KR20230004549A - Rna 바이러스 감염증, 특히, covid-19를 치료하기 위한 항바이러스성 화합물 및 방법 - Google Patents

Rna 바이러스 감염증, 특히, covid-19를 치료하기 위한 항바이러스성 화합물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인간에서의 RNA 바이러스 감염증, COVID-19를 치료하기 위한 화합물 또는 방법을 제공한다. 화합물은 특정의 트리사이클릭 화합물이다.

Description

RNA 바이러스 감염증, 특히, COVID-19를 치료하기 위한 항바이러스성 화합물 및 방법
본 출원은 2020년 3월 30일자 출원된 미국 가출원 일련번호 제63/001,723호 및 2020년 7월 20일자 출원된 제63/053,908호의 이익 및 우선권을 주장하며, 이의 모든 내용은 본원에서 참조로 통합된다.
본 발명은 RNA-바이러스 감염증을 치료할 수 있는, 특히, COVID-19를 치료할 수 있는 항바이러스성 화합물에 관한 것이다.
RNA 바이러스는 이의 유전적 물질로서 리보핵산(ribonucleic acid: RNA)을 갖는 바이러스이다. RNA 바이러스에 의해서 유발된 인간 질환은 코로나바이러스과(Coronaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 칼리시바이러스과(Caliciviridae), 토가바이러스과(Togaviridae), 아르테리바이러스과(Arteriviridae), 아스트로바이러스과(Astroviridae) 또는 헤페바이러스과(Hepeviridae)에서의 RNA 바이러스에 의한 감염증을 포함한다.
1960년대에 처음 확인된 인간 코로나바이러스는 그들의 생활사에서 일부 시점에 대부분의 사람들을 감염시켜서 일반적으로는 가벼운 내지 중간의 상기도 및 위장관 질병을 유발시키는 통상의 바이러스이며, 이는 또한 2012년에 사우디아라비아에서 처음 보고된 "중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus)"(MERS-CoV 또는 MERS)로 일컬어진다. 중증 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome)(SARS)의 원인인 중증 급성 호흡기 증후군-관련된 코로나바이러스(Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus)(SARS-CoV)는 2002년에 중국에서 처음 인식되었다.
코로나바이러스 중에, 새로운 코로나바이러스 질환 2019(Coronavirus disease 2019(COVID-19)는 중국의 우한(Wuhan)에서 2019년에 처음 확인되고 전세계로 확산된 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)(SARS-CoV-2)에 의해서 유발된 새로운 감염성 질환이다. 세계 보건 기구(World Health Organization)(WHO)의 발표에 따르면, 2021년 3월 7일자로 전세계에서 일억천만명 초과의 확인된 사례가 있으며 이백오십만명이 코로나바이러스 COVID-19 발생으로 인해서 사망하였다. 지지 요법(Supportive care)이 현재의 표준 요법이다. 비록, 일부 화합물 또는 분자가 코로나바이러스과 바이러스 감염증을 치료하기 위해서 가능한 것으로 보고되었지만, 인간에서의 COVID-19를 치료하기에 유망한 치료법은 없다.
따라서, 코로나바이러스과 바이러스 감염증, 특히, COVID-19를 치료하기 위한 효율적인 접근법을 개발하는 것이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명은 RNA 바이러스 감염증의 치료를 위한 방법 및 화합물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은, 인간 또는 동물에게 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여함을 포함하는, 인간 또는 동물에서의 리보핵산(RNA) 바이러스 감염증을 치료하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 고리이고;
Figure pct00002
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고, 이때,
Figure pct00003
은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2는 둘 모두가 N은 아니고; 그리고
Z1 및 Z2는 C이고, 이때,
Figure pct00004
은 이중결합을 나타내고;
L은 결합, NR3, O, S, CR4R5, CR4R5-NR3, CR4R5-O-, 및 CR4R5-S로부터 선택되는 링커(linker)이고;
각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원, 또는 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 또는 NO2이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 연결되어, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는, 3-8원 고리를 형성시킬 수 있고;
각각의 R 기, 및 두 개의 R 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 3-7원 고리를 형성시킬 수 있고;
R1은 =O일 수 있거나, 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R1은 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이는 임의로 치환되고; 및 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 R4 및 R5는 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이는 임의로 치환되고;
W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이의 각각은 임의로 치환될 수 있고;
X는 극성 치환체이고; 각각의 m은 독립적으로 0-3이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화합물은 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 고리이고;
Figure pct00006
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고, 이때,
Figure pct00007
은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2는 둘 모두가 N은 아니고;
Z1 및 Z2는 C이고, 이때,
Figure pct00008
은 이중결합을 나타내고; R1 및 R2의 각각은 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원, 또는 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 또는 NO2이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 연결되어, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는, 3-8원 고리를 형성시킬 수 있고; 각각의 R 기, 및 두 개의 R 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 3-7원 고리를 형성시킬 수 있고;
R1은 =O일 수 있거나, 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R1은 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이들은 임의로 치환되고;
W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 임의로 치환될 수 있고;
X는 극성 치환체이고; 각각의 m은 독립적으로 0-3이다.
화학식(I)의 일부 구체예에서, 화합물은 화학식(I-A) 또는 (I-B)의 구조를 갖거나, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00009
상기 식에서, A, Z1, Z2, L, W, X, R1, R2 및 m은 화학식(I)에서와 같이 정의된다.
본 발명의 화학식(II)의 일부 구체예에서, 화합물은 이하 화학식(II-A) 또는 (II-B)의 구조를 갖는다:
Figure pct00010
상기 식에서, A, Z1, Z2, W, X, R1, R2 및 m은 화학식(II)에서와 같이 정의된다.
화합물의 바람직한 구체예에서, 화합물은 이하 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 화합물을 포함하는 인간 또는 동물에서의 항-RNA 바이러스성 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본원에서 기재된 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
하나의 추가의 양태에서, 본 발명은 RNA 바이러스 감염증, 특히 COVID-19를 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 이들 화합물 중 하나 이상의 용도를 제공한다.
본 발명의 구체예에서, 바이러스는 SARS-CoV-2이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 바이러스는 SARS이다.
본 발명의 한 가지 특정의 구체예에서, 바이러스 감염증은 SARS-CoV-2에 의해서 유발된 COVID-19이다.
또한, 다른 작용제와 조합으로 상기 기재된 분자를 포함하는 조성물 및 다른 항-바이러스 작용제 중 하나 이상과 조합으로 그러한 분자를 사용하기 위한 방법이 제공된다.
상기 일반적인 설명 및 이하 상세한 설명 둘 모두는 단지 예시적이며 설명을 위한 것이고, 본 발명을 제한하지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 이하 상세한 설명 뿐만 아니라 상기 요약은 첨부된 도면과 결부되어 읽는 때에 더 우수하게 이해될 것이다. 본 발명을 예시하기 위해서, 현재 바람직한 구체예를 도면에 나타내고 있다. 그러나, 본 발명은 이러한 구체예로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
도 1은 상이한 농도의 화합물s A, B, C, 및 E에 의한 Vero E6 세포가 밤새 제조되었고, 이어서, 세포가 2일 동안 SARS-CoV-2 (MOI = 0.01)에 의해서 감염되었음을 도시하고 있다. 바이러스 감염증은 mSARS-CoV-2 N 단백질 발현에 의해서 정량화되었다. 화합물의 SARS-CoV-2 N 단백질 발현 및 세포독성은 CCK-8 분석에 의해서 측정되었다.
도 2는 화합물 A가 2.743 μM의 IC50 및 CC50 > 5 μM의 항-SARS-CoV-2 활성을 제공함을 나타낸다.
도 3은 126.3 nM의 IC50 및 5.897 μM의 CC50의 항-SARS-CoV-2 활성을 제공함을 나타내고 있다.
도 4는 화합물 C가 97 nM의 IC50 및 4.215 μM의 CC50의 항-SARS-CoV-2 활성을 제공함을 나타내고 있다.
도 5는 0.8304 μM의 IC50 및 CC50 > 5 μM의 항-SARS-CoV-2 활성을 제공함을 나타내고 있다.
도 6은 폐조직병리학에 대한 임상 스코어링(clinical scoring)의 도표를 나타낸다.
도 7은 SARS-CoV-2로 감염된 형질전환 마우스 내의 폐의 조직병리학을 나타내고 있다.
도 8은 SARS-CoV-2 감염 후 5일에서의 용매 대조군 및 화합물 A로 치료된 AAV/hACE2 마우스의 임상 스코어링을 나타내고 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자에 의해서 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 이들 및 다른 구체예는 이하 설명에서 기재된다.
발명을 수행하는 방식
편의상 그리고 표준 명명법을 고려하지 않고, 화학식(I) 및 화학식(II)의 바이사이클릭 코어 부분 상의 기들의 위치가 설명될 필요가 있는 때에, 고리 위치는 이하 번호부여 기법을 사용한 번호에 의해서 확인될 것이다:
Figure pct00014
이러한 기법에서, 위치 1-4는 하부 (페닐) 고리에 있으며, 위치 5(질소) 내지 8은 제2 고리에 있다. 그래서, 예를 들어, 페닐 고리 상의 극성 치환체 X의 위치는, 그러한 기가 제 2 고리내의 N에 결합된 페닐 고리 탄소에 인접한 비치환된 탄소에 결합되는 경우에, 위치 4로서 기재될 수 있다. 또한, 편의를 위해서, 페닐 고리는 이러한 구조 내에서 그리고 본원의 전체에 걸쳐서 C-고리로서 표지되는 반면에, N을 함유하는 제2 고리는 B-고리로 일컬어진다. 동일한 상대적인 번호부여 기법은 B 및 C 고리 바이사이클릭 구조를 공유하는 다른 화합물에 대해서 사용될 수 있는 반면에, 이러한 바이사이클릭 기에 융합된 Z1-Z2를 함유하는 추가의 고리는 보원에서 A-고리로 일컬어질 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은 비-수소 치환체를 갖지 않는 특정의 기 또는 기들, 또는 하나 이상의 비-수소 치환체를 갖는 기 또는 기들을 나타낸다. 달리 명시되지 않는다면, 존재할 수 있는 그러한 치환체의 전체 수는 기재되는 기의 비치환된 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 임의의 치환체가 이중결합, 예컨대, 카르보닐 산소(=O)를 통해서 결합되는 경우에, 기는 두 개의 이용 가능한 원자가를 취하며, 그래서, 포함될 수 있는 치환체의 전제 수는 이용 간으한 원자가의 수에 따라서 감소된다.
본 발명의 화합물은 흔히 염으로서 제조될 수 있도록 하는 이온화 가능한 기를 갖는다. 그러한 경우에, 화합물에 대한 참조가 이루어지는 곳에서는, 약제학적으로 허용되는 염이 또한 사용될 수 있음이 본 기술분야에서 이해된다. 이들 염은 무기산 또는 유기산과 연루된 산부가 염일 수 있거나, 염은, 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우에, 무기 염기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 빈번하게는, 화합물은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 약제학적으로 허용되는 염으로서 제조되거나 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 산 및 염기, 예컨대, 산부가염을 형성시키기 위한 염산, 황산, 브롬화수소산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 또는 타르타르산, 및 염기성 염을 형성시키기 위한 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 카페인, 및 다양한 아민 등이 본 기술분야에서 잘 공지되어 있다. 적절한 염의 제조 방법은 본 기술분야에서 잘 확립되어 있다. 일부의 경우에, 화합물은 산성 및 염기성 작용기 둘 모두를 함유할 수 있고, 그러한 경우에, 이들은 두 개의 이온화된 기를 가지며 순전하(net charge)를 여전히 갖지 않는다.
일부의 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 본 발명은, 라세미 혼합물을 포함한, 다양한 정도의 키랄 순도의 입체 이성질체의 혼합물 뿐만 아니라, 분리된 입체이성질체 형태의 각각을 포함한다. 본 발명은 또한 혀성될 수 있는 다양한 부분입체이성질체 및 호변체(tautomer)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 하나 초과의 호변체 형태로 또한 존재할 수 있으며; 하나의 호변체의 본원에서의 도시는 단지 편리를 위한 것이고, 또한 도시된 형태의 다른 호변체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은, 이들이 비치환되는 때에 단지 C 및 H를 함유하는, 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 일가 하이드로카르빌 라디칼, 및 이들의 조합물을 포함한다. 그 예는 메틸, 에틸, 이소부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 및 3-부티닐 등을 포함한다. 각각의 그러한 기에서의 탄소 원자의 전체 수가 일부 본원에서 기재되는데, 예를 들어, 기가 최대 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 때에, 그것은 1-10C로서 또는 C1-C10 또는 C1-10로서 표현될 수 있다. 헤테로원자(전형적으로는 N, O 및 S)가, 예를 들어, 헤테로알킬 기에서와 같이 탄소 원자를 대체하는 경우에, 예를 들어, C1-C6으로 여전히 기재하지만, 기를 설명하는 수치는 기 내의 탄소 원자의 수와 기재되는 고리 또는 사슬의 골격 내의 탄소 원자에 대한 대체물로서 포함되는 그러한 헤테로원자의 수의 합을 나타낸다.
전형적으로는, 본 발명의 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환체는 1-10C (알킬) 또는 2-10C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 바람직하게는, 이들은 1-8C (알킬) 또는 2-8C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 때로는, 이들은 1-4C (알킬) 또는 2-4C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 단일의 기는 하나 초과의 다중 결합의 유형, 또는 하나 초과의 다중 결합을 포함할 수 있고; 그러한 기는, 이들이 적어도 하나의 탄화수소 이중결합을 함유하는 때의 용어 "알케닐"의 정의 내에 포함되고, 이들이 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 때의 용어 "알키닐" 내에 포함된다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 흔히 임의로 치환되는데, 그러한 치환이 화학적으로 타당하다는 범위로 임의로 치환된다. 전형적인 치환체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 할로, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C CR, COOR, CONR2, OOCR, COR, 및 NO2를 포함하고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 각각의 R은 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, C CR', COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로 임의로 치환되고, 여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 또한 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해서 치환될 수 있고, 이들의 각각은 특정의 기에 적절한 치환체에 의해서 치환될 수 있다. 두 개의 R 또는 R'가 동일한 원자(예, NR2) 상에 또는 함께 결합되는 인접한 원자(예, -NR-C(O)R) 상에 존재하는 경우에, 두 개의 R 또는 R' 기는 이들이 결합된 원자와 함께 5-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 고리는 C1-C4 알킬, C1-C4 아실, 할로, 및 C1-C4 알콕시 등으로 치환될 수 있으며, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
"아세틸렌" 치환체는 임의로 치환되며 화학식 -C C-Ra의 C2-C10 알키닐 기이며, 여기에서, Ra는 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Ra 기는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기에서, 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기에서, 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 고리를 형성시킬 수 있다. 일부 구체예에서, -C C-Ra중의 Ra는 H 또는 Me이다. 두 개의 R 또는 R'가 동일한 원자(예, NR2) 상에 또는 함께 결합되는 인접 원자(예, -NR-C(O)R) 상에 존재하는 경우에, 두 개의 R 또는 R' 기는 이들이 결함되는 원자와 함께 5-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 고리는 C1-C4 알킬, C1-C4 아실, 할로, 및 C1-C4 알콕시 등으로 치환될 수 있고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐", 및 "헤테로알키닐" 등은 상응하는 하이드로카르빌(알킬, 알케닐 및 알키닐) 기와 유사하게 정의되지만, '헤테로' 용어는 골격 잔기 내의 1-3개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이의 조합을 함유하는 기를 나타내며; 그에 따라서, 상응하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기의 적어도 하나의 탄소 원자가 특정된 헤테로원자 중 하나에 의해서 대체되어 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 또는 헤테로알키닐 기를 형성시킨다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 기의 헤테로형태에 대한 전형적인 및 바람직한 크기는 일반적으로는 상응하는 하이드로카르빌 기에 대해서와 동일하고, 헤테로형태 상에 존재할 수 있는 치환체는 하이드로카르빌 기에 대한 상기 기재된 것들과 동일하다. 화학적 안정성의 이유 때문에, 달리 명시되지 않는 한, 그러한 기는, 옥소 기가 니트로 또는 설포닐 기에서와 같이 N 또는 S 상에 존재하는 경우를 제외하고는, 둘 초과의 인접한 헤테로원자를 포함하지 않는다는 것이 또한 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 "알킬"은 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 기를 포함하는 반면에, 용어 "사이클로알킬"은 고리 탄소 원자를 통해서 연결되는 카르보사이클릭 비-방향족 기를 기재하기 위해서 본원에서 사용될 수 있으며, "사이클로알킬알킬"은 알킬 링커를 통해서 분자에 연결되는 카르보사이클릭 비-방향족 기를 기재하기 위해서 사용될 수 있다. 유사하게, "헤테로사이클릴"은 고리 구성원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해서 분자에 연결되는 비-방향족 사이클릭 기를 기재하기 위해서 사용될 수 있고; "헤테로사이클릴알킬"은 링커를 통해서 또 다른 분자에 연결되는 그러한 기를 기재하기 위해서 사용될 수 있다. 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬 기에 적합한 크기 및 치환체는 알킬 기에 대해서 상기 기재된 것들과 동일하다. 본원에서 사용된 이들 용어는 또한, 고리가 방향족이 아닌 한, 이중결합 또는 두 개의 이중결합을 함유하는 고리를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아실"은 카르보닐 탄소 원자의 두 개의 이용 가능한 원자가 위치 중 하나에서 결합된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 포함하는 기를 포함하고, 헤테로아실은, 카르보닐 탄소가 아닌 적어도 하나의 탄소가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 대체된, 상응하는 기를 나타낸다. 따라서, 헤테로아실은 -C(=O)-헤테로아릴 뿐만 아니라, 예를 들어, -C(=O)OR 및 -C(=O)NR2를 포함한다.
아실 및 헤테로아실 기는 카르보닐 탄소 원자의 개방 원자가(open valence)를 통해서 이들이 결합되는 어떠한 기 또는 분자에 결합된다. 전형적으로는, 이들은 포르밀, 아세틸, 피발로일, 및 벤조일을 포함하는 C1-C8 아실 기, 및 메톡시아세틸, 에톡시카르보닐, 및 4-피리디노일을 포함하는 C2-C8 헤테로아실 기를 포함한다. 하이드로카르빌 기, 아릴 기, 및 아실 또는 헤테로아실 기를 포함하는 그러한 기의 헤테로형태는 아실 또는 헤테로아실 기의 상응하는 성분의 각각에 대한 일반적으로 적합한 치환체로서 본원에서 기재된 치환체로 치환될 수 있다.
"방향족" 모이어티(moiety) 또는 "아릴" 모이어티는 방향족성의 잘 공지된 특성을 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 모이어티를 나타내며; 그 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 유사하게, "헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 그러한 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로원자의 포함은 6-원 고리 뿐만 아니라 5-원 고리에서의 방향족성을 허용한다. 전형적인 헤테로방향족 시스템은 모노사이클릭 C5-C6 방향족 기, 예컨대, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 및 이미다졸릴 및 C8-C10 바이사이클릭 기를 형성시키기 위해서 이들 모노사이클릭 기 중 하나를 페닐 고리 또는 헤테로방향족 모노사이클릭 기 중 어느 것과 융합시킴으로써 형성되는 융합된 바이사이클릭 모이어티, 예컨대, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 피라졸로피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 및 시놀리닐이다. 고리 시스템 전체에 걸쳐서 전자 분포 면에서 방향족성의 특성을 갖는 어떠한 모노사이클릭 또는 융합된 고리 바이사이클릭 시스템이 본 정의에 포함된다. 그것은 또한, 적어도 분자의 나머지에 직접적으로 결합되는 고리가 방향족성의 특성을 갖는 경우의 바이사이클릭 기를 포함한다. 전형적으로는, 고리 시스템은 5-12개의 고리 구성원 원자를 함유한다. 바람직하게는 모노사이클릭 헤테로아릴은 5-6개의 고리 구성원을 함유하고, 바이사이클릭 헤테로아릴은 8-10개의 고리 구성원을 함유한다.
아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C12 아릴, C1-C8 아실 및 이들의 헤테로형태를 포함한 다양한 치환체로 치환될 수 있고, 이들의 각각은 자체가 추가로 치환될 수 있으며; 아릴 및 헤테로아릴 모이어티에 대한 다른 치환체는 할로, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C CR, COOR, CONR2, OOCR, COR, 및 NO2를 포함하고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R은 알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 두 개의 R 또는 R'가 동일한 원자(예, NR2) 상에, 또는 함께 결합되는 인접 원자(예, -NR-C(O)R) 상에 존재하는 경우에, 두 개의 R 또는 R' 기는 이들이 결합되는 원자와 함께 하여 5-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 고리는, C1-C4 알킬, C1-C4 아실, 할로, 및 C1-C4 알콕시로 치환될 수 있고, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 기의 치환기는 물론 각각의 유형의 그러한 치환체에 대해 또는 치환체의 각 성분에 대해 적합한 것으로 본원에서 기재된 기로 추가로 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 아릴알킬 치환체는 아릴 부분 상에서 아릴 기에 전형적인 것으로 본원에서 기재된 치환체로 치환될 수 있고, 그것은 추가로 알킬 기에 전형적인 것으로 또는 적합한 것으로 본원에서 기재된 치환체로 알킬 부분 상에서 치환될 수 있다.
유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은, 치환된 또는 비치환된, 포화된 또는 불포화된, 사이클릭 또는 비사이클릭 링커를 포함한, 연결 기, 예컨대, 알킬렌을 통해서 이들의 결합 지점에 결합되는 방향족 및 헤테로방향족 고리 시스템을 나타낸다. 전형적으로는, 그러한 링커는 C1-C8 알킬 또는 이의 헤테로형태이다. 이들 링커는 또한 카르보닐 기를 포함할 수 있으며, 그에 따라서, 이들이 아실 또는 헤테로아실 모이어티로서의 치환체를 제공할 수 있게 한다.
아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 기 내의 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 아릴 기에 대해 상기 기재된 치환체와 동일한 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴알킬 기는 아릴 기에 대해 상기 정의된 기 및 비치환되거나 하나 또는 두 개의 C1-C4 알킬 기 또는 헤테로알킬 기로 치환되는 C1-C4 알킬렌으로 임의로 치환된 페닐 고리를 포함하고, 여기에서, 알킬 또는 헤테로알킬 기는 임의로 고리화되어 고리 예컨대, 사이클로프로판, 디옥솔란, 또는 옥사사이클로펜탄을 형성시킬 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴알킬 기는 바람직하게는 아릴 기 상에 전형적인 치환체로서 상기 기재된 기 및 비치환되거나 하나 또는 두 개의 C1-C4 알킬 기 또는 헤테로알킬 기로 치환되는 C1-C4 알킬렌으로 임의로 치환되는 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴 기를 포함하거나, 그것은 임의로 치환된 페닐 고리 또는 C5-C6 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 하나 또는 두 개의 C1-C4 알킬 또는 헤테로알킬 기로 치환되는 C1-C4 헤테로알킬렌을 포함하고, 여기에서, 알킬 또는 헤테로알킬 기는 임의로 고리화되어 고리 예컨대, 사이클로프로판, 디옥솔란, 또는 옥사사이클로펜탄을 형성시킬 수 있다.
아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 기가 임의로 치환되는 것으로 기재되는 경우에, 치환체는 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 또는 기의 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 있을 수 있다. 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 임의로 존재하는 치환체는 일반적으로는 알킬 기에 대해서 상기 기재된 것들과 동일하고; 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 임의로 존재하는 치환체는 일반적으로는 아릴 기에 대해서 상기 기재된 것들과 동일하다.
본원에서 사용되는 "아릴알킬" 기는, 이들이 비치환된 경우라면, 하이드로카르빌 기이고, 고리 및 알킬렌 또는 유사한 링커 내의 탄소 원자의 전체 수에 의해서 기재된다. 따라서, 벤질 기는 C7-아릴알킬 기이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다.
상기 기재된 바와 같은 "헤테로아릴알킬"은 연결 기를 통해서 결합되는 아릴 기를 포함하는 모이어티를 나타내며, 아릴 모이어티의 적어도 하나의 고리 원자 도는 연결 기 내의 하나의 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자라는 점에서 "아릴알킬"과 다르다. 헤테로아릴알킬 기는 조합된 고리와 링커 내의 원자의 전체 수에 따라서 본원에서 기재되며, 이들은 헤테로알킬 링커를 통해서 연결된 아릴기; 하이드로카르빌 링커, 예컨대, 알킬렌을 통해서 연결된 헤테로아릴 기; 헤테로알킬 링커를 통해서 연결된 헤테로아릴 기를 포함한다. 따라서, 예를 들어, C7-헤테로아릴알킬은 피리딜메틸, 페녹시, 및 N-피롤릴메톡시를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 이가 하이드로카르빌 기를 나타내며; 그것이 이가이기 때문에, 그것은 두 개의 다른 기를 함께 연결시킬 수 있다. 전형적으로는, 그것은 -(CH2)n-를 나타내고, 여기에서, n은 1-8이고, 바람직하게는 n은 1-4이고, 다만, 명시되는 경우에, 알킬렌은 또한 다른 기에 의해서 치환될 수 있고, 다른 길이일 수 있으며, 개방 원자가가 사슬의 양단에 있을 필요는 없다. 따라서, -CH(Me)- 및 -C(Me)2-가 또한, 사이클릭 기 예컨대, 사이클로프로판-1,1-디일일 수 있는 바와 같은, 알킬렌으로서 일컬어질 수 있다. 알킬렌 기가 치환되는 경우에, 치환체는 본원에서 기재된 바와 같은 알킬 기 상에 전형적으로 존재하는 것들을 포함한다.
일반적으로, 어떠한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 또는 아릴알킬 기 또는 치환체에서 얻어지는 이들 기 중 하나의 어떠한 헤테로형태는 그 자체가 추가의 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환체의 본질은, 치환체가 달리 설명되지 않으면, 일차 치환체 자체와 관련하여 열거된 것들과 유사하다. 따라서, 예를 들어, R7의 구체예가 알킬인 경우에, 이러한 알킬은, 화학적으로 타당한 경우에 그리고 알킬 자체에 대해 제공된 크기 제한을 손상시키지 않는 경우에, R7에 대한 구체예로서 열거된 나머지 치환체에 의해서 임의로 치환될 수 있고; 예를 들어, 알킬 또는 알케닐에 의해서 치환된 알킬은 이들 구체예에 대해서 탄소 원자의 상한을 단순히 확장시킬 것이고, 포함되지 않는다. 그러나, 아릴, 아미노, 알콕시, 및 =O 등에 의해서 치환된 알킬은 본 발명의 범위 내에 포함될 것이고, 이들 치환기의 원자는 알킬, 알케닐 등의 기재되는 기를 기재하기 위해서 사용되는 수에 계산되지 않는다. 치환체의 수가 특정되지 않은 경우에, 각각의 그러한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 기는 이의 가능한 원자가에 따라서 많은 치환체로 치환될 수 있고; 특히, 이들 기 중 어느 것은, 예를 들어, 이의 가능한 원자가들 중 어느 것 또는 모두에서 불소 원자로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로형태(heteroform)"는, 지정된 카르보사이클릭 기의 적어도 하나의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 대체되는, 알킬, 아릴, 또는 아실과 같은 기의 유도체를 나타낸다. 따라서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 및 아릴알킬의 헤테로형태는 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아실, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬이다. 옥소 기가 N 또는 S에 결합되어 니트로 또는 설포닐 기를 형성시키기는 경우를 제외하고는, 둘 초과의 N, O 또는 S 원자가 연속적으로 연결되지 않음을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. 플루오로 및 클로로가 흔히 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "아미노"는 NH2를 나타내지만, 아미노가 "치환된" 또는 "임의로 치환된"으로 기재되는 경우에, 그러한 용어는 NR'R"를 포함하고, 여기에서, 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 H이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 기 또는 이들 기 중 하나의 헤테로형태이고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 기 또는 이들 기 중 하나의 헤테로형태의 각각은 상응하는 기에 적합한 것으로 본원에서 기재된 치환체로 임의로 치환된다. 그러한 용어는 또한, R' 및 R"가 함께 연결되어 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있는 형태를 포함하고, 여기에서, 3-8 원 고리는 포화되거나 불포화되거나 방향족일 수 있으며 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하고, 알킬 기에 적합한 것으로 기재된 치환체로 임의로 치환되거나, NR'R"이 방향족 기인 경우에, 헤테로아릴 기에 전형적인 것으로 기재된 치환체로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클"은 고리 내에 탄소 원자만을 함유하는 사이클릭 화합물을 나타내는 반면에, "헤테로사이클"은 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 화합물을 나타낸다. 카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 구조는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 다중 고리 시스템을 갖는 화합물을 포함한다. 본원에서 사용된 이들 용어는 또한 하나의 이중결합 또는 두 개의 이중결합을 함유하는 고리를 포함하는데, 고리가 방향족이 아님을 단서로 한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 어떠한 원자, 예컨대, 질소, 산소 또는 황을 나타낸다.
헤테로사이클의 예시적인 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥솔란, 2,3-디하이드로푸란, 피란, 테트라하이드로피란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 1,3-디하이드로-이소벤조푸란, 이속사졸, 4,5-디하이드로이속사졸, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4 b]피리딘, 피페라진, 피라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸, 이미다졸리딘-2,4-디온, 1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온, 인돌, 티아졸, 벤조티아졸, 티아디아졸, 티오펜, 테트라하이드로 티오펜 1,1-디옥사이드, 디아제핀, 트리아졸, 구아니딘, 디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,5- 디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-카르볼린, 옥시란, 옥세탄(oxetane), 테트라하이드로피란, 디옥산, 락톤, 아지리딘, 아제티딘, 피페리딘, 락탐을 포함하고, 또한 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 다른 예시적인 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 푸란, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸 및 트리아졸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "무기 치환체"는 탄소를 함유하지 않거나 수소가 아닌 원소에 결합된 탄소(예, 원소 탄소, 일산화탄소, 이산화탄소, 및 카르보네이트)를 함유하는 치환체를 나타낸다. 무기 치환체의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 니트로, 할로겐, 아지도, 시아노, 설포닐, 설피닐, 설포네이트, 포스페이트 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "극성 치환체"는 전기 쌍극자(electric dipole) 및 임의로 쌍극자 모멘트(dipole moment)를 갖는 어떠한 치환체를 나타낸다(예, 비대칭 극성 치환체는 쌍극자 모멘트를 가지며, 대칭 극성 치환체는 쌍극자 모멘트를 갖지 않는다). 극성 치환체는 수소 결합을 허용하거나 제공하는 치환체, 및 생리학적 pH 수준의 수용액에서 적어도 부분적인 양전하 또는 음전하를 지닐 수 있는 기를 포함한다. 특정의 구체예에서, 극성 치환체는 또 다른 화학적 모이어티와의 비공유 수소 결합에 전자를 허용하거나 제공할 수 있는 치환체이다.
특정의 구체예에서, 극성 치환체는 카르복시, 카르복시 바이오등배전자체(bioisostere) 또는 약 7 내지 8 또는 그 초과의 pH에서 음이온으로서 우세하게 존재하는 다른 산-유래된 모이어티로부터 선택된다. 다른 극성 치환체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, OH 또는 NH를 함유하는 기, 에테르 산소, 아민 질소, 산화도니 황 또는 질소, 카르보닐, 니트릴, 및 방향족이든지 비방향족이든지 질소-함유 또는 산소-함유 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 일부 구체예에서, 극성 치환체 (X에 의해서 표시됨)는 카르복실레이트 또는 카르복실레이트 바이오등배전자체이다.
본원에서 사용된 용어 "카르복실레이트 바이오등배전자체" 또는 "카르복시 바이오등배전자체"는 생리학적 pH에서 실질적인 정도로 음으로 하전되는 것으로 예상되는 모이어티를 나타낸다. 특정의 구체예에서, 카르복실레이트 바이오등배전자체는 이하 모이어티 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이다:
Figure pct00015
,
여기에서, 각각의 R7은 독립적으로 H, 또는 추가의 임의로 치환된 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 임의로 융합된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 헤테로알킬, C3-8 카르보사이클릭 고리, 및 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원이거나; R7은 임의로 치환된 C3-8 카르보사이클릭 고리 또는 C3-8 헤테로사이클릭 고리로 치환된 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 헤테로알킬이다.
특정의 구체예에서, 극성 치환체는 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복사미드, 테트라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 옥소티아디아졸, 티아졸, 아미노티아졸, 하이드록시티아졸, 및 카르복시메탄설폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에서 기재된 화합물의 일부 구체예에서, 존재하는 적어도 하나의 극성 치환체는 카르복실산 또는 이의 염, 또는 에스테르 또는 바이오등배전자체이다. 특정의 구체예에서, 존재하는 적어도 하나의 극성 치환체는 카르복실산-함유 치환체 또는 이의 염, 또는 에스테르 또는 바이오등배전자체이다. 후자의 구체예에서, 극성 치환체는, 예를 들어, 카르복실산(또는 이의 염, 에스테르 또는 바이오등배전자체)에 연결된 C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알케닐일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "졸그룹(solgroup)" 또는 "용해도-향상 기(solubility-enhancing group)"는 달리 비교적 낮은 용해도를 갖는 화합물의 생리학적 용해도를 향상시키는 이의 능력을 위해서 선택된 분자 단편을 나타낸다. 물 또는 어떠한 생물학적 매질 중의 어떠한 특정의 분자의 용해를 촉진할 수 있는 어떠한 치환체가 용해도-향상 기로서 작용할 수 있다. 가용화 기(solubilizing group)의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 0 내지 14의 pH 범위의 물에서 이온화되기 쉬운 기를 함유하는 어떠한 치환체; 염을 형성시키기 쉬운 어떠한 이온화 가능한 기; 또는 높은 쌍극자 모멘트를 가지며 물 분자와 강한 상호작용을 형성할 수 있는 어떠한 높은 극성 치환체이다. 가용화 기의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 치환된 알킬 아민, 치환된 알킬 알코올, 알킬 에테르, 아릴 아민, 피리딘, 페놀, 카르복실산, 테트라졸, 설폰아미드, 아미드, 설포닐아미드, 설폰산, 설핀산, 포스페이트, 설포닐우레아이다.
이러한 목적에 적합한 기는, 예를 들어, 화학식 -A(CH2)0-4-G의 기를 포함하며, 여기에서, A는 부재하거나, O, 또는 NR이고, R은 H 또는 Me이고; G는 카르복시 기, 카르복시 바이오등배전자체, 하이드록시, 포스포네이트, 설포네이트, 또는 화학식 -NRy 2 또는 P(O)(ORy)2의 기일 수 있고, 여기에서, 각각의 Ry는 독립적으로 H, 또는 NH2, OH, NHMe, NMe2, OMe, 할로, 또는 =O(카르보닐 산소) 중 하나 이상(전형적으로는 세개까지)으로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬이고; 하나의 그러한 기 내의 두 개의 Ry는 함께 연결되어 5-7 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 고리는 고리 구성원으로서 추가의 헤테로원자(N, O 또는 S)를 임의로 함유하고, NH2, OH, NHMe, NMe2, OMe, 할로, 또는 =O(카르보닐 산소) 중 하나 이상(전형적으로는 세개까지)으로 자체가 치환될 수 있는 C1-C4 알킬로 임으로 치환된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 화합물은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 중 하나이다:
Figure pct00016
상기 식에서,
A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 고리이고;
Figure pct00017
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고, 이때,
Figure pct00018
은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2는 둘 모두가 N은 아니고;
Z1 및 Z2는 C이고, 이때,
Figure pct00019
은 이중결합을 나타내고;
L은 결합, NR3, O, S, CR4R5, CR4R5-NR3, CR4R5-O-, 및 CR4R5-S로부터 선택되는 링커(linker)이고;
각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원, 또는 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 또는 NO2이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 연결되어, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는, 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고;
각각의 R 기, 및 두 개의 R 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 3-7원 고리를 형성시킬 수 있고;
R1은 =O일 수 있거나, 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R1은 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이는 임의로 치환되고; 및 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 R4 및 R5는 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이는 임의로 치환되고;
W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이의 각각은 임의로 치환될 수 있고;
X는 극성 치환체이고; 각각의 m은 독립적으로 0-3이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식(I-A) 또는 (I-B)의 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00020
상기 식에서, A, Z1, Z2, L, W, X, R1, R2 및 m은 화학식(I)에서와 같이 정의된다.
다른 구체예에서, 화합물은 화학식(I-C), (I-D) 또는 (I-E)의 구조를 갖는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00021
상기 식에서, A, L, W, X, R1, R2 및 m은 화학식(I)에서와 같이 정의된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00022
상기 식에서,
A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 고리이고;
Figure pct00023
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고, 이때,
Figure pct00024
은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2는 둘 모두가 N은 아니고;
Z1 및 Z2는 C이고, 이때,
Figure pct00025
은 이중결합을 나타내고;
R1 및 R2의 각각은 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원, 또는 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 또는 NO2이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 연결되어, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는, 3-8원 고리를 형성시킬 수 있고;
각각의 R 기, 및 두 개의 R 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 3-7원 고리를 형성시킬 수 있고;
R1은 =O일 수 있거나, 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R1은 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이들은 임의로 치환되고;
W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 임의로 치환될 수 있고;
X는 극성 치환체이고;
각각의 m은 독립적으로 0-3이다.
일부 구체예에서, 화학식(II)의 화합물은 화학식(II-A) 또는 (II-B)의 구조를 갖거나, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00026
상기 식에서, A, Z1, Z2, W, X, R1, R2 및 m은 화학식(II)에서와 같이 정의된다.
다른 구체예에서, 화학식(II)의 화합물은 화학식(II-C), (II-D) 또는 (II-E)의 구조를 갖거나, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00027
상기 식에서, A, W, X, R1, R2 및 m은 화학식(II)에서와 같이 정의된다.
본원에서 기재된 화학식(I)의 화합물 및 구체예는 화학식(I-A), (I-B), (I-C), (I-D) 및 (I-E)의 화합물을 포함할 수 있고, 화학식(II)의 화합물 및 구체예는 화학식(II-A), (II-B), (II-C), (II-D) 및 (II-E)의 화합물을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
화학식(I) 및 (II)의 화합물에서, A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 고리이다. A-고리는 포화되거나 부분적으로 포화되고, 기 R1에 의해서 치환될 수 있는데, 그러한 기가 화학적으로 타당한 범위로 기 R1에 의해서 치환될 수 있는 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리일 수 있다.
화학식(I) 및 (II)의 일부 구체예에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고,
Figure pct00028
은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2의 둘 모두가 N은 아니다.
화학식(I) 및 (II)의 다른 구체예에서, Z1 및 Z2는 C이고,
Figure pct00029
는 이중결합을 나타낸다.
화학식(I) 및 (II)의 화합물에서, A-고리는 임의로 치환된 5-7 원 고리를 포함한다. 일부 구체예에서, A-고리는 임의로 치환된 5-7 원 고리 카르보사이클릭 고리이다. 예를 들어, 고리 A는 임의로 치환된 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헵탄 또는 사이클로헵텐 고리이다.
다른 구체예에서, A-고리는 N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-7 원 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, Z1 및 Z2 중 하나는 N이고, A-고리에 추가의 헤테로원자가 있다. 다른 그러한 구체예에서, Z1 및 Z2 중 하나는 N이고, A-고리에 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자가 있다. 특정의 구체예에서, 고리 A는 임의로 치환된 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로피롤, 피롤리딘, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 피란, 디하이드로티오피란, 테트라하이드로티오피란, 티오피란, 피페리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 이미다졸린, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 디하이드로티아졸, 디하이드로옥사졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 디하이드로피리미딘, 아제핀, 디하이드로아제핀, 테트라하이드로아제핀, 헥사하이드로아제핀 고리, 호모모르폴린, 호모티오모르폴린, 디아제핀, 디하이드로디아제핀, 테트라하이드로디아제핀, 헥사하이드로디아제핀 고리, 옥세판(oxepane), 또는 티오옥세판(thiooxepane) 고리이다.
때로는, 함유하는 A-고리는 이하 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00030
여기에서, Z3은 CR1 2, NR1, S(=O)p, 또는 O이고; n은 1-3이고; p는 0-2이다.
화학식(I)의 화합물에서, L은 결합, NR3, O, S, CR4R5, CR4R5-NR3, CR4R5-O-, 및 CR4R5-S로부터 선택되는 링커이다. L이 2-원자 링커인 경우에, 그것은 어느 단부를 통해서 고리 시스템에 결합될 수 있다. 즉, CR3R4-NR5, CR3R4-O-, 및 CR3R4-S의 탄소 원자 또는 헤테로원자 중 하나가 고리에 결합될 수 있고, 다른 원자는 L에 결합된다. 일부 구체예에서, L은 결합, 또는 -N(R3)-, -O-, -S-, -CH2- N(R3), - N(R3)-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CMe2 N(R3)-, -CMe2-O-, - N(R3)-CMe2, 및 -O-CMe2- 등을 포함한, 1-2 원자 링커이다. 특정의 구체예에서, L은 결합, NH, NMe, 및 CH2- N(R3)- 또는 - N(R3)-CH2-로부터 선택되고, 여기에서, R3은 H 또는 Me이다.
화학식(I)의 일부 구체예에서, L은 NH 또는 NMe이다. 다른 구체예에서, L은 NAc일 수 있고, 여기에서, Ac는 C1-C10 아실 기를 나타낸다. 즉, L은 화학식 N-C(=O)-Rz 의 기이고, 여기에서, Rz는 H 또는 C1-C9 임의로 치환된 알킬 기이다. 이들은 L이 NH인 화합물에 대한 전구약물(pro-drug)로서 작용할 수 있다. 또 다른 구체예에서, L은 결합이고; 이들 구체예에서, W는 흔히 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식(I) 및 (II)의 일부 구체예에서, W는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 예를 들어, W는 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 또는 피라지닐 기; 또는 나프틸, 인돌; 벤조푸란, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 기일 수 있다. 이들 기에 적합한 치환체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 할로, C1-C4 알킬, C2-C4알케닐 또는 알키닐, CN, OMe, COOMe, COOEt, CONH2, 및 CF3 등을 포함하고, 전형적으로는, 아릴 기는 이들 기 중 최대 2개에 의해서 치환된다. 특정의 바람직한 구체예에서, W가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우에, 그것은 비치환되거나, 그것은 1 또는 2개의 치환체에 의해서 치환된다.
화학식(I) 및 (II)의 일부 구체예에서, W는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시 및 -NR"2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원으로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기에서, 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; 두 개의 R"는 이들이 결합된 N과 함께 연결되어 임의로 치환된 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 이러한 임의로 치환된 3-8 원 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있다.
일부 그러한 화합물에서, W는 화학식 -(CH2)p-NRx 2의 적어도 하나의 기를 포함하고, 여기에서, p는 1-4이고, Rx는, 독립적으로 각각의 경우에, H 또는 임의로 치환된 알킬이고; 두 개의 Rx는 이들이 결합된 N과 함께 연결되어 임의로 치환된 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 이러한 임의로 치환된 3-8 원 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있다.
일부 구체예에서, W는 아릴(예, 페닐), 헤테로사이클릭(예, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린), 또는 헤테로아릴(예, 피롤, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 및 테트라졸 등일 수 있고, 이들의 각각은 치환될 수 있다. 일부 그러한 구체예에서, 그것은 페닐, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 모르폴린으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, W는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬일 수 있고, 여기에서, 이들 기의 아릴 및 헤테로아릴 모이어티는 C1-6 및 바람직하게는 C1-4 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 모이어티에 결합된 상기 기재된 기로부터 선택된다. W는 다양한 치환체에 의해서 치환될 수 있다. 특정의 구체예에서, W는 화학식 -(CH2)0-4-NRx 2의 기에 의해서 치환된 아릴 고리이고, 여기에서, 각각의 Rx는 H 또는 C1-C4 알킬일 수 있고 치환될 수 있고, 여기에서, 두 개의 Rx는 고리로 임의로 고리화될 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 기는 화학식 -(CH2)0-4-Az이고, 여기에서, Az는 아자사이클릭 기 예컨대, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 및 피롤 등을 나타낸다. 일부 구체예에서, 이러한 기는 Az가 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 또는 1-피페리디닐인 -(CH2)1-3-Az이고; Az가 4-모르폴리닐인 -CH2-CH2-Az가 W가 치환되는 때의 W에 대한 하나의 예시적인 치환체이다.
화학식(I) 및 (II)의 일부 구체예에서, X는 COOR9, C(O)NR9-OR9, 트리아졸, 테트라졸(바람직하게는, 테트라졸 고리의 탄소 원자를 통해서 페닐 고리에 연결됨), CN, 이미다졸, 카르복실레이트, 카르복실레이트 바이오등배전자체,
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 각각의 R9는 독립적으로 H, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원이고,
동일한 원자 또는 인접 원자 상의 두 개의 R9는 임의로 함께 연결되어, 고리 구성원로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는, 임의로 치환된 고리를 형성시킬 수 있고;
R10은 할로, CF3, CN, SR, OR, NR2, 또는 R이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 동일한 원자 또는 인접 원자 상의 두 개의 R은 임의로 함께 연결되어, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 고리를 형성시킬 수 있고; B는 N 또는 CR10이다.
화학식(I) 및 (II)의 화합물에서, 적어도 하나의 극성 치환체 X는 페닐 고리(C-고리) 상의 어떠한 위치에 있을 수 있고, 고리는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 극성 치환체를 포함할 수 있다. 화학식(I-A), (I-B), (II-A), 및 (II-B)의 화합물에서, 분자는 구조에 의해서 지시된 위치에 있는 적어도 하나의 극성 기 X를 함유하고, 고리는 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 극성 치환체를 포함할 수 있다. 특정의 구체예에서, 하나의 극성 기 X가 존재하고, 각각의 R2는 H이거나, 최대 두 개의 R2는 H가 아닌 본원에서 기재된 치환체, 예컨대, 단지, Me, Et, 할로(특히, F 또는 Cl), MeO, CF3, CONH2, 또는 CN이다. 극성 기는 페닐 고리 상의 어떠한 위치에 있을 수 있다. 일부 구체예에서, 페닐 고리는 본원에서 화학식(I)의 배향(orientation)을 매칭(matching)시키고 극성 치환체 X의 위치를 도시하기 위해서 배향되는 이하 옵션으로부터 선택된다:
Figure pct00032
상기 식에서, X는 극성 치환체이고, 각각의 R2는, 화학식(I) 및 (II)의 화합물과 관련하여 상기 정의된 바와 같은, R2 치환체로부터 선택된다.
상기 기재된 화합물의 일부 구체예에서, 극성 치환체 X는 페닐 고리 상의 위치 4에 위치된다. 대안적인 구체예에서, 극성 치환체 X는 페닐 고리 상의 위치 3에 위치된다. 특정의 구체예에서, 극성 치환체는 카르복실산 또는 테트라졸이고, 페닐 고리 상의 위치 3 또는 4에 있다.
이들 화합물의 일부 구체예에서, 페닐 고리(즉, C-고리)는 극성 치환체 X에 추가로 최대 3개의 추가의 치환체에 의해서 치환된다. 페닐에 적합한 치환체는 상기 기재되어 있다. 일부 구체예에서, 이들 치환체는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬티오, 및 CN로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 단지 하나의 그러한 치환체(즉, m은 1이다)가 있거나, 극성 치환체 X외에 추가의 치환체가 없으며, 이 경우에는 m은 0이다.
화학식(I)의 일부 구체예에서, -L-W는,
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
로부터 선택되며, 여기에서, 각각의 Ra는 독립적으로 H, Cl 또는 F이고;
각각의 Rb는 독립적으로 Me, F, 또는 Cl이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, 동일한 원자 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R 기는 임의로 함께 연결되어 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고;
각각의 B는 N 또는 CR이고;
각각의 졸그룹(Solgroup)은 용해도-향상 기이다.
가장 바람직한 화합물은 화합물 A(미국 특허 제9,062,043호에 개시됨), 화합물 B(미국 특허 제8,575,177호에 개시됨), 및 화합물 C(미국 특허 제8,575,177호에 개시됨)로서 또한 공지된 실미타세르팁(Silmitasertib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다:
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
일 양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 이들 화합물 중 하나 또는 이들의 조합물을 인간에게 투여함을 포함하여, 인간에서의 RNA 바이러스 감염증을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 RNA 바이러스 감염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합된 본원에서 기재된 화학식 중 어느 하나의 화합물을 포함할 수 있다. 빈번하게는, 그러한 조성물은 적어도 두 가지의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물에서 RNA 바이러스 감염증을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 이들 화합물 중 하나의 용도를 제공한다.
본 발명에서, 일부 바이러스 감염증은 본원에서 기재된 이들 화합물을 사용하여 치료될 수 있다는 것이 확인된다.
특히 RNA 바이러스의 경우에, 바이러스 감염증은 코로나바이러스과에 의해서 유발된다.
본 발명에서, 용어 "코로나바이러스과 바이러스" 또는 "코로나바이러스"는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증 급성 호흡기 증후군-관련된 코로나바이러스(SARS-CoV), SARS-CoV-2(COVID-19와 연관됨), 229E, NL63, 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43), 및 CoV-HKUl을 포함하는 외피보유, 포지티브-센스, 단일-가닥 RNA 바이러스과를 나타낸다. 본 발명의 또 다른 특정의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 COVID-19 감염증을 치료하는데 효과적이다.
본원에서 사용된 용어 "치료하다" 및 "치료하는"은 코로나바이러스 감염증에 의해서 유발된 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나, 경감시키거나, 완화시키거나 제거하는 것을 나타낸다. 본원에서 기재된 후보 분자 또는 화합물은 제형(formulation) 또는 약제에 치료 유효량으로 존재할 수 있으며, 그러한 양은, 예를 들어, 생물학적 효과, 예컨대, 항-바이러스 효과를 유도할 수 있거나, 질환 또는 병태의 증상을 개선시키거나, 경감시키거나, 완화시키거나 제거하는 것을 유도할 수 있는 양이다.
제형 및 투여 경로
상기 기재된 화합물의 어떠한 적합한 제형은 투여를 위해서 제조된다. 이로 한정되는 것은 아니지만, 경구, 비경구, 정맥매, 근육내, 경피, 국소 및 피하 경로를 포함한, 어떠한 적합한 투여 경로가 이용될 수 있다. 치료되는 대상체, 투여 방식, 및 요망되는 치료 유형 -- 예를 들어, 방지, 예방, 치료에 따라서; 화합물은 이들 파라미터와 일치하는 방식으로 제형화된다. 각각의 투여 경로에 적합한 제형의 제조는 본 기술분야에서 공지되어 있다. 그러한 제형화 방법 및 기술의 요약은 본원에서 참조로 통합되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾아볼 수 있다. 각각의 물질 또는 두 물질의 조합의 제형화는 일반적으로는 희석제 뿐만 아니라, 일부의 경우에, 보조제, 완충제, 및 보존제 등을 포함할 것이다. 투여되는 물질은 또한 리포솜 조성물로 또는 마이크로에멀젼으로서 투여될 수 있다.
주사의 경우에, 제형은 액체 용액 도는 현탁액으로서 또는 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로서 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 및 글리세롤 등을 포함한다. 그러한 조성물은 또한 일정량의 비독성 보조 물질, 예컨대, 습윤화제 또는 유화제, 및 pH 완충제 등, 예컨대, 소듐 아세테이트, 및 소르비탄 모노라우레이트 등을 함유할 수 있다.
약물에 대한 다양한 서방형 시스템(sustained release system)이 또한 고안되었고, 본 발명의 화합물에 적용될 수 있다. 참조예, 미국 특허 제5,624,677호, 이의 방법은 본원에서 참조로 통합된다.
전신 투여는 또한 비교적 비침습적인 방법, 예컨대, 좌제의 사용, 경피 패치(transdermal patch), 경점막 전달(transmucosal delivery) 및 비강내 투여(intranasal administration)을 포함할 수 있다. 경구 투여가 또한 본 발명의 화합물에 적합하다. 적합한 형태는, 본 기술분야에서 이해되는 바와 같은, 시럽, 캡슐, 정제를 포함한다.
동물 또는 인간 대상체에 대한 투여의 경우에, 본원에서 기재된 화합물의 적절한 투여량은 흔히 0.01-15 mg/kg, 및 때로는 0.1-10 mg/kg이다. 투여량 수준은 컨디션(condition), 약물 효능, 환자의 상태, 실무자의 판단, 및 투여 빈도 및 방식의 본질에 좌우되지만; 그러한 파라미터의 최적화는 본 기술 분야에서의 통상의 기술 수준 내에 있다.
투여되는 이들 물질의 각각의 양은 투여 경로, 대상체의 상태, 대상테에 투여되는 다른 치료제, 및 다른 파라미터에 따라서 변화될 것이다. 본 발명의 치료제는, 물론, 복수의 요망되는 효과를 유발할 수 있고; 그러한 치료제와 조합으로 사용되는 조절제(modulator)의 양은 이들 요망되는 효과 중 하나 이상을 증가시키는 양이어야 한다. 양은, 그 양이 치료제 단독의 요망되는 효과 중 적어도 하나를 적어도 약 25%까지 증가시킨다면, 본원에 기재된 바와 같이, "치료제의 요망되는 효과를 향상시키기에 유효"하다. 바람직하게는 그러한 양은 치료제의 요망되는 효과를 적어도 50% 또는 적어도 100%(즉, 그것은 치료제의 유효 활성을 두배가 되게 한다)까지 증가시키는 양이다. 일부 구체예에서, 그것은 치료제의 요망되는 효과를 적어도 200%까지 증가시키는 양이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물이 또 다른 작용제 또는 치료제와 조합으로 사용되는 때에, 본 발명은 예를 들어 동시, 시간차 또는 교대 치료를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 동일한 약제학적 조성물로 항-바이러스 작용제 또는 추가의 치료제와 동시에 투여될 수 있거나; 본 발명의 화합물은 별도의 약제학적 조성물로 다른 작용제와 동시에 투여될 수 있거나; 본 발명의 화합물은 다른 작용제 전에 투여될 수 있거나, 다른 작용제가 본 발명의 화합물 전에, 예를 들어, 수 초, 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주일의 시간 차이로, 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 추가의 치료제는 동일한 용량형으로 투여될 수 있는데, 예를 들어, 둘 모두 정맥내 용액으로 투여될 수 있거나, 그것들은 상이한 용량형으로 투여될 수 있는데, 예를 들어, 하나의 화합물은 국소 투여될 수 있고, 다른 것은 경구 투여될 수 있다. 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 어떠한 작용제의 조합이 약물의 특정의 특성 및 관련된 암을 기반으로 하여 유용할 것이라는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물과의 조합으로 치료하기에 유용한 추가의 치료제는 이한 유형의 작용제 및 억제제를 포함한다:
본 발명의 화합물은 본 기술 분야에서의 통상의 기술 수분 및 방법을 기반으로 하여 이용 가능한 방법 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다. WO2009061131호, US7,956,064호, US9,062,043호 및 US8,575,177호에 앞서 기재된 바와 같은 화합물의 제제(preparation).
항바이러스 활성에 대한 실험
재료 및 방법
화합물
이하 화합물을 시험하였다:
화합물 A
화합물 B
화합물 C
화합물 E: 렘데시비르(Remdesivir)(양성 대조군 화합물)
화합물을 원액으로서의 DMSO에 용해시켰다.
실험 1. SARS-CoV-2 감염 및 면역형광 분석(IFA)
Vero E6 세포를 다양한 농도의 지시된 화합물로 20 시간 동안 37℃에서 전처리하였고, 이어서, SARS-CoV-2 (대만 CDC로부터의 TCDC#4)로 MOI = 0.01에서 2일 동안 감염시켰다. 세포를 10% 포르말린으로 고정시키고, PBS 중의 0.5% Triton X-100으로 투과시켰다. 세포를 인간 항-SARS-CoV-2 N 단백질 모노콜로날 항체(대만 타이페이 소재의 Genomics Research Center, Academia Sinica의 An-Suei Yang 박사에 의해서 제공됨) 및 염소 항-인간 IgG-Alexa Fluor 488 (A11013, Invitrogen)로 염색시켰다. 세포 핵을 DAPI (D1306, Invitrogen)로 염색시켰다. 신호를 관찰하였고, 면역형광 현미경 하에 사진 촬영하였다. 바이러스 감염증을 정량화하기 위해서, 이미지를 획득하고 ImageXpress Micro XLS Widefield High-Content Analysis System (Molecular Devices)을 이용하여 분석하였다. 세포 생존율 테스트를 위해서, Vero E6 세포를 상이한 희석액에서 지시된 화합물로 37℃에서 1일 동안 처리하였다. 세포 생존율을 Cell Counting Kit-8(CCK-8)에 의해서 측정하였다. 50% 억제 농도(IC50) 및 50% 세포독성 농도(CC50)를 Prism 소프트웨어에 의해서 계산하였다.
실험 2. SARS-CoV-2 플라크(plaque) 감소 중화 테스트(PRNT)
Vero E6 세포를 다양한 농도의 지시된 화합물로 37℃에서 20 시간 동안 전처리하였다. 세포를 MOI = 0.01 TCID50에서 SARS-CoV-2로 37℃에서 2 시간 동안 감염시켰다. 세포를 10% 포르말린으로 고정시키고, 0.5% Triton X-100으로 투과시켰다. 세포를 항-SARS-CoV-2 N 단백질 항체 및 항-인간 IgG-488(그린(green))로 염색시켰다. 핵을 DAPI(블루(blue))로 염색시켰다. N 단백질 발현을 고함량 이미지 분석 시스템을 사용하여 측정하였다. IC50 및 CC50를 Prism 소프트웨어에 의해서 계산하였다.
세포 생존율 테스트를 위해서, Vero E6 세포를 지시된 희석액으로 각각의 화합물로 37℃에서 2일 동안 처리하였다. 세포 생존율을 Cell Counting Kit-8(CCK-8)에 의해서 측정하였다.
결과:
화합물의 항바이러스성 효능을 분석하기 위해서, 상이한 농도의 화합물 A, B, C, 및 E를 함유한 Vero E6 세포를 밤새 제조하였고, 이어서, 세포를 SARS-CoV-2 (MOI = 0.01)로 2일 동안 감염시켰다. 바이러스 감염증을 SARS-CoV-2 N 단백질 발현에 의해서 정량화시켰고(도 1 참조), 화합물의 세포독성을 CCK-8 분석에 의해서 측정하였다. 4 개의 화합물 중에, C(97 nM의 IC50 및 4.215 μM의 CC50, 도 4 참조) 및 B(126.3 nM의 IC50 및 5.897 μM의 CC50, 도 3 참조)는 우수한 항-SARS-CoV-2 활성를 나타낸 반면에, A(2.743 μM의 IC50 및 CC50 > 5 μM, 도 2 참조) 및 대조군 E(0.8304 μM의 IC50 및 CC50 > 5 μM, 도 5 참조)는 덜 효과적이었다. 화합물 A, 화합물 B 및 C는 1.25 μM에서 75%의 플라크 형성을 감소시켰다고 결론지어졌다.
화합물의 결과를 제공하는 도 2 내지 도 5에 도시된 바와 같이, 각각의 화합물의 항-SARS-CoV-2 활성 데이터가 이하 열거된다:
표 1: SARS-CoV-2 플라크 감소 중화 테스트에서 사용된 화합물
Figure pct00044
실험 3. 마우스 도전 실험
AAV6/CB-hACE2 및 AAV9/CB-hACE2를 Academia Sinica의 AAV Core 설비에 의해서 생성시켰다. 주령 8 내지 10의 C57BL/6 마우스를 아트로핀(0.4 mg/ml)/케타민(20 mg/ml)/자일라진(Xylazine)(0.4%)의 혼합물의 복강내 주사에 의해서 마취시켰다. 이어서, 마우스에게 50 μL 염수 중의 3 x 1011 바이러스 게놈 (vg)의 AAV6/hACE2를 기관지내 주입하였다. 폐외 기관에 형질도입시키기 위해서, 100 μL 염수 중의 1 x 1012 vg의 AAV9/hACE2를 마우스 내로 복강내 주사하였다. 10 내지 14일 동안의 AAV6/CB-hACE2 및 AAV9/CB-hACE2 형질도입 후에, 마우스는 바이러스 감염에 준비되었다. 실험 설계가 이하 열거되어 있다:
표 2: 실험 설계
Figure pct00045
SARS-CoV-2로 도전된 마우스
AAV/hACE2 마우스를 Zoletil 50에 의한 복강내 마취에 의해서 마취시키고, 100 μL의 부피의 8x104 PFU의 SARS-CoV-2 TCDC#4(Taiwan Centers of Disease Control로부터 얻은 hCoV-19/Taiwan/4/2020) (lot: IBMS20200819, 8.0E+05 PFU/ml)으로 비강내 도전시켰다. 마우스 도전 실험을 평가하였고, Academia Sinica의 IACUC에 의해서 승인받았다. 실험으로부터의 생존 마우스를 이산화탄소를 사용하여 안락사시켰다.
조직 병리학
심장으로부터 마우스 혈액 샘플을 채취한 후에, 마우스의 좌측 폐를 분리하여 4% 파라포름알데하이드에 고정시켰다. 4% 파라포름알데하이드에 의한 1 주일 동안의 고정 후에, 폐를 트리밍(trimming)하고, 가공(processing)하고, 포매시키고, 섹션화하고, 헤마톡실린(Hematoxylin) 및 에오신(Eosin)(H&E)으로 염색하고, 현미경 시험을 수행하였다. 폐 섹션(lung section)을 폐 조직 병리학적 스코어링 시스템(lung histopathological scoring system)으로 평가하였다. 섹션을 9개의 영역으로 나누고, 도 6에 나타낸 보아 같이 번호를 부여하였다. 각각의 영역의 폐 조직을 이하 나타낸 바와 같은 표 내의 스코어링 시스템을 이용하여 스코어링하였다. 이들 9 개의 영영의 평균 스코어를 사용하여 동물의 스코어를 나타낸다.
표 3: 폐 조직 병리학의 스코어링 시스템
Figure pct00046
* DAD=미만성 폐포 손상(Diffuse alveolar damage)
통계학적 분석
체중 변화의 결과, 폐 바이러스성 RNA 역가, 폐 균질액(lung homogenate)으로부터의 조직 배양 감염성 투여량(TCID50), 및 폐 조직 병리학이 중간 값과 함께 막대 플롯(bar plot)으로서 나타내어져 있다. 혈액학 CBC 분석 및 혈장 시토카인 멀티플렉스 분석의 경우에, 결과는 평균으로서 나타내어 진다. 동물의 실험 그룹 사이의 차이를 일방 ANOVA, * p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001에 의해서 분석하였다
결과
임상 스코어를 도 7 및 도 8에 도시한다. 결과는 50 mg/kg의 화합물 A-처리된 마우스가 2(5 중에서 2) 미만으로 폐 조직 병리학의 유의하게 차이나는 감소된 임상 스코어를 나타냈다.
이들 결과로부터, 복수의 작용 방식을 통해서 바이러스를 억제함으로써, 화합물이 다른 RNA 바이러스, 예컨대, HCV 및 HDV를 치료하기 위한 광범위한 범위의 항바이러스 약물을 개발할 수 있는 것으로 명확하게 예측된다.
결론적으로, 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C의 각각은 우수한 항-바이러스 성능을 가졌다. 또한, 이들 화합물은 광범위한 범위의 항-바이러스성 약물을 개발할 잠재성이 있는 것으로 제안된다.
상기 본원에서 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허 문서가, 개별적으로 참조로 통합되는 듯이, 본원에서 참조로 통합된다.
본 발명이 다양한 특이적 및 바람직한 구체예 및 깃루을 참조로 하여 설명되었다. 그러나, 본 기술 분야에서의 통상의 기술자는 많은 변형 및 변화가 본 발명의 사상 및 범위 내에서 유지되면서 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (39)

  1. 치료 유효량의 화학식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여함을 포함하는, 인간에서의 RNA 바이러스 감염증을 치료하는 방법:
    Figure pct00047

    상기 식에서,
    A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 고리이고;
    Figure pct00048
    은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고, 이때,
    Figure pct00049
    은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2는 둘 모두가 N은 아니고; 그리고
    Z1 및 Z2는 C이고, 이때,
    Figure pct00050
    은 이중결합을 나타내고;
    L은 결합, NR3, O, S, CR4R5, CR4R5-NR3, CR4R5-O-, 및 CR4R5-S로부터 선택되는 링커(linker)이고;
    각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원, 또는 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 또는 NO2이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,
    여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 연결되어, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는, 3-8원 고리를 형성시킬 수 있고;
    각각의 R 기, 및 두 개의 R 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
    여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 3-7원 고리를 형성시킬 수 있고;
    R1은 =O일 수 있거나, 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R1은 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이는 임의로 치환되고; 및 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 R4 및 R5는 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이는 임의로 치환되고;
    W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이의 각각은 임의로 치환될 수 있고;
    X는 극성 치환체이고;
    각각의 m은 독립적으로 0-3이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    L이 NH 또는 NMe인, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    W가 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    Z1 및 Z2가 C이고,
    Figure pct00051
    이 이중결합을 나타내는, 방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    Z1이 N이고, Z2가 C이고,
    Figure pct00052
    이 단일결합을 나타내는, 방법.
  6. 청구항 1에 있어서,
    Z1이 C이고, Z2가 N이고,
    Figure pct00053
    이 단일결합을 나타내는, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서,
    W가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시 및 -NR"2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원으로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기에서, 각각의 R"가 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; 두 개의 R"가 이들이 결합되는 N과 함께 연결되어 임의로 치환된 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 이러한 임의로 치환된 3-8 원 고리가 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있는, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서,
    L이 NH 또는 NMe인, 방법.
  9. 청구항 7에 있어서,
    W가 화학식 -(CH2)p-NRx 2 중의 적어도 하나의 기를 포함하고, 여기에서, p는 1-4이고, Rx는 독립적으로 각각의 경우에 H 또는 임의로 치환된 알킬이고; 두 개의 Rx는 이들이 결합되는 N과 함께 연결되어 임의로 치환된 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 임의로 치환된 3-8 원 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있는, 방법.
  10. 청구항 1에 있어서,
    A가
    Figure pct00054
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Z3은 CR1 2, NR1, S(=O)p, 또는 O이고; n은 1-3이고; p는 0-2인, 방법.
  11. 청구항 1에 있어서,
    X가 COOR9, C(O)NR9-OR9, 트리아졸, 테트라졸, CN, 이미다졸, 카르복실레이트, 카르복실레이트 바이오등배전자체(carboxylate bioisostere),
    Figure pct00055
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기에서, 각각의 R9는 독립적으로 H, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원이고, 동일한 원자 또는 인접 원자 상의 두 개의 R9는 임의로 함께 연결되어 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 고리를 형성시킬 수 있고; R10은 할로, CF3, CN, SR, OR, NR2, 또는 R이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 동일한 원자 또는 인접 원자 상의 두 개의 R은 임의로 함께 연결되어 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 고리를 형성시킬 수 있고;
    B는 N 또는 CR10인, 방법.
  12. 청구항 1에 있어서,
    극성 치환체 X가 페닐 고리 상의 위치 3에 위치되는, 방법.
  13. 청구항 1에 있어서,
    극성 치환체 X가 페닐 고리 상의 위치 4에 위치되는, 방법.
  14. 청구항 1에 있어서,
    -L-W가
    Figure pct00056

    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    로부터 선택되며, 여기에서, 각각의 Ra는 독립적으로 H, Cl 또는 F이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 Me, F, 또는 Cl이고;
    각각의 R은 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고, 동일한 원자 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R 기는 임의로 함께 연결되어 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고;
    각각의 B는 N 또는 CR이고;
    각각의 졸그룹(Solgroup)은 용해도-향상 기인, 방법.
  15. 청구항 1에 있어서,
    화합물이 화학식(II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 방법:
    Figure pct00064

    상기 식에서,
    A는 포화된 또는 부분적으로 포화된 임의로 치환된 5, 6 또는 7 원 고리이고;
    Figure pct00065
    은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 N 또는 C이고, 이때,
    Figure pct00066
    은 단일결합을 나타내고, 단, Z1 및 Z2는 둘 모두가 N은 아니고; 그리고
    Z1 및 Z2는 C이고, 이때,
    Figure pct00067
    은 이중결합을 나타내고;
    R1 및 R2의 각각은 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원, 또는 할로, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, 또는 NO2이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 연결되어, 임의로 하나 이상의 N, O 또는 S를 함유하는, 3-8원 고리를 형성시킬 수 있고;
    각각의 R 기, 및 두 개의 R 기를 함께 연결시킴으로써 형성된 각각의 고리는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, 여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기에서, 동일한 원자 상의 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 연결되어, 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 최대 3 개의 헤테로원자를 함유하는, 3-7원 고리를 형성시킬 수 있고;
    R1은 =O일 수 있거나, 동일한 원자 상의 또는 인접하여 연결된 원자 상의 두 개의 R1은 임의로 함께 연결되어 3-8 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성시킬 수 있고, 이들은 임의로 치환되고;
    W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들의 각각은 임의로 치환될 수 있고;
    X는 극성 치환체이고;
    각각의 m은 독립적으로 0-3이다.
  16. 청구항 15에 있어서,
    W가 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  17. 청구항 15에 있어서,
    Z1 및 Z2가 C이고,
    Figure pct00068
    이 이중결합을 나타내는, 방법.
  18. 청구항 15에 있어서,
    Z1이 N이고, Z2가 C이고,
    Figure pct00069
    이 단일결합을 나타내는, 방법.
  19. 청구항 15에 있어서,
    Z1이 C이고, Z2가 N이고,
    Figure pct00070
    이 단일결합을 나타내는, 방법.
  20. 청구항 15에 있어서,
    W가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시 및 -NR"2로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원으로 치환된 C1-C4 알킬이고,
    여기에서, 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    두 개의 R"는 이들이 결합되는 N과 함께 연결되어 임의로 치환된 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 임의로 치환된 3-8 원 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있는, 방법.
  21. 청구항 20에 있어서,
    W가 화학식 -(CH2)p-NRx 2 중의 적어도 하나의 기를 포함하고, 여기에서, p는 1-4이고, Rx는 독립적으로 각각의 경우에 H 또는 임의로 치환된 알킬이고; 두 개의 Rx는 이들이 결합되는 N과 함께 연결되어 임의로 치환된 3-8 원 고리를 형성시킬 수 있고, 그러한 임의로 치환된 3-8 원 고리는 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있는, 방법.
  22. 청구항 15에 있어서,
    A가
    Figure pct00071
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, Z3은 CR1 2, NR1, S(=O)p, 또는 O이고; n은 1-3이고; p는 0-2인, 방법.
  23. 청구항 15에 있어서,
    X가 COOR9, C(O)NR9-OR9, 트리아졸, 테트라졸, CN, 이미다졸, 카르복실레이트, 카르복실레이트 바이오등배전자체,
    Figure pct00072
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기에서, 각각의 R9는 독립적으로 H, 또는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 구성원이고, 동일한 원자 또는 인접 원자 상의 두 개의 R9는 임의로 함께 연결되어 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 고리를 형성시킬 수 있고; R10은 할로, CF3, CN, SR, OR, NR2, 또는 R이고, 여기에서, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 동일한 원자 또는 인접 원자 상의 두 개의 R은 임의로 함께 연결되어 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 고리를 형성시킬 수 있고;
    B는 N 또는 CR10인, 방법.
  24. 청구항 23에 있어서,
    극성 치환체 X가 페닐 고리 상의 위치 3에 위치되는, 방법.
  25. 청구항 23에 있어서,
    극성 치환체 X가 페닐 고리 상의 위치 4에 위치되는, 방법.
  26. 청구항 1에 있어서,
    화합물이 이하 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00073


    Figure pct00074

    Figure pct00075
    .
  27. 청구항 1에 있어서,
    화합물이 이하 구조를 갖는 화합물 A인, 방법:
    Figure pct00076
    .
  28. 청구항 1에 있어서,
    화합물이 이하 구조를 갖는 화합물 B인, 방법:
    Figure pct00077
    .
  29. 청구항 1에 있어서,
    화합물이 이하 구조를 갖는 화합물 C인, 방법:
    Figure pct00078
    .
  30. 청구항 1에 있어서,
    RNA 바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군-관련된 코로나바이러스 (SARS-CoV), 또는 SARS-CoV-2인, 방법.
  31. 청구항 1에 있어서,
    RNA 바이러스 감염증이 COVID-19인, 방법.
  32. 청구항 1 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, RNA 바이러스 감염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  33. 청구항 32에 있어서,
    화합물이 화합물 A인, 약제학적 조성물.
  34. 청구항 32에 있어서,
    화합물이 화합물 B인, 약제학적 조성물.
  35. 청구항 32에 있어서,
    화합물이 화합물 C인, 약제학적 조성물.
  36. 청구항 32에 있어서,
    RNA 바이러스가 SARS-CoV-2인, 약제학적 조성물.
  37. 청구항 32에 있어서,
    RNA 바이러스 감염증이 COVID-19인, 약제학적 조성물.
  38. RNA 바이러스 감염증을 치료하는데 유용한 약제의 제조에서, 청구항 1 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도.
  39. 청구항 38에 있어서,
    RNA 바이러스 감염증이 COVID-19인, 용도.
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