KR20230004550A - 간친화성 바이러스 감염증, 특히, 간염 b 및 간염 d를 치료하기 위한 항바이러스성 화합물 및 방법 - Google Patents

간친화성 바이러스 감염증, 특히, 간염 b 및 간염 d를 치료하기 위한 항바이러스성 화합물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인간에서의 간친화성 바이러스 감염증, 특히, 간염 B 및 간염 D를 치료하기 위한 화합물 또는 방법으로서, 화합물이 특정의 트리사이클릭 화합물인 화합물 또는 방법을 제공한다.

Description

간친화성 바이러스 감염증, 특히, 간염 B 및 간염 D를 치료하기 위한 항바이러스성 화합물 및 방법
본 출원은 2020년 3월 30일자 출원된 미국 가출원 일련번호 제63/001,723호 및 2020년 7월 20일자 출원된 제63/053,908호의 이익 및 우선권을 주장하며, 이의 모든 내용은 본원에서 참조로 통합된다.
본 발명은, 특히, 간염 바이러스 B 및 D(HBV 및 HDV)에 의해서 유발된, 간친화성 바이러스 감염증을 치료할 수 있는 항바이러스성 화합물에 관한 것이다.
바이러스성 간염은 바이러스 감염증으로 인한 간 염증이다. 바이러스성 간염의 가장 일반적인 원인은 5 가지의 간친화성 바이러스, 간염 바이러스 A, B, C, D, 및 E(HAV, HBV, HCV, HDV 및 HEV)에 의한 감염증이다. 이들 5 가지의 간친화성 바이러스 중에, HAV 및 HEV는 대개 급성 감염증을 유발시키며, 면역계에 의해서 완전히 제거될 수 있는 반면에, HBV, HCV 및 HDV에 의한 감염증은 흔히 만성이 된다. 이들 만성 바이러스성 간염의 경우에, 단지 간염 C가 현재 이용 가능한 치료에 의해서 치유될 수 있고, 현재 이용 가능한 치료는 간염 B 또는 간염 D를 치유하기 위해서 적용될 수 없다.
간염 B 바이러스(HBV)는 인간에서의 급성 및 만성 바이러스성 간염을 유발시킨다. HBV 감염증은 흔히, 간경변(cirrhosis) 및 간세포 암종(hepatocellular carcinoma)(HCC)을 포함한, 심각한 간 질환과 연과되어 있다. 전세계에서의 HBV 감염증의 유병율은 매우 높다. 25년 초과 동안의 효과적인 백신의 이용 가능성에도 불구하고, 약 3억 5천만명이 만성적으로 감염되어 있다. HBV 담체 중의 HCC의 상대적인 위험에서의 대략 100-배 증가가 비-담체와 비견된다. HBV 감염증을 갖는 증가하는 수의 환자가, 부작용 및 약물 내성의 발생으로 인해서, 바이러스성 역 전사효소를 억제하는 인터페론 알파 또는 뉴클레오시드(뉴클레오티드) 유사체를 포함한, 현재 승인된 항-HBV 약물을 사용할 수 없다.
간염 D 바이러스(HDV)는 인간에게 만성 간염 B를 감염시킨다. 비록, HDV가 단지 간염 B 바이러스(HBV)의 존재 하에 전파될 수 있지만, HDV 및 HBV 동시 감염증은 이의 합병증의 중증도로 인해서 가장 심각한 유형의 바이러스성 간염으로 여겨진다. 이들 합병증은, 만성 감염증에서의 간암을 발병시킬 증가된 위험과 함께, 급성 감염증에서의 간 부전(liver failure)을 경험할 더 큰 가능성 및 간경화증(liver cirrhosis)으로의 신속한 진행을 포함한다. 간염 B 바이러스와 조합으로, 간염 D은 모든 간염 감염증의 최고 치명율로, 20%의 치명율을 나타낸다.
비록, 일부 치료가 간염 B 및 간염 D에 대해서 이용 가능하지만, 상기 치료 중 어느 것도 바이러스를 완전히 제거할 수 없다. 더욱이, 바이러스 내성 및 크로스 약물 내성(cross drug resistance)은 흔히 치료의 무용성을 초래한다. 따라서, 치료 결과를 개선시키기 위해서 HBV 및 HDV에 대항한 효과적이고, 안전하며, 구하기 쉬운 항-바이러스 작용제를 개발하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 간친화성 바이러스 감염증의 치료를 위한 방법 및 화합물을 제공하며, 여기에서, 화합물은 CK2 억제제이다. CK2 억제제는 항상성 내에서 동시에 바이러스 복제를 억제하고 시토카인을 제어할 수 있는 이중 작용 약물이다.
일 양태에서, 본 발명은, 인간 또는 동물에게 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여함을 포함하는, 인간 또는 동물에서의 간친화성 바이러스 감염증을 치료하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 고리이고;
Figure pct00002
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고, 이때,
Figure pct00003
은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2는 둘 모두가 N은 아니고; 그리고
Z1 및 Z2는 C이고, 이때,
Figure pct00004
은 이중결합을 나타내고;
L은 결합, NR3, O, S, CR4R5, CR4R5-NR3, CR4R5-O-, 및 CR4R5-S로부터 선택되는 링커(linker)이고;
각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원, 또는 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 또는 NO2이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 연결되어, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는, 3-8원 고리를 형성시킬 수 있고;
각각의 R 기, 및 두 개의 R 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 3-7원 고리를 형성시킬 수 있고;
R1은 =O일 수 있거나, 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R1은 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이는 임의로 치환되고; 및 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 R4 및 R5는 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이는 임의로 치환되고;
W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이의 각각은 임의로 치환될 수 있고;
X는 극성 치환체이고; 각각의 m은 독립적으로 0-3이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화합물은 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 고리이고;
Figure pct00006
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고, 이때,
Figure pct00007
은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2는 둘 모두가 N은 아니고;
Z1 및 Z2는 C이고, 이때,
Figure pct00008
은 이중결합을 나타내고; R1 및 R2의 각각은 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원, 또는 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 또는 NO2이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 연결되어, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는, 3-8원 고리를 형성시킬 수 있고; 각각의 R 기, 및 두 개의 R 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 3-7원 고리를 형성시킬 수 있고;
R1은 =O일 수 있거나, 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R1은 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이들은 임의로 치환되고;
W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 임의로 치환될 수 있고;
X는 극성 치환체이고; 각각의 m은 독립적으로 0-3이다.
화학식(I)의 일부 구체예에서, 화합물은 화학식(I-A) 또는 (I-B)의 구조를 갖거나, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00009
상기 식에서, A, Z1, Z2, L, W, X, R1, R2 및 m은 화학식(I)에서와 같이 정의된다.
화학식(II)의 일부 구체예에서, 화합물은 화학식(II-A) 또는 (II-B)의 구조를 갖거나 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00010
상기 식에서, A, Z1, Z2, W, X, R1, R2 및 m은 화학식(II)에서와 같이 정의된다.
본 발명에서 사용된 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은 이하 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 화합물을 포함하는 인간 또는 동물에서의 항-간친화성 바이러스성 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본원에서 기재된 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
하나의 추가의 양태에서, 본 발명은 간친화성 바이러스 감염증, 특히 간염 B 및 간염 D를 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 이들 화합물 중 하나 이상의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 가지 특정의 구체예에서, 바이러스 감염증은 간염 B 바이러스 (HBV)에 의해서 유발된 간염 B이다.
본 발명의 또 다른 특정의 구체예에서, 바이러스 감염증은 간염 D 바이러스 (HDV)에 의해서 유발된 간염 D이다.
또한, 다른 작용제와 조합으로 상기 기재된 분자를 포함하는 조성물 및 다른 항-바이러스 작용제 중 하나 이상과 조합으로 그러한 분자를 사용하기 위한 방법이 제공된다.
상기 일반적인 설명 및 이하 상세한 설명 둘 모두는 단지 예시적이며 설명을 위한 것이고, 본 발명을 제한하지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 이하 상세한 설명 뿐만 아니라 상기 요약은 첨부된 도면과 결부되어 읽는 때에 더 우수하게 이해될 것이다. 본 발명을 예시하기 위해서, 현재 바람직한 구체예를 도면에 나타내고 있다. 그러나, 본 발명은 이러한 구체예로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
도 1a, 도 1b 및 도 1c는 세포 생존율에 대한 세 가지 화합물(SH-001, SH-002, 및 SH-003)의 효과를 나타내며; 여기에서, Vero E6 세포가 0-320 μM의 표시된 시험 화합물로 48 시간 동안 처리되었고, 이어서, MTT 분석이 수행되어 세포 생존율을 검출하였다. *, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001.
도 2a 및 도 2b는 세포 생존율에 대한 두 가지 화합물(SH-001, 및 SH-002)의 효과를 나타내며; 여기에서, HepG2.2.15 세포가 0-320 μM의 표시된 시험 화합물로 48 시간 동안 처리되었고, 이어서, MTT 분석이 수행되어 세포 생존율을 검출하였다. *, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001.
도 3a 및 도 3b는 세포 생존율에 대한 두 가지 화합물(SH-001, 및 SH-002)의 효과를 나타내며; 여기에서, HuS-E/2 세포가 0-320 μM의 시험 화합물로 48 시간 동안 처리되었고, 이어서, MTT 분석이 수행되어 세포 생존율을 검출하였다. *, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001.
도 4a, 도 4b 및 도 4c는 HepG2.2.15 세포에서의 HBV 복제에 대한 SH-001의 억제 효과를 나타내고 있으며; 여기에서, HepG2.2.15 세포는 상이한 농도의 SH-001와 함께 48 시간 동안 배양되었고, 이어서, 배양 배지가 ELISA에 의한 HBV HBsAg (A), HBeAg (B), 및 실시간 PCR에 의한 HBV DNA (C)를 측정하기 위해서 수거되었다. 1.3-배 HBV 게놈(ayw 서브타입(subtype))을 함유하는 플라스미드 p1.3HBcl를 동시 PCR 반응에서 표준으로서 사용하였다. 결과는 비-약물-처리된 양성 대조군(non-drug-treated positive control (NT))의 백분율로서 표현되고, 세 개의 독립적인 실험에 대한 평균 ±SD로서 나타내어져 있다. IC50 데이터는 하부 패널에 나타내어져 있다. *, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001.
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 HepG2.2.15 세포에서의 HBV 복제에 대한 SH-002의 억제 효과를 나타내고 있으며; 여기에서, HepG2.2.15 세포는 상이한 농도의 SH-002와 함께 48 시간 동안 배양되었고, 이어서, 배양 배지가 ELISA에 의한 HBV HBsAg (A), HBeAg (B), 및 실시간 PCR에 의한 HBV DNA (C)를 측정하기 위해서 수거되었다. 1.3-배 HBV 게놈(ayw 서브타입)을 함유하는 플라스미드 p1.3HBcl를 동시 PCR 반응에서 표준으로서 사용하였다. 결과는 비-약물-처리된 양성 대조군(NT)의 백분율로서 표현되고, 세 개의 독립적인 실험에 대한 평균 ±SD로서 나타내어져 있다. IC50 데이터는 하부 패널에 나타내어져 있다. *, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001.
도 6a 및 도 6b는 SH-001 및 SH-002가 HuS-E/2 세포와 함께 HDV 감염증을 억제하였음을 나타내고 있으며; 여기에서, HuS-E/2 세포는 지정된 농도의 SH-001 또는 SH-002의 존재하에 20의 MOI에서 18 시간 동안 HDV에 노출되었고, 이어서, 세포는 HDV를 제거하기 위해서 세척되었고, 이어서, 추가의 48 시간 동안 SH-001 또는 SH-002로 처리되었다. HDV 게놈이 RT-PCR에 의해서 측정되었고, 비-약물 처리 대조군(NT)에 대한 값의 백분율로서 표현되었다. 대조군 PCR은 로딩 대조군으로서 내생성 GAPDH mRNA에 대해서 수행되었다. IC50 데이터는 하부 패널에 나타내어져 있다. 결과는 세 개의 독립적인 실험에 대한 평균 ±SD이다. IC50 데이터는 하부 패널에 나타내어져 있다. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자에 의해서 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 이들 및 다른 구체예는 이하 설명에서 기재된다.
발명을 수행하는 방식
편의상 그리고 표준 명명법을 고려하지 않고, 화학식(I) 및 화학식(II)의 바이사이클릭 코어 부분 상의 기들의 위치가 설명될 필요가 있는 때에, 고리 위치는 이하 번호부여 기법을 사용한 번호에 의해서 확인될 것이다:
Figure pct00014
이러한 기법에서, 위치 1-4는 하부 (페닐) 고리에 있으며, 위치 5(질소) 내지 8은 제2 고리에 있다. 그래서, 예를 들어, 페닐 고리 상의 극성 치환체 X의 위치는, 그러한 기가 제 2 고리내의 N에 결합된 페닐 고리 탄소에 인접한 비치환된 탄소에 결합되는 경우에, 위치 4로서 기재될 수 있다. 또한, 편의를 위해서, 페닐 고리는 이러한 구조 내에서 그리고 본원의 전체에 걸쳐서 C-고리로서 표지되는 반면에, N을 함유하는 제2 고리는 B-고리로 일컬어진다. 동일한 상대적인 번호부여 기법은 B 및 C 고리 바이사이클릭 구조를 공유하는 다른 화합물에 대해서 사용될 수 있는 반면에, 이러한 바이사이클릭 기에 융합된 Z1-Z2를 함유하는 추가의 고리는 보원에서 A-고리로 일컬어질 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은 비-수소 치환체를 갖지 않는 특정의 기 또는 기들, 또는 하나 이상의 비-수소 치환체를 갖는 기 또는 기들을 나타낸다. 달리 명시되지 않는다면, 존재할 수 있는 그러한 치환체의 전체 수는 기재되는 기의 비치환된 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 임의의 치환체가 이중결합, 예컨대, 카르보닐 산소(=O)를 통해서 결합되는 경우에, 기는 두 개의 이용 가능한 원자가를 취하며, 그래서, 포함될 수 있는 치환체의 전제 수는 이용 간으한 원자가의 수에 따라서 감소된다.
본 발명의 화합물은 흔히 염으로서 제조될 수 있도록 하는 이온화 가능한 기를 갖는다. 그러한 경우에, 화합물에 대한 참조가 이루어지는 곳에서는, 약제학적으로 허용되는 염이 또한 사용될 수 있음이 본 기술분야에서 이해된다. 이들 염은 무기산 또는 유기산과 연루된 산부가 염일 수 있거나, 염은, 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우에, 무기 염기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 빈번하게는, 화합물은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 약제학적으로 허용되는 염으로서 제조되거나 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 산 및 염기, 예컨대, 산부가염을 형성시키기 위한 염산, 황산, 브롬화수소산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 또는 타르타르산, 및 염기성 염을 형성시키기 위한 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 카페인, 및 다양한 아민 등이 본 기술분야에서 잘 공지되어 있다. 적절한 염의 제조 방법은 본 기술분야에서 잘 확립되어 있다. 일부의 경우에, 화합물은 산성 및 염기성 작용기 둘 모두를 함유할 수 있고, 그러한 경우에, 이들은 두 개의 이온화된 기를 가지며 순전하(net charge)를 여전히 갖지 않는다.
일부의 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 본 발명은, 라세미 혼합물을 포함한, 다양한 정도의 키랄 순도의 입체 이성질체의 혼합물 뿐만 아니라, 분리된 입체이성질체 형태의 각각을 포함한다. 본 발명은 또한 혀성될 수 있는 다양한 부분입체이성질체 및 호변체(tautomer)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 하나 초과의 호변체 형태로 또한 존재할 수 있으며; 하나의 호변체의 본원에서의 도시는 단지 편리를 위한 것이고, 또한 도시된 형태의 다른 호변체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은, 이들이 비치환되는 때에 단지 C 및 H를 함유하는, 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 일가 하이드로카르빌 라디칼, 및 이들의 조합물을 포함한다. 그 예는 메틸, 에틸, 이소부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 및 3-부티닐 등을 포함한다. 각각의 그러한 기에서의 탄소 원자의 전체 수가 일부 본원에서 기재되는데, 예를 들어, 기가 최대 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 때에, 그것은 1-10C로서 또는 C1-C10 또는 C1-10로서 표현될 수 있다. 헤테로원자(전형적으로는 N, O 및 S)가, 예를 들어, 헤테로알킬 기에서와 같이 탄소 원자를 대체하는 경우에, 예를 들어, C1-C6으로 여전히 기재하지만, 기를 설명하는 수치는 기 내의 탄소 원자의 수와 기재되는 고리 또는 사슬의 골격 내의 탄소 원자에 대한 대체물로서 포함되는 그러한 헤테로원자의 수의 합을 나타낸다.
전형적으로는, 본 발명의 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환체는 1-10C (알킬) 또는 2-10C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 바람직하게는, 이들은 1-8C (알킬) 또는 2-8C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 때로는, 이들은 1-4C (알킬) 또는 2-4C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 단일의 기는 하나 초과의 다중 결합의 유형, 또는 하나 초과의 다중 결합을 포함할 수 있고; 그러한 기는, 이들이 적어도 하나의 탄화수소 이중결합을 함유하는 때의 용어 "알케닐"의 정의 내에 포함되고, 이들이 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 때의 용어 "알키닐" 내에 포함된다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 흔히 임의로 치환되는데, 그러한 치환이 화학적으로 타당하다는 범위로 임의로 치환된다. 전형적인 치환체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 할로, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C CR, COOR, CONR2, OOCR, COR, 및 NO2를 포함하고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 각각의 R은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, C CR', COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로 임의로 치환되고, 여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 또한 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있고, 이들의 각각은 특정의 기에 적절한 치환체에 의해서 치환될 수 있다. 두 개의 R 또는 R'가 동일한 원자(예, NR2) 상에 또는 함께 결합되는 인접한 원자(예, -NR-C(O)R) 상에 존재하는 경우에, 두 개의 R 또는 R' 기는 이들이 결합된 원자와 함께 5-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 고리는 C1-C4 알킬, C1-C4 아실, 할로, 및 C1-C4 알콕시 등으로 치환될 수 있으며, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
"아세틸렌" 치환체는 임의로 치환되며 화학식 -C C-Ra의 C2-C10 알키닐 기이며, 여기에서, Ra는 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Ra 기는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기에서, 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기에서, 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 고리를 형성시킬 수 있다. 일부 구체예에서, -C C-Ra중의 Ra는 H 또는 Me이다. 두 개의 R 또는 R'가 동일한 원자(예, NR2) 상에 또는 함께 결합되는 인접 원자(예, -NR-C(O)R) 상에 존재하는 경우에, 두 개의 R 또는 R' 기는 이들이 결함되는 원자와 함께 5-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 고리는 C1-C4 알킬, C1-C4 아실, 할로, 및 C1-C4 알콕시 등으로 치환될 수 있고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐", 및 "헤테로알키닐" 등은 상응하는 하이드로카르빌(알킬, 알케닐 및 알키닐) 기와 유사하게 정의되지만, '헤테로' 용어는 골격 잔기 내의 1-3개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이의 조합을 함유하는 기를 나타내며; 그에 따라서, 상응하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기의 적어도 하나의 탄소 원자가 특정된 헤테로원자 중 하나에 의해서 대체되어 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 또는 헤테로알키닐 기를 형성시킨다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 기의 헤테로형태에 대한 전형적인 및 바람직한 크기는 일반적으로는 상응하는 하이드로카르빌 기에 대해서와 동일하고, 헤테로형태 상에 존재할 수 있는 치환체는 하이드로카르빌 기에 대한 상기 기재된 것들과 동일하다. 화학적 안정성의 이유 때문에, 달리 명시되지 않는 한, 그러한 기는, 옥소 기가 니트로 또는 설포닐 기에서와 같이 N 또는 S 상에 존재하는 경우를 제외하고는, 둘 초과의 인접한 헤테로원자를 포함하지 않는다는 것이 또한 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 "알킬"은 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 기를 포함하는 반면에, 용어 "사이클로알킬"은 고리 탄소 원자를 통해서 연결되는 카르보사이클릭 비-방향족 기를 기재하기 위해서 본원에서 사용될 수 있으며, "사이클로알킬알킬"은 알킬 링커를 통해서 분자에 연결되는 카르보사이클릭 비-방향족 기를 기재하기 위해서 사용될 수 있다. 유사하게, "헤테로사이클릴"은 고리 구성원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해서 분자에 연결되는 비-방향족 사이클릭 기를 기재하기 위해서 사용될 수 있고; "헤테로사이클릴알킬"은 링커를 통해서 또 다른 분자에 연결되는 그러한 기를 기재하기 위해서 사용될 수 있다. 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬 기에 적합한 크기 및 치환체는 알킬 기에 대해서 상기 기재된 것들과 동일하다. 본원에서 사용된 이들 용어는 또한, 고리가 방향족이 아닌 한, 이중결합 또는 두 개의 이중결합을 함유하는 고리를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아실"은 카르보닐 탄소 원자의 두 개의 이용 가능한 원자가 위치 중 하나에서 결합된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 포함하는 기를 포함하고, 헤테로아실은, 카르보닐 탄소가 아닌 적어도 하나의 탄소가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 대체된, 상응하는 기를 나타낸다. 따라서, 헤테로아실은 -C(=O)-헤테로아릴 뿐만 아니라, 예를 들어, -C(=O)OR 및 -C(=O)NR2를 포함한다.
아실 및 헤테로아실 기는 카르보닐 탄소 원자의 개방 원자가(open valence)를 통해서 이들이 결합되는 어떠한 기 또는 분자에 결합된다. 전형적으로는, 이들은 포르밀, 아세틸, 피발로일, 및 벤조일을 포함하는 C1-C8 아실 기, 및 메톡시아세틸, 에톡시카르보닐, 및 4-피리디노일을 포함하는 C2-C8 헤테로아실 기를 포함한다. 하이드로카르빌 기, 아릴 기, 및 아실 또는 헤테로아실 기를 포함하는 그러한 기의 헤테로형태는 아실 또는 헤테로아실 기의 상응하는 성분의 각각에 대한 일반적으로 적합한 치환체로서 본원에서 기재된 치환체로 치환될 수 있다.
"방향족" 모이어티(moiety) 또는 "아릴" 모이어티는 방향족성의 잘 공지된 특성을 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 모이어티를 나타내며; 그 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 유사하게, "헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 그러한 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로원자의 포함은 6-원 고리 뿐만 아니라 5-원 고리에서의 방향족성을 허용한다. 전형적인 헤테로방향족 시스템은 모노사이클릭 C5-C6 방향족 기, 예컨대, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 및 이미다졸릴 및 C8-C10 바이사이클릭 기를 형성시키기 위해서 이들 모노사이클릭 기 중 하나를 페닐 고리 또는 헤테로방향족 모노사이클릭 기 중 어느 것과 융합시킴으로써 형성되는 융합된 바이사이클릭 모이어티, 예컨대, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 피라졸로피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 및 시놀리닐이다. 고리 시스템 전체에 걸쳐서 전자 분포 면에서 방향족성의 특성을 갖는 어떠한 모노사이클릭 또는 융합된 고리 바이사이클릭 시스템이 본 정의에 포함된다. 그것은 또한, 적어도 분자의 나머지에 직접적으로 결합되는 고리가 방향족성의 특성을 갖는 경우의 바이사이클릭 기를 포함한다. 전형적으로는, 고리 시스템은 5-12개의 고리 구성원 원자를 함유한다. 바람직하게는 모노사이클릭 헤테로아릴은 5-6개의 고리 구성원을 함유하고, 바이사이클릭 헤테로아릴은 8-10개의 고리 구성원을 함유한다.
아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C12 아릴, C1-C8 아실 및 이들의 헤테로형태를 포함한 다양한 치환체로 치환될 수 있고, 이들의 각각은 자체가 추가로 치환될 수 있으며; 아릴 및 헤테로아릴 모이어티에 대한 다른 치환체는 할로, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C CR, COOR, CONR2, OOCR, COR, 및 NO2를 포함하고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R은 알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 두 개의 R 또는 R'가 동일한 원자(예, NR2) 상에, 또는 함께 결합되는 인접 원자(예, -NR-C(O)R) 상에 존재하는 경우에, 두 개의 R 또는 R' 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 하여 5-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 고리는, C1-C4 알킬, C1-C4 아실, 할로, 및 C1-C4 알콕시로 치환될 수 있고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 기의 치환기는 물론 각각의 유형의 그러한 치환체에 대해 또는 치환체의 각 성분에 대해 적합한 것으로 본원에서 기재된 기로 추가로 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 아릴알킬 치환체는 아릴 부분 상에서 아릴 기에 전형적인 것으로 본원에서 기재된 치환체로 치환될 수 있고, 그것은 추가로 알킬 기에 전형적인 것으로 또는 적합한 것으로 본원에서 기재된 치환체로 알킬 부분 상에서 치환될 수 있다.
유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은, 치환된 또는 비치환된, 포화된 또는 불포화된, 사이클릭 또는 비사이클릭 링커를 포함한, 연결 기, 예컨대, 알킬렌을 통해서 이들의 결합 지점에 결합되는 방향족 및 헤테로방향족 고리 시스템을 나타낸다. 전형적으로는, 그러한 링커는 C1-C8 알킬 또는 이의 헤테로형태이다. 이들 링커는 또한 카르보닐 기를 포함할 수 있으며, 그에 따라서, 이들이 아실 또는 헤테로아실 모이어티로서의 치환체를 제공할 수 있게 한다.
아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 기 내의 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 아릴 기에 대해 상기 기재된 치환체와 동일한 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴알킬 기는 아릴 기에 대해 상기 정의된 기 및 비치환되거나 하나 또는 두 개의 C1-C4 알킬 기 또는 헤테로알킬 기로 치환되는 C1-C4 알킬렌으로 임의로 치환된 페닐 고리를 포함하고, 여기에서, 알킬 또는 헤테로알킬 기는 임의로 고리화되어 고리 예컨대, 사이클로프로판, 디옥솔란, 또는 옥사사이클로펜탄을 형성시킬 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴알킬 기는 바람직하게는 아릴 기 상에 전형적인 치환체로서 상기 기재된 기 및 비치환되거나 하나 또는 두 개의 C1-C4 알킬 기 또는 헤테로알킬 기로 치환되는 C1-C4 알킬렌으로 임의로 치환되는 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴 기를 포함하거나, 그것은 임의로 치환된 페닐 고리 또는 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 하나 또는 두 개의 C1-C4 알킬 또는 헤테로알킬 기로 치환되는 C1-C4 헤테로알킬렌을 포함하고, 여기에서, 알킬 또는 헤테로알킬 기는 임의로 고리화되어 고리 예컨대, 사이클로프로판, 디옥솔란, 또는 옥사사이클로펜탄을 형성시킬 수 있다.
아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 기가 임의로 치환되는 것으로 기재되는 경우에, 치환체는 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 또는 기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 있을 수 있다. 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 임의로 존재하는 치환체는 일반적으로는 알킬 기에 대해서 상기 기재된 것들과 동일하고; 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 임의로 존재하는 치환체는 일반적으로는 아릴 기에 대해서 상기 기재된 것들과 동일하다.
본원에서 사용되는 "아릴알킬" 기는, 이들이 비치환된 경우라면, 하이드로카르빌 기이고, 고리 및 알킬렌 또는 유사한 링커 내의 탄소 원자의 전체 수에 의해서 기재된다. 따라서, 벤질 기는 C7-아릴알킬 기이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다.
상기 기재된 바와 같은 "헤테로아릴알킬"은 연결 기를 통해서 결합되는 아릴 기를 포함하는 모이어티를 나타내며, 아릴 모이어티의 적어도 하나의 고리 원자 도는 연결 기 내의 하나의 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자라는 점에서 "아릴알킬"과 다르다. 헤테로아릴알킬 기는 조합된 고리와 링커 내의 원자의 전체 수에 따라서 본원에서 기재되며, 이들은 헤테로알킬 링커를 통해서 연결된 아릴기; 하이드로카르빌 링커, 예컨대, 알킬렌을 통해서 연결된 헤테로아릴 기; 헤테로알킬 링커를 통해서 연결된 헤테로아릴 기를 포함한다. 따라서, 예를 들어, C7-헤테로아릴알킬은 피리딜메틸, 페녹시, 및 N-피롤릴메톡시를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 이가 하이드로카르빌 기를 나타내며; 그것이 이가이기 때문에, 그것은 두 개의 다른 기를 함께 연결시킬 수 있다. 전형적으로는, 그것은 -(CH2)n-를 나타내고, 여기에서, n은 1-8이고, 바람직하게는 n은 1-4이고, 다만, 명시되는 경우에, 알킬렌은 또한 다른 기에 의해서 치환될 수 있고, 다른 길이일 수 있으며, 개방 원자가가 사슬의 양단에 있을 필요는 없다. 따라서, -CH(Me)- 및 -C(Me)2-가 또한, 사이클릭 기 예컨대, 사이클로프로판-1,1-디일일 수 있는 바와 같은, 알킬렌으로서 일컬어질 수 있다. 알킬렌 기가 치환되는 경우에, 치환체는 본원에서 기재된 바와 같은 알킬 기 상에 전형적으로 존재하는 것들을 포함한다.
일반적으로, 어떠한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 또는 아릴알킬 기 또는 치환체에서 얻어지는 이들 기 중 하나의 어떠한 헤테로형태는 그 자체가 추가의 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환체의 본질은, 치환체가 달리 설명되지 않으면, 일차 치환체 자체와 관련하여 열거된 것들과 유사하다. 따라서, 예를 들어, R7의 구체예가 알킬인 경우에, 이러한 알킬은, 화학적으로 타당한 경우에 그리고 알킬 자체에 대해 제공된 크기 제한을 손상시키지 않는 경우에, R7에 대한 구체예로서 열거된 나머지 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있고; 예를 들어, 알킬 또는 알케닐에 의해서 치환된 알킬은 이들 구체예에 대해서 탄소 원자의 상한을 단순히 확장시킬 것이고, 포함되지 않는다. 그러나, 아릴, 아미노, 알콕시, 및 =O 등에 의해서 치환된 알킬은 본 발명의 범위 내에 포함될 것이고, 이들 치환기의 원자는 알킬, 알케닐 등의 기재되는 기를 기재하기 위해서 사용되는 수에 계산되지 않는다. 치환체의 수가 특정되지 않은 경우에, 각각의 그러한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 기는 이의 가능한 원자가에 따라서 많은 치환체로 치환될 수 있고; 특히, 이들 기 중 어느 것은, 예를 들어, 이의 가능한 원자가들 중 어느 것 또는 모두에서 불소 원자로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로형태(heteroform)"는, 지정된 카르보사이클릭 기의 적어도 하나의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 대체되는, 알킬, 아릴, 또는 아실과 같은 기의 유도체를 나타낸다. 따라서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 및 아릴알킬의 헤테로형태는 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아실, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬이다. 옥소 기가 N 또는 S에 결합되어 니트로 또는 설포닐 기를 형성시키기는 경우를 제외하고는, 둘 초과의 N, O 또는 S 원자가 연속적으로 연결되지 않음을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. 플루오로 및 클로로가 흔히 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "아미노"는 NH2를 나타내지만, 아미노가 "치환된" 또는 "임의로 치환된"으로 기재되는 경우에, 그러한 용어는 NR'R"를 포함하고, 여기에서, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 H이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 기 또는 이들 기 중 하나의 헤테로형태이고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 기 또는 이들 기 중 하나의 헤테로형태의 각각은 상응하는 기에 적합한 것으로 본원에서 기재된 치환체로 임의로 치환된다. 그러한 용어는 또한, R' 및 R"가 함께 연결되어 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있는 형태를 포함하고, 여기에서, 3-8 원 고리는 포화되거나 불포화되거나 방향족일 수 있으며 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하고, 알킬 기에 적합한 것으로 기재된 치환체로 임의로 치환되거나, NR'R"이 방향족 기인 경우에, 헤테로아릴 기에 전형적인 것으로 기재된 치환체로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클"은 고리 내에 탄소 원자만을 함유하는 사이클릭 화합물을 나타내는 반면에, "헤테로사이클"은 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 화합물을 나타낸다. 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 구조는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 다중 고리 시스템을 갖는 화합물을 포함한다. 본원에서 사용된 이들 용어는 또한 하나의 이중결합 또는 두 개의 이중결합을 함유하는 고리를 포함하는데, 고리가 방향족이 아님을 단서로 한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 어떠한 원자, 예컨대, 질소, 산소 또는 황을 나타낸다.
헤테로사이클의 예시적인 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥솔란, 2,3-디하이드로푸란, 피란, 테트라하이드로피란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 1,3-디하이드로-이소벤조푸란, 이속사졸, 4,5-디하이드로이속사졸, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4 b]피리딘, 피페라진, 피라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸, 이미다졸리딘-2,4-디온, 1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온, 인돌, 티아졸, 벤조티아졸, 티아디아졸, 티오펜, 테트라하이드로 티오펜 1,1-디옥사이드, 디아제핀, 트리아졸, 구아니딘, 디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,5- 디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-카르볼린, 옥시란, 옥세탄(oxetane), 테트라하이드로피란, 디옥산, 락톤, 아지리딘, 아제티딘, 피페리딘, 락탐을 포함하고, 또한 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 다른 예시적인 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 푸란, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸 및 트리아졸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "무기 치환체"는 탄소를 함유하지 않거나 수소가 아닌 원소에 결합된 탄소(예, 원소 탄소, 일산화탄소, 이산화탄소, 및 카르보네이트)를 함유하는 치환체를 나타낸다. 무기 치환체의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 니트로, 할로겐, 아지도, 시아노, 설포닐, 설피닐, 설포네이트, 포스페이트 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "극성 치환체"는 전기 쌍극자(electric dipole) 및 임의로 쌍극자 모멘트(dipole moment)를 갖는 어떠한 치환체를 나타낸다(예, 비대칭 극성 치환체는 쌍극자 모멘트를 가지며, 대칭 극성 치환체는 쌍극자 모멘트를 갖지 않는다). 극성 치환체는 수소 결합을 허용하거나 제공하는 치환체, 및 생리학적 pH 수준의 수용액에서 적어도 부분적인 양전하 또는 음전하를 지닐 수 있는 기를 포함한다. 특정의 구체예에서, 극성 치환체는 또 다른 화학적 모이어티와의 비공유 수소 결합에 전자를 허용하거나 제공할 수 있는 치환체이다.
특정의 구체예에서, 극성 치환체는 카르복시, 카르복시 바이오등배전자체(bioisostere) 또는 약 7 내지 8 또는 그 초과의 pH에서 음이온으로서 우세하게 존재하는 다른 산-유래된 모이어티로부터 선택된다. 다른 극성 치환체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, OH 또는 NH를 함유하는 기, 에테르 산소, 아민 질소, 산화된 황 또는 질소, 카르보닐, 니트릴, 및 방향족이든지 비방향족이든지 질소-함유 또는 산소-함유 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 일부 구체예에서, 극성 치환체 (X에 의해서 표시됨)는 카르복실레이트 또는 카르복실레이트 바이오등배전자체이다.
본원에서 사용된 용어 "카르복실레이트 바이오등배전자체" 또는 "카르복시 바이오등배전자체"는 생리학적 pH에서 실질적인 정도로 음으로 하전되는 것으로 예상되는 모이어티를 나타낸다. 특정의 구체예에서, 카르복실레이트 바이오등배전자체는 이하 모이어티 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이다:
Figure pct00015
,
여기에서, 각각의 R7은 독립적으로 H, 또는 추가의 임의로 치환된 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 임의로 융합된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 헤테로알킬, C3-8 카르보사이클릭 고리, 및 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원이거나; R7은 임의로 치환된 C3-8 카르보사이클릭 고리 또는 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 헤테로알킬이다.
특정의 구체예에서, 극성 치환체는 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복사미드, 테트라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 옥소티아디아졸, 티아졸, 아미노티아졸, 하이드록시티아졸, 및 카르복시메탄설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에서 기재된 화합물의 일부 구체예에서, 존재하는 적어도 하나의 극성 치환체는 카르복실산 또는 이의 염, 또는 에스테르 또는 바이오등배전자체이다. 특정의 구체예에서, 존재하는 적어도 하나의 극성 치환체는 카르복실산-함유 치환체 또는 이의 염, 또는 에스테르 또는 바이오등배전자체이다. 후자의 구체예에서, 극성 치환체는, 예를 들어, 카르복실산(또는 이의 염, 에스테르 또는 바이오등배전자체)에 연결된 C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알케닐일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "졸그룹(solgroup)" 또는 "용해도-향상 기(solubility-enhancing group)"는 달리 비교적 낮은 용해도를 갖는 화합물의 생리학적 용해도를 향상시키는 이의 능력을 위해서 선택된 분자 단편을 나타낸다. 물 또는 어떠한 생물학적 매질 중의 어떠한 특정의 분자의 용해를 촉진할 수 있는 어떠한 치환체가 용해도-향상 기로서 작용할 수 있다. 가용화 기(solubilizing group)의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 0 내지 14의 pH 범위의 물에서 이온화되기 쉬운 기를 함유하는 어떠한 치환체; 염을 형성시키기 쉬운 어떠한 이온화 가능한 기; 또는 높은 쌍극자 모멘트를 가지며 물 분자와 강한 상호작용을 형성할 수 있는 어떠한 높은 극성 치환체이다. 가용화 기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 치환된 알킬 아민, 치환된 알킬 알코올, 알킬 에테르, 아릴 아민, 피리딘, 페놀, 카르복실산, 테트라졸, 설폰아미드, 아미드, 설포닐아미드, 설폰산, 설핀산, 포스페이트, 설포닐우레아이다.
이러한 목적에 적합한 기는, 예를 들어, 화학식 -A(CH2)0-4-G의 기를 포함하며, 여기에서, A는 부재하거나, O, 또는 NR이고, R은 H 또는 Me이고; G는 카르복시 기, 카르복시 바이오등배전자체, 하이드록시, 포스포네이트, 설포네이트, 또는 화학식 -NRy 2 또는 P(O)(ORy)2의 기일 수 있고, 여기에서, 각각의 Ry는 독립적으로 H, 또는 NH2, OH, NHMe, NMe2, OMe, 할로, 또는 =O(카르보닐 산소) 중 하나 이상(전형적으로는 세개까지)으로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬이고; 하나의 그러한 기 내의 두 개의 Ry는 함께 연결되어 5-7 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 고리는 고리 구성원으로서 추가의 헤테로원자(N, O 또는 S)를 임의로 함유하고, NH2, OH, NHMe, NMe2, OMe, 할로, 또는 =O(카르보닐 산소) 중 하나 이상(전형적으로는 세개까지)으로 자체가 치환될 수 있는 C1-C4 알킬로 임으로 치환된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 화합물은 화학식(I)의 화합물 또는 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 중 하나이다:
Figure pct00016
상기 식에서,
A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 고리이고;
Figure pct00017
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고, 이때,
Figure pct00018
은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2는 둘 모두가 N은 아니고;
Z1 및 Z2는 C이고, 이때,
Figure pct00019
은 이중결합을 나타내고;
L은 결합, NR3, O, S, CR4R5, CR4R5-NR3, CR4R5-O-, 및 CR4R5-S로부터 선택되는 링커(linker)이고;
각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원, 또는 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 또는 NO2이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 연결되어, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는, 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고;
각각의 R 기, 및 두 개의 R 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 3-7원 고리를 형성시킬 수 있고;
R1은 =O일 수 있거나, 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R1은 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이는 임의로 치환되고; 및 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 R4 및 R5는 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이는 임의로 치환되고;
W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이의 각각은 임의로 치환될 수 있고;
X는 극성 치환체이고; 각각의 m은 독립적으로 0-3이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식(I-A) 또는 (I-B)의 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00020
상기 식에서, A, Z1, Z2, L, W, X, R1, R2 및 m은 화학식(I)에서와 같이 정의된다.
다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 화학식(I-C), (I-D) 또는 (I-E)의 구조를 갖거나, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00021
상기 식에서, A, L, W, X, R1, R2 및 m은 화학식(I)에서와 같이 정의된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 화합물은 이하 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00025
상기 식에서,
A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 고리이고;
Figure pct00026
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고, 이때,
Figure pct00027
은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2는 둘 모두가 N은 아니고;
Z1 및 Z2는 C이고, 이때,
Figure pct00028
은 이중결합을 나타내고;
R1 및 R2의 각각은 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원, 또는 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 또는 NO2이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 연결되어, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는, 3-8원 고리를 형성시킬 수 있고;
각각의 R 기, 및 두 개의 R 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 3-7원 고리를 형성시킬 수 있고;
R1은 =O일 수 있거나, 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R1은 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이들은 임의로 치환되고;
W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 임의로 치환될 수 있고;
X는 극성 치환체이고;
각각의 m은 독립적으로 0-3이다.
일부 구체예에서, 화학식(II)의 화합물은 화학식(II-A) 또는 (II-B)의 구조를 갖거나, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00029
상기 식에서, A, Z1, Z2, W, X, R1, R2 및 m은 화학식(II)에서와 같이 정의된다.
다른 구체예에서, 화학식(II)의 화합물은 화학식(II-C), (II-D) 또는 (II-E)의 구조를 갖거나, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00030
상기 식에서, A, W, X, R1, R2 및 m은 화학식(II)에서와 같이 정의된다.
본원에서 기재된 화학식(I)의 화합물 및 구체예는 화학식(I-A), (I-B), (I-C), (I-D) 또는 (I-E)의 화합물을 포함할 수 있고, 화학식(II)의 화합물은 화학식(II-A), (II-B), (II-C), (II-D) 및 (II-E)의 화합물을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
화학식(I) 및 (II)의 화합물에서, A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 고리이다. A-고리는 포화되거나 부분적으로 포화되고, 기 R1에 의해서 치환될 수 있는데, 그러한 기가 화학적으로 타당한 범위로 기 R1에 의해서 치환될 수 있는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리일 수 있다.
화학식(I) 및 (II)의 일부 구체예에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고,
Figure pct00031
은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2의 둘 모두가 N은 아니다.
화학식(I) 및 (II)의 다른 구체예에서, Z1 및 Z2는 C이고,
Figure pct00032
는 이중결합을 나타낸다.
화학식(I) 및 (II)의 화합물에서, A-고리는 임의로 치환된 5-7 원 고리를 포함한다. 일부 구체예에서, A-고리는 임의로 치환된 5-7 원 고리 카르보사이클릭 고리이다. 예를 들어, 고리 A는 임의로 치환된 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헵탄 또는 사이클로헵텐 고리이다.
다른 구체예에서, A-고리는 N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-7 원 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, Z1 및 Z2 중 하나는 N이고, A-고리에 추가의 헤테로원자가 있다. 다른 그러한 구체예에서, Z1 및 Z2 중 하나는 N이고, A-고리에 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자가 있다. 특정의 구체예에서, 고리 A는 임의로 치환된 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피롤, 피롤리딘, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 피란, 디하이드로티오피란, 테트라하이드로티오피란, 티오피란, 피페리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 이미다졸린, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 디하이드로티아졸, 디하이드로옥사졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 디하이드로피리미딘, 아제핀, 디하이드로아제핀, 테트라하이드로아제핀, 헥사하이드로아제핀 고리, 호모모르폴린, 호모티오모르폴린, 디아제핀, 디하이드로디아제핀, 테트라하이드로디아제핀, 헥사하이드로디아제핀 고리, 옥세판(oxepane), 또는 티오옥세판(thiooxepane) 고리이다.
때로는, 함유하는 A-고리는 이하 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00033
여기에서, Z3은 CR1 2, NR1, S(=O)p, 또는 O이고; n은 1-3이고; p는 0-2이다.
화학식(I)의 화합물에서, L은 결합, NR3, O, S, CR4R5, CR4R5-NR3, CR4R5-O-, 및 CR4R5-S로부터 선택되는 링커이다. L이 2-원자 링커인 경우에, 그것은 어느 단부를 통해서 고리 시스템에 결합될 수 있다. 즉, CR3R4-NR5, CR3R4-O-, 및 CR3R4-S의 탄소 원자 또는 헤테로원자 중 하나가 고리에 결합될 수 있고, 다른 원자는 L에 결합된다. 일부 구체예에서, L은 결합, 또는 -N(R3)-, -O-, -S-, -CH2- N(R3), - N(R3)-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CMe2 N(R3)-, -CMe2-O-, - N(R3)-CMe2, 및 -O-CMe2- 등을 포함한, 1-2 원자 링커이다. 특정의 구체예에서, L은 결합, NH, NMe, 및 CH2- N(R3)- 또는 - N(R3)-CH2-로부터 선택되고, 여기에서, R3은 H 또는 Me이다.
화학식(I)의 일부 구체예에서, L은 NH 또는 NMe이다. 다른 구체예에서, L은 NAc일 수 있고, 여기에서, Ac는 C1-C10 아실 기를 나타낸다. 즉, L은 화학식 N-C(=O)-Rz 의 기이고, 여기에서, Rz는 H 또는 C1-C9 임의로 치환된 알킬 기이다. 이들은 L이 NH인 화합물에 대한 전구약물(pro-drug)로서 작용할 수 있다. 또 다른 구체예에서, L은 결합이고; 이들 구체예에서, W는 흔히 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식(I) 및 (II)의 일부 구체예에서, W는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 예를 들어, W는 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 또는 피라지닐 기; 또는 나프틸, 인돌; 벤조푸란, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 기일 수 있다. 이들 기에 적합한 치환체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 할로, C1-C4 알킬, C2-C4알케닐 또는 알키닐, CN, OMe, COOMe, COOEt, CONH2, 및 CF3 등을 포함하고, 전형적으로는, 아릴 기는 이들 기 중 최대 2개에 의해서 치환된다. 특정의 바람직한 구체예에서, W가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우에, 그것은 비치환되거나, 그것은 1 또는 2개의 치환체에 의해서 치환된다.
화학식(I) 및 (II)의 일부 구체예에서, W는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시 및 -NR"2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원으로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기에서, 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; 두 개의 R"는 이들이 결합된 N과 함께 연결되어 임의로 치환된 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 이러한 임의로 치환된 3-8 원 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있다.
일부 그러한 화합물에서, W는 화학식 -(CH2)p-NRx 2의 적어도 하나의 기를 포함하고, 여기에서, p는 1-4이고, Rx는, 독립적으로 각각의 경우에, H 또는 임의로 치환된 알킬이고; 두 개의 Rx는 이들이 결합된 N과 함께 연결되어 임의로 치환된 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 이러한 임의로 치환된 3-8 원 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있다.
일부 구체예에서, W는 아릴(예, 페닐), 헤테로사이클릭(예, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린), 또는 헤테로아릴(예, 피롤, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 및 테트라졸 등일 수 있고, 이들의 각각은 치환될 수 있다. 일부 그러한 구체예에서, 그것은 페닐, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 모르폴린으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, W는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬일 수 있고, 여기에서, 이들 기의 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 C1-6 및 바람직하게는 C1-4 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 모이어티에 결합된 상기 기재된 기로부터 선택된다. W는 다양한 치환체에 의해서 치환될 수 있다. 특정의 구체예에서, W는 화학식 -(CH2)0-4-NRx 2의 기에 의해서 치환된 아릴 고리이고, 여기에서, 각각의 Rx는 H 또는 C1-C4 알킬일 수 있고 치환될 수 있고, 여기에서, 두 개의 Rx는 고리로 임의로 고리화될 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 기는 화학식 -(CH2)0-4-Az이고, 여기에서, Az는 아자사이클릭 기 예컨대, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 및 피롤 등을 나타낸다. 일부 구체예에서, 이러한 기는 Az가 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 또는 1-피페리디닐인 -(CH2)1-3-Az이고; Az가 4-모르폴리닐인 -CH2-CH2-Az가 W가 치환되는 때의 W에 대한 하나의 예시적인 치환체이다.
화학식(I) 및 (II)의 일부 구체예에서, X는 COOR9, C(O)NR9-OR9, 트리아졸, 테트라졸(바람직하게는, 테트라졸 고리의 탄소 원자를 통해서 페닐 고리에 연결됨), CN, 이미다졸, 카르복실레이트, 카르복실레이트 바이오등배전자체,
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 각각의 R9는 독립적으로 H, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원이고,
동일한 원자 또는 인접 원자 상의 두 개의 R9는 임의로 함께 연결되어, 고리 구성원로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는, 임의로 치환된 고리를 형성시킬 수 있고;
R10은 할로, CF3, CN, SR, OR, NR2, 또는 R이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 동일한 원자 또는 인접 원자 상의 두 개의 R은 임의로 함께 연결되어, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 고리를 형성시킬 수 있고; B는 N 또는 CR10이다.
화학식(I) 및 (II)의 화합물에서, 적어도 하나의 극성 치환체 X는 페닐 고리(C-고리) 상의 어떠한 위치에 있을 수 있고, 고리는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 극성 치환체를 포함할 수 있다. 화학식(I-A), (I-B), (II-A), 및 (II-B)의 화합물에서, 분자는 구조에 의해서 지시된 위치에 있는 적어도 하나의 극성 기 X를 함유하고, 고리는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 극성 치환체를 포함할 수 있다. 특정의 구체예에서, 하나의 극성 기 X가 존재하고, 각각의 R2는 H이거나, 최대 두 개의 R2는 H가 아닌 본원에서 기재된 치환체, 예컨대, 단지, Me, Et, 할로(특히, F 또는 Cl), MeO, CF3, CONH2, 또는 CN이다. 극성 기는 페닐 고리 상의 어떠한 위치에 있을 수 있다. 일부 구체예에서, 페닐 고리는 본원에서 화학식(I)의 배향(orientation)을 매칭(matching)시키고 극성 치환체 X의 위치를 도시하기 위해서 배향되는 이하 옵션으로부터 선택된다:
Figure pct00035
상기 식에서, X는 극성 치환체이고, 각각의 R2는, 화학식(I) 및 (II)의 화합물과 관련하여 상기 정의된 바와 같은, R2 치환체로부터 선택된다.
상기 기재된 화합물의 일부 구체예에서, 극성 치환체 X는 페닐 고리 상의 위치 4에 위치된다. 대안적인 구체예에서, 극성 치환체 X는 페닐 고리 상의 위치 3에 위치된다. 특정의 구체예에서, 극성 치환체는 카르복실산 또는 테트라졸이고, 페닐 고리 상의 위치 3 또는 4에 있다.
이들 화합물의 일부 구체예에서, 페닐 고리(즉, C-고리)는 극성 치환체 X에 추가로 최대 3개의 추가의 치환체에 의해서 치환된다. 페닐에 적합한 치환체는 상기 기재되어 있다. 일부 구체예에서, 이들 치환체는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬티오, 및 CN로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 단지 하나의 그러한 치환체(즉, m은 1이다)가 있거나, 극성 치환체 X외에 추가의 치환체가 없으며, 이 경우에는 m은 0이다.
화학식(I)의 일부 구체예에서, -L-W는,
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
로부터 선택되며, 여기에서, 각각의 Ra는 독립적으로 H, Cl 또는 F이고;
각각의 Rb는 독립적으로 Me, F, 또는 Cl이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, 동일한 원자 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R 기는 임의로 함께 연결되어 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고;
각각의 B는 N 또는 CR이고;
각각의 졸그룹(Solgroup)은 용해도-향상 기이다.
일 양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 이들 화합물 중 하나 또는 이들의 조합물을 인간에게 투여함을 포함하여, 인간에서의 간친화성 바이러스 감염증을 치료하는 방법을 제공한다.
오늘날 사용 중에 있는 최신 약물 및 이들의 기전을 고려하면, 소염약이 또는 HBV를 치료하기 위해서 사용되었음이 발견된다. 이중작용 약물, 항-바이러스 및 소염의 요구가 바람직하다는 것이 명백하다. 이중 작용 약물인 CK2 억제제로서의 이들 화합물은 항상성 내에서 동시에 바이러스 복제의 억제 및 시토카인의 제어에서 효능을 제공한다는 것이 예상치 않게 발견되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 간염 바이러스 감염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합된 본원에서 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물을 포함할 수 있다. 빈번하게는, 그러한 조성물은 적어도 두 가지의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물에서 간염 바이러스 감염증을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 이들 화합물 중 하나의 용도를 제공한다.
본 발명에서, 일부 바이러스 감염증은 본원에서 기재된 이들 화합물을 사용하여 치료될 수 있다는 것이 확인된다.
특히 간염 바이러스의 경우에, 바이러스 감염증은 간염 바이러스에 의해서 유발된다.
본 발명에서, 용어 "간염 바이러스"는 간친화성 바이러스를 나타내며, 이는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 간염 A 바이러스 (HAV), 간염 B 바이러스 (HBV), 간염 C 바이러스 (HCV), 간염 D 바이러스 (HDV), 및 간염 E 바이러스 (HEV)를 포함한다. 본 발명의 한 가지 특정의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 HBV 감염증을 치료하는데 효과적이다. 본 발명의 또 다른 특정의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 HDV 감염증을 치료하는데 효과적이다.
본원에서 사용된 용어 "치료하다" 및 "치료하는"은 간염 바이러스 감염증에 의해서 유발된 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나, 경감시키거나, 완화시키거나 제거하는 것을 나타낸다. 본원에서 기재된 후보 분자 또는 화합물은 제형(formulation) 또는 약제에 치료 유효량으로 존재할 수 있으며, 그러한 양은, 예를 들어, 생물학적 효과, 예컨대, 항-바이러스 효과를 유도할 수 있거나, 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나, 경감시키거나, 완화시키거나 제거하는 것을 유도할 수 있는 양이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 화합물은 본원에서 제공된 화합물 또는 이들 화합물 중 하나의 약제학적으로 허용되는 염의 목록 중의 하나에 기재된 화학식(I) 또는 (II)의 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 SH-001(미국 특허 제9,062,043호에 개시됨), SH-002 (미국 특허 제8,575,177호에 개시됨), 및 SH-003 (미국 특허 제8,575,177호에 개시됨)로서 또한 공지된 실미타세르팁(Silmitasertib)이다:
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
.
제형 및 투여 경로
상기 기재된 화합물의 어떠한 적합한 제형은 투여를 위해서 제조된다. 이로 한정되는 것은 아니지만, 경구, 비경구, 정맥매, 근육내, 경피, 국소 및 피하 경로를 포함한, 어떠한 적합한 투여 경로가 이용될 수 있다. 치료되는 대상체, 투여 방식, 및 요망되는 치료 유형 -- 예를 들어, 방지, 예방, 치료에 따라서; 화합물은 이들 파라미터와 일치하는 방식으로 제형화된다. 각각의 투여 경로에 적합한 제형의 제조는 본 기술분야에서 공지되어 있다. 그러한 제형화 방법 및 기술의 요약은 본원에서 참조로 통합되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾아볼 수 있다. 각각의 물질 또는 두 물질의 조합의 제형화는 일반적으로는 희석제 뿐만 아니라, 일부의 경우에, 보조제, 완충제, 및 보존제 등을 포함할 것이다. 투여되는 물질은 또한 리포솜 조성물로 또는 마이크로에멀젼으로서 투여될 수 있다.
주사의 경우에, 제형은 액체 용액 도는 현탁액으로서 또는 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 및 글리세롤 등을 포함한다. 그러한 조성물은 또한 일정량의 비독성 보조 물질, 예컨대, 습윤화제 또는 유화제, 및 pH 완충제 등, 예컨대, 소듐 아세테이트, 및 소르비탄 모노라우레이트 등을 함유할 수 있다.
약물에 대한 다양한 서방형 시스템(sustained release system)이 또한 고안되었고, 본 발명의 화합물에 적용될 수 있다. 참조예, 미국 특허 제5,624,677호, 이의 방법은 본원에서 참조로 통합된다.
전신 투여는 또한 비교적 비침습적인 방법, 예컨대, 좌제의 사용, 경피 패치(transdermal patch), 경점막 전달(transmucosal delivery) 및 비강내 투여(intranasal administration)을 포함할 수 있다. 경구 투여가 또한 본 발명의 화합물에 적합하다. 적합한 형태는, 본 기술분야에서 이해되는 바와 같은, 시럽, 캡슐, 정제를 포함한다.
동물 또는 인간 대상체에 대한 투여의 경우에, 본원에서 기재된 화합물의 적절한 투여량은 흔히 0.01-15 mg/kg, 및 때로는 0.1-10 mg/kg이다. 투여량 수준은 컨디션(condition), 약물 효능, 환자의 상태, 실무자의 판단, 및 투여 빈도 및 방식의 본질에 좌우되지만; 그러한 파라미터의 최적화는 본 기술 분야에서의 통상의 기술 수준 내에 있다.
투여되는 이들 물질의 각각의 양은 투여 경로, 대상체의 상태, 대상테에 투여되는 다른 치료제, 및 다른 파라미터에 따라서 변화될 것이다. 본 발명의 치료제는, 물론, 복수의 요망되는 효과를 유발할 수 있고; 그러한 치료제와 조합으로 사용되는 조절제(modulator)의 양은 이들 요망되는 효과 중 하나 이상을 증가시키는 양이어야 한다. 양은, 그 양이 치료제 단독의 요망되는 효과 중 적어도 하나를 적어도 약 25%까지 증가시킨다면, 본원에 기재된 바와 같이, "치료제의 요망되는 효과를 향상시키기에 유효"하다. 바람직하게는 그러한 양은 치료제의 요망되는 효과를 적어도 50% 또는 적어도 100%(즉, 그것은 치료제의 유효 활성을 두배가 되게 한다)까지 증가시키는 양이다. 일부 구체예에서, 그것은 치료제의 요망되는 효과를 적어도 200%까지 증가시키는 양이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물이 또 다른 작용제 또는 치료제와 조합으로 사용되는 때에, 본 발명은 예를 들어 동시, 시간차 또는 교대 치료를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 동일한 약제학적 조성물로 항-바이러스 작용제 또는 추가의 치료제와 동시에 투여될 수 있거나; 본 발명의 화합물은 별도의 약제학적 조성물로 다른 작용제와 동시에 투여될 수 있거나; 본 발명의 화합물은 다른 작용제 전에 투여될 수 있거나, 다른 작용제가 본 발명의 화합물 전에, 예를 들어, 수 초, 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주일의 시간 차이로, 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 추가의 치료제는 동일한 용량형으로 투여될 수 있는데, 예를 들어, 둘 모두 정맥내 용액으로 투여될 수 있거나, 그것들은 상이한 용량형으로 투여될 수 있는데, 예를 들어, 하나의 화합물은 국소 투여될 수 있고, 다른 것은 경구 투여될 수 있다. 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 어떠한 작용제의 조합이 약물의 특정의 특성 및 관련된 암을 기반으로 하여 유용할 것이라는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물과의 조합으로 치료하기에 유용한 추가의 치료제는 이한 유형의 작용제 및 억제제를 포함한다:
본 발명의 화합물은 본 기술 분야에서의 통상의 기술 수분 및 방법을 기반으로 하여 이용 가능한 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다. WO2009061131호, US7,956,064호, US9,062,043호 및 US8,575,177호에 앞서 기재된 바와 같은 화합물의 제제(preparation).
항바이러스 활성에 대한 실험
재료 및 방법
화합물
이하 화합물을 시험하였다:
SH-001
SH-002
SH-003
세포주 및 DNA 형질감염
a) HepG2.2.15 세포
연속적인 HBV 증식이 ayw 서브타입(ayw subtype)의 HBV 게놈으로 안정적으로 형질감염된 HepG2.2.15 세포(RRID:CVCL_L855)에서 달성될 수 있다. HepG2.2.15 세포를 10% 열-불활성화된 소 태아 혈청(fetal bovine serum) (FBS; Thermo)과 100 단위의 페니실린 및 ml 당 100 μg의 스트렙토마이신(둘 모두 Invitrogen으로부터)으로 보충된 둘베코 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium) (DMEM; Invitrogen)에 유지시켰다.
HBV 복제에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해서, 화합물을 지시된 농도로 배지에 첨가하고, 48 시간 동안 배양하였다. 이어서, 바이러스를 상청액로부터 수거하였다. Q-PCR을 이용하여 HBV 복제의 효율 지수로서 HBV DNA를 검출하였다. 다음으로, HBV HBsAg 및 HBeAg를 ELISA 분석에 의해서 조사하였다.
b) HuS-E/2 세포
연장된 배양 후에 일차 간세포 특성을 유지하는 HuS-E/2 세포를 HDV 감염증을 위해서 사용하였다. HDV 감염증을 위해서, HuS-E/2 세포를 1% DMSO와 함께 5 내지 7일 동안 분화시키고, 문헌[Huang et al. (J Virol. 2012 Sep;86(17):9443-53 Epub 2012 Jun 27)]에 기재된 바와 같이, HDV 바이러스 입자를 첨가하여 감염시키고 HuS-E/2 세포 (MOI=10)에서 복제하였다. HuS-E/2 세포가 HDV의 감염성을 분석하고 항-HDV 작용제를 스크리닝하기에 유용하다.
화합물을 지시된 농도에서 HDV에 의한 감염 동안에 18 시간 동안 배지에 첨가하고, 이어서, 감염된 세포를 화합물을 함유하는 배지에서 추가로 48 시간 동안 인큐베이션하였다. 실시간 PCR을 수행하여 HDV 감염증의 효율 지수로서 HDV RNA를 검출하였다.
분석
a) 세포 생존율 분석.
HepG2.2.15 및 HuS-E/2 세포를 96-웰 플레이트에 1x104 세포/웰로 20 시간 동안 씨딩하였고, 이어서, 세포를 다양한 농도(0-500 μM)의 시험 화합물로 48 시간 동안 처리하였다. 처리 후에, 세포 생존율을 MTT [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드] 분석(Sigma Chemical Co.)을 이용하여 시험하였다. 요약하면, 0.5 mg/ml MTT의 최종 농도를 각각의 웰에 첨가하고, 샘플을 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하고, 이어서, 상청액을 흡출시켰다. 대사적으로 생존 가능한 세포에 의해서 형성된 MTT-포르마잔 결정을 70 μl의 DMSO에 용해시키고, 550 nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 판독기(microplate reader) 상에서 측정하였다.
b) HBV DNA, HBeAg 및 HBsAg의 검출을 위한 HBV 입자의 수거
화합물-처리된 HepG2.2.15 세포로부터의 배양 배지를 4℃에서 10분 동안 1,000 X g로의 원심분리에 의해서 정화시키고, 이어서, 상청액을 20% 수크로오스 큐션(sucrose cushion)(20% 수크로오스, 20 mM HEPES, pH 7.4, 0.1% 소 태아 혈청[BSA])의 상부 상에 층화시키고, 4℃에서 3 시간 동안 197,000 X g로 원심분리하여 HBV 입자를 펠릿화하였다. 이어서, 입자를 100 배로 농축시켜 HBV DNA를 검출하였다.
c) DNA 및 RNA 분리, 역전사 및 실시간 PCR
전체 DNA를 게놈 DNA 분리 키트(Nexttec Biotechnologie, Germany)로 추출하였다. 전체 RNA를 TRIzol® 시약(Invitrogen)을 사용하여 배양된 세포로부터 분리하였다. 역전사를 RNA 주형, AMV 역 전사효소(Roche), 및 올리고-dT 프라이머로 수행하였다. 생성물을 특이적 유전자의 프라이머 세트 및 SYBR Green PCR Master Mix (Bio-Rad)를 구비한 실시간 PCR에 가하였다. HBV DNA 및 HDV RNA를 위해서 사용된 프라이머 세트는 문헌[Huang et al. (J Virol. 2012 Sep;86(17):9443-53. Epub 2012 Jun 27)]에 기재된 바와 같았다. 결과를 iCycler iQ 실시간 PCR 검출 시스템 (Bio-Rad)으로 분석하였다. 플라스미드 p1.3HBcl를 10-배 희석액((2×104 - 2×109 복제물/ml)으로 제조하여 병렬 PCR 반응(parallel PCR reaction)에서 표준 곡선을 생성시켰다.
d) 효소-연결된 면역흡착 분석(ELISA)
HBsAg 및 HBeAg ELISA 키트(General Biologicals Corp.)를 사용하여 제조자에 의해서 제안된 원안에 따라서 간염 B 표면 항원 (HBsAg) 및 간염 B e-항원 (HBeAg)을 검출하였다.
통계학적 분석
모든 값은 평균 ± S.E로서 표현된다. 각각의 값은 시험관내 실험으로의 각각의 화합물에서의 적어도 3회의 실험의 평균이다. 스튜던트 티-테스트(Student's t-test)가 통계학적 비교를 위해서 이용된다. * 는 값이 대조군과 유의하게 상이함을 나타낸다(*, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001.).
실험 1: 화합물에 의한 세포 생존율 테스트
사용된 화합물은 SH-001, SH-002, 및 SH-003이었다. HBV 및 HDV 감염증에 대한 이들의 효능적인 항바이러스성 효과를 시험하기 전에, 먼저 지시된 바와 같은 0 내지 320 μM의 농도에서 VeroE6 세포, HepG2.2.15 세포 및 HuS-E/2 불멸성 인간 일차 간세포 세포에 대한 이들의 독성을 시험하였다. 결과는 VeroE6 세포에서 SH-001에 대해서 CC50 > 204.7 μM, SH-002에 대해서 CC50 > 61.3 μM, 및 SH-003에 대해서 CC50 > 204.7 μM를 나타냈다(도 1a, 도 1b 및 도 1c). HepG2.2.15 세포에서는, SH-001에 대해서 CC50 > 194.9 μM 및 SH-002에 대해서 CC50 > 164.1 μM을 나타냈다(도 2a 및 도 2b). HuS-E/2 세포에서는, SH-001에 대해서 CC50 > 194.9 μM 및 SH-002에 대해서 CC50 > 164.1 μM을 나타냈다(도 3a 및 도 3b).
실험 2: HepG2.2.15 세포에서의 HBV 복제에 대한 SH-001 및 SH-002의 억제 효과
HBV 복제에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해서, SH-001 및 SH-002를 지시된 농도로 세포 배양 배지에 첨가하고, 48 시간 동안 배양하고, 이어서, 바이러스를 상청액으로부터 수거하였다. Q-PCR을 수행하여 HBV 복제의 효율 지수로서 HBV DNA를 검출하였다. 더욱이, HBV HBsAg 및 HBeAg를 ELISA 분석에 의해서 시험하였다. ELISA 분석으로부터의 결과는, 분비된 HBV 입자의 양을 반영하는 배양 상청액 내의 HBsAg(도 4a 및 5a) 및 HBeAg(도 4b 및 5b)의 수준이 SH-001 및 SH-002의 존재하에 유의하게 감소되었음을 나타냈다. 또한, 도 4c 및 5c에 도시된 바와 같이, HBV DNA가 또한 SH-001 및 SH-002의 처리에서 용량-의존적 방식으로 억제되었다. 종합해 보면, 결과는 SH-001 및 SH-002 둘 모두가 HepG2.2.15 세포에서 HBV 복제를 억제함을 나타냈다.
HepG2.2.15 세포를 10 μM SH-001 및 10 μM SH-002로 처리한 후에, HBsAg 수준은 각각 39.85 ± 1.78% 및 52.01 ± 3.05%로 감소되었고(도 4a 및 5a), 반 최고치 억제 농도(IC50)는 6.63 및 11.82 μM인 것으로 평가되었다. 도 4b 및 5b에 도시된 바와 같이, 10 μM SH-001 및 10 μM SH-002를 사용하는 때에, HBeAg 수준은 53.66 ± 3.02% 및 61.18 ± 6.43%로 감소되었고, IC50은 각각 12.0 및 167.6 μM인 것으로 산정되었다. 배양 배지 내의 HBV DNA 수준에서의 두드러진 용량-의존적 감소가 또한 관찰되었다: 10 μM SH-001 및 10 μM SH-002의 존재하에, 약물-처리된 세포 내의 HBV DNA의 양은 미처리 세포 내의 3.43*105 복제물/ml로부터 각각 5.51*104 복제물/ml 및 3.13*104 복제물/ml로 감소하였다(도 4c 및 도 5c).
실험 3: HuS-E/2 세포 내의 HDV 복제에 대한 SH-001 및 SH-002의 억제 효과
HDV 감염증에 대한 화합물의 효과를 조사하기 위해서, SH-001 및 SH-002를 각각 18 시간 동안 HuS-E/2 세포 내의 HDV 감염증 동안에 지시된 농도로 배지에 첨가하였다. 이어서, 감염된 세포를 세척하고 시험 화합물을 함유하는 배지에서 추가로 48 시간 동안 인큐베이션하고, 실시간 PCR을 사용하여 HDV 감염증의 효율 지수로서 HDV mRNA를 검출하였다. 결과는 SH-001 및 SH-002가 HuS-E/2 인간 간세포에서 HDV 복제를 유의하게 억제함을 나타냈다.
2.5 및 5 μM SH-001를 사용하는 경우, HDV RNA 수준이 그것의 부재 하에 비해서 각각 28.8 ± 22.8% 및 8.7 ± 1.3%로 감소되었으며(도 6a), 반 최고치 억제 농도(IC50)는 대략 0.1457 μM인 것으로 산정되었다. 0.1 및 0.2 μM SH-002를 사용하는 경우, HDV RNA 수준이 그것의 부재 하에 비해서 각각 53.1 ± 16.8% 및 40.8 ± 18.6%로 감소되었으며, IC50은 각각 대략 0.069 μM인 것으로 산정되었다(도 6b).
이러한 결과로부터, 복수의 작용 방식을 통해서 바이러스를 억제함으로써, 화합물이 다른 간친화성 바이러스, 예컨대, HAV, HCV 및 HEV를 치료하기 위한 광범위한 범위의 항바이러스성 약물을 개발할 수 있을 것이라는 것이 명시적으로 예측된다.
시험관내 데이터는, SH-001 및 SH-002에 의해서 확인된 CK2 억제제는 IC50이 0.005 uM 만큼 낮은 반면에, 라미푸딘(Lamifudine)(일반적으로 사용되는 HBV 약물)은 숙주로서 동일한 인간 간 세포주로 IC50이 0.358 uM임을 나타냈다. 효능 차이가 유의하다. 결론적으로, SH-001 및 SH-002 둘 모두가 우수한 항-바이러스 성능을 가졌다. 또한, 그것은 이들 화합물은 광범위한 범위의 항-바이러스 약물을 개발하기에 효능적임을 제시한다.
상기 본원에서 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허 문서가, 개별적으로 참조로 통합되는 듯이, 본원에서 참조로 통합된다.
본 발명이 다양한 특이적 및 바람직한 구체예 및 깃루을 참조로 하여 설명되었다. 그러나, 본 기술 분야에서의 통상의 기술자는 많은 변형 및 변화가 본 발명의 사상 및 범위 내에서 유지되면서 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (41)

  1. 치료 유효량의 화학식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여함을 포함하는, 인간에서의 간친화성 바이러스 감염증을 치료하는 방법:
    Figure pct00047

    상기 식에서,
    A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 고리이고;
    Figure pct00048
    은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고, 이때,
    Figure pct00049
    은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2는 둘 모두가 N은 아니고; 그리고
    Z1 및 Z2는 C이고, 이때,
    Figure pct00050
    은 이중결합을 나타내고;
    L은 결합, NR3, O, S, CR4R5, CR4R5-NR3, CR4R5-O-, 및 CR4R5-S로부터 선택되는 링커(linker)이고;
    각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원, 또는 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 또는 NO2이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
    여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 연결되어, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는, 3-8원 고리를 형성시킬 수 있고;
    각각의 R 기, 및 두 개의 R 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
    여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 3-7원 고리를 형성시킬 수 있고;
    R1은 =O일 수 있거나, 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R1은 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이는 임의로 치환되고; 및 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 R4 및 R5는 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이는 임의로 치환되고;
    W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이의 각각은 임의로 치환될 수 있고;
    X는 극성 치환체이고;
    각각의 m은 독립적으로 0-3이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    L이 NH 또는 NMe인, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    W가 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    Z1 및 Z2가 C이고,
    Figure pct00051
    이 이중결합을 나타내는, 방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    Z1이 N이고, Z2가 C이고,
    Figure pct00052
    이 단일결합을 나타내는, 방법.
  6. 청구항 1에 있어서,
    Z1이 C이고, Z2가 N이고,
    Figure pct00053
    이 단일결합을 나타내는, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서,
    W가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시 및 -NR"2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원으로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기에서, 각각의 R"가 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; 두 개의 R"가 이들이 결합되는 N과 함께 연결되어 임의로 치환된 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 이러한 임의로 치환된 3-8 원 고리가 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있는, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서,
    L이 NH 또는 NMe인, 방법.
  9. 청구항 7에 있어서,
    W가 화학식 -(CH2)p-NRx 2 중의 적어도 하나의 기를 포함하고, 여기에서, p는 1-4이고, Rx는 독립적으로 각각의 경우에 H 또는 임의로 치환된 알킬이고; 두 개의 Rx는 이들이 결합되는 N과 함께 연결되어 임의로 치환된 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 임의로 치환된 3-8 원 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있는, 방법.
  10. 청구항 1에 있어서,
    A가
    Figure pct00054
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Z3은 CR1 2, NR1, S(=O)p, 또는 O이고; n은 1-3이고; p는 0-2인, 방법.
  11. 청구항 1에 있어서,
    X가 COOR9, C(O)NR9-OR9, 트리아졸, 테트라졸, CN, 이미다졸, 카르복실레이트, 카르복실레이트 바이오등배전자체(carboxylate bioisostere),
    Figure pct00055
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기에서, 각각의 R9는 독립적으로 H, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원이고, 동일한 원자 또는 인접 원자 상의 두 개의 R9는 임의로 함께 연결되어 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 고리를 형성시킬 수 있고; R10은 할로, CF3, CN, SR, OR, NR2, 또는 R이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 동일한 원자 또는 인접 원자 상의 두 개의 R은 임의로 함께 연결되어 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 고리를 형성시킬 수 있고;
    B는 N 또는 CR10인, 방법.
  12. 청구항 1에 있어서,
    극성 치환체 X가 페닐 고리 상의 위치 3에 위치되는, 방법.
  13. 청구항 1에 있어서,
    극성 치환체 X가 페닐 고리 상의 위치 4에 위치되는, 방법.
  14. 청구항 1에 있어서,
    -L-W가
    Figure pct00056

    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    로부터 선택되며, 여기에서, 각각의 Ra는 독립적으로 H, Cl 또는 F이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 Me, F, 또는 Cl이고;
    각각의 R은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, 동일한 원자 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R 기는 임의로 함께 연결되어 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고;
    각각의 B는 N 또는 CR이고;
    각각의 졸그룹(Solgroup)은 용해도-향상 기인, 방법.
  15. 청구항 1에 있어서,
    화합물이 화학식(II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 방법:
    Figure pct00064

    상기 식에서,
    A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 고리이고;
    Figure pct00065
    은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고, 이때,
    Figure pct00066
    은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2는 둘 모두가 N은 아니고; 그리고
    Z1 및 Z2는 C이고, 이때,
    Figure pct00067
    은 이중결합을 나타내고;
    R1 및 R2의 각각은 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원, 또는 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 또는 NO2이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 연결되어, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는, 3-8원 고리를 형성시킬 수 있고;
    각각의 R 기, 및 두 개의 R 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 3-7원 고리를 형성시킬 수 있고;
    R1은 =O일 수 있거나, 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R1은 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이들은 임의로 치환되고;
    W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 임의로 치환될 수 있고;
    X는 극성 치환체이고;
    각각의 m은 독립적으로 0-3이다.
  16. 청구항 15에 있어서,
    W가 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  17. 청구항 15에 있어서,
    Z1 및 Z2가 C이고,
    Figure pct00068
    이 이중결합을 나타내는, 방법.
  18. 청구항 15에 있어서,
    Z1이 N이고, Z2가 C이고,
    Figure pct00069
    이 단일결합을 나타내는, 방법.
  19. 청구항 15에 있어서,
    Z1이 C이고, Z2가 N이고,
    Figure pct00070
    이 단일결합을 나타내는, 방법.
  20. 청구항 15에 있어서,
    W가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시 및 -NR"2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원으로 치환된 C1-C4 알킬이고,
    여기에서, 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    두 개의 R"는 이들이 결합되는 N과 함께 연결되어 임의로 치환된 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 임의로 치환된 3-8 원 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있는, 방법.
  21. 청구항 20에 있어서,
    W가 화학식 -(CH2)p-NRx 2 중의 적어도 하나의 기를 포함하고, 여기에서, p는 1-4이고, Rx는 독립적으로 각각의 경우에 H 또는 임의로 치환된 알킬이고; 두 개의 Rx는 이들이 결합되는 N과 함께 연결되어 임의로 치환된 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 임의로 치환된 3-8 원 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있는, 방법.
  22. 청구항 15에 있어서,
    A가
    Figure pct00071
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Z3은 CR1 2, NR1, S(=O)p, 또는 O이고; n은 1-3이고; p는 0-2인, 방법.
  23. 청구항 15에 있어서,
    X가 COOR9, C(O)NR9-OR9, 트리아졸, 테트라졸, CN, 이미다졸, 카르복실레이트, 카르복실레이트 바이오등배전자체,
    Figure pct00072
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기에서, 각각의 R9는 독립적으로 H, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원이고, 동일한 원자 또는 인접 원자 상의 두 개의 R9는 임의로 함께 연결되어 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 고리를 형성시킬 수 있고; R10은 할로, CF3, CN, SR, OR, NR2, 또는 R이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 동일한 원자 또는 인접 원자 상의 두 개의 R은 임의로 함께 연결되어 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 고리를 형성시킬 수 있고;
    B는 N 또는 CR10인, 방법.
  24. 청구항 23에 있어서,
    극성 치환체 X가 페닐 고리 상의 위치 3에 위치되는, 방법.
  25. 청구항 23에 있어서,
    극성 치환체 X가 페닐 고리 상의 위치 4에 위치되는, 방법.
  26. 청구항 1에 있어서,
    화합물이 이하 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00073

    Figure pct00074
    .
  27. 청구항 1에 있어서,
    화합물이 이하 구조를 갖는 SH-001인, 방법:
    Figure pct00075
    .
  28. 청구항 1에 있어서,
    화합물이 이하 구조를 갖는 SH-002인, 방법:
    Figure pct00076
    .
  29. 청구항 1에 있어서,
    간친화성 바이러스가 HAV, HBV, HCV, HDV, 및 HEV로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  30. 청구항 1에 있어서,
    간친화성 바이러스 감염증이 간염 B인, 방법.
  31. 청구항 1에 있어서,
    간친화성 바이러스 감염증이 간염 D인, 방법.
  32. 청구항 1 내지 청구항 30 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 간친화성 바이러스 감염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  33. 청구항 32에 있어서,
    화합물이 SH-001 및 약제학적으로 허용되는 부형제인, 약제학적 조성물.
  34. 청구항 32에 있어서,
    화합물이 SH-002인, 항-바이러스성 약제학적 조성물.
  35. 청구항 32에 있어서,
    간친화성 바이러스가 HBV인, 약제학적 조성물.
  36. 청구항 32에 있어서,
    간친화성 바이러스가 HDV인, 약제학적 조성물.
  37. 청구항 32에 있어서,
    간친화성 바이러스 감염증이 간염 B인, 약제학적 조성물.
  38. 청구항 32에 있어서,
    간친화성 바이러스 감염증이 간염 D인, 약제학적 조성물.
  39. 간친화성 바이러스 감염증을 치료하는데 유용한 약제의 제조에서, 청구항 1 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도.
  40. 청구항 39에 있어서,
    간친화성 바이러스 감염증이 간염 B인, 용도.
  41. 청구항 39에 있어서,
    간친화성 바이러스 감염증이 간염 D인, 용도.
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