DE3688038T2 - Verwendung von buspiron zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen zur linderung von krankhaften angst. - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft die Verwendung der Pyrimidinverbindung 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro- [4,5]decan-7,9-dion oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung pharmazeutischer Mittel zur Linderung von phobischer Angst.
• Die Pyrimidinverbindung, mit der sich die vorliegende Erfindung befaßt, besitzt folgende Strukturformel
• und ist als Buspiron bekannt. Das Hydrochlorid wurde im Stand der Technik als MJ 9022-1 und als Buspiron-Hydrochlorid bezeichnet. Die anderen Säureadditionssalze davon werden, wie beim "Buspiron-Hydrochlorid", durch Kombinieren von "Buspiron" mit dem zur Definition der Säure, aus der sie hergestellt werden, geeigneten Wort benannt. Buspiron-Hydrochlorid ist der United States Adopted Name (USAN); siehe J. American Med. Assoc. 225, 520 (1973).
• Die Synthese der Verbindung und ihre psychotropen Eigenschaften sind in folgenden Patenten und Publikationen beschrieben.
• 1. Y. H. Wu, et al., J. Med. Chem., 15, 477 (1972).
• 2. Y. H. Wu, et al., U.S. Patent Nr. 3,717,634 vom 20. Februar 1973.
• 3. L. E. Allen, et al., Arzneium. Forsch., 24, Nr. 6, 917-922 (1974).
• 4. G. L. Sathananthan, et al., Current Therapeutic Research, 18/5, 701-705 (1975).
• 5. Y. H. Wu, et al., U.S. Patent Nr. 3,976,776, vom 24. August 1976.
• Die Verwendung von Busprion-Hydrochlorid als neues Anti- Angstmittel zur Behandlung neurotischer Patienten ist in G.P. Casten, et al., U.S. Patent Nr. 4,182,763, vom 9. Januar 1980 beschrieben. Gegenwärtig ist eine Anmeldung als neues Arzneimittel (New Drug Application NDA) bei der U.S. Food & Drug Administration für die Anwendung von Buspiron zur Behandlung von Angstneurosen anhängig. Darüber hinaus werden weitere klinische Studien durchgeführt, um die Verwendung von Buspiron für die erfindungsgemäße therapeutische Methode zu stützen.
• Die vorliegende Erfindung kann vom Stand der Technik dadurch unterschieden werden, daß sie sich auf eine unterschiedliche Patientenpopulation richtet, die durch einen Kranheitszustand charakterisiert ist, der von demjenigen im Zusammenhang mit dem im Stand der Technik offenbarten anxiolytischen Verfahren verschieden ist. Diese Unterscheidung findet eine Stütze in dem Artikel "The Diagnostic Validity of Anxiety Disorders and Their Relationship to Depressive Illness" von A.B. Boyer, Breler et al., in Am. J. Psychiatry, 142:7 (Juli 1985), Seiten 787-796. Über die Diagnose und Behandlung von panischen Störungen wurde kürzlich ein Überblick gegeben; siehe D.V. Sheehan, "Panic Attacks and Phobias", New England Journal of Medicine 307, Seiten 156-158, 1982; R. I. Shader, et al., "Panic Disorders: Current Perspectives", J. Clin. Psychopharinacology, 2/6 Supplement, Seiten 25-265, 1982; and W. Matuzas, et al., "Treatment of Agoraphobia and Panic Attacks", Arch. Gen. Psychiatry, 40, Seiten 220-222, 1983.
• J. Psychiatr. Res. 18 (1), 1984, 73-78 befaßt sich mit der Kurzzeit-Arzneimittelbehandlung von Angst bei der Primärversorgung. Die Patienten wurden mit Diazepam, Buspiron und einem Placebo in einer Doppelblind-Kreuz-Studie behandelt. Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn ihre Primärdiagnose gemäß DSM-111 auf generalisierte Angstzustände, Panikzustände oder Agoraphobie mit Panikanfällen lautete. Es konnten keine wesentlichen Wirksamkeitsunterschiede zwischen den drei Testsubstanzen gefunden werden und es wurde gezeigt, daß sich das Buspiron nur geringfügig vom Placebo unterschied.
• Auch wenn es sich bei panischen Störungen und insbesondere bei phobischer Angst oder Panikanfällen um relativ neue Krankheitsbilder handelt, sind die grundlegenden diagnostischen Konzepte dem Fachmann bekannt und sie unterscheiden sich klar von generalisierter persistenter Angst. Auch wenn die Buspiron betreffenden Publikationen des Standes des Technik die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen und ihre tranquilisierenden und Anti-Angsteffekte offenbaren, so offenbart oder legt keine dieser Publikationen des Standes der Technik nahe, daß diese Verbindungen zur Behandlung oder Prävention von phobischer Angst brauchbar sind, was die Erfindung der Anmelderin darstellt.
• Ein Beispiel für den Unterschied zwischen der Anwendung bei generalisierter Angst und der Anwendung bei Panikzuständen ist der Arzneistoff Alprazolam, der, wie im U.S. Patent 3,987,052 von Hester vom Oktober 1976 offenbart, sedative, tranquilisierende und Muskel-relaxierende Wirkung besitzt und der zur Linderung von Spannungen und Angst bei Säugetieren verwendet werden kann. Das U.S. Patent 4,508,726 von Coleman vom April 1985 offenbart und beansprucht die Behandlung von panischen Zuständen mit Alprazolam. Weiter enthält das U.S. Patent 4,508,726 Einlassungen, daß Alprazolam zur Behandlung von Angstzuständen beschrieben worden war. Alprazolam, eine Benzodiazepinverbindung, ist strukturell oder biochemisch nicht mit Buspiron verwandt und legt daher dessen Brauchbarkeit bei Panikzuständen nicht nahe.
• Zusammenfassend ist festzustellen, daß Buspiron und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon keine strukturelle Ähnlichkeit mit einem therapeutischen Mittel aufweisen, von dem behauptet wird, daß es zur Behandlung von Panikzuständen und insbesondere phobischer Angst brauchbar ist. Es ist dem Fachmann ersichtlich, daß generalisierte Angst und Panikzustände und insbesondere phobische Angst unterscheidbare Krankheitszustände bei unterschiedlich definierten Patientenpopulationen sind. Es ist auch nichts im Stand der Technik vorhanden, was die Brauchbarkeit der vorliegenden Erfindung zur Linderung von Panikzuständen und insbesondere von phobischer Angst lehrt oder nahelegt.
• Die erfindungsgemäße Verwendung dient zur Linderung von phobischer Angst.
• Die Verwendung umfaßt im wesentlichen die Verabreichung von Buspiron oder einem pharmazeutische verträglichen Säureadditionssalz davon an jemand, der einer derartigen Behandlung bedarf.
• Die orale Verabreichung von 10 bis 60 mg Buspiron-Hydrochlorid pro Tag in unterteilten Dosen wird als bevorzugtes Dosierungsschema betrachtet.
• Die Behandlung von phobischer Angst umfaßt im wesentlichen die Verabreichung von Buspiron oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf. Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze von Buspiron und Methoden zur pharmazeutischen Formulierung sind in den oben erwähnten Patenten von Wu, et al., U.S. Patent 3,717,634 und Casten, et al., U.S. Patent 4,182,763 beschrieben.
• Die erfindungsgemäße Anwendung von Buspiron kann auf parenteralem, oralem oder rektalem Weg erfolgen. Der orale Weg ist jedoch bevorzugt. Es wird angenommen, daß der klinische Dosierungsbereich zur Linderung von phobischer Angst im Vergleich zu dem bei der Anti-Angstanwendung gleich oder geringfügig höher ist. Er kann jedoch in gewissem Ausmaß variieren. Im allgemeinen ist die in Betracht gezogenen Menge an verabreichtem Buspiron weniger als 100 mg pro Tag und liegt generell im Bereich von 20 mg bis 80 mg, vorzugsweise im Bereich von 30 bis 60 mg pro Tag. Da die Dosierung auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sein soll, wird üblicherweise mit einer Dosis von 5 mg, die zwei- oder dreimal pro Tag verabreicht wird, begonnen und anschließend wird die Dosis alle zwei oder drei Tage um 5 mg zu jeder Dosierungszeit erhöht, bis das gewünschte Ansprechen zu beobachten ist oder bis Nebenwirkungen bei dem Patienten auftreten. Eine tägliche Einzeldosis kann in manchen Fällen angebracht sein.

Claims (2)

1. Verwendung von Buspiron oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung pharmazeutischer Mittel zur Linderung von phobischer Angst.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Buspiron-Hydrochlorid zur Herstellung pharmazeutischer Mittel zur oralen Verabreichung verwendet wird.