DE60030732T2 - Verwendung von 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol zur prävention oder behandlung viraler myocarditis - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung von viraler Myokarditis oder durch virale Myokarditis ausgelöster Viruserkrankungen, wobei die Zusammensetzung 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil umfaßt. Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Besserung und Prophylaxe einer viralen Cytotoxizität. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiter auf die Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prophylaxe und Behandlung von viraler Myokarditis oder durch virale Myokarditis ausgelöster Viruserkrankungen.
  • Stand der Technik
  • Herkömmlicherweise wurden Viruserkrankungen hauptsächlich durch die Verwendung von Virusvakzinen verhindert. Vakzine werden jedoch speziell für einzelne Viren hergestellt und sind nur bei derartigen einzelnen Viren wirksam. Es gibt zahlreiche Arten Viren, wogegen Vakzine derzeit nur gegen eine sehr begrenzte Anzahl Viren in Gebrauch sind. Weiterhin schließen Viren oft viele Mutantenstämme ein, aber ein gegen einen Virus wirksames Vakzin kann oft gegenüber einem unterschiedlichen Virus dergleichen Art nicht wirksam sein. Außerdem ist es äußerst schwierig, viele mit weniger Nebenwirkungen verbundene Vakzine zu entwickeln.
  • Andererseits sind viele antivirale Mittel (Acyclovir, Ganciclovir, Ara-A usw.) entwickelt und in Gebrauch genommen worden, sie sind aber nur gegen einen äußerst engen Bereich von Virusinfektionen wirksam und gegen einen breiten Bereich von Viruserkrankungen ist kein wirkungsvoller Wirkstoff gefunden worden. Diese antiviralen Mittel zeigen starke Nebenwirkungen, was deren allgemeine Anwendung unter klinischen Umständen verhindert. In den letzten Jahren ist Interferon bei der Behandlung von Virushepatitis und dergleichen angewendet worden, aber es treten häufig Nebenwirkungen wie etwa Fieber auf. Obschon Inter feron das Viruswachstum hemmt, haben sich keine Berichte zur Verhinderung einer Cytotoxizität gefunden. Gamma-Globulin ist weitverbreitet zur Behandlung von Viruserkrankungen verwendet worden, aber seine Erfolge sind nicht notwendigerweise gleichmäßig.
  • 2-Aminopropan-1,3-diolverbindungen einschließlich 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-hydrochlorid sind als Unterdrücker der Abstoßung bei einer Organ- oder Knochenmarktransplantation und als therapeutisches Mittel bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen (z. B. Psoriasis, Behcet-Krankheit) und rheumatischen Erkrankungen (WO94/08943) bekannt.
  • Der Stand der Technik hat jedoch niemals die Wirksamkeit einer 2-Aminopropan-1,3-diolverbindung zur Behandlung von Viruserkrankungen bestätigt.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Wie vorstehend angeführt gibt es viele Arten Viren und eine spezielle Behandlung gegen jedes Virus ist nicht möglich. Daher ist die Prophylaxe und Behandlung einer Cytotoxizität in verschiedenen Organen, die bei vielen Viruserkrankungen auftritt, äußerst bedeutsam. Von der Cytotoxizität bei Viruserkrankungen wird angenommen, daß sie durch eine direkte Verletzung aufgrund des Wachstums von Viren und verschiedener, durch Virusinfektionen ausgelöster Immunreaktionen verursacht wird. Die vorliegende Erfindung ist auf die Prophylaxe und Behandlung von viraler Myokarditis und durch virale Myokarditis ausgelöster Viruserkrankungen, ungeachtet der Art des Virus, durch die Behandlung und Verhinderung des Auftretens einer Cytotoxizität in verschiedenen Organen gerichtet.
  • Die Erfinder haben bei dem Versuch, die vorstehend angeführten Probleme zu lösen, eingehende Untersuchungen nach einem pharmazeutischen Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von viraler Myokarditis und durch virale Myokarditis ausgelöster Virenerkrankungen angestellt und fanden überraschend, daß 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon wirksam sind, was zum Abschluß der vorliegenden Erfindung führte.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Folgendes bereit.
    • (1) Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Pharmakons zur Prophylaxe oder Behandlung von viraler Myokarditis.
    • (2) Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Pharmakons zur Prophylaxe oder Behandlung von viralen Erkrankungen, die durch virale Myokarditis induziert werden.
    • (3) Die Verwendung von (1) oder (2), wobei die virale Myokarditis und die durch virale Myokarditis induzierten viralen Erkrankungen durch RNA-Virus oder Hepatitisvirus verursacht sind.
    • (4) Die Verwendung von (3), wobei das RNA-Virus ein Orthomyxovirus oder ein Picornavirus ist.
    • (5) Die Verwendung von (2), wobei es sich bei der viralen Erkrankung um virale Hepatitis (Typ A, Typ B, Typ C, Typ E, Typ G und Typ TTV), Adenovirus-Infektion, Influenza, Herpes-Infektion, virale Enzephalitis, Cytomegalievirus-Infektion, virale Enteritis oder virale Perikarditis handelt.
    • (6) Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Pharmakons zur Linderung oder Prophylaxe von viraler Cytotoxizität.
    • (7) Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-Hydrochlorid für die Herstellung eines Pharmakons zur Prophylaxe oder Behandlung von viraler Myokarditis.
    • (8) Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-Hydrochlorid für die Herstellung eines Pharmakons zur Prophylaxe oder Behandlung von viralen Erkrankungen, die durch virale Myokarditis induziert werden.
    • (9) Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-Hydrochlorid für die Herstellung eines Pharmakons zur Linderung oder Prophylaxe von viraler Cytotoxizität.
  • Bei der vorliegenden Erfindung sind die virale Myokarditis und durch virale Myokarditis ausgelösten Viruserkrankungen vorzugsweise solche, die durch ein RNA-Virus oder Hepatits-Virus ausgelöst werden. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist das vorstehend angeführte RNA-Virus vorzugsweise Orthomyxovirus oder Picornavirus. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die vorstehend angeführten Viruserkrankungen vorzugsweise virale Hepatitis (Typ A, Typ B, Typ C, Typ E, Typ G und Typ TTV), eine Adenovirusinfektion, Influenza, Herpes-Infektion, virale Enzephalitis, Cytomegalievirusinfektion, virale Enteritis und virale Perikarditis.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die Überlebensraten bei Versuchsbeispiel 2, worin
    Figure 00040001
    die Kontrollgruppe darstellt,
    Figure 00040002
    die CsA-Gruppe darstellt und
    Figure 00040003
    die Gruppe mit der Verbindung 1 darstellt.
  • 2 ist eine graphische Darstellung, die den Zellinfiltrationswert in Versuchsbeispiel 2 darstellt.
  • 3 ist eine graphische Darstellung, die den Myokardzellennekrosewert in Versuchsbeispiel 2 darstellt.
  • 4 ist eine graphische Darstellung, die den intrakardialen Virustiter in Versuchsbeispiel 2 darstellt.
  • 5 ist eine graphische Darstellung, die die Ergebnisse der intrakardialen Zytokinbestimmung von IL-2 in Versuchsbeispiel 2 darstellt.
  • 6 ist eine graphische Darstellung, die die Ergebnisse der intrakardialen Zytokinbestimmung von IL-12 in Versuchsbeispiel 2 darstellt.
  • 7 ist eine graphische Darstellung, die die Ergebnisse der intrakardialen Zytokinbestimmung von IFN-γ in Versuchsbeispiel 2 darstellt.
  • 8 ist eine graphische Darstellung, die die Ergebnisse der intrakardialen Zytokinbestimmung von TNF-α in Versuchsbeispiel 2 darstellt.
  • 9 ist eine graphische Darstellung, die die Ergebnisse der intrakardialen NO-Bestimmung in Versuchsbeispiel 2 darstellt.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Das 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol in der vorliegenden Erfindung ist eine bekannte Verbindung und kann zum Beispiel durch ein in der WO94/08943 offenbartes Verfahren hergestellt werden.
  • Das 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol kann in ein pharmakologisch annehmbares Salz, wie etwa Salze mit den folgenden Säuren, durch Behandeln mit einer Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 10-Camphersulfonsäure und dergleichen) nötigenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Wasser, Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen umgewandelt werden.
  • Bei der vorliegenden Erfindung sind 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon wenig toxisch und sind als pharmazeutische Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von viraler Myokarditis und dadurch ausgelöster Viruserkrankungen in Tieren, insbesondere Säugern (z. B. Mensch, Hund, Kaninchen, Maus, Ratte und dergleichen) brauchbar. Die virale Myokarditis und dadurch ausgelöste Viruserkrankungen, auf die die vorliegende Erfindung gerichtet ist, schließen die Krankheiten ein, die durch den DNA-Viren und RNA-Viren angehörende pathogene Viren verursacht wurden. Ein derartiges pathogenes Virus wird im Folgenden veranschaulicht.

    DNA-Virus: Pockenvirus, Herpesvirus (Herpes-simplex-Virus, Cytomegalievirus, EB-Virus usw.), Adenovirus, Parvovirus,

    RNA-Virus: Reovirus, Togavirus, Coronavirus, Rhabdovirus, Paramyxovirus, Orthomyxovirus, Bunyavirus, Arenavirus, Retrovirus, Picornavirus, Calicivirus.
  • Insbesondere kann das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung vorzugsweise zur Behandlung und Prophylaxe durch das RNA-Virus oder Hepatitisvirus verursachter viraler Myokarditis oder dadurch ausgelöster Viruserkrankungen angewendet werden. Hierin verwendet schließen Beispiele des RNA-Virus das Orthomyxovirus und Picornavirus ein.
  • Die durch virale Myokarditis ausgelösten Viruserkrankungen werden speziell durch virale Hepatitis (Typ A, Typ B, Typ C, Typ E, Typ G, Typ TTV), Adenovirusinfektion, Influenza, virale Pneumonie, virale Bronchitis, Herpesinfektion (Herpes simplex, EB-Virus (infektiöse Mononukleose, Herpes zoster), Poliomyelitis, AIDS (HIV-Infektion), T-Zellenleukämie des Erwachsenen (ATL), Papillom, Masern, Röteln, Roseola infantum, Erythema infectiosum, virale Enzephalitis, virale Meningitis, Cytomegalievirusinfektion, epidemische Parotitis, Windpocken, Tollwut, virale Enteritis, virale Perikarditis, Coxsackievirusinfektion, Echovirusinfektion, hämorrhagisches Fieber mit Nierensyndrom, Lassafieber und dergleichen veranschaulicht.
  • Von den vorstehend angeführten Viruskrankheiten kann die vorliegende Erfindung vorzugsweise auf virale Hepatitis (Typ A, Typ B, Typ C, Typ E, Typ G, Typ TTV), Adenovirusinfektion, Influenza, Herpesinfektion, virale Enzephalitis, Cytomegalievirusinfektion, virale Enteritis und virale Perikarditis angewendet werden.
  • 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon können oral oder parenteral durch Inhalation, rektale Verabreichung oder lokale Verabreichung als Zusammensetzung eines pharmazeutischen Produkts oder eine Zubereitung (z. B. Pulver, Granulat, Tablette, Pille, Kapsel, Injektion, Sirup, Emulsion, Elixir, Suspension, Lösung und dergleichen) verwendet werden. 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon der vorliegenden Erfindung kann allein oder durch Vermischen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger (Arzneimittelhilfsstoff, Arzneimittelträger, Träger und/oder Verdünnungsmittel und dergleichen) verwendet werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren zu einer Zubereitung formuliert werden.
  • In der vorliegenden Beschreibung wird unter parenteral eine subkutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, intraperitoneale Injektion, Infusion und dergleichen verstanden. Eine Zubereitung zur Injektion wie etwa eine sterile wäßrige Suspension oder ölige Suspension zur Injektion kann unter Verwenden eines geeigneten Dispergiermittels, Feuchtemittels oder Suspendiermittels gemäß einem auf dem betreffenden Gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Die sterile Zubereitung zur Injektion kann eine sterile und injizierbare Lösung oder Suspension in einem parenteral verabreichbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie etwa einer wäßrigen Lösung und dergleichen, die zur Formulierung von Zubereitungen annehmbar ist, sein. Der verwendbare Träger oder das Lösungsmittel können zum Beispiel Wasser, Ringer-Lösung, isotone Kochsalzlösung und dergleichen sein. Außerdem kann ein steriles, nichtflüchtiges Öl als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet werden. Jedes nichtflüchtige Öl, jede Fettsäure, jedes natürliche oder synthetische oder halbsynthetische Fettöl oder Fettsäure, jedes natürliche oder synthetische oder halbsynthetische Mono-, Di- oder Triglycerid zu diesem Zweck ist eingeschlossen.
  • Das Suppositorium zur rektalen Verabreichung kann durch Vermischen des Wirkstoffs und eines geeigneten, weniger reizenden Trägers wie etwa Kakaobutter und Polyethylenglykol, das bei Normaltemperatur ein Feststoff, bei der Temperatur des Darms aber flüssig ist und das im Rektum unter Freisetzen des Wirkstoffs schmilzt, und dergleichen hergestellt werden.
  • Die feste Dosierungsform zur oralen Verabreichung kann das vorstehend angeführte Pulver, Granulat, Tablette, Pille, Kapsel und dergleichen sein. Bei einer derartigen Dosierungsform kann der aktive Verbindungsbestandteil mit wenigstens einem Additiv wie etwa Sucrose, Lactose, Cellulosezucker, Mannit, Maltit, Dextran, Stärken, Agar, Alginat, Chitin, Chitosan, Pektin, Tragacanth, Gummiarabicum, Gelatine, Kollagen, Casein, Albumin, einem synthetischen oder halbsynthetischen Polymer oder Glycerid vermischt werden. Eine derartige Dosierungsform kann ein anderes Additiv als eine typische Dosierungsform enthalten. Das andere Additiv schließt zum Beispiel ein inertes Verdünnungsmittel, Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat und dergleichen, Konservierungsmittel wie etwa p-Hydroxybenzoat, Sorbinsäure und dergleichen, Antioxidans wie etwa Ascorbinsäure, α-Tocopherol, Cystein und dergleichen, Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Verdickungsmittel, Puffer, Süßstoff, Aromastoff, Duftstoff und dergleichen ein. Die Tablette und Pille kann magensaftresistent beschichtet sein.
  • Die Flüssigkeit zur oralen Verabreichung kann zum Beispiel ein pharmazeutisch annehmbarer Sirup, Emulsion, Elixir, Suspension, Lösung und dergleichen sein. Diese können ein auf dem betreffenden Gebiet typischerweise verwendetes inertes Verdünnungsmittel wie etwa Wasser enthalten.
  • Die Dosis für einen speziellen Patienten wird entsprechend dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Verabreichungszeit, Verabreichungsverfahren, Clearancerate, Kombination von Wirkstoffen, dem Zustand, weswegen der Patient eine Behandlung erfährt, und anderen Faktoren bestimmt. 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol und ein pharmakologisch annehmbares Salz davon sind wenig toxisch und können sicher verwendet werden. Obschon die tägliche Dosis der Verbindung in Abhängigkeit vom Zustand und Körpergewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg und dergleichen schwankt, ist die tägliche Dosis bei ihrem oralen Verabreichen als pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von viraler Myokarditis oder durch virale Myokarditis ausgelöster Viruserkrankungen beim Erwachsenen ungefähr 0,01–150 mg, vorzugsweise 0,1–100 mg und ungefähr 0,01–50 mg, vorzugsweise 0,01–20 mg durch intravenöse Injektion, die vorzugsweise in einer, zwei oder drei Dosen verabreicht wird.
  • Beispiele
  • Die Wirkung der vorliegenden Erfindung wird im Folgenden durch Bezug auf Versuchsbeispiele verdeutlicht. Diese Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung und die vorliegende Erfindung wird durch diese Beispiele in keiner Weise eingeschränkt.
  • Versuchsbeispiel 1
  • Wirkung auf virale Myokarditis
  • Verbindung 1: 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-hydrochlorid
  • (1) Überlebensrate
  • Verfahren
  • Vier Wochen alte DBA/2-Mäuse wurden in 3 Gruppen aufgeteilt und EMC-Virus (Enzephalomyokarditis) (10 pfu) wurde intraperitoneal eingeimpft. Nach der Beimpfung wurde destilliertes Wasser (Lösungsmittel, Gruppe A, n = 11) als Kontrolle, Verbindung 1 (1 mg/kg/Tag, Gruppe B, n = 10) und Verbindung 1 (3 mg/kg/Tag, Gruppe C, n = 10) mittels einer Sonde 14 aufeinanderfolgende Tage oral zwangsverabfolgt. Die Überlebensrate jeder Gruppe nach 14 Tagen wurde durch das Kaplan-Meier-Verfahren verglichen.
  • Ergebnisse
  • Die Mäuse in der Kontrollgruppe (Gruppe A, n = 11) starben alle bis Tag 8 (Überlebensrate 0%), aber die Überlebensrate der Gruppe mit der Verabfolgung von Verbindung 1 an Tag 14 war eine Maus bei Gruppe B (n = 10, Überlebensrate 10%) und 3 Mäuse bei Gruppe C (n = 10, Überlebensrate 30%). Bei der Gruppe mit 3 mg/kg/Tag wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der Überlebensrate beobachtet (p < 0,05).
  • (2) Histopathologische Untersuchung des Herzens
  • Verfahren
  • Vier Wochen alte DBA/2-Mäuse wurden in 3 Gruppen aufgeteilt und EMC-Virus (Enzephalomyokarditis) (10 pfu) wurde intraperitoneal eingeimpft. Nach der Beimpfung wurde destilliertes Wasser (Lösungsmittel, n = 9) als Kontrolle, Verbindung 1 (3 mg/kg/Tag, n = 8) und Verbindung 1 (10 mg/kg/Tag, n = 8) mittels einer Sonde 5 aufeinanderfolgende Tage oral zwangsverabfolgt. Fünf Tage später wurde das Herz entnommen und nach dem Fixieren mit Formalin der Hämatoxylin-Eosin-Anfärbung unterzogen, auf deren Grundlage die Herznekrose und zelluläre Infiltration wie folgt bewertet wurden.
    • 0:
    keine Läsion,
    1+:
    Läsion bei 25% des Herzens oder weniger,
    2+:
    Läsion bei mehr als 25% und höchstens 50% des Herzens,
    3+:
    Läsion bei mehr als 50% und höchstens 75% des Herzens,
    4+:
    Läsion bei mehr als 75% und höchstens 100% des Herzens
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse der histopathologischen Untersuchung des Herzens werden in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
    Figure 00100001
    • mittlere ± SEM, *p < 0,05 (ggb. Kontrollgruppe)
  • Aus Tabelle 1 ist offensichtlich, daß die Myokardzellennekrose und zelluläre Infiltration des Herzens bei der Gruppe mit Verabfolgung von 10 mg/kg/Tag 5 Tage nach der EMC-Virusbeimpfung dosisabhängig verbessert wurden.
  • Aus den vorstehenden Ergebnissen wurde gefunden, daß 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-hydrochlorid die Mortalitätsrate der Mäuse durch EMC-Virusbeimpfung verbessert, virale Myokarditis lindert und sich als wirksam gegen Virusinfektion erweist.
  • Das Tiermodell der vorstehend beschriebenen dilatierten Kardiomyopathie wird in Circulation, 65:1230–1235, 1982, und Circulation, 66:355–360, 1982, beschrieben.
  • Versuchsbeispiel 2
  • Die Wirkungen von Verbindung 1 und eines Immunsuppressivums, Cyclosporin A (hierin nachstehend als CsA bezeichnet), auf virale Myokarditis wurden verglichen. Die Verbindung 1 wurde in sterilem destilliertem Wasser gelöst und verabfolgt und CsA wurde in Olivenöl gelöst und verabfolgt.
  • (1) Überlebensrate
  • Verfahren
  • Vier Wochen alte, männliche DBA/2-Mäuse wurden in 3 Gruppen aufgeteilt und EMC-Virus (10 pfu) wurde intraperitoneal eingeimpft. Nach der Beimpfung wurde destilliertes Wasser (Lösungsmittel, Kontrollgruppe, n = 21), CsA (40 mg/kg/Tag, CsA-Gruppe, n = 9) und Verbindung 1 (10 mg/kg/Tag, Gruppe mit Verbindung 1, n = 22) mittels einer Sonde 14 aufeinanderfolgende Tage oral zwangsverabfolgt. Die Überlebensrate jeder Gruppe nach 14 Tagen wurde durch das Kaplan-Meier-Verfahren verglichen.
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt. Die Mäuse in der Kontrollgruppe
    Figure 00110001
    starben alle bis Tag 10 (Überlebensrate 0%). Die Mäuse in der CsA-Gruppe
    Figure 00110002
    starben alle bis Tag 7 und verglichen mit der Kontrollgruppe fiel die Überlebensrate signifikant ab. Im Gegensatz dazu war die Überlebensrate der Gruppe mit Verbindung 1
    Figure 00110003
    an Tag 14 27% (6 von 22 überlebten). Zwischen den Überlebensraten der CsA-Gruppe und der Kontrollgruppe wurde ein signifikanter Unterschied (p* < 0,05) gefunden.
  • (2) Histopathologische Untersuchung des Herzens
  • Verfahren
  • Vier Wochen alte, männliche DBA/2-Mäuse wurden in 3 Gruppen aufgeteilt und EMC-Virus (10 pfu) wurde intraperitoneal eingeimpft. Nach der Beimpfung wurde destilliertes Wasser (Lösungsmittel, n = 9) als Kontrolle, CsA (40 mg/kg/Tag, n = 6) und Verbindung 1 (10 mg/kg/Tag, n = 8) mittels einer Sonde 5 aufeinanderfolgende Tage oral zwangsverabfolgt. Fünf Tage später wurde das Herz entnommen und nach dem Fixieren mit Formalin der Hämatoxylin-Eosin-Anfärbung unterzogen, auf deren Grundlage die Herznekrose und zelluläre Infiltration gemäß den in Versuchsbeispiel 1 dargestellten Kriterien bewertet wurden.
  • Die Myokardzellennekrose und zelluläre Infiltration wurden unabhängig durch zwei Beobachter beurteilt und gemittelt. Die statistische Analyse wurde durch einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) und Fishers geschützten Test des minimalen Signifikanzunterschieds ausgeführt.
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse werden in 2 (zelluläre Infiltration), 3 (Myokardzellennekrose) und Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
    Figure 00120001
    • mittlere ± SEM, NS: keine signifikante Differenz, **p < 0,01, *p < 0,05 (ggb. Kontrollgruppe)
  • Obschon der Wert der zellulären Infiltration bei der CsA-Gruppe niedriger als der der Kontrollgruppe war, wurde kein signifikanter Unterschied gefunden. Obschon der Wert der Myokardzellennekrose bei der CsA-Gruppe geringfügig höher als der der Kontrollgruppe war, wurde kein signifikanter Unterschied gefunden. Im Gegensatz dazu waren sowohl die Werte der zellulären Infiltration als auch der Myokardzellennekrose bei der Gruppe mit Verbindung 1 signifikant niedriger als bei der Kontrollgruppe. Daher wurde durch die Verabfolgung von Verbindung 1 eine signifikante Linderungswirkung auf die Myokardzellennekrose und zelluläre Infiltration gefunden.
  • (3) Intrakardialer Virustiter
  • Verfahren
  • Vier Wochen alte, männliche DBA/2-Mäuse wurden in 3 Gruppen aufgeteilt und EMC-Virus (10 pfu) wurde intraperitoneal eingeimpft. Nach der Beimpfung wurde destilliertes Wasser (Lösungsmittel, n = 8) als Kontrolle, CsA (40 mg/kg/Tag, n = 5) und Verbindung 1 (10 mg/kg/Tag, n = 7) mittels einer Sonde 5 aufeinanderfolgende Tage oral zwangsverabfolgt. Fünf Tage später wurde den Mäusen das Herz aseptisch entnommen und nach dem Wiegen des Ventrikels in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS, 1 ml) homogenisiert. Das Homogenisat (1500 g) wurde 15 Minuten lang bei 4°C zentrifugiert und der Überstand (0,1 ml) wurde in eine Monoschicht humaner Amnion-FL-Zellen eingeimpft und 60 min bei 37°C in 5% CO2 kultiviert. Die Zellen wurden mit einem 4% fetales Kälberserum und 1% Methylcellulose enthaltenden Medium (3 ml) überschichtet. Nach 20 h Kultur bei 37°C unter 5% CO2 enthaltender, befeuchteter Atmosphäre wurden die Zellen mit Essigsäure-Methanol (1:2) fixiert und mit 1% Kristallviolett angefärbt. Die Plaques wurden unter einem inversen Mikroskop (Circulation, 89:846–851, 1994) gezählt. Wenn die Plaques für eine Zählung zu zahlreich sind, wird der Überstand mit Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) geeignet verdünnt und einer ähnlichen Bestimmung unterzogen. Der Test wurde wiederholt und es wurde das Mittel genommen. Der Virustiter wurde in pfu/g Herz ausgedrückt. Die statistische Analyse wurde durch einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) und Fishers geschützten Test des minimalen Signifikanzunterschieds ausgeführt.
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse werden in 4 und Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
    Figure 00130001
    • mittlere ± SEM, NS: keine signifikante Differenz, *p < 0,05 (ggb. Kontrollgruppe)
  • CsA erhöhte die Virusreplikation im Herzen um etwa das 20fache verglichen mit der Kontrollgruppe. Im Gegensatz dazu zeigte Verbindung 1 anders als CsA keine Wirkung des Erhöhens der Virusreplikation.
  • (4) Intrakardiale Zytokinbestimmung
  • Der in vorstehend (3) an Tag 5 entnommene Ventrikel der Mäuse wurde mittels eines Ultraschallhomogenisators in PBS (1 ml) homogenisiert und 20 min bei 4°C und 14000 Upm zentrifugiert. Der Überstand wurde als Proben für die IL-2-, IL-12-, IFN-γ und TNF-α-Bestimmung verwendet. Die Proteinkonzentration jedes Zytokins wurde durch ELISA mittels eines handelsüblichen Kits (Circulation, 100:1102–1108, 1999) bestimmt. Die ELISA-Kits für Maus-IL-2 und IFN-γ wurden von GENZYME Corporation, Cambridge, USA erworben und die ELISA-Kits für Maus-IL-12 und TNF-α wurden von ENDOGEN Inc., Cambridge, USA, erworben.
  • Die Gesamtproteinkonzentration jedes Überstands wurde durch das Bicinchoninsäureverfahren (BCA) gemessen und das Verhältnis der Zytokinkonzentration zur Gesamtproteinkonzentration wurde berechnet (J. Am. Coll. Cardiol. 33:1400–1407, 1999). Jede Zytokinproteinkonzentration wurde in pg/mg Gesamtprotein oder ng/ml Gesamtprotein ausgedrückt. Die statistische Analyse wurde durch einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) und Fishers geschützten Test des minimalen Signifikanzunterschieds ausgeführt.
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse werden in 5–8 und Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4
    Figure 00140001
    • mittlere ± SEM, # p < 0,001 (ggb. Kontrollgruppe), *p < 0,05 (ggb. Kontrollgruppe), *p < 0,01 (ggb. CsA-Gruppe)
  • Die IL-2-Konzentration, von der bekannt ist, daß sie mit der T-Zellenproliferation in Beziehung steht, wurde sowohl in der CsA-Gruppe aus auch der Gruppe mit Verbindung 1 unterdrückt. Der Grad der IL-2-Unterdrückung bei der Gruppe mit Verbindung 1 war jedoch niedriger als der bei der CsA-Gruppe. Die Konzentration von IFN-γ, das die Virusreplikation hemmen kann (Jpn. Circ. J. 51:661–664, 1987), war bei der CsA-Gruppe merklich verringert, aber um ein geringeres Maß als bei der Gruppe mit Verbindung 1 verringert. Ähnlich war die Konzentration des Th1-spezifischen (Helfer-T-Zellen des Typs 1) Zytokins IL-12 bei der CsA-Gruppe merklich verringert, bei der Gruppe mit Verbindung 1 aber weniger verringert. Umgekehrt zeigte eines der Entzündungszytokine, TNF-α, verglichen mit der Kontrollgruppe eine Konzentrationszunahme bei der CsA-Gruppe, aber bei der Gruppe mit Verbindung 1 wurde keine Wirkung gefunden.
  • (5) Intrakardiale Stickstoffoxidbestimmung (NO)
  • Der intrakardiale NO-Gehalt wurde mittels desselben Überstands wie dem für die Zytokinbestimmung verwendeten gemäß einem modifizierten Verfahren des Griess-Verfahrens (J. Am. Coll. Cardiol. 33:1400–1407, 1999; Anal. Biochem. 224:502–508, 1995) gemessen. Kurz gesagt wurden der Überstand oder Stan dardnitrit (50 μl) mit 10 μM βNADPH (10 μl) gemischt. Hierzu wurde eine vorher gemischte Stammmischung (500 μM Glucose-6-phosphat, 160 E/I Glucose-6- phosphat-Dehydrogenase, 80 E/I Nitratreduktase, 0,2 mM Phosphatpuffer) (40 μl) zugesetzt und das Gemisch wurde 45 min bei 20°C inkubiert. 1% Sulfanilamid (50 μl) in 5% H3PO4 und 0,1% Naphthylethylendiamin-dihydrochlorid (50 μl) wurden weiter zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min bei 20°C inkubiert. Die optische Dichte bei 540 nm wurde mittels eines Mikroplatten-Lesegeräts gemes sen. Die Nitritkonzentration jeder Probe wurde auf das Standardprodukt bezogen berechnet. Die Messung jeder Probe und des Standardprodukts wurde doppelt ausgeführt. Der intrakardiale NO-Gehalt wurde durch Dividieren jeder Nitritkon zentration durch die Gesamtproteinkonzentration jedes Überstands bestimmt und als μM/mg Gesamtprotein ausgedrückt. Die statistische Analyse wurde durch ein faktorielle Varianzanalyse (ANOVA) und Fishers geschützten Test des minimalen Signifikanzunterschieds ausgeführt.
  • Ergebnisse
  • Die Ergebnisse werden in 9 und Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5
    Figure 00150001
    • mittlere ± SEM, # p < 0,001 (ggb. CsA-Gruppe)
  • Die CsA-Gruppe zeigte verglichen mit der Kontrollgruppe eine signifikante Zu nahme bei dem intrakardialen NO-Gehalt, aber die Gruppe mit Verbindung 1 zeigte keinen signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe.
  • Zusammenfassung der vorstehend angeführten Ergebnisse:
  • Die Expression von IL-2, IL-12 und IFN-γ im Herzen verglichen mit der Kontrollgruppe wurde sowohl bei der Gruppe mit Verbindung 1 als auch der CsA-Gruppe unterdrückt, aber die Höhe der Unterdrückung war bei der Gruppe mit Verbindung 1 niedrig. TNF-α und NO erhöhten sich bei der CsA-Gruppe signifikant, aber die Gruppe mit Verbindung 1 zeigte keinen signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe. IL-2 ist an der T-Zellenproliferation beteiligt und weist eine Aktivität des Induzierens der IFN-γ-Produktion aus T-Zellen und NK-Zellen auf. Ein Th-1-spezifisches Zytokin, IL-12, induziert die Produktion von IFN-γ aus T-Zellen und NK-Zellen. IFN-γ zeigt eine Viruswachstumhemmaktivität aufgrund der Aktivierung von Makrophagen. Somit sind die vorstehend angeführten Ergebnisse, die deutlich machen, daß die Höhe der Hemmung der Produktion von IL-2, IL-12 und IFN-γ bei der CsA-Gruppe höher als bei der Gruppe mit Verbindung 1 ist, mit den Ergebnissen der oben erwähnten (3) im Einklang steht, wobei CsA die Virusreplikation erhöhte, Verbindung 1 aber keine derartige Wirkung aufwies. Außerdem weist ein Entzündungszytokin, TNF-α, eine cytotoxische Aktivität auf und von NO ist bekannt, daß es eine Verletzung des Herzmuskels verursacht. Aus den vorstehend angeführten Ergebnissen wurde verdeutlicht, daß CsA, nicht aber Verbindung 1 TNF-α und NO erhöhte. Daher ist Verbindung 1 bei der Linderung der viralen Cytotoxizität wirksam.
  • Die vorstehenden Ergebnisse machen deutlich, daß Verbindung 1 [2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-hydrochlorid] bei der Behandlung von viraler Myokarditis wirksam ist, ohne eine Virusreplikation zu induzieren.
  • Immunsuppressiva wie etwa Cyclosporin und dergleichen werden zur Immuntherapie nach einer Organ- oder Knochenmarktransplantation verwendet. Seine Verwendung zu diesem Zweck ist darin problematisch, daß es eine schwere Infektion verursacht, die auf ein Virus wie etwa das Cytomegalievirus und dergleichen zurückzuführen ist. Nach den Ergebnissen der vorstehend angeführten Tests weist 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol der vorliegenden Erfindung anders als herkömmliche Immunsuppressiva keine Wirkung einer In duktion des Viruswachstums auf. Es ist daher mit einer äußerst geringen Möglichkeit des Auslösens von Virusinfektionen (z. B. Cytomegalievirus) selbst während der Immuntherapie nach einer Organ- oder Knochenmarktransplantation verbunden.
  • Formulierungsbeispiel
    • (1) Tablette
  • Tabletten, die die folgende Zusammensetzung aufweisen und Verbindung 1 enthalten, werden hergestellt.
    Verbindung 1 1 mg
    Lactose 90 mg
    kristalline Cellulose 25 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
    • (2) Weichkapsel (je Kapsel)
    Verbindung 1 30 mg
    Polyethylenglykol 300 300 mg
    Polysorbat 80 20 mg
  • Herstellungsverfahren
  • Polyethylenglykol 300 und Polysorbat 80 werden Verbindung 1 zugesetzt und das Gemisch wird in eine Weichkapsel gefüllt.
    • (3) Injektion (je Ampulle, 10 ml)
    Verbindung 1 0,3% (30 mg)
    Polyethylenglykol 300 20% (2 g)
    Ethanol 60% (6 g)
  • Die Gesamtmenge wird mit destilliertem Wasser zur Injektion auf 10 ml eingestellt.
  • Herstellungsverfahren
  • Ethanol und Polyethylengkylol 300 werden Verbindung 1 zum Lösen zugesetzt und destilliertes Wasser zur Injektion wird zugesetzt, um die Gesamtmenge auf 10 ml zu bringen, wodurch eine 30 mg Verbindung 1 je Ampulle enthaltende Injektion erhalten wird.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Verabreichung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon gegen durch einen Virus verursachte Cytotoxizität wirksam, ist gegen virale Myokarditis oder durch virale Myokarditis ausgelöste Viruserkrankungen therapeutisch wirksam und ist auch zur Prophylaxe dieser Erkrankungen wirksam.

Claims (9)

  1. Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Pharmakons zur Prophylaxe oder Behandlung von viraler Myokarditis.
  2. Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Pharmakons zur Prophylaxe oder Behandlung von viralen Erkrankungen, die durch virale Myokarditis induziert werden.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die virale Myokarditis und die durch virale Myokarditis induzierten viralen Erkrankungen durch RNA-Virus oder Hepatitisvirus verursacht sind.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das RNA-Virus ein Orthomyxovirus oder ein Picornavirus ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei es sich bei der viralen Erkrankung um virale Hepatitis (Typ A, Typ B, Typ C, Typ E, Typ G und Typ TTV), Adenovirus-Infektion, Influenza, Herpes-Infektion, virale Enzephalitis, Cytomegalievirus-Infektion, virale Enteritis oder virale Perikarditis handelt.
  6. Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Pharmakons zur Linderung oder Prophylaxe von viraler Cytotoxizität.
  7. Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-Hydrochlorid für die Herstellung eines Pharmakons zur Prophylaxe oder Behandlung von viraler Myokarditis.
  8. Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-Hydrochlorid für die Herstellung eines Pharmakons zur Prophylaxe oder Behandlung von viralen Erkrankungen, die durch virale Myokarditis induziert werden.
  9. Verwendung von 2-Amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol-Hydrochlorid für die Herstellung eines Pharmakons zur Linderung oder Prophylaxe von viraler Cytotoxizität.
DE60030732T 1999-06-30 2000-06-28 Verwendung von 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol zur prävention oder behandlung viraler myocarditis Expired - Lifetime DE60030732T2 (de)

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