＮＭＰ（０．１ｍｌ）中で混合した。ジメチルカルバミド酸クロリド（１．０当量，１．８μｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。該反応物をＮＭＰ（１．５ｍｌ）及び２，３滴の水で希釈した。該化合物は分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製し及びジーンバックで蒸発後に単離した。３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）シクロヘキシル）−１，１−ジメチルウレア ２，２，２−トリフルオロアセタート。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｚ：Ｅ 比： ８６：１３
以下の分子は、適当なアミン及び無水又はアシルクロリド、塩化スルファモイル、塩化スルホニル又はクロロギ酸エステルを用いる実施例３０及び実施例３１で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。化合物は分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製し、ジーンバック蒸発の後に単離し、液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表１０Ｂは表１０Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表１０Ａ）
Figure 2013512903
（表１０Ｂ）
Figure 2013512903
表１０の以下の分子は、実施例２６、実施例２７、実施例２８及び実施例２９で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。
（表１０）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例３２ ｔｅｒｔ−ブチル ５−（ベンジルチオ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
ジイソプロピルエチルアミン（２５６μＬ，１．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍＬ）に懸濁させたｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（２５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）に加えた。ベンジル メルカプタン（１９１μＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物は約２分後には均質だった。１０分後、該反応物をエタノール（３ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル ５−（ベンジルチオ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（１４８ｍｇ，４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ４２５ ［Ｍ＋１］＋
実施例３３ ５−（（５−（ベンジルチオ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（６７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（６６μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．１ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル ５−（ベンジルチオ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（９５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。該反応物を８０℃で加熱した。１５時間後、該反応物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を回収して、１：１のエタノール：水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでエタノール（３ｍＬ）で洗浄した。明るい黄色の固体を真空で乾燥し、（Ｚ）−５−（（５−（ベンジルチオ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（７５ｍｇ，６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ５０７ ［Ｍ＋１］＋
５−（（５−（ベンジルチオ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解した。１時間後、該溶液を空気流下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３ｍＬ）で摩砕し及び沈殿物を回収し、（Ｚ）−５−（（５−（ベンジルチオ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５９ｍｇ，９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ４０７ ［Ｍ＋１］＋
（表１１）
Figure 2013512903
実施例３４ ５−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
エタノール中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４４０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）に、チアゾリジン−２，４−ジオン（４５８ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２０８μｌ，２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を一晩８０℃で加熱した。該反応混合物に、イソプロパノール（３ｍＬ）を２１８ｍｇのチアゾリジン−２，４−ジオン及び９４μＬのピペリジンと一緒に加えた。温度を９０℃まで上げ、該反応物を一晩該温度で撹拌した。沈殿物を温度が高い間に濾過し、メタノール中に溶解した。該反応混合物に、１Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理した。沈殿物を濾過し及びメタノールで洗浄し、３４０ｍｇ（収率５４％）の５−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３３６）
実施例３５ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＮＭＰ中の５−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に、３−クロロアニリン（３８μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸の少量の細粒を加えた。該反応物を、１８０℃で１．５時間、マイクロ波で加熱した。該反応混合物を濾過し、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製し、次いで分取薄層クロマトグラフィー（１％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４２７）
実施例３６ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（イソブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＮＭＰ中の５−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）に、２−メチルプロパン−１−アミン（２０ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を１３０℃で一晩加熱した。該反応混合物をメタノールで希釈し及び分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製し、５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（イソブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７３）
下表に記載の化合物は、実施例３６で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表１２Ｂは表１２Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表１２Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表１２Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例３７ ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
塩化メチレン（８０ｍＬ）中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４．５２ｇ，１９．１５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（３．２ｍＬ，２３ｍｍｏｌ），ジメチルアミノピリジン（３５０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ），及びジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１２．５３ｇ，５７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で６０分撹拌した。該反応混合物を分液漏斗に移し、水で１回、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、油性の残渣を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５．６８ｇ（収率８８％）のｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３３７）
実施例３８ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン-7-イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
１４ｍＬの１，２−ジメトキシエタン／エタノールの２：１混合物中の５ ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（６５０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシフェニル ボロン酸（３９９ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ），及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８５℃で１時間撹拌した。揮発物質を回転蒸発により除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、４００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン-7-イル）カルバマート（５２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９５）
実施例３９ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマート（４００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物質を回転蒸発により除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、１０３ｍｇの７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２９５）
実施例４０ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
エタノール（２ｍＬ）中の７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）に、ピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（６７μＬ，０．６８０ｍｍｏｌ）及びヒダントイン（３４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を５０℃で一晩撹拌した。形成された固体を濾過により単離し、７０ｍｇの５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７７）
下表に記載の化合物は、実施例３８、実施例３９及び実施例４０で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表１３Ｂは表１３Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表１３Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表１３Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
５−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ]ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成
Figure 2013512903
［実施例３８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４１）
実施例４１ ５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成
Figure 2013512903
［実施例３９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３４１）
実施例４２ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ安息香酸（７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（２１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、９２ｍｇの７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１０）
実施例４３ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例４０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４９２）
下表に記載の化合物は、実施例４２及び実施例４３で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表１４Ｂは表１４Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表１４Ａ）
Figure 2013512903
（表１４Ｂ）
Figure 2013512903
実施例４４ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
２９ｍＬの１，２−ジメトキシエタン／エタノールの２：１混合物中のｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（１ｇ，３ｍｍｏｌ）に、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（５００ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ），及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．４ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８５℃で８時間撹拌した。揮発物質を回転蒸発により除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３２４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートを得た（収率２８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９８）
実施例４５ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
塩化メチレン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマート（３２０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発物質を回転蒸発により除去し、塩基性にするために１Ｎ水酸化ナトリウムを残渣に加えた。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、１８０ｍｇの７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（７４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２９８）
実施例４６ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
エタノール（１ｍＬ）中の７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）に、ピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（１３μＬ，０．１ｍｍｏｌ），及びチアゾリジン−２，４−ジオン（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を８０℃で２時間撹拌した。形成された固体を濾過により単離し、水で洗浄し、次いでエタノールで洗浄した。回収した固体を２０％のメタノール／ジクロロメタンで洗浄することによりさらに精製し、９ｍｇの５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９７）
下表に記載の化合物は、実施例４４、実施例４５、及び実施例４６で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表１５Ｂは表１５Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表１５Ａ）
Figure 2013512903
（表１５Ｂ）
Figure 2013512903
実施例４７ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オンの合成
Figure 2013512903
エタノール（１ｍＬ）中の７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）に、ピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）（１３μＬ，０．１ｍｍｏｌ）及びローダニン（ｒｈｏｄａｎｉｎ）（１３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を８０℃で２時間撹拌した。形成された固体を濾過により単離し、水で洗浄し、次いでエタノールで洗浄した。回収した固体を２０％のメタノール／ジクロロメタンで洗浄することによりさらに精製し、１５ｍｇの５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オンを得た（３５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１３）
（表１６）
Figure 2013512903
実施例４８ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８９６ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（９５４ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（６６４μＬ，４．８ｍｍｏｌ），及びアセトニトリル（１６ｍＬ）と一緒に加えた。該反応物を１００℃で１２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、濾過し及び水で洗浄した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを定量的な収率で固体として回収し、真空下で一晩乾燥した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３５２）
実施例４９ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ（３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７ｇ，４．８ｍｍｏｌ）に、塩化ホスホリル（７．７ｍＬ，８２．９ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。添加完了後、該反応物を８時間撹拌した。次いで該反応物を氷冷された６Ｎ水酸化ナトリウムにゆっくりと加えることにより反応停止処理した。該混合物を水で希釈し及び固体を濾過により回収した。該固体を数回水で洗浄し、真空下で一晩乾燥した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートは収率４８％で固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３８０）
実施例５０ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（８７６ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を、３−クロロアニリン（１．５ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と一緒に１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に加えた。該反応物を９５℃で１２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、濾過した。固体を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで水で洗浄し、真空下で一晩乾燥した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化によりさらに精製した後回収した（収率７４％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４７１）
実施例５１ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（８１１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をヒダントイン（１７２ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１７０μＬ，１．７ｍｍｏｌ）と一緒にエタノール（６．３ｍＬ）に加えた。該反応物を８０℃で１２時間加熱し次いで室温まで冷却し、水で希釈した。固体を濾過により回収し、水及び冷却したエタノールで洗浄した。物質を真空下で一晩乾燥した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化によりさらに精製した後、赤い色の固体として収率６７％で回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５５３）
実施例５２ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート（６４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、及び室温で１時間撹拌し、次いで氷冷された６Ｎ水酸化ナトリウムに加えることにより反応停止処理した。混合物を水で希釈し次いで水層をデカントした。有機層をヘキサンで希釈して濾過した。生成物５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを定量的な収率で固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５３）
実施例５３ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＴＨＦ中の５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）に、シクロプロピル カルボニル クロリド（５μＬ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を次いで濃縮し、メタノールで希釈し、及び分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製し、５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５２１）
実施例５４ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−ピバロイルピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例５３］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５３７）
実施例５５ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例５３］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５５１）
実施例５６ ４−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドの合成
Figure 2013512903
［実施例５３］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５２４）
実施例５７ メチル ４−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦが溶媒として用いられる以外は［実施例５３］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５１１）
実施例５８ メチル ２−（４−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）アセタートの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦが溶媒として用いられる以外は［実施例５３］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５２５）
実施例５９ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ中の５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）に、１−クロロ２−プロパノール（７μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１１．０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１２０℃まで加熱し、一晩撹拌した。該反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、及び分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製し、５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５１１）
実施例６０ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例５９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４９７）
実施例６１ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ中の５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）に、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素塩（２６．０ｍｇ，０１０３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で０．５時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、及び分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製し、５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５４４）
実施例６２ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＴＨＦ及び酢酸（４．８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）中の５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）に、アセトン（２．０ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）及びナトリウム トリアセトキシ ボロヒドリド（８５．０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を６０℃で１時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を該反応混合物に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し及び硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで該混合物をメタノールで希釈し、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製し、５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４９５）
実施例６３ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＴＨＦ及び酢酸（４．８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）中の５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ ［１，５-a]ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に、アセトアルデヒド（２．０ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）及びナトリウム トリアセトキシ ボロヒドリド（８５．０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で０．５時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製し、５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４８１）
実施例６４ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−イソブチルピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＴＨＦ及び酢酸（４．８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）中の５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に、イソブトリルデヒド（ｉｓｏｂｕｔｒｙｌｄｅｈｙｄｅ）（２．２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）及びナトリウム トリアセトキシ ボロヒドリド（８５．０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で０．５時間撹拌した。該混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製し、５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（１−イソブチルピペリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５０９）
下表に記載の化合物は、上述の実施例で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表１７Ｂは表１７Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表１７Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表１７Ｂ）
Figure 2013512903
実施例６５ ７−（ベンジルチオ）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４．１ｇ，２２ｍｍｏｌ）をベンジル メルカプタン（２．８ｍＬ，２２ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（３．１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（７１ｍＬ）と一緒に加えた。該反応物を室温で３時間撹拌し、次いで水で希釈し、濾過し、水で洗浄した。生成物７−（ベンジルチオ）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、真空下で一晩乾燥した後、固体として収率９６％で回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２７６）
実施例６６ ７−（ベンジルチオ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミンの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、７−（ベンジルチオ）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．４５ｇ，１２．５ ｍｍｏl）を３−クロロアニリン（３．３ｍＬ，３１．３ｍｍｏｌ），ジオキサン中の４Ｎ塩酸（３．１ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）及びエタノール（４２ｍＬ）と一緒に加えた。該反応物を環流で１２時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。過剰な溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈した。該混合物を３Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、濾過し及び水で洗浄した。生成物７−（ベンジルチオ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミンを、真空下で一晩乾燥した後、固体として収率９０％で回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７６）
実施例６７ ７−（ベンジルチオ）−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ（４２ｍＬ）中の７−（ベンジルチオ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（４．１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）に、塩化ホスホリル（６．３ｍＬ，６７．６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。添加が完了した後、該反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、該反応物を氷冷された６Ｎ水酸化ナトリウムにゆっくりと加えることにより反応停止処理した。該混合物を水で希釈し及び固体を濾過により回収した。固体を水で数回洗浄し、次いで真空下で一晩乾燥した。生成物７−（ベンジルチオ）−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを固体として収率８３％で回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９５）
実施例６８ ５−（（７−（ベンジルチオ）−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、７−（ベンジルチオ）−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３．７ｇ，９．３ｍｍｏｌ）をヒダントイン（９３３ｍｇ，９．３ｍｍｏｌ）及びピペリジン（９２０μＬ，９．３ｍｍｏｌ）と一緒にエタノール（３１ｍＬ）に加えた。該反応物を８０℃で３日間加熱し、次いで室温まで冷却し、水で希釈した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、５０％のエタノール／水で洗浄し、次いで１００％のエタノールで洗浄した。物質を真空下で一晩乾燥した。生成物５−（（７−（ベンジルチオ）−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを黄色の固体として収率９２％で回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４７７）
実施例６９ ５−（（７−（ベンジルスルフィニル）−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、５−（（７−（ベンジルチオ）−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（４．１ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をｍ−クロロ過安息香酸（５．９ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）と一緒にジクロロメタン（８６ｍＬ）に加えた。該混合物を室温で１２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで真空下で一晩乾燥した。生成物５−（（７−（ベンジルスルフィニル）−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを明るい黄色の固体として、定量的な収率で回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４９３）
下表に記載の化合物は、上述の実施例で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表１８Ｂは表１８Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表１８Ａ）
Figure 2013512903
（表１８Ｂ）
Figure 2013512903
実施例７０ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシエチル アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＮＭＰ中の５−（（７−（ベンジルスルフィニル）−５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１５ｍｇ，０．０３０４ｍｍｏｌ）に、２−アミノエタノール（１４．６μＬ，０．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を、１２０℃で２０分間、マイクロ波で加熱した。水を該反応混合物に加え、沈殿物を濾過により回収した。該沈殿物をメタノールで洗浄し、５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１４）。類似の生成物（下記参照）もまた、水を加えることにより沈殿物として得、他の反応物は、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製した。
実施例７１ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４６１）
実施例７２ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４６１）
実施例７３ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（２−（ジメチルアミノ）エチル アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４１）
実施例７４ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（イソプロピル アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１２）
実施例７５ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（２−ヒドロキシ プロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４２８）
実施例７６ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロブチル アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４２４）
実施例７７ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（２−モルホリノエチル アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４８３）
実施例７８ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（ピリジン−２−イルメチル アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４６１）
実施例７９ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４８３）
実施例８０ ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５５３）
実施例８１ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５６８）
実施例８２ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５２）
実施例８３ ５−（（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−（３−クロロフェニル アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４３６）
実施例８４ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（ピロリジン−３−イル アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例７０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４３９）
下表に記載の化合物は、実施例７０で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表１９Ｂは表１９Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表１９Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表１９Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例８５ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．６ｇ，８．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノベンゾアート（１．７ｇ，８．７ｍｍｏｌ）， トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）及びt-ブチルアルコール（２２ｍＬ）と一緒に加えた。反応物を１００℃で６時間加熱し、次いで水で希釈し、濾過し、水で洗浄した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾアートを、真空下で一晩乾燥した後、定量的な収率で、固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３４５）
実施例８６ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾアート（２．９ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を３−クロロアニリン（２．２ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ），ジオキサン（２．６ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）中の4N 塩酸，およびｔ−ブチルアルコール（４１ｍＬ）と一緒に加えた。該反応物を１００℃で２日間撹拌し、室温まで冷却した。該混合物を水で希釈し、３Ｎ水酸化ナトリウムにより塩基性にし、濾過し、水で洗浄した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾアートを、真空下で一晩乾燥した後、収率５５％で固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４３６）
実施例８７ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ（８．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾアート（９６５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）に、塩化ホスホリル（１．２ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。添加完了後、該反応物を室温で３日間撹拌した。次いで、該反応物を氷冷された６Ｎ水酸化ナトリウムにゆっくりと加えることにより反応停止処理した。該混合物を水で希釈し、固体を濾過により回収した。該固体を水で数回さらに洗浄し、次いで真空下で一晩乾燥した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾアートを、溶離液として５％のアセトン／ジクロロメタンを用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製後、１２％の収率で固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４６４）
実施例８８ ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾアート（１２２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をヒダントイン（２６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２６μＬ，０．３ｍｍｏｌ）と一緒にエタノール（１．３ｍL）に加えた。８０℃で２時間、マイクロ波で加熱し、次いで室温まで冷却し、水で希釈した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、５０％のエタノール／水で洗浄し、次いで１００％のエタノールで洗浄した。物質を真空下で一晩乾燥した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾアートを収率６９％で固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５４６）
実施例８９ ３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）安息香酸の合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾアート（９７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。過剰な溶媒及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を窒素流下で蒸発により除去した。残渣を水で希釈し、次いで混合物を濾過した。生成物３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）安息香酸を収率８５％で固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４９０）
実施例９０ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ)安息香酸（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＨＯＢｔ（９．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（８．４μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１１．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＦ（０．５ｍＬ）に加えた。該反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＥＤＣ（１１．５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物をさらに１時間撹拌し、次いで水で希釈し濾過した。回収した固体をさらなる水で洗浄し、次いでエタノールで洗浄した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラートを収率７３％で固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝６５８）
実施例９１ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。過剰な溶媒及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を窒素流下で蒸発により除去した。残渣を水で希釈し、次いで混合物を濾過した。回収した固体を水で洗浄し、次いで５０％のエタノールで洗浄した。生成物５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを収率２１％で固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５５８）
実施例９２ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル)フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９０］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５８６）
下表に記載の化合物は、上述の実施例で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表２０Ｂは表２０Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表２０Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表２０Ｂ）
Figure 2013512903
実施例９３ ３−（（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４５２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を（３−シアノベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（６ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ，ＤＭＦ中０．６２５Ｍ), Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）と一緒に加えた。該反応物を６０℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、及び残渣を３５％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物３−（（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾニトリルを収率６４％で回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２６９）
実施例９４ ３−（（７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、３−（（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をシクロプロピルアミン（１１５μＬ，１．６ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（２３０μＬ，１．６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）と一緒に加えた。該反応物を８０℃で８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、濾過して、水で洗浄した。生成物３−（（７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾニトリルを、真空下で一晩乾燥した後、収率８３％で固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２９０）
実施例９５ ３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の３−（（７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾニトリル（６９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に、塩化ホスホリル（１３０μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加完了後、該反応物を１時間室温で撹拌した。次いで、該反応物を氷冷された６Ｎ水酸化ナトリウムに加えることにより反応停止処理した。該混合物を水で希釈し及び固体を濾過により回収した。固体を数回水で洗浄し、次いで真空下で一晩乾燥した。生成物３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾニトリルを収率３７％で固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３１８）
実施例９６ ３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチル)ベンゾニトリル（２８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をヒダントイン（９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びピペリジン（９μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）と一緒にエタノール（０．５ｍＬ）に加えた。該反応物を、８０℃で３０分間、マイクロ波で加熱し、次いで室温まで冷却し、水で希釈した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、５０％のエタノール／水で洗浄し、次いで１００％のエタノールで洗浄した。物質を真空下で一晩乾燥した。生成物３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチル）ベンゾニトリルを収率３４％で固体として回収した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４００）
（表２１）
Figure 2013512903
実施例９７ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
１４ｍＬの１，２−ジメトキシエタン／エタノールの２：１の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（６５０ｍｇ，１．９３ ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシフェニル ボロン酸（３９９ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８５℃で１時間撹拌した。揮発物質を回転蒸発により除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％ 酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、４００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマート（５２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９５）
実施例９８ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマート（４００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物質を回転蒸発により除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％ 酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、１０３ｍｇの７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２９５）
実施例９９ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルメチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
エタノール（２ｍＬ）中の７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）に、ピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（６７μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）及びヒダントイン（３４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を５０℃で一晩撹拌した。形成された固体を濾過により単離し、７０ｍｇの５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７７）
実施例１００ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４６３）
実施例１０１ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６３）
実施例１０２ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４５）
実施例１０３ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０９）
実施例１０４ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３０９）
実施例１０５ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ]ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９１）
実施例１０６ メチル ３−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４３７）
実施例１０７ メチル ３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアートの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３３７）
実施例１０８ メチル ３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンゾアートの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１９）
実施例１０９ メチル ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５７）
実施例１１０ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３５７）
実施例１１１ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４３９）
実施例１１２ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４７２）
実施例１１３ ３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７２）
実施例１１４ ３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５４）
実施例１１５ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４７２）
実施例１１６ Ｎ−（３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）フェニル)メタンスルホンアミドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７２）
実施例１１７ Ｎ−（３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５４）
実施例１１８ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４２２）
実施例１１９ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３２２）
実施例１２０ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）-ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０４）
実施例１２１ ｔｅｒｔ−ブチル ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０４）
実施例１２２ ３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３０４）
実施例１２３ ３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３８６）
実施例１２４ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（５−（３−フルオロフェニル）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９７）
実施例１２５ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２９７）
実施例１２６ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７９）
実施例１２７ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３８０）
実施例１２８ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２８０）
実施例１２９ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６２）
実施例１３０ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３８０）
実施例１３１ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２８０）
実施例１３２ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６２）
実施例１３３ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９８）
実施例１３４ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２９８）
実施例１３５ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３８０）
実施例１３６ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９５）
実施例１３７ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２９５）
実施例１３８ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７７）
実施例１３９ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（モルホリノメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４７８）
実施例１４０ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（モルホリノメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７８）
実施例１４１ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−モルホリノメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４６０）
実施例１４２ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル)フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４９１）
実施例１４３ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９１）
実施例１４４ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４７３）
実施例１４５ ｔｅｒｔ−ブチル ５−（３−（アセトアミドメチル）フェニル）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５０）
実施例１４６ Ｎ−（３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンジル）アセトアミドの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３５０）
実施例１４７ Ｎ−（３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンジル）アセトアミドの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４３２）
実施例１４８ ５−（３−（アミノメチル）フェニル）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（３−（アセトアミドメチル）フェニル）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（５０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸 １ｍＬ及び水 １ｍＬを加えた。該反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水で希釈した。ｐＨが１０を超えるように調整するために、該反応混合物に５Ｍ水酸化ナトリウムを加え、次いで該混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し及び蒸発乾固し、２４ｍｇの５−（３−（アミノメチル）フェニル）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（７０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３０８）
実施例１４９ ５−（（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９０）
下表に記載の化合物は、実施例９８及び実施例９９で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表２２Ｂは表２２Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表２２Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表２２Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例１５０ メチル ５−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４３）
実施例１５１ メチル ５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３４３）
実施例１５２ メチル ５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４２５）
実施例１５３ ｔｅｒｔ−ブチル ５−（５−シアノチオフェン−２−イル）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
［実施例９７］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１０）
実施例１５４ ５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボニトリルの合成
Figure 2013512903
［実施例９８］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３１０）
実施例１５５ ５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボニトリルの合成
Figure 2013512903
［実施例９９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９２）
実施例１５６ ５−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸の合成
Figure 2013512903
１，２−ジメトキシエタン／エタノールの２：１混合物 ３０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（１ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）に、２−カルボキシチオフェン−５−ボロン酸（７６６ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７１ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．４５ｍＬ，８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９５℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、及び２Ｎ水酸化ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、水層を、ｐＨが３を下回る（ｐＨ＜３）ように濃塩酸で酸性化した。該水層を塩化メチレンで抽出（３ｘ）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、４５０ｍｇの５−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸を得た。第一酢酸エチル層中にあったいくらかの追加の物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％ メタノール／塩化メチレン）により精製し、５５０ｍｇのさらなる５−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸（７９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４２９）
実施例１５７ ５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸の合成
Figure 2013512903
５−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸（１ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸８ｍＬ及び別のジオキサン５ｍＬを加えた。該反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、塩化メチレンと水との間で分配した。両層の間で形成された乳濁液を濾去し、水ですすいだ。集めた固体を真空下で乾燥し、６２７ｍｇの５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸（８２％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３２９）
実施例１５８ ５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2013512903
５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）及び５分間事前に撹拌したＤＭＦ２ｍＬ中のＨＯＢｔ（１４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に、３−メトキシプロピルアミン（１０μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、３０ｍｇの５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド（８３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４００）
実施例１５９ ５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2013512903
エタノール（１ｍＬ）中の５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）チオフェン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）に、ピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（２０μＬ，０．１５０ｍｍｏｌ），及びヒダントイン（１０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。形成された固体を濾過により単離し、５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４８２）
実施例１６０ ５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2013512903
５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸（４０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２ｍＬ中のＤＩＥＡ（８５μＬ，０．４８８ｍｍｏｌ）に、塩化アンモニウム（２０ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫化マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、４２ｍｇの５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（１００％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３２８）
実施例１６１ ５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2013512903
［実施例１５９］と同じ方法である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１０）
下表に記載の化合物は、実施例１５８及び実施例１５９で実施された化学反応と類似の化学反応を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表２３Ｂは表２３Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表２３Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表２３Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例１６２ ４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸の合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）（シクロプロピル）カルバマート（０．５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）及び市販されている（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）２−カルボキシチオフェン−４−ボロン酸 ピナコール エステル（７５４ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に溶解した。２Ｍ炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を加え、該溶液を窒素流で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・塩化メチレン（６０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を１００℃まで１．５時間加熱した。該溶液を１．５Ｎ水酸化ナトリウム（８０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾過液のｐＨを、６Ｍ塩酸を添加することによりｐＨ＝３に調整した。結果として得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥し、４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸（４７３ｍｇ，７４％）を、褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋，ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋１］＋
実施例１６３ ４−（７−（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸の合成
Figure 2013512903
４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ]ピリミジン−５−イル)チオフェン−２−カルボン酸（４７３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中に溶解した。１時間後、暗赤色の溶液を空気流下で濃縮した。赤色の油をジエチルエーテル（５ｍＬ）で摩砕し及び沈殿物を濾過し、４−（７−（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸を得た（３２１ｍｇ，８８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋１］＋
実施例１６４ （Ｚ）−４−（７−（シクロプロピル）アミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸の合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（２９２ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２８５μＬ，２．８９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中に溶解した４−（７−（シクロプロピル）アミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸（３１５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）に加えた。該反応物を８０℃で加熱した。１５時間後、該反応物を室温まで冷却し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを、１Ｎ塩酸を添加することによりｐＨ＝３に調整した。黄色の沈殿物を回収し１：１のエタノール：水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでエタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥し、（Ｚ）−４−（７−（シクロプロピル）アミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸を得た（３６２ｍｇ,９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋１］＋
実施例１６５ （Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−４−（７−（シクロプロピル）アミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸（１．０当量，３４ｍｇ，０．０８２８ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（２．０当量，２２ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）、２，６ジメチルモルホリン（異性体混合物,４．０当量，４１μｌ，０．３３３ｍｍｏｌ)、ＮＭＰ（０．５ｍｌ）中のＤＩＥＡ（２．０当量，２９μｌ，０．１６６ｍｍｏｌ）とバイアルの中で混合した。ＥＤＣＩ（２．０当量，３２ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を７０℃で１時間撹拌した。水を加え、及び結果として得られた沈殿物を濾過し、乾燥した。物質を酢酸エチルとヘキサンの混合物中で摩砕し、濾過し及び真空下で乾燥し、（Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを、黄色の固体として得た（２６ｍｇ，収率６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋１］＋
以下の化合物は、実施例１６５に記載された化学反応と類似の条件を用いて調製した。全ての化合物は液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣＭＳ）により特徴付けられた。表２４Ｂは表２４Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表２４Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表２４Ｂ）
Figure 2013512903
実施例１６６ ５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−ボロン酸の合成
Figure 2013512903
５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−ボロン酸は、特許出願国際公開公報第２００７／１１８１３７号記載の方法に従って、市販されている５−ホルミルチオフェン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）から調製した。
実施例１６７ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
注記：ＤＭＥ及び２Ｍ炭酸ナトリウムを、添加前に別々のフラスコ中で窒素流により脱気した。ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）（シクロプロピル）カルバマート（１．５ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍＬ）中に溶解した。粗５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−ボロン酸（１．４ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５１０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、最後に２Ｍ炭酸ナトリウム（６．７ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を９０℃で２時間加熱した。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と０．５Ｎ塩酸（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ ７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し及び真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製し、ヘキサン（３ｘ １０ｍＬ）で摩砕し、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートをオフホワイトの固体として得た（９８４ｍｇ，５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋，ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋１］＋
実施例１６８ ５−（５−（ブロモメチル）チオフェン−２−イル）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
臭化水素酸（水中４８％、５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に懸濁したｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマート（９８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）に滴加した。添加すると、溶液は即座に濃褐色で均一となった。反応物を４０℃まで４時間加熱し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。液体をデカントし、ゴム状の残渣をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた液体を、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色の固体として５−（５−（ブロモメチル）チオフェン−２−イル）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ３７８［Ｍ＋１］＋。
実施例１６９ （Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（５−ピロリジン １−イルメチル）チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中に溶解した５−（５−（ブロモメチル）チオフェン−２−イル）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に添加した。ピロリジン（６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃まで４時間加熱した。水（３ｍＬ）を添加し、橙色の沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、7−（シクロプロピルアミノ）−５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１３ｍｇ、５４％）を得、更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８５％純粋、ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ＋１］＋。
ヒダントイン（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５ｍＬ）中に溶解した７−（シクロプロピルアミノ）−５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を８０℃で加熱した。１５時間後、反応物を室温まで冷却し、次いで水（３ｍＬ）で希釈した。沈殿物を回収し、１：１のエタノール：水（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、（Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（５−ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２．８ｍｇ、９％ 2段階による）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋１］＋。
下表に記載の化合物を、実施例１６８および実施例１６９で例証されたものと同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表２５Ｂは表２５Ａに列挙される化合物の生物活性を示す。
（表２５Ａ）
Figure 2013512903
（表２５Ｂ）
Figure 2013512903
実施例１７０ ５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−ボロン酸の合成
Figure 2013512903
５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−ボロン酸を、市販の５−ホルミルチオフェン−３−ボロン酸（コンビブロック社（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ））から、国際公開公報第２００７／１１８１３７号に記載された手順に従って調製した。
実施例１７１ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
注記：ＤＭＥおよび２Ｍの炭酸ナトリウムを、添加前に別々のフラスコ中でＮ２流により脱気した。ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）（シクロプロピル）カルバマート（７５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２２ｍＬ）中に溶解した。粗５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−ボロン酸（８８０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、最後に２Ｍの炭酸ナトリウム（３．３ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃まで２時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と０．５ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次いでヘキサン（３ｘ１０ｍＬ）で摩砕し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマート（６３８ｍｇ、６９％）を得た。
Figure 2013512903
実施例１７２ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド ２，２，２，−トリフルオロアセタートの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中に溶解した。１時間後、溶液を空気流下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、７−（シクロプロピルアミノ）−５−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド２，２，２−トリフルオロアセタート（４．８ｍｇ、２３％）を得た。
実施例１７３ ５−（５−（ブロモメチル）チオフェン−３−イル）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
臭化水素酸（水中４８％、２．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中に懸濁した、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−５−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバマート（５６１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）に滴加した。添加すると、溶液は即座に濃褐色で均一になった。反応物を４０℃まで３時間加熱し、ついでジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。液体をデカントし、ゴム状の残渣をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた液体を、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色の固体として、５−（５−（ブロモメチル）チオフェン−３−イル）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１０５ｍｇ、２０％）を得た。
Figure 2013512903
実施例１７４ （Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（５−ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中に溶解した５−（５−（ブロモメチル）チオフェン−３−イル）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に添加した。ピロリジン（６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃まで１．２５時間加熱した。水（３ｍＬ）を添加し、橙色の沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、７−（シクロプロピルアミノ）−５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１３ｍｇ、５４％）を得、更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８５％純粋、ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋１］＋。
ヒダントイン（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５ｍＬ）中に溶解した７−（シクロプロピルアミノ）−５−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を８０℃で加熱した。１５時間後、反応物を室温まで冷却し、次いで水（３ｍＬ）で希釈した。沈殿物を回収し、１：１のエタノール：水（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、（Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（５−ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２．８ｍｇ、９％ 2段階による）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋１］＋。
下表に記載の化合物は、実施例１７４で例証されたものと同様の化学反応を用いて調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表２６Ｂは、表２６Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表２６Ａ）
Figure 2013512903
（表２６Ｂ）
Figure 2013512903
図３で表される化学反応は、メチル基で置換された類似体７を調製するために使用することができる。市販のボロン酸１を、ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート ２と、鈴木反応条件下で反応させ、メチルケトン３を生成することができる。この化合物３を、米国出願公開第２００７／２４４０９４号に記載された条件のような還元的アミノ化条件下、または、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ ３２、１９９７、１４３−１５０に記載された反応条件下で、多様な置換アミン類４と反応させることにより、化合物５を調製することができる。化合物５は、ビルスマイヤー条件下でアルデヒド６に変換することができる。化合物６は、エタノール中でヒダントインおよびピペリジンと反応させることにより、化合物７に変換することができる。
以下の表２７の分子は、同様の化学反応を使用して調製することができる。
（表２７）
Figure 2013512903
実施例１７５ ６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの合成
Figure 2013512903
ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（９４３μＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（９ｍＬ）中に溶解した市販（アークファーム社（Ark Pharm, Inc.））の６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２．５１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を８０℃の油浴中に置いた。４．５時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。褐色の残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を更に水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のショートプラグによる濾過で精製し、濾液を減圧下で濃縮し、淡褐色の固体として、６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２．１９ｇ、９５％）を得た。
Figure 2013512903
実施例１７６ ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（０．５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７３３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４ｍＬ）を順次添加した。１２時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（５ｍＬ）で摩砕し、オフホワイトの固体として、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル（シクロプロピル）カルバマート（３３７ｍｇ、４８％）を得た。
Figure 2013512903
実施例１７７ ６−ブロモ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
オキシ塩化リン（Ｖ）（３．９ｍＬ、４２．６８ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）に滴加した。６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（９００ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）中に溶解し、２分間かけて添加した。溶液を８５℃の油浴中に５時間置いた。溶液を０℃まで冷却し、濃塩酸（３０ｍＬ）を添加した。混合物を、３Ｎ 水酸化ナトリウム（約１７５ｍＬ）でｐＨ＝１０まで塩基性にした。混合物をジクロロメタン（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、有機物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、６−ブロモ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルバルデヒド（４９０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋１］＋。
実施例１７８ ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルバルデヒド（９９４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）溶液に添加した。２．５時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、褐色の泡としてｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル（シクロプロピル）カルバマート（１．１７ｇ、８７％）を得た。
Figure 2013512903
実施例１７９ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−６−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル（シクロプロピル）カルバマート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３Ｍの炭酸ナトリウム（１．１ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ（４．５ｍＬ）を混合した。溶液をＮ２流で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、溶液を２時間還流させた。溶液をジクロロメタン（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、山吹色（bright yellow）の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−６−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（９６ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋１］＋。
実施例１８０ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（６−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（６−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（７７％）を、実施例１７９と類似した方法で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋１］＋。
実施例１８１ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（６−（３−フルオロフェニル）−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（６−（３−フルオロフェニル）−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（２８％）を、実施例１８３と類似した方法で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋１］＋。
実施例１８２ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル（シクロプロピル）カルバマート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−［３−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］モルホリン（１１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３Ｍの炭酸ナトリウム（１．３ｍＬ、２．６０ ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（３．５ｍＬ）を混合した。溶液をＮ２流で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、溶液を２時間還流させた。溶液をジクロロメタン（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（６０ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋１］＋。
実施例１８３ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
トリエチルアミン（９１２μＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの圧力管の中の無水ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル（シクロプロピル）カルバマート（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を１０分間Ｎ２流で脱気した。トリメチルシリルアセチレン（９２７μＬ、６．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封し、６５℃まで２４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで１０％ブライン（４ｘ５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、褐色泡状の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（１８６ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋１］＋。
実施例１８４ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−６−（（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−６−（（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（６４％）を、実施例１８３と類似した方法で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋１］＋。
実施例１８５ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（６−エチニル−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．５ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−６−（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加した。２時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色の泡状の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（６−エチニル−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（２０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋１］＋。
実施例１８６ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−６−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５ｍＬ）中に懸濁した、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−６−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を密封し、８０℃で１２時間、マイクロ波で照射した。沈殿物を濾去し、エタノール（３ｍＬ）で洗浄し、山吹色の（bright yellow）固体として、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−６−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（１８ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ５４５［Ｍ＋１］＋。
実施例１８７ ５−（（８−シクロプロピルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−６−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中に溶解した。１時間後、空気流下で溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｚ）−５−（（８−シクロプロピルアミノ）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．９ｍｇ、８％）を得た。
実施例１８８ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−６−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−６−（（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（２４ ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を８０℃で１２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾去し、エタノール（３ｍＬ）で洗浄し、橙色／黄色の固体として（Ｚ）ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−６−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（１２ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋１］＋。
実施例１８９ （Ｚ）−５−（（８−（シクロプロピルアミノ）−６−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−６−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）中に溶解した。１時間後、空気流下で溶液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、山吹色（bright yellow）の固体として、（Ｚ）−５−（（８−（シクロプロピルアミノ）−６−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（６ｍｇ、６３％）を得た。
実施例１９０ （Ｚ）−５−（（８−（シクロプロピルアミノ）−６−（３−モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン２，２，２−トリフルオロアセタートの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１５０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（３−ホルミル−６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を８０℃で４日間加熱し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。上清をデカントし、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で黄色の固体に濃縮した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ５６０［Ｍ＋１］＋。
粗固体を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中に溶解した。１時間後、溶液を空気流下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｚ）−５−（（８−（シクロプロピルアミノ）−６−（３−モルホリノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン２，２，２−トリフルオロアセタート（５．５ｍｇ、８％、2段階による）を得た。
実施例１９１ （Ｚ）−５−（（８−シクロプロピルアミノ）−６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１７μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．３ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（６−（３−フルオロフェニル）−３−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）カルバマート（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で、黄色の固体に濃縮した。粗固体をジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）に溶解した。１時間後、溶液を空気流下で濃縮した。残渣をエタノールで摩砕し、濾過し、橙色／黄色の固体として（Ｚ）−５−（（８−シクロプロピルアミノ）−６−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２．４ｍｇ、１０％、2段階による）を得た。
実施例１９２ 関連化合物の合成
下表の化合物を、上記の方法により、当業者に明らかな適切な出発物質を選択することにより調製した。表２８Ｂは、表２８Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表２８Ａ）
Figure 2013512903
（表２８Ｂ）
Figure 2013512903
図７に記載される化学反応は、トリフルオロメチル基で置換された類似体を調製するために使用することができる。市販の２−アミノ−３，５−ジブロモピラジンおよび市販の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトンを、ダイオキシンなどの溶媒中、５０℃で共に反応させ（国際公開公報第２００３／８２８１７号に前述された条件）、化合物３を調製することができる。化合物３をアミンＲ１ＮＨ２と反応させ、４を得ることができる。４をＢｏｃ２Ｏのような試薬と反応させることにより、この物質をｂｏｃ基で保護し、５を得ることができる。この物質を、ＰＯＣｌ３の存在下、ビルスマイヤー条件で、６にさらに変換させることができる。化合物６を、ボロン酸類またはボロン酸エステル類Ｗ−Ｂ（ＯＲ３）２などの多様な試薬と鈴木条件下で反応させ、分子７を生成することができる。
７の他の類似体は、６をアミンまたはアニリンＲ５Ｒ６ＮＨ、アルコールまたはフェノールＲ５ＯＨ、チオールまたはチオフェノールＲ５ＳＨとともに、塩基または酸の存在下で加熱することにより、調製することができる。化合物８は、７をエタノール中ヒダントインとともに、ピペリジンなどの塩基の存在下で加熱することにより、調製することができる。
一般的な方法
特に指示がない限り、化合物の多様な置換基は、本発明の式ＩＩ／ＩＩ'で表される化合物と同様に定義される。
図４および図５に記載される化学反応は、式ＩＩで表される多様な置換化合物を調製するために使用することができる。
置換されたアミノピラゾール１は、イソチオシアナート２と反応して、中間体３を生成することができる。化合物３は、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で４へ環化することができる。化合物４は、塩基の存在下で、Ｒ７ハロゲンとのアルキル化を行うことができる。化合物５は、オキシ塩化リンを使用して、化合物６に変換することができる。分子７は、ＮＭＰまたはＤＭＦのような溶媒中で、アミンＲ７Ｒ８ＮＨを分子６に添加することにより調製することができる。化合物８はビルスマイヤー反応条件下で、化合物７をＤＭＦおよびオキシ塩化リンと反応させることにより、得ることができる。アルデヒド８は、グリニャール試薬Ｒ４ＭｇＸと反応させ、次いでＤＣＣなどのオキシダントとの反応、またはスワーン反応条件を使用した反応を行うことにより、2段階で、置換されたケトン８ｂに変換することができる。
化合物８および８ａ、または８ｂおよび８ａは、エタノールなどの溶媒中、かつピペリジンなどの塩基の存在下で、加熱によって反応し、化合物９を生成することができる。メタ−クロロ過安息香酸またはオキソンなどの酸化剤による９の酸化により、可変量の硫化物（ｎ＝０）、スルホキシド（ｎ＝１）、またはスルホン（ｎ＝２）を含み得る、化合物１０を得ることができる。
図５に記載される化学反応は、式ＩＩで表される化合物の多様な置換類似体を調製するために使用することができる。
化合物１０を、アミンＲ７Ｒ８ＮＨと室温で混合、またそれともに加熱することにより、化合物１１を生成することができる。化合物１０を、ヒドラジンＲ７Ｒ８Ｎ−ＮＨ２と反応させることにより、化合物１２を生成することができる。化合物１０を、ＮａＨまたはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、アルコールまたはフェノールＲ７ＯＨと反応させることにより、化合物１３を生成することができる。化合物１０を、塩基とともに、または塩基なしで、チオールまたはチオフェノールＲ７ＳＨと反応させることにより、化合物１４を生成することができる。
図６に記載される化学反応は、アリールまたはヘテロアリール基で置換された類似体を調製するために使用することができる。化合物７は、トリ（２−フリル）ホスフィン、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボン酸、およびＰｄ２ｄｂａ３の存在下、またはＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２、ｖｏｌ４（６）、ｐｐ．９７９−９８１に前述された条件を使用して、ボロン酸エステルまたはボロン酸Ｗ−Ｂ（ＯＲ７）２、または有機スズ化合物Ｗ−Ｓｎ（Ｒ７）３と反応させることができる。化合物１５は、図４に記載されるものと同様の化学反応を使用して、化合物１８に変換することができる。
実施例１９３ ２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
Figure 2013512903
この物質を、米国特許第３，８４６，４２３号で公開された手順に基づいて調製し、ＬＣＭＳにより特徴づけした。（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ １８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９４ ４−クロロ−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンの合成
Figure 2013512903
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコ中で、２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．０当量、１０．４３ｇ、５７．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中に懸濁した。オキシ塩化リン（４．０当量、２１ｍｌ、２２９．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５当量、８．４ｍｌ、６０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３．５時間還流で撹拌し、その時点でＬＣＭＳは反応完了を示した。混合物を冷却し、砕いた氷の中にゆっくりと流し込んだ（最終総体積、約６００ｍｌ）。固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、黄褐色の固体として、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（８．１５ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９７％純粋、ｍ／ｚ ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９５ Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成
Figure 2013512903
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１．０当量、６．２６ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）を、無水ＮＭＰ（５０ｍｌ）中に懸濁した。シクロプロピルアミン（１．５当量、３．２ｍｌ、４６．２６ｍｍｏｌ）を、シリンジで滴加した。内部温度は、４７℃まで上昇した。混合物を、いかなる外部冷却もすることなく１時間撹拌した。追加量のシプロピルアミン（ｃｙｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）（１ｍｌ）を添加し、混合物をさらに１．５時間撹拌した。混合物を、撹拌しながらゆっくりと水（５００ｍｌ）中に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、黄褐色の固体として、Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（５．４４ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の分子を、実施例１９５と同様の化学反応を使用して調製した。化合物はＬＣＭＳで特徴づけした。
（表２９）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例１９６ ４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１．０当量、３．１０ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。オキシ塩化リン（５．０当量、６．４ｍｌ、６９．９ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴加した。内部温度は４５℃まで上昇した。反応物を７０℃で４．５時間、油浴中で撹拌した。混合物を冷却し、氷浴で冷却した６Ｎの水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）の溶液中に滴加した。添加速度は、水酸化ナトリウム水溶液の内部温度が１６℃以下に維持されるように調節した。添加終了時、６ＮのＨＣｌをゆっくりと添加して、混合物がｐＨ＝５〜６に達するように中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥した。４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒドを黄褐色の固体（９．２６ｇ、９３％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の分子を、実施例１９６と同様の化学反応を使用して調製した。化合物はＬＣＭＳで特徴づけした。
（表３０）
Figure 2013512903
実施例１９７ （Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒド（１．０当量、３．００ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍｌ）中に懸濁し、ヒダントイン（１．５当量、１．８１ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．５当量、１．７８ｍｌ、１８．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、強力な磁気撹拌を与えながら３時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、次いでエタノールと水（１：１）の混合物で洗浄した。減圧下で乾燥した後、（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを、黄色の固体（３．８０ｇ、９５％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８５％純粋、ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の分子を、実施例１９７と同様の化学反応を使用して調製した。化合物はＬＣＭＳで特徴づけした。
（表３１）
Figure 2013512903
実施例１９８ （Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン、および（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１．０当量、３．００ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に懸濁した。ｍ−ｃｐｂａ（純度７７％、５．０当量、１０．１ｇ、４５．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５００ｍｌ）の添加により希釈した。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。乾燥後、（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンと（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの（１：１）混合物を、黄色の固体（２．６７ｇ、８１％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８５％純粋、ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。その混合物を、分子のいかなる分離もすることなく、次工程で使用した。
以下のスルホンとスルホキシドの混合物を、実施例１９８と同様の化学反応を使用して調製した。化合物はＬＣＭＳで特徴づけした。
（表３２）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例１９９ （Ｚ）−５−（（２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンと（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの（１：１）混合物（１５ｍｇ）を、ＮＭＰ（０．２ｍｌ）中の３−クロロアニリン（０．１ｍｌ）と混合し、混合物をマイクロ波オーブン中、１２０℃で１５分間加熱した。メタノールを添加し、得られた固体を濾過し、乾燥し、（Ｚ）−５−（（２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを、固体（７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２００ （Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンと（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの（１：１）混合物（３６ｍｇ）を、ＮＭＰ（０．２ｍｌ）中に懸濁した。シクロプロピルメチルアミン（８８μＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。水および塩化メチレンを添加し、得られた沈殿物を濾過した。酢酸エチルとヘキサンの混合物中で摩砕した後、（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを、黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０１ （Ｚ）−５−（（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンと（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの（１：１）混合物（１．０当量、２５ｍｇ、０．０７０４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．２ｍｌ）中の３−クロロフェノール（５．０当量、４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．０当量、４８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）と、バイアル中で混合した。混合物を、９０℃で１時間撹拌した。水を添加し、得られた固体を濾過し、乾燥した。酢酸エチルとヘキサンの混合物中での摩砕の後に濾過し、（Ｚ）−５−（（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを、黄褐色の固体（２０ｍｇ、６９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０２ （１ｒ，４ｒ）−４−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 2013512903
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１当量、１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．４ｍｌ）中で、メチルアミン塩酸塩（８当量、１５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（２当量、８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４当量、１４μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４当量、２２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を、７０℃で２．５時間撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾過し、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０３ （１ｒ，４ｒ）−４−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 2013512903
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１当量、１２ ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．４ｍｌ）中で、塩化アンモニウム（８当量、１２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（２当量、８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４当量、１４μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４当量、２２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾過し、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０４ （Ｚ）−５−（（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンと（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの（１：１）混合物（１．０当量、１６ｍｇ、０．０４５１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．４ｍｌ）中のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（２０．０当量、１０３ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）と、室温で３時間反応させた。水およびメタノールを添加し、この物質を分取ＨＰＬＣで精製した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターでの蒸発により（Ｚ）−５−（（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン２，２，２−トリフルオロアセタート（１５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０５ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解したＮ−シクロプロピル２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（２２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に添加した。１５時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で続けて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の油を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）カルバマート（３６８ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋１］＋。
実施例２０６ ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
注記：ＴＨＦを、１０分間別のフラスコで、Ｎ２流により脱気した。ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１５４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシラート（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を混合した。フラスコを排気し、Ｎ２で再充填（backfilled）した。ＴＨＦ（３．７ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃まで５日間加熱した。溶液をジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、１０％のＮＨ４ＯＨ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。固体の残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２．５〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）カルバマート（１１６ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋１］＋。
実施例２０７ ４−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル シクロプロピル（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）カルバマートをジクロロメタン（０．７ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）中に溶解した。１時間後、溶液を空気流下で濃縮し、粗４−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒドを得、更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋１］＋。４−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒド（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解した。オキシ塩化リン（Ｖ）（３１８μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を７０℃まで加熱した。６時間後、溶液を、０℃に冷却した６Ｍの水酸化ナトリウム（約１０ｍＬ）に滴加した。１２ＮのＨＣｌの添加により、ｐＨを７に調節した。沈殿物を濾過して除去し、減圧下で乾燥し、黄褐色の固体として４−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒド（７1ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋１］＋。
実施例２０８ （Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを、実施例１９７で例証されたものと同様の化学反応を使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ４４６ ［Ｍ＋１］＋。
下記の化合物を、実施例１９９、実施例２００、実施例２０１、実施例２０２、実施例２０３、実施例２０４、実施例２０５、実施例２０６、実施例２０７および実施例２０８に記載される化学反応と、適切な試薬を使用して調製した。このような化合物の一般的な調製方法は、本明細書の図３〜１４に含まれる。二つの反応性アミノ基をもつ試薬が、一般的にモノ−Ｂｏｃ保護として使用される。保護基は精製前に、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸との反応によって除去される。化合物は、水またはメタノールの添加後、濾過により単離した。いくつかの化合物は、分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｇｅｎｅｖａｃによる蒸発後、ＴＦＡ塩として単離した。化合物はＬＣＭＳで特徴づけした。表３３Ｂは、表３３Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表３３Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表３３Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
スキーム１
下表に記載の化合物は、図７に記載される化学反応を使用して調製することができる。
（表３４）
Figure 2013512903
以下の分子は、実施例２０６、実施例２０７および実施例２０８と同様の化学反応を使用して調製することができる。
（表３５）
Figure 2013512903
図８に記載される分子は、実施例２０１に記載される化学反応を使用し、Ｋ２ＣＯ３または水素化ナトリウムなどの塩基を使用して調製した。
その他
図９に記載される化学反応は、式１１の類似体を調製するために使用することができる。４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン１を、特許出願国際公開公報第２００９／１００３７５号に記載された調製に類似した条件を使用して２と反応させ、化合物３を生成することができる。化合物３はアミンＲ８Ｒ７ＮＨと反応して、化合物４を生成することができる。化合物４は、塩基の存在下での、アミン、アニリン、アルコール、フェノール、またはチオフェノールによる求核置換によって、または、式ＷＢ（ＯＲ）２で表されるボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木カップリングなどの遷移金属触媒変換（transition metal catalyzed conversion）によって、化合物５に変換することができる。化合物５は、ＬｉＡｌＨ４による還元によって、化合物６に変換することができる。アルコール６は、ＤＣＣによる酸化によって、またはスワーン条件下で、アルデヒド７に変換することができる。化合物５は、グリニャール試薬Ｒ４ＭｇＸに例証されるような有機金属試薬と反応して、第２級アルコール８を生成することができる。この化合物は、６を７に変換させるのに使用した条件と類似した条件下で、アルキルケトン９に変換する事ができる。化合物７および９はどちらも、エタノールなどの溶媒中、かつピペリジンなどの塩基の存在下で、１０とともに濃縮することにより、化合物１１に変換することができる。
下表に記載の化合物は、図９に記載される化学反応を使用して、調製することができる。
図１０〜１４は、本発明の化合物を調製するために使用し得る、他の合成方法を示す。
（表３６）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例２０９ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
工程Ａ. アセトニトリル中の５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１４８μｌ、１．０６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（７５μｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、１５６ｍｇの５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２０９）
Figure 2013512903
工程Ｂ. ＤＭＦ中の５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１５６ｍｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（２０５μｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＰＯＣｌ３の反応停止処理のために氷を添加し、次いで混合物を１Ｍの水酸化ナトリウムで中和した。ジクロロメタンを添加し、生成物を３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。いくらかの残存ＤＭＦは除去できなかった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２３７）
Figure 2013512903
工程Ｃ. １，４−ジオキサン中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１７７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、３−クロロアニリン（３９７μｌ、３．７５ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で６０分間、マイクロ波で加熱した。沈殿物を濾去し、濾液をＴＬＣ（１％メタノール／ジクロロメタン）により調製し、２６ｍｇ（収率１１％）の５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３２８）
Figure 2013512903
工程Ｄ. エタノール中の５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、ヒダントイン（８ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）およびピペリジン（８μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３日間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下で濾液を濃縮した。次いで濾液をメタノール中に溶解し、ＨＰＬＣにより精製し、５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１０）
実施例２１０ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（イソブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
工程Ａ. エタノール中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に、チアゾリジン−２，４−ジオン（４５８ｍｇ、３．９１ ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２０８μｌ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩加熱した。朝、３ｍＬのイソプロパノールを、２１８ｍｇのチアゾリジン−２，４−ジオン、９４μＬのピペリジンとともに添加した。温度を９０℃まで上昇させ、一晩静置した。沈殿物を熱いうちに濾過し、メタノール中に溶解した。１ＭのＨＣｌを１ｍＬ添加し、混合物を超音波処理した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、黄色の粉末として、３４０ｍｇ（収率５４％）の５−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３３６）
Figure 2013512903
工程Ｂ. Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中の５−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、２−メチルプロパン−１−アミン（２０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１３０℃で一晩加熱した。混合物をメタノールで希釈し、ＨＰＬＣにより調製し、５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（イソブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７３）
実施例２１１ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
表題の化合物を、実施例２１０に記載されるものに類似した方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７５）
実施例２１２ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ジエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
表題の化合物を、実施例２１０に記載されるものに類似した方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７３）
実施例２１３ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
表題の化合物を、実施例２１０に記載されるものに類似した方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３４５）
実施例２１４ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
表題の化合物を、実施例２１０に記載されるものに類似した方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１４）
実施例２１５ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
表題の化合物を、実施例２１０に記載されるものに類似した方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６３）
実施例２１６ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
表題の化合物を、実施例２１０に記載されるものに類似した方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１４）
実施例２１７ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
表題の化合物を、実施例２１０に記載されるものに類似した方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１６）
実施例２１８ ５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＮＭＰ中の５−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、３−クロロアニリン（３８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸の少量の細粒を添加した。反応物を、１８０℃で１．５時間、マイクロ波で加熱した。混合物を濾過し、ＨＰＬＣ、次いで分取ＴＬＣ（１％メタノール／ジクロロメタン）により調製し、黄色の固体として、５−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４２７）
実施例２１９ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
工程Ａ. ７−（シクロプロピルアミノ）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを、Ｎ−シクロプロピル−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンから、実施例２０９、工程Ｂに記載されるものと類似した方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２３１）
Figure 2013512903
工程Ｂ. ＤＭＦ中の７−（シクロプロピルアミノ）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（０．２５ｍｍｏｌ）に、チアゾリジン−２，４−ジオン（８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２５μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＨＰＬＣにより調製し、５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３３０）
実施例２２０ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１,５−a］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２,４−ジオンの合成
Figure 2013512903
工程Ａ. ７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを、Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンから、実施例２１９、工程Ａに記載される方法を使用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２０３）
Figure 2013512903
工程Ｂ. 表題の化合物を、生成物を濾過により単離し、メタノールで洗浄し、空気乾燥したことを除き、実施例２１９、工程Ｂに記載されるものと類似した方法を使用して、７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドから調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３０２）
実施例２２１ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
工程Ａ. エタノール中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）に、ヒダントイン（１８６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、７０℃で週末の間撹拌した。沈殿物を濾過し、空気乾燥し１８０ｍｇ（収率３３％）の５−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３１９）
Figure 2013512903
工程Ｂ. １，４−ジオキサン中の５−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（５８μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を、１２０℃で３５分間、マイクロ波で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、混合物をメタノール中に溶解した。固体を濾過により単離し、次いで空気乾燥し、１１ｍｇ（収率２６％）の５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４６）
実施例２２２ ５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
表題の化合物を、下記の変更を除き、実施例２２１、工程Ｂに記載されるものと類似した方法を使用して調製した。溶媒を減圧下で除去し、混合物をメタノール中に溶解した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色の固体として１８ｍｇ（収率４８％）の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９７）
実施例２２３ （Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＮＭＰ中（３，４−ジメチルフェニル）メタンアミン（１０６μｌ、０．４Ｍ、１．５当量、０．０４２ｍｍｏｌ）溶液を、ガラス製反応バイアルに移した。ＮＭＰ中の（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンと（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの（１：１）混合物（１００μｌ、０．２８２Ｍ、１．０当量、０．０２８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を８０℃で５時間加熱した。ＮＭＰを添加し（０．７ｍｌ）、溶液を分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターでの蒸発により、（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを、固体（５．８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞８５％純粋、ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２４ （Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（１−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンと（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの（２：１）混合物（１．０当量、３．６ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（４０ｍｌ）中に懸濁した。ｒａｃ−１−ピリジニル−２−イル−エチルアミン（２．０当量、２．４７ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で６．５時間撹拌した。混合物を、冷却し、固体を濾過により単離した。真空オーブン中で乾燥した後、（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（１−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを、淡黄色の固体（３．６０ｇ、８８％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
下表の化合物を、実施例２２３、実施例２２４、実施例１９９、および実施例２００に記載される手順を使用して調製した。アミン試薬を塩として使用した場合は、理論量のＤＩＥＡを反応混合物に添加した。表３７Ｂは、表３７Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表３７Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表３７Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例２２５ （Z）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（１H−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１,５−a］［１,３,５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２,４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンと（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの混合物（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１ｍＬ）中のイミダゾール（６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた固体を濾去し、イソプロパノールで洗浄した。固体を真空下で乾燥し、黄色の固体として、（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２６ （Ｚ）−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸の合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンと（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの混合物（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を１５０℃で２０分間、マイクロ波で加熱しながら撹拌した。溶媒を除去し、（Ｚ）−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を、粗混合物として得、さらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２７ （Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｚ）−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、および１−エチルピペラジン（４４μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＰＴＦＥフィルターで濾過し、質量指向性（mass-directed）ＬＣ／ＭＳにより精製し、ＴＦＡ塩として、（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２８ （Ｚ）−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンと（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの混合物（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を、１５０℃で２０分間、マイクロ波で加熱しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を回転蒸発により除去し、粗混合物として（Ｚ）−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを得、さらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２９ （Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の（Ｚ）−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、ピロリジン（１０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で１０分間、マイクロ波で加熱しながら撹拌した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、ＰＴＦＥフィルターで濾過した。質量指向性（mass-directed）ＬＣ／ＭＳにより精製し、ＴＦＡ塩として、（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
下表の化合物を、実施例２２５〜２２９に記載される化学反応を使用して調製した。表３８Ｂは、表３８Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表３８Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表３８Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２３０ （Ｚ）−５−（（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンと（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの（１：１）混合物（１．０当量、２５ｍｇ、０．０７０４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．２ｍｌ）中の３−クロロフェノール（５．０当量、４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．０当量、４８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）と、バイアル中で化合させた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。水を添加し、得られた固体を濾過し、乾燥した。酢酸エチルとヘキサンの混合物中での摩砕の後に濾過し、（Ｚ）−５−（（２−（３−クロロフェノキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを、黄褐色の固体（２０ｍｇ、６９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記の化合物を、実施例２３０に記載される化学反応を使用して調製した。表３９Ｂは、表３９Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表３９Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表３９Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例２３１ （Z）−５−（（２−（ベンジルオキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１,５−a］［１,３,５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２,４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ベンジルアルコール（１４．２μｌ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．２ｍｌ）中に溶解した。水素化ナトリウム（６０％、５．５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンと（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの（１：１）混合物（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、物質を酢酸エチルで抽出した。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、メタノールを添加すると沈殿が生じ、その沈殿を濾過し、乾燥した。（Ｚ）−５−（（２−（ベンジルオキシ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを、固体（５．６ｍｇ）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記化合物を、実施例２３１と同様の条件を使用して調製した。表４０Ｂは、表４０Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表４０Ａ）
Figure 2013512903
（表４０Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２３２. ３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）シクロヘキシル）−１，１−ジメチルウレア ２，２，２−トリフルオロアセタートの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン２，２，２−トリフルオロアセタート（１０ｍｇ）とＤＩＥＡ（１．２当量、４．１μｌ）を、無水ＮＭＰ（０．１ｍｌ）中で混合した。ジメチルカルバミン酸クロリド（１．０当量、１．８μｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮＭＰ（１．５ｍｌ）と少量の水滴で希釈した。化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｇｅｎｅｖａｃでの蒸発の後単離した。３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）シクロヘキシル）−１，１−ジメチルウレア２，２，２−トリフルオロアセタート。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｚ：Ｅ比：８６：１３。
実施例２３３ Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミドの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン２，２，２−トリフルオロアセタート（１．０当量、１０ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．２当量、４μｌ、０．０２２９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．１ｍｌ）中に溶解した。無水酢酸（１．０当量、２μｌ、０．０２１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、得られた沈殿を濾過し、乾燥し、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミドを、固体（８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３４ Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）シクロヘキシル）プロピオンアミド ２，２，２−トリフルオロアセタートの合成
Figure 2013512903
Ｚ）−５−（（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン２，２，２−トリフルオロアセタート（１．０当量、１０ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．０５ｍｌ）中に懸濁した。プロピオン酸（１．２当量、６０μＬの０．４Ｍ溶液、０．０２３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液、ＨＯＢｔ（１．５当量、４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．５当量、８μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．５当量、６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、７０℃で１．５時間撹拌した。水とＮＭＰを添加し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターでの蒸発により、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（Ｚ）−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）シクロヘキシル）プロピオンアミド２，２，２−トリフルオロアセタート（２．８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３５ （Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（イソブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン ２，２，２−トリフルオロアセタートの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン２，２，２−トリフルオロアセタート（１．０当量、１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン中に懸濁した。イソブチルアルデヒド（４当量、９．２μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０当量、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４当量、２１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水とＮＭＰで希釈し、分取ＨＰＬＣでの精製に供した。Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターでの蒸発により（Ｚ）−５−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（イソブチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン２，２，２−トリフルオロアセタートを、固体（４．６ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
下表の化合物を、実施例２３２〜２３５、および実施例３０と３１に記載される手順を使用し、適切な出発アミンおよびカルボン酸、塩化アシル、スルファモイルクロリド、塩化スルホニル、イソシアナートおよびクロロギ酸エステルを使用して調製した。表４１Ｂは、表４１Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表４１Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表４１Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例２３６ （Ｚ）−５−（（５−（３−クロロフェノキシ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（１．０当量、４９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、バイアル中でＮＭＰ（０．２ｍｌ）、３−クロロフェノール（５．０当量、９３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５．０当量、１００ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、得られたゴム状の物質を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られたＮＭＰ溶液を、ジオキサン（５ｍｌ）中のＨＣｌの４Ｎ溶液と、室温で１時間反応させ、その時点でＬＣＭＳモニタリングは反応完了を示した。反応物を水と６Ｎの水酸化ナトリウムで処理し、一晩室温で撹拌した。固体を濾過し、乾燥し、粗５−（３−クロロフェノキシ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを固体（３１ｍｇ）として得た。その物質をエタノール（１ｍｌ）中のヒダントイン（３０ｍｇ）、ピペリジン（３０μＬ）とともにバイアル中、９０℃で７時間加熱した。水を添加し、物質を濾過し、エタノール、エタノール／水で洗浄し、乾燥した。（Ｚ）−５−（（５−（３−クロロフェノキシ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを、固体（４３ｍｇ、３８％、2段階による）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
下記化合物を、実施例２３６に記載される化学反応を使用して調製した。表４２Ｂは、表４２Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表４２Ａ）
Figure 2013512903
（表４２Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２３７ ４−（２−（２−クロロ−３−ニトロフェノキシ）エチル）モルホリンの合成
Figure 2013512903
２−クロロ−３−ニトロフェノール（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液は黄色から赤に変化した。４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．０７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５時間撹拌させておいた。反応物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機物を１Ｎの水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄金色の油として４−（２−（２−クロロ−３−ニトロフェノキシ）エチル）モルホリン（１．４ｇ、８７％）を得た。
下表に記載される化合物を、実施例２３７に例証されたものと同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。
Figure 2013512903
 実施例２３８ ２−クロロ−３−（２−モルホリノエトキシ）アニリンの合成
Figure 2013512903
４−（２−（２−クロロ−３−ニトロフェノキシ）エチル）モルホリン（８７３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２ｍＬ）中に溶解した。ギ酸アンモニウム（８６６ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、水（１２ｍＬ）中に溶解し、添加した。鉄粉（＜１０ミクロン、７６６ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃の油浴中に置いた。１．２５時間後、溶液を２３℃まで冷却し、１０％メタノール／ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で溶出してセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄金色の油として、２−クロロ−３−（２−モルホリノエトキシ）アニリン（５０３ｍｇ、７５％）を得た。
下表に記載される化合物を、実施例２３８に例証されたものと同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。
Figure 2013512903
 実施例２３９ ２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンの合成
Figure 2013512903
２−クロロ−４−ヨードアニリン（７６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（９６μＬ、０．９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（４３０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．８ｍＬ）中に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１．８６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１４０℃の油浴中に置いた。３時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、金褐色の油として２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（５４０ｍｇ、９３％）を得、それを−２０℃で一晩おいて結晶化させた。
下表に記載される化合物を、実施例２３９で例証されたものと同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。
Figure 2013512903
 実施例２４０ １−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジンの合成
Figure 2013512903
２−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。１−メチルピペラジン（７６０μＬ、６．８ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃の油浴中に置いた。１時間後、溶液を２３℃まで冷却し、次いで水（７５ｍＬ）に添加した。沈殿を濾過し、水（約２５ｍＬ）で洗浄し、次いで一晩乾燥し（５０℃、２５ｍｍＨｇ）、薄黄色（maize colored）の固体として、１−３−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（１．２８ｇ、８８％）を得た。
下表に記載される化合物を、実施例２４０に例証されたものと同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。
Figure 2013512903
 実施例２４１ ２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの合成
Figure 2013512903
１−３−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（４１４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン（６．５ｍＬ）中に溶解した。ギ酸アンモニウム（４６１ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を水（６．５ｍＬ）中に溶解し、添加した。鉄粉（＜１０ミクロン、４０８ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃の油浴中に置いた。１．２５時間後、溶液を２３℃まで冷却し、１０％メタノール／ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で溶出して、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間に分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（６ｘ２５ｍＬ）で、次いでジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、淡褐色の固体として２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１５７ｍｇ、４３％）を得た。
下表に記載される化合物を、実施例２４１に例証されたものと同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。
Figure 2013512903
 実施例２４２. （Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−（（２，５ジオキソイミダゾリジン−４−イルイジン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（５．０５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。ジエチル ２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルホスホナート（５．３３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）と、ＮａＯｔ−ｂｕ（１．８７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を次いで添加した。２３℃で３日間撹拌した後、追加のジエチル ２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルホスホナート（３．５ｇ）とＮａＯｔ−ｂｕ（１．４４ｇ）を添加した。更に２４時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）中で４時間撹拌し、次いで濾過し、Ｚ：Ｅ異性体（５．３：１）の混合物として、粗ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−（（２，５ジオキソイミダゾリジン−４−イルイジン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（５．６４ｇ、９０％）を得た。粗固体を、ｉ−ＰｒＯＨ（１１０ｍＬ）で希釈し、加熱還流した。溶液を濾過し、次いで放冷し、明るい橙色の固体として（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−（（２，５ジオキソイミダゾリジン−４−イルイジン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（３．５８ｇ、５７％）を二クロップ(crops)で得た。
Figure 2013512903
ジエチル ２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルホスホナートを、Ｍｅａｎｗｅｌｌら Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、６８９７に記載された手順に従って調製した。
実施例２４３ （Ｚ）−５−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−（（２，５ジオキソイミダゾリジン−４−イルイジン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（３．２０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に懸濁した。トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）をゆっくりと添加すると、溶液は均一になった。１時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で摩砕し、山吹色（bright yellow）の固体を濾去し、（Ｚ）−５−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２．４２ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋１］＋。
実施例２４４ （Ｚ）−Ｎ−（３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）アセトアミドの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−５−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）中に懸濁した。Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミド（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を次いで添加した。混合物を密封し、１２０℃で３０分間、マイクロ波中で照射した。水（８ｍＬ）を添加し、沈殿を濾去し、乾燥した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２．５〜３．５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、山吹色（bright yellow）の固体として、（Ｚ）−Ｎ−（３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（１２ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋１］＋。
下表に記載される化合物を、実施例２４２から２４４に例証されたものと同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表４３Ｂは、表４３Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表４３Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表４３Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例２４５ （Ｚ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−フルオロベンズアミド２，２，２，−トリフルオロアセタートの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−フルオロ安息香酸（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に懸濁した。ＥＤＣＩ（１３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＮ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（８μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、順次添加した。反応物を６５℃まで加熱した。１時間後、溶液をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、（Ｚ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−フルオロベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセタート（２９ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋１］＋。
下表に記載される化合物を、実施例２４５に例証されたものと同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表４４Ｂは、表４４Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表４４Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表４４Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２４６ ４−（７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル塩酸塩の合成
Figure 2013512903
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中に懸濁した。４−アミノベンゾニトリル（２３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、次いで濃塩酸（１２５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９５℃の油浴中に置いた。２４時間後、追加の濃塩酸を添加した（６２μＬ）。さらに２４時間後、反応物を２３℃まで冷却し、濾過ケークをエタノール（２ｍＬ）で洗浄し、淡褐色の固体として、４−（７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル塩酸塩（２０５ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋１］＋。
実施例２４７ ４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１,５−a］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
４−（７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル塩酸塩（２０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、溶液を外部氷浴により０℃まで冷却した。ＰＯＣｌ３（１１５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、内部温度＜５℃に保ちながら滴加した。添加後、氷浴を取り除いた。５時間後、溶液を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、６Ｎの水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを１１に調整した。溶液を１時間撹拌させておき、沈殿を濾去した。粗生成物をエタノール（７ｍＬ）で摩砕し、濾過し、高真空下（１ｍｍＨｇ）で乾燥し、橙色の固体として、４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル（１２９ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ３１９［Ｍ＋１］＋。
実施例２４８ （Ｚ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．４ｍＬ）中に懸濁した。ヒダントイン（３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とピペリジン（３６μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃まで加熱した。１５時間後、溶液を温かいうちに濾過し、濾過ケークを温かいエタノール（３ｍＬ）で洗浄し、山吹色（bright yellow）の固体として、（Ｚ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル（７６ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋１］＋。
下表に記載される化合物を、実施例２４６〜２４８に例証されたものと同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表４５Ｂは、表４５Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表４５Ａ）
Figure 2013512903
（表４５Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例２４９ ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ブロモ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（２２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と４−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（１９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、一回で添加した。１．５時間後、反応物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機物をブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。黄褐色の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ブロモ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（１０６ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ４９７［Ｍ＋１］＋。
実施例２５０ ３−ブロモ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−ブロモ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。１時間後、反応物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。黄色の固体を回収し、乾燥し、３−ブロモ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル２，２，２−トリフルオロアセタート（７２ｍｇ、６７％）を得た。
実施例２５１ （Ｚ）−３−ブロモ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル２，２，２−トリフルロアセタート（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．４ｍＬ）中に懸濁した。ヒダントイン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とピペルジン（piperdine）（３３μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃まで加熱した。１５時間後、溶液を温かいうちに濾過し、濾過ケークを温かいエタノール（３ｍＬ）で洗浄し、山吹色（bright yellow）の固体として、（Ｚ）−３−ブロモ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋１］＋。
下表に記載される化合物を、実施例２４９〜２５１に例証されたものと同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表４６Ｂは、表４６Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表４６Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表４６Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２５２ （Ｚ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（１−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
３−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを、Ｅｕｒ．ＪＯＣ ２００２、１７６３に記載された文献手順に従って調製した。
４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．６ｍＬ）中に懸濁した。３−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とピペルジン（piperdine）（２４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃まで加熱した。１５時間後、溶液を水（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケークを５０％水／５０％エタノール（３ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下（約１ｍｍＨｇ）で乾燥し、山吹色（bright yellow）の固体として、（Ｚ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（１−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル（４５ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９０％純粋、ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋１］＋。
下表に記載される化合物を、実施例２５２に例証されたものと同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表４７Ｂは、表４７Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表４７Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表４７Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２５３ （Ｚ）−３−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中に溶解した。３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、水（３．５ｍＬ）を反応物に添加し、山吹色（bright yellow）の沈殿を濾過し、乾燥した。粗固体をジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶解した。１時間後、反応物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル（３ｍＬ）で摩砕し、濾過し、山吹色（bright yellow）の固体として、（Ｚ）−３−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（４５ｍｇ、５７％、2段階による）を得た。
実施例２５４ （Ｚ）−５−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
アセトニトリル（１５ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）中の（Ｚ）−５−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（５．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６５℃で５分間撹拌した。室温まで冷却し、得られた固体を濾去した。水で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色の固体として、４５０ｍｇ（８４％）の（Ｚ）−５−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋１］＋。
実施例２５５ （Ｚ）−５−（（４−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メトキシ）−５−オキソペンタン酸の合成
Figure 2013512903
ピリジン（４．５ｍＬ）中の（Ｚ）−５−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に、グルタル酸無水物（１２５ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７５℃で一晩撹拌し、撹拌後も反応は完了していなかった。グルタル酸無水物（１２５ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１６時間７５℃で撹拌した。０℃まで氷浴中で冷却し、６ＭのＨＣｌを、ｐＨ試験紙でｐＨが３未満になるまで添加した。固体を濾去し、０．１ＭのＨＣｌで洗浄した。真空下で乾燥し、黄色の固体として、４０ｍｇ（３２％）の（Ｚ）−５−（（４−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メトキシ）−５−オキソペンタン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ５７２［Ｍ＋１］＋。
実施例２５６ （Ｚ）−（４−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアートの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｚ）−５−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸（７５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（９０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で１回、ブラインで３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルに吸収させた。粗物質を、０〜１０％の濃度勾配のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を除去した。この物質を、酢酸エチルとヘキサンから結晶化し、黄色の固体として、３５ｍｇ（２６％）の（Ｚ）−（４−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ６１２［Ｍ＋１］＋。
実施例２５７ （Ｚ）−（４−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル ２−アミノアセタートの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｚ）−５−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１５３ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１８０ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌで１回、続いてブラインで３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲルに吸収させた。粗物質を、５〜１５％の濃度勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分をまとめ、溶媒を除去した。残渣に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。過剰なＨＣｌ／ジオキサンを除去した。残渣にジエチルエーテルを添加し、懸濁液を超音波処理した。得られた固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥し、黄色の固体として、２３ｍｇ（２１％）の（Ｚ）−（４−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル ２−アミノアセタート塩酸塩を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋１］＋。
下記の分子を、上記実施例における合成と同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表４８Ｂは、表４８Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表４８Ａ）
Figure 2013512903
（表４８Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例２５８ ５−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
Ｐａｒｒ圧力反応器中の（Ｚ）−５−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）に、酢酸（６．０ｍＬ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応器を、Ｐａｒｒシェーカーに５５ｐｓｉで３日間置いた。セライトで濾過し、質量指向性（mass-directed）ＬＣ／ＭＳにより精製し、ＴＦＡ塩として、５−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ４４４［Ｍ＋１］＋。
実施例２５９ ２−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェノールの合成
Figure 2013512903
エタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５００ｍｇ、２．３９６ｍｍｏｌ）に、４−アミノ−２−クロロフェノール（５１６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて濃塩酸（０．２１８ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、還流温度で４日間撹拌した。５ｍＬのエタノールをロータリーエバポレーターで除去し、続いて５ｍＬのジエチルエーテルを添加した。得られた固体を濾去し、ジエチルエーテルですすいだ。窒素下で乾燥し、ＨＣｌ塩として、５８２ｍｇ（７７％）の２−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェノールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋１］＋。
実施例２６０ ５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
０℃に冷却したＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェノール（５８２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（０．５１４ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、３時間かけて４５℃まで温めながら撹拌した。これを０℃まで冷却し、２Ｍの水酸化ナトリウムの氷冷溶液に、撹拌しながらゆっくりと添加した。完了後、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾去し、水で洗浄し、４１２ｍｇ（６５％）の５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：＞９５％純粋、ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋１］＋。
実施例２６１. ５−（３−クロロ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＨＣｌに抽出した。水層を、２Ｍの水酸化ナトリウムで、ｐＨ１４まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３回ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、１０％〜３０％の濃度勾配のメタノール／ＥｔＯＡｃで溶出する、カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分をまとめ、４５ｍｇ（３６％）の５−（３−クロロ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋１］＋。
実施例２６２ （Ｚ）−５−（（５−（３−クロロ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
エタノール（３ｍＬ）中の５−（３−クロロ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（７９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（２２μＬ ０．２２１ｍｍｏｌ）、続いてヒダントイン（２１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で６時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を３ｍＬの水で希釈した。懸濁液を超音波処理し、得られた固体を濾去し、水で洗浄し、続いてエタノール／水の１：１混合物で洗浄した。この物質を真空下で乾燥し、６２ｍｇの（Ｚ）−５−（（５−（３−クロロ−４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１１［Ｍ＋１］＋。
表４９Ａに記載される化合物を、上記手順に従って調製した。表４９Ｂは、表４９Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表４９Ａ）
Figure 2013512903
（表４９Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２６３ ７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチルチオ ）ピラゾロ［１,５−a］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
ジメチルホルムアミド中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４．０ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）に、ナトリウムチオメトキシド（３．５４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水を添加し、１５分間撹拌し、白色の沈殿を濾過し、乾燥し、７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３．６０ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２４９）
実施例２６４ （Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
上記生成物、７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを、２０．０ｍＬエタノール中に溶解し、ヒダントイン（２．８２ｇ、２８．１７ｍｍｏｌ）とピペリジン（２．７０ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を冷却し、黄色の沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、（Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２、４−ジオン、４．１８ｇ（収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３３１）
実施例２６５ （Z）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−メチルスルホニル ）ピラゾロ［１,５−a］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２,４−ジオンの合成
Figure 2013512903
４０．０ｍＬのジクロロメタン中の（Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２、４−ジオン（工程ｂ）（４．２ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）に、メタクロロ過安息香酸（８．７５ｇ、５０．７ｍｍｏｌｓ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに１０．０ｍＬのジクロロメタンを添加し、１０分間超音波処理し、次いで黄色の沈殿を濾過し、（Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２、４−ジオン（３．７ｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６３）
実施例２６６ （Ｓ，Ｚ）−５−（（５−（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
２００μＬのＮＭＰ中の（Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２、４−ジオン（工程ｃ）（１０ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン（２３．２μｌ、０．１６５ｍｍｏｌｓ）を添加し、反応混合物を、１２０℃で２０分間、マイクロ波で加熱した。混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ，Ｚ）−５−（（５−（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４３８）
下記に示すベンジルアミン類似体を、上記で例示した手順、または実施例２７、２８、および２９に前述した方法を使用して調製した。表５０Ｂは、表５０Ａに記載した化合物の生物活性を示す。
（表５０Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表５０Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
実施例２６７ ５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
Figure 2013512903
窒素ガス雰囲気下で、ナトリウム（３．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１２５ｍＬ）に少量ずつ添加し、全てのナトリウムが溶解するまで室温で撹拌した。上記溶液に、エタノール（２０ｍＬ）およびジエチルメチルマロナート（２６ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）中の３−アミノピラゾール（１２．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）溶液を、続けて滴下した。混合物を、９０℃で１０時間還流させ、室温まで冷却し、真空下で濾過した。この固体に、冷たい５ＮのＨＣｌを添加し、得られた固体を真空下での濾過により回収した。中間体、６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、オフホワイトの固体として、収率７２％（１７．９ｇ）で集めた。この物質を、さらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝１６６）
窒素ガス雰囲気下で、オキシ塩化リン（１６０ｍＬ、１．７２ｍｏｌ）とジメチルアニリン（１６ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を、上で調製した中間体（１６ｇ、９７ｍｍｏｌ）に続けて添加した。混合物を１１０℃で４時間加熱し、次いで過剰なＰＯＣｌ３を真空下で除去した。残渣を３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝９〜１０）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出（３ｘ）した。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）により精製し、１５．８グラムの黄色の固体生成物として、５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２０３）
実施例２６８ ５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアミン（１．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（８７ｍＬ）とともに添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで８５℃でさらに６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、濾過し、水で洗浄した。中間体、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によりさらに精製し、４．８グラムの白色固体（８６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２２３）
ＤＭＦ（５９ｍＬ）中の、上で単離した中間体（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（９ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を、室温で１０時間撹拌させておき、次いで６Ｎの水酸化ナトリウム溶液に添加することにより反応停止処理した。混合物のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ＝７〜９に調整した。固体を濾過により集め、水で洗浄した。生成物、５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により精製し、収率７３％（２．９ｇ）で白色固体を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２５１）
実施例２６９ ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
塩化メチレン（２２ｍＬ）中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を、分液漏斗に移し、水で１回、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、油性の残渣を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡橙色の固体（３．６ｇ、収率８８％）、ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３５１）
実施例２７０ ３−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。ラセミのＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、次いで添加した。混合物を密封し、１１０℃で６０分間、マイクロ波を照射した。ジエチルエーテル（３ｍＬ）を添加し、溶液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）に溶解した。室温で１時間撹拌後、溶液を空気流下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３％アセトン／ジクロロメタン）により精製し、生成物、３−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル（３４ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６７）
実施例２７１ ３−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２,５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−６−メチルピラゾロ［１,５−a］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とを、ピペリジン（３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）とともに、エタノール（０．４ｍＬ）中に溶解した。反応物を８０℃で加熱した。１０時間後、反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、沈殿を回収し、水、１：１ エタノール：水、次いでエタノールで洗浄した。山吹色（bright yellow）の固体を減圧下で乾燥し、３−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル（７ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４９）
下記分子を、上記実施例の合成と同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表５１Ｂは、表５１Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表５１Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表５１Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２７２ ５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、５，７−ジクロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアミン（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（３０ｍＬ）とともに添加した。反応物を室温で８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、濾過し、水で洗浄した。中間体、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを、真空下で乾燥し、１．８５グラムの白色固体（収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２２３）
ＤＭＦ（３１ｍＬ）中の、上で単離した中間体（１．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（４．６ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌させておき、次いで６Ｎの水酸化ナトリウム溶液に添加することにより反応停止処理した。混合物のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ＝７〜９に調整した。固体を濾過により集め、水で洗浄した。生成物、５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを、白色固体として、収率８０％（１．７ｇ）で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２５１）
実施例２７３ ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
塩化メチレン（１３ｍＬ）中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．８ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、水で１回、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、油性の残渣を得、その残渣を放置すると固体化した。生成物、ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートを、オフホワイトの固体として、収率８２％（１．９ｇ）で集めた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３５１）
実施例２７４ ５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミル−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。ラセミのＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を次いで添加した。混合物を密封し、１１０℃で６０分間、マイクロ波を照射した。ジエチルエーテル（３ｍＬ）を添加し、溶液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中に溶解した。室温で１時間撹拌後、溶液を空気流下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％アセトン／ジクロロメタン）により精製し、生成物、５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２４ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７４）
実施例２７５ ５−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．４ｍＬ）中に、ピペリジン（３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）とともに溶解した。反応物を、８０℃で２時間、マイクロ波で加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、沈殿を回収し、水、１：１ エタノール：水、次いでエタノールで洗浄した。黄色の固体を、減圧下で乾燥し、５−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（９．５ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５６）
（表５２）実施例２７５の生物活性
Figure 2013512903
実施例２７６ ７−クロロ−５−（メチルチオ ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルの合成
Figure 2013512903
窒素ガス雰囲気下で、２−シアノ−３，３−ビスメチルチオ−２−プロペン酸メチルエステル（６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を、３−アミノピラゾール（２．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）とともに、エタノール（４０ｍＬ）に添加し、混合物を２．５時間還流させた。反応物を次いで室温まで冷却し、真空下での濾過により沈殿を回収した。固体をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、７−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルを、収率６７％（４．１ｇ）で得た。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２０７）
窒素ガス雰囲気下で、オキシ塩化リン（９．４ｍＬ、１０１．３ｍｍｏｌ）とジメチルアニリン（２．６ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を、上記で調製した中間体、７−ヒドロキシ−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（４．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）に、続けて添加した。混合物を１１０℃で４時間を加熱し、次いで過剰なＰＯＣｌ３を真空下で除去した。残渣を３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝９−１０）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。まとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル ヘキサンからの再結晶化により精製し、生成物、７−クロロ−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２２５）
実施例２７７ ７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−５−（メチルチオ ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、７−クロロ−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（３．１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアミン（０．９６ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（３０ｍＬ）とともに添加した。反応物を、８５℃で１０時間撹拌し、次いで混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、濾過し、水で洗浄した。中間体、７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルを、酢酸エチル ヘキサンからの再結晶化によりさらに精製し、収率８９％で、３グラムを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２４６）
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の、上で単離した中間体（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（１３．７ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を、室温でゆっくりと添加した。反応混合物を７０℃で１０時間撹拌させておき、室温まで冷却し、６Ｎの水酸化ナトリウム溶液に添加することにより反応停止処理した。混合物のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ＝７〜９に調整した。固体を濾過により集め、水で洗浄した。生成物、７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルを、固体として、収率３８％（１．２８ｇ）で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２７４）
実施例２７８ ７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−５−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、および７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−５−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（３６６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）および７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１８．５ｍＬ）中に、ピペリジン（３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）とともに溶解した。反応物を８０℃で加熱した。１０時間後、反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、沈殿を回収し、水、１：１ エタノール：水、次いでエタノールで洗浄した。黄色の固体を減圧下で乾燥し、中間体、７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−５−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１．１ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３５６）
中間体（１．１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で１２時間撹拌させておいた。固体を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで真空下で一晩乾燥した。生成物、７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−５−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルおよび７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−５−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルを、黄色の固体として、定量的収率で集めた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７２）およびＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３８８）
実施例２７９ ５−（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルの合成
Figure 2013512903
７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−５−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルと、７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−５−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルの混合物（２０ｍｇ）を、ｉ−プロパノール（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン（３３ｍｇ）と混合した。反応混合物を、９０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過し、水で洗浄し、続いて２０％エタノール／水の混合物で洗浄した。固体を高真空下で乾燥し、２ｍｇの生成物、５−（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４６３）
下記の分子を、上記実施例の合成と同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表５３Ｂは、表５３Ａに記載される化合物の生物活性を示す。
（表５３Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表５３Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２８０． ２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリルの合成
Figure 2013512903
反応フラスコ中で、２−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とともに混合した。反応物を９５℃で１２時間加熱し、次いで水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。酢酸エチル層を単離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。生成物、２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリルを、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化の後、収率３５％（１６ｍｇ）で集めた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３８９）
実施例２８１ ２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリルの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５ｍＬ）中に、ピペリジン（４μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）とともに溶解した。反応物を、８０℃で１２時間加熱した。反応物を次いで室温まで冷却し、水で希釈し、沈殿を回収し、水、１：１ エタノール：水、次いでエタノールで洗浄した。黄色の固体を、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により、さらに精製し、減圧下で乾燥し、２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（２ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４７１）
下記の分子を、上記実施例の合成と同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表５４Ｂは、表５４Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表５４Ａ）
Figure 2013512903
（表５４Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２８２． ２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリルの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロ−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ｉ−プロパノール（１ｍＬ）中の２−（ピペ ラジン−１−イル）ニコチノニトリル（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を、９０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を（１：１）ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、３Ｎの水酸化ナトリウムで反応停止処理し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。生成物、２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリルを、５％アセトン／ジクロロメタンを溶離液として使用し、分取ＴＬＣによりさらに精製した（４０ｍｇ、収率５８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０３）
実施例２８３ ２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリルの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（７．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５ｍＬ）中に、ピペリジン（８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）とともに溶解した。反応物を、８０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、沈殿を回収し、水、１：１ エタノール：水、次いでエタノールで洗浄した。黄色の固体を減圧下で乾燥し、２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（３ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４８５）
実施例２８４ ２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリルの合成
Figure 2013512903
反応フラスコ中で、チアゾリジン−２，４−ジオン（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５ｍＬ）中に、ピペリジン（８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）とともに溶解した。反応物を、８０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。反応物を次いで室温まで冷却し、水で希釈し、沈殿を回収し、水、１：１ エタノール：水、次いでエタノールで洗浄した。黄色の固体を減圧下で乾燥し、２−（４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（１０ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５０２）
下記の分子を、上記実施例の合成と同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表５５Ｂは、表５５Ａに記載した化合物の生物活性を示す。
（表５５Ａ）
Figure 2013512903
（表５５Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２８５. ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（２−モルホリノプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
反応フラスコに、５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、２−モルホリノプロパン−１−アミン（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５６ｍＬ）とともに添加した。反応物を、８５℃で１２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、濾過し、水で洗浄した。中間体、５−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンを、真空下で乾燥し、３．８グラムのオフホワイトの固体（収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２９６）
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、水で１回、ブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、油性の残渣を得、その残渣を放置すると固体化した。生成物、ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（２−モルホリノプロピル）カルバマートを、オフホワイトの固体として、収率３９％（５．１ｍｍｏｌ）で集めた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９６）
実施例２８６ Ｎ５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ７−（２−モルホリノプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジアミンの合成
Figure 2013512903
ｔｅｒｔ−ブチル ５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（２−モルホリノプロピル）カルバマート（３９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロアニリン（１４５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＬｉＨＭＤＳ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）に、Ｘ−ホス(X-Phos)（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封し、６５℃で６０分間、マイクロ波を照射した。反応物を１ＮのＨＣＬ（２ｍＬ）で反応停止処理し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣を、ジクロロメタン（２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解した。室温で１時間撹拌後、溶液を窒素流下で濃縮した。粗物質を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、生成物、Ｎ５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ７−（２−モルホリノプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジアミン（８４ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０５）
実施例２８７ ５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２−モルホリノプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
反応フラスコ中で、Ｎ５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ７−（２−モルホリノプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジアミン（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．９ｍＬ）中に溶解し、次いでオキシ塩化リン（５８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、室温でゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で２日間撹拌させておき、次いで６Ｎの水酸化ナトリウム溶液に添加することにより反応停止処理した。混合物のｐＨを、６ＮのＨＣｌでｐＨ＝７〜９に調整した。固体を濾過により集め、水で洗浄した。生成物である５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２−モルホリノプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを、分取ＴＬＣ（５％アセトン／ジクロロメタン）により精製し、３７ｍｇの所望の生成物（収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４３３）
実施例２８８ ５−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２−モルホリノプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
ヒダントイン（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２−モルホリノプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５ｍＬ）中に、ピペリジン（７μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）とともに溶解した。反応物を、８０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。反応物を次いで室温まで冷却し、水で希釈し、沈殿を回収し、水、１：１ エタノール：水、次いでエタノールで洗浄した。黄色の固体を減圧下で乾燥し、５−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（２−モルホリノプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５１５）
下記の分子を、上記実施例の合成と同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表５６Ｂは、表５６Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表５６Ａ）
Figure 2013512903
（表５６Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２８９ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2013512903
ジメチルホルムアミド中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．１７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水を添加し、白色の沈殿を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６５５ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３８７）
実施例２９０ （Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
上記生成物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬのエタノール中に溶解し、ヒダントイン（１２９ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）とピペリジン（１２７μＬ）とを添加した。反応物を８０℃まで３時間加熱した。反応混合物を冷却し、黄色の沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２６４ｍｇ、収率８７％）を得た。上記生成物をさらにＤＣＭ：ＴＦＡの１：１混合物に溶解し、室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥し、黄色固体の（Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２、４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６９）
実施例２９１ （Ｚ）−５−（（５−（４−（２−シクロプロピルアセチル）ピペラジン−１−イル）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2013512903
５０．０μＬのＮＭＰ中の、（Ｚ）−５−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２、４−ジオン（工程ｂ）（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（４．４ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピル酢酸（０．０２ＭのＮＭＰ溶液中、６０μＬ）、ＤＩＰＥＡ（９．５μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（７．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＨＰＬＣにより調製し、（Ｚ）−５−（（５−（４−（２−シクロプロピルアセチル）ピペラジン−１−イル）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５１）
下表５７Ａに記載される化合物を、上記手順に従って調製した。表５７Ｂは、表５７Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表５７Ａ）
Figure 2013512903
（表５７Ｂ）
Figure 2013512903
実施例２９２ ｔｅｒｔ−ブチル ５−アジド−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバマートの合成
Figure 2013512903
ジメチルホルムアミド中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４．０ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）に、アジ化ナトリウム（１．５６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水を添加し、白色の沈殿を濾過し、乾燥し、５−アジド−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２．９５ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２４４）
実施例２９３ ５−アミノ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2013512903
上記生成物５−アジド−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１．０９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、エタノール中の１０％ｗｔ パラジウム炭素を使用して水素化に供した。反応物を水素下で６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物で超音波処理した。淡黄色の固体を濾過し、乾燥し、５−アミノ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを、７５０ｍｇの生成物として（収率８５％）得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２１８）
実施例２９４ （Ｚ）−Ｎ−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミドの合成
Figure 2013512903
１．０ｍＬのテトラヒドロフラン中の、５−アミノ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（工程ｂ）（３０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）に、窒素下で撹拌しながら、２−フルオロベンゾイルクロリド（３３μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２８．８μＬ）とを添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を次いで酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を、硫酸ナトリウム下で乾燥し、高真空で濃縮し、Ｎ−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミドを得た。粗生成物をさらに１．０ｍＬのエタノール中に溶解し、ヒダントイン（４１．２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）とピペルジン(pipperdine)（４０．０μＬ）とを添加した。反応物を８０℃まで３時間加熱した。反応混合物を冷却し、黄色の沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、１０ｍｇ（収率４０％、2段階）の（Ｚ）−Ｎ−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２、５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４２２）
実施例２９５ （Ｚ）−４−シアノ−Ｎ−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミドの合成
Figure 2013512903
１．０ｍＬのアセトニトリル中の５−アミノ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（工程ｂ）（３０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、３−シアノ安息香酸（３０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４８．０μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、淡黄色の沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、４−シアノ−Ｎ−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミドを得た。粗生成物をさらに１．０ｍＬのエタノール中に溶解し、ヒダントイン（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とピペルジン(pipperdine)（９．５μＬ）とを添加した。反応物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、７ｍｇ（収率４０％、2段階）の（Ｚ）−４−シアノ−Ｎ−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４２９）
下記の化合物を、対応する酸、クロロギ酸エステル、またはイソシアナートとともに、上記実施例の合成と同様の化学反応を使用して調製した。すべての化合物をＬＣＭＳにより特徴づけした。表５８Ｂは、表５８Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表５８Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表５８Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
下記化合物を、本開示に記載される化学反応を使用して調製した。表５９Ｂは、表５９Ａに列挙された化合物の生物活性を示す。
（表５９Ａ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
（表５９Ｂ）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
表６０に示す下記化合物は、本開示に記載される化学反応を使用して調製することができる。
（表６０）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
化合物３を、下に示す鈴木カップリング反応条件（スキーム２）を使用して、反応化合物１とボロン酸２から調製した。
Figure 2013512903
 スキーム２
下表６１の化合物は、スキーム２に記載される化学反応を使用して調製することができる。
（表６１）
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
Figure 2013512903
化合物５（下記スキーム３に示すとおり）を、米国特許出願公開第２００４／００１９０５８号に記載された化学反応を使用して、化合物４から調製した。化合物５は、上記化学反応および中間体を使用して、分子６に変換することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツル酸およびパラジウム触媒などの試薬を使用して６を脱保護することにより、７を得ることができる。
Figure 2013512903
化合物７（下記スキーム４に示すとおり）は、当業者に公知の化学反応を使用して、分子８、９、１０、１１、および１２に、変換することができる。
Figure 2013512903
表６２に示す下記化合物は、本開示に記載される化学反応を使用して調製することができる。
（表６２）
Figure 2013512903
化合物３を、反応化合物１とボロン酸２から、鈴木カップリング反応条件（下記スキーム５に示すとおり）を使用して調製した。
Figure 2013512903
表６３に示す下記化合物は、スキーム５に記載される化学反応を使用して調製することができる。
（表６３）
Figure 2013512903
化合物２を、反応化合物１から、還元的アミノ化条件を使用して（下記スキーム６に示すとおり）調製した。
Figure 2013512903
表６４に示す下記化合物は、スキーム６に記載した化学反応を使用して調製することができる。
（表６４）
Figure 2013512903
生物試験方法：
生物実施例Ａ
ＣＫ２アッセイ方法
本明細書に記載の化合物の調節活性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの無細胞ＣＫ２アッセイにおいて、下記の方法により評価した。
５０μＬの最終反応体積中のＣＫ２ ααββ（４ｎｇ、８．５ｍＵ）を、ＤＭＳＯ（１μＬ、２体積％）、２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．００２％ Ｂｒｉｊ−３５、２００μＭ ＲＲＲＤＤＤＳＤＤＤ、１０ｍＭ 酢酸マグネシウム、ＡＴＰ １５μM、および０．３３％（体積） （［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ：ストック １ｍＣｉ／１００μｌ； ３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ （パーキンエルマー社（Perkin Elmer）））中の、多様な濃度の試験化合物とともにインキュベートした。反応を２３℃で４０分間維持した。反応を１００μＬの０．７５％リン酸で反応停止処理し、次いでホスホセルロース・フィルタープレートに移動して濾過した（ミリポワ社（Millipore）、ＭＳＰＨ−Ｎ６Ｂ−５０）。各ウェルを０．７５％のリン酸で４回洗浄した後、シンチレーション液（２０μＬ）を各ウェルに添加し、Ｗａｌｌａｃ発光カウンターを使用して、残存放射能を測定した。
生物実施例Ｂ
ＰＩＭ−１アッセイ方法
下記の手順を使用して、本発明の化合物のＰＩＭ−１キナーゼ活性をアッセイした。ＰＩＭ−１および他のＰＩＭキナーゼをアッセイする他の方法、ならびに図１および２に記載されるキナーゼパネルのための多様なキナーゼに対する活性をアッセイする方法は、当分野において知られている。
５０μＬの最終反応体積中、組み換え型ＰＩＭ−１（１ｎｇ）を、１２ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．４ｍＭ ＥＤＴＡ、グリセリン １％、ｂｒｉｊ ３５ ０．００２％、２−メルカプトエタノール ０．０２％、ＢＳＡ ０．２ｍｇ／ｍｌ、１００μＭ ＫＫＲＮＲＴＬＴＫ、１０ｍＭ 酢酸マグネシウム、１５μＭ ＡＴＰ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）、ＤＭＳＯ ４％、および必要な濃度の試験阻害剤化合物とともにインキュベートした。マグネシウムＡＴＰの混合物の添加により、反応を開始した。２３℃で４０分間のインキュベーション後、１００μＬの０．７５％リン酸の添加により反応を反応停止処理し、標識したペプチドをホスホセルロース・フィルタープレートによる濾過により回収した。プレートを０.０７５％のリン酸（ウェルあたり１００μＬ）で４回洗浄し、次いでシンチレーション液（ウェルあたり２０μＬ）を添加した後、シンチレーションカウンターでカウントを測定した。
生物実施例Ｃ
ＰＩＭ−２アッセイ方法
ＤＭＳＯ（２μｌ）中に溶解し、希釈した試験化合物を、１０μｌの５Ｘ反応緩衝液（４０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、５ｍＭ ＥＤＴＡ）、１０μｌの組み換え型ヒトＰＩＭ２溶液（希釈緩衝液（２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０；ＥＤＴＡ １ｍＭ；５％ グリセリン；０．０１％ Ｂｒｉｊ ３５；０．１％；０．１％ ２−メルカプトエタノール；１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）に溶解した４ｎｇ ＰＩＭ−２）および８μＬの水を含む、反応混合物に添加した。１０μＬのＡＴＰ溶液（４９％（１５ｍＭ ＭｇＣｌ２；７５μM ＡＴＰ）１％（［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ：ストック １ｍＣｉ／１００μｌ；３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ（パーキンエルマー社（Perkin Elmer）））および１０μＬの基質ペプチド溶液（１ｍＭの濃度で水に溶解したＲＳＲＳＳＹＰＡＧＴ）を添加することにより、反応を開始し、反応を３０℃で１０分間維持した。反応を１００μＬの０．７５％リン酸で反応停止処理し、次いでホスホセルロース・フィルタープレート（ミリポア社（Millipore）、ＭＳＰＨ−Ｎ６Ｂ−５０）に移して濾過した。各ウェルを０．７５％のリン酸で４回洗浄した後、シンチレーション液（２０μＬ）を各ウェルに添加し、残存放射能を、Ｗａｌｌａｃ発光カウンターを使用して測定した。
生物実施例Ｄ
細胞増殖調節活性
Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ色素（４℃で保存、ウェルあたり２０μＬ使用）を使用した、代表的な細胞増殖アッセイプロトコルを以下に記載する。
９６−ウェル・プレートのセットアップおよび化合物処理
ａ．細胞を分割し、トリプシン処理する。
ｂ．血球計数器を使用して細胞をカウントする。
ｃ．１００μｌの培地に、ウェルあたり４，０００〜５，０００の細胞をプレーティングし、下記のプレート・レイアウトに従って９６ウェル・プレートに播種する。ウェルＢ１０〜Ｂ１２には細胞培地のみを添加する。ウェルＢ１〜Ｂ９は、細胞を含むが、化合物は添加していない。
Figure 2013512903
ｄ．上記のプレート・レイアウトに示される濃度で、各ウェルに１００μｌの２Ｘ薬剤希釈液を添加する。同時に、１００μｌの培地を対照ウェル（ウェルＢ１０〜Ｂ１２）中に添加する。総体積は２００μｌ／ウェルである。
ｅ．加湿インキュベーター中、３７℃、５％ＣＯ２で４日間インキュベートする。
ｆ．２０μｌのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加する。
ｇ．加湿インキュベーター中、３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートする。
ｈ．マイクロプレートリーダーを使用して、５４４ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長で蛍光を記録する。
アッセイでは、細胞を試験化合物とともに約４日間培養し、次いで細胞に色素を添加し、還元されていない色素の蛍光を約４時間後に検出する。異なるタイプの細胞をアッセイで使用することもできる（たとえば、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸癌細胞、ＰＣ−３ヒト前立腺がん細胞、ＭＤＡ−ＭＢ２３１ヒト乳がん細胞、Ｋ−５６２ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞、ＭｉａＰａｃａヒト膵癌細胞、ＭＶ−４ヒト急性骨髄性白血病細胞、およびＢｘＰＣ３ヒト膵臓腺癌細胞）。
これらのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイおよび細胞アッセイで試験した本発明の化合物の活性を、下表１Ａおよび２Ａに要約する。表１Ａおよび２Ａに記載される化合物は、上述の実施例および種である。
（表Ａ１）式ＩＩおよび式ＩＩ'で表されるいくつかの化合物の生物活性データ
Figure 2013512903
（表Ａ２）式ＩＩおよび式ＩＩ'で表されるいくつかの化合物の生物活性データ
Figure 2013512903
上記特許、特許出願、刊行物、および文書の引用は、いかなる先の記載も、適切な先行技術であるとの容認ではなく、またこれらの刊行物または文書の内容または日付に関するいかなる容認をするものでもない。さらに、本明細書に引用された特許、特許出願、刊行物、および文書の内容は、それら各々およびすべてが具体的に参照により組み込まれた場合と同程度に、すべての目的のために、その全体が参照により組み入れられるものとする。
本発明の基本的態様から逸脱することなく、先の記載に改変を加え得る。本発明の一つ又は複数の特定の実施例に関して実質的に詳述したが、当業者には、本出願に具体的に開示された様態に改変を加え得るが、これらの改変および改善が本発明の範囲および精神に含まれることが、認識されるだろう。本明細書に例示的に記載した本発明は、本明細書に具体的に開示されていないいかなる要素も存在しない場合においても、適切に実施し得る。従って、たとえば、本明細書のそれぞれの場合において、「包含する」、「から本質的に成る」、および「から成る」のいずれの用語も、他の二つの用語のいずれかとも置き換え得る。従って、用いられた用語および表現は、限定のためではなく、説明のための用語として使用されたものであり、提示され、および記載される特徴の同等物、またはその一部も除外されず、多様な改変が本発明の範囲で可能であることがわかるだろう。

Claims (61)

  1. 式（ＩＩ）または（ＩＩ'）の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグ：
    Figure 2013512903
     式中、
    Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立してＮ、ＣＲ５、またはＣＨを表わし；
    各Ｒ５は独立してハロ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、および−ＮＲ２から選択され、
    式中、各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、あるいは、２つのＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された５または６員の複素環を形成し；
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
    ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ２を表わし；
    ＹはＯまたはＳまたはＮＲ１０であり；
    ここでＲ１０はＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ７Ｒ８から選択され、
    ＺはＯまたはＳであり；
    Ｌは結合、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−、-（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−ＮＲ７−、−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｏ−、または−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；
    Ｗは任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、または−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり；
    ここで各Ｒ７およびＲ８およびＲ９は独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
    あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、＝Ｏ（オキソ）または＝Ｎ−ＯＲ７または＝Ｎ−ＣＮを形成し；
    あるいはＲ７およびＲ８は、単独で、または他の基の一部であるかのいずれかで、（ＣＲ７Ｒ８）ｍの単一の炭素原子上または隣接して結合している炭素原子上で一緒になって、３〜８員の環状炭素または複素環を形成し；
    あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された５〜１０員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；
    ただし、-ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８の１つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
    各ｎは独立して０、１または２であり；
    各ｍは独立して１、２、３または４であり；かつ
    Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
    あるいはＲ１ＡおよびＲ１Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２つまでのさらなるヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜８員の単環式または５〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環を形成する。
  2. 式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩ'）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｚ３がＮである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｚ４がＣＨである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｚ３がＣＨである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｚ４がＮである、請求項１から４または６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ３およびＲ４が共にＨである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ２がＨ、−ＣＨ３、ハロ、ＯＣＨ３、またはＣＦ３である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ＹがＯまたはＳである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. ＺがＯである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. ＸがＮＨである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ＸがＯまたはＳである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 任意に置換されたカルボシクリルは任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
    任意に置換されたカルボシクリルアルキルは任意に置換されたＣ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキルであり；かつ
    任意に置換されたヘテロアルキルは任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノである、
    請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｌが結合またはＮＨである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｗが任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. −Ｌ−Ｍは-ＮＨＲ７、−ＯＲ７、または-Ｓ（Ｏ）ｎＲ７であり；
    ｎは０、１、または２であり；かつ
    Ｒ７は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、
    請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  18. −Ｌ−Ｍは-ＮＲ７Ｒ８であり；かつ
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、
    請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  19. −Ｌ−Ｍが任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、
    請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ１ＡがＨであり、かつＲ１Ｂが任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または２つまでのヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜６員のアリール環である、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 構造式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2013512903
     式中、
    Ｒ２はＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ５、またはＣＨを表わし；
    ここで各Ｒ５は独立してハロ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、および−ＮＲ２から選択され、
    式中、各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、あるいは２つのＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５または６員の複素環を形成し；
    Ｒ４はＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり；
    ＹはＯまたはＳであり；
    Ｒ１ＢはＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
    Ｌは結合、−ＮＲ７−、−Ｏ−、-Ｓ（Ｏ）ｎ−、（ＣＲ７Ｒ８）ｍ、または-（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−ＮＲ７−であり；
    ｍは１、２、３、または４であり；
    ｎは０、１、または２であり；
    Ｗは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および-ＮＲ７Ｒ８から選択され、
    ここで各Ｒ７およびＲ８は独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
    且つＲ７およびＲ８は、単独で、または他の基の一部であるかのいずれかで、（ＣＲ７Ｒ８）ｍの単一の炭素原子上または隣接して結合している炭素原子上で一緒になって、一つまたは複数のヘテロ原子を環員として含む３〜８員環を形成し；
    あるいはＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された５〜１０員の複素環またはヘテロアリール環系を形成し；
    ただし、-ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８のうち１つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
  22. Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである、請求項２１に記載の化合物。
  23. ＸがＮＨであり、かつＹがＯである、請求項２１または２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１ＢがＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルである、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｚ３がＮまたはＣＨである、請求項２１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｚ４がＮまたはＣＨである、請求項２１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｚ３およびＺ４が共にＮであるか、あるいはＺ３およびＺ４が共にＣＨである、請求項２１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. ＬがＮＨである、請求項２１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｗが任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたチエニルである、請求項２１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｗが任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項２１から２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. −Ｌ−Ｍは-ＮＨＲ７、−ＯＲ７、または-Ｓ（Ｏ）ｎＲ７であり；
    ｎは０、１、または２であり；かつ
    Ｒ７は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、
    請求項２１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
  32. −Ｌ−Ｍは-ＮＲ７Ｒ８であり；かつ
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、
    請求項２１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
  33. −Ｌ−Ｍは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、
    請求項２１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 構造式（ＩＩ−Ｔｈ）または（ＩＩ−Ｔｈ'）を有する請求項２１に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩：
    Figure 2013512903
     式中、
    ＲＴｈはＨ、ハロ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ、-ＳＯ２ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、およびＣ（Ｏ）Ｒから選択され、
    ここで各Ｒは独立してＨ、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ６〜Ｃ１０ヘテロアルキルアルキルからなる群から選択される任意に置換されたメンバーであり；
    同一の原子上または隣接して結合している原子上の２つのＲは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含み得る任意に置換された複素環を形成することができる。
  35. ＹがＯであり、かつＸがＮＨまたはＳである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ２およびＲ４がそれぞれＨである、請求項３４または３５に記載の化合物。
  37. ＲＴＨがＣＯＮＲ２である、請求項３４から３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ１Ｂがシクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである、請求項２１から３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. 構造式（ＩＩｂ）または（ＩＩｂ'）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2013512903
     式中、
    Ｒ２およびＲ４は独立してＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
    Ｚ４はＮまたはＣＨであり；
    −Ｌ−Ｍは-ＮＲ８ＡＲ７、-ＮＨＲ７、-ＯＲ７、または-Ｓ（Ｏ）ｎＲ７であり；
    ｎは０、１、または２であり；かつ
    Ｒ７は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；あるいは
    Ｒ７およびＲ８Ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
  40. 構造式（ＩＩｃ）を有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2013512903
     式中、
    ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ２であり；
    Ｒ３は-（ＣＨ２）−ＸＣであり；
    ＸＣはヒドロキシルまたは構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）を有する基であり、
    Figure 2013512903
     Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して共有結合、-Ｏ-、または-ＮＲ３ａ-であり；
    Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ４ａ、または-アルキレン-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ４ａであり；かつ
    Ｒ３ａおよびＲ４ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｌ３は共有結合またはアルキレンであり；
    ＹはＯＲ５ａ、ＮＲ５ａＲ６ａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ７ａであり、ただしＹがＣ（Ｏ）ＯＲ７ａである場合、Ｌ３は共有結合ではなく；かつ
    Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含むヘテロシクリル環を形成する。
  41. ＸはＮＲ２であり；
    Ｒ３は-（ＣＨ２）−ＸＣであり；
    ＸＣはヒドロキシルまたは構造式（ｂ）を有する基である、
    Figure 2013512903
     請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ２およびＲ４が水素である、請求項４０または４１に記載の化合物。
  43. Ｒ１Ｂが任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、請求項４０から４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. −Ｌ−Ｗが-ＯＲ７または-ＮＲ７Ｒ８である、請求項４０から４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ７が任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；かつＲ８がＨである、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ８が任意に置換されたフェニルである、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ｌ３が共有結合であり；かつＹがＯＲ５ａまたはＮＲ５ａＲ６ａである、請求項４１から４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. 本明細書中に開示された種から選択される、請求項１に記載の化合物。
  49. 請求項１から４８のいずれか１項の化合物；および
    少なくとも１つの薬剤的に許容される賦形剤
    を含む医薬組成物。
  50. 一つまたは複数のさらなる治療薬をさらに含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. 一つまたは複数のさらなる治療薬が抗がん剤である、請求項５０に記載の医薬組成物。
  52. 細胞中のカゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性を調節する方法であって、前記細胞と、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグとを接触させることを含む、方法。
  53. 患者におけるカゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性に関連する状態または疾患を治療する方法であって、前記患者に対し、治療有効量の、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを投与することを含む、方法。
  54. 前記状態または疾患が、がん、血管障害、炎症、病原性感染症、免疫障害、神経変性障害、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記がんが、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液および心臓のがんである、請求項５４に記載の方法。
  56. 患者に対し、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを、一つまたは複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与することを含む、請求項５３に記載の方法。
  57. 一つまたは複数のさらなる治療薬が抗がん剤である、請求項５６に記載の方法。
  58. 細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞と、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグとを、細胞の増殖を阻害するのに有効な量で接触させることを含む、方法。
  59. 細胞が、がん細胞株中に、または対象における腫瘍中に存在する、請求項５８に記載の方法。
  60. がん細胞株が、乳がん、前立腺がん、膵がん、肺がん、造血器がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株である、請求項５９に記載の方法。
  61. 対象における血管新生を阻害するための方法であって、対象に対し、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを、血管新生を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
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