JP6625631B2 - 1本鎖rnaウイルス複製を阻害するための治療 - Google Patents
1本鎖rnaウイルス複製を阻害するための治療 Download PDFInfo
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Description
本願は、米国仮出願第62/068465号(2014年10月24日出願)、米国仮出願第62/068469号(2014年10月24日出願)、米国仮出願第62/068477号(2014年10月24日出願)、米国仮出願第62/068487号(2014年10月24日出願)、米国仮出願第62/068492号(2014年10月24日出願)および米国仮出願第62/188030号(2015年7月2日出願)の優先権およびその利益を主張し、これらの出願の全体が引用により本明細書に援用される。
・モノネガウイルス目
oボルナウイルス科−ボルナ病ウイルス
oフィロウイルス科−エボラウイルス、マールブルグウイルスなど
oパラミクソウイルス科−麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ニパーウイルス、ヘンドラウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、およびニューカッスル病ウイルス(NDV)など
oラブドウイルス科−狂犬病ウイルスなど
oニヤミウイルス科−ニヤウイルスなど
・帰属されていない科:
oアレナウイルス科−ラッサウイルスなど
oブニヤウイルス科−ハンタウイルス、クリミア・コンゴ出血熱など
oオフィオウイルス科
oオルトミクソウイルス科−インフルエンザウイルスなど
・帰属されていない属
oデルタウイルス属−D型肺炎ウイルスなど
oジコラウイルス(Dichorhavirus)属
oエマラウイルス属
oニヤウイルス属−ニャマニニおよびミッドウェイウイルスなど
oテヌイウイルス属
oヴァリコサウイルス属
・帰属されていない種
oタアストラップ(Taastrup)ウイルス
o菌核病菌ネガティブ鎖RNAウイルスI
個体に対する有効で、承認された、利用可能なフィロウイルス治療の開発が研究者によって数十年間にわたり取り組まれてきたが、現在米国食品医薬品局に承認された、フィロウイルス疾患による感染症の治療のためのワクチンまたは治療方法は存在しない。
ここで、投与ステップは個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行され、当該化合物は式I:
[式中、
R1はフェニル、4−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
R2は(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’C(O)R’’、−CF3、−OCF3、−OH、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、−CO2H、−SH、−S−アルキル、−SOR’R’’、−SO2R’、−NO2、またはNR’R’’の群のうち独立して最大4つの基で適宜置換されていてもよい、4−ピリジルであり、R’およびR’’は独立して水素または(C1−C6)アルキルであり、それぞれの置換基のアルキル部位はさらにハロゲン、CN、OH、およびNH2から独立して選択される1、2または3つの基で適宜置換されていてもよく、
R4は水素またはアルキルであり、
nは1または2である]
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
決定ステップはウイルス複製の阻害の測定、ウイルス量減少の測定、またはフィロウイルスに関係する少なくとも1つの症状の軽減のうちの1つを含む。ある実施態様において、式Iで示される化合物は:
である。
本明細書で用いられる用語「薬剤」は薬理学的活性、すなわち個体に対する薬剤の効果を有する化合物をいう。用語「薬剤」、「化合物」、および「薬物」は、本明細書において互換的に用いられる。
「患者」または「個体」は、霊長類などのあらゆる動物をいう。ある実施態様において、霊長類は非ヒト霊長類である。ある実施態様において、霊長類はヒト霊長類である。本発明の方法および組成物を用いることで、あらゆる動物が治療されうる。
本明細書で用いられる用語「相乗効果」は、本発明の2つ以上の薬剤間の複合作用がそれぞれ独立の作用の合計よりも大きくなるような、協調作用または相関作用をいう。ある実施態様において、本発明の薬剤は治療レジメンの一部として共に投与される場合、相乗的な副作用(例えば、これに限定されないが、交差反応性薬剤)を伴うことなく、治療的な相乗効果をもたらす。
「フィロウイルス」とは、フィロウイルス科に属するウイルスを意味する。典型的なフィロウイルスはエボラウイルスおよびマールブルグウイルスである。
「エボラ」または「エボラ出血熱」はエボラウイルス株の1つに感染することによって起こる疾患である。エボラはヒトおよび非ヒト霊長類(サル、ゴリラ、およびチンパンジー)において疾患を生じうる。ヒトのエボラ疾患はエボラウイルス属に属する5つのウイルスのうち4つによって生じうる。その4つのウイルスは、ブンディブギョウイルス(BDBV)、スーダンウイルス(SUDV)、タイフォレストウイルス(TAFV)、および、簡単にエボラウイルスと呼ばれているもの(EBOV、正式にはザイールエボラウイルス)である。5つ目のウイルス、レストンウイルス(RESTV)は、ヒトにおいて疾患を生じないと考えられているが、他の霊長類においては疾患を生じている。これらの5つのウイルスはマールブルグウイルスと近縁種である。マールブルグウイルス疾患(MVD)は2つのいずれかのマールブルグウイルス(マールブルグウイルスおよびラビンウイルス)によって引き起こされる、ヒトおよび非ヒト霊長類の重症疾患である。
本明細書で用いられる用語「細胞病態」または「病態」としては、宿主細胞の遺伝子発現の阻害が挙げられ、さらに顕微鏡で可視化されるレベルの細胞の変化に加えて、ウイルス病態の一因となる他の細胞の変化もまた挙げられる。
本明細書で用いられる用語「インビトロ」とは、人工的な環境(例えば、これらに限定はされないが、試験管または細胞培養システムなど)において行われる処置をいう。例えば、インビトロ環境において、単離されたSK酵素はモジュレーターに接触しうることが当業者には理解されよう。あるいは、インビトロ環境において、単離された細胞はモジュレーターに接触しうる。
本明細書で用いられる用語「インビボ」とは、生物内(例えば、これらに限定はされないが、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、または霊長類など)において行われる処置をいう。
ある実施態様では、本開示において、フィロウイルス介在疾患、例えばエボラウイルスまたはマールブルグウイルスによって生じる疾患を有する患者を治療するための方法が記述される。その方法は、患者の治療に有効な分量の、表1の薬剤またはそれらのアナログから選択される第一薬剤を患者に投与することを含む。ある実施態様において、その方法は表1の薬剤から選択される第二薬剤を投与することをさらに含む。ある実施態様において、その方法は表1の薬剤から選択される第三薬剤を投与することをさらに含む。
本明細書に記載の局面において、本開示の治療レジメンはssRNAウイルスのウイルス複製機構を阻害するのに適切であり、ssRNAウイルス感染の間の細胞変性効果を抑制するのに適切である。
本明細書に記載の局面において、ブリブジン(BVDU)、BVDUの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のBVDUを含む組成物が開示され、ブリブジン(BVDU)、BVDUの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のBVDUは、フィロウイルス介在疾患を有する患者に投与する場合に患者の治療に有効である分量が含まれる。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
本明細書に記載の局面において、フィロウイルス介在疾患を有する患者の治療方法は、ブリブジン(BVDU)、BVDUの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のBVDUを含む組成物の、患者の治療に有効である分量を患者に投与することを含む。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
アパモスタットは式3:
で示される。
で示される。
本明細書に記載の局面において、リファブチンを含む組成物が開示され、ここで、リファブチンはフィロウイルス介在疾患を有する患者に投与される場合に、患者の治療に有効な分量にて含まれる。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。本明細書に記載の局面において、フィロウイルス介在疾患を有する患者の治療方法は、患者の治療に有効である分量のリファブチンを含む組成物を患者に投与することを含む。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
で示される。
で示される。
本明細書に記載の局面において、クロファザミン、リファブチンおよびクラリスロマイシンを含む組成物が開示され、ここで、クロファザミン、リファブチンおよびクラリスロマイシンはフィロウイルス介在疾患を有する患者に共に投与される場合に、患者の治療に有効な分量にて含まれる。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。本明細書に記載の局面において、フィロウイルス介在疾患を有する患者の治療方法は患者の治療に有効である分量のクロファザミン、リファブチンおよびクラリスロマイシンを含む組成物を患者に投与することを含む。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
ある実施態様において、本開示の固形経口剤形はリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンを8−10:18−20:1−2.5w/w/wの比(例えば、8.5−9.5:18.5−19.5:1.5−2.5w/w/wの比、または9:19:2の比であり、ここで、それぞれの変数は±0.5または0.25自由に変動する)で含む。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形はリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンを約9:19:2w/w/wの比で含み、ここで、それぞれの変数は±2、1、0.5、または0.25自由に変動する(例えば、9±0.5:19±5:2±.0.5)。ある実施態様における例では、本開示の固形経口剤形は90mgのリファブチン(±30、20、10、5、2、または1mg)、190mgのクラリスロマイシン(±60、40、20、10、5、2、または1mg)、および20mgのクロファジミン(±10、7、5、2、または1mg)を含む。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は45mgのリファブチン(±15、10、7、5、2、または1mg)、95mgのクラリスロマイシン(±30、20、10、5、2、または1mg)、および10mgのクロファジミン(±6、5、2、または1mg)を含む。
ある実施態様において、本開示の固形経口剤形はさらに、微結晶セルロース(MCC)TABULOSE(登録商標)SC 200、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)EMAL(登録商標)10Pwd HD、ポリソルベート(ポリソルベート80など)、またはこれら全てを含む、これらの組み合わせなどの、1つ以上のさらなる添加物を含む。いくつかの例において、当該組成物はポリエチレングリコールおよびポリソルベート80などのポリソルベートを含み、ここで、ポリソルベートの量はクロファジミンの量(50−100%、50−85%、または60−75%など)に対して30−120%w/wである。
ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、粉末のリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち少なくとも1つを含む錠剤の形態で利用可能である。いくつかの例において、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち2つまたは全てが粉末の形態である。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、マイクロカプセル化されたリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち少なくとも1つを含む錠剤またはカプセルの形態である。いくつかの例において、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち2つまたは全てがマイクロカプセルの形態である。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、粉末のリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち少なくとも1つを含む錠剤またはカプセルの形態であり、残りの薬剤はマイクロカプセルの形態で存在する。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、微粒化されたリファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち1つ以上を含む錠剤またはカプセルの形態である。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち1つ以上をカプセル内に含む錠剤、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち1つ以上を錠剤内に含むカプセル、リファブチン、クラリスロマイシン、およびクロファジミンのうち1つ以上を、他の薬剤を含む外部カプセル(outer capsule)内に含むカプセル、または上述のいずれかの組み合わせの形態である。ある実施態様において、本開示の固形経口剤形は、クラリスロマイシンおよびクロファジミンを含む外部カプセル内に、リファブチンを含む内部カプセル(inner capsule)を含み、ここで、クラリスロマイシンおよびクロファジミンは粉末、マイクロカプセルまたは微粒子の形態で存在しうる。
驚くことに、本開示の複数の薬剤の併用投与(これに限定はされないが、クロファジミン、リファブチン、クラリスロマイシン、またはアパモスタットのうちの少なくとも1つと、ブリブジンの併用投与など)によって、ssRNAウイルス感染の複製機構を抑制することができ、これによってウイルス感染を妨害、抑えまたは予防することができる。
驚くことに、本開示の複数の薬剤の併用投与(これに限定はされないが、クロファジミン、リファブチン、クラリスロマイシン、またはアパモスタットのうちの少なくとも1つと、ブリブジンの併用投与など)によって、ssRNAウイルス感染の細胞変性効果を抑制することができ、これによって退行性変化または異常を妨害、抑えまたは予防することができる。
本明細書に記載の局面において、フィロウイルス介在疾患を有する患者の治療方法は、、患者の治療に有効である分量のリファブチン、クラリスロマイシンおよびブリブジンを含む組成物を患者に投与することを含む。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。
本明細書に記載の局面において、ssRNAウイルス感染を有する患者の治療方法は、以下の投与:治療上の有効量のブリブジン(BVDU)、BVDUの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のBVDUを含む錠剤の経口投与;リファブチンを含むカプセルまたは錠剤の経口投与;およびクラリスロマイシンを含むカプセルまたは錠剤の経口投与の併用を含み、ここで、リファブチンおよびクラリスロマイシンは同じカプセルまたは錠剤に存在していてもよい。
ある実施態様において、単一の固形経口剤はリファブチン;クラリスロマイシン;クロファジミン;ポリエチレングリコール;および薬学的に許容可能な担体を含み、ここで、医薬組成物は固形経口剤であり、ポリエチレングリコールは(i)平均分子量が1000−15000ダルトンであり、(ii)クロファジミンの分量に対して300%および700%w/wの間であり、クロファジミンの分量はクラリスロマイシンの分量に対して10−15%w/wであり、リファブチンの分量に対して20−25%w/wである。
複数の置換基が構造に付加されていることが示されている場合には、当然のことながら、当該置換基は同じまたは異なるものでありうる。従って、例えば、「1、2、または3つのRq基で適宜置換されていてもよいRm」とは、Rmが1、2、または3つのRq基で置換されていることを示し、このときRq基は同じまたは異なるものでありうる。
「適宜置換されていてもよい」という表現は「置換されているまたは置換されていない」という表現と同じ意味で用いられる。特に断りのない限り、適宜置換されていてもよい基は、当該基の置換可能なそれぞれの位置に置換基を持っていてもよく、それぞれの置換基は他と独立である。
用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素および硫黄の酸化されたいずれかの形態、およびいずれかの塩基性の窒素の4級化された形態を含む。また、用語「窒素」は複素環に含まれる置換可能な窒素を含む。例として、窒素、酸素または硫黄から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する飽和環または部分的不飽和環において、窒素はN(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルなどにおいて見られる)、NH(ピロリジニルなどにおいて見られる)、またはNR+(N−置換ピロリジニルなどにおいて見られる)でありうる。
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「シクロアルキルアルキル」は、親分子に上述のアルキル基を介して結合したC3−C10シクロアルキル基をいう。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが挙げられる。
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「アリール」は、少なくとも1つの芳香環を含む芳香族炭化水素環系をいう。当該芳香環は他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に適宜縮合していてもよく、そうでなければ結合していてもよい。さらに、当該アリール基は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミン、カルボキシまたはアルコキシカルボニルなどの様々な基で置換されていても置換されていなくてもよい。アリール基の例としては、例えば、フェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、ベンゾジオキソール、およびビフェニルが挙げられる。置換されていないアリール基の好ましい例としては、フェニルおよびビフェニルが挙げられる。好ましいアリール基の置換基の例としては、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシが挙げられる。
本明細書において単独でまたは大きな部位の一部として用いられる用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子を有する、飽和、部分的不飽和、および不飽和環状の基をいい、ここでヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選択されうる。前述のヘテロシクリル基は無置換、または当該環系に含まれる1つ以上の原子が置換されていてもよい。複素環は1つ以上のオキソ基を含みうる。
用語「アロイル」はアリール−C(O)−基を意味し、ここで、当該アリール基は前述の通りである。典型的なアロイル基にはベンゾイル並びに1−および2−ナフトイルが含まれる。
用語「溶媒和物」は、1つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合体を意味する。この物理的結合体は、水素結合などの種々の程度のイオンおよび共有結合に関わる。特定の例において、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、当該溶媒和物は単離することが可能である。「溶媒和物」には溶液相および単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。典型的な溶媒和物にはエタノラート、メタノラートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子(単数または複数)がH2Oである溶媒和物である。
[式中、
Lは結合または−C(R3,R4)−であり;
Xは−C(R3,R4)N(R5)−、−C(O)N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−C(R4,R5)−、−N(R4)−、−O−、−S−、−C(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R4)−または−N(R4)S(O)2−であり;
R1はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル−S−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリール−アリール、−C(O)−NH−アリール、−アルケニル−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロアリール、または−アルケニル−ヘテロアリール−アリールであり;
R3はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、オキソ(=O)、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;
ここで、上述のR1、R2、およびR3基のそれぞれのアルキルおよび環部位は、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’C(O)R’’、−CF3、−OCF3、−OH、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、−CO2H、−SH、−S−アルキル、−SOR’R’’、−SO2R’、−NO2、またはNR’R’’のうち独立して最大5つの基で適宜置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり、置換基のアルキル部位はそれぞれ、ハロゲン、CN、OH、およびNH2から独立して選択される1、2または3個の基でさらに適宜置換されていてもよく;
R4およびR5は独立してHまたはアルキルであり、R3およびR4が同じ炭素上にあってR3がオキソである場合には、R4は存在しない]
で示される化合物およびその薬学的に許容可能な塩である。
[式中、
R1はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル−S−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリール−アリール、−NH−アリール、−アルケニル−ヘテロアリール、−ヘテロアリール、−NH−アルキル、−NH−シクロアルキル、または−アルケニル−ヘテロアリール−アリールであり、
ここで、上述のR1およびR2基のそれぞれのアルキルおよび環部位は、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’C(O)R’’、−CF3、−OCF3、−OH、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、−CO2H、−SH、−S−アルキル、−SOR’R’’、−SO2R’、−NO2、またはNR’R’’のうち独立して最大5つの基で適宜置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり、置換基のアルキル部位はそれぞれ、ハロゲン、CN、OH、NH2から独立して選択される1、2または3個の基でさらに適宜置換されていてもよい]
で示される化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
[式中、
Yは−C(R4,R5)−、−N(R4)−、−O−、または−C(O)−であり;
R1はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノカルバモイル、モノあるいはジアルキルカルバモイル、モノあるいはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノあるいはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノあるいはジアルキルチオカルバモイルであり;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル−S−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリール−アリール、−C(O)−NH−アリール、−アルケニル−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロアリール、または−アルケニル−ヘテロアリール−アリールであり;
R3はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、オキソ(=O)、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;
ここで、上述のR1、R2、およびR3基のそれぞれのアルキルおよび環部位は、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’C(O)R’’、−CF3、−OCF3、−OH、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、−CO2H、−SH、−S−アルキル、−SOR’R’’、−SO2R’、−NO2、またはNR’R’’のうち独立して最大5つの基で適宜置換されていてもよく、ここで、R’およびR’’は独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり、置換基のアルキル部位はそれぞれ、ハロゲン、CN、OH、NH2から独立して選択される1、2または3個の基でさらに適宜置換されていてもよく;
R4およびR5は独立してHまたはアルキルである]
で示される化合物およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
Yは−C(R4,R5)−または−N(R4)−であり;
R1はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、またはモノもしくはジアルキルチオカルバモイルであり;
R2はH、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルケニルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アシル、アロイル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、−COOH、−OH、−SH、−S−アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−CO2(アルキル)、−OC(O)アルキル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノカルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、チオカルバモイル、モノもしくはジアルキルチオカルバモイル、アルキル−S−アルキル、−ヘテロアリール−アリール、−アルキル−ヘテロアリール−アリール、−C(O)−NH−アリール、−アルケニル−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロアリール、または−アルケニル−ヘテロアリール−アリールであり;
ここで、上述のR1およびR2、基のそれぞれのアルキルおよび環部位は、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−CONR4R5、−OC(O)NR4R5、−NR4C(O)R5、−CF3、−OCF3、−OH、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、−CO2H、−SH、−S−アルキル、−SOR4R5、−SO2R4R5、−NO2、またはNR4R5のうち独立して最大5つの基で適宜置換されていてもよく、置換基のアルキル部位はそれぞれ、ハロゲン、CN、OH、NH2から独立して選択される1、2または3個の基でさらに適宜置換されていてもよく;
R3はアルキル、またはオキソ(=O)であり;
R4およびR5は独立してHまたは(C1−C6)アルキルである。
[式中、
oR1はH、Cl、またはFであり;
oR2はHまたはアルキルであり;
omは0、1または2であり;
onは1、2、3、4または5であり;
oそれぞれのR3は、独立してH、−C(O)アルキル、−C(O)CH2CH2C(O)OH、R4、−C(O)NR5R6、−P(O)(OR7)2もしくはグリコシルであり、但し、少なくとも1つのR3はHでなく、
oここで、
□R4はカルボキシル部位によってエステルとして結合した天然または非天然アミノ酸であり、
□R5はHまたはアルキルであり、
□R6はHまたはアルキルであり、
それぞれのR7は独立してHまたはアルキルである]
で示される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
例えば、本発明の化合物は以下の化合物を含む:
・酢酸2−アセトキシ−5−(2−{[3−(4−クロロフェニル)−アダマンタン−1−カルボニル]−アミノ}エチル)フェニルエステル;
・プロピオン酸2−プロピオニルオキシ−5−(2−{[3−(4−クロロフェニル)−アダマンタン−1−カルボニル]−アミノ}エチル)フェニルエステル;
・酪酸2−ブチリルオキシ−5−(2−{[3−(4−クロロフェニル)−アダマンタン−1−カルボニル]−アミノ}エチル)フェニルエステル;
・イソ酪酸5−(2−{[3−(4−クロロフェニル)アダマンタン−1−カルボニル]アミノ}エチル)−2−ヒドロキシフェニルエステル;および
・2−アミノ−3−メチル−酪酸5−(2−{[3−(4−クロロフェニル)アダマンタン−1−カルボニル]アミノ}エチル)−2−ヒドロキシフェニルエステル。
ある実施態様において、本開示は治療上の有効量のアリールアダマンタン化合物を投与することによる、これに限定はされないが、例えばエボラウイルスなどのssRNAウイルス感染を有する患者の治療方法に関する。ある実施態様において、当該アリールアダマンタン化合物は式7で示される化合物から選択される。
ある実施態様において、本開示はi)治療上の有効量のブリブジン(BVDU)、BVDUの活性代謝物、それらの塩、または保護されたもしくはプロドラッグ形態のBVDUおよび、ii)治療上の有効量のアリールアダマンタン化合物を併用投与することによる、これに限定はされないが、例えばエボラウイルスなどのssRNAウイルス感染を有する患者の治療方法に関する。ある実施態様において、当該アリールアダマンタン化合物は式7で示される化合物から選択される。
ある実施態様において、例えば、これに限定はされないがエボラウイルスなどのssRNAウイルス感染の治療は、患者に対して静脈内輸液(IV)を投与することおよび電解質(体内の塩)の平衡を保つこと;患者の酸素状態および血圧を維持すること;並びに治療上の有効量のアリールアダマンタン化合物を投与することを含む。ある実施態様において、当該アリールアダマンタン化合物は式7で示される化合物から選択される。
化合物または化合物の組み合わせの用量は、以下のようないくつかの因子によって決まる:投与方法、治療する疾患の種類、感染の重症度、初めの投与が感染の初期、または後期段階に行われたか、並びに治療する患者の年齢、体重および健康状態。本明細書において特定された相乗的なペアの薬剤を含む組み合わせにおいて、抗ウイルス薬剤の推奨用量はPhysician’s Desk Reference,69thEdition(2015)において定められる推奨用量未満またはそれと等しい用量でありうる。
実施例1:インビトロでのスクリーニング実験
インビトロプラークアッセイによるスクリーニング実験によって、細胞培養におけるssRNAウイルスの複製の測定可能な阻害に関する結果が得られた。
アッセイを実行するため、初代ヒトマクロファージ細胞を100μLの10%RPMI1640培地中に1×105細胞/ウェルの濃度で播種した(バイオコート・コラーゲンIコート96ウェルプレート)。翌日、培地を除去し、異なる濃度の薬剤を含む100μLの培地を1時間にわたり加えた。その後、15μLのウイルス培地混合物をそれぞれのウェルに1時間にわたり加えた(感染多重度(MOI)は0.01、0.1または1.0のいずれか)。ウイルス接種源を除去し、異なる濃度の薬剤を含む100μLの培地を加えた。プレートを37℃のインキュベーターで48時間維持した。感染の48時間後、上清をプラークアッセイのために採取し、プレートを10%NBF.7により固定した。次いでプレートを抗EBOV VP40によって染色した。プレートをPBSで3回洗浄し、NBFを除去した。細胞を室温で5分間、0.25%のTritonX−100を含むPBSによって透過させた。プレートを再度PBSで3回洗浄し、次いで37℃で30分間、10%BSAを含むPBSでブロックした。1:1000の一次抗体(抗EBOV Vp40 BMD004B007)/3%BSA(PBS中)によって37℃で2時間、細胞を染色した。プレートを再度PBSで3回洗浄し、1:2000の二次抗体(Alex−488標識抗マウス、ヤギIgG)/3%BSA(PBS中)によって37℃で45分間染色した。プレートを再度PBSで3回洗浄し、細胞を室温で10分間、Horstによって染色した。プレートをPBSで3回洗浄し、次いでPerkinElmer Operetta(登録商標)High Content Imaging Systemを用いてスキャンした。Harmony(登録商標)High Content ImagingおよびAnalysis Softwareを備えたOperetta(登録商標)High Content Imaging Systemを用いて、感染細胞の割合を測定および解析した。
上述のアッセイは初代ヒトマクロファージ細胞において、エボラウイルスの複製を阻害する薬剤を特定するために用いられた。
下記の表には、初代マクロファージ細胞において非毒性でエボラウイルス感染を軽減すると発見された薬剤の濃度および薬剤の組み合わせのまとめが示される。
クラリスロマイシンは単独で初代マクロファージにおけるEBOV感染を阻害しうる。リファブチンおよびクラリスロマイシンが併用投与された場合に、相乗効果が存在することがわかる。
実施例2:インビボスクリーニング試験―エボラ‐非ヒト霊長類
本発明の薬剤または本発明の薬剤の組み合わせの投与が、適当な期間にわたりウイルス複製を阻害、ウイルス量を減少、またはエボラに関連する症状のうちの少なくとも1つを軽減することができるかどうかを決定するためにマカクザルを用いる。当該試験は適切な期間にわたり、例えば、4,000×50%組織培養感染量(TCID50)または2,512プラーク形成単位(p.f.u)のEBOV−Kによる致命的な筋肉内曝露の少なくとも1日後から開始される、本発明の薬物単体および本発明の薬剤の組み合わせによる様々な用量の投与を受ける、試験群ごとに同数の非ヒト霊長類(NHP)から成る。それぞれの試験群のNHPは異なるグループに分けられ、単体または複数の薬剤を感染後の異なる時間時点、例えば感染の30から75分後(グループ1)、24時間後(グループ2)、48時間後(グループ3)、および72時間後(グループ4)などにおいて投与し、少なくとも1日1回の投与を含むと考えられる。当該試験群と同数のNHPから成るコントロール動物はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を投与する。それぞれのグループのカプラン−メイヤー生存曲線を作成し、臨床スコアおよび熱(直腸温度)を測定する。さらに、ウイルス価(EBOCウイルス血症)をTCID50によって測定する。これらに限定はされないが、白血球数、リンパ球数、リンパ球百分率、血小板数、好中球数、好中球百分率、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、血液尿素窒素、クレアチニンおよびグルコースなどの血球数および血清生化学を測定する。
本発明の薬剤または本発明の薬剤の組み合わせの投与が、適切な期間にわたりウイルス複製を阻害、ウイルス量を減少、またはマールブルグに関連する症状のうち少なくとも1つを軽減することができるかどうかを決定するためにマカクザルを用いる。当該試験は、適切な期間にわたり、MARV−Angolaの致死量を受けた少なくとも1日後から開始される、本発明の薬剤単体および本発明の薬剤の組み合わせによる様々な用量の投与を受ける、試験群ごとに同数の非ヒト霊長類(NHP)から成る。それぞれの試験群のNHPは異なるグループに分けられ、単体または複数の薬剤を感染後の異なる時間時点、例えば感染の30から75分後(グループ1)、24時間後(グループ2)、48時間後(グループ3)、および72時間後(グループ4)などにおいて投与し、少なくとも1日1回の投与を含むと考えられる。当該試験群と同数のNHPから成るコントロール動物はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を投与される。それぞれのグループのカプラン−メイヤー生存曲線を作成し、臨床スコアおよび熱(直腸温度)を測定する。さらに、ウイルス価をTCID50によって測定する。これらに限定はされないが、白血球数、リンパ球数、リンパ球百分率、血小板数、好中球数、好中球百分率、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、血液尿素窒素、クレアチニンおよびグルコースなどの血球数および血清生化学を測定する。
ここで、投与ステップは当該個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行され、当該化合物が式I:
[式中、
R1はフェニル、4−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
R2は(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’C(O)R’’、−CF3、−OCF3、−OH、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、−CO2H、−SH、−S−アルキル、−SOR’R’’、−SO2R’、−NO2、またはNR’R’’のうち独立して最大4つの基で適宜置換されていてもよい、4−ピリジルであり、R’およびR’’は独立して水素または(C1−C6)アルキルであり、それぞれの置換基のアルキル部位はさらにハロゲン、CN、OH、およびNH2から独立して選択される1、2または3つの基で適宜置換されていてもよく、
R4は水素またはアルキルであり、
nは1または2である]
で示される化合物またはその薬学的許容可能な塩であり、
決定ステップはウイルス複製の阻害の測定、ウイルス量減少の測定、またはフィロウイルスに関係する少なくとも1つの症状の軽減のうちの1つを含む。ある実施態様において、化合物は式Iで示される:
ある実施態様において、式Iで示される化合物の有効量は約15.0mg/kg/日から約20mg/kg/日の間である。ある実施態様において、決定ステップは、適切な期間の間の少なくとも2回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量を測定することを含む。ある実施態様において、核酸増幅に基づく試験によって測定されるウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少は、少なくとも10%である。ある実施態様において、個体はヒトである。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである。ある実施態様において、フィロウイルスはエボラウイルスである。ある実施態様において、式Iで示される化合物は固形経口剤形として存在する。ある実施態様において、固形経口剤形はカプセルである。ある実施態様において、当該方法はさらにフィロウイルスに感染したまたは晒された個体に対して、適切な期間で少なくとも1つの抗生物質を投与することをさらに含み、ここで当該少なくとも1つの抗生物質および式Iで示される化合物の組み合わせは相乗効果をもたらす。ある実施態様において、当該少なくとも1つの抗生物質はクラリスロマイシンまたはリファブチンのうちの1つから選択される。
また、本発明には以下の態様が含まれる。
[1]フィロウイルスに感染したまたは晒された個体に化合物を投与すること、および当該固体が治療されているかどうかを決定することを特徴とする方法であって、
投与ステップが当該個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行され、当該化合物が式I:
[式中、
R 1 はフェニル、4−クロロフェニルまたは4−フルオロフェニルであり、
R 2 は(C 1 −C 6 )アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−OC(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、−CONR’R’’、−OC(O)NR’R’’、−NR’C(O)R’’、−CF 3 、−OCF 3 、−OH、C 1 −C 6 アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−CN、−CO 2 H、−SH、−S−アルキル、−SOR’R’’、−SO 2 R’、−NO 2 、またはNR’R’’のうち独立して最大4つの基で適宜置換されていてもよい、4−ピリジルであり、R’およびR’’は独立して水素または(C 1 −C 6 )アルキルであり、それぞれの置換基のアルキル部位はさらにハロゲン、CN、OH、およびNH 2 から独立して選択される1、2または3つの基で適宜置換されていてもよく、
R 4 は水素またはアルキルであり、
nは1または2である]
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
決定ステップがウイルス複製の阻害の測定、ウイルス量減少の測定、またはフィロウイルスに関係する少なくとも1つの症状の軽減のうちの1つを含む方法。
[2]式Iの化合物が:
である、上記[1]に記載の方法。
[3]決定ステップが、適切な期間の間の少なくとも2回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量を測定することを含む、上記[1]に記載の方法。
[4]核酸増幅に基づく試験によって決定されるウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少が少なくとも10%である、上記[1]に記載の方法。
[5]個体がヒトである、上記[1]に記載の方法。
[6]フィロウイルスがエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである、上記[1]に記載の方法。
[7]フィロウイルスがエボラウイルスである、上記[1]に記載の方法。
[8]式Iで示される化合物が固形剤形として存在する、上記[1]に記載の方法。
[9]固形剤形がカプセル剤である、上記[8]に記載の方法。
[10]フィロウイルスに感染した、または晒された個体に対して、適切な期間で少なくとも1つの抗生物質を投与することをさらに含み、ここで、当該少なくとも1つの抗生物質および式Iで示される化合物の組み合わせが相乗効果をもたらす、上記[1]に記載の方法。
[11]少なくとも1つの抗生物質がクラリスロマイシンまたはリファブチンのうちの1つから選択される、上記[10]に記載の方法。
[12]フィロウイルスに感染したまたは晒された個体に対して少なくとも2つの抗生物質を投与すること、および当該固体が治療されたかどうかを決定することを特徴とする方法であって、
投与ステップは個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行され、
決定ステップがウイルス複製の阻害の測定、ウイルス量減少の測定、またはフィロウイルスに関係する少なくとも1つの症状の軽減のうちの1つを含む方法。
[13]抗生物質の少なくとも1つがマクロライド抗生物質である、上記[12]に記載の方法。
[14]抗生物質の少なくとも1つがリファマイシン抗生物質である、上記[12]に記載の方法。
[15]抗生物質がクラリスロマイシンおよびリファブチンである、上記[12]に記載の方法。
[16]決定ステップが適切な期間の間の少なくとも2回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量を測定することを含む、上記[12]に記載の方法。
[17]適切なアッセイによって測定されるウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少が少なくとも10%である、上記[12]に記載の方法。
[18]個体がヒトである、上記[12]に記載の方法。
[19]フィロウイルスがエボラウイルスまたはマールブルグウイルスである、上記[12]に記載の方法。
[20]フィロウイルスがエボラウイルスである、上記[12]に記載の方法。
Claims (11)
- フィロウイルスに感染したまたは晒された個体におけるフィロウイルス感染の治療用医薬であって、有効量のクラリスロマイシンおよび有効量のリファブチンを含み、当該フィロウイルスがエボラウイルスであり、当該医薬は当該個体に投与され、当該有効量のクラリスロマイシンおよび有効量のリファブチンの投与がウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少をもたらし、当該投与が当該個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行される、医薬。
- 適切な期間の間の少なくとも2回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量が測定される、請求項1に記載の医薬。
- 適切な期間にわたる投与後のウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少が少なくとも10%である、請求項1または2に記載の医薬。
- 個体がヒトである、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
- フィロウイルスにより生じる少なくとも1つの症状の軽減が測定される、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬。
- 有効量のクラリスロマイシンおよび有効量のリファブチンの投与がウイルス複製の相乗的な阻害またはウイルス量の相乗的な減少をもたらす、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬。
- フィロウイルスに感染したまたは晒された個体におけるフィロウイルス感染の治療用医薬であって、有効量のクラリスロマイシンおよび有効量の3−(4−クロロフェニル)−アダマンタン−1−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)アミドを含み、当該フィロウイルスがエボラウイルスであり、当該医薬は当該個体に投与され、当該有効量のクラリスロマイシンおよび有効量のリファブチンの投与がウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少をもたらし、当該投与が当該個体が治療されるのに適切な期間にわたって実行される、医薬。
- 適切な期間の間の少なくとも2回の異なる時点において、核酸増幅に基づく試験によってウイルス量が測定される、請求項7に記載の医薬。
- 適切な期間にわたる投与後のウイルス複製の阻害またはウイルス量の減少が少なくとも10%である、請求項7または8に記載の医薬。
- 個体がヒトである、請求項7〜9のいずれかに記載の医薬。
- フィロウイルスにより生じる少なくとも1つの症状の軽減が測定される、請求項7〜10のいずれかに記載の医薬。
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