DD261094A5

DD261094A5 - Verwendung der verbindung 1-beta-d-ribofuranosyl-1,2,4,-triazol-3-carbonsaeureamid zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung

Info

Publication number: DD261094A5
Application number: DD85281565A
Authority: DD
Inventors: Roberts A Smith; Humberto Fernandez
Original assignee: Kkk
Priority date: 1984-10-29
Filing date: 1985-10-09
Publication date: 1988-10-19
Also published as: DE10299005I1; DE181050T1; AU584333B2; LU85854A1; ATE204173T1; NZ212510A; PT81387A; NL300083I1; DE3588232T2; GB8509689D0; BE902199A; EP0181050A3; JPH0713019B2; HK1010985A1; EP0181050A2; GB2166050B; EP0643970B1; DE3588232D1; KR860003018A; JPS61109723A

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung 1-b-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carbonsaeureamid zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen antiviralen Mittels, das geeignet ist zur Behandlung von durch verschiedenartige Viren hervorgerufenen Erkrankungen und das auch zur Bekaempfung solcher Viren geeignet ist, die gegenueber anderen Medikamenten resistent sind. Erfindungsgemaess wird die Verbindung 1-b-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carbonsaeureamid als solche oder in Verbindung mit anderen pharmakologischen Mitteln zur medizinischen Behandlung von Viruserkrankungen beim Menschen angewendet. Spezielle Viren, gegen die die Verwendung des erfindungsgemaessen Verfahrens vorgeschlagen wird, sind der Respiratory Syncytial Virus (RS-Virus), Retroviren (RNS-Tumorviren), Arenaviren und Bunyamweraviren. Das erfindungsgemaesse Verfahren kann auch angewandt werden bei Patienten, die an Immunschwaeche oder angeborenen Herz- und/oder Lungenkrankheiten leiden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Verwendung von i-ß-D-Ribofuranosyl-I^Atriazol-S-carbonsäureamid zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Diese Anmeldung steht dem US-PS Nr. 4211771, ausgegebenem 8.JuIi 1980, und der Neuausgabe des US-PS 3798209, Neuausgabe-(Reissue)-Nr.29.835, neu ausgegeben am 14.November 1978, nahe. Diese beiden Erfindungsbeschreibungen werden hierzu durch Zitat aufgenommen.

Die fortgesetzte Suche nach Pharmazeutika, die gegenüber den verschiedensten Krankheitszuständen, die durch die über 300verschiedenen immunologischen Typen von Viren hervorgerufen werden, ist eine wichtige Angelegenheit. Viruserkrankungen sind die Ursache für über 60% aller Erkrankungen beim Menschen. Unter denjenigen Viruserkrankungen, für die Heilmittel gesucht werden, sind:

(a) Bronchiolitis, Bronchitis, Bronchopneumonie, Tracheobronchitis, Laryngotracheobronchitis (Croup) und fieberhafte, respiratorische Erkrankungen, die mit dem Respiratory Syncytical Virus (RS-Virus) in Zusammenhang stehen;

(b) Lassa-Fieber verbunden mit Hämorrhagie, Fieber, Pharyngitis, Enteritis, Myocarditis, Pneumonitis und bei fatalen Fällen Kreislaufkollaps;

(c) Koreanisches, hämorrhagisches Fieber, das mit Arenaviren verbunden ist und seine klinischen Erscheinungsformen, darunter Toxemie, akute fieberhafte Erkrankungen, umfangreiche Schädigungen des Kapillargefäßsystems, hämorrhagische Erscheinungen, schwere Symptome am Zentralnervensystem und Niereninsuffizienz (Nephrosonephritis);

(d) Neoplasmen, Tumore, Infektionen und Syndrome, ζ. B. das Erworbene Immunschwäche Syndrom (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS), das durch die Entwicklung von Kaposis Sarcom und verschiedenen Infektionen verbunden ist; Leukämien und Lymphomatosen, die mit Retroviren (RNA Tumor Viren) und Adenoviren verbunden sind;

(e) Virusinfektionen bei Patienten mit geschädigtem Immunsystem.

In Hinblick auf die beträchtliche Morbidität und Mortalität siwawe Viruserkrankungen und unter Berücksichtigung der Tatsache, daß Versuche zur Entwicklung eines wirksamen Impfstoffes bisher ohne Erfolg geblieben sind, ist es offensichtlich, daß ein Chemotherapeutikum benötigt wird, das bei diesen Erkrankungen wirksam ist. Die Suche nach wirksamen antiviralen Pharmazeutika wird weiter dadurch kompliziert, daß eine Vielzahl von Viren eine bedeutende Resistenz gegenüber Arzneimitteln entwickeln, die andere antivirale Mittel als 1-ß-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carbonsäureamid enthalten.

In der US-PS 3798209, die am 14. November 1978 als Re 29.835 neu ausgegeben wurde, wird die Verbindung 1-ß-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carbonsäureamid als ein antivirales Mittel beschrieben, das ein breites Spektrum antiviraler Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo aufweist. In der US-PS 4211771 wurde die medizinische Verwendung dieser Verbindung bei speziellen Viruserkrankungen beschrieben.

Im weiteren wird eine genaue Beschreibung der Verwendung der Verbindung 1 -ß-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carbonsäureamid für sich allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch geeigneten Stoffen bei der Behandlung einer Vielzahl von Viruserkrankungen gegeben. Zum Zwecke der weiteren Illustration des erfindungsgemäßen Verfahrens wird i-ß-D-RibofuranosyM^/l-triazol-S-carbonsäureamid austauschbar als a) die Verbindung, b) Ribavirin (ein nicht geschützter Name, der vom United States Adopted Names Council aufgenommen wurde) oderc) mit seinem oben genannten chemischen Namen bezeichnet.

Der Respiratory Syncytial Virus (RS-Virus) wurde erstmals 1956 isoliert. Danach wurde festgestellt, daß dieser Virus das hauptsächliche Pathogen des unteren Atmungstraktes im Säuglingsalter und in der frühen Kindheit in der ganzen Welt ist (R.M.Chanocketal., Acute Respiratory Disease in Infancy and Childhood:

Present Understanding and Prospects for Prevention, Pediatrics, Band 36, Seiten 21-39 [1965]).

Besonders schwerwiegend sind Infektionen bei Patienten mit einem geschädigten Immunsystem, jedoch nicht ausschließlich bei ihnen. So sind z. B. Säuglinge mit einem schweren Kombinierten Immunschwäche-Syndrom (Severe Combined Immunodeficiency Syndrome, SCID) besonders schweren oder langandauernden Infektionen durch eine Vielzahl von Viren ausgesetzt, darunter den RS-Virus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus und andere RNS-Viren (W. R. Jarvis et al.. Significance of Viral Infections in Severe Combined Immunodeficiency Disease, Pediatr. Infect. Dis., Band 2, Seiten 187-192 [1983]).

Wegen der potentiellen Schwere der Symptomatologie, des Auftretens und Wiederauftretens dieser Virusinfektionen, ist die Bedeutung des Auffindens eines spezifischen chemotherapeutischen Mittels zur Behandlung derart infizierter Patienten offensichtlich.

Dieses Bemühen wird durch die Tatsache, daß Versuche zur Entwicklung von Vaccinen bisher erfolglos verlaufen sind, noch weiter verstärkt. (LH.Taber et al., Ribavarin Aerosol Treatment of Bronchiolitis Associated with Respiratory Syncytial Virus Infection in Infants, Pediatrics, Band 72, No.5, Seiten 613-618 [November 1983]).

Die Bedeutung der Entwicklung eines wirksamen Antivirusmittels, das nicht Gegenstand der Entwicklung einer Resistenz ist, kann für immungeschwächte Patienten nicht überbetont werden. Patienten mit geschwächten Immunsystemen oder mit ererbten Herz- und/oder Lungenerkrankungen können eine häufige oder sehr lange Behandlung mit Medikamenten erfordern, wodurch bei empfindlichen Mitteln Bedingungen zur Entwicklung einer Resistenz gegen diese Mittel geschaffen werden. Die Entwicklung resistenter Virusstämme bei der Behandlung verschiedener Viruserkrankungen mit z. B. Acyclovir, ist ein andauerndes Problem. (Siehe: W. L. Whittington et al., Acyclovir Therapy For Genital Herpes: Ethusiasm and Caution in Equal Doses, JAMA, Band 251, No. 16, vom 27. April 1984). Es wurde bisher keine Medikamentenresistenz gegenüber Ribavirin gefunden.

Unter denjenigen anderen Erkrankungen, für die chemotherapeutische Mittel gesucht werden, sind Lassa-Fieber und Koreanisches Hämorrhagisches Fieber (KHF). Arenaviren rufen hochgradig lethale hämorrhagische Fieber hervor, obwohl mildere und nicht klinisch zu behandelnde Infektionen ebenfalls relativ häufig vorkommen. Obwohl Lassa-Fieber weniger hämorrhagische Symptome als z. B. Argentinisch-Bolivianisches Hämorrhagisches Fieber aufweist, bewirkt es schwere Pharyngitis, Enteritis, Myocarditis und Pneumonitis und bei fatalen Fällen Kreislaufkollaps (F. J. Fenner et al., Medical Virology, 2.Auflage, Seiten 416-417 [1976]).

Der die Krankheit verursachende Stoff beim Lassafieber ist ein Arenavirus, der in den Gebieten Westafrikas örtlich auftritt. Die Sterblichkeitsrate der in Krankenhäusern behandelten Fälle erreicht insgesamt 15 bis 20%.

Das Koreanische Hämorrhagische Fieber (KHF), auch als Hämorrhagisches Fieber mit Renalsyndrom, Fernöstliches Hämorrhagisches Fieber, endemische oder epidemische Nephrosonephritis, Mandschurisches Epidemisches Hämorrhagisches Fieber, Songofieber und Churilovs Krankheit bekannt, läßt sich wahrscheinlich auf einen Arenavirus oder einen Bunyavirus als Krankheitsursache zurückführen. Das zusammen mit KHF auftretende hämorrhagische Fieber ist schwerer als das, was beim Lassa-Fieber beobachtet. Zusätzlich dazu ist KHF mit einem Nierensyndrom, das als hämorrhagische Nephrosonephritis bekannt ist, verbunden. KHF tritt in Gebieten Rußlands, Chinas und Koreas örtlich auf. Hämorrhagisches Fieber mit Nierensyndrom (HFRS) ist bei Menschen eine unter Entkräftung verlaufende, gelegentlich tödliche Krankheit. Wegen der beträchtlichen Morbidität und Mortalität, die mit diesen Erkrankungen verbunden sind, wird ein wirksames chemotherapeutisches Antivirusmittel dafür gesucht.

Es ist bekannt, daß RNS-Viren in einer Vielzahl von Arten bösartige Neoplasmen hervorrufen (H.L.Robinson, Rev. infect.Dis., Band 4, Seiten 1015-1025 [1982]). Einer dieser RNS-Viren, der Human T-Zell-Leukämie-Virus (HTLV) genannt wird, wurde mit der bösartigen, starken Vermehrung menschlicher T-Lymphozyten in Verbindung gebracht. Die Identifizierung HTLV-artiger Teilchen bei Patienten mit dem Erworbenen Immunschwäche-Syndrom (AIDS) bringt dieses Virus auch mit der Krankheitsursache von AIDS in Verbindung. AIDS wird durch Immunschwäche und die Entwicklung von Kaposis Sarcom charakterisiert. Darüber hinaus sind diese Patienten gegenüber den verschiedensten Infektionen anfällig. (M.Essex et al., Science, Band 220, Seiten 859-871 [1983]).

Retrovirusartige Teilchen, die RNS-abhängige DNS-Polymerase (Reverse Transcriptase) enthalten, wurden auch aus humanen Prostatazellen isoliert (S. K. Arya et al.. Oncology, Band 37, Seiten 129-135 [1980]). Darüber hinaus wurde eine Aktivität von RNS-abhängiger DNS-Polymerase beim menschlichen granulozytischen Sarcom festgestellt, weiterhin beim humanen primären

Melanom und beim humanen Osteosacromgewebe (P. Chandra. Proc. Fed. Eur. Biochem. Soc, Band 61, Seiten 215-218 [1980]). Diese Untersuchungen weisen darauf hin, daß bei bestimmten Arten von Krebs beim Menschen RNS-onkogene Viren die potentiellen Krankheitsursachen sind.

Die Eigenschaft, die die RNS-Tumorviren(Retroviren) zu einer Gruppe zusammenfaßt und sie von,allen anderen tierischen Viren unterscheidet, ist die Transscription ihrer einsträngigen RNS in doppelsträngige DNS und das Vorhandensein von-reverser Transcriptase, eine RNS-abhängige DNS-Polymerase, die in allen onkogenen RNS-Viren angetroffen wird. Mutante RNS-Viren, die keine reverse Transcriptase aufweisen, verlieren ihre Fähigkeit, eine Infektion zu initiieren und Zelltransformation auszulösen. Die Anwesenheit von Revertase in allen RNS-Tumorviren weist sehr stark darauf hin, daß sie bei der neoplastischen Transformation solcher Viren eine Rolle spielen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines antiviralen Mittels, das geeignet ist zur Behandlung von Viruserkrankungen, die durch verschiedenartige Viren hervorgerufen werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden, die auch zur Bekämpfung solcher Viren eingesetzt werden können, die gegenüber anderen Medikamenten resistent sind. Erfindungsgemäß wird 1-ß-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carbonsäureamid bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch die verschiedensten Viren beim Menschen hervorgerufen werden, eingesetzt. 1-ß-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carbonsäureamid weist ein breites Spektrum antiviraler Wirkungen sowohl in vitro als auch in vivo auf. Die Verbindung kann entweder durch Injektion, oral, örtlich, über die Augen oder über Sprays oder Aerosole in das Atmungssystem verabreicht werden. Weiterhin kann die Verbindung allein oder zusammen mit anderen Pharmazeutika verabreicht werden, was von der jeweils behandelten Erkrankung abhängt.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird bei der medizinischen Behandlung von Viruserkrankungen bei Menschen, die durch Respiratory Syncytial Virus, Retroviren, Arenaviren, oder Bunyamweraviren hervorgerufen wurden, dem Patienten ein antivirales Mittel verabreicht, das als wirksamen Bestandteil die Verbindung 1-ß-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carbonsäureamid enthält.

Die erfindungsgemäße Behandlung kann auch erfolgen bei Patienten, die an Immunschwäche, einem schweren kombinierten Immunschwächesyndrom oder an angeborenen Herz- und/oder Lugenkrankheiten leiden.

Die Verbindung kann dem menschlichen Patienten durch Injektion, oral, örtlich, über die Augen oder über die Atmungsorgane mittels Aerosolen oder Tropfen verabreicht werden. Für die Behandlung wird die Verbindung in einer solchen Gesamtdosis pro Tag verabreicht, daß diese zwischen etwa 50mg und etwa 2500mg liegt. Die üblicherweise bevorzugte Dosierung beträgt zwischen etwa 8,5 mg und 50 mg je kg Körpergewicht, je Tag. In Abhängigkeit von der Art der Verabreichung kann die Verbindung zusammen mit geeigneten Verdünnungsmitteln rezeptiert werden und so Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln oder Sirups hergestellt werden.

Für die örtliche Verwendung und der an den Augen kann die Verbindung mit geeigneten Verdünnungsmitteln und Trägerstoffen rezeptiert werden und so Salben, Cremes, Schäume und Lösungen hergestellt werden, die zwischen etwa 0,01% und etwa 15 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 1 und 10Gew.-% der Verbindung enthalten. Auf jeden Fall sollte die tatsächlich verwendete Menge ausreichend sein, um dem Patienten eine chemotherapeutisch wirksame Menge der Verbindung zur Verfugung zu stellen, wobei diese für den Fachmann mit Hilfe der Lehre dieser Erfindung leicht zu bestimmen ist. In bezug auf die Beschreibung verschiedener, illustrativer Dosierungsformen der Verbindung wird auf die Lehre der US-PS 4211771 hingewiesen, deren Offenbarung hierin durch Zitat mit einbezogen ist.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung soll nachfolgend an einigen Beispielen näher erläutert werden.

Typische Beispiele der Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Behandlung verschiedener Viruserkrankungen beim Menschen werden im folgenden beschrieben. Diese Beispiele stellen jedoch auf keine Art und Weise eine Begrenzung dar, denn ein Fachmann kann das erfindungsgemäße Verfahren auf andere Art und Weise bei der Behandlung von Viruserkrankungen anwenden. Die Erfindung wird ausschließlich durch den Schutzumfang der Erfindungsansprüche begrenzt.

Beispiel 1

Respiratory Syncytial Virus (RS-Virus)

Der Respiratory Syncytial Virus (RS-Virus) ist ein RNS-Virus, der durch eine Lipoproteinmembran umhüllt ist. (L. Berthiaume et al.. Comparative Structure, Morphogenesis and Biological Characteristics of the Respiratory Syncytial (RS) Virus and the Pneumonia Virus of Mice, Arch. Gesamte Virusforsch., Band 45, Seiten 39-51 [1974]). Der Virus entwickelt sich an der Grenzmembran der befallenen Zelle (A. R. Kalica et al., Electron Microscopie Studies of Respiratory Syncytial Temperature-Sensitive Mutants, Arch. Gesamte Virusforsch., Band 41, Seiten 248-258 [1973]).

Da für dieses Virus die Bildung großer Mengen syncytischer Stoffe in infizierten Gewebekulturen charakteristisch ist, wurde das Virus Respiratory Syncytial Virus (RS-Virus) genannt.

33 Säuglinge im Alter von sechs Tagen bis zu einem Jahr mit den klinischen Symptomen der Bronchiolitis und einem nachfolgenden Nachweis der Infektion mit RS-Viren wurden statistisch ausgewählt und entweder im Vernebelungsraum mit einer wäßrigen Ribavirinlösung von 20 mg/ml Gehalt oder mit Wasser als Aerosol ungefähr 18 Stunden je Tag behandelt, wobei die Gesamtdauer der Behandlung 61 bis 91 Stunden in 3 bis 5 Tagen betrug. Bei täglichen ärztlichen Untersuchungen wurden die folgenden Krankheiten auf einer Skala zwischen 0 und 3 bewertet: Symptome an der Nase, Entzündungen der Mandeln, Husten,

Luftmangel, Zyanose, Krepitationen, Keuchen, Hyperinflation, Brustwandretraktion, Tracheobronchitis, Pneumonie, Anorexie, Unbehagen, Stridor, Toxizitätssymptome und Temperatur. Täglich wurden Nasenabstriche vorgenommen und der Titer der Virusausscheidung festgehalten.

Im Vergleich zur Placebo-Behandlung war die Ribavirin-Behandlung mit einer deutlich größeren Verbesserung bei den folgenden Symptomen verbunden: Husten, Zyanose, Krepitationen, Keuchen, Brustwandretraktion, Pneumonie, Unbehagen und Virusausscheidung bei Abschluß der Therapie. Die Bewertung des Schweregrades der Krankheiten auf Grund der klinischen Untersuchungen zeigte bei der Gruppe der mit Ribavirin behandelten Patienten signifikant niedrigere Werte als für die Placebo-Gruppe an den Tagen3und4(1,6 gegenüber 2,5; ρ = 0,016, am dritten Tag; 1 gegenüber 2,4; ρ = 0,01 am vierten Tag). DerTiter der Virusausscheidung war nach Abschluß der Therapie in der mit Ribavirin behandelten Gruppe wesentlich niedriger als in den Placebogruppen (6,9 gegenüber 4443,2 log TCID₅₀/ml, ρ = 0,01). Die Anzahl der Patienten mit einem verbesserten Krankheitsbild war am Ende der Behandlung in der Gruppe der mit Ribavirin behandelten Patienten wesentlich höher als in der Placebogruppe (P = 0,02).

Sechzehn jungen gesunden Erwachsenen wurden am Tag 1 mit 1 ml einer RS-Virus-lnfektionslösung intranasal infiziert und danach isoliert. Sie wurden darauf in statistisch doppelt abgesicherter Weise einer Behandlung mit Ribavirin oder Wasser unterzogen. Diese wurden durch ein feinteiliges Aerosol, beginnend mit dem dritten Tag nach der Infektion, verabreicht. Die Konzentration des Ribavirins in der Vernebelungskammer betrug 20mg/ml. Alle Patienten wurden täglich durch den gleichen Arzt eingeschätzt und die relevanten Symptome entsprechend ihrer Schwere auf einer Skala zwischen 0 und 3 bewertet. Es wurden Nasalwaschungen für Proben zur Bestimmung des Virustiters entnommen und Lungenfunktionstests bei allen Patienten vor der Infektion mit dem Virus und danach an jedem Tag zweimal durchgeführt. Respirationstests wurden vor und nach der Verabreichung von Carbachol vor der Virusinfektion, nach Abschluß der Aerosolbehandlung und noch einmal zwei Monate später durchgeführt. Sieben der 8 mit Placebo behandelten und sechs der acht mit Ribavirin behandelten Patienten wurden infiziert.

Ribavirin hatte scheinbar wenig Einfluß auf die Symptome der oberen Luftwege, jedoch traten Tracheobronchitis, Systemerkrankungen und Fieber in der mit Ribavirin behandelten Gruppe signifikant weniger auf (p< 0,01). In der mit Ribavirin behandelten Gruppe war die Virusausscheidung vermindert und das Verhältnis der infizierten Freiwilligen, die an den Tagen 6 bis 8 noch Viren ausschieden, war ebenfalls in der Gruppe der medikamentös behandelten Patienten niedriger als in der Placebo-Gruppe (p = 0,046). Die Untersuchung der Lungenfunktion ergab keinen Hinweis auf einen signifikanten Unterschied zwischen beiden Gruppen.

Ein Säugling mit dem Severe Combined Immunodeficiency Syndrome (SCIDS) auf Grund eines Mangels an Adenosin-Deaminase hatte Pneumonitis und eine gleichzeitige Infektion durch den Respiratory Syncytial Virus (RS-Virus) und den Parainfluenzavirus, Typ 3 (PIV 3). Ribavirin wurde dem Patienten in vier getrennten Perioden durch ein feinteiliges Aerosol verabreicht. Das Medikament wurde durch einen Zerstäuber mit feiner Zerstäubung in das Sauerstoffzelt des Patienten während einer Periode von 20 Stunden verabreicht. Die Behandlungsperioden des Patienten waren zweimal fünf Tage (Tage 9 bis 14 und 22 bis 27) und zweimal 10 Tage (Tage 33 bis 43 und 59 bis 69). Die Konzentration des Medikaments im Reservoir während der ersten zwei Perioden betrug 20 mg/ml und wurde während der zwei längeren Behandlungsperioden auf 25 mg/ml erhöht. Die Symptome des fünf Monate alten Säuglings bei der Einlieferung waren: leichte Atembeschwerden, erhöhter Puls und Atmungsfrequenz, Fieber, Husten mit Auswurf, beiderseitige Rasselgeräusche, ein verstreuter, feiner, fleckiger Ausschlag auf dem Leib und den unteren Extremitäten und ein rötlicher Hautausschlag mit sekundären Wunden. RS-Viren und Parainfluenzaviren Typ 3 (PIV 3) wurden durch schnelle Immunofluoreszenz von Epithelzellen identifiziert, die in die Nasopharynx ausgeschieden wurden.

Der Patient zeigte eine langsame, jedoch deutliche Veränderung in den zehn Wochen, während der Ribavirin in Perioden verabreicht wurde. Alle Bereiche, die auf Lungenfunktion bewertet wurden, Waren gebessert. Das PIV 3 wurde während der ersten Periode der Ribavirinbehandlung in den Ausscheidungen der Atemwege nicht mehr festgestellt und trat nicht wieder auf. Nach der zweiten Behandlungsperiode mit Ribavirin, die fünf Tage dauerte, trat eine Ausscheidung von RS^:Viren nur noch zeitlich begrenztauf. In der vierten Periode hörte diese Ausscheidung mehrere Tage ganz auf.

Während der ausgedehnten therapeutischen Behandlung wurde keine signifikante Veränderung in der Ribavirin-Empfindlichkeit beobachtet.

Beispiel 2

Lassafieber

Die durchschnittliche Mortalität von Patienten, die mit Lassafieber klinisch behandelt werden, erreicht 15 bis 20%. Die Patienten mit Lassafieber können nach zwei Merkmalen oder Mortalitätsrisiken unterteilt werden: Konzentration von AST (SGOT) beider Aufnahme und Virämie. Eine Konzentration von AST S= 150 im Serum bei der Aufnahme bedeutet ein Mortalitätsrisiko von 50%, eine Virämie von >1O⁴TCID₅o/ml bedeutet eine Mortalitätsrate von etwa 70%.

Versuche zur chemotherapeutischen Behandlung von Patienten mit Lassafieber wurden anfänglich mit einer oralen Behandlung mit Ribavirin begonnen, danach wurde eine höhere Dosis Ribavirin intravenös verabreicht, um die Überlebensrate zu verbessern, die bei oraler Ribavirin-Behandlung beobachtet wurde.

Die Patienten wurden statistisch in zwei Untergruppen aufgeteilt. Diese erhielten entweder 15mg/kg Ribavirin oral in drei Dosierungen pro Tag (ungefähr 1000mg/kg/Tag) über eine Periode von zehn Tagen oder eine Einheit an Lassa-Immunplasma mit einem IFA-Titer von & 1:128.

Bei einem zweiten Versuch wurden Patienten mit einer AST-Konzentration von > 150 i. u. bei der Aufnahme statistisch in zwei Untergruppen aufgeteilt. Eine Gruppe erhielt zwei Gramm Ribavirin intravenös und danach über vier Tage alle sechs Stunden 1 g Ribavirin. Darauf wurde die Dosis auf 0,5g alle acht Stunden für die nächsten sechs Tage reduziert. Die zweite Gruppe erhielt die gleiche Dosierung an Ribavirin und eine Einheit an Plasma mit der entsprechenden Dosis an Ribavirin.

Patienten mitAST-Werten von > 150 bei der Aufnahme, die oral oder intravenös mit Ribavirin behandelt wurden, wiesen eine Mortalität von 20% im Vergleich zu Patienten, die nicht behandelt wurden oder eine Plasmaeinheit erhielten und eine Mortalität von 51 % hatten, auf oder zu Patienten, die zwei Einheiten Plasma erhielten und eine Mortalität von 38% hatten. Bei Patienten, die oral oder intravenös mit Ribavirin behandelt wurden und die bei der Aufnahme eine Virämie von 10 3,6TCID/ml hatten, betrug die Mortalität 31 % im Vergleich zu einer Mortalität von 71 % bei Patienten, die entweder unbehandelt waren oder die eine Einheit an immunem Plasma erhielten. Beide Vergleiche zeigen, daß eine Verminderung der Mortalitätsrate von mehr als 50% erreicht wurde.

Beispiel 3

Koreanisches Hämorrhagisches Fieber

Eine Gruppe nahe verwandter Viren, die jedes Jahr in Hunderttausenden von Fällen beim Menschen hämorrhagisches Fieber verbunden mit Nierensyndromen verursacht, hat durch die Erkenntnis der serologischen Verwandtschaft zwischen denj Koreanischen Hämorrhagischen Fieber und einer Anzahl ähnlicher Krankheiten weltweit gesteigerte Aufmerksamkeit gefunden. Die Untersuchung der Viren in vitro hat ergeben, daß diese gegenüber Ribavirin empfindlich sind. Untersuchungen in vivo mit der gestreiften Feldmaus (Apodemus agarius) haben ebenfalls eine Empfindlichkeit gegenüber Ribavirin ergeben. Die Behandlung infizierter Tiere mit Ribavirin bei einer Dosis von 25 mg/kg/Tag führte nach neun Tagen bei 3 von 4 Tieren zu. antigennegativen Lungen und zu einer Reduktion der KHF-Antigene beim vierten.

Bei einer anderen Untersuchung wurde das Modell des Hantaan Virus (HV) bei jungen Mäusen verwendet, um die Wirksamkeit der Behandlung mit Ribavirin zu untersuchen, wobei die Behandlung 6,10 oder 14Tage nach der Infektion mit verschiedenen Dosierungen des Medikaments begonnen wurde. Versuchstiere, die mit 10 LD₅₀ HV (Stamm 76/118) infiziert waren, zeigten am Tag 10 Gewichtsverlust. Unbehandelte Versuchstiere entwickelten an den Tagen 15 bis 18 an beiden Hinterbeinen Paralyse, danach trat der Tod ein. Die Behandlung begann am Tag 10 nach dem Einsetzen der frühen klinischen Symptome und nachweisbaren Viren im Serum und in den Organen mit 50mg/kg. Dadurch wurden 11 von 20 Versuchstieren gerettet im Vergleich zu 0 von 70 in einer Kontrollgruppe. Die behandelten Versuchstiere entwickelten keine Symptome, und am Tag 22 erreichten die überlebenden Tiere ihre normale Gewichtszunahme. Die erfolgreiche therapeutische Behandlung nach dem Einsetzen der klinischen Symptome und dem Nachweis von Viren läßt darauf schließen, daß eine ähnliche Therapie beim Menschen wirksam sein kann.

Claims

1. Verwendung der Verbindung i-ß-D-Ribofuranosyl-I^Atriazol-S-carbonsäureamidzur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur medizinischen Behandlung von Viruserkrankungen, gekennzeichnet dadurch, daß dieses Medikament bei Menschen zur Behandlung von Viruserkrankungen verwendet wird, die durch den Respiratory Syncytial Virus, durch Retroviren, Arboviren, Arenaviren und Bunyamweraviren hervorgerufen werden.

2. Verwendung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die besagte Viruserkrankung bei Patienten mit Immunschwäche auftritt.

3. Verwendung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die besagte Viruserkrankung bei Patienten mit angeborenen Herz- und/oder Lungenerkrankungen auftritt.

4. Verwendung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die besagte Viruserkrankung, die durch den Respiratory Syncytial Virus hervorgerufen wird, bei Patienten mit Schwerer Kombinierter Immunschwäche (Severe Combined Immune Deficiency Syndrome) auftritt.

5. Verwendung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die besagten Viren eine Resistenz gegenüber Medikamenten hervorrufen.

6. Verwendung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung in der an Patienten zu verabreichenden Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,01 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.

7. Verwendung nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Zusammensetzung in einer Form vorliegt, die zur oralen Verabreichung, zur örtlichen Verabreichung, zur Verabreichung mittels Injektion, zur Verabreichung über den Respirationstrakt oder zur Verabreichung über die Augen geeignet ist.

8. Verwendung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung zur Herstellung einer Aerosol-Zusammensetzung verwendet wird, die die Verbindung in einer Tagesgesamtdosierung von ungefähr 40 bis 60mg/kg zur medizinischen Behandlung von Viruserkrankungen enthält, die durch den Respiratory Syncytial Virus bei Patienten mit Schwerem Kombinierten Immunschwächesyndrom (Severe Combined Immune Deficiency Syndrome) hervorgerufen wurden.

9. Verwendung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung zur Herstellung einer oral zu verwendenden Zusammensetzung verwendet wird, die diese Verbindung in einer Tagesgesamtdosis von ungefähr 10 bis 100mg/kg zur medizinischen Behandlung von Viruserkrankungen, die durch Arenaviren bei Menschen hervorgerufen werden, enthält.

10. Verwendung nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung zur Herstellung einer intravenös zu verabreichenden Zusammensetzung verwendet wird, die mit einer Tagesgesamtdosis von ungefähr 1 bis 4g bei Menschen zur medizinischen Behandlung von Viruserkrankungen verwendet wird, die durch Arenaviren hervorgerufen werden.