JP2013512903A5

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Publication number: JP2013512903A5
Application number: JP2012542060A
Authority: JP
Filing date: 2010-11-15
Publication date: 2013-12-19
Anticipated expiration: 2030-11-15

Description

[本発明1001]
式（ＩＩ）または（ＩＩ'）の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグ：

式中、
Ｚ ³ およびＺ ⁴ はそれぞれ独立してＮ、ＣＲ ⁵ 、またはＣＨを表わし；
各Ｒ ⁵ は独立してハロ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ） _ｎＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ₂ 、および−ＮＲ ₂ から選択され、
式中、各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され、あるいは、2つのＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された5または6員の複素環を形成し；
Ｒ ² 、Ｒ ³ およびＲ ⁴ はそれぞれ独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキルから選択され；
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ ² を表わし；
ＹはＯまたはＳまたはＮＲ ¹⁰ であり；
ここでＲ ¹⁰ はＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、任意に置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニル、任意に置換されたＣ2〜Ｃ4アルキニル、任意に置換されたＣ1〜Ｃ4アルコキシ、および−ＮＲ ⁷ Ｒ ⁸ から選択され、
ＺはＯまたはＳであり；
Ｌは結合、−ＣＲ ⁷ ＝ＣＲ ⁸ −、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ ⁷ −、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _ｎ −、−（ＣＲ ⁷ Ｒ ⁸ ） _ｍ −、-（ＣＲ ⁷ Ｒ ⁸ ） _ｍ −ＮＲ ⁷ −、−（ＣＲ ⁷ Ｒ ⁸ ） _ｍ −Ｏ−、または−（ＣＲ ⁷ Ｒ ⁸ ） _ｍ −Ｓ（Ｏ） _ｎ −であり；
Ｗは任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ1〜Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＮＲ ⁷ Ｒ ⁸ 、−ＯＲ ⁷ 、−Ｓ（Ｏ） _ｎＲ ⁷ 、−ＣＯＮＲ ⁷ Ｒ ⁸ 、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、任意に置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、または−ＣＲ ⁷ Ｒ ⁸ Ｒ ⁹ であり；
ここで各Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ およびＲ ⁹ は独立してＨ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいはＲ ⁸ およびＲ ⁹ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、＝Ｏ（オキソ）または＝Ｎ−ＯＲ ⁷ または＝Ｎ−ＣＮを形成し；
あるいはＲ ⁷ およびＲ ⁸ は、単独で、または他の基の一部であるかのいずれかで、（ＣＲ ⁷ Ｒ ⁸ ） _ｍの単一の炭素原子上または隣接して結合している炭素原子上で一緒になって、3〜8員の環状炭素または複素環を形成し；
あるいはＲ ⁷ およびＲ ⁸ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された5〜10員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；
ただし、-ＮＲ ⁷ Ｒ ⁸ 中のＲ ⁷ およびＲ ⁸ の1つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各ｎは独立して0、1または2であり；
各ｍは独立して1、2、3または4であり；かつ
Ｒ ^1ＡおよびＲ ^1Ｂはそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいはＲ ^1ＡおよびＲ ^1Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される2つまでのさらなるヘテロ原子を環員として含む任意に置換された5〜8員の単環式または5〜10員の二環式ヘテロアリールまたは複素環を形成する。
[本発明1002]
式（ＩＩ）の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式（ＩＩ'）の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Ｚ ³ がＮである、本発明1001から1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｚ ⁴ がＣＨである、本発明1001から1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Ｚ ³ がＣＨである、本発明1001から1003のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Ｚ ⁴ がＮである、本発明1001から1004または1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Ｒ ³ およびＲ ⁴ が共にＨである、本発明1001から1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Ｒ ² がＨ、−ＣＨ ₃ 、ハロ、ＯＣＨ ₃ 、またはＣＦ ₃ である、本発明1001から1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
ＹがＯまたはＳである、本発明1001から1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
ＺがＯである、本発明1001から1009のいずれかの化合物。
[本発明1012]
ＸがＮＨである、本発明1001から1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
ＸがＯまたはＳである、本発明1001から1011のいずれかの化合物。
[本発明1014]
任意に置換されたカルボシクリルは任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり；
任意に置換されたカルボシクリルアルキルは任意に置換されたＣ4〜Ｃ10シクロアルキルアルキルであり；かつ
任意に置換されたヘテロアルキルは任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ、または任意に置換されたＣ1〜Ｃ6ジアルキルアミノである、
本発明1001から1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
Ｌが結合またはＮＨである、本発明1001から1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Ｗが任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、本発明1001から1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
−Ｌ−Ｍは-ＮＨＲ ⁷ 、−ＯＲ ⁷ 、または-Ｓ（Ｏ） _ｎＲ ⁷ であり；
ｎは0、1、または2であり；かつ
Ｒ ⁷ は任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、
本発明1001から1014のいずれかの化合物。
[本発明1018]
−Ｌ−Ｍは-ＮＲ ⁷ Ｒ ⁸ であり；かつ
Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、
本発明1001から1014のいずれかの化合物。
[本発明1019]
−Ｌ−Ｍが任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、
本発明1001から1014のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Ｒ ^1ＡがＨであり、かつＲ ^1Ｂが任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または2つまでのヘテロ原子を環員として含む任意に置換された5〜6員のアリール環である、本発明1001から1020のいずれかの化合物。
[本発明1021]
構造式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）を有する本発明1001の化合物：

式中、
Ｒ ² はＨ、ＣＨ ₃ またはＣＦ ₃ であり；
Ｚ ³ およびＺ ⁴ はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ ⁵ 、またはＣＨを表わし；
ここで各Ｒ ⁵ は独立してハロ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ） _ｎＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ² 、および−ＮＲ ₂ から選択され、
式中、各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され、あるいは2つのＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として含む任意に置換された5または6員の複素環を形成し；
Ｒ ⁴ はＨ、ＣＨ ₃ またはＣＦ ₃ であり；
ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ ^1ＢはＨ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｌは結合、−ＮＲ ⁷ −、−Ｏ−、-Ｓ（Ｏ） _ｎ −、（ＣＲ ⁷ Ｒ ⁸ ） _ｍ、または-（ＣＲ ⁷ Ｒ ⁸ ） _ｍ −ＮＲ ⁷ −であり；
ｍは1、2、3、または4であり；
ｎは0、1、または2であり；
Ｗは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および-ＮＲ ⁷ Ｒ ⁸ から選択され、
ここで各Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ は独立してＨ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、任意に置換されたＣ4〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
且つＲ ⁷ およびＲ ⁸ は、単独で、または他の基の一部であるかのいずれかで、（ＣＲ ⁷ Ｒ ⁸ ） _ｍの単一の炭素原子上または隣接して結合している炭素原子上で一緒になって、一つまたは複数のヘテロ原子を環員として含む3〜8員環を形成し；
あるいはＲ ⁷ およびＲ ⁸ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された5〜10員の複素環またはヘテロアリール環系を形成し；
ただし、-ＮＲ ⁷ Ｒ ⁸ 中のＲ ⁷ およびＲ ⁸ のうち1つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
[本発明1022]
Ｒ ² 、Ｒ ⁴ およびＲ ⁵ がそれぞれＨである、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
ＸがＮＨであり、かつＹがＯである、本発明1021または1022の化合物。
[本発明1024]
Ｒ ^1ＢがＣ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはＣ4〜Ｃ8シクロアルキルアルキルである、本発明1021から1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Ｚ ³ がＮまたはＣＨである、本発明1021から1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
Ｚ ⁴ がＮまたはＣＨである、本発明1021から1025のいずれかの化合物。
[本発明1027]
Ｚ ³ およびＺ ⁴ が共にＮであるか、あるいはＺ ³ およびＺ ⁴ が共にＣＨである、本発明1021から1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
ＬがＮＨである、本発明1021から1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Ｗが任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたチエニルである、本発明1021から1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
Ｗが任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、本発明1021から1029のいずれかの化合物。
[本発明1031]
−Ｌ−Ｍは-ＮＨＲ ⁷ 、−ＯＲ ⁷ 、または-Ｓ（Ｏ） _ｎＲ ⁷ であり；
ｎは0、1、または2であり；かつ
Ｒ ⁷ は任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、
本発明1021から1027のいずれかの化合物。
[本発明1032]
−Ｌ−Ｍは-ＮＲ ⁷ Ｒ ⁸ であり；かつ
Ｒ ⁷ およびＲ ⁸ は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、
本発明1021から1027のいずれかの化合物。
[本発明1033]
−Ｌ−Ｍは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、
本発明1021から1027のいずれかの化合物。
[本発明1034]
構造式（ＩＩ−Ｔｈ）または（ＩＩ−Ｔｈ'）を有する本発明1021の化合物またはその薬剤的に許容できる塩：

式中、
Ｒ ^ＴｈはＨ、ハロ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ） _0〜2 Ｒ、-ＳＯ ₂ ＮＲ ₂ 、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ ₂ 、およびＣ（Ｏ）Ｒから選択され、
ここで各Ｒは独立してＨ、ハロ、ＣＮ、またはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキルアルキル、Ｃ5〜Ｃ8ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ5〜Ｃ6ヘテロアルキル、およびＣ6〜Ｃ10ヘテロアルキルアルキルからなる群から選択される任意に置換されたメンバーであり；
同一の原子上または隣接して結合している原子上の2つのＲは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含み得る任意に置換された複素環を形成することができる。
[本発明1035]
ＹがＯであり、かつＸがＮＨまたはＳである、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
Ｒ ² およびＲ ⁴ がそれぞれＨである、本発明1034または1035の化合物。
[本発明1037]
Ｒ ^ＴＨがＣＯＮＲ ₂ である、本発明1034から1036のいずれかの化合物。
[本発明1038]
Ｒ ^1Ｂがシクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである、本発明1021から1037のいずれかの化合物。
[本発明1039]
構造式（ＩＩｂ）または（ＩＩｂ'）を有する本発明1001の化合物：

式中、
Ｒ ² およびＲ ⁴ は独立してＨ、ＣＨ ₃ またはＣＦ ₃ であり；
Ｚ ⁴ はＮまたはＣＨであり；
−Ｌ−Ｍは-ＮＲ ^8ＡＲ ⁷ 、-ＮＨＲ ⁷ 、-ＯＲ ⁷ 、または-Ｓ（Ｏ） _ｎＲ ⁷ であり；
ｎは0、1、または2であり；かつ
Ｒ ⁷ は任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ ⁷ およびＲ ^8Ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
[本発明1040]
構造式（ＩＩｃ）を有する本発明1001の化合物：

式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ ² であり；
Ｒ ³ は-（ＣＨ ₂ ）−Ｘ ^Ｃであり；
Ｘ ^Ｃはヒドロキシルまたは構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）を有する基であり、

Ｌ ¹ およびＬ ² はそれぞれ独立して共有結合、-Ｏ-、または-ＮＲ ^3ａ -であり；
Ｒ ^1ａおよびＲ ^2ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ ^4ａ、または-アルキレン-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ ^4ａであり；かつ
Ｒ ^3ａおよびＲ ^4ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌ ³ は共有結合またはアルキレンであり；
ＹはＯＲ ^5ａ、ＮＲ ^5ａＲ ^6ａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ ^7ａであり、ただしＹがＣ（Ｏ）ＯＲ ^7ａである場合、Ｌ ³ は共有結合ではなく；かつ
Ｒ ^5ａ、Ｒ ^6ａ、およびＲ ^7ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ ^5ａおよびＲ ^6ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含むヘテロシクリル環を形成する。
[本発明1041]
ＸはＮＲ ² であり；
Ｒ ³ は-（ＣＨ ₂ ）−Ｘ ^Ｃであり；
Ｘ ^Ｃはヒドロキシルまたは構造式（ｂ）を有する基である、

本発明1040の化合物。
[本発明1042]
Ｒ ² およびＲ ⁴ が水素である、本発明1040または1041の化合物。
[本発明1043]
Ｒ ^1Ｂが任意に置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、本発明1040から1042のいずれかの化合物。
[本発明1044]
−Ｌ−Ｗが-ＯＲ ⁷ または-ＮＲ ⁷ Ｒ ⁸ である、本発明1040から1043のいずれかの化合物。
[本発明1045]
Ｒ ⁷ が任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；かつＲ ⁸ がＨである、本発明1044の化合物。
[本発明1046]
Ｒ ⁸ が任意に置換されたフェニルである、本発明1045の化合物。
[本発明1047]
Ｌ ³ が共有結合であり；かつＹがＯＲ ^5ａまたはＮＲ ^5ａＲ ^6ａである、本発明1041から1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
本明細書中に開示された種から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1049]
本発明1001から1048のいずれかの化合物；および
少なくとも1つの薬剤的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
[本発明1050]
一つまたは複数のさらなる治療薬をさらに含む、本発明1049の医薬組成物。
[本発明1051]
一つまたは複数のさらなる治療薬が抗がん剤である、本発明1050の医薬組成物。
[本発明1052]
細胞中のカゼインキナーゼ2活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性を調節する方法であって、前記細胞と、本発明1001から1048のいずれかの化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグとを接触させることを含む、方法。
[本発明1053]
患者におけるカゼインキナーゼ2活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性に関連する状態または疾患を治療する方法であって、前記患者に対し、治療有効量の、本発明1001から1048のいずれかの化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを投与することを含む、方法。
[本発明1054]
前記状態または疾患が、がん、血管障害、炎症、病原性感染症、免疫障害、神経変性障害、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、本発明1053の方法。
[本発明1055]
前記がんが、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液および心臓のがんである、本発明1054の方法。
[本発明1056]
患者に対し、本発明1001から1048のいずれかの化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを、一つまたは複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与することを含む、本発明1053の方法。
[本発明1057]
一つまたは複数のさらなる治療薬が抗がん剤である、本発明1056の方法。
[本発明1058]
細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞と、本発明1001から1048のいずれかの化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグとを、細胞の増殖を阻害するのに有効な量で接触させることを含む、方法。
[本発明1059]
細胞が、がん細胞株中に、または対象における腫瘍中に存在する、本発明1058の方法。
[本発明1060]
がん細胞株が、乳がん、前立腺がん、膵がん、肺がん、造血器がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株である、本発明1059の方法。
[本発明1061]
対象における血管新生を阻害するための方法であって、対象に対し、本発明1001から1048のいずれかの化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを、血管新生を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
本発明のこれらおよび他の実施形態は以下の記述において説明される。

Claims

式（ＩＩ）または（ＩＩ'）の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグ：

式中、
Ｚ^３およびＺ^４はそれぞれ独立してＮ、ＣＲ^５、またはＣＨを表わし；
各Ｒ^５は独立してハロ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ_２、および−ＮＲ_２から選択され、
式中、各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、あるいは、２つのＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された５または６員の複素環を形成し；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択され；
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ^２を表わし；
ＹはＯまたはＳまたはＮＲ^１０であり；
ここでＲ^１０はＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ^７Ｒ^８から選択され、
ＺはＯまたはＳであり；
Ｌは結合、−ＣＲ^７＝ＣＲ^８−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ^７−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｍ−、-（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｍ−ＮＲ^７−、−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｍ−Ｏ−、または−（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｎ−であり；
Ｗは任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＮＲ^７Ｒ^８、−ＯＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^７、−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、または−ＣＲ^７Ｒ^８Ｒ^９であり；
ここで各Ｒ^７およびＲ^８およびＲ^９は独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、＝Ｏ（オキソ）または＝Ｎ−ＯＲ^７または＝Ｎ−ＣＮを形成し；
あるいはＲ^７およびＲ^８は、単独で、または他の基の一部であるかのいずれかで、（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｍの単一の炭素原子上または隣接して結合している炭素原子上で一緒になって、３〜８員の環状炭素または複素環を形成し；
あるいはＲ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された５〜１０員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；
ただし、-ＮＲ^７Ｒ^８中のＲ^７およびＲ^８の１つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
各ｎは独立して０、１または２であり；
各ｍは独立して１、２、３または４であり；かつ
Ｒ^１ＡおよびＲ^１Ｂはそれぞれ独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいはＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２つまでのさらなるヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜８員の単環式または５〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは複素環を形成する。
式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
式（ＩＩ'）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
Ｚ^３がＮである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚ^４がＣＨである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚ^３がＣＨである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚ^４がＮである、請求項１から４または６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が共にＨである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２がＨ、−ＣＨ_３、ハロ、ＯＣＨ_３、またはＣＦ_３である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
ＹがＯまたはＳである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
ＺがＯである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
ＸがＮＨである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
ＸがＯまたはＳである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
任意に置換されたカルボシクリルは任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
任意に置換されたカルボシクリルアルキルは任意に置換されたＣ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキルであり；かつ
任意に置換されたヘテロアルキルは任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノである、
請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｌが結合またはＮＨである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｗが任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
−Ｌ−Ｗは-ＮＨＲ^７、−ＯＲ^７、または-Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^７であり；
ｎは０、１、または２であり；かつ
Ｒ^７は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
−Ｌ−Ｗは-ＮＲ^７Ｒ^８であり；かつ
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
−Ｌ−Ｗが任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１ＡがＨであり、かつＲ^１Ｂが任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または２つまでのヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５〜６員のアリール環である、請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
構造式（ＩＩａ）または（ＩＩａ'）を有する請求項１に記載の化合物：

式中、
Ｒ^２はＨ、ＣＨ_３またはＣＦ_３であり；
Ｚ^３およびＺ^４はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ^５、またはＣＨを表わし；
ここで各Ｒ^５は独立してハロ、−ＣＮ、−Ｒ、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ^２、および−ＮＲ_２から選択され、
式中、各Ｒは独立してＨおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、あるいは２つのＲ基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として含む任意に置換された５または６員の複素環を形成し；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３またはＣＦ_３であり；
ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ^１ＢはＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｌは結合、−ＮＲ^７−、−Ｏ−、-Ｓ（Ｏ）_ｎ−、（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｍ、または-（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｍ−ＮＲ^７−であり；
ｍは１、２、３、または４であり；
ｎは０、１、または２であり；
Ｗは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および-ＮＲ^７Ｒ^８から選択され、
ここで各Ｒ^７およびＲ^８は独立してＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
且つＲ^７およびＲ^８は、単独で、または他の基の一部であるかのいずれかで、（ＣＲ^７Ｒ^８）_ｍの単一の炭素原子上または隣接して結合している炭素原子上で一緒になって、一つまたは複数のヘテロ原子を環員として含む３〜８員環を形成し；
あるいはＲ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換された５〜１０員の複素環またはヘテロアリール環系を形成し；
ただし、-ＮＲ^７Ｒ^８中のＲ^７およびＲ^８のうち１つ以下が、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれＨである、請求項２１に記載の化合物。
ＸがＮＨであり、かつＹがＯである、請求項２１または２２に記載の化合物。
Ｒ^１ＢがＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ８シクロアルキルアルキルである、請求項２１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚ^３がＮまたはＣＨである、請求項２１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚ^４がＮまたはＣＨである、請求項２１から２５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｚ^３およびＺ^４が共にＮであるか、あるいはＺ^３およびＺ^４が共にＣＨである、請求項２１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
ＬがＮＨである、請求項２１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｗが任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたチエニルである、請求項２１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｗが任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項２１から２９のいずれか１項に記載の化合物。
−Ｌ−Ｗは-ＮＨＲ^７、−ＯＲ^７、または-Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^７であり；
ｎは０、１、または２であり；かつ
Ｒ^７は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである、
請求項２１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
−Ｌ−Ｗは-ＮＲ^７Ｒ^８であり；かつ
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する、
請求項２１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
−Ｌ−Ｗは任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、
請求項２１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
構造式（ＩＩ−Ｔｈ）または（ＩＩ−Ｔｈ'）を有する請求項２１に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩：

式中、
Ｒ^ＴｈはＨ、ハロ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ、-ＳＯ_２ＮＲ_２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ_２、およびＣ（Ｏ）Ｒから選択され、
ここで各Ｒは独立してＨ、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ６〜Ｃ１０ヘテロアルキルアルキルからなる群から選択される任意に置換されたメンバーであり；
同一の原子上または隣接して結合している原子上の２つのＲは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含み得る任意に置換された複素環を形成することができる。
ＹがＯであり、かつＸがＮＨまたはＳである、請求項３４に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^４がそれぞれＨである、請求項３４または３５に記載の化合物。
Ｒ^ＴＨがＣＯＮＲ_２である、請求項３４から３６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１Ｂがシクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである、請求項２１から３７のいずれか１項に記載の化合物。
構造式（ＩＩｂ）または（ＩＩｂ'）を有する請求項１に記載の化合物：

式中、
Ｒ^２およびＲ^４は独立してＨ、ＣＨ_３またはＣＦ_３であり；
Ｚ^４はＮまたはＣＨであり；
−Ｌ−Ｗは-ＮＲ^８ＡＲ^７、-ＮＨＲ^７、-ＯＲ^７、または-Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^７であり；
ｎは０、１、または２であり；かつ
Ｒ^７は任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、または任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたカルボシクリル、または任意に置換されたヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８Ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、一つまたは複数のさらなるヘテロ原子を環員として任意に含む任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
構造式（ＩＩｃ）を有する請求項１に記載の化合物：

式中、
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ^２であり；
Ｒ^３は-（ＣＨ_２）−Ｘ^Ｃであり；
Ｘ^Ｃはヒドロキシルまたは構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）を有する基であり、

Ｌ^１およびＬ^２はそれぞれ独立して共有結合、-Ｏ-、または-ＮＲ^３ａ-であり；
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ^４ａ、または-アルキレン-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ^４ａであり；かつ
Ｒ^３ａおよびＲ^４ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｌ^３は共有結合またはアルキレンであり；
ＹはＯＲ^５ａ、ＮＲ^５ａＲ^６ａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ^７ａであり、ただしＹがＣ（Ｏ）ＯＲ^７ａである場合、Ｌ^３は共有結合ではなく；かつ
Ｒ^５ａ、Ｒ^６ａ、およびＲ^７ａはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ^５ａおよびＲ^６ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含むヘテロシクリル環を形成する。
ＸはＮＲ^２であり；
Ｒ^３は-（ＣＨ_２）−Ｘ^Ｃであり；
Ｘ^Ｃはヒドロキシルまたは構造式（ｂ）を有する基である、

請求項４０に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^４が水素である、請求項４０または４１に記載の化合物。
Ｒ^１Ｂが任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである、請求項４０から４２のいずれか１項に記載の化合物。
−Ｌ−Ｗが-ＯＲ^７または-ＮＲ^７Ｒ^８である、請求項４０から４３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^７が任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；かつＲ^８がＨである、請求項４４に記載の化合物。
Ｒ^８が任意に置換されたフェニルである、請求項４５に記載の化合物。
Ｌ^３が共有結合であり；かつＹがＯＲ^５ａまたはＮＲ^５ａＲ^６ａである、請求項４１から４６のいずれか１項に記載の化合物。
本明細書中に開示された種から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項１から４８のいずれか１項の化合物；および
少なくとも１つの薬剤的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。
一つまたは複数のさらなる治療薬をさらに含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
一つまたは複数のさらなる治療薬が抗がん剤である、請求項５０に記載の医薬組成物。
細胞中のカゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性を調節する医薬組成物であって、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを含む、医薬組成物。
患者におけるカゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性に関連する状態または疾患を治療する医薬組成物であって、治療有効量の、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを含む、医薬組成物。
前記状態または疾患が、がん、血管障害、炎症、病原性感染症、免疫障害、神経変性障害、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項５３に記載の医薬組成物。
前記がんが、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液および心臓のがんである、請求項５４に記載の医薬組成物。
請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを、一つまたは複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与するよう用いられる、請求項５３に記載の医薬組成物。
一つまたは複数のさらなる治療薬が抗がん剤である、請求項５６に記載の医薬組成物。
細胞増殖を阻害するための医薬組成物であって、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを、細胞の増殖を阻害するのに有効な量で含む、医薬組成物。
細胞が、がん細胞株中に、または対象における腫瘍中に存在する、請求項５８に記載の医薬組成物。
がん細胞株が、乳がん、前立腺がん、膵がん、肺がん、造血器がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株である、請求項５９に記載の医薬組成物。
対象における血管新生を阻害するための医薬組成物であって、請求項１から４８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、および／またはプロドラッグを、血管新生を阻害するのに有効な量で含む、医薬組成物。