DE102018217334A1 - Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder der Desinfektion, Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel/Futterergänzungsmittel und Pflanzenschutzmittel - Google Patents

Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder der Desinfektion, Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittel/Futterergänzungsmittel und Pflanzenschutzmittel Download PDF

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Judith Bezgovsek
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Sphingoid-Base der nachfolgenden Formel Iwobei Rein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder -CHORbedeutet, wobei Rein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Zuckerrest ist,Rund Runabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten,Rund Runabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten,n eine ganze Zahl von 2 bis 50, insbesondere 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, bedeutet und------ Doppel- oder Einfachbindung bedeutet,und/oder Salze davon und/oder Hydrate davon und/oder Solvate davon und/oder Polymorphe davon und/oder optische Isomere, insbesondere Enantiomere und/oder Diastereomere und/oder Epimere, davon und/oder Mischungen davon,zur Anwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit, insbesondere bei einem Menschen, einem nichtmenschlichen Tier, wie beispielsweise einem nichtmenschlichen Säugetier, einem Vogel, einem Fisch, einem Reptil, einer Amphibie, einem Weichtier, einem Insekt oder einer Spinne, oder einer Pflanze, oder zur Anwendung oder Verwendung bei der Desinfektionund/odereinen Wirkstoff, welcher den Abbau oder die Erzeugung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, in vivo beeinflusst, insbesondere aktiviert oder inhibiert, zur Anwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit, insbesondere bei einem Menschen, einem nichtmenschlichen Tier, wie beispielsweise einem nichtmenschlichen Säugetier, einem Vogel, einem Fisch, einem Reptil, einer Amphibie, einem Weichtier, einem Insekt oder einer Spinne, oder einer Pflanze, oder zur Anwendung oder Verwendung bei der Desinfektion.Die Erfindung betrifft weiterhin insbesondere ein Arzneimittel oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, ein Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel, ein Futtermittel oder Futterergänzungsmittel sowie ein Pflanzenschutzmittel.

Description

  • ANWENDUNGSGEBIET UND STAND DER TECHNIK
  • Die Erfindung betrifft eine Sphingoid-Base und/oder einen Wirkstoff zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder zur Verwendung bei der Desinfektion, ein Arzneimittel oder eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder zur Verwendung bei der Desinfektion, ein Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel, ein Futtermittel oder Futterergänzungsmittel sowie ein Pflanzenschutzmittel.
  • Unter einer viralen Infektion versteht man das passive oder aktive Eindringen eines Virus und/oder Virusgenoms (Ribonukleinsäure oder Desoxyribonukleinsäure) in eine Zelle eines Organismus sowie eine Vermehrung des Virus innerhalb dieses Organismus. Der Prozess des viralen Eindringens in eine Zelle erfordert die Überwindung der Zellmembran. Die Überwindung der Zellmembran kann durch zwei unterschiedliche Mechanismen stattfinden. Bei der sogenannten Endozytose kommt es zu einer Einstülpung der Zellmembran zu einem Bläschen (Endosom), wodurch das Virus passiv in die Zelle aufgenommen wird. Innerhalb der Zelle entkommt das Virus dem Endosom durch Verschmelzung der äußeren Virusmembran mit der Membran des Endosoms. Bei einem alternativen Mechanismus injiziert das Virus das virale Genom aktiv in das Zytoplasma der Zelle, ohne selbst in die Zelle zu gelangen. Beide Mechanismen führen im Ergebnis dazu, dass virales Genom in das Zytoplasma der Zelle gelangt.
  • Für gewöhnlich finden nach dem viralen Eindringen in die Zelle eine Vermehrung des Virus innerhalb der Zelle sowie eine anschließende Freisetzung des vermehrten Virus aus der Zelle statt. Das freigesetzte Virus ist anschließend in der Lage, weitere Zellen zu infizieren. Auf eine virale Infektion kann eine virale Infektionskrankheit folgen, welche sich durch auf der viralen Infektion beruhenden Symptomen äußert.
  • Aus der WO 2004/017949 A2 sind diverse Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Therapie von Infektionen und/oder Infektionskrankheiten bekannt. Es handelt sich hierbei um Hemmstoffe der sauren Sphingomyelinase und/oder um Hemmstoffe von Produkten der durch dieses Enzym katalysierten Reaktion.
  • Aus der WO 2014/061016 A1 ist die Verwendung von Sphingoid-Basen Analoga zur Prophylaxe und/oder Therapie einer bakteriellen Infektion bekannt.
  • AUFGABE UND LÖSUNG
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von viralen Infektionen und/oder viralen Infektionskrankheiten und/oder zur Desinfektion bereitzustellen. Durch die Verbindungen sollen insbesondere einfache und effiziente Prophylaxe- und/oder Therapielösungen für virale Infektionen und/oder virale Infektionskrankheiten geschaffen werden. Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, ein Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel, ein Futtermittel oder Futterergänzungsmittel sowie ein Pflanzenschutzmittel bereitzustellen. Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Inhibierung von Bakteriophagen, zur Stabilisierung und/oder Ausbreitung einer Bakterienflora sowie zur Vermeidung der Bildung resistenter Bakterienstämme bereitzustellen.
  • Die oben genannten Aufgaben werden gelöst durch eine Sphingoid-Base und/oder einen Wirkstoff mit den Merkmalen gemäß unabhängigem Anspruch 1, ein Arzneimittel oder eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, ein Nahrungsmittel, ein Nahrungsergänzungsmittel, ein Futtermittel oder ein Futterergänzungsmittel gemäß Anspruch 14 und durch ein Pflanzenschutzmittel gemäß Anspruch 15 sowie durch die in der Beschreibung offenbarten zusätzlichen Erfindungsaspekte. Bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche sowie der vorliegenden Beschreibung. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt der vorliegenden Beschreibung gemacht.
  • Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung
    • - eine Sphingoid-Base der nachfolgenden Formel I
      Figure DE102018217334A1_0002
      • wobei R1 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder -CH2ORa bedeutet, wobei Ra ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Zuckerrest ist,
      • R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten,
      • R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten,
      • n eine ganze Zahl von 2 bis 50, insbesondere 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, bedeutet und
      • ------ eine Doppel- oder Einfachbindung bedeutet, und/oder Salze davon und/oder Hydrate davon und/oder Solvate davon und/oder Polymorphe davon und/oder optische Isomere, insbesondere Enantiomere und/oder Diastereomere und/oder Epimere, davon und/oder Mischungen davon zur Anwendung oder Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit, insbesondere bei einem Menschen, einem nichtmenschlichen Tier, wie beispielsweise einem nichtmenschlichen Säugetier, einem Vogel, einem Fisch, einem Reptil, einer Amphibie, einem Weichtier, einem Insekt oder einer Spinne, oder einer Pflanze, oder zur Anwendung oder Verwendung bei der Desinfektion und/oder
    • - einen Wirkstoff, welcher den Abbau oder die Erzeugung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, in vivo beeinflusst, insbesondere aktiviert oder inhibiert, zur Anwendung oder Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit, insbesondere bei einem Menschen, einem nichtmenschlichen Tier, wie beispielsweise einem nichtmenschlichen Säugetier, einem Vogel, einem Fisch, einem Reptil, einer Amphibie, einem Weichtier, einem Insekt oder einer Spinne, oder einer Pflanze, oder zur Anwendung oder Verwendung bei der Desinfektion.
  • Somit kann die Sphingoid-Base gemäß vorliegender Erfindung die nachfolgende Formel I-a aufweisen:
    Figure DE102018217334A1_0003
    • - wobei R1 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder -CH2ORa bedeutet, wobei Ra ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Zuckerrest ist,
    • - R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten,
    • - R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, und
    • - n eine ganze Zahl von 2 bis 50, insbesondere 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, bedeutet.
  • Alternativ kann die Sphingoid-Base gemäß vorliegender Erfindung die nachfolgende Formel I-b aufweisen:
    Figure DE102018217334A1_0004
    • - wobei R1 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder -CH2ORa bedeutet, wobei Ra ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Zuckerrest ist,
    • - R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten,
    • - R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, und
    • - n eine ganze Zahl von 2 bis 50, insbesondere 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, bedeutet.
  • Der Begriff „Sphingoid-Base“ kann im Sinne der vorliegenden Erfindung einen einzigen Typ von Sphingoid-Base (Einzahl) oder eine Mehrzahl verschiedener, d.h. zwei oder mehr verschiedene, Sphingoid-Basen, insbesondere eine Mischung verschiedener Sphingoid-Basen, bedeuten.
  • Der Begriff „Wirkstoff“ kann im Sinne der vorliegenden Erfindung einen einzigen Typ von Wirkstoff (Einzahl) oder eine Mehrzahl von verschiedenen, d.h. zwei oder mehr verschiedene, Wirkstoffe, insbesondere eine Mischung verschiedener Wirkstoffe, bedeuten.
  • Unter dem Begriff „Prophylaxe“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine vorbeugende Maßnahme verstanden werden, welche zur Verhinderung einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit tauglich ist. Bei der vorbeugenden Maßnahme kann es sich insbesondere auch um eine Impfung handeln, worauf im nachfolgenden noch näher eingegangen wird.
  • Unter dem Begriff „Therapie“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung die Behandlung einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit verstanden werden. Bei der Behandlung kann es sich entweder um eine kausale, d.h. auf die Beseitigung der Krankheitsursache abzielende, Behandlung (sogenannte kausale Therapie) oder um eine symptomatische, d.h. auf die Beseitigung von Symptomen abzielende, Behandlung (sogenannte symptomatische Therapie) handeln.
  • Unter dem Begriff „virale Infektion“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung das aktive oder passive Eindringen, Verbleiben und anschließende Vermehren von Viren in einen/einem Organismus, wie beispielsweise in einen/einem Menschen, ein/einem Tier oder eine/einer Pflanze.
  • Unter dem Begriff „virale Infektionskrankheit“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine durch Viren hervorgerufene Erkrankung, insbesondere bei Menschen, Tieren oder Pflanzen, verstanden werden.
  • Unter dem Begriff „Desinfektion“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Hygienemaßnahme verstanden werden, welche dazu dient, totes oder lebendes Material in einen Zustand zu versetzen, dass es nicht mehr infizieren kann. Bevorzugt soll unter dem Ausdruck „Desinfektion“ im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Hygienemaßnahme verstanden werden, welche dazu dient, Krankheitserreger, vorzugsweise Viren, abzutöten oder zu inaktivieren und dadurch ihre Anzahl auf oder in einem Objekt oder auf einer biologischen Oberfläche (deutlich) zu reduzieren.
  • Demnach kann der Begriff „Desinfektion“ im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere eine Flächendesinfektion, d.h. eine Desinfektion von Flächen, insbesondere Oberflächen, oder eine Raumluftdesinfektion, d.h. eine Desinfektion von Raumluft, bedeuten. Beispielsweise kann es sich bei der Desinfektion im Sinne der vorliegenden Erfindung um eine Desinfektion der Raumluft einer Intensivstation, einer Infektionsstation, eines Operationssaals, eines Labors, eines Flughafens oder einer Tierhaltungseinrichtung handeln.
  • Überraschenderweise konnten die Erfinder anhand von Zell- sowie Tierversuchen nachweisen, dass Sphingoid-Basen, wie insbesondere Sphingosin, und/oder Wirkstoffe, welche den Abbau und/oder die Erzeugung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, in vivo beeinflussen, wie insbesondere Sphingomyelinase und/oder Ceramidase und/oder Sphingosinkinase-Inhibitoren, für eine Prophylaxe und/oder Therapie von viralen Infektionen und/oder viralen Infektionskrankheiten verwendet werden können. So konnten die Erfinder insbesondere zeigen, dass sich eine virale Infektion durch eine Erhöhung der in vivo Konzentration von Sphingosin verhindern oder eine bereits stattgefundene virale Infektion und/oder eine bereits manifeste virale Infektionskrankheit durch eine Erhöhung der in vivo Konzentration von Sphingosin erfolgreich bekämpfen lässt. Ferner konnten die Erfinder zeigen, dass eine virale Infektion und/oder virale Infektionskrankheit durch eine verringerte in vivo Konzentration von Sphingosin begünstigt wird.
  • Bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I kann es sich grundsätzlich um eine natürlich vorkommende Sphingoid-Base oder um eine nicht natürlich vorkommende Sphingoid-Base handeln.
  • Weiterhin kann die Sphingoid-Base Chiralitätszentren, insbesondere chirale Kohlenstoffatome, mit der absoluten Konfiguration R oder S oder R,S oder d,D oder I,L oder d,I oder D,L aufweisen.
  • Weiterhin kann es sich bei der Sphingoid-Base um ein O-threo-Isomer, L-threo-Isomer oder ein L-erythro-Isomer der Sphingoid-Base gemäß Formel I handeln.
  • Weiterhin kann Ra in der Formel I ein linearer, d.h. unverzweigter, oder verzweigter Alkylrest, vorzugsweise mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, sein. Beispielsweise kann der Alkylrest ein Methylrest, ein Ethylrest, ein Propylrest, ein Isopropylrest, ein Butylrest, ein sec-Butylrest oder ein Butylrest sein.
  • Weiterhin kann die Sphingoid-Base gemäß Formel I wenigstens 2 Kohlenstoffatome, insbesondere 18 Kohlenstoffatome bis 50 Kohlenstoffatome, aufweisen. Erfindungsgemäß kann es insbesondere bevorzugt sein, wenn die Sphingoid-Base gemäß Formel I 18 Kohlenstoffatome aufweist.
  • In Ausgestaltung der Erfindung bedeutet Ra in der Formel I ein Wasserstoffatom. Anders ausgedrückt bedeutet R1 in der Formel I vorzugsweise CH2OH.
  • Alternativ kann R1 in der Formel I ein Wasserstoffatom (H), ein Methylrest (CH3), CH2OCH3, CH2-O-Galactosyl oder CH2-O-Glucosyl bedeuten.
  • Wie bereits erwähnt, kann Ra in der Formel I auch einen Zuckerrest bedeuten. Der Zuckerrest kann beispielsweise ein Monosaccharidrest, insbesondere ein Pentose- oder Hexoserest, bedeuten. Bevorzugt liegt der Zuckerrest in Ringform, insbesondere als Furanose oder Pyranose, vor.
  • Der Zuckerrest kann beispielsweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Arabinoserest, Riboserest, Xyloserest, Alluloserest, Altrioserest, Fructoserest, Galactoserest, Glucoserest, Guloserest, Inositolrest, Mannoserest und Sorboserest.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung bedeuten R2 und R3 in der Formel I jeweils ein Wasserstoffatom.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung bedeutet R4 in der Formel I eine Hydroxylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung weist die Sphingoid-Base die nachfolgende Formel II auf:
    Figure DE102018217334A1_0005
    wobei
    • n eine ganze Zahl von 2 bis 50, insbesondere 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, und
    • ------ eine Doppelbindung oder Einfachbindung bedeutet.
  • Dementsprechend kann die Sphingoid-Base die nachfolgende Formel II-a0 aufweisen:
    Figure DE102018217334A1_0006
    wobei
    n eine ganze Zahl von 2 bis 50, insbesondere 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, bedeutet.
  • Alternativ kann die Sphingoid-Base die nachfolgende Formel II-a0* aufweisen:
    Figure DE102018217334A1_0007
    wobei
    n eine ganze Zahl von 2 bis 50, insbesondere 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, bedeutet.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist die Sphingoid-Base gemäß Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sphingosin, Dihydrosphingosin, Phytosphingosin, Dehydrophytosphingosin, Salze davon, Hydrate davon, Solvate davon, Polymorphe davon, optische Isomere, insbesondere Enantiomere und/oder Diastereomere und/oder Epimere, davon und Mischungen von wenigstens zwei der vorgenannten Sphingoid-Basen.
  • Besonders bevorzugt handelt es sich bei der Sphingosin-Base gemäß Formel I um Sphingosin, insbesondere um D-Sphingosin, D-erythro-Sphingosin oder (2S,3R,4E)-2-Amino-4-octadecen-1,3-diol) gemäß nachfolgender Formel II-a:
    Figure DE102018217334A1_0008
  • Alternativ oder in Kombination handelt es sich bei der Sphingosin-Base gemäß Formel I bevorzugt um Dihydrosphingosin, insbesondere D-erythro-Dihydrosphingosin oder (2S,3R)-2-Aminooctadecan-1,3-diol gemäß nachfolgender Formel II-b:
    Figure DE102018217334A1_0009
  • Alternativ oder in Kombination handelt es sich bei der Sphingosin-Base gemäß Formel I bevorzugt um Phytosphingosin, insbesondere 4D-Hydroxysphinganin, (2S,3S,4R)-2-Aminooctadecan-1,3,4-triol) gemäß nachfolgender Formel II-c:
    Figure DE102018217334A1_0010
  • Alternativ oder in Kombination handelt es sich bei der Sphingosin-Base gemäß Formel I bevorzugt um Dehydrophytosphingosin, insbesondere D-erythro-Dehydrophytosphingosin oder (8E)-2-Aminooctadec-8-en-1,3,4-triol bzw. 4R-Hydroxysphing-8E-enin gemäß nachfolgender Formel II-d:
    Figure DE102018217334A1_0011
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um ein nicht natürliches Isomer von Sphingosin, Dihydrosphingosin, Phytosphingosin oder Dehydrophytosphingosin handeln.
  • Insbesondere kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um O-erythro-C20-Sphingosin gemäß nachfolgender Formel II-e handeln:
    Figure DE102018217334A1_0012
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um D-threo-Sphingosin gemäß nachfolgender Formel II-f handeln:
    Figure DE102018217334A1_0013
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um L-threo-Dihydrosphingosin gemäß nachfolgender Formel II-g handeln:
    Figure DE102018217334A1_0014
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base um O-erythro-Sphingosin gemäß nachfolgender Formel II-h handeln:
    Figure DE102018217334A1_0015
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um O-threo-Dihydrosphingosin gemäß nachfolgender Formel II-i handeln:
    Figure DE102018217334A1_0016
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base um 3-Deoxy-O-erythro-Sphingosin gemäß nachfolgender Formel II-j handeln:
    Figure DE102018217334A1_0017
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um O-erythro-Dihydrosphingosin gemäß nachfolgender Formel II-k handeln:
    Figure DE102018217334A1_0018
    Figure DE102018217334A1_0019
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um L-threo-Sphingosin gemäß nachfolgender Formel II-I handeln:
    Figure DE102018217334A1_0020
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um L-erythro-Dihydrosphingosin gemäß nachfolgender Formel II-m handeln:
    Figure DE102018217334A1_0021
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um D-erythro-C16-Sphingosin gemäß nachfolgender Formel II-n handeln:
    Figure DE102018217334A1_0022
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um 1-Deoxy-O-eryhtro-Dihydrosphingosin gemäß nachfolgender Formel III-a handeln:
    Figure DE102018217334A1_0023
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um 1-Desoxymethyl-Sphingosin gemäß nachfolgender Formel III-b handeln:
    Figure DE102018217334A1_0024
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um 1-Deoxy-O-erythro-Sphingosin gemäß nachfolgender Formel III-c handeln:
    Figure DE102018217334A1_0025
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um Monomethyl-D-erythro-Sphingosin gemäß nachfolgender Formel III-d handeln:
    Figure DE102018217334A1_0026
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um Galactosyl-Sphingosin gemäß nachfolgender Formel III-e handeln:
    Figure DE102018217334A1_0027
  • Alternativ oder in Kombination kann es sich bei der Sphingoid-Base gemäß Formel I um D-eryi/zro-C20-Sphingosin, L-erythro-Sphingosin, D-i/ireo-Dihydrosphingosin (O-threo-Sphinganin), L-i/zreo-Dihydrosphingosin (L-i/Veo-Sphinganin), I-Deoxy-D-eryi/iro-Dihydrosphingosin, 1-Desoxymethylsphingosin, Monomethyl-D-eryi/iro-Sphingosin, Glucosylsphingosin, D-eryi/iro-Dihydrosphingosin (D-erythro-Sphinganin), L-erythro-Dihydrosphingosin (L-eryi/zro-Sphinganin), D-i/Veo-Dihydrosphingosin (L-threo-Sphinganin), L-i/Veo-Dihydrosphingosin (L-i/Veo-Sphinganin) oder um Mischungen von wenigstens zwei der vorgenannten Sphingoid-Basen handeln.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung handelt es sich bei dem Wirkstoff um ein Enzym, welches die Erzeugung oder Herstellung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, katalysiert. Bevorzugt handelt es sich bei dem Wirkstoff um Ceramidase, insbesondere saure, neutrale oder basische Ceramidase. Alternativ oder in Kombination handelt es sich bei dem Wirkstoff bevorzugt um Sphingomyelinase, insbesondere saure oder neutrale Sphingomyelinase. Weiterhin kann es ich bei dem Wirkstoff um eine Mischung von wenigstens zwei der in diesem Absatz genannten Enzyme handeln.
  • Von den Erfindern wurde nämlich weiterhin anhand von in vitro Versuchen überraschend festgestellt, dass die Zugabe eines Enzyms, welches die Erzeugung oder Herstellung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, katalysiert, ebenfalls tauglich ist, eine virale Infektion zu verhindern und somit geeignet ist, einer viralen Infektionskrankheit vorzubeugen und/oder eine virale Infektion und/oder virale Infektionskrankheit zu behandeln.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung handelt es sich bei dem Wirkstoff um einen Aktivator eines Enzyms, welches die Erzeugung oder Herstellung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, katalysiert. Unter dem Ausdruck „Aktivator“ soll in diesem Zusammenhang im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Verbindung verstanden werden, welche in der Lage ist, ein derartiges Enzym, insbesondere dessen katalytische Aktivität, in irgendeiner Form zu aktivieren oder zu stimulieren. Bei dem Aktivator kann es sich insbesondere um eine Verbindung handeln, welche die Expression, insbesondere die Transkription und/oder die Translation und/oder eine posttranslationale Modifikation, des Enzyms aktiviert oder stimuliert.
  • Bevorzugt handelt es sich bei dem Aktivator um einen Ceramidase-Aktivator und/oder Sphingomyelinase-Aktivator. Beispielsweise kann der Aktivator ein Aktivator der sauren Ceramidase, der neutralen Ceramidase, der basischen Ceramidase, der sauren Sphingomyelinase oder der neutralen Sphingomyelinase sein. Weiterhin kann es sich bei dem Aktivator um eine Mischung von wenigstens zwei der in diesem Absatz genannten Aktivatoren handeln.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung handelt es sich bei dem Wirkstoff um einen Inhibitor eines Enzyms, welches die Erzeugung oder Herstellung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, katalysiert. Unter dem Ausdruck „Inhibitor“ soll in diesem Zusammenhang im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Verbindung verstanden werden, welche die Aktivität des Enzyms, insbesondere dessen katalytische Aktivität, in irgendeiner Form inhibiert oder reduziert. Bei dem Inhibitor kann es sich insbesondere um eine Verbindung handeln, welche die Expression, insbesondere die Transkription und/oder die Translation und/oder eine posttranslationale Modifikation, des Enzyms inhibiert oder reduziert.
  • Bevorzugt handelt es sich bei dem Inhibitor um einen Sphingosinkinase-Inhibitor und/oder Ceramidase-Inhibitor und/oder Sphingomyelinase-Inhibitor. Beispielsweise kann der Inhibitor ein Inhibitor der Sphingosinkinase 1, der Sphingosinkinase 2, der sauren Ceramidase, der neutralen Ceramidase, der basischen Ceramidase, der sauren Sphingomyelinase oder der neutralen Sphingomyelinase sein. Weiterhin kann es ich bei dem Inhibitor um eine Mischung von wenigstens zwei der in diesem Absatz genannten Inhibitoren handeln.
  • Der Inhibitor, insbesondere Ceramidase-Inhibitor und/oder Sphingomyelinase-Inhibitor, kann insbesondere ein Antidepressivum, bevorzugt ein tricyclisches Antidepressivum, sein. Vorzugsweise ist das Antidepressivum ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Opipramol, Trimipramin, Melitracen, Flupentixol, Tianeptin, Trazodon, Amineptin, Amoxapin, Butriptylin, Cianopramin, Desipramin, Dibenzepin, Dosulepin, Iprindol, Lofepramin, Nortriptylin, Protriptylin und Mischungen von wenigstens zwei der genannten Antidepressiva.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung handelt es sich bei dem Wirkstoff um ein Enzym, welches den Abbau und/oder eine Modifizierung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, katalysiert. Bevorzugt handelt es sich bei dem Wirkstoff um Sphingosinkinase 1 und/oder Sphingosinkinase 2. Sowohl Sphingosinkinase 1 als auch Sphingosinkinase 2 katalysieren den Abbau bzw. die Modifikation von Sphingosin zu nur schwach wirksamen Sphingosin-1-Phosphat. Sphingosin-1-Phosphat wird als Chemokin, welches die Migration von Leukozyten aus den sekundären lymphatischen Organen reguliert, verwendet. Diese chemokine Eigenschaft erzielt Sphingosin-1-Phosphat, durch Bindung an einen der Sphingosin-1-Phosphat Rezeptoren eukaryotischer Zellen. Somit können Sphingosin-1-Phosphat Rezeptoragonisten (zum Beispiel FTY720) eine Immunreaktion (zum Beispiel Multiple Sklerose oder Transplantatabstoßung) reduzieren.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung handelt es sich bei dem Wirkstoff um einen Aktivator eines Enzyms, welches den Abbau und/oder eine Modifizierung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, katalysiert. Unter dem Ausdruck „Aktivator“ soll in diesem Zusammenhang im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Verbindung verstanden werden, welche die Aktivität des Enzyms, insbesondere dessen katalytische Aktivität, in irgendeiner Form aktiviert oder stimuliert. Bei dem Aktivator kann es sich insbesondere um eine Verbindung handeln, welche die Expression, insbesondere die Transkription und/oder die Translation und/oder eine posttranslationale Modifikation, des Enzyms aktiviert oder stimuliert.
  • Bevorzugt handelt es sich bei dem Aktivator um einen Aktivator von Sphingosinkinase 1 und/oder um einen Aktivator von Sphingosinkinase 2.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung handelt es sich bei dem Wirkstoff um einen Inhibitor eines Enzyms, welches den Abbau und/oder eine Modifizierung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, katalysiert. Unter dem Ausdruck „Inhibitor“ soll in diesem Zusammenhang im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Verbindung verstanden, welche die Aktivität, insbesondere die katalytische Aktivität, des Enzyms in irgendeiner Form inhibiert oder reduziert. Bei dem Inhibitor kann es sich insbesondere um eine Verbindung handeln, welche die Expression, insbesondere die Transkription und/oder die Translation und/oder eine posttranslationale Modifikation, des Enzyms inhibiert oder reduziert.
  • Bevorzugt handelt es sich bei dem Inhibitor um einen Inhibitor von Sphingosinkinase 1 und/oder um einen Inhibitor von Sphingosinkinase 2.
  • Der Inhibitor, insbesondere Sphingosinkinase 1-Inhibitor, kann insbesondere ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus (2R,3S,4E)-N-Methyl-5-(4-pentylphenyl)-2-aminopent-4-ene-1,3-diol, (R)-(1-(4-((3-Methyl-5-(phenylsulfonylmethyl)phenoxy)methyl)benzyl)pyrrolidin-2-yl)methanol), (2,2-Dimethyl-4S-(1-oxo-2-hexadecyn-1-yl)-1,1-dimethylethylester-3-oxazolidincarbonsäure, (N'-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylidene]-3-(4-methoxyphenyl)-1 H-pyrazol-5-carbohydrazid), Compound 82 (Amgen), Amidin-basierte Inhibitoren wie VPC94075, CB5468139 und Mischungen von wenigstens zwei der vorgenannten Inhibitoren.
  • Weiterhin kann der Inhibitor, insbesondere Sphingosinkinase 2-Inhibitor, ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus ABC294640, [3-(2-Amino-ethyl)-5-[3-(4-butoxyl-phenyl)-propyliden]-thiazolidin-2,4-dion], synthetische Sphingosin-Analoge SG12 und SG14, (R)-FTY720-OMe, (S)-2-(3-(4-octylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrrolidin-1-carboximidamid, (S)-2-(3-(4-Octylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)azetidin-1-carboximidamid-hydrochlorid und Mischungen von wenigstens zwei der vorgenannten Inhibitoren.
  • Weiterhin kann der Inhibitor, insbesondere Sphingosinkinase 1-Inhibitor und/oder Sphingosinkinase 2-Inhibitor, ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus SKI-II ([2-(p-Hydroxyanilino)-4-(p-chlorophenyl)thiazol], SK1-I ((2R,3S,4E)-N-Methyl-5-(4-pentylphenyl)-2-aminopent-4-en-1,3-diol), MP-A08 und Mischungen von wenigstens zwei der vorgenannten Inhibitoren.
  • Grundsätzlich kann die Sphingoid-Base und/oder der Wirkstoff für eine lokale oder systemische Verabreichung hergerichtet sein.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist die Sphingoid-Base und/oder der Wirkstoff für eine intravenöse, intraarterielle, kutane, subkutane, perkutane, intramuskuläre, inhalative, intravaginale, orale, nasale oder konjunktivale Verabreichung hergerichtet. Anders ausgedrückt, wird in weiterer Ausgestaltung der Erfindung die Sphingoid-Base und/oder der Wirkstoff für eine intravenöse, intraarterielle, kutane, subkutane, perkutane, intramuskuläre, inhalative, intravaginale, orale, nasale oder konjunktivale Verabreichung verwendet.
  • Erfindungsgemäß kann eine intravenöse oder inhalative Verabreichung bevorzugt sein. Eine intravenöse Verabreichung hat den Vorteil, dass schnell eine systemische und mithin umfassende prophylaktische und/oder therapeutische Wirkung erzielbar ist. Eine inhalative Verabreichung hat ebenfalls den Vorteil eines raschen Wirkungseintritts. Bei beiden Verabreichungsformen besteht zudem ein weiterer Vorteil darin, dass bereits eine geringe Dosis ausreichend sein kann, um eine gewünschte Wirkung zu erzielen.
  • Bevorzugt handelt es sich bei der Prophylaxe im Sinne der vorliegenden Erfindung um eine Impfung und/oder eine Verbesserung eines Impferfolges gegen eine virale Infektion und/oder virale Infektionskrankheit.
  • Unter dem Ausdruck „Impfung“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Maßnahme zur Immunisierung eines Organismus, insbesondere eines Menschen, eines Tiers oder einer Pflanze, durch Viren und/oder durch Virenbestandteile und/oder durch virusähnliche Partikel verstanden werden, wobei die Effizienz der Immunisierung durch die erfindungsgemäß vorgesehene Sphingoid-Base und/oder den erfindungsgemäß vorgesehenen Wirkstoff beeinflusst, insbesondere verbessert, wird.
  • Weiterhin kann die Sphingoid-Base und/oder der Wirkstoff für eine Verabreichung in einer Dosis von 0,001 mg/kg Körpergewicht bis 10 mg/kg Körpergewicht, insbesondere 0,01 mg/kg Körpergewicht bis 1 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 mg/kg Körpergewicht, hergerichtet sein oder für eine derartige Verabreichung verwendet werden.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung handelt es sich bei der viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit um eine virale Infektion und/oder virale Infektionskrankheit bei einem Menschen, d.h. um eine menschliche virale Infektion und/oder menschliche virale Infektionskrankheit.
  • Bevorzugt ist die virale Infektion und/oder virale Infektionskrankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hämorrhagischem Fieber, Hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom (HFRS), Enzephalitis, Meningoenzephalitis, Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME), Lymphozytäre Choriomeningitis, Lassa-Fieber, Herpes-simplex Typ 1, Herpes-simplex Typ 2, Hepatitis B, Herpes Zoster, Pfeiffersches Drüsenfieber, Cytomegalie, erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), schweres akutes respiratorisches Syndrom, Pocken, Röteln, Hepatitis C, Zika-Fieber, West-Nil-Fieber, Denguefieber, Gelbfieber, Rift-Valley-Fieber, Sandmücken-Fieber, Marburg-Fieber, Ebola, Influenza, Gehirnentzündung, Masern, Mumps, respiratorische Virus-Erkrankung, BK-Nephropathie, Hepatitis C, Poliomyelitis, virale Meningitis und Myokarditis.
  • Bei der viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit kann es sich insbesondere um eine virale Infektion und/oder virale Infektionskrankheit handeln, welche durch durch behüllte Viren, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arenaviridae, Herpesviridae, Retroviridae, Coronaviridae, Poxviridae, Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae, Filoviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxovirinae und Rhabdoviridae, hervorgerufen oder verursacht werden/wird.
  • Die Arenaviridae können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lassa-Virus, Junin-Virus und Lymphozytäres Choriomeningitis Virus (LCMV).
  • Die Herpesviridae können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Herpes-Simplex-Virus, Hepatitis-B-Virus, Varizella-Zoster-Virus Cytomegalovirus und Epstein-Barr-Virus.
  • Bei den Retroviridae kann es sich beispielsweise um das humane Immundefizienz-Virus oder das humane T-lymphotropes Virus handeln.
  • Bei den Poxviridae kann es sich beispielsweise um das Pocken-Virus handeln.
  • Bei den Togaviridae kann es sich beispielsweise um das Rötelnvirus oder das Semliki-Forest-Virus handeln.
  • Die Flaviviridae können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Hepatitis-C-Virus, Zika-Virus, West-Nil-Virus, Dengue-Virus, Gelbfieber-Virus und FSME-Virus.
  • Die Bunyaviridae können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Rift-Valley-Fieber-Virus, Sandmückenfieber-Virus und Hantaan-Virus.
  • Bei den Filoviridae kann es sich beispielsweise um das Marburg-Virus oder Ebola-Virus handeln.
  • Die Orthomyxoviridae können beispielsweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Influenza-Virus A, Influenza-Virus A B und Influenza-Virus C.
  • Die Paramyxovirinae können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Nipah-Virus, humanes Parainfluenza-Virus, Masern-Virus und Mumps-Virus.
  • Bei den Rhabdoviridae kann es sich beispielsweise um das Vesikular Stomatitis-Virus oder Rabies-Virus handeln.
  • Bei der viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit kann es sich insbesondere um eine virale Infektion und/oder virale Infektionskrankheit bei einem Menschen, d.h. um eine menschliche virale Infektion und/oder menschliche virale Infektionskrankheit, handeln, welche durch unbehüllte Viren, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Adenoviridae, Polyomaviridae, Papillomaviridae, Hepeviridae und Rhino-Virus, hervorgerufen oder verursacht werden/wird.
  • Bei den Adenoviridae kann es sich beispielsweise um das Humane Adenovirus handeln.
  • Bei den Polyomaviridae kann es sich beispielsweise um das BK-Virus handeln.
  • Bei den Papillomaviridae kann es sich beispielsweise um das humane Papillomvirus handeln.
  • Bei den Hepeviridae kann es sich beispielsweise um das Hepatitis-E-Virus handeln.
  • Bei den Picornaviridae kann es sich beispielsweise um das Polio-Virus, Coxsackie-Virus oder das Entero-Virus handeln.
  • Bei dem Rhino-Virus kann es sich beispielsweise um das Humane Rhino-Viren handeln.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung handelt es sich bei der viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit um eine virale Infektion und/oder virale Infektionskrankheit bei einem nichtmenschlichen Tier, wie beispielsweise einem nichtmenschlichen Säugetier, einem Vogel, einem Fisch, einem Reptil, einer Amphibie, einem Weichtier, einem Insekt oder einer Spinne.
  • Die virale Infektion und/oder virale Infektionskrankheit sind/ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Affenpocken, Afrikanische Pferdepest, Afrikanische Schweinepest, Ansteckende Blutarmut der Einhufer (Equine Infektiöse Anämie), Ansteckende Blutarmut der Lachse, Aujeszkysche Krankheit bei Hausrindern und/oder Hausschweinen, Blauzungenkrankheit, Bovine Herpes-Virus Typ 1-Infektionen, Bovine Virus Diarrhoe, Ebola-Virus Infektion, Epizootische Hämorrhagie der Hirsche, Epizootische Hämatopoetische Nekrose, Enzootische Leukose der Rinder, Geflügelpest (Vogelgrippe), West-Nil-Virus-Infektion bei Vögeln und/oder Pferden, Koi Herpes-Virus-Infektion bei Karpfen, Maul- und Klauenseuche, Newcastle-Krankheit, Pest der kleinen Wiederkäuer (Pseudorinderpest), Pferdeenzephalomyelitis, Pockenseuche der Schafe und Ziegen, Rifttal-Fieber, Rinderpest, Schweinepest (Europäische Schweinepest), Stomatitis vesicularis, Taura-Syndrom, Tollwut, Vesikuläre Schweinekrankheit, Virale Hämorrhagische Septikämie der Salmoniden, Weißpünktchenkrankheit der Krebstiere und Gelbkopf-Krankheit, insbesondere bei Garnelen.
  • Bei der viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit kann es sich insbesondere um eine virale Infektion und/oder virale Infektionskrankheit handeln, welche durch das Affenpocken-Virus, Afrikanisches Pferdepestvirus (African-Horse-Sickness-Virus, AHS), afrikanische Schweinepest-Virus, Equine Infektiöse Anämievirus, infektiöses Lachsanämie-Virus, Aujeszky-Virus, Bluetongue-Virus, Bovines Herpesvirus Typ 1, Bovine-Virus, Ebola-Virus, Epizootisches Hämorrhagisches Krankheitsvirus (epizootic hemorrhagic disease virus (EHDV), Rhabdo-Virus, Rinderleukämie-Virus, Influenza-Virus, West-Nil-Virus, Koi Herpes-Virus, Maul-und-Klauenseuche-Virus, Newcastle-Disease-Virus, Capripoxvirus ovis, Capripoxvirus caprae, Phleboviren, Rinderpest-Virus, Vesicular stomatitis virus, Taura-Syndrom-Virus, Rabies-Virus, Swine Vesicular Disease-Virus, White Spot Disease-Virus oder Yellowhead-Virus hervorgerufen oder verursacht werden/wird.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung handelt es sich bei der viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit um eine virale Infektion und/oder virale Infektionskrankheit einer Pflanze, d.h. um eine pflanzliche virale Infektion und/oder pflanzliche virale Infektionskrankheit, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tomatenbronzefleckenkrankheit, Impatiensfleckenkrankheit, Pepino-Mosaik-Krankheit, Zucchinigelbmosaikkrankheit, Papayaringfleckenkrankheit, Wassermelonen-Mosaik-Krankheit, Marokkanische Wassermelonen-Mosaik-Krankheit, Kräuselmosaik-Krankheit, Stängelbuntkrankheit, Strichelkrankheit, Squashmosaikkrankheit, Gurkengrünscheckungsmosaikkrankheit, Tabakringfleckenkrankheit, Tomatenringflecken- krankheit, Tabakmosaikkrankheit und Tabaknekrose.
  • Bei der viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit kann es sich insbesondere um eine virale Infektion und/oder virale Infektionskrankheit bei einer Pflanze handeln, welche durch das Tomatenbronzeflecken-Virus, Impatiensflecken-Virus, Pepinomosaik-Virus, Zucchinigelbmosaik-Virus, Papayaringflecken-Virus, Wassermelonenmosaik-Virus, Marokkanisches Wassermelonen Mosaik-Virus, Kartoffel-Virus Y, A-Virus, Tabak-Rattle-Virus, Squashmosaik-Virus, Gurkengrünscheckungsmosaik-Virus, Tabakringflecken-Virus, Tomatenringflecken-Virus, Tabakmosaik-Virus oder Tabaknekrose-Virus hervorgerufen oder verursacht werden/wird.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein Arzneimittel (Medikament) oder eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung oder Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder zur Anwendung oder Verwendung bei der Desinfektion.
  • Das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung weist eine Sphingoid-Base und/oder einen Wirkstoff, welcher den Abbau oder die Erzeugung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, in vivo beeinflusst, insbesondere aktiviert oder inhibiert, gemäß erstem Erfindungsaspekt auf.
  • Bevorzugt weist das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung ferner pharmazeutisch akzeptablen Träger für die Sphingoid-Base und/oder den Wirkstoff auf. Der Träger kann beispielsweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Aceton, Ethanol, Ethylenglykol, Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Liposomen, Mineralöl und Mischungen von wenigstens zwei der genannten Träger.
  • Weiterhin kann das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung ferner eine oberflächenaktive Substanz, wie beispielsweise n-Octyl-P-D-Glucopyranosid (OGP), aufweisen.
  • Grundsätzlich kann das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung für eine lokale oder systemische Verabreichung formuliert sein oder in einer lokalen oder systemischen Verabreichungsform vorliegen.
  • In weiterer Ausgestaltung der Erfindung ist das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung als Lösung, kolloidale Dispersion, Emulsion (ÖI-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-ÖI-Emulsion), Suspension, Creme, Lotion, Gel, Schaum, Spray, Aerosol, Salbe, Tabletten, Tropfen oder Zäpfchen formuliert. Anders ausgedrückt, liegt das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung in weiterer Ausgestaltung der Erfindung in Form einer Lösung, einer kolloidalen Dispersion, einer Emulsion (ÖI-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-ÖI-Emulsion), einer Suspension, einer Creme wie Hautcreme, einer Lotion, eines Gels, eines Schaumes, eines Sprays wie Nasenspray, eines Aerosols, einer Salbe, von Tabletten, von Tropfen oder eines Zäpfchens vor.
  • Bevorzugt handelt es sich bei dem Arzneimittel oder der pharmazeutischen Zusammensetzung um eine Hautcreme, d.h. eine Creme zum Auftragen auf die Haut oder Schleimhaut, oder um ein/eine für eine nasale Verabreichung hergerichtetes/hergerichtete Arzneimittel/pharmazeutische Zusammensetzung. Insbesondere kann es sich bei dem Arzneimittel oder der pharmazeutischen Zusammensetzung um ein Nasenspray, eine Nasensalbe oder um Nasentropfen handeln.
  • Weiterhin kann das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung einen Anteil an der Sphingoid-Base und/oder dem Wirkstoff von 0,01 Gew.-% bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, aufweisen, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels oder der pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der Sphingoid-Base und/oder des Wirkstoffes wird zur Vermeidung von Wiederholungen vollständig auf die im Rahmen des ersten Erfindungsaspektes gemachten Ausführungen Bezug genommen. Die dort in Bezug auf die Sphingoid-Base und/oder den Wirkstoff beschriebenen Merkmale und Vorteile gelten sinngemäß auch für ein Arzneimittel oder Medikament gemäß zweitem Erfindungsaspekt.
  • Gemäß einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung ein Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel.
  • Das Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel weist eine Sphingoid-Base und/oder einen Wirkstoff gemäß erstem Erfindungsaspekt auf.
  • Unter dem Begriff „Nahrungsmittel“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Lebensmittel verstanden werden, welches der Ernährung eines Menschen dient.
  • Unter dem Ausdruck „Nahrungsergänzungsmittel“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Produkt zur ergänzenden Ernährung eines Menschen und/oder zur erhöhten oder verbesserten Versorgung des menschlichen Stoffwechsels mit Nähr- oder Wirkstoffen verstanden werden.
  • Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der Sphingoid-Base und/oder des Wirkstoffes wird zur Vermeidung von Wiederholungen ebenfalls vollständig auf die im Rahmen des ersten Erfindungsaspektes gemachten Ausführungen Bezug genommen. Die dort in Bezug auf die Sphingoid-Base und/oder den Wirkstoff beschriebenen Merkmale und Vorteile gelten sinngemäß auch für ein Nahrungsmittel oder Nahrungsergänzungsmittel gemäß drittem Erfindungsaspekt.
  • Gemäß einem vierten Aspekt betrifft die Erfindung ein Futtermittel oder Futterergänzungsmittel.
  • Das Futtermittel oder Futterergänzungsmittel weist eine Sphingoid-Base und/oder einen Wirkstoff gemäß erstem Erfindungsaspekt auf.
  • Unter dem Begriff „Futtermittel“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Produkt zur Ernährung von nichtmenschlichen Tieren, insbesondere nichtmenschlichen Säugetieren, Vögeln oder Fischen, d.h. eine sogenannte Tiernahrung, verstanden werden.
  • Beispielsweise kann es sich bei dem Futtermittel um ein Futtermittel für Fische, insbesondere Aquarienfische, handeln.
  • Unter dem Begriff „Futterergänzungsmittel“ soll im Sinne der vorliegenden Erfindung ein Produkt zur ergänzenden Ernährung von nichtmenschlichen Tieren, insbesondere nichtmenschlichen Säugetieren, Vögeln oder Fischen, und/oder zur erhöhten oder verbesserten Versorgung des Stoffwechsels von nichtmenschlichen Tieren, insbesondere nichtmenschlichen Säugetieren, Vögeln oder Fischen, mit Nähr- oder Wirkstoffen verstanden werden.
  • Beispielsweise kann es sich bei dem Futterergänzungsmittel um ein Futterergänzungsmittel für Fische, insbesondere Aquarienfische, handeln.
  • Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der Sphingoid-Base und/oder des Wirkstoffes wird zur Vermeidung von Wiederholungen ebenfalls vollständig auf die im Rahmen des ersten Erfindungsaspektes gemachten Ausführungen Bezug genommen. Die dort in Bezug auf die Sphingoid-Base und/oder den Wirkstoff beschriebenen Merkmale und Vorteile gelten sinngemäß auch für ein Futtermittel oder Futterergänzungsmittel gemäß viertem Erfindungsaspekt.
  • Gemäß einem fünften Aspekt betrifft die Erfindung ein Pflanzenschutzmittel.
  • Das Pflanzenschutzmittel weist eine Sphingoid-Base und/oder einen Wirkstoff gemäß erstem Erfindungsaspekt auf.
  • Beispielsweise kann es sich bei dem Pflanzenschutzmittel um ein Pflanzenschutzmittel für Kulturpflanzen, insbesondere Weizen, Raps, Tomaten oder dergleichen, handeln.
  • Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der Sphingoid-Base und/oder des Wirkstoffes wird zur Vermeidung von Wiederholungen ebenfalls vollständig auf die im Rahmen des ersten Erfindungsaspektes gemachten Ausführungen Bezug genommen. Die dort in Bezug auf die Sphingoid-Base und/oder den Wirkstoff beschriebenen Merkmale und Vorteile gelten sinngemäß auch für ein Pflanzenschutzmittel gemäß fünftem Erfindungsaspekt.
  • Gemäß einem sechsten Aspekt betrifft die Erfindung
    • - eine Sphingoid-Base der nachfolgenden Formel I
      Figure DE102018217334A1_0028
      • wobei R1 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder -CH2ORa bedeutet, wobei Ra ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Zuckerrest ist,
      • R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten,
      • R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten,
      • n eine ganze Zahl von 2 bis 50, insbesondere 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, bedeutet und
      • ------ eine Doppel- oder Einfachbindung bedeutet,
      • und/oder Salze davon und/oder Hydrate davon und/oder Solvate davon und/oder Polymorphe davon und/oder optische Isomere, insbesondere Enantiomere und/oder Diastereomere und/oder Epimere, davon und/oder Mischungen davon zur Anwendung oder Verwendung bei der Inhibierung oder Hemmung von Bakteriophagen oder zur Anwendung oder Verwendung bei der Stabilisierung und/oder Ausbreitung einer Bakterienflora, insbesondere gesunden Bakterienflora, oder zur Anwendung oder Verwendung bei der Vermeidung der Bildung resistenter Bakterienstämme
      und/oder
    • - einen Wirkstoff, welcher den Abbau oder die Erzeugung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, in vivo beeinflusst, insbesondere aktiviert oder inhibiert, zur Anwendung oder Verwendung bei der Inhibierung oder Hemmung von Bakteriophagen oder zur Anwendung oder Verwendung bei der Stabilisierung und/oder Ausbreitung einer Bakterienflora, insbesondere gesunden Bakterienflora, oder zur Anwendung oder Verwendung bei der Vermeidung der Bildung resistenter Bakterienstämme. Bei der oben genannten Bakterienflora kann es sich beispielsweise um eine Haut oder Schleimhaut, insbesondere um Darmschleimhaut, handeln. Weiterhin kann es sich bei der Haut um eine menschliche Haut oder um eine Haut eines nichtmenschlichen Tiers, insbesondere eines nichtmenschlichen Säugetiers oder eines Vogels, handeln. Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der Sphingoid-Base und/oder des Wirkstoffes wird zur Vermeidung von Wiederholungen ebenfalls vollständig auf die im Rahmen des ersten Erfindungsaspektes gemachten Ausführungen Bezug genommen. Die dort in Bezug auf die Sphingoid-Base und/oder den Wirkstoff beschriebenen Merkmale und Vorteile gelten sinngemäß auch für die Anwendung oder Verwendung der Sphingoid-Base und/oder des Wirkstoffes gemäß sechstem Erfindungsaspekt. Gemäß einem siebten Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung, insbesondere in vitro Verwendung,
    • - einer Sphingoid-Base der nachfolgenden Formel I
      Figure DE102018217334A1_0029
      • wobei R1 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder -CH2ORa bedeutet, wobei Ra ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Zuckerrest ist,
      • R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten,
      • R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten,
      • n eine ganze Zahl von 2 bis 50, insbesondere 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, bedeutet und
      • ------ eine Doppel- oder Einfachbindung bedeutet,
      • und/oder Salze davon und/oder Hydrate davon und/oder Solvate davon und/oder Polymorphe davon und/oder optische Isomere, insbesondere Enantiomere und/oder Diastereomere und/oder Epimere, davon und/oder Mischungen davon
      • zur Inhibierung oder Hemmung von Bakteriophagen oder zur Stabilisierung und/oder Ausbreitung einer Bakterienflora, insbesondere gesunden Bakterienflora, oder zur Vermeidung der Bildung resistenter Bakterienstämme
      und/oder
    • - eines Wirkstoffes, welcher den Abbau oder die Erzeugung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, in vivo beeinflusst, insbesondere aktiviert oder inhibiert, zur Inhibierung oder Hemmung von Bakteriophagen oder zur Stabilisierung und/oder Ausbreitung einer Bakterienflora, insbesondere gesunden Bakterienflora oder zur Vermeidung der Bildung resistenter Bakterienstämme. Bei der oben genannten Bakterienflora kann es sich beispielsweise um eine Haut oder Schleimhaut, insbesondere um Darmschleimhaut, handeln. Weiterhin kann es sich bei der Haut um eine menschliche Haut oder um eine Haut eines nichtmenschlichen Tiers, insbesondere eines nichtmenschlichen Säugetiers oder eines Vogels, handeln.
  • Bezüglich weiterer Merkmale und Vorteile der Sphingoid-Base und/oder des Wirkstoffes wird zur Vermeidung von Wiederholungen ebenfalls vollständig auf die im Rahmen des ersten Erfindungsaspektes gemachten Ausführungen Bezug genommen. Die dort in Bezug auf die Sphingoid-Base und/oder den Wirkstoff beschriebenen Merkmale und Vorteile gelten sinngemäß auch für die Verwendung einer Sphingoid-Base und/oder eines Wirkstoffes gemäß siebtem Erfindungsaspekt.
  • Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen in Form von Ausführungsbeispielen, den dazugehörigen Figuren sowie den Ansprüchen. Die nachfolgend beschriebenen Ausführungsformen dienen lediglich der weiteren Erläuterung und zum besseren Verständnis der Erfindung und sind in keiner Weise einschränkend zu verstehen.
  • BEISPIELTEIL
  • Methoden und Materialien
  • Mäuse und Tamoxifen-Behandlung
  • Für in vivo Analysen wurden Asah1-l- Mäuse, denen die saure Ceramidase genetisch entfernt wurde, verwendet. Asah1-l- Mäuse waren auf C57BL/6J Hintergrund. Als Kontrolltiere wurden Geschwistertiere mit dem Genotyp Asah1+/+ verwendet. In manchen Versuchen wurden induzierbare Ceramidase-defiziente Tiere verwendet (Cre+ Asah1fl/fl). Induzierbare Ceramidase-defiziente Tiere exprimierten eine Cre-Rekombinase unter dem Tamoxifen-Promoter und das Gen Asah1 zwischen zwei LoxP-Stellen. Cre-Rekombinase Tiere wurden von Jens Fischer bereitgestellt. Eine Gabe von Tamoxifen führte so zur Expression der Rekombinase, die dann das Asah1 Gen entfernte. Tamoxifen wurde in Kornöl gelöst. Acht, sechs und vier Tage vor einem Experiment wurden Cre- × Asah1fl/fl Kontrolltiere und Cre+ Asah1fl/fl Tiere mit jeweils 4 mg Tamoxifen (in 100µL) intraperitoneal behandelt.
  • Zelllinien, Knochenmarksmakrophagen und humane T Zellen
  • Raw264.7 Zellen wurden von ATCC gekauft. Vero Zellen und MC57 Zellen kamen aus der Ontario Cancer Institut. Für die Generierung von Makrophagen wurde Knochenmark aus Mäusen isoliert und für 9 Tage mit M-CSF kultiviert. Zellen wurden dann auf neue Zellkulturplatte ausplattiert und das Experiment am nächsten Tag gestartet. Für die Generierung von humanen T Zellen wurden EDTA-Blutproben von gesunden Spendern verwendet. CD8 T Zellen wurden eliminiert und die verbleibenden CD4 T Zellen wurden aktiviert und bis zum Beginn des Versuches kultiviert.
  • Viren
  • Der LCMV-Stamm WE und der VSV Stamm Indiana wurde aus dem Labor von Prof. Zinkernagel (Experimentelle Immunologie, Zürich, Schweiz) erhalten. HSV-1 kam von Prof. Beate Sodeik (Institut für Virologie, Hannover, Deutschland). Influenza A stammte von Prof. Matthias Tenbusch (Institut für Virologie, Erlangen, Deutschland). Das Friend Retrovirus stammte von Prof. Ulf Dittmer (Institut für Virologie, Essen, Deutschland). Das HIV stammte von Prof. Hendrik Streeck (Institut für HIV Forschung).
  • Reagenzien
  • D-erythro-Sphingosin (C18) wurde von Avanti Polar Lipids (860490-25mg) verwendet. Ceramidase (E 9030-100MUN) und Sphingomyelinase (S8633-25UN) wurden von Sigma gekauft. Sphingosin-kinase-Inhibitoren, MP A08 (CAS# 219832-49-2; Cat. No. 5803) und SKII (CAS#: 312636-16-1; Cat. No. 2097) stammten von Tocris.
  • Infektion von Zellen und Tieren
  • Für die Infektion in vitro wurde das Virus zu den Zellkulturen hinzugefügt. Nach einer Stunde Inkubation wurde der Überstand weggewaschen und neues Medium hinzugefügt. Der Überstand wurde zu unterschiedlichen Zeiten nach Infektion abgenommen. Für in vitro Infektionen mit HSV-1 wurden Zellkulturen 20 Minuten bei 4°C auf Eis vorbehandelt, Virus wurde unter diesen Bedingungen dazu gegeben und eine Stunde inkubiert. Der Überstand wurde entfernt, neues Medium hinzugefügt und die Zellkulturen bis zur Analyse bei 37 °C gelagert. Dieser Vorgang ist als synchronisierte Infektion bekannt. Für eine intravenöse Infektion wurde das Virus in 100µL in die Schwanzvene injiziert. Für eine intranasale Infektion wurde das Virus zweimal in je 10µL unter die Nase pipettiert. Die Tiere atmeten das Virus ein.
  • Für die intravaginale Infektion wurde betäubten Mäusen 20µL Virus in die Vagina pipettiert. Die Öffnung wurde zur Verbesserung der Infektion kurzzeitig mit Hautkleber verschlossen.
  • Bestimmung der Virusvermehrung mittels Immunfluoreszenz
  • Um Viren in Zellen und Organen nachweisen zu können, wurde Immunfluoreszenz verwendet. Für in vitro Experimente wurden Zellen in 24-Lochplatten, die je ein Deckgläschen enthielten, ausgesät. Nach 24 Stunden wurden die Zellen entsprechend infiziert und nach Inkubation fixiert und mit Antikörpern markiert. Organe von infizierten Tieren wurden Schock-gefroren. 8µm dicke Schnitte wurden auf einem Objektträger aufgenommen. Die Schnitte wurden fixiert und dann Viren mittels Virus-spezifischer Antikörper sichtbar gemacht. Folgende Primärantikörper wurden verwendet: anti-LCMV-NP Antikörper (Klon VL4); anti-HSV-1-capsid (SY4563, anti-capsid). Alternativ wurde Virus verwendet, das direkt mit einem Farbstoff (z.B.: CFSE) markiert wurde.
  • Bestimmung der Virusvermehrung von VSV
  • Um den Einfluss von Sphingosin auf die Vermehrung des vesikulären Stomatitisvirus (VSV) zu messen, wurden Vero Zellen in einer 24-Loch-Platte ausgesät. Sobald die Zellen konfluent gewachsen waren, wurde Ceramidase bzw. Sphingomyelinase hinzugefügt. Anschließend wurde der Zellrasen mit dem vesikulären Stomatitis Virus (VSV) infiziert (100 PFU/Loch). Nach einer Stunde wurde Methylcellulose hinzugefügt, damit sich Virus nur durch Zell-Zellinteraktion ausbreiten konnte. Dies führte dazu, das nur Zellen in unmittelbarer Nachtbarschaft infiziert wurden und somit eine initiale Infektion durch Löcher im Zellrasen (=Plaques) sichtbar war. Nach 24 Stunden wurde die Anzahl an Plaques ermittelt.
  • Bestimmung von LCMV in Organen und Zellüberstand mittels Plaque-Assay
  • Zur Bestimmung der Virusmenge wurde Zellkulturüberstand bzw. homogenisiertes Organlysat in einer 24 Loch-Platten titriert und anschließend lösliche MC57 Zellen (150.000 Zellen/Loch) hinzugefügt. Nach 4 Stunden konnten MC57 Zellen adhärieren, und es wurde Methylcellulose hinzugefügt. Nach weiteren 48 Stunden wurde der Zellrasen für LCMV-Plaques mittels anti-LCMV-NP Antikörper (Klon VL4) analysiert. Die Plaques wurden gezählt und somit die Anzahl der infektiösen Partikel/ml im Überstand bestimmt.
  • Bestimmung von IAV in Lungen
  • Zur Bestimmung der Virusmenge des Influenza A Virus (IAV) aus homogenisiertem Organlysat wurden MDCK2 Zellen in einer 24-Loch-Platte ausgesät. Am nächsten Tag wurden, als die Zellen konfluent gewachsen waren, die Organlysate verdünnt und hinzugefügt. Nach zwei Stunden wurde Methylcellulose hinzugefügt, damit sich Virus nur durch Zell-Zellinteraktion ausbreiten konnte. Dies führte dazu, das nur Zellen in unmittelbarer Nachtbarschaft infiziert wurden und somit eine initiale Infektion durch Löcher im Zellrasen (=Plaques) sichtbar war. Nach 24 Stunden wurde die Anzahl an Plaques ermittelt und somit die Anzahl der infektiösen Partikel/ml im Überstand bestimmt.
  • Bestimmung von Friendvirus infizierten Zellen
  • Zur Analyse der Friendvirus-infizierten Zellen wurden Milzen und Blut analysiert. Die Milzen wurden mechanisch zerdrückt und nach Filtration die Zellen der Milzen isoliert. Zellen und Blut wurden mit anti-B220 (Marker für B Zellen) und anti-Terr119 (Marker für Erythrozyten-Vorläufer Zellen) gefärbt und anschließend mit 2% Formalin fixiert und dann mit Saponin lysiert. Infizierte Zellen wurden durch die Expression von Wasabi ermittelt.
  • Überlebensexperimente
  • Um die Auswirkung von Sphingosin auf den Verlauf der Infektion zu analysieren, wurden Überlebensexperimente durchgeführt. Hierzu wurden Tiere mit einer für WT Tiere subletalen Dosis infiziert. Tiere wurden täglich kontrolliert und bei entsprechenden Abbruchkriterien getötet und als Tod gezählt. Abbruchkriterien waren: Körpergewicht, Allgemeinzustand, Spontanverhalten und klinische Befunde.
  • P24 ELISA und HIV Infektion
  • Aus EDTA-Blutproben von gesunden Spendern wurden PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cell, mononukleäre Zellen des peripheren Blutes) aufgereinigt (Streeck et al, 2007). CD8 T Zellen wurden mit CD8 MicroBeads (Miltenyi Biotec) eliminiert und die übrigen Zellen wurden mit 1 µg/ml of Phytohemagglutinin (PHA) aktiviert. Aktivierte Zellen wurden in eine 96-Loch-Platte transferiert und mit den zu testenden Substanzen behandelt. Danach wurden die Zellen mit 63 ng/mL HIV-1 JR-CSF Virus für eine Stunde infiziert. Mit dem HIV-1 Gag p24 Quantikine ELISA Kit (R&D Systems) wurde an Tag 4 und 7 nach Infektion die Infektionsrate gemessen. Zur Auswertung wurde der NanoQuant Infinite M200 (Tecan) benutzt.
  • Produktion Sphingosin-haltiger Liposomen
  • Ein dünner Film Poly(vinyl alcohol) PVA wurde auf Glass-iBidi-Plättchen aufgetragen. Der Fett-Mix wurde auf den Plättchen verteilt und die Lipsomen wurden bei 60°C eine Stunde inkubiert. Die Fettkonzentration in den Liposomen war Folgende:
    Kontrol-Liposomen Ch:PC:Sm (33:33:33 molar) + 0.05 mol% BODIPY_PC
    Ceramid-Liposomen Ch:PC:Sm:Cer (33:33:24:10 mol/%) + 0.05 mol% BODIPY_PC
    Spingosin-Liposomen 1 Ch:PC:Sm:Sph (33:33:24:10 mol/%) + 0.05 mol% BODIPY_PC
    Spingosin-Liposomen 2 Ch:PC:Sm:Sph (33:33:14:20 mol/%) + 0.05 mol% BODIPY_PC
  • Statistische Analyse
  • Die Mittelwerte wurden unter Verwendung eines ungepaarten zweiseitigen Student t-Test verglichen. Die Daten wurden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Das Niveau der statistischen Signifikanz wurde bei p <0,05 festgelegt. Signifikante Unterschiede wurden mit „*“ in der Grafik markiert.
  • Untersuchungen
    • 2.1 1 zeigt schematisch eine Darstellung des natürlichen Stoffwechsels von Sphingomyelin. Sphingomyelin (SM) wird durch Sphingomyelinase (SMase) in Ceramid (CER) umgewandelt. Ceramid wird durch Ceramidase (CERase) in Sphingosin (SPH) verwandelt. Sphingosin wird durch Sphingosinkinase (SPHkinase) zu Sphingosin-1-Phosphat (SPH-1-P) phosphoryliert. 1 zeigt Enzyme, die durch Aktivierung oder Hemmung die Sphingosinkonzentration verändern können.
    • 2.2 Raw264.7 Zellen wurden für 10 Minuten mit 250 µM D-erythro-Sphingosin behandelt und anschließend mit dem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) (MOI 0,01) infiziert. Nach einer Stunde Inkubation wurde das Medium gewechselt und die Virusproduktion mittels Plaqueassay nach 6, 18 und 48 Stunden gemessen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass Sphingosin die Vermehrung von LCMV inhibiert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 2 grafisch dargestellt. 2 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Infektiöse LCMV-Partikel im Überstand (PFU/mL)
      • Abszisse: Zeitpunkte der Messungen (in Stunden nach Infektion)
      • Behandlungsgruppen: Schwarzer Balken: Kontrolle; Weißer Balken: Sphingosinbehandelt
    • 2.3 Raw264.7 Zellen wurden für 10 Minuten mit Ceramidase 50 mUnits/mL behandelt und anschließend mit dem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) (MOI 0,01) infiziert. Nach einer Stunde Inkubation wurde das Medium gewechselt und die Virusproduktion mittels Plaqueassay nach 6, 18 und 48 Stunden gemessen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass Ceramidase die Vermehrung von LCMV inhibiert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 3 grafisch dargestellt. 3 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Infektiöse LCMV-Partikel im Überstand (PFU/mL)
      • Abszisse: Zeitpunkte der Messungen (in Stunden nach Infektion)
      • Behandlungsgruppen: Schwarzer Balken: Kontrolle; Weißer Balken: Ceramidasebehandelt
    • 2.4 Raw264.7 Zellen wurden für 10 Minuten mit Sphingomyelinase 1,25 U/mL behandelt und anschließend mit dem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) (MOI 0,01) infiziert. Nach einer Stunde Inkubation wurde das Medium gewechselt und die Virusproduktion mittels Plaqueassay nach 6, 18 und 24 Stunden gemessen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass Sphingomyelinase die Vermehrung von LCMV inhibiert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 4 grafisch dargestellt. 4 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Infektiöse LCMV-Partikel im Überstand (PFU/mL)
      • Abszisse: Zeitpunkte der Messungen (in Stunden nach Infektion)
      • Behandlungsgruppen: Schwarzer Balken: Kontrolle; Weißer Balken: Sphingomyelinase-behandelt
    • 2.5 Hela Zellen wurden für 10 Minuten mit Sphingosinkinase Inhibitor SKII (10 µM und 100 µM) behandelt. Zellen wurden mit dem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) (MOI 1) infiziert. Nach 24 Stunden wurden Virus-infizierte Zellen mittels Immunfluoreszenz gemessen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass eine Hemmung der Sphingosinkinase die Ausbreitung des Virus hemmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 5 grafisch dargestellt. In weiß sieht man die LCMV infizierten Zellen in Kulturen ohne Sphingosinkinase Inhibitor (0 µM), mit 10µM Sphingosinkinase Inhibitor und mit 100 µM Sphingosinkinase Inhibitor.
    • 2.6 Makrophagen wurden aus dem Knochenmark von WT Mäusen und Ceramidase-defizienten Mäusen (Asah1-l-) gewonnen und anschließend mit Herpes Simplex Virus (HSV-1) infiziert (MOI 5). Nach 4 Stunden wurde die Vermehrung des Virus mittels Immunfluoreszenz gemessen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass ein Fehlen der Ceramidase die Ausbreitung des Virus fördert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 6 grafisch dargestellt. In weiß sieht man HSV-1 in Kernen von infizierten Wildtyp (WT) Zellen und Ceramidase-defizienten (Asah1-l-) Zellen.
    • 2.7 WT Mäuse und Ceramidase-defiziente Mäuse (Asah1-l-) wurden mit Herpes Simplex Virus (HSV-1) intravenös infiziert (7×107 PFU/Maus). Nach 4 Stunden wurde die Vermehrung des Virus mittels Immunfluoreszenz in der Leber gemessen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass ein Fehlen der Ceramidase die Ausbreitung des Virus in der Leber von infizierten Tieren fördert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 7 grafisch dargestellt. In weiß sieht man HSV-1 in Leberzellen von infizierten Wildtyp (WT) Tieren und Ceramidase-defizienten (Asahl-l-) Tieren.
    • 2.8 Kontrollmäuse und induzierbare Ceramidase-defiziente Mäuse wurden mit Tamoxifen behandelt, um die Ceramidase auszuschalten. Die Tiere wurden unbehandelt gelassen oder mit Herpes Simplex Virus (HSV-1) intravaginal infiziert (2×107 PFU/Maus). Das Überleben der Tiere wurde ermittelt. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass ein Fehlen der Ceramidase das Überleben der infizierten Tiere reduziert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 8 grafisch dargestellt. 8 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Überleben in Prozent
      • Abszisse: Zeit nach Infektion in Tagen
      • Behandlungsgruppen: Schwarze Quadrate: infizierte Kontrolltiere; schwarze Kreise: uninfizierte Kontrolltiere; weiße Quadrate: infizierte Ceramidase-defiziente Tiere; weiße Kreise: uninfizierte Ceramidase-defiziente Tiere
    • 2.9 WT Mäuse und Ceramidase-defiziente Mäuse (Asah1-l-) wurden mit dem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) intravenös infiziert (2×106 PFU/Maus). Nach 48 Stunden wurde die Vermehrung des Virus mittels Immunfluoreszenz in der Leber gemessen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass ein Fehlen der Ceramidase die Ausbreitung des Virus in der Leber von infizierten Tieren fördert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 9 grafisch dargestellt. In weiß sieht man LCMV in Leberzellen von infizierten Wildtyp (WT) und Ceramidase-defizienten (Asahl-l-) Tieren.
    • 2.10 WT Mäuse, Ceramidase-defiziente Mäusen (Asah1-l-) und Interferon-alpha Rezeptor defiziente Mäuse (Ifnar-l-) wurden mit dem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) intravenös infiziert (2×106 PFU/Maus). Nach 48 Stunden wurde die Anzahl infektöser Viruspartikel in unterschiedlichen Organen gemessen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass Ceramidase die Vermehrung von LCMV in allen getesteten Organen inhibiert. Die inhibitorische Wirkung der Ceramidase war ähnlich stark wie die des stärksten derzeit bekannten antiviralen Gens, dem Typ I Interferon Rezeptor (Ifnar). Die erhaltenen Ergebnisse sind in 10 grafisch dargestellt. 10 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Infektiöse LCMV-Partikel in den gemessenen Organen (PFU/Organ bzw. PFU/ml Blut)
      • Abszisse: Unterschiedliche Organe. Lunge (A), Knochenmark (B), Niere (C), Leber (D), Herz (E), Blut (F).
      • Behandlungsgruppen: Schwarze Balken: infizierte Kontrolltiere; weiße Balken: infizierte Ceramidase-defiziente Tiere; graue Balken: infizierte Ifnar-l- Mäuse.
    • 2.11 Kontrollmäuse und induzierbare Ceramidase-defiziente Mäuse wurden mit Tamoxifen behandelt, um die Ceramidase auszuschalten. Die Tiere wurden unbehandelt gelassen oder mit dem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) intravenös infiziert (2×104 PFU/Maus). Dabei konnte nachgewiesen werden, dass ein Fehlen der Ceramidase das Überleben der infizierten Tiere reduziert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 11 grafisch dargestellt. 11 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Überleben in Prozent
      • Abszisse: Zeit nach Infektion in Tagen
      • Behandlungsgruppen: Schwarze Quadrate: infizierte Kontrolltiere; weiße Quadrate: infizierte Ceramidase-defiziente Tiere; weiße Kreise: uninfizierte Ceramidase-defiziente Tiere
    • 2.12 Konfluent gewachsene Verozellen wurden für 10 Minuten mit 0, 10 und 50 mU/ml Ceramidase behandelt und anschließend mit dem vesikulären Stomatitis Virus (VSV) infiziert (100 PFU/Loch in einer 24-Loch-Platte). Nach einer Stunde wurde Methylcellulose hinzugefügt. Nach 24 Stunden wurde die Anzahl an Plaques (durch das Virus verursachte Löcher im Zellrasen) ermittelt. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass die Ceramidase die Vermehrung von VSV inhibiert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 12 grafisch dargestellt. 12 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Anzahl entstandener Plaques pro 24 Loch
      • Abszisse: Konzentration der Ceramidase (mU/mL)
    • 2.13 Konfluent gewachsene Verozellen wurden für 10 Minuten mit 0, 250 und 1250 mU/mL Sphingomyelinase behandelt und anschließend mit dem vesikulären Stomatitis Virus (VSV) infiziert (100 PFU/Loch in einer 24-Loch-Platte). Nach einer Stunde wurde Methylcellulose hinzugefügt. Nach 24 Stunden wurde die Anzahl an Plaques (durch das Virus verursachte Löcher im Zellrasen) ermittelt. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass die Sphingomyelinase die Vermehrung von VSV inhibiert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 13 grafisch dargestellt. 12 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Anzahl entstandener Plaques pro 24 Loch
      • Abszisse: Konzentration der Sphingomyelinase (mU/mL)
    • 2.14 Kontrollmäuse und induzierbare Ceramidase-defiziente Mäuse wurden mit Tamoxifen behandelt, um die Ceramidase auszuschalten. Die Tiere wurden mit dem vesikulären Stomatitis Virus (VSV) intravenös infiziert (2×106 PFU/Maus). Dabei konnte nachgewiesen werden, dass ein Fehlen der Ceramidase das Überleben der infizierten Tiere reduziert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 14 grafisch dargestellt. 14 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Überleben in Prozent
      • Abszisse: Zeit nach Infektion in Tagen
      • Behandlungsgruppen: Schwarze Quadrate: infizierte Kontrolltiere; weiße Quadrate: infizierte Ceramidase-defiziente Tiere
    • 2.15 WT Mäuse und Ceramidase-defiziente Mäuse (Asah1-l-) wurden mit dem Influenza A virus (IAV) intranasal infiziert (2,5×105 PFU/Maus). Nach 3 Tagen wurde die Anzahl infektiöser Viruspartikel in der Lunge gemessen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass Ceramidase die Vermehrung von IAV verhindert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 15 grafisch dargestellt. 15 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Infektiöse IAV-Partikel in der Lunge (PFU/Lunge)
      • Behandlungsgruppen: Schwarzer Balken: infizierte Kontrolltiere; weißer Balken: infizierte Ceramidase-defiziente Tiere
    • 2.16 WT Mäuse und Ceramidase-defizienten Mäuse (Asah1-l-) wurden mit dem Friendvirus (FV) intravenös infiziert (2×104 SFFU/Maus). Nach 6 Tagen wurde der Prozentsatz infizierter Erythrozyten-Vorläufer Zellen gemessen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass Ceramidase die Vermehrung von FV verhindert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 16 grafisch dargestellt. 16 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Prozent an infizierten Erythrozyten-Vorläuferzellen
      • Behandlungsgruppen: Schwarzer Balken: infizierte Kontrolltiere; weißer Balken: infizierte Ceramidase-defiziente Tiere
    • 2.17 Humane T Zellen wurden aus Blut isoliert und mit 63 ng/mL HIV-1 JR-CSF infiziert. Eine Gruppe wurde zusätzlich mit dem Sphingosinkinase-Inhibitor MP A08 behandelt. Nach 7 Tagen wurde die Menge an HIV-P24 im Überstand der Kulturen mittels ELISA quantifiziert. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass eine Hemmung der Sphingosin-Kinase die Vermehrung mit HIV verhindert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 17 grafisch dargestellt. 17 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Menge an P24 (HIV-Antigen) in ng/ml
      • Behandlungsgruppen: Schwarzer Balken: unbehandelt; weißer Balken: Inhibitor
    • 2.18 Liposomen wurden mittels Ceramid oder Sphingosin angereichert. Kontrollliposomen, Ceramid-Liposomen und Sphingosin-Liposomen wurden mit dem fluoreszierendem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) inkubiert. Nach 10 Minuten wurde die Bindung von Virus mittels Durchflußzytometer gemessen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass Sphingosin-haltige Liposomen Virus schnell binden können. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 18 grafisch dargestellt. 18 hat die nachfolgende Legende:
      • Ordinate: Virus-Bindung (Mittlere Intensität der Fluoreszenz)
      • Behandlungsgruppen: Schwarzer Balken: Kontrollliposomen; grauer Balken: Ceramid-Liposomen; weißer Balken: Sphingosine-Liposomen
    • 2.19 Liposomen wurden mittels Ceramid oder Sphingosin angereichert. Kontrollliposomen, Ceramid-Liposomen und Sphingosin-Liposomen wurden mit dem fluoreszierendem lymphozytären Choriomeningitisvirus (LCMV) inkubiert. Nach 10 Minuten wurde die Bindung von Virus mittels konfokaler Mikroskopie gemessen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass Sphingosin-haltige Liposomen Virus schnell binden können. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 19 grafisch dargestellt. In weiß sieht man die LCMV Bindung an die Liposomen. ∅: Kontrollliposomen; CER: Ceramid-Liposomen; SPH: Sphingosin-Liposomen
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2004/017949 A2 [0004]
    • WO 2014/061016 A1 [0005]

Claims (15)

  1. Sphingoid-Base der nachfolgenden Formel I
    Figure DE102018217334A1_0030
    wobei - R1 ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder CH2ORa bedeutet, wobei Ra ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein Zuckerrest ist, - R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, - R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, - n eine ganze Zahl von 2 bis 50, insbesondere 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, bedeutet und -
    Figure DE102018217334A1_0031
    eine Doppel- oder Einfachbindung bedeutet, und/oder Salze davon und/oder Hydrate davon und/oder Solvate davon und/oder Polymorphe davon und/oder optische Isomere, insbesondere Enantiomere und/oder Diastereomere und/oder Epimere, davon und/oder Mischungen davon zur Anwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder zur Anwendung bei der Desinfektion und/oder Wirkstoff, welcher den Abbau oder die Erzeugung einer Sphingoid-Base, insbesondere von Sphingosin, in vivo beeinflusst, insbesondere aktiviert oder inhibiert, zur Anwendung bei der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder zur Anwendung bei der Desinfektion.
  2. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Anwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 den Rest CH2OH bedeutet.
  3. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Anwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
  4. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Anwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Hydroxylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten.
  5. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Anwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Sphingoid-Base die nachfolgende Formel II aufweist:
    Figure DE102018217334A1_0032
    wobei - n eine ganze Zahl von 2 bis 50, insbesondere 10, 11, 12, 13, 14, 15 oder 16, und - ------ eine Doppel- oder Einfachbindung bedeutet.
  6. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Anwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Sphingoid-Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sphingosin, Dihydrosphingosin, Phytosphingosin, Dehydrophytosphingosin, Salze davon, Hydrate davon, Solvate davon, Polymorphe davon, optische Isomere, insbesondere Enantiomere und/oder Diastereomere und/oder Epimere, davon und Mischungen von wenigstens zwei der vorgenannten Sphingoid-Basen.
  7. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Anwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ceramidase, Ceramidase-Aktivator, Ceramidase-Inhibitor, Sphingomyelinase, Sphingomyelinase-Aktivator, Sphingomyelinase-Inhibitor, Sphingosinkinase 1, Sphingosinkinase 1-Aktivator, Sphingosinkinase 1-Inhibitor, Sphingosinkinase 2-Aktivator und Sphingosinkinase 2-Inhibitor.
  8. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Anwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Sphingoid-Base und/oder der Wirkstoff für eine intravenöse, intraarterielle, kutane, subkutane, perkutane, intramuskuläre, inhalative, intravaginale, orale, nasale oder konjunktivale hergerichtet ist oder verwendet wird.
  9. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Anwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der viralen Infektionskrankheit um eine virale Infektionskrankheit bei einem Menschen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hämorrhagischem Fieber, Enzephalitis, Meningoenzephalitis Lymphozytäre Choriomeningitis, Lassa-Fieber, Herpes-simplex Typ 1, Herpes-simplex Typ 2, Hepatitis B, Herpes Zoster, Pfeiffersches Drüsenfieber, Cytomegalie, erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), T-Zell Leukämie, schweres akutes respiratorisches Syndrom, Pocken, Röteln, Hepatitis C, Zika-Fieber, West-Nil-Fieber, Denguefieber, Gelbfieber, Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME), Rift-Valley-Fieber, Sandmücken-Fieber, Hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom (HFRS), Marburg-Fieber, Ebola, Influenza, Gehirnentzündung, Masern, Mumps, respiratorische Virus Erkrankung, BK-Nephropathie, Hepatitis C, Polio, virale Meningitis und Myokarditis, handelt.
  10. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der viralen Infektionskrankheit um eine virale Infektionskrankheit bei einem nichtmenschlichen Tier, wie beispielsweise einem nichtmenschlichen Säugetier, einem Vogel, einem Fisch, einem Reptil, einer Amphibie, einem Weichtier, einem Insekt oder einer Spinne, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Affenpocken, Afrikanische Pferdepest, Afrikanische Schweinepest, Ansteckende Blutarmut der Einhufer (Equine Infektiöse Anämie), Ansteckende Blutarmut der Lachse, Aujeszkysche Krankheit, Blauzungenkrankheit, Bovine Herpes-Virus Typ 1-Infektionen, Bovine Virus Diarrhoe, Ebola-Virus Infektion, Epizootische Hämorrhagie, Epizootische Hämatopoetische Nekrose, Enzootische Leukose, Geflügelpest (Vogelgrippe), West-Nil-Virus-Infektion, Koi Herpes-Virus-Infektion, Maul- und Klauenseuche, Newcastle-Krankheit, Pest der kleinen Wiederkäuer (Pseudorinderpest), Pferdeenzephalomyelitis, Pockenseuche der Schafe und Ziegen, Rifttal-Fieber, Rinderpest, Schweinepest (Europäische Schweinepest), Stomatitis vesicularis, Taura-Syndrom, Tollwut, Vesikuläre Schweinekrankheit, Virale Hämorrhagische Septikämie der Salmoniden, Weißpünktchen Krankheit der Krebstiere und Gelbkopf Krankheit, handelt.
  11. Sphingoid-Base und/oder Wirkstoff zur Anwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der viralen Infektionskrankheit um eine virale Infektionskrankheit bei einer Pflanze, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tomatenbronzeflecken-Virus, Impatiensflecken-Virus, Pepinomosaik-Virus, Zucchinigelbmosaik-Virus, Papayaringflecken-Virus, Wassermelonenmosaik-Virus, Marokkanisches Wassermelonen Mosaik-Virus, Kartoffel-Virus Y, Squashmosaik-Virus, Gurkengrünscheckungsmosaik-Virus, Tabakringflecken-Virus, Tomatenringflecken-Virus, Tabakmosaik-Virus und Tabaknekrose-Virus, handelt.
  12. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei - der Prophylaxe und/oder Therapie einer viralen Infektion und/oder viralen Infektionskrankheit oder - der Desinfektion, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel eine Sphingoid-Base und/oder einen Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche aufweist.
  13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel als Lösung, kolloidale Dispersion, Emulsion, Suspension, Creme, Lotion, Gel, Schaum, Spray, Aerosol, Salbe, Tabletten, Tropfen oder Zäpfchen formuliert ist.
  14. Nahrungsmittel/Nahrungsergänzungsmittel oder Futtermittel/Futterergänzungsmittel, aufweisend eine Sphingoid-Base und/oder einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
  15. Pflanzenschutzmittel, aufweisend eine Sphingoid-Base und/oder einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
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