CN106588764B - 丙型肝炎病毒的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了4种抑制丙型肝炎病毒复制的新型抑制剂，以及4种化合物基于细胞的系统中抑制HCV病毒复制的应用。

Description

丙型肝炎病毒的抑制剂
技术领域
本发明属于药物化合物领域，更具体地，涉及丙型肝炎病毒的抑制剂及其抑制丙型肝炎病毒复制的应用。
背景技术
丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)是一种严重的威胁人类的病原体，全球现有约2亿人携带丙肝病毒，大约是感染艾滋病毒人数的5倍。持续性HCV感染具有潜在严重并发症，可导致肝硬化、肝癌等晚期肝病。因此，HCV感染已成为全球严重的公共卫生问题。
HCV隶属于黄病毒(Flaviviridea)科，为有包膜的单股正链RNA病毒，直径40～60nm，分为6个主要基因型即1～6型。HCV的基因组由5’非编码区、3’非编码区及位于其间的单一开放阅读框组成，开放阅读框编码约3000多个氨基酸的NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH多聚蛋白前体。在宿主细胞和病毒蛋白酶作用下，HCV多聚蛋白裂解形成至少10种具有不同功能的病毒蛋白。其中，C-E1-E2为蛋白结构域，在宿主细胞信号肽酶的作用下分别裂解成核心蛋白C和包膜蛋白E1和E2，其在子代病毒组装中发挥作用；p7是由63个氨基酸残基组成的连接结构蛋白和非结构蛋白的疏水性蛋白，在宿主细胞信号肽酶的作用下释放并形成离子通道，但其在病毒复制和病毒颗粒形成中的作用目前尚不明确；NS2-NS5为非蛋白结构域，NS2为膜内蛋白，它与NS3的N端一起组成NS2/NS3半胱氨酸蛋白酶，通过构象变化后利用自催化机制切断NS2和NS3的连接部位而释放出NS2和NS3蛋白，NS3和NS4A形成的复合物NS3/4A为丝氨酸蛋白酶，该酶依次切断NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A、NS5A/NS5B连接释放出NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白。一旦这些NS蛋白被切断，它们便组装为膜相关的HCV复制酶复合物。这种复合物不但包含全部的HCV NS蛋白，还含有活化复制态的HCV RNA。功能性HCV复制子体系证实NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B均为复制酶体系的必需组分。通过抑制复制酶体系中一种或多种NS蛋白，都可能干扰甚至完全阻断HCVRNA的复制，理论上这些NS蛋白都可以作为发现HCV特定靶向复制过程中的关键酶。
目前,临床上大多采用聚乙二醇化干扰素α(pegylated interferonα)和核苷类似物利巴韦林(ribavirin)联合用药治疗丙型肝炎,但是只对50％的HCV基因I型病人有效。而且,干扰素和利巴韦林的联合治疗非常昂贵,并有许多严重的副作用,如疲倦发热、血液分析异常溶血性贫血和抑郁症等。因此,根据HCV的生命周期,寻找特异性的、安全有效的直接作用抗病毒药物(Direct Acting Antivirals,简称DAA)是目前丙肝药物研发的迫切需求和重要方向。
最近几年,由于病毒基因组学的发展,以病毒复制周期的关键酶为靶标,已有4个小分子抗丙肝药物被美国FDA批准上市。其中,Boceprevir,Telaprevir和Simeprevir是HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂,Sofosbuvir是第一个特异性针对HCV NS5B聚合酶的抑制剂。后者可以单独使用,不需要与干扰素和利巴韦林构成联合用药方案,而且临床疗效好,因此受到抗病毒药物市场的热捧。
发明内容
本发明的目的是提供化合物ROW311077、ROW433210、ROW187784、ROW356452以及抑制HCV病毒的复制的用途。
本发明提供了一种结构式如下的化合物：
Figure BDA0000822254970000021
上述化合物是喹啉酮类化合物，并且含有一个间二甲苯和苯磺酰胺结构。
本发明提供了上述化合物的抑制HCV病毒的复制的用途。
本发明还提供了一种结构式如下的化合物：
Figure BDA0000822254970000031
上述化合物是喹啉酮类化合物，并且含有一个酰胺键、一个磺酰胺键和二甲基咪唑结构。
本发明还提供了上述化合物的抑制HCV病毒的复制的用途。
上述化合物的磺酰胺键的氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Ser476残基形成氢键。上述化合物的喹啉酮羰基氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Tyr477残基形成氢键。上述化合物的二甲基咪唑插入到Leu419、Arg422、Met423和Trp528残基构成的疏水性口袋。上述化合物的氟代喹啉插入到由Leu419、Val485、Ala486、Leu489、Leu497和Met423残基构成的疏水性口袋。
本发明还提供了一种结构式如下的化合物：
Figure BDA0000822254970000032
上述化合物是苯磺酰肼类化合物,并且含有一个苄氧基结构和二甲氧基苯结构。
本发明还提供了上述化合物的抑制HCV病毒的复制的用途。
上述化合物的酰胺键的羰基氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Ser476残基形成氢键。
上述化合物的两侧苯环分别插入到由Leu419、Arg422、Met423和Trp528残基构成和由Leu419、Val485、Ala486、Leu489、Leu497、Met423残基构成的疏水性口袋。
本发明还提供了一种结构式如下的化合物：
Figure BDA0000822254970000041
上述化合物是苯并二氢吡喃酮类化合物,并且含有2-羟基-5-甲基苯基结构、乙酰胺结构和2-甲基-3-苯基-4H-苯并二氢吡喃酮结构。
本发明还提供了上述化合物的抑制HCV病毒的复制的用途。
上述化合物的酰胺键的羰基氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Ser476残基形成氢键。上述化合物的苯并吡喃酮羰基氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Leu474和Arg422残基形成两个氢键。
实验表明，以上四种化合物均在细胞水平上具有抑制HCV感染和复制的活性，具有抑制HCV复制的用途，可以用于生产抗HCV病毒的药物。
具体实施方式
为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明的保护范围。
ROW311077化合物(N-(2,4-二甲苯基)-N-((8-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉)甲基)苯磺酰胺)(N-(2,4-dimethylphenyl)-N-((8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)methyl)benzenesulfonamide)来自于InterBioscreen数据库。本发明通过整合现有抗HCVNS5B聚合酶药物和抑制剂数据、计算模型和体外化合物筛选，发现了新结构类型的非核苷HCV抑制剂ROW311077。ROW311077化合物的结构如下所示：
Figure BDA0000822254970000042
ROW311077的分子式：C25H24N2O3S。
ROW311077的分子量：432.53。
ROW311077是一个喹啉酮类化合物，并且含有一个间二甲苯和苯磺酰胺结构。
ROW311077化合物作为非核苷类抑制剂。
ROW311077在低浓度(μM)下能有效抑制HCV病毒在宿主细胞Huh7.5.1的复制，有进一步优化成抗HCV候选药物的潜力。对HCV复制的抑制活性为EC50＝10.91μM，细胞毒性为CC50>100μM，药物治疗指数TI≥9.17。
ROW433210化合物(N'-(8–氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羰基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰肼)(N'-(8-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbonyl)-1,2-dimethyl-1H-imidazole-4-sulfonohydrazide)来自于InterBioscreen数据库。本发明通过整合现有抗HCV NS5B聚合酶药物和抑制剂数据、计算模型和体外化合物筛选，发现了新结构类型的非核苷HCV抑制剂ROW433210。ROW433210化合物的结构如下所示：
Figure BDA0000822254970000051
ROW433210的分子式：C15H14FN5O4S。
ROW433210的分子量：379.37。
ROW433210是一个喹啉酮类化合物，并且含有一个酰胺键，一个磺酰胺键和二甲基咪唑结构。
ROW433210化合物作为非核苷类抑制剂，通过与NS5B的变构位点结合,使NS5B蛋白构象改变,从而阻止其复制RNA。
ROW433210化合物在低浓度(μM)下能有效抑制HCV病毒在宿主细胞Huh7.5.1的复制，有进一步优化成抗HCV候选药物的潜力。对HCV复制的抑制活性为EC50＝21.28μM，细胞毒性为CC50>100μM，药物治疗指数TI≥4.7，与NS5B聚合酶亲和力KD＝86.12μM。
ROW433210抑制HCV复制的活性作用是通过自身的分子结构特点决定的。ROW433210结构中磺酰胺键的氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Ser476残基形成氢键作用，喹啉酮羰基氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Tyr477残基形成氢键作用。二甲基咪唑插入到Leu419,Arg422,Met423和Trp528残基构成的一个疏水性口袋构成的疏水性口袋，氟代喹啉插入到由Leu419,Val485,Ala486,Leu489,Leu497和Met423残基构成的一个较浅的疏水性口袋，从而加强了化合物ROW433210与HCV NS5B聚合酶的亲和力。
ROW187784化合物(N'-(3-(苄氧基)-4,5-二甲氧基苯甲酰)苯磺酰肼)(N'-(3-(benzyloxy)-4,5-dimethoxybenzoyl)benzenesulfonohydrazide)来自于InterBioscreen数据库。本发明通过整合现有抗HCV NS5B聚合酶药物和抑制剂数据、计算模型和体外化合物筛选，发现了新结构类型的非核苷HCV抑制剂ROW187784。ROW187784化合物的结构如下所示：
Figure BDA0000822254970000061
ROW187784的分子式：C22H22N2O6S。
ROW187784的分子量：442.48。
ROW187784是一个苯磺酰肼类化合物,并且含有一个苄氧基结构和二甲氧基苯结构。
ROW187784化合物作为非核苷类抑制剂，通过与NS5B的变构位点结合,使NS5B蛋白构象改变,从而阻止其复制RNA。
ROW187784化合物在低浓度(μM)下能有效抑制HCV病毒在宿主细胞Huh7.5.1的复制，有进一步优化成抗HCV候选药物的潜力。对HCV复制的抑制活性为EC50＝12.5μM，细胞毒性为CC50>100μM，药物治疗指数TI≥8，与NS5B聚合酶亲和力KD＝62.9μM。
ROW187784抑制HCV复制的活性作用是通过自身的分子结构特点决定的。ROW187784结构中酰胺键的羰基氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Ser476残基形成氢键作用。两侧苯环分别插入到由Leu419,Arg422,Met423和Trp528残基和由Leu419,Val485,Ala486,Leu489,Leu497，Met423残基构成的两个疏水性口袋，从而加强了化合物ROW187784与HCV NS5B聚合酶的亲和力。
ROW356452化合物(N-(2-羟基-5-甲苯基)-2-((2-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-苯并吡喃-7-基)氧)乙酰胺)(N-(2-hydroxyl-5-methylphenyl)-2-((2-methyl-4-oxo-3-phenyl-4H-chromen-7-yl)oxy)acetamide)来自于InterBioscreen数据库。本发明通过整合现有抗HCV NS5B聚合酶药物和抑制剂数据、计算模型和体外化合物筛选，发现了新结构类型的非核苷HCV抑制剂ROW356452。ROW356452化合物的结构如下所示：
Figure BDA0000822254970000071
ROW356452的分子式：C25H21NO5。
ROW356452的分子量：415.44。
ROW356452是一个苯并二氢吡喃酮类化合物,并且含有2-羟基-5-甲基苯基结构，乙酰胺结构和2-甲基-3-苯基-4H-苯并二氢吡喃酮结构。
ROW356452化合物作为非核苷类抑制剂，通过与NS5B的变构位点结合,使NS5B蛋白构象改变,从而阻止其复制RNA。
ROW356452化合物在低浓度(μM)下能有效抑制HCV病毒在宿主细胞Huh7.5.1的复制，有进一步优化成抗HCV候选药物的潜力对HCV复制的抑制活性为EC50>12.5μM，细胞毒性为CC50>100μM，药物治疗指数TI≥8，与NS5B聚合酶亲和力KD＝123.1μM。
ROW356452抑制HCV复制的活性作用是通过自身的分子结构特点决定的。ROW356452结构中酰胺键的羰基氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Ser476残基形成氢键作用。苯并吡喃酮羰基氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Leu474和Arg422残基形成两个氢键作用，从而加强了化合物ROW356452与HCV NS5B聚合酶的亲和力。
在抗HCV生物活性评估中,由于我们没有直接的HCV NS5B聚合酶检测方法,所以我们运用了HCV活病毒感染宿主细胞(人肝肿瘤细胞Huh7.5.1)的实验系统,检测了化合物在细胞水平上抑制HCV感染和复制的活性,明确了化合物具有抗HCV活性。
1.试验原理
在HCV病毒感染宿主细胞Huh7.5.1的系统上,将样品进行单浓度,即在5μM浓度下检测其对HCV病毒复制的抑制活性及其细胞毒性,进行抗HCV活性作用的初筛试验。在HCV病毒感染宿主细胞Huh7.5.1的系统上,将上述样品中对HCV病毒复制的抑制活性＞60％以上的样品,进行浓度梯度上检测其抗HCV活性作用,即20μM，2.5μM，0.31μM，0.039μM，0.0049μM，0.00061μM,并计算出细胞毒性CC50和HCV抑制活性EC50。MPA为试验阳性参照物,用于观察试验稳定性。
本试验中，使用2a型HCV病毒株为试验材料，对药物的体外抗病毒活性进行测试。所有测试系统中，在病毒基因序列中插入Luciferase报告基因，便于信号测定。HCV的JFH-1病毒株是2005年由科学家Wakita等人自肝炎病人体内获得，是迄今为止唯一可在体外实现感染和复制的HCV病毒株。
2.试验材料
细胞：肝癌细胞系Huh7.5.1，来自于上海巴斯德所钟劲。
Rluc-JFH1毒株：试验室自建。在JFH1毒株的质粒的NS5A蛋白的399位置插入Rluc基因，同时引入多个点突变(G386G，E404D和T462I)，然后按照参考文献(H.-K.Cui et al./Bioorg.Med.Chem.21(2013)3547–3554)将该质粒体外转录成为RNA，电转Huh7.5.1细胞，72小时后收集上清，称为P1代病毒。再继续感染Huh7.5.1细胞，培养一周后收集上清称为P2代病毒，同样继续感染Huh7.5.1细胞，培养一周后收集上清称为P3代病毒。P3代病毒上清离心分装，取少量病毒感染Huh7.5.1细胞，测试病毒的滴度(Luciferase读值)。其余病毒置于-80℃避光保存。
3.试验方法与评价
3.1药物配制
药物：---(DMSO储存液，10mM)
含有10％FBS的DMEM培养基做8倍浓度梯度稀释。试验药物终浓度为20μM，2.5μM，0.31μM，0.039μM，0.0049μM，0.00061μM。体系中DMSO终浓度为0.5％。
3.2病毒的稀释
用于测试药效的Rluc-JFH1在测定病毒滴度后(Luciferase检测)，按照1:10的浓度稀释，每孔加入病毒液100μL，使最后的Luciferase检测的数值控制在10000-100000之间。
3.3试验程序
3.3.1活病毒体系检测药效
在96孔板内，将Huh7.5.1按照每孔1.5×104细胞铺板，培养基体积为100μL，37℃细胞培养箱内过夜培养。
将96孔板内的培养基吸出，将培养基换为100μL含有不同药物浓度的稀释好的病毒的培养基，37℃细胞培养箱内培养。
在加入病毒48小时后，吸取病毒上清，加入含有Luciferase化学底物的裂解液(Promega)，按照说明书(Renilla-GloTMLuciferase Assay System)检测Luciferase读值。以0.5％DMSO处理作为对照。
3.3.2细胞毒试验
在96孔板内，将Huh7.5.1按照每孔1.5×104细胞铺板，培养基体积为100μL，37℃细胞培养箱内过夜培养。
将96孔板内的培养基吸出，将培养基换为100μL含有不同药物浓度的培养基，37℃细胞培养箱内培养。
在加入病毒48小时后，吸取病毒上清，加入用培养基稀释好的WST-1(Roche)，按照说明书，检测OD450/reference OD630的读值,以0.5％DMSO处理作为对照。
3.3.3结果处理
每次试验同一样本为3复孔，统计学处理采用Origin7.5软件，根据曲线拟合和回归法求出关系方程，计算半数抑制浓度EC50。相同的试验重复两次，最后计算两次试验EC50的平均值和SEM，结果保留2位有效数字。
药物治疗指数(TI)＝CC50/EC50。

Claims (12)

1.一种喹啉酮类化合物在制备抑制HCV病毒的药物中的应用，其中，所述喹啉酮类化合物的结构式为：
Figure FDA0002123942060000011
其中，所述喹啉酮类化合物包括酰胺键。
2.一种喹啉酮类化合物在制备抑制HCV病毒的药物中的应用，其中，所述喹啉酮类化合物的结构式为：
Figure FDA0002123942060000012
其中，所述喹啉酮类化合物包括酰胺键。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述喹啉酮类化合物的磺酰胺键的氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Ser476残基形成氢键。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述喹啉酮类化合物的喹啉酮羰基氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Tyr477残基形成氢键。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述喹啉酮类化合物的二甲基咪唑插入到Leu419、Arg422、Met423和Trp528残基构成的疏水性口袋。
6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述喹啉酮类化合物的氟代喹啉插入到由Leu419、Val485、Ala486、Leu489、Leu497和Met423残基构成的疏水性口袋。
7.一种苯磺酰肼类化合物在制备抑制HCV病毒的药物中的应用，其中，所述苯磺酰肼类化合物的结构式为：
Figure FDA0002123942060000021
其中，所述苯磺酰肼类化合物包括酰胺键。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述苯磺酰肼类化合物的酰胺键的羰基氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Ser476残基形成氢键。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述苯磺酰肼类化合物的两侧苯环分别插入到由Leu419、Arg422、Met423和Trp528残基构成和由Leu419、Val485、Ala486、Leu489、Leu497、Met423残基构成的疏水性口袋。
10.一种苯并二氢吡喃酮类化合物在制备抑制HCV病毒复制的药物中的应用，其中，所述苯并二氢吡喃酮类化合物的结构式为：
Figure FDA0002123942060000022
其中，所述苯并二氢吡喃酮类化合物包括酰胺键。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述苯并二氢吡喃酮类化合物的酰胺键的羰基氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Ser476残基形成氢键。
12.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述苯并二氢吡喃酮类化合物的苯并吡喃酮羰基氧原子与NS5B聚合酶的Thumb II活性口袋内Leu474和Arg422残基形成两个氢键。
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2-芳基-3-羰基喹诺酮：新型HCV NS5B多聚酶抑制剂的设计、合成和活性评估;王沈丰等;《化学学报》;20140617;第72卷;第906-913页 *
MAEGRJLFCPYHOS-UHFFFAOYSA-N;PubChem;《PubChem》;20050917;https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4971573 *
RN 879430-29-2;ACS;《STN Columbus》;20060406;第3页 *

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