KR20170070234A - 단일 가닥 ｒｎａ 바이러스 복제의 억제를 위한 요법 - Google Patents

단일 가닥 ｒｎａ 바이러스 복제의 억제를 위한 요법 Download PDF

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KR20170070234A
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Abstract

본 발명에서는, 개체에서 필로바이러스의 복제를 억제 또는 저해하는 능력을 보이는 약학 조성물을 개시한다. 개시된 조성물은 필로바이러스에 의한 감염의 확산을 치료, 예방, 또는 감소시키는데 유용하다. 본 발명의 방법은, 필로바이러스에 감염되거나 노출된 개체에게 본원에 개시된 적어도 하나의 작용제를 투여하는 단계로서, 여기서 투여 단계는 개체가 치료되도록 적절한 기간 동안 수행되는 것인 단계; 및 개체가 치료되었는지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 결정 단계는 바이러스 복제의 억제를 측정하는 것, 바이러스 부하의 감소를 측정하는 것, 또는 필로바이러스와 연관된 적어도 하나의 증상을 감소시키는 것 중 하나를 포함하는 것인 단계를 포함한다.

Description

단일 가닥 ＲＮＡ 바이러스 복제의 억제를 위한 요법{THERAPY FOR INHIBITION OF SINGLE-STRANDED RNA VIRUS REPLICATION}
본 출원은 2014년 10월 24일 출원된 미국 가출원 제62/068,465호, 2014년 10월 24일 출원된 미국 가출원 제62/068,469호, 2014년 10월 24일 출원된 미국 가출원 제62/068,477호, 2014년 10월 24일 출원된 미국 가출원 제62/068,487호, 2014년 10월 24일 출원된 미국 가출원 제62/068,492호, 및 2015년 7월 2일 출원된 미국 가출원 제62/188,030호의 이익 및 우선권을 청구하며, 이들 출원 전체를 참조하여 본원에 편입시킨다.
RNA 바이러스는 그들 RNA의 센스 또는 극성에 따라서 음성-센스(-) 및 양성-센스(+) RNA 바이러스로 분류될 수 있다. 최대 바이러스과는 단일 가닥 음성-센스(-) RNA("ssRNA") 바이러스과이다. 그들 바이러스 RNA 게놈은 직접 번역될 수 없고, 대신 (-) 가닥으로 생산되어 바이러스 단백질로 번역되는데 필요한 바이러스 mRNA에 대해 상보적이다. 지금까지, 1개 바이러스목 및 8개 바이러스과가 이러한 군으로 알려져 있다. 또한 다수의 미지정 바이러스 종 및 바이러스 속이 존재한다:
● 모노네가바이러스목(Mononegavirales)
○ 보르나바이러스과(Bornaviridae)―보르나병 바이러스
○ 필로바이러스과(Filoviridae)―에볼라(Ebola) 바이러스, 마르부르크(Marburg) 바이러스 포함
○ 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae)―홍역 바이러스, 볼거리 바이러스, 니파 바이러스, 헨드라 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 및 뉴캐슬병 바이러스(NDV) 포함
○ 라브도바이러스과(Rhabdoviridae)―공수병 바이러스 포함
○ 니아미바이러스과(Nyamiviridae)―니아바이러스 포함
● 미지정 바이러스과:
○ 아레나바이러스과(Arenaviridae)―라사 바이러스 포함
○ 부니아바이러스과(Bunyaviridae)―한타 바이러스, 크림-콩고 출혈열 포함
○ 오피오바이러스과(Ophioviridae)
○ 오르쏘믹소바이러스과(Orthomyxoviridae)―인플루엔자 바이러스 포함
● 미지정 바이러스속:
○ 델타 바이러스(Deltavirus)속―D형 간염 바이러스 포함
○ 디코라바이러스(Dichorhavirus)속
○ 에마라바이러스(Emaravirus)속
○ 니아바이러스(Nyavirus)속―니아만니니 및 미드웨이 바이러스 포함
○ 테누이바이러스(Tenuivirus)속
○ 바리코사바이러스(Varicosavirus)속
● 미지정 바이러스종:
○ 타아스트럽 바이러스(Taastrup virus)
○ 스크레로티니아 스크레로티오럼(Sclerotinia sclerotiorum) 음성-가닥 RNA 바이러스 1
개체에 대해 효과적이고, 승인된, 이용가능한 필로바이러스 치료를 개발하려는 연구자들의 수십년의 노력에도 불구하고, 현재 필로바이러스 감염 질환의 치료를 위한 미국 식약청-승인 백신 또는 치료제가 존재하지 않는다.
단일 가닥 RNA 바이러스 복제의 억제를 위한 요법을 본원에서 개시한다. 비제한적으로, 보르나바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 라브도바이러스과, 니아미바이러스과 또는 이의 임의 조합을 포함하는 음성-센스 단일 가닥 RNA 바이러스의 증상 및/또는 무증상 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 본원에서 개시한다. 일 실시형태에서, 에볼라 바이러스의 억제를 위한 요법을 본원에서 개시한다. 일 실시형태에서, 마르부르크 바이러스의 억제를 위한 요법을 본원에서 개시한다.
본 발명의 방법은 필로바이러스에 감염되거나 노출된 개체에게 화합물을 투여하는 단계로서, 여기서 투여 단계는 개체가 치료되도록 적절한 기간 동안 수행되고, 상기 화합물은 하기 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시되는 것인 단계, 및 개체가 치료되었는지 여부를 결정하는 단계로서, 결정 단계는 바이러스 복제의 억제를 측정하는 것, 바이러스 부하 감소를 측정하는 것, 또는 필로바이러스와 연관된 적어도 하나의 증상을 감소시키는 것 중 하나를 포함하는 것인 단계를 포함한다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐이고,
R2는, 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, ―OC(O)(C1-C6알킬), ―C(O)O(C1-C6알킬), ―CONR'R", ―OC(O)NR'R", ―NR'C(O)R", ―CF3, ―OCF3, ―OH, C1-C6 알콕시, 하이드록시알킬, ―CN, ―CO2H, ―SH, ―S-알킬, ―SOR'R", ―SO2R', ―NO2, 또는 NR'R"인 4개 이하의 기로 임의로 치환되는, 4-피리딜이고, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 치환기의 각각의 알킬 부분은 할로겐, CN, OH, 및 NH2에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 추가로 치환되며,
R4는 H 또는 알킬이고,
n은 1 또는 2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이다:
Figure pct00002
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 2.5 mg/kg 내지 약 22.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 3.5 mg/kg 내지 약 21.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 4.5 mg/kg 내지 약 20.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 5.5 mg/kg 내지 약 19.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 6.5 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 7.5 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 8.5 mg/kg 내지 약 16.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 9.5 mg/kg 내지 약 15.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 10.5 mg/kg 내지 약 14.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 11.5 mg/kg 내지 약 13.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 결정 단계는 적절한 기간 동안 2 이상의 상이한 시점에, 핵산 증폭 기반 시험을 이용하여 바이러스 부하를 측정하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 바이러스 복제의 억제 또는 바이러스 부하의 감소는, 핵산 증폭 기반 시험을 이용하여 측정시 적어도 10%이다. 일 실시형태에서, 개체는 인간이다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스이다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 고형 제형으로서 존재한다. 일 실시형태에서, 고형 제형은 캡슐이다. 일 실시형태에서, 방법은 필로바이러스에 감염되거나 또는 필로바이러스에 노출된 개체에게 1종 이상의 항생제를 적절한 기간 동안 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 1종 이상의 항생제와 화학식 I의 화합물의 조합은 상승 효과를 생성시킨다. 일 실시형태에서, 1종 이상의 항생제는 클라리트로마이신 또는 리파부틴 중 하나에서 선택된다.
본 발명의 방법은 필로바이러스에 감염되거나 또는 필로바이러스에 노출된 개체에게 적어도 2종의 항생제를 투여하는 단계로서, 투여 단계는 개체가 치료되도록 적절한 기간 동안 수행되는 것인 투여 단계; 및 개체가 치료되었는지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 결정 단계는 바이러스 복제의 억제를 측정하는 것, 바이러스 부하의 감소를 측정하는 것, 또는 필로바이러스와 연관된 적어도 하나의 증상을 감소시키는 것 중 하나를 포함하는 것인 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 항생제 중 적어도 하나는 마크롤라이드 항생제이다. 일 실시형태에서, 항생제 중 적어도 하나는 리파마이신 항생제이다. 일 실시형태에서, 항생제는 클라리트로마이신 및 리파부틴이다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 약 2.5 mg/kg 내지 약 21.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 약 3.5 mg/kg 내지 약 20.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 약 4.5 mg/kg 내지 약 19.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 약 5.5 mg/kg 내지 약 18.5 mg/kg 용량의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 약 6.5 mg/kg 내지 약 17.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 약 7.5 mg/kg 내지 약 16.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 약 8.5 mg/kg 내지 약 15.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 약 9.5 mg/kg 내지 약 14.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 약 10.5 mg/kg 내지 약 13.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 약 0.5 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 약 1.5 mg/kg 내지 약 6.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 약 2.5 mg/kg 내지 약 5.5 mg/kg 범위의 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 결정 단계는 적절한 기간 동안 2 이상의 상이한 시점에, 핵산 증폭 기반 시험을 이용하여 바이러스 부하를 측정하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 바이러스 복제의 억제 또는 바이러스 부하의 감소는, 적합한 검정법을 이용하여 측정시 적어도 10%이다. 일 실시형태에서, 개체는 인간이다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스이다.
본원에서 사용시, 용어 "작용제"는 개체에 대해 약리학적 활성- 작용제의 효과를 갖는 화합물을 의미한다. 용어 "작용제", "화합물", 및 "약물"은 상호교환적으로 본원에서 사용된다.
"환자" 또는 "개체"는 임의의 동물, 예컨대 영장류를 의미한다. 일 실시형태에서, 영장류는 인간이외의 영장류이다. 일 실시형태에서, 영장류는 인간 영장류이다. 임의의 동물은 본 발명의 방법 및 조성물을 사용해 치료할 수 있다.
본원에서 사용시, 용어 "상승 효과"는 조합된 작용이 각각 개별적으로 작용하는 합보다 크게되는 본 발명의 2 이상의 작용제의 공동 또는 상관 작용을 의미한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 작용제는 치료 계획의 일부분으로 함께 투여시, 수반되는 상승적 부작용없이 치료적 상승작용을 제공한다(예를 들어, 비제한적으로, 교차 반응성 작용제).
본원에서 사용시, 용어 "치료하다"는 시험관 내 또는 생체 내에서 바이러스의 복제를 측정가능하게 억제하거나, 시험관 내 또는 생체 내에서 세포 내 바이러스의 부하를 측정가능하게 감소시키거나, 또는 환자에서 필로바이러스-매개 질환을 갖는 것과 연관된 적어도 하나의 증상을 감소시키기 위해 본 발명의 1 이상의 작용제를 투여하는 것을 의미한다. 바람직하게, 복제의 억제 또는 바이러스 부하의 감소는, 적합한 검정법을 이용하여 측정시, 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%이다. 바이러스의 복제를 모니터링하는 검정법은 비제한적으로, 세포변성 바이러스 검정법, 리포터-바이러스 및 리포터-세포 검정법, 바이러스 레플리콘 검정법, 및 유전자 표적화 바이러스 검정법을 포함한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스 복제의 CD8 T 세포-매개 억제를 측정하는 검정법은 바이러스 복제의 둔화 또는 중지를 측정하는데 이용된다. 바이러스 부하 시험은 혈장 및 조직 내 바이러스 RNA 수준 및 총 바이러스 DNA를 포함해 소정 부피에서 바이러스의 양을 측정하기 위해 혈장 샘플에 대한 핵산 증폭 기반 시험(NAT 또는 NAAT) 및 비핵산 기반 시험을 이용해 수행할 수 있다. 대안적으로, 일정 실시형태에서, 치료는 숙달된 의사가 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자에서 증상의 주목할만하거나 또는 실질적인 경감으로서 관찰한다. 전형적으로, 바이러스 복제의 감소는, RNA 중합, RNA 번역, 단백질 프로세싱 또는 변형 속도의 감소, 또는 바이러스 복제의 임의 단계에 관여하는 분자(예를 들어, 단백질 또는 바이러스 복제에 중요한 바이러스 또는 숙주의 게놈에 의해 코딩됨)의 활성 감소에 의해 수행된다. 일 실시형태에서, 용어 "치료하다"는 바이러스, 예컨대 RNA 바이러스의 복제를 억제하거나 또는 저해하는 본 발명의 작용제 또는 작용제들의 능력을 의미한다. 일 실시형태에서, 용어 "치료하다"는 RNA 바이러스 감염 동안 세포변성 효과를 억제하는 본 발명의 작용제 또는 작용제들의 능력을 의미한다.
"유효량"은 임상적으로 관련된 방식으로 바이러스 질환(예를 들어, 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스를 포함하는 본원에 기술된 임의의 바이러스)을 갖는 환자를 치료하는데 요구되는, 단독으로 또는 다른 치료적 계획과 조합한, 본 발명의 작용제 또는 작용제들의 양을 의미한다. 바이러스에 의해 초래되는 병태의 치료적 처치를 위해 본 발명을 실시하는데 사용되는 작용제 또는 작용제들의 충분한 유효량은 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 및 일반 건강에 좌우되어 가변적이다. 본 발명의 병용 요법에서, 작용제의 유효량은 그 작용제가 비병용(단일 작용제) 요법으로 투여될 경우의 유효량보다 작을 수 있다. 부가적으로, 유효량은 결정시 각각의 작용제 단독보다 바이러스 질환을 갖는 환자의 치료에서 안전하고 효과적이며 규제 기관(예컨대 미국 식약청)이 승인한 본 발명의 병용 요법에서의 작용제의 양일 수 있다.
"보다 효과적인"은 그 치료가 비교되는 다른 치료보다 더 큰 효능을 나타내거나, 또는 덜 유독하거나, 더 안전하거나, 보다 편리하거나, 또는 덜 비싼 것을 의미한다. 효능은 소정 징후에 적절한 임의의 표준 방법을 이용해 숙련자가 측정할 수 있다.
"필로바이러스"는 필로바이러스과에 속하는 바이러스를 의미한다. 예시적인 필로바이러스는 에볼라 바이러스 및 마르부르크 바이러스이다.
"에볼라" 또는 "에볼라 출혈열"은 에볼라 바이러스 균주 중 하나에 의한 감염으로 초래되는 질환이다. 에볼라는 인간 및 인간이외의 영장류(원숭이, 고릴라, 및 침팬지)에서 질환을 초래할 수 있다. 인간에서 에볼라 질환은 에볼라바이러스 속의 5종 바이러스 중 4종에 의해 초래된다. 4종은 분디부교 바이러스(Bundibugyo virus)(BDBV), 수단 바이러스(SUDV), 타이 숲 바이러스(TAFV), 및 단순하게, 에볼라 바이러스(EBOV, 이전에 자이르 에볼라 바이러스)라고 불리는 것이 있다. 5번째 바이러스인, 레스톤 바이러스(RESTV)는 인간에서 질환을 초래하는 것으로 여겨지지 않지만, 다른 영장류에서는 질환을 초래하였다. 이들 5종 바이러스는 마르부르크 바이러스와 밀접하게 관련된다. 마르부르크 바이러스 질환(MVD)은 2종의 마르부르크 바이러스, 즉 마르부르크 바이러스 및 레이븐 바이러스에 의해 초래되는 인간 및 인간외 영장류의 중증 질환이다.
본원에서 사용시, "적절한 기간"은 치료 전반에서, 환자가 본원의 방법을 이용해 ssRNA 바이러스 감염(예를 들어, 비제한적으로, 에볼라)의 진단에 대한 치료를 시작한 때에서 출발하여, ssRNA 바이러스 감염(예를 들어, 비제한적으로, 에볼라)과 연관된 증상의 감소로 인해 또는 ssRNA 바이러스 감염(예를 들어, 비제한적으로, 에볼라)이 통제하에 있음을 시사하는 실험실 진단으로 인해 환자가 치료를 중단할 때까지의 기간을 의미한다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 일(1)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 일(1)주 내지 이(2)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 이(2)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 이(2)주 내지 삼(3)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 삼(3)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 삼(3)주 내지 사(4)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 사(4)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 사(4)주 내지 오(5)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 오(5)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 오(5)주 내지 육(6)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 육(6)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 육(6)주 내지 칠(7)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 칠(7)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 칠(7)주 내지 팔(8)주이다. 일 실시형태에서, 적절한 기간은 팔(8)주이다.
본원에서 사용시, 용어 "세포변성 효과"는 바이러스 감염으로 인한 세포 형태의 변화를 의미한다.
본원에서 사용시 용어 "세포발병" 또는 "발병"은 숙주 세포 유전자 발현의 억제를 포함하고 미시적 수준에서 볼수 있는 변화를 비롯하여 바이러스 발병의 원인이 되는 다른 세포 변화를 포함한다.
본원에서 사용시 용어 "시험관내"는 인공적 환경, 예컨대 예를 들어 비제한적으로, 시험관에서 또는 세포 배양계에서 수행되는 절차를 의미한다. 숙련가는 예를 들어, 단리된 SK 효소를 시험관내 환경에서 조절인자와 접촉시키는 것을 이해한다. 대안적으로, 단리된 세포는 시험관 내 환경에서 조절인자와 접촉할 수 있다.
본원에서 사용시 용어 "생체 내"는 살아있는 유기체 예컨대, 비제한적으로, 인간, 원숭이, 마우스, 래트, 토끼, 소, 말, 돼지, 개, 고양이, 또는 영장류에서 수행되는 절차를 의미한다.
일부 소형 바이러스는 그들 게놈을 단일 가닥 DNA(ssDNA) 분자로서 보유한다. 이들 바이러스는 단순한 게놈을 갖는데, 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질을 위한 하나의 유전자와 DNA 복제 효소를 위한 다른 유전자를 갖는다. ssDNA 게놈을 갖는 바이러스는 또한 숙주 세포 내에서 심각한 복제 문제에 직면한다. 세포 안으로 도입되면, 이들 게놈은 전사를 위한 유일한 주형이 이중 가닥 DNA이므로 바이러스 단백질을 만드는데 사용될 수 없다. 이러한 이유로, 감염 후 제1 단계는 숙주 세포 DNA 중합효소를 사용해 바이러스 ssDNA를 dsDNA로 전환시키는 것이다. 이들 바이러스 중 일부에서, 바이러스 DNA의 3' 말단은 역으로 폴딩되어 내부 서열과의 염기쌍 형성에 의해 dsDNA를 형성한다. 이러한 방식으로, 프라이머가 게놈에 구축되고 3' 말단이 연장되어 전사를 위한 주형으로 제공되는 dsDNA가 생성된다. 생성된 전사물은 번역되어 바이러스 단백질을 만들고, 복제된 바이러스 DNA는 다시 ssDNA 게놈으로 전환되며, 비리온이 유출을 위해 포장된다.
RNA 바이러스는 그들 RNA의 센스 또는 극성에 따라서 음성-센스(-) 및 양성-센스(+), 또는 앰비센스 RNA 바이러스로 분류될 수 있다. 양성-센스 바이러스 RNA는 mRNA와 유사하고 따라서 숙주 세포에 의해 즉시 번역될 수 있다. 음성-센스 바이러스 RNA는 mRNA에 상보적이어서 번역 전에 RNA 중합효소에 의해 양성-센스 RNA로 전환되어야만 한다. 그리하여, 양성-센스 바이러스의 정제된 RNA는 전체 바이러스 입자보다 덜 감염성이지만 직접적으로 감염을 초래할 수 있다. 음성-센스 바이러스의 정제된 RNA는 양성-센스 RNA로 전사될 필요가 있으므로 그 자체로 감염성이지 않으며, 각각의 비리온은 몇몇 양성-센스 RNA로 전사될 수 있다. 앰비센스 RNA 바이러스는 그들이 양성 가닥으로부터 유전자를 번역한다는 것을 제외하고는 음성-센스 RNA 바이러스와 닮았다. 양성-가닥 RNA 바이러스의 예는 비제한적으로, 폴리오 바이러스, 콕사키 바이러스, 및 에코바이러스를 포함한다. 음성-가닥 RNA 바이러스의 예는 비제한적으로, 인플루엔자 바이러스, 홍역 바이러스, 및 공수병 바이러스를 포함한다.
최대 바이러스과는 (-) ssRNA 바이러스과이다. 그들 바이러스 RNA 게놈은 직접 번역될 수 없고, 대신 (-) 가닥이 생성될 필요가 있고 바이러스 단백질로 번역되는 바이러스 mRNA에 상보적이다. 자연계에는 홍역 및 인플루엔자 바이러스에서 공수병 및 에볼라 바이러스에 걸친 수백개의 상이한 (-) ssRNA 바이러스가 존재한다. 이러한 바이러스강의 구성원은 에볼라 바이러스 및 인플루엔자 바이러스과의 구성원을 포함한다.
이전에 에볼라 출혈열이라고 알려진, 에볼라는 에볼라 바이러스주의 하나로 감염되어 초래된 질환이다. 에볼라는 인간 및 인간이외의 영장류(원숭이, 고릴라, 및 침팬지)에서 질환을 초래할 수 있다. 인간의 에볼라 질환은 에볼라바이러스 속의 5종 바이러스 중 4종에 의해 초래된다. 그 4종은 분디부교 바이러스(BDBV), 수단 바이러스(SUDV), 타이 숲 바이러스(TAFV), 및 단순하게, 에볼라 바이러스(EBOV, 이전에 자이르 에볼라 바이러스)이다. 5번째 바이러스인, 레스톤 바이러스(RESTV)는 인간에서 질환을 초래하지 않는 것으로 여겨지지만, 다른 영장류에서는 질환을 초래하였다. 이들 5종 바이러스는 마르부르크 바이러스와 밀접하게 관련된다. 현재, 에볼라의 치료에서 효능이 검증된 특이적 요법이 이용가능하지 않다.
에볼라바이러스는 단일 가닥, 비감염성, RNA 게놈을 함유한다. 에볼라바이러스 게놈은 대략 19 킬로염기쌍 길이이고 3'-UTR-NP-VP35-VP40-GP-VP30-VP24-L-5'-UTR 순서로 7개 유전자를 함유한다. 5종의 상이한 에볼라 바이러스(BDBV, EBOV, RESTV, SUDV, 및 TAFV)의 게놈은 서열이 상이하고 유전자의 개수 및 위치가 중복된다. 일반적으로, 에볼라바이러스는 너비가 80 나노미터(nm)이고 14,000 nm 정도로 길다. 일반적으로, 에볼라바이러스의 중앙 입자 길이는 974 내지 1,086 nm(중앙 입자 길이가 795-828 nm로 측정된 마르부르크 비리온과 대조적임) 범위이지만 14,000 nm 정도로 긴 입자가 조직 배양에서 검출되었다.
바이러스 매트릭스 단백질 40(VP40)은 감염된 세포 내, 비리온과, 또한 바이러스 뉴클레오캡시드 내부에 존재하는 가장 풍부한 단백질이다. 핵단백질(NP)은 바이러스 게놈과 회합되어 중합효소 보조인자(VP35), 전사 활성인자(VP30), 및 RNA-의존적 RNA 중합효소(L)와 함께 나선형 뉴클레오캡시드(NC)에 조립된다. NC를 포함하는 바이러스 단백질은 바이러스 게놈의 복제 및 전사를 촉매한다. 소수의 바이러스 매트릭스 단백질인, VP24는 또한 NC 조립에 필요하다. NP가 단독으로 세포에서 발현되면, 세포 RNA와 함께 조립되어 느슨한 코일-유사 구조를 형성한다. NP가 VP24 및 VP35와 함께 발현되면, NC-유사 구조는 감염된 세포에서 보이는 것과 형태적으로 구별할 수 없는 세포질 내에서 형성된다. VP24 및 바이러스 매트릭스 단백질 VP40은 EBOV 게놈의 전사 및 복제 효율을 감소시키는 것으로 확인되어, VP24 및 VP40이 전사 및 복제-능력있는 NC에서 바이러스 조립 준비가 된 것으로 전환되는데 중요함을 시사한다. VP40은 단독으로 발현되는 경우에도 엔벨로핑된, 사상체 바이러스-유사 입자(VLP)의 형성 및 방출에서 역할을 한다. NC-유사 구조는 VP40이 NP, VP35, 및 VP24와 함께 발현되는 경우 VLP에 유입되어, VP40과 NP 간 직접 상호작용이 출아 부위인, 원형질막으로 NC-유사 구조물의 동원에 중요함을 시사한다. VP40과 NP간 상호작용은 또한 응집된 NC-유사 구조물의 형성에 필요하다. GP는 비리온 상에 스파이크를 형성하는 표면 당단백질이고 수용체 결합 및 융합을 매개하여 세포 내로 바이러스의 진입에서 결정적인 역할을 한다.
에볼라바이러스의 생활 주기는 특이적 세포-표면 수용체에 비리온의 부착으로 시작되어, 비리온 엔벨로프와 세포막의 융합 및 세포액으로 바이러스 뉴클레오캡시드의 부수적인 방출이 후속된다. 에볼라바이러스의 구조 당단백질(GP1,2라고 알려짐)은 표적 세포에 결합하여 감염시키는 바이러스의 능력을 담당한다. L 유전자에 의해 코딩되는 바이러스 RNA 중합효소는 부분적으로 뉴클레오캡시드를 탈피복하여 유전자들을 양성 가닥 mRNA로 전사시키고, 이는 구조 및 비구조 단백질로 번역된다. 생산되는 가장 풍부한 단백질은 핵단백질인데, 세포 내 그 농도는 L이 유전자 전사에서 게놈 복제로 전환될 때 결정된다. 복제에 의해 전체 길이의 양성 가닥 안티게놈이 생성되고, 이어서 음성 가닥 바이러스 자손 게놈 카피로 전사된다. 새롭게 합성된 구조 단백질 및 게놈은 자가 조립되어 세포막 내부 근처에 축적된다. 비리온은 그들이 출아되는 세포막으로부터 그들의 엔벨로프를 획득하여, 세포로부터 출아된다. 성숙한 자손 입자가 이어서 다른 세포를 감염시켜 이러한 주기가 반복된다. 에볼라 바이러스 유전학은 이의 독성 성질로 인해 연구가 어렵다.
에볼라는 필로바이러스과의 사상체의, 엔벨로프있는, 음성-가닥 RNA 가닥 바이러스이다. 에볼라 바이러스의 RNA-의존적 RNA-중합효소는 바이러스 전사 및 바이러스 게놈의 복제 둘 모두에 필요한, 다른 음성 가닥 RNA 바이러스와 상당한 서열 상동성을 공유한다. 그러나, RNA-의존적 RNA-중합효소는 복제와 전사를 수행하기 위해 협력하는 숙주 인자 및 바이러스 단백질을 필요로 한다. 에볼라가 그렇게 치명적인 이유 중 하나는 면역계를 회피할 수 있는 그의 능력과 동시에, 면역계가 질환과 싸우기 위한 응집 노력을 모을 수 없는 결과로서, 인간 신체를 능동적으로 파괴하는 것에 의한다. 감염 동안, 림프 조직의 단핵구/마크로파지는 초기이고 이 치명적인 바이러스의 지속적인 표적이다. 바이러스 감염 동안, 대량의 프로염증성 사이토카인 예컨대 종양 괴사 인자(TNF-α)가 감염된 마크로파지로부터 분비되어 내피 장벽의 파괴를 초래한다. 마크로파지와 수지상 세포는 에볼라 출혈열에 대해 관찰된 임상적 특징을 유도하는데서 중추적인 역할을 한다. 분비된 사이토카인, 케모카인, 및 다른 매개인자들은 혈관 기능을 변경시켜서, 감염 부위로, 추가의 단핵구/마크로파지를 포함한, 염증성 세포의 유입을 촉진하고 동원한다. 감염된 마크로파지 및 수지상 세포로부터 방출된 바이러스는 전신을 통해 유사한 세포 및 많은 장기의 실질 세포로 확산되어, 다병소 조직 괴사를 야기시킨다. 효과적인 후천성 면역 반응을 발생시키는 숙주의 능력은 박테리아 패혈증에서도 보이는 현상인, 대규모 림프구 아폽토시스에 의해 약화된다. 에볼라 감염은 또한 바이러스가 림프구에서 복제되지 않더라도, 림프구 아폽토시스를 유도시킨다. 최근 연구들은 NK(자연 살해) 세포와 CD4+ 및 CD8+ 림프구가 에볼라-감염된 마카크 원숭이에서 영향받는 주요 세포 유형임을 암시한다.
비제한적으로, 고열, 두통, 관절 및 근육 통증, 인후염, 나약, 위통증, 무기력, 및 식욕 감퇴를 포함한 증상(즉, 증상성)을 보이는 에볼라 피험체는 에볼라 진단을 확진하기 위해 혈액 및/또는 조직 검사를 겪는다. 증상을 보이지 않는(즉, 무증상성) 에볼라 피험체는 에볼라 진단 확진을 위해 혈액 및/또는 조직 검사를 겪을 수 있다. 이들 무증상성 피험체는 그들이 질환을 보유함을 의미하는 그들 혈액 내 마커를 가질 수 있지만, 전체적으로 무증상이다.
비제한적으로, 고열, 두통, 관절 및 근육 통증, 인후염, 나약, 위통증, 무기력, 및 식욕 감퇴를 포함하는 증상을 보이는(즉, 증상성) ssRNA 바이러스 감염된 피험체는 ssRNA 바이러스 감염의 진단 확진을 위해 혈액 및/또는 조직 검사를 겪는다. 증상을 보이지 않는(즉, 무증상성) ssRNA 바이러스 감염된 피험체는 ssRNA 바이러스 감염의 진단을 확진하기 위해 혈액 및/또는 조직 검사를 겪는다. 이들 무증상성 피험체는 그들이 질환을 보유함을 의미하는 그들 혈액 내 마커를 가질 수 있지만, 전체적으로 무증상성이다.
일 실시형태에서, 피험체는 예를 들어, 항원-포획 효소-연결 면역흡착 검정법(ELISA)을 이용하거나, IgM ELISA(피험체가 IgM 항체를 갖는지 여부의 결정을 위함)를 이용하거나, IgG ELISA(피험체가 IgG 항체를 갖는지 여부의 결정을 위함)를 이용하거나, 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 이용하거나, 또는 바이러스 단리를 이용하여 혈액 및 다른 체액 내 바이러스 항원 또는 RNA의 검출을 위해 혈액 또는 다른 체액 샘플을 채취하여 샘플을 검사하여, 본원에 따른 치료 이후에, 또는 증상이 시작된 후 수일 이내에 ssRNA 바이러스 감염(예를 들어, 비제한적으로, 에볼라)에 대해 검사된다.
본원은 모델 필로바이러스에 대항하여 억제성 활성을 갖는 작용제 및 작용제들의 조합을 동정한다. 본 발명은 필로바이러스-매개 질환, 예를 들어 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스에 의해 초래된 것의 치료를 위한 조성물 및 방법을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본원은 필로바이러스-매개 질환, 예를 들어 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스에 의해 초래된 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법을 기술한다. 상기 방법은 환자를 치료하는데 유효한 양으로, 표 1의 작용제에서 선택된 제1 작용제, 또는 이의 유사체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 표 1의 작용제들에서 선택된 제2 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 표 1의 작용제들에서 선택된 제3의 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
클로파자민 리파부틴 클라리트로마이신
브리부딘 아릴아다만탄 화합물 우파모스타트
상기 방법이 1 이상의 활성제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 경우, 그 활성제는 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 이내; 24, 12, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1시간 이내, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5 또는 1분 이내; 또는 실질적으로 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 1 이상의 작용제를 환자에게 경구, 전신, 비경구, 국소, 정맥내, 흡입, 또는 근육내 투여에 의해 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 1 이상의 작용제를 환자에게 경구 투여에 의해 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본원은 표 1의 작용제에서 선택되는 2 이상의 작용제를 포함하는 조성물을 기술한다. 일 실시형태에서, 2 이상의 작용제는 필로바이러스-매개 질환 예컨대 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스에 의해 초래된 질환을 갖는 환자에게 함께 투여시, 환자를 치료하기에 유효한 양으로 존재한다. 일 실시형태에서, 조성물은 활성 성분 및 부형제로 이루어지고, 활성 성분은 표 1의 작용제에서 선택된 2 이상의 작용제로 이루어진다.
본 발명에서 유용한 활성 성분 또는 작용제는 그의 이성질체, 염, 용매화물, 및 다형체를 비롯한 라세믹 혼합물 및 프로드러그를 포함한, 그들의 임의의 약학적으로 허용되는 형태로 본원에 기술된 것들을 포함한다.
본원에 예시된 측면들에 따라서, 본원의 치료 계획은 ssRNA 바이러스의 바이러스 복제 기구를 억제하는데 적합하고, 또한 ssRNA 바이러스 감염 동안 세포변성 효과를 억제하는데 적합하다.
소형 Hsp는 많은 세포 과정에 필수적인 대량의 고객 단백질과 상호작용한다. 예를 들어, Hsp90은 그들의 활성 및/또는 반감기를 조정하기 위해 200종 이상의 폴리펩티드와 상호작용한다. Hsp90, HspB1, 및 아마도 다른 소형 Hsp는 세포 체계의 전반적인 조절인자이다. Hsp90은 음성 가닥 바이러스의 복제를 위한 숙주 인자이고 적절한 단백질 폴딩, 세포내 배치, 열 스트레스에 대한 단백질 안정화, 및 세포 성장 및 분화의 많은 필수 조절인자의 단백질가수분해적 턴오버를 책임진다.
브리부딘(브로모비닐데옥시우리딘 또는 축약하여 BVDU)은 HspB1의 N-말단 도메인 내 2개 페닐알라닌 잔기(Phe29 및 Phe33)와 상호작용한다. 약물의 전체 화학 적 기술은 (E)-5-(2-브로모비닐)-2-데옥시우리딘이다. 브리부딘은 2종의 바이러스 효소, 데옥시티미딘 키나제 및 중합효소를 표적으로 하는 뉴클레오시드 유사체이다. 브리부딘은 바이러스 DNA에 유입될 수 있어서, DNA 중합효소의 작용을 차단하여, 바이러스 복제를 억제한다. 브리부딘을 포함하는 본원의 경구 제제는 치료적 ssRNA 바이러스 감염에 대한 접근법으로 사용될 수 있다. 활성 화합물은 바이러스 티미딘 키나제 및 아마도 뉴클레오티드 디포스페이트 키나제에 의해 후속 인산화로 형성되는, BVDU의 5'-트리포스페이트이다. 브리부딘은 시험관내에서 열 충격 단백질 HSPB1에 결합하여 그 결합 파트너와의 상호작용을 억제한다. 브리부딘은 HSP27, HSP70 및 HSP90에 대항하는 특성을 갖는다.
BVDU의 프로드러그 형태의 비제한적인 예는 하기 화학식 I로 표시된다:
Figure pct00003
브리부딘은 하기 화학식 2로 표시된다:
Figure pct00004
본원의 고형 경구 용량 조성물은 (E)-5-(2-브로모비닐-)2'-데옥시우리딘 (BVDU), 이의 염, 또는 보호 또는 프로드러그 형태의 BVDU, 및 적어도 하나의 통상적인 담체를 포함하고, 적어도 하나의 보조 물질을 포함할 수 있다. BVDU는 혈액 중에서 0.02 ㎍/mL 내지 10.0 ㎍/mL의 농도를 생성하기에 유효한 양으로 존재할 수 있다.
본원에 예시된 측면들에 따라서, 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 프로드러그 형태의 BVDU를 포함하는 조성물을 개시하고, 여기서 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 프로드러그 형태의 BVDU는 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자에게 투여시, 환자를 치료하기에 유효한 양으로 존재한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다.
본원에 예시된 측면에 따라서, 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법은 환자를 치료하기에 유효한 양으로 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다.
우파모스타트("WX-671" 또는 "메수프론")는 우로키나제-유형 플라스미노겐 활성인자(uPA) 시스템을 억제한다. 우파모스타트는 세린 프로테아제 억제제이다. 경구 투여 후, 세린 프로테아제 억제제 WX-671은 활성 Nα-(2,4,6-트리이소프로필페닐설포닐)-3-아미디노-(L)-페닐알라닌-4-에톡시카르보닐피페라지드("WX-UK1")로 전환되어, 몇몇 세린 프로테아제, 특히 uPA를 억제한다. 세린 프로테아제 억제제 우파모스타트는 잠재적으로 바이러스 RNA의 복제를 억제할 수 있다. 우파모스타트를 포함하는 본원의 경구 제제는 치료적 ssRNA 바이러스 감염을 위한 접근법으로 사용될 수 있다. 약물의 전체 화학적 기술은 (S)-에틸 4-(3-(3-(N-하이드록시카르바미미도일)페닐)-2-(2,4,6-트리이소프로필페닐설폰아미도)프로판오일)피페라진-1-카르복실레이트이다. 본원의 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 0.5 내지 약 1.1mg/kg의 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 400 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 150 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 250 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 300 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 350 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 400 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 450 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 500 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 500 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 450 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 350 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 300 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 250 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 500 mg 내지 1000 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 750 mg 내지 1000 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 500 mg 내지 750 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다.
우파모스타트는 하기 화학식 3으로 표시된다:
Figure pct00005
화학식 3
본원의 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 0.5 내지 약 1.1 mg/kg의 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 400 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 150 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 250 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 300 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 350 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 400 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 450 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 500 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 550 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 500 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 450 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 350 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 300 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 200 mg 내지 250 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 500 mg 내지 1000 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 750 mg 내지 1000 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트는 약 500 mg 내지 750 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다.
클로파지민은 조직에 매우 고농도로 축적될 수 있는 리미노페나진 화합물이다. 클로파지민은 숙주 세포의 아폽토시스를 유도하여 박테리아 성장을 억제할 수 있다. 클로파지민을 사용한 치료는 핵 내에 고도로 응축된 염색질을 생성시켜, 마크로파지가 아폽토시스를 겪었음을 시사한다. 마크로파지는 강력한 면역 조정 활성을 갖는 일련의 생화학적 생성물의 원인이 된다. 부가적으로, 클로파지민은 다양한 세망내피 식세포의 활성을 자극할 수 있다. 주로 단핵구 및 마크로파지인 세포들은 림프절 및 비장, 연결 조직 및 간, 폐, 및 중추신경계(소교세포)에 축적된다. 단핵 식세포 시스템은 체액성 및 세포-매개 면역의 필수 부분이고 마이코박테리아, 진균, 및 바이러스를 포함한 미생물에 대항하는 중요한 역할을 갖는다.
본원에서 예시하는 측면에 따라서, 클로파자민을 포함하는 조성물을 개시하고, 여기서 클로파자민은 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자에게 투여시, 환자를 치료하기에 유효한 양으로 존재한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다. 본원에서 예시하는 측면에 따라서, 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법은 환자를 치료하기에 유효한 양으로 클로파자민을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다.
일 실시형태에서, 1일 당 클로파지민의 용량은 회복까지 약 15 mg/일 내지 약 120 mg/일이다. 일 실시형태에서, 클로파지민의 최대 용량은 회복까지 80-120 mg/일이다. 일 실시형태에서, 클로파지민은 1일 당 2회 50 mg 정제로서 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 클로파지민은 1일 당 1회 100 mg 정제로서 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 클로파지민은 1일 당 6회까지, 제형 당 10 mg 내지 16 mg의 클로파지민을 포함하는 고형 경구 제형의 성분으로서 투여된다. 일 실시형태에서, ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라를 치료하기 위한 방법은 i) 120 mg/일 이하의 경구 클로파지민 제형, ii) 450 mg/일 이하의 경구 리파부틴 제형, iii) 정맥내 주입 또는 고형 경구 제형으로서 1000 mg/일 이하의 클라리트로마이신, 및 iv) 브리부딘, 브리부딘의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU를 포함하는 600 mg/일 이하의 경구 제형을 동시적으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 단계는 피험체가 ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라가 없고 제거될 때까지의 기간 동안이다. 클로파지민은 하기 화학식 4로 표시된다:
Figure pct00006
화학식 4
ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라 바이러스는 대량의 림프구 아폽토시스를 유도하는데, 이는 기능적 후천성 면역 반응의 발생을 방해한다고 여겨진다. 리파부틴은 T 림프구를 파괴하는 ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라 바이러스의 세포변성 효과를 억제하는데 효과적이다. 리파부틴은 RNA 합성(전사)을 억제하여, 결과적으로 DNA 복제의 새로운 라운드의 개시를 억제함으로써 RNA 복제 기구를 방해한다.
본원에 예시된 측면에 따라서, 리파부틴을 포함하는 조성물을 개시하고, 여기서 리파부틴은, 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자에게 투여시, 환자를 치료하는데 유효한 양으로 존재한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다. 본원에서 예시하는 측면에 따라서, 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법은 환자를 치료하기에 유효한 양으로 리파부틴을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다.
일 실시형태에서, 1일 당 리파부틴의 용량은 약 80 mg/일 내지 약 480 mg/일이다. 일 실시형태에서, 리파부틴의 최대 용량은 회복까지 480 mg/일이다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 1일 당 2회 150 mg 정제로서 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 1일 당 1회 300 mg 정제로서 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 1일 당 6회 이하로, 제형 당 45 mg 내지 60 mg의 리파부틴을 포함하는 고형 경구 제형의 성분으로서 투여된다. 일 실시형태에서, ssRNA 바이러스 감염, 에 컨대 에볼라 바이러스를 치료하기 위한 방법은 i) 450 mg/일 이하의 경구 리파부틴 제형, ii) 120 mg/일 이하의 경구 클로파지민 제형, iii) 정맥내 주입 또는 고형 경구 제형으로서 1000 mg/일 이하의 클라리트로마이신, 및 iv) 브리부딘, 브리부딘의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU를 포함하는 600 mg/일 이하의 경구 제형을 동시적으로 투여하는 단계를 포함한다. 리파부틴은 하기 화학식 5로 표시된다:
Figure pct00007
화학식 5
본원에서 예시하는 측면에 따라서, 클라리트로마이신을 포함하는 조성물을 개시하고, 여기서 클라리트로마이신은 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자에게 투여시, 환자를 치료하기에 유효한 양으로 존재한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다. 본원에 예시된 측면에 따라서, 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법은 환자를 치료하기에 유효한 양으로 클라리트로마이신을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다.
일 실시형태에서, 1일 당 클라리트로마이신의 용량은 회복까지 약 180 mg/일 내지 약 1000 mg/일이다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신의 최대 용량은 회복까지 980-1000 mg/일이다. 일 실시형태에서, 500 mg 클라리트로마이신의 2회 용량이 약 2 mg/mL의 용액 농도를 사용해 정맥내(IV) 주입으로서 투여된다. 1일 1 그램의 클라리트로마이신이 2일 내지 5일 기간 동안 정맥내(IV) 주입으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 1일 1 그램의 클라리트로마이신이 3일 기간 동안 정맥내(IV) 주입으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 1일 2회 500 mg 정제로서 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 제형 당 95 mg 내지 125 mg의 클라리트로마이신을 포함하는 고형 경구 제형의 성분으로 투여된다. 고형 제형은 1일 당 12회 이하로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라 바이러스를 치료하기 위한 방법은 제1 기간, 예컨대 2일 내지 5일 동안, 1일 1 그램의 클라리트로마이신을 정맥내 투여하는 단계에 이어서 제2 기간, 예컨대 제1 기간의 종료부터 피험체가 ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라 바이러스가 없고 제거될 때까지 1일 1 그램의 클라리트로마이신을 경구 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라 바이러스를 치료하기 위한 방법은 i) 1 그램/일 이하의 클라리트로마이신, ii) 600 mg/일 이하의 브리부딘, 브리부딘의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU를 포함하는 경구 제형, iii) 120 mg/일 이하의 경구 클로파지민 제형, 및 iv) 450 mg/일 이하의 경구 리파부틴 제형을 동시적으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 투여는 피험체가 ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라 바이러스가 없고 제거될 때까지의 기간 동안이다. 클라리트로마이신은 하기 화학식 6으로 표시된다:
화학식 6
프로염증성 사이토카인 예컨대 TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12 및 IFN-γ는 혈관 투과성을 증가시키고, 혈관 누수 및 염증성 부위로 호중구의 동원을 촉진하여 급성기 단백질의 생성을 자극한다. 임상 상태에서, 그들은 열 또는 저체온증, 및 말초 쇼크를 유도한다. 동물 모델에서 클라리트로마이신과 클로파지민 및/또는 리파부틴의 공동 투여는 프로염증성 사이토카인 예컨대 TNF-α 및 IL-6을 특이적으로 감소시키는데 효과적이다. 바이러스 감염 동안 TNF-α와 같은 대량의 프로염증성 사이토카인이 마크로파지로부터 분비된다. 상기 약물들의 조합은 효과적으로 프로염증성 사이토카인을 억제하고 바이러스의 내피 세포로의 진입을 용이하게 하는, 혈관 내피의 투과성을 감소시킨다.
클라리트로마이신은 효과적인 면역조절제이다. 리파부틴은 클라리트로마이신의 항미생물 및 세포간 효과를 향상시킨다. 부가적으로, 면역조절제로서 클라리트로마이신은 때때로 ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라 바이러스 감염에 존재하는, 패혈증을 갖는 환자에게 상당한 효능을 갖는다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 고형 경구 제형의 성분으로서 피험체에게 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 피험체에게 정맥내 주입으로서 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU의 경구 제형과 함께 피험체에게 정맥내 주입으로서 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 우파모스타트의 경구 제형과 함께 피험체에게 정맥내 주입으로 투여될 수 있다.
본원에 예시된 측면들에 따라서, 리파부틴 및 클라리트로마이신을 포함하는 조성물을 개시하고, 여기서 리파부틴 및 클라리트로마이신은 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자에게 함께 투여시, 환자를 치료하기에 유효한 양으로 존재한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다. 본원에 예시된 측면들에 따라서, 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법은 환자를 치료하기에 유효한 양으로 리파부틴 및 클라리트로마이신을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다.
본원에 예시된 측면들에 따라서, 본원은 클로파자민, 리파부틴 및 클라리트로마이신을 포함하는 조성물을 개시하고, 여기서 클로파자민, 리파부틴 및 클라리트로마이신은 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자에게 함께 투여시, 환자를 치료하는데 유효한 양으로 존재한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다. 본원에 예시된 측면들에 따라서, 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법은 환자를 치료하기에 유효한 양으로 클로파자민, 리파부틴 및 클라리트로마이신을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다.
일 실시형태에서, 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민은 단일 고형 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 리파부틴, 클라리트로마이신, 클로파지민, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서 클로파지민의 양은 클라리트로마이신의 양에 대해 5-18% w/w(예컨대, 7-16%, 9-14%, 9-12%, 10-15%, 또는 0-11% w/w) 및 리파부틴의 양에 대해 10-25% w/w(예컨대, 12-25%, 12-23%, 15-25%, 15-23%, 18-25%, 18-23%, 20-25%, 20-23%, 또는 21-23%)이다.
일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민을 8-10:18-20:1-2.5 w/w/w 비율(예를 들어, 8.5-9.5:18.5-19.5:1.5-2.5 w/w/w 비율 또는 9:19:2 비율, 여기서 각각의 변수는 ±0.5 또는 0.25로 가변적일 수 있음)로 포함한다. 일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민을 약 9:19:2 w/w/w 비율로 포함하고, 여기서 각각의 변수들은 ±2, 1, 0.5, 또는 0.25(예를 들어, 9±0.5:19±5:2±.0.5)로 가변적일 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 90 mg의 리파부틴(±30, 20, 10, 5, 2, 또는 1 mg), 190 mg의 클라리트로마이신(±60, 40, 20, 10, 5, 2, 또는 1 mg), 및 20 mg의 클로파지민(±10, 7, 5, 2, 또는 1 mg)을 포함한다. 일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 45 mg의 리파부틴(±15, 10, 7, 5, 2, 또는 1 mg), 95 mg의 클라리트로마이신(±30, 20, 10, 5, 2, 또는 1 mg), 및 10 mg의 클로파지민(±6, 5, 2, 또는 1 mg)을 포함한다.
실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 1 이상의 활성 성분의 생체이용률을 개선시킬 수 있는 흡수 향상제를 추가로 포함한다. 흡수 향상제의 양은 400-600% 또는 450-550% 또는 475-525%를 포함하여 클로파지민의 양에 대해 300-700% w/w일 수 있다. 일정 실시형태에서, 흡수 향상제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들어, 평균 분자량이 1000-15000 또는 5000-12000 또는 7000-9000 또는 7500-8500, 예를 들어 PEG 8000을 포함해, 200-20,000인 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 1 이상의 추가 부형제, 예컨대 MCC-타불로스 유형 200, Mg 스테아레이트, SLS-Emal 10Pwd HD, 폴리솔베이트(예컨대, 폴리솔베이트 80), 또는 이들 모두를 포함한, 이의 조합을 추가로 포함한다. 일부 예에서, 본원의 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리솔베이트, 예컨대 폴리솔베이트 80을 포함하고, 여기서 폴리솔베이트의 양은 클로파지민의 양에 대해 30-120% w/w(예컨대 50-100%, 50-85%, 또는 60-75%)이다.
일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 1 이상의 추가 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스(MCC) TABULOSE® SC 200), Mg 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS) EMAL® 10Pwd HD, 폴리솔베이트(예컨대, 폴리솔베이트 80), 또는 이들 전부를 포함한, 이의 조합을 추가로 포함한다. 일부 예에서, 본원의 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리솔베이트, 예컨대 폴리솔베이트 80을 포함하고, 여기서 폴리솔베이트의 양은 클로파지민의 양에 대해 30-120%(예컨대, 50-100%, 50-85%, 또는 60-75%)이다.
일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 분말 형태로 활성제를 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 이용가능하다. 일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 미세캡슐화된 형태로 활성제를 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 미세과립화된 형태로 활성제를 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태이다.
일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 분말화된 형태의 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민 중 적어도 하나를 포함하는 정제의 형태로 이용가능하다. 일부 예에서, 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민 중 2 또는 전부는 분말화된 형태이다. 일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 미세캡슐화된 형태인 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민 중 적어도 하나를 포함하는 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일부 예에서, 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민 중 2 또는 전부는 미세캡슐화된 형태이다. 일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 분말화된 형태의 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민 중 적어도 하나를 포함하는 정제 또는 캡슐 형태이고, 나머지 작용제는 미세캡슐화된 형태로 존재한다. 일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 미세과립화된 형태의 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민 중 1 이상을 포함하는 정제 또는 캡슐의 형태이다. 일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 캡슐 내에 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민 중 1 이상을 포함하는 정제의 형태, 정제 내에 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민 중 1 이상을 함유하는 캡슐의 형태, 다른 작용제를 함유하는 외부 캡슐 내에 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민 중 1 이상을 함유하는 캡슐의 형태, 또는 상기의 임의 조합이다. 일 실시형태에서, 본원의 고형 경구 제형은 클라리트로마이신 및 클로파지민을 함유하는 외부 캡슐 내에, 리파부틴을 함유하는 내부 캡슐을 포함하고, 여기서 클라리트로마이신 및 클로파지민은 분말화된 형태, 미세캡슐화된 형태, 또는 미세과립화된 형태로 존재할 수 있다.
놀랍게도, 비제한적으로, 클로파지민, 리파부틴, 클라리트로마이신, 또는 우파모스타트 중 적어도 하나와 브리부딘의 동시적인 투여를 포함한, 본원에 개시된 다수 약물의 동시적인 투여는 바이러스 감염을 방해, 제한 또는 예방하도록 ssRNA 바이러스 감염의 복제 기구를 억제할 수 있다.
놀랍게도, 비제한적으로, 클로파지민, 리파부틴, 클라리트로마이신, 또는 우파모스타트 중 적어도 하나와 브리부딘의 동시적인 투여를 포함한, 본원에 개시된 다수 약물의 동시적인 투여는 바이러스 감염을 방해, 제한, 또는 예방하도록 ssRNA 바이러스 감염의 복제 기구를 억제할 수 있다.
놀랍게도, 비제한적으로, 클로파지민, 리파부틴, 클라리트로마이신, 또는 우파모스타트 중 적어도 하나와 브리부딘의 동시적인 투여를 포함한, 본원에 개시된 다수 약물의 동시적인 투여는 퇴행성 변화 또는 이상을 방해, 제한 또는 예방하도록 ssRNA 바이러스 감염의 세포변성 효과를 억제할 수 있다.
본원에 예시된 측면들에 따라서, 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 브리부딘을 포함하는 조성물을 개시하고, 여기서 리파부틴, 클라리트로마이신 및 브리부딘은 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자에게 함께 투여시, 환자를 치료하기에 유효한 양으로 존재한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다.
본원에 예시된 측면에 따라서, 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법은 환자를 치료하기에 유효한 양으로 리파부틴, 클라리트로마이신 및 브리부딘을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다.
본원에 예시된 측면들에 따라서, ssRNA 바이러스 감염을 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU의 치료 유효량; 리파부틴의 치료 유효량; 및 클라리트로마이신의 치료 유효량의 동시적인 투여를 포함한다.
본원에 예시된 측면들에 따라서, ssRNA 바이러스 감염을 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법은 다음과 같은 동시적인 투여 단계를 포함한다: 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU의 치료 유효량을 포함하는 정제의 경구 투여 단계; 리파부틴을 포함하는 캡슐 또는 정제의 경구 투여 단계; 및 클라리트로마이신을 포함하는 캡슐 또는 정제의 경구 투여 단계, 여기서 리파부틴 및 클라리트로마이신은 동일한 캡슐 또는 정제에 존재할 수 있다.
본원에 예시된 측면들에 따라서, ssRNA 바이러스 감염을 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법은 다음과 같은 동시적인 투여 단계를 포함한다: 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU의 치료 유효량을 적절한 기간 동안 경구 투여하는 단계; 및 클로파지민, 리파부틴 또는 클라리트로마이신 중 적어도 하나의 치료 유효량을 적절한 기간 동안 투여하는 단계. 일 실시형태에서, BVDU의 치료 유효량은 성인의 경우 600 mg/일 이하이다. 일 실시형태에서, 600 mg이 단일 경구 제형으로 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 600 mg이 1일 4회 섭취되는 150 mg의 단일 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, BVDU의 치료 유효량은 성인의 경우 500 mg/일 이하이다. 일 실시형태에서, 500 mg이 단일 경구 제형으로서 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 500 mg이 1일 4회 섭취되는 125 mg의 단일 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, 클로파지민의 치료 유효량은 성인의 경우 1일에 약 50 mg 내지 약 300 mg이다. 일 실시형태에서, 클로파지민은 1일 1회 이상 고형 제형으로서 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴의 치료 유효량은 성인의 경우 1일에 약 45 mg 내지 약 480 mg이다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 클로파지민의 치료 유효량은 성인의 경우 1일에 약 50 mg 내지 약 300 mg이다. 일 실시형태에서, 클로파지민은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다.
본원에 예시된 측면들에 따라서, ssRNA 바이러스 감염을 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법은 다음과 같은 동시적인 투여 단계를 포함한다: 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU의 치료 유효량을 적절한 기간 동안 경구 투여하는 단계; 및 클로파지민 또는 리파부틴 중 적어도 하나를 포함하는 고형 경구 제형의 치료 유효량을 적절한 기간 동안 경구 투여하는 단계; 및 클라리트로마이신의 치료 유효량을 적절한 기간 동안 정맥내 주입으로 투여하는 단계. 일 실시형태에서, BVDU의 치료 유효량은 성인의 경우 600 mg/일 이하이다. 일 실시형태에서, 600 mg이 1일 1회 단일 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, 600 mg이 1일 4회 섭취되는 150 mg의 단일 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, BVDU의 치료 유효량은 성인의 경우 500 mg/일 이하이다. 일 실시형태에서, 500 mg이 1일 1회 단일 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, 500 mg이 1일 4회 섭취되는 125 mg의 단일 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신의 치료 유효량은 성인의 경우 1 일 1 그램 이하이다. 일 실시형태에서, 500 mg 클라리트로마이신의 2회 용량이 약 2 mg/mL의 용액 농도를 사용해, IV 주입으로 투여된다. 1일 1 그램의 클라리트로마이신은 2일 내지 5일의 기간 동안 IV 주입으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 1일 1 그램의 클라리트로마이신이 3일의 기간 동안 IV 주입으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 리파부틴의 치료 유효량은 성인의 경우 1일 480 mg 이하이다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 1일 1회 이상 정제로서 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 제형 당 45 mg 내지 60 mg의 리파부틴을 포함하는 고형 경구 제형의 성분으로 투여된다. 45 mg 내지 60 mg의 리파부틴을 포함하는 고형 제형이 1일 12회 이하로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 클로파지민의 치료 유효량은 성인의 경우 1일에 약 50 mg 내지 약 300 mg이다. 일 실시형태에서, 클로파지민은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 클로파지민은 제형 당 10 mg 내지 16 mg의 클로파지민을 포함하는 고형 경구 제형의 성분으로 투여된다.
본원에 예시된 측면들에 따라서, ssRNA 바이러스 감염을 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법은 다음과 같이 동시적인 투여 단계를 포함한다: 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU의 치료 유효량을 적절한 기간 동안 경구 투여하는 단계; 및 클라리트로마이신의 치료 유효량을 정맥내 주입으로 적절한 기간 동안 투여하는 단계. 일 실시형태에서, BVDU의 치료 유효량은 성인의 경우 600 mg/일 이하이다. 일 실시형태에서, 600 mg은 1일 1회 단일 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, 600 mg이 1일 4회 섭취도는 150 mg의 단일 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, BVDU의 치료 유효량은 성인의 경우 500 mg/일 이하이다. 일 실시형태에서, 500 mg이 단일 경구 제형으로 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 500 mg이 1일 4회 섭취되는 125 mg의 단일 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신의 치료 유효량은 성인의 경우 1일 1 그램 이하이다. 클라리트로마이신은 정맥내(IV) 주입으로 투여된다. 500 mg 클라리트로마이신의 2회 용량이 약 2 mg/mL의 용액 농도를 사용해, IV 주입으로 투여된다. 1일 1 그램의 클라리트로마이신이 2일 내지 5일의 기간 동안 IV 주입으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 1일 1 그램의 클라리트로마이신이 3일의 기간 동안 IV 주입으로 투여될 수 있다.
본원에 예시된 측면들에 따라서, ssRNA 바이러스 감염을 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법은 다음과 같은 동시적인 투여 단계를 포함한다: 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU의 치료 유효량을 적절한 기간 동안 경구 투여하는 단계; 클라리트로마이신을 포함하는 고형 경구 제형의 치료 유효량을 적절한 기간 동안 경구 투여하는 단계; 리파부틴을 포함하는 고형 경구 제형의 치료 유효량을 적절한 기간 동안 경구 투여하는 단계; 및 클로파지민을 포함하는 고형 경구 제형의 치료 유효량을 적절한 기간 동안 경구 투여하는 단계. 일 실시형태에서, BVDU의 치료 유효량은 성인의 경우 600 mg/일 이하이다. 일 실시형태에서, 600 mg이 단일 경구 제형으로 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 600 mg이 1일 4회 섭취되는 150 mg의 단일 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, BVDU의 치료 유효량은 성인의 경우 500 mg/일 이하이다. 일 실시형태에서, 500 mg이 1일 1회 단일 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, 500 mg이 1일 4회 섭취되는 125 mg의 단일 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신의 치료 유효량은 성인의 경우 1일 1 그램 이하이다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신은 1일 2회 500 mg 정제로서 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴의 치료 유효량은 성인의 경우 1일 480 mg 이하이다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 1일 1회 이상 정제로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴은 제형 당 45 mg 내지 60 mg의 리파부틴을 포함하는 고형 경구 제형의 성분으로 투여된다. 45 mg 내지 60 mg의 리파부틴을 포함하는 고형 제형은 1일 12회 이하로 투여된다. 일 실시형태에서, 클로파지민의 치료 유효량은 성인의 경우 1일 약 50 mg 내지 약 300 mg이다. 일 실시형태에서, 클로파지민은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 클로파지민은 제형 당 10 mg 내지 16 mg의 클로파지민을 포함하는 고형 경구 제형의 성분으로 투여된다.
일 실시형태에서, 클로파지민 및 브리부딘은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 클로파지민, 리파부틴, 및 브리부딘은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴 및 브리부딘은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신, 리파부틴, 및 브리부딘은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신, 클로파지민, 및 브리부딘은 1일 1회 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트, 클로파지민, 및 브리부딘은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트, 리파부틴, 클로파지민, 및 브리부딘은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트, 리파부틴, 및 브리부딘은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트, 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 브리부딘은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트, 브리부딘, 클라리트로마이신, 및 클로파지민은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 우파모스타트, 브리부딘, 클라리트로마이신, 리파부틴, 및 클로파지민은 1일 1회 이상 고형 제형으로 경구 투여된다.
일 실시형태에서, 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민은 단일 고형 경구 제형으로 투여된다. 일례에서, 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민은 다음의 양으로 제1 기간(예를 들어, 1주, 2주 또는 3주를 포함한 1-3주) 동안 매일 1회 공동 투여된다: (i) 80-100 mg의 리파부틴(예컨대, 85-95 mg 또는 90 mg±1.5 mg), (ii) 180-200 mg의 클라리트로마이신(예컨대, 185-195 mg 또는 190 mg±2 mg), 및 (iii) 15-25 mg의 클로파지민(예컨대, 17-23 mg 또는 20±1 mg). 상기 방법은 8-10:18-20:1-2.5 w/w/w 비율(예를 들어, 8.5-9.5:18.5-19.5:1.5-2.5 w/w/w 비율 또는 9:19:2 비율로서, 여기서 각 변수는 ±0.5 또는 0.25 비율로 가변적일 수 있음)을 유지하면서 제2 치료 기간(예를 들어, 4-10주) 동안 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민의 양을 연속적으로 증가시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 연속적으로 증가되는 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민의 양은 제2 치료 기간 동안 (i) 420-480 mg의 리파부틴(예컨대, 440-460 mg 또는 450 mg), 920-980 mg의 클라리트로마이신(예컨대, 940-960 mg 또는 950 mg), 및 (iii) 80-120 mg의 클로파지민(예컨대, 90-110 mg 또는 100 mg)의 최대량을 넘지 않는다. 일정 예에서, 연속적으로 증가하는 리파부틴, 클라리트로마이신, 및 클로파지민의 양은 a) 2주 동안 매일 1회 (i) 160-200 mg의 리파부틴(예컨대, 170-190 mg 또는 180 mg±2 mg), (ii) 360-400 mg의 클라리트로마이신(예컨대, 370-390 mg 또는 380 mg±2 mg), 및 (iii) 30-50 mg의 클로파지민(예컨대, 35-45 mg 또는 40 mg±1 mg); b) 2주 동안 매일 1회 (i) 250-290 mg의 리파부틴(예컨대, 260-280 mg 또는 270 mg±2 mg), (ii) 550-590 mg의 클라리트로마이신(예컨대, 560-580 mg 또는 570±2 mg), 및 (iii) 50-70 mg의 클로파지민(예컨대, 55-65 mg 또는 60 mg±1.5 mg); c) 2주 동안 매일 1회 (i) 340-380 mg의 리파부틴(예컨대, 350-370 mg 또는 360 mg±2 mg), (ii) 740-780 mg의 클라리트로마이신(예컨대, 750-770 mg 또는 760 mg±2 mg), 및 (iii) 60-100 mg의 클로파지민(예컨대, 70-90 mg 또는 80 mg±1.5 mg); 및 d) 2주 동안 매일 1회 (i) 420-480 mg의 리파부틴(예컨대, 440-460 mg 또는 450 mg±2 mg), (ii) 920-980 mg의 클라리트로마이신(예컨대, 940-960 mg 또는 950 mg±2 mg), 및 (iii) 80-120 mg의 클로파지민(예컨대, 90-110 mg 또는 100 mg±1.5 mg)을 포함한다. 일정 실시형태에서, 상기 방법은 상기 단계 d) 이후에, (i) 420-480 mg의 리파부틴(예컨대, 440-460 mg 또는 450 mg±2 mg), (ii) 920-980 mg의 클라리트로마이신(예컨대, 940-960 mg 또는 950 mg±2 mg), 및 (iii) 80-120 mg의 클로파지민(예컨대, 90-110 mg 또는 100 mg±1.5 mg)을 제3 치료 기간 동안 매일 1회로 동시에 공동 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 치료 기간은 1, 2, 4, 6, 8, 12주; 3, 6, 또는 12개월 또는 그 이상이다. 일 실시형태에서, 제3 치료 기간은 ssRNA 바이러스 감염과 연관된 증상이 감소될 때까지 계속되거나 또는 ssRNA 바이러스 질환이 통제 하에 있음을 의미하는 실험실 진단에 기인한다.
일 실시형태에서, 단일 고형 경구 제형은 리파부틴; 클라리트로마이신; 클로파지민; 흡수 향상제; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서 약학 조성물은 고형 경구 제형이고, 흡수 향상제는 클로파지민의 양에 대해 300% 내지 700% w/w이고, 클로파지민의 양은 클라리트로마이신의 양에 대해 10-15% w/w 및 리파부틴의 양에 대해 20-25% w/w이다.
일 실시형태에서, 단일 고형 경구 제형은 리파부틴; 클라리트로마이신; 클로파지민; 폴리에틸렌 글리콜; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 여기서 약학 조성물이 고형 경구 제형이고, 폴리에틸렌 글리콜은 (i) 평균 분자량이 1000-15000 달톤이고, (ii) 클로파지민의 양에 대해 300% 내지 700% w/w이고, 클로파지민의 양은 클라리트로마이신의 양에 대해 10-15% w/w 및 리파부틴의 양에 대해 20-25% w/w이다.
소형 열 충격 단백질(소형 Hsp)은 스트레스 조건에서 그들 폴딩을 상실하거나 또는 결과적으로 그들 코딩 서열에 돌연변이를 갖는 폴리펩티드에 대한 폴다제로서 작용하는 스트레스-유도된 분자 샤페론이다. 따라서 손상된 단백질에 의해 매개되는 유해한 효과에 대한 세포 보호가 세포에 제공된다. 이들 샤페론은 또한 단백질 입체형태 및 염증성 질환 및 암 병상에 대응하여 고도로 발현된다. 그들의 포스포-올리고머 조직에서의 특이적이고 가역적인 변형을 통해, 소형 Hsp는 다양한 유형의 손상 또는 병리적 상태에 대한 내성을 세포에 제공하기 위해 적절한 고객 단백질을 동반할 수 있다. 세포가 그들의 병리적 상태에 대해 보다 양호하게 대응하도록 도움으로써, 그들의 발현은 예컨대 병적 세포 퇴행으로 특징되는 질환에서는 이득이거나, 또는 그들이 종양 세포 생존에 필요한 경우에는 유해할 수 있다. 또한, 소형 Hsp는 세포에 의해 활발하게 방출되고 병상에 따라서 이중 효과를 갖는 면역원성 분자로서 작용할 수 있다. 다음의 5가지 Hsp 패밀리가 스트레스에 의해 유도된다: 70 kDa(HspA-Hsp70) 패밀리, 20-30 kDa(HspB-소형 Hsp, sHsp) 패밀리, 90 kDa(HspC-Hsp90) 패밀리, 60 kDa(HspD-Hsp60) 패밀리, 및 HspH(대형 Hsp) 패밀리.
본 발명의 아릴아다만탄 화합물은 시험관 내에서 SK2 활성을 선택적으로 억제할 수 있는 것으로 확인되었다. 이론에 비제한적으로, 스핀고신 키나제(SK)의 억제는 바이러스 단백질 발현 및 에볼라 바이러스 및 마르부르크 바이러스에 대한 수용체로 작용하는 세포 단백질을 발현하는 세포로부터의 감염성 바이러스 생성을 손상시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 본원에 예시된 측면들에 따라서, 아릴아다만탄 화합물을 포함하는 조성물을 개시하고, 여기서 아릴아다만탄 화합물은, 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자에게 투여시, 환자를 치료하기에 유효한 양으로 존재한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다. 본원에 예시된 측면에 따라서, 필로바이러스-매개 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법은 환자를 치료하기에 유효한 양으로 아릴아다만탄 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다.
기호 "―"대체로 사슬 내 2개 원자 사이의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3―O―CH2―CH(Ri)―CH3 는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 의미한다. 또한, 기호 "-"는 화합물에 대한 치환기의 부착 지점을 의미한다. 따라서, 예를 들어 아릴(C1-C6)알킬-은 알킬 모이어티에서 화합물에 부착된, 알킬아릴 기, 예컨대 벤질을 의미한다.
다수의 치환기가 구조에 부착된 것으로 표시되는 경우, 그 치환기들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다는 것을 이해한다. 따라서, 예를 들어, "1, 2, 또는 3개의 Rq 기로 임의로 치환된 Rm"은 Rm이 1, 2, 또는 3개 Rq 기로 치환되며 여기서 Rq 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 의미한다.
어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된"과 상호교환적으로 사용된다. 달리 언급하지 않으면, 임의로 치환된 기는 기의 각 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 각각의 치환기는 서로 독립적이다.
본원에서 사용시, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
용어 "이종원자"는 질소, 산소 또는 황을 의미하고, 질환 및 황의 임의의 산화된 형태, 및 임의의 염기성 질소의 4차화 형태를 포함한다. 또한 용어 "질소"는 복소환 고리의 치환가능한 질소를 포함한다. 예로서, 질소, 산소 또는 황에서 선택된 0-3개 이종원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴), NH(피롤리디닐) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐)일 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용시, 용어 "알킬"은 직쇄, 분지쇄 또는 환형("시클로알킬"이라고도 함) 기를 포함한 포화된 지방족 탄화수소를 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-, 세크-, 및 터트-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸 등을 포함한다. 바람직하게, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다(수치 범위, 예를 들어 "1-20"이 본원에서 명시될 때마다, 이는 기, 이 경우 알킬 기에, 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자, 3개 탄소 원자, 등 20개 탄소 원자를 포함해 그 이하로 함유될 수 있음을 의미함). 보다 바람직하게, 1 내지 10개 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬이다. 가장 바람직하게, 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 시클로알킬은 단환, 또는 다환 융합계일 수 있다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 아다만틸을 포함한다. 알킬 또는 시클로알킬 기는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 그러한 치환기의 예는 비제한적으로, 할로, 하이드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알크릴, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 복소환 라디칼, 및 (복소환 라디칼)옥시를 포함한다. 예에는 플루오로메틸, 하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시에틸, (2- 또는 3-퓨라닐)메틸, 시클로프로필메틸, 벤질옥시에틸, (3-피리디닐)메틸, (2-티에닐)에틸, 하이록시프로필, 아미노시클로헥실, 2-디메틸아미노부틸, 메톡시메틸, N-피리디닐에틸, 및 디에틸아미노에틸이 포함된다.
본원에서 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용시, 용어 "시클로알킬알킬"은 상기에 정의된 바와 같이, 알킬 기를 통해 부모 분자 모이어티에 부착된 C3-C10 시클로알킬 기를 의미한다. 시클로알킬알킬 기의 예는 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸에틸을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용시, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 기를 포함한, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 의미한다. 바람직하게, 알케닐 기는 2 내지 20개 탄소 원자를 갖는다. 보다 바람직하게, 2 내지 10개 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알케닐이다. 가장 바람직하게는, 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐이다. 알케닐 기는 1, 2, 3, 또는 그 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 그러한 치환기의 예는 비제한적으로, 할로, 하이드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알크릴, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 복소환 라디칼, 및 (복소환 라디칼)옥시를 포함한다. 이중 결합 및 치환기의 위치에 따라서, 있다면, 이중 결합의 기하학적 구조는 엔트게겐(E) 또는 추자멘(Z), 시스, 또는 트랜스일 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 시스-2-부테닐, 트랜스-2-부테닐, 및 2-하이록시-2-프로페닐을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용시, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 기를 포함하는, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 의미한다. 바람직하게, 알키닐 기는 2 내지 20개 탄소 원자를 갖는다. 보다 바람직하게, 2 내지 10개 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알키닐이다. 가장 바람직하게는, 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐이다. 알키닐 기는 1, 2, 3 또는 그 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 그러한 치환기의 예는 비제한적으로, 할로, 하이드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알크릴, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 복소환 라디칼, 및 (복소환 라디칼)옥시를 포함한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 및 2-하이록시-3-부틸닐을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용시, 용어 "알콕시"는 산소 가교를 통해 부모 분자 모이어티에 부착된 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 예는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다. 알콕시 라디칼은 "할로알콕시" 라디칼이 제공되도록, 1 이상의 할로 원자, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모로 추가로 치환될 수 있다. 그러한 라디칼의 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 플루오로에톡시를 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용시, 용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는 방향족 단화수소 고리계를 의미한다. 방향족 고리는 다른 방향족 탄화수소 고리 또는 비방향족 탄화수소 고리에 경우에 따라 융합되거나 또는 아니면 부착될 수 있다. 부가적으로, 아릴 기는 다양한 기 예컨대 수소, 할로, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 알킬아민, 카르복시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 아릴 기의 예는 예를 들어, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 벤조디옥솔, 및 비페닐을 포함한다. 비치환된 아릴 기의 바람직한 예는 페닐 및 비페닐을 포함한다. 바람직한 아릴 기 치환기는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시 및 알콕시를 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용시, 용어 "헤테로알킬"은 1 이상의 이종원자를 갖는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼로서 탄소 원자가 그 모이어티로 치환된 것이다. 그러한 헤테로알킬 기는 대안적으로 용어 에테르, 티오에테르, 아민 등을 사용해 표시한다.
본원에서 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용시, 용어 "헤테로시클릴은 이종원자가 질소, 황, 및 산소에서 선택되는, 포화, 부분 불포화 및 불포화된 이종원자-함유 고리 형상 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로시클릴 기는 고리계 내의 1 이상의 원자에서 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 복소환 고리는 1 이상의 옥소 기를 함유할 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용시, 용어 "헤테로시클로알킬"은 질소, 산소, 및 황에서 선택된 적어도 하나의 이종원자를 함유하는 비방향족 고리계를 의미한다. 헤테로시클로알킬 고리는 다른 헤테로시클로알킬 고리 및/또는 비방향족 탄화수소 고리에 경우에 따라 융합되거나 또는 아니면 부착될 수 있다. 바람직한 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 7개 구성원을 갖는다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 예를 들어, 피페라진, 몰폴린, 피페리딘, 테트라하이드로퓨란, 피롤리딘, 및 피라졸을 포함한다. 바람직한 단환식 헤테로시클로알킬 기는 피페리딜, 피페라지닐, 몰폴리닐, 피롤리디닐, 티오몰폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 또한 부분 불포화될 수 있다. 그러한 기의 예는 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로퓨릴, 및 디하이드로티아졸릴을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용시, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 및 황에서 선택된 적어도 하나의 이종원자를 함유하는 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴 고리는 1 이상의 헤테로아릴 고리, 방향족 또는 비방향족 탄화수소 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나 또는 아니면 부착될 수 있다. 부가적으로, 헤테로아릴 기는 고리계의 1 이상의 원자에서 치환되거나 또는 비치환될 수 있거나, 또는 1 이상의 옥소 기를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 예를 들어, 피리딘, 퓨란, 티오펜, 카바졸 및 피리미딘을 포함한다. 헤테로아릴 기의 바람직한 예는 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 벤조피라졸릴, 퓨리닐, 벤조옥사졸릴, 및 카바졸릴을 포함한다.
용어 "아실"은 알킬 기, 직쇄, 분지쇄 또는 환형이 이전에 기술된 바와 같은 H―C(O)― 또는 알킬-C(O)― 기를 의미한다. 예시적인 아실 기는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일, 및 카프로일을 포함한다.
용어 "아로일은 아릴 기가 이전에 기술된 바와 같은 아릴-C(O)― 기를 의미한다. 예시적인 아로일 기는 벤조일 및 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.
용어 "용매화물"은 1 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함하여, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 일정 예에서, 용매화물은 예를 들어 1 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 유입된 경우, 단리될 수 있다. "용매화물"은 용액상과 단리가능한 용매화물을 포함한다. 예시적인 용매화물은 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자(들)가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 아릴아다만탄 화합물의 예는 대체로 하기에 도시된 화학식 7로 표시되는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00009
화학식 7
상기 식에서,
L은 결합이거나 또는 ―C(R3,R4)―이고;
X는 ―C(R3,R4)N(R5)―, ―C(O)N(R4)―, ―N(R4)C(O)―, ―C(R4,R5)―, ―N(R4)―, ―O―, ―S―, ―C(O)―, ―S(O)2―, ―S(O)2N(R4)― 또는 ―N(R4)S(O)2―이고;
R1은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알카노일, ―COOH, ―OH, ―SH, ―S-알킬, ―CN, ―NO2, ―NH2, ―CO2(알킬), ―OC(O)알킬, 카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노- 또는 디알킬티오카바모일이고;
R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알카노일, ―COOH, ―OH, ―SH, ―S-알킬, ―CN, ―NO2, ―NH2, ―CO2(알킬), ―OC(O)알킬, 카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 모노- 또는 디알킬티오카바모일, 알킬-S-알킬, -헤테로아릴-아릴, -알킬-헤테로아릴-아릴, ―C(O)―NH-아릴, -알케닐-헤테로아릴, ―C(O)-헤테로아릴, 또는 -알케닐-헤테로아릴-아릴이고;
R3은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알카노일, 옥소(=O), ―COOH, ―OH, ―SH, ―S-알킬, ―CN, ―NO2, ―NH2, ―CO2(알킬), ―OC(O)알킬, 카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노- 또는 디알킬티오카바모일이고;
여기서 각각의 상기 R1, R2, 및 R3 기의 알킬 및 고리 부분은 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, ―OC(O)(C1-C6 알킬), ―C(O)O(C1-C6 알킬), ―CONR'R", ―OC(O)NR'R", ―NR'C(O)R", ―CF3, ―OCF3, ―OH, C1-C6 알콕시, 하이드록시알킬, ―CN, ―CO2H, ―SH, ―S-알킬, ―SOR'R", ―SO2R', ―NO2, 또는 NR'R"인 5개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 치환기의 각각의 알킬 부분은 할로겐, CN, OH, 및 NH2에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 추가로 치환되고,
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이고, 단 R3 및 R4가 동일한 탄소 상에 존재하고 R3이 옥소이면, R4는 부재한다.
화학식 7의 아릴아다만탄 화합물은 하기 화학식 I-1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00010
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알카노일, ―COOH, ―OH, ―SH, ―S-알킬, ―CN, ―NO2, ―NH2, ―CO2(알킬), ―OC(O)알킬, 카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노- 또는 디알킬티오카바모일이고;
R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알카노일, ―COOH, ―OH, ―SH, ―S-알킬, ―CN, ―NO2, ―NH2, ―CO2(알킬), ―OC(O)알킬, 카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 모노- 또는 디알킬티오카바모일, 알킬-S-알킬, -헤테로아릴-아릴, -알킬-헤테로아릴-아릴, ―NH-아릴, -알케닐-헤테로아릴, -헤테로아릴, ―NH-알킬, ―NH-시클로알킬, 또는 -알케닐-헤테로아릴-아릴이며,
여기서 각각의 상기 R1 및 R2 기의 알킬 및 고리 부분은 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, ―OC(O)(C1-C6 알킬), ―C(O)O(C1-C6 알킬), ―CONR'R", ―OC(O)NR'R", ―NR'C(O)R", ―CF3, ―OCF3, ―OH, C1-C6 알콕시, 하이드록시알킬, ―CN, ―CO2H, ―SH, ―S-알킬, ―SOR'R", ―SO2R', ―NO2, 또는 NR'R"인 5개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 여기서 치환기의 각각의 알킬 부분은 할로겐, CN, OH, NH2에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 추가로 치환된다.
화학식 7의 아릴아다만탄 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00011
상기 식에서,
Y는 ―C(R4,R5)―, ―N(R4)―, ―O―, 또는 ―C(O)―이고;
R1은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알카노일, ―COOH, ―OH, ―SH, ―S-알킬, ―CN, ―NO2, ―NH2, ―CO2(알킬), ―OC(O)알킬, 카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노- 또는 디알킬티오카바모일이고;
R2는 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알카노일, ―COOH, ―OH, ―SH, ―S-알킬, ―CN, ―NO2, ―NH2, ―CO2(알킬), ―OC(O)알킬, 카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 모노- 또는 디알킬티오카바모일, 알킬-S-알킬, -헤테로아릴-아릴, -알킬-헤테로아릴-아릴, ―C(O)―NH-아릴, -알케닐-헤테로아릴, ―C(O)-헤테로아릴, 또는 -알케닐-헤테로아릴-아릴이고;
R3은 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알카노일, 옥소(=O), ―COOH, ―OH, ―SH, ―S-알킬, ―CN, ―NO2, ―NH2, ―CO2(알킬), ―OC(O)알킬, 카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노- 또는 디알킬티오카바모일이고;
여기서 각각의 상기 R1, R2, 및 R3 기의 알킬 및 고리 부분은 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, ―OC(O)(C1-C6 알킬), ―C(O)O(C1-C6 알킬), ―CONR'R", ―OC(O)NR'R", ―NR'C(O)R", ―CF3, ―OCF3, ―OH, C1-C6 알콕시, 하이드록시알킬, ―CN, ―CO2H, ―SH, ―S-알킬, ―SOR'R", ―SO2R', ―NO2, 또는 NR'R"인 5개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 치환기의 각각의 알킬 부분은 할로겐, CN, OH, NH2에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 추가로 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
화학식 II의 화합물은
Y가 ―C(R4,R5)― 또는 ―N(R4)―이고;
R1이 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알카노일, ―COOH, ―OH, ―SH, ―S-알킬, ―CN, ―NO2, ―NH2, ―CO2(알킬), ―OC(O)알킬, 카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 또는 모노- 또는 디알킬티오카바모일이고;
R2가 H, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 아릴, 알킬아릴, 알케닐아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 알킬-헤테로시클로알킬, 아실, 아로일, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알카노일, ―COOH, ―OH, ―SH, ―S-알킬, ―CN, ―NO2, ―NH2, ―CO2(알킬), ―OC(O)알킬, 카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노카바모일, 모노- 또는 디알킬카바모일, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 티오카바모일, 모노- 또는 디알킬티오카바모일, 알킬-S-알킬, -헤테로아릴-아릴, -알킬-헤테로아릴-아릴, ―C(O)―NH-아릴, -알케닐-헤테로아릴, ―C(O)-헤테로아릴, 또는 -알케닐-헤테로아릴-아릴이며;
여기서 각각의 상기 R1 및 R2 기의 알킬 및 고리 부분은 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, ―OC(O)(C1-C6 알킬), ―C(O)O(C1-C6 알킬), ―CONR4R5, ―OC(O)NR4R5, ―NR4C(O)R5, ―CF3, ―OCF3, ―OH, C1-C6 알콕시, 하이드록시알킬, ―CN, ―CO2H, ―SH, ―S-알킬, ―SOR4R5, ―SO2R4R5, ―NO2, 또는 NR4R5인 5개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 치환기의 각 알킬 부분은 할로겐, CN, OH, NH2에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 추가로 치환되며,
R3은 H, 알킬, 또는 옥소(=O)이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬
인 것을 포함한다.
대표적인 화학식 II의 화합물은 다음의 화합물들을 포함한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
대표적인 화학식 I-1의 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pct00024
Figure pct00025
본 발명의 특히 바람직한 아릴아다만탄 화합물은 이하에 예시되어 있고 ABC294640 [3-(4-클로로페닐)-아다만탄-1-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)아미드]라고 한다:
Figure pct00026
일 실시형태에서, 본 발명의 아릴아다만탄 화합물은 하기 화학식 8의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택된다:
Figure pct00027
화학식 8
상기 식에서,
○ R1은 H, Cl 또는 F이고;
○ R2는 H 또는 알킬이고;
○ m은 0, 1 또는 2이고;
○ n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
○ 각각의 R3은 독립적으로 H, ―C(O)알킬, ―C(O)CH2CH2C(O)OH, R4, ―C(O)NR5R6, ―P(O)(OR7)2 또는 글루코실이고, 단 적어도 하나의 R3은 H가 아니고,
○ 여기서,
■ R4는 에스테르로서 카르복실 모이어티를 통해 연결된 천연 또는 비천연 아미노산이고,
■ R5는 H 또는 알킬이고,
■ R6는 H 또는 알킬이고,
각각의 R7은 독립적으로 H 또는 알킬이다.
상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시형태에서,
Figure pct00028
모이어티는 적어도 하나의 카테콜 ―OH 치환을 갖는 카테콜이다. 예를 들어, 일 실시형태에서,
Figure pct00029
모이어티는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00030
상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 일 실시형태에서,
Figure pct00031
모이어티는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00032
본 발명의 특히 바람직한 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1=Cl, R2=H, m=2, n=2, 및 각각의 R3=―C(O)알킬, 특히 ―C(O)CH3를 갖는다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은:
. 아세트산 2-아세톡시-5-(2-{[3-(4-클로로페닐)-아다만탄-1-카르보닐]-아미노}에틸)페닐 에스테르;
. 프로피온산 2-프로피오닐옥시-5-(2-{[3-(4-클로로페닐)-아다만탄-1-카르보닐]-아미노}에틸)페닐 에스테르;
. 부티르산 2-부티릴옥시-5-(2-{[3-(4-클로로페닐)-아다만탄-1-카르보닐]-아미노}에틸)페닐 에스테르;
. 이소부티르산 5-(2-{[3-(4-클로로페닐)아다만탄-1-카르보닐]아미노}에틸)-2-하이드록시페닐 에스테르; 및
. 2-아미노-3-메틸-부티르산 5-(2-{[3-(4-클로로페닐)아다만탄-1-카르보닐]아미노}에틸)-2-하이드록시페닐 에스테르
를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 아릴아다만탄 화합물은 하기에 예시하였고 ABC294735 [3-(4-클로로페닐)아다만탄-1-카르복실산 [2-(3,4-디하이드록시페닐)에틸]아미드]라고 한다:
Figure pct00033
경구 투여용 고형 제형은 약학적으로 허용되는 결합제, 감미제, 붕해제, 희석제, 향미제, 코팅제, 보존제, 윤활제, 및/또는 시간 지연제를 함유할 수 있다. 적합한 결합제는 검 아카시아, 젤라틴, 옥수수 전분, 검 트라가칸트, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 적합한 감미제는 수크로스, 락토스, 포도당, 아스파탐 또는 사카린을 포함한다. 적합한 붕해제는 옥수수 전분, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검, 벤토나이트, 알긴산 또는 한천을 포함한다. 적합한 희석제는 락토스, 솔비톨, 만니톨, 덱스트로스, 카올린, 셀룰로스, 탄산칼슘, 규산칼슘 또는 인산이칼슘을 포함한다. 적합한 향미제는 페퍼민트 오일, 노루발풀 오일, 체리, 오렌지, 또는 라즈베리 향을 함유할 수 있다. 적합한 코팅제는 중합체 또는 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 공중합체 및/또는 그들의 에스테르, 왁스, 지방 알콜, 제인, 셀락 또는 글루텐을 포함한다. 적합한 보존제는 벤조산나트륨, 비타민 E, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 메틸, 파라벤, 프로필 파라벤 또는 중아황산나트륨을 포함한다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 올레산나트륨, 염화나트륨 또는 탈크를 포함한다. 적합한 시간 지연제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함한다.
일 실시형태에서, 본원은 i) 항바이러스 약물의 치료 유효량; 및 ii) 적어도 하나의 항-비정형 마이코박테리아제의 치료 유효량을 동시적으로 투여하여서, ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스를 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 항바이러스 약물은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU이다. 적합한 항-비정형 마이코박테리아제는 비제한적으로, 클라리트로마이신, 리파부틴, 리팜시핀, 아지트로마이신, 옥시트로마이신, 아미카신, 클로파지민, 에탐부톨 오프록사신, 시프로프록사신 및 옥사졸리디논을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-비정형 마이코박테리아제는 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민 중 적어도 하나에서 선택된다. 일 실시형태에서, 항-비정형 마이코박테리아제는 클로파지민이다. 일 실시형태에서, 항-비정형 마이코박테리아제 클로파지민은 단일 고형 경구 제형으로 투여된다.
일 실시형태에서, i) 항바이러스 약물의 치료 유효량; ii) 리파부틴의 치료 유효량; iii) 클로파지민의 치료 유효량; 및 iv) 클라리트로마이신의 치료 유효량을 동시적으로 투여하여, ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라 바이러스를 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 항바이러스 약물은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU이다.
일 실시형태에서, 본원은 i) 항바이러스제의 치료 유효량 및 ii) 클로파자민의 치료 유효량의 동시적인 투여에 의해, ssRNA 바이러스 감염, 예를 들어 비제한적으로, 에볼라 바이러스를 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 항바이러스 약물은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU이다.
일 실시형태에서, 본원은 i) 항바이러스 약물의 치료 유효량; ii) 리파부틴의 치료 유효량; 및 iii) 클로파지민의 치료 유효량을 동시적으로 투여하여, ssRNA, 예를 들어 비제한적으로, 에볼라 바이러스를 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 항바이러스 약물은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU이다. 일 실시형태에서, 리파부틴 및 클로파지민은 단일 고형 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴 및 클로파지민은 개별 고형 경구 제형으로 투여된다.
일 실시형태에서, 본원은 i) 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU의 치료 유효량, 및 ii) 클라리트로마이신의 치료 유효량을 정맥내 주입으로서 동시적으로 투여하여, ssRNA 바이러스 감염, 예를 들어, 비제한적으로, 에볼라 바이러스를 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본원은 아릴아다만틴 화합물의 치료 유효량을 투여하여, ssRNA 바이러스 감염, 예를 들어, 비제한적으로, 에볼라 바이러스를 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 아릴아다만탄 화합물은 화학식 7의 화합물에서 선택된다.
일 실시형태에서, 본원은 i) 브리부딘, 브리부딘(BVDU)의 활성 대사산물, BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU의 치료 유효량, 및 ii) 아릴아다만탄 화합물의 치료 유효량을 동시적으로 투여하여, ssRNA 바이러스 감염, 예를 들어, 비제한적으로, 에볼라 바이러스를 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 아릴아다만탄 화합물은 화학식 7의 화합물에서 선택된다.
일 실시형태에서, 본원은 i) 항바이러스 약물의 치료 유효량; ii) 적어도 하나의 항-비정형 마이코박테리아제의 치료 유효량; 및 iii) 아릴아다만탄 화합물의 치료 유효량을 동시적으로 투여하여, ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스를 갖는 피험체를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 항바이러스 약물은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU이다. 적합한 항-비정형 마이코박테리아제는 비제한적으로, 클라리트로마이신, 리파부틴, 리팜시핀, 아지트로마이신, 옥시트로마이신, 아미카신, 클로파지민, 에탐부톨 오프록사신, 시프로프록사신 및 옥사졸리디논을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-비정형 마이코박테리아제는 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민 중 적어도 하나에서 선택된다. 일 실시형태에서, 항-비정형 마이코박테리아제는 클로파지민이다. 일 실시형태에서, 항-비정형 마이코박테리아제 클로파지민은 단일 고형 경구 제형으로서 투여된다. 일 실시형태에서 아릴아다만탄 화합물은 화학식 7의 화합물에서 선택된다.
일 실시형태에서, ssRNA 바이러스 감염, 예컨대 에볼라 바이러스에 대한 치료는 피험체에게 정맥내 수액(IV)을 제공하여 전해질(체내 염)을 균형맞추는 단계; 피험체의 산소 상태 및 혈압을 유지시키는 단계; 및 i) 항바이러스 약물의 치료 유효량; ii) 리파부틴의 치료 유효량; iii) 클로파지민의 치료 유효량; 및 iv) 클라리트로마이신의 치료 유효량을 동시적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 항바이러스 약물은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU를 포함한다.
일 실시형태에서, ssRNA 바이러스 감염, 예를 들어, 비제한적으로, 에볼라 바이러스에 대한 치료는 피험체에게 정맥내 수액(IV)을 제공하여 전해질(체내 염)을 균형맞추는 단계; 피험체의 산소 상태 및 혈압을 유지시키는 단계; 및 i) 항바이러스 약물의 치료 유효량; 및 ii) 클로파지민의 치료 유효량을 동시적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 항바이러스 약물은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU이다.
일 실시형태에서, ssRNA 바이러스 감염, 예를 들어, 비제한적으로, 에볼라 바이러스에 대한 치료는 피험체에게 정맥내 수액(IV)을 제공하여 전해질(체내 염)을 균형맞추는 단계; 피험체의 산소 상태 및 혈압을 유지시키는 단계; 및 i) 항바이러스 약물의 치료 유효량; ii) 클로파지민의 치료 유효량; 및 iii) 리파부틴의 치료 유효량을 동시적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 항바이러스 약물은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU이다. 일 실시형태에서, 리파부틴 및 클로파지민은 단일 고형 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서, 리파부틴 및 클로파지민은 개별 고형 경구 제형으로 투여된다.
일 실시형태에서, ssRNA 바이러스 감염, 예를 들어, 비제한적으로, 에볼라 바이러스에 대한 치료는 피험체에게 정맥내 수액(IV)을 제공하여 전해질(체내 염)을 균형맞추는 단계; 피험체의 산소 상태 및 혈압을 유지시키는 단계; 및 i) 항바이러스 약물의 치료 유효량; 및 ii) 클라리트로마이신의 치료 유효량을 정맥내 주입으로 동시적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 항바이러스 약물은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU이다.
일 실시형태에서, ssRNA 바이러스 감염, 예를 들어, 비제한적으로, 에볼라 바이러스에 대한 치료는 피험체에게 정맥내 수액(IV)을 제공하여 전해질(체내 염)을 균형맞추는 단계; 피험체의 산소 상태 및 혈압을 유지시키는 단계; 및 아릴아다만탄 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 아릴아다만탄 화합물은 화학식 7의 화합물에서 선택된다.
일 실시형태에서, ssRNA 바이러스 감염, 예를 들어, 비제한적으로, 에볼라 바이러스에 대한 치료는 피험체에게 정맥내 수액(IV)을 제공하여 전해질(체내 염)을 균형맞추는 단계; 피험체의 산소 상태 및 혈압을 유지시키는 단계; 및 i) 항바이러스 약물의 치료 유효량; 및 ii) 적어도 하나의 항-비정형 마이코박테리아제의 치료 유효량을 동시적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 항바이러스 약물은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU이다. 적합한 항-비정형 마이코박테리아제는 비제한적으로, 클라리트로마이신, 리파부틴, 리팜시핀, 아지트로마이신, 옥시트로마이신, 아미카신, 클로파지민, 에탐부톨 오프록사신, 시프로프록사신 및 옥사졸리디논을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-비정형 마이코박테리아제는 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민 중 적어도 하나에서 선택된다. 일 실시형태에서, 항-비정형 마이코박테리아제는 클로파지민이다. 일 실시형태에서, 항-비정형 마이코박테리아제 클로파지민은 단일 고형 경구 제형으로 투여된다.
일 실시형태에서, ssRNA 바이러스 감염, 예를 들어, 비제한적으로, 에볼라 바이러스에 대한 치료는 피험체에게 정맥내 수액(IV)을 제공하여 전해질(체내 염)을 균형맞추는 단계; 피험체의 산소 상태 및 혈압을 유지시키는 단계; 및 i) 항바이러스 약물의 치료 유효량; ii) 적어도 하나의 항-비정형 마이코박테리아제의 치료 유효량; 및 iii) 아릴아다만탄 화합물의 치료 유효량을 동시적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 항바이러스 약물은 브리부딘(BVDU), BVDU의 활성 대사산물, 이의 염, 또는 보호 또는 이의 프로드러그 형태의 BVDU이다. 적합한 항-비정형 마이코박테리아제는 비제한적으로, 클라리트로마이신, 리파부틴, 리팜시핀, 아지트로마이신, 옥시트로마이신, 아미카신, 클로파지민, 에탐부톨 오프록사신, 시프로프록사신 및 옥사졸리디논을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-비정형 마이코박테리아제는 리파부틴, 클라리트로마이신 및 클로파지민 중 적어도 하나에서 선택된다. 일 실시형태에서, 항-비정형 마이코박테리아제는 클로파지민이다. 일 실시형태에서, 항-비정형 마이코박테리아제 클로파지민은 단일 고형 경구 제형으로 투여된다. 일 실시형태에서 아릴아다만탄 화합물은 화학식 7의 화합물에서 선택된다.
바람직하다면, 본 발명의 화합물은 당분야에 일반적으로 공지된 방법을 이용해 다른 조합 또는 단일 작용제들이 바이러스 질환(예를 들어, 본원에 기술된 것들)을 억제하는데 있어 본 발명의 조합만큼 효과적인지 여부를 측정하기 위한 기계적 검정법에 적용될 수 있다. 예를 들어, 후보 화합물을 단독으로 또는 (예를 들어, 본원에 기술된 것과 같은, 바이러스 복제를 억제하는 작용제와)조합하여 시험되어 세포(예를 들어, 간 세포 예컨대 HepG2, 신장 상피 세포 예컨대 293T, 마크로파지 예컨대 THP-1, 또는 단리된 초대 세포)에 적용될 수 있다. 적합한 시간 후, 바이러스 복제 또는 이들 세포의 부하를 조사한다. 바이러스 복제 또는 바이러스 부하의 감소는, 바이러스 질환을 치료하기 위한 효과적인 작용제로서 후보 화합물 또는 작용제의 조합을 동정한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 피험체에게 투여시, 필로바이러스-매개 질환을 치료하는 화합물(들)의 농도를 생성시키는, 화합물(들)의 제제(들)를 포함할 수 있다. 화합물(들)은 임의의 적절한 양으로 임의의 적합한 담체 물질에 함유될 수 있고, 일반적으로 조성물의 총 중량의 1-95 중량%의 양으로 존재한다. 조성물은 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내 또는 근육내), 직장, 피부학적, 피부, 코, 질, 흡입, 피부(팻치), 안구, 척추강내, 또는 두개내 투여 경로에 적합한 제형으로 제공된다. 따라서, 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 현탁물, 에멀션, 용액, 하이드로겔을 포함한 겔, 페이스트, 연고, 크림, 플라스터, 드렌치, 삼투압 전달 장치, 좌제, 관장제, 주사제, 임플란트, 스프레이, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 약학 조성물은 통상의 약학적 관례에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명에 따르거나 또는 본 발명의 방법에서 사용되는 약학 조성물은 투여 시 즉시 또는 투여 후 임의의 예정 시간 또는 기간에 활성 화합물을 방출하도록 제제화될 수 있다. 후자의 조성물 유형은 일반적으로 제어 방출 제제라고 알려져 있으며, (i) 장기간 동안 체내에서 본 발명의 작용제(들)의 실질적으로 일정한 농도를 생성시키는 제제; (ii) 예정된 지체 시간 후 장기간 동안 체내에서 본 발명의 작용제(들)의 실질적으로 일정한 농도를 생성시키는 제제; (iii) 작용제(들)의 혈장 수준의 변동(톱니 동역학적 패턴)과 연관된 바람직하지 않은 부작용을 동시적으로 최소화하면서 체내에서 작용제(들)의 비교적 일정하고, 효과적인 수준을 유지하여 예정 기간 동안 작용제(들) 작용을 지속시키는 제제; (iv) 예를 들어, 질환 조직 또는 장기 내에 또는 그에 인접한 제어 방출 조성물의 공간적 배치로, 작용제(들)의 작용을 국재화시키는 제제; (v) 예를 들어, 1주 당 1회 또는 2주마다 1회 조성물을 투여하여, 투약의 편이성을 확보하는 제제; 및 (vi) 특정 표적 세포 유형에 조합물을 전달하도록 담체 또는 화학 유도체를 사용해 작용제(들)의 작용을 표적화하는 제제를 포함한다.
임의의 수많은 전략들은 방출 속도가 대상 화합물의 대사 속도보다 더 큰 제어 방출을 획득하는 것을 추구한다. 일례에서, 제어 방출은 예를 들어, 다양한 유형의 제어 방출 조성물 및 코팅물을 포함한, 다양한 제제 변수 및 성분들의 적절한 선택으로 획득된다. 따라서, 화합물(들)은 투여 시, 제어된 방식으로 화합물(들)을 방출하는 약학 조성물로 적절한 부형제와 함께 제제화된다. 예는 단일 또는 다수 유닛 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 현탁물, 에멀션, 미세캡슐, 분자 착체, 미세구, 나노입자, 팻치 및 리포솜을 포함한다.
화합물의 투여를 단일 제제 및 모든 조합 화합물에 대한 전달 방법에 국한하고자 의도하지 않는다. 조합물은 예를 들어, 임의의 상기에 기술된 제제 및 방법을 사용해 조합의 각 화합물에 대해 개별 제제 및/또는 전달 방법을 사용해 투여될 수 있다. 일례에서, 제1 작용제는 경구로 전달되고, 제2 작용제는 정맥내로 전달된다.
화합물의 용량 또는 화합물의 조합은 투여 방법, 치료하려는 질환의 유형, 감염의 중증도, 감염 초기 또는 후기에 투여가 먼저 일어났는지 여부, 치료하려는 환자의 연령, 체중, 및 건강을 포함한, 몇몇 인자들에 의존적이다. 본원에서 동정한 작용제의 상승적인 쌍을 포함한 조합의 경우, 항바이러스제에 대해 권고되는 용량은 문헌 [Physician's Desk Reference, 69th Edition (2015)]에서 제공되는 바와 같은 권고 용량보다 적거나 또는 같을 수 있다.
상기에 기술된 바와 같이, 대상 화합물(들)은 정제, 캡슐, 엘릭시르 또는 시럽의 형태로 경구 투여되거나, 또는 좌제의 형태로 직장 투여될 수 있다. 화합물의 비경구 투여는 예를 들어, 염수 용액의 형태로, 또는 리포솜에 도입된 화합물(들)로 적합하게 수행될 수 있다. 화합물 그 자체가 용해되기에 충분하게 가용성이 아닌 경우, 가용화제 예컨대 에탄올이 적용될 수 있다. 화합물의 올바른 용량은 인간에서 그 독성을 비롯하여, 바이러스 복제 검정법에서 화합물의 효능을 조사하여 결정할 수 있다.
본 발명의 작용제는 또한 바이러스 질환에 관여되는 생물학적 경로에 관한 기전 정보를 밝히는 유용한 도구이다. 그러한 정보는 바이러스 질환을 치료하거나, 예방하거나 또는 감소시키기 위한 신규한 조합 또는 단일 작용제의 개발을 이끌 수 있다. 생물학적 경로를 결정하는 당분야에 공지된 방법들을 이용해 바이러스에 감염된 세포(예를 들어, 초대 마크로파지 세포)를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 영향받는 경로, 또는 경로들의 네트워크를 결정할 수 있다. 그러한 방법들은 미처리, 양성 또는 음성 대조군 화합물, 및/또는 신규한 단일 작용제 및 조합과 비교해 본 발명의 화합물과 접촉 후 발현 또는 억제되는 세포 성분 분석, 또는 세포 또는 바이러스의 일부 다른 활성, 예컨대 효소 활성, 영양분 섭취, 및 증식의 분석을 포함한다. 분석되는 세포 성분은 유전자 전사물, 및 단백질 발현을 포함한다. 적합한 방법은 표준 생화학 기술, 본 발명의 화합물의 방사능표지(예를 들어, 14C 또는 3H 표지), 및 예를 들어, 2D 겔을 사용해, 단백질에 결합하는 화합물 관찰, 유전자 발현 프로파일링을 포함한다. 동정되면, 그러한 화합물은 생체내 모델(예를 들어, 넉아웃 또는 유전자이식 마우스)에서 사용하여 그 도구를 추가 검증하거나 또는 바이러스 질환을 치료하는 신규한 작용제 또는 전략을 개발할 수 있다.
[ 실시예 ]
이하 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 예시하려는 것이다.
실시예 1 : 시험관 내 스크리닝 실험
스크리닝 실험인, 시험관 내 플라크 검정법은 세포 배양에서 ssRNA 바이러스의 복제의 측정가능한 억제에 관한 결과를 제공하였다.
이러한 검정법을 수행하기 위해서, 초대 인간 마크로파지 세포를 100 ㎕ 10% RPMI 1640 배지(바이오코트 콜라겐 I-코딩된 96웰 플레이트) 중에 1× 105 세포/웰로 파종하였다. 다음 날, 배지를 제거하고 상이한 농도의 약물이 함유된 100 ㎕의 배지를 한(1) 시간 동안 부가하였다. 이후에, 15 ㎕의 바이러스 배지 혼합물을 한(1) 시간 동안 각 웰에 부가하였다(0.01, 0.1 또는 1.0의 감염 다중도(MOI)). 바이러스 접종물을 제거하고 상이한 농도의 약물을 함유하는 100 ㎕의 배지를 부가하였다. 플레이트를 37℃ 항온반응기에서 48시간 동안 유지시켰다. 감염 후 48시간 후에, 상등액을 플라크 검정을 위해 회수하고 플레이트를 10% NBF로 고정시켰다. 7. 다음으로 플레이트를 항-EBOV VP40으로 염색시켰다. 플레이트를 PBS로 3회 세척하여 NBF를 제거하였다. 세포를 실온에서 5분간 PBS 중 0.25% Triton X-100로 투과시켰다. 플레이트를 다시 3회 PBS로 세척한 후, PBS 중 10% BSA로 30분간 37℃에서 차단시켰다. 세포를 37℃에서 2시간 동안 3% BSA(PBS 중)에서 1:1000의 1차 항체(항-EBOV Vp40 BMD004B007)로 염색시켰다. 플레이트를 다시 3회 PBS로 세척하고 37℃에서 45분간 3% BSA(PBS 중)에서 1:2000의 2차 항체(Alex-488 접합된 염소 항-마우스 IgG)로 염색하였다. 플레이트를 다시 3회 PBS로 세척하고 10분간 실온에서 Horst로 염색하였다. 플레이트를 3회 PBS로 세척한 후 PerkinElmer Operetta® 하이 컨텐트 영상화 시스템을 이용해 스캔하였다. 감염된 세포의 비율을 측정하고 Harmony® 하이 컨텐트 영상화 및 분석 소프트웨어가 구비된 Operetta® 하이 컨텐트 영상화 시스템을 이용해 분석하였다.
초대 인간 마크로파지 세포를 100 ㎕ 10% RPMI 1640 배지(바이오코트 콜라겐 I-코팅된 96웰 플레이트)에 1×105 세포/웰로 파종하였다. 다음 날, 배지를 제거하고 상이한 농도의 약물이 함유된 100 ㎕ 배지를 부가하였다. 치료 후 48시간에, 세포독성을 도진도(Dojindo)의 고도의 수용성 테트라졸륨 염(WST)을 활용하는 도진도 세포 계측 키트-8(CCK-8)을 이용해 측정하였다. WST-8은 전자 매개인자 존재 하에 감소시 수용성 포르마잔 염료를 생성시킨다. 생존능은 100% 생존능으로 설정된, 미처리 세포 대조군에 대해 계산하였다.
상기에 기술된 검정법을 이용하여 초대 인간 마크로파지 세포에서 에볼라 바이러스의 복제를 억제하는 약물을 동정하였다.
이하의 표는 시험된 약물의 농도 및 약물 조합 목록과 초대 인간 마크로파지 세포 독성에 대한 그들 효과를 제공한다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
이들 결과를 기초로, 약물의 특정 농도 및 조합을 시험하여 그들이 에볼라 바이러스의 복제를 억제할 수 있는지 여부를 결정하였다.
하기 표는 초대 마크로파지 세포에 대해 무독성이고 에볼라 바이러스의 감염 감소를 제공하는 약물의 농도 및 약물 조합의 요약을 제공한다.
Figure pct00041
클라리트로마이신 단독은 초대 마크로파지에서 EVOB 감염을 억제할 수 있다. 리파부틴과 클라리트로마이신을 함께 투여하는 경우에 상승 효과가 나타났다.
예측 실시예
실시예 2 : 생체 내 스크리닝 실험 - 에볼라 - 인간이외 영장류
레서스 마카크(Rhesus macaque)를 이용해 적절한 기간 동안 본 발명의 작용제 또는 본 발명의 작용제의 조합의 투여가 바이러스 복제를 억제하거나, 바이러스 부하를 감소시키거나, 또는 에볼라와 연관된 적어도 하나의 증상을 감소시킬 수 있는지 여부를 측정한다. 실험은 예를 들어 EBOV-K의 4,000　×　중간 조직 배양 감염 용량(TCID50)(또는 2,512 플라크-형성 유닛(p.f.u.))으로 치명적인 근육내 공격 후 적어도 1일에 시작하여, 적절한 기간 동안 본 발명의 작용제 단독 및 본 발명의 작용제들을 함께 다양한 용량으로 투약받는 실험 부문 당 동일한 마리수의 인간이외 영장류(NHP)로 이루어진다. 각 실험 부분의 NHP는 감염 후 다른 시점, 예컨대 감염 후 30분 내지 75분(그룹 1), 24시간(그룹 2), 48시간(그룹 3), 및 72시간(그룹 4)에 작용제 또는 작용제들을 투약받는 상이한 그룹으로 분할되고, 적어도 하나의 1일 용량을 포함함을 고려한다. 실험 부문으로서 동일한 수의 NHP로 이루어진 대조군 동물은 인산염-완충 염수(PBS)를 받는다. 각 그룹에 대한 캐플란-마이어 곡선을 생성시키고 임상 점수 및 체온(직장 온도)을 측정한다. 또한, TCID50에 의한 바이러스 역가(EBOC 바이러스혈증)를 측정한다. 비제한적으로, 백혈구 세포 계측, 림프구 계측, 림프구 비율, 혈소판 계측, 호중구 계측, 호중구 비율, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 알칼리 포스파타제, 혈액 우레아 질소, 크레아틴 및 포도당을 포함한, 혈액 계측 및 혈청 생화학을 측정한다.
실시예 3 : 생체 내 스크리닝 실험 - 마르부르크 - 인간외 영장류
레서스 마카크를 이용해 적절한 기간 동안 본 발명의 작용제 또는 본 발명의 작용제들의 조합의 투여가 바이러스 복제를 억제하거나, 바이러스 부하를 감소시키거나, 또는 마르부르크와 연관된 적어도 하나의 증상을 감소시킬 수 있는지 여부를 결정한다. 실험은 MARV-앙골라의 치사 용량 후 적어도 1일에 시작하는, 적절한 기간 동안 본 발명의 작용제 단독 및 본 발명의 작용제들을 함께 다양한 용량으로 투약받는 실험 부분 당 동일한 마릿수의 인간외 영장류(NHP)로 이루어진다. 각 실험의 NHP는 감염 후 상이한 시점, 예컨대 감염 후 30분 내지 75분(그룹 1), 24시간(그룹 2), 48시간(그룹 3), 및 72시간(그룹 4)에 작용제 또는 작용제들을 투약받는 상이한 그룹으로 분할되고, 적어도 하나의 1일 용량을 포함함을 고려한다. 실험 부분으로서 동일한 마릿수의 NHP로 이루어진 대조군 동물은 인산염-완충 염수(PBS)를 투약받는다. 각 그룹에 대한 캐플란-마이어 곡선을 생성시키고 임상 점수 및 체온(직장 온도)을 측정한다. 또한, TCID50에 의한 바이러스 역가를 측정한다. 비제한적으로, 백혈구 세포 계측, 림프구 계측, 림프구 비율, 혈소판 계측, 호중구 계측, 호중구 비율, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 알칼리 포스파타제, 혈액 우레아 질소, 크레아틴 및 포도당을 포함한, 혈액 계측 및 혈청 생화학을 측정한다.
본 발명의 방법은 필로바이러스에 감염되거나 또는 필로바이러스에 노출된 개체에게 화합물을 투여하는 단계로서, 여기서 투여 단계는 개체가 치료되도록 적절한 기간 동안 수행되며, 화합물은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 것인 단계; 및 개체가 치료되었는지 여부를 결정하는 단 계로서, 여기서 결정 단계는 바이러스 복제의 억제를 측정하는 것, 바이러스 부하의 감소를 측정하는 것, 또는 필로바이러스와 연관된 적어도 하나의 증상을 감소시키는 것 중 하나를 포함하는 것인 단계를 포함한다:
Figure pct00042
상기 식에서, R1은 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐이고,
R2는, 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, ―OC(O)(C1-C6 알킬), ―C(O)O(C1-C6 알킬), ―CONR'R", ―OC(O)NR'R", ―NR'C(O)R", ―CF3, ―OCF3, ―OH, C1-C6 알콕시, 하이드록시알킬, ―CN, ―CO2H, ―SH, ―S-알킬, ―SOR'R", ―SO2R', ―NO2, 또는 NR'R"인 4개 이하의 기로 임의로 치환되는, 4-피리딜이고, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 치환기의 각 알킬 부분은 할로겐, CN, OH, 및 NH2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 추가로 치환되며,
R4는 H 또는 알킬이고,
n은 1 또는 2이다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이다:
Figure pct00043
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물의 유효량은 약 15.0 mg/kg/일 내지 약 20 mg/kg/일이다. 일 실시형태에서, 결정 단계는 적절한 기간 동안 2 이상의 상이한 시점에, 핵산 증폭 기반 시험을 이용하여 바이러스 부하를 측정하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 바이러스 복제의 억제 또는 바이러스 부하의 감소는, 핵산 증폭 기반 시험을 이용하여 측정시 적어도 10%이다. 일 실시형태에서, 개체는 인간이다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스이다. 일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 고형 제형으로서 존재한다. 일 실시형태에서, 고형 제형은 캡슐이다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 필로바이러스에 감염되거나 노출된 개체에게 1종 이상의 항생제를 적절한 기간 동안 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 1종 이상의 항생제와 화학식 I의 화합물의 조합은 상승 효과를 생성시킨다. 일 실시형태에서, 1종 이상의 항생제는 클라리트로마이신 또는 리파부틴 중 하나에서 선택된다.
본 발명의 방법은 필로바이러스에 감염되거나 노출된 개체에게 적어도 2종의 항생제를 투여하는 단계로서, 여기서 투여 단계는 개체가 치료되도록 적절한 기간 동안 수행되는 것인 단계; 및 개체가 치료되었는지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 결정 단계는 바이러스 복제의 억제를 측정하는 것, 바이러스 부하의 감소를 측정하는 것, 또는 필로바이러스와 연관된 적어도 하나의 증상을 감소시키는 것 중 하나를 포함하는 것인 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 항생제 중 적어도 하나는 마크롤라이드 항생제이다. 일 실시형태에서, 항생제 중 적어도 하나는 리파마이신 항생제이다. 일 실시형태에서, 항생제는 클라리트로마이신 및 리파부틴이다. 일 실시형태에서, 클라리트로마이신의 유효량은 약 12.0 mg/kg/일 내지 약 17.0 mg/kg/일이다. 일 실시형태에서, 리파부틴의 유효량은 약 4.0 mg/kg/일 내지 약 8.0 mg/kg/일이다. 일 실시형태에서, 결정 단계는 적절한 기간 동안 2 이상의 상이한 시점에, 핵산 증폭 기반 시험을 이용하여 바이러스 부하를 측정하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 바이러스 복제의 억제 또는 바이러스 부하의 감소는, 적합한 검정법을 이용하여 측정시 적어도 10%이다. 일 실시형태에서, 개체는 인간이다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스이다. 일 실시형태에서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스이다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 공개된 참조문헌은 그들 전체로 참조하여 본원에 편입시킨다. 기술된 본 발명의 조성물 및 방법의 다양한 변형 및 별형은 본 발명의 범주 및 정신을 벗어나지 않고 당업자에게 자명하다. 본 발명을 특정 실시형태와 함께 설명하였지만, 본 발명은 이러한 특정 실시형태에 과도하게 국한시켜서는 안된다는 것을 이해한다. 또한, 분자 생물학, 의학, 면역학, 약학, 바이러스학 분야, 또는 관련 분야의 숙련가들에게 자명한 본 발명을 수행하기 위한 기술된 방식의 다양한 변형을 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다.

Claims (20)

  1. 필로바이러스에 감염되거나 노출된 개체에게 화합물을 투여하는 단계로서, 여기서 투여 단계는 개체가 치료되도록 적절한 기간 동안 수행되고, 화합물은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 단계; 및
    개체가 치료되었는지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 결정 단계는 바이러스 복제의 억제를 측정하는 것, 바이러스 부하의 감소를 측정하는 것, 또는 필로바이러스와 연관된 1 이상의 증상을 감소시키는 것 중 하나를 포함하는 것인 단계
    를 포함하는 방법:
    Figure pct00044

    상기 식에서, R1은 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-플루오로페닐이고,
    R2는, 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 할로겐, 할로알킬, ―OC(O)(C1-C6 알킬), ―C(O)O(C1-C6 알킬), ―CONR'R", ―OC(O)NR'R", ―NR'C(O)R", ―CF3, ―OCF3, ―OH, C1-C6 알콕시, 하이드록시알킬, ―CN, ―CO2H, ―SH, ―S-알킬, ―SOR'R", ―SO2R', ―NO2, 또는 NR'R"인 4개 이하의 기로 임의로 치환되는, 4-피리딜이고, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 알킬이고, 치환기의 각각의 알킬 부분은 할로겐, CN, OH, 및 NH2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 추가로 치환되고,
    R4는 H 또는 알킬이고,
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물인 방법:
    Figure pct00045
  3. 제1항에 있어서, 결정 단계는 적절한 기간 동안 2 이상의 상이한 시점에, 핵산 증폭 기반 시험을 이용하여 바이러스 부하를 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 바이러스 복제의 억제 또는 바이러스 부하의 감소는, 핵산 증폭 기반 시험을 이용하여 측정시 10% 이상인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 개체는 인간인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 필로바이러스는 에볼라(Ebola) 바이러스 또는 마르부르크(Marburg) 바이러스인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 고형 제형으로서 존재하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 고형 제형은 캡슐인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 필로바이러스에 감염되거나 노출된 개체에게 1종 이상의 항생제를 적절한 기간 동안 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 1종 이상의 항생제와 화학식 I의 화합물의 조합은 상승 효과를 생성시키는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 1종 이상의 항생제는 클라리트로마이신 또는 리파부틴 중 하나에서 선택되는 것인 방법.
  12. 필로바이러스에 감염되거나 노출된 개체에게 2종 이상의 항생제를 투여하는 단계로서, 여기서 투여 단계는 개체가 치료되도록 적절한 기간 동안 수행되는 것인 단계; 및
    개체가 치료되었는지 여부를 결정하는 단계로서, 여기서 결정 단계는 바이러스 복제의 억제를 측정하는 것, 바이러스 부하의 감소를 측정하는 것, 또는 필로바이러스와 연관된 1 이상의 증상을 감소시키는 것 중 하나를 포함하는 것인 단계
    를 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 항생제 중 1종 이상은 마크롤라이드 항생제인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 항생제 중 1종 이상은 리파마이신 항생제인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 항생제는 클라리트로마이신 및 리파부틴인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 결정 단계는 적절한 기간 동안 2 이상의 상이한 시점에, 핵산 증폭 기반 시험을 이용하여 바이러스 부하를 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 바이러스 복제의 억제 또는 바이러스 부하의 감소는, 적합한 검정법을 이용하여 측정시 10% 이상인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 개체는 인간인 방법.
  19. 제12항에 있어서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스인 방법.
  20. 제12항에 있어서, 필로바이러스는 에볼라 바이러스인 방법.
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