JPH0713019B2 - １―β―Ｄ―リボフラノシル―１，２，４―トリアゾール―３―カルボキサミドを活性成分とするヒトのウィルス性疾患治療用医薬組成物 - Google Patents
１―β―Ｄ―リボフラノシル―１，２，４―トリアゾール―３―カルボキサミドを活性成分とするヒトのウィルス性疾患治療用医薬組成物Info
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- JPH0713019B2 JPH0713019B2 JP60122351A JP12235185A JPH0713019B2 JP H0713019 B2 JPH0713019 B2 JP H0713019B2 JP 60122351 A JP60122351 A JP 60122351A JP 12235185 A JP12235185 A JP 12235185A JP H0713019 B2 JPH0713019 B2 JP H0713019B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［従来の技術］ 免疫学的に異なる300種類以上のウィルスにより引き起
こされる種々の病的状態（疾患）に対して有効な薬剤
は、重要な開発研究課題である。ウィルス性疾患はヒト
の疾患全体の約60％を占める。治療方法が探し求められ
ているウィルス性疾患の中には、 （ａ）気管支梢炎，気管支炎，気管支肺炎，気管気管支
炎および呼吸器シンシチウムウィルス（RSV）と関連す
るクループ熱性呼吸器疾患； （ｂ）出血，高熱，咽頭炎，腸炎，心筋炎，肺炎を伴
い、死に致る場合には循環性ショックを伴うラッサ熱； （ｃ）アレナウィルスと関連し、重篤な中毒症，急性熱
病，広範囲にわたる毛細血管損傷，出血症状，重篤な中
枢神経系症候および腎不全（腎症性腎炎）を含めた臨床
兆候を伴う韓国型出血熱； （ｄ）新生物，腫瘍，感染およびカポジ肉腫や各種感染
の悪化により特徴づけられる後天性免疫不全症候群（AI
DS）のような病状；レトロウィルス（RNA腫瘍ウィル
ス）およびアデノウィルスと関連する白血病やリンパ
腫； （ｅ）免疫低下（immunocompromised）患者におけるウ
ィルス性感染； が含まれる。
こされる種々の病的状態（疾患）に対して有効な薬剤
は、重要な開発研究課題である。ウィルス性疾患はヒト
の疾患全体の約60％を占める。治療方法が探し求められ
ているウィルス性疾患の中には、 （ａ）気管支梢炎，気管支炎，気管支肺炎，気管気管支
炎および呼吸器シンシチウムウィルス（RSV）と関連す
るクループ熱性呼吸器疾患； （ｂ）出血，高熱，咽頭炎，腸炎，心筋炎，肺炎を伴
い、死に致る場合には循環性ショックを伴うラッサ熱； （ｃ）アレナウィルスと関連し、重篤な中毒症，急性熱
病，広範囲にわたる毛細血管損傷，出血症状，重篤な中
枢神経系症候および腎不全（腎症性腎炎）を含めた臨床
兆候を伴う韓国型出血熱； （ｄ）新生物，腫瘍，感染およびカポジ肉腫や各種感染
の悪化により特徴づけられる後天性免疫不全症候群（AI
DS）のような病状；レトロウィルス（RNA腫瘍ウィル
ス）およびアデノウィルスと関連する白血病やリンパ
腫； （ｅ）免疫低下（immunocompromised）患者におけるウ
ィルス性感染； が含まれる。
これらウィルス性疾患の疾病率や死亡率、並びに今まで
有効なワクチンが開発されていないという事実から、こ
れら疾患に対して有効な化学療法剤が必要に迫られてい
る。有効な抗ウィルス性薬剤の開発には、１−β−Ｄ−
リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−３−カルボキ
サミド以外の抗ウィルス剤に対して各種ウィルスが顕著
な薬物耐性を示す問題も絡んでいる。
有効なワクチンが開発されていないという事実から、こ
れら疾患に対して有効な化学療法剤が必要に迫られてい
る。有効な抗ウィルス性薬剤の開発には、１−β−Ｄ−
リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−３−カルボキ
サミド以外の抗ウィルス剤に対して各種ウィルスが顕著
な薬物耐性を示す問題も絡んでいる。
［発明の説明］ 本発明は、１−β−Ｄ−リボフラノシル−1,2,4−トリ
アゾール−３−カルボキサミドを活性成分として含有す
る、ヒトにおいて各種ウイルスにより引き起こされる病
的状態を治療するための医薬組成物に係る。１−β−Ｄ
−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−３−カルボ
キサミドが、イン・ビトロおよびイン・ビボの両方で広
汎スペクトルな抗ウィルス活性を示すことが確認され
た。組成物は、注射、経口、局所或いは点眼のための投
与形態にすることができ、また、気道投与のためのスプ
レー或いはエアゾルの形態にしてもよい。
アゾール−３−カルボキサミドを活性成分として含有す
る、ヒトにおいて各種ウイルスにより引き起こされる病
的状態を治療するための医薬組成物に係る。１−β−Ｄ
−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−３−カルボ
キサミドが、イン・ビトロおよびイン・ビボの両方で広
汎スペクトルな抗ウィルス活性を示すことが確認され
た。組成物は、注射、経口、局所或いは点眼のための投
与形態にすることができ、また、気道投与のためのスプ
レー或いはエアゾルの形態にしてもよい。
Re29,835として1978年11月14日付で再発行された米国特
許第3,798,209号明細書には、１−β−Ｄ−リボフラノ
シル−1,2,4−トリアゾール−３−カルボキサミドがイ
ン・ビトロおよびイン・ビボにおいて広汎スペクトルな
抗ウィルス活性を示す抗ウィルス剤である旨が開示され
ている。前記化合物を特定なウィルス性疾患に使用する
ことは、1980年７月８日付で発行された米国特許第4,21
1,771号明細書に開示されている。
許第3,798,209号明細書には、１−β−Ｄ−リボフラノ
シル−1,2,4−トリアゾール−３−カルボキサミドがイ
ン・ビトロおよびイン・ビボにおいて広汎スペクトルな
抗ウィルス活性を示す抗ウィルス剤である旨が開示され
ている。前記化合物を特定なウィルス性疾患に使用する
ことは、1980年７月８日付で発行された米国特許第4,21
1,771号明細書に開示されている。
本発明の組成物は、１−β−Ｄ−リボフラノシル−1,2,
4−トリアゾール−３−カルボキサミドを単独で或いは
他の薬物（薬剤）と組合せて含有する。１−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−３−カルボキサ
ミドは、（ａ）化合物，（ｂ）リバビリン（米国採用名
称審議会（the United States Adopted Names Counci
l）で採用された非独占名称），または（ｃ）上記化学
名で、以後適宜言及される。
4−トリアゾール−３−カルボキサミドを単独で或いは
他の薬物（薬剤）と組合せて含有する。１−β−Ｄ−リ
ボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−３−カルボキサ
ミドは、（ａ）化合物，（ｂ）リバビリン（米国採用名
称審議会（the United States Adopted Names Counci
l）で採用された非独占名称），または（ｃ）上記化学
名で、以後適宜言及される。
呼吸器シンシチウムウィルス（RSV）は先ず1956年に単
離され、次いで世界中の幼小児の下方気道疾患の重大な
病原体であることが認められた〔ペディアトリックス
（Pediatrics）Vol.36,p.21〜39（1965）に記載されて
いるチャノック アール エム（Chanock R.M.）らの文
献「幼児および小児の急性呼吸器疾患：予防についての
現状と展望（Acute Respiratory Disease in Infancy a
nd Childhood:Present Understanding and Prospects f
or Prevention）」を参照されたい〕。
離され、次いで世界中の幼小児の下方気道疾患の重大な
病原体であることが認められた〔ペディアトリックス
（Pediatrics）Vol.36,p.21〜39（1965）に記載されて
いるチャノック アール エム（Chanock R.M.）らの文
献「幼児および小児の急性呼吸器疾患：予防についての
現状と展望（Acute Respiratory Disease in Infancy a
nd Childhood:Present Understanding and Prospects f
or Prevention）」を参照されたい〕。
免疫低下患者における感染（これに限定されるのではな
いが）に特に注目されたい。例えば重症複合免疫不全症
（SCID）を患っている小児の場合、RSV,インフルエン
ザ，パラインフルエンザおよび他のRNAウィルスを含め
た各種ウィルスに対して長期間にわたり感染しやすい
〔ペディアトリ インフェクト ディス（Pediatr.Infe
ct Dis.）Vol.2,p.187〜192（1983）に記載されている
ジャアビス ダブリュ アール（Jarvis W.R.）らの文
献「重症複合免疫不全症におけるウィルス性感染の重大
性（Significance of Viral Infections in Severe Com
bined Immunodeficiency Disease）」を参照された
い〕。
いが）に特に注目されたい。例えば重症複合免疫不全症
（SCID）を患っている小児の場合、RSV,インフルエン
ザ，パラインフルエンザおよび他のRNAウィルスを含め
た各種ウィルスに対して長期間にわたり感染しやすい
〔ペディアトリ インフェクト ディス（Pediatr.Infe
ct Dis.）Vol.2,p.187〜192（1983）に記載されている
ジャアビス ダブリュ アール（Jarvis W.R.）らの文
献「重症複合免疫不全症におけるウィルス性感染の重大
性（Significance of Viral Infections in Severe Com
bined Immunodeficiency Disease）」を参照された
い〕。
これらウィルス性感染の潜在的重度（potential severi
ty of symptomatology）、発現度および再発度を考える
と、感染症患者の治療用に特殊な化学療法剤を発見する
ことは重要である。このことは、有効なワクチンの開発
努力が今まで徒労に終ったという事実からも重大なこと
である〔ペディアトリックス（Pediatrics）Vol.72,No.
5,p.613〜618（1983年11月）に記載されているタバー
エル エッチ（Taber L.H.）らの文献「幼児における呼
吸器シンシチウムウィルス感染を伴う気管支梢炎のリバ
ビリンエアゾール治療（Ribavarin Aerosol Treatment
of Bronchiolitis Associated with Respiratory Syncy
tial Virus Infection in Infants）」を参照された
い〕。
ty of symptomatology）、発現度および再発度を考える
と、感染症患者の治療用に特殊な化学療法剤を発見する
ことは重要である。このことは、有効なワクチンの開発
努力が今まで徒労に終ったという事実からも重大なこと
である〔ペディアトリックス（Pediatrics）Vol.72,No.
5,p.613〜618（1983年11月）に記載されているタバー
エル エッチ（Taber L.H.）らの文献「幼児における呼
吸器シンシチウムウィルス感染を伴う気管支梢炎のリバ
ビリンエアゾール治療（Ribavarin Aerosol Treatment
of Bronchiolitis Associated with Respiratory Syncy
tial Virus Infection in Infants）」を参照された
い〕。
薬物耐性を進展させない有効な抗ウィルス剤を発見する
重要性が、免疫低下患者で過度に強調されることはな
い。免疫低下あるいは先天的な心および／または肺疾患
を患っている患者の場合、頻繁にかつ長期間にわたって
薬物治療を施さなければならず、投与薬剤の薬剤耐性が
進展しやすい状態にある。各種ウィルス性疾患の例えば
アシクロビルによる治療で耐性を有する菌株数が増える
ことは恒久的な問題である〔ジャマ（JAMA）,Vol.251,N
o.16,1984年４月27日付に記載されたウィティングトン
タブリュ エル（Whittington W.L.）らの文献（陰部
疱疹のアシクロビル治療：等用量における劇的作用およ
び警告（Acyclovir Therapy For Genital Herpes:Enthu
siasm and Caution in Equal Doses）」を参照された
い。〕。リバビリンで薬物耐性が起こったことはまだ知
見されていない。
重要性が、免疫低下患者で過度に強調されることはな
い。免疫低下あるいは先天的な心および／または肺疾患
を患っている患者の場合、頻繁にかつ長期間にわたって
薬物治療を施さなければならず、投与薬剤の薬剤耐性が
進展しやすい状態にある。各種ウィルス性疾患の例えば
アシクロビルによる治療で耐性を有する菌株数が増える
ことは恒久的な問題である〔ジャマ（JAMA）,Vol.251,N
o.16,1984年４月27日付に記載されたウィティングトン
タブリュ エル（Whittington W.L.）らの文献（陰部
疱疹のアシクロビル治療：等用量における劇的作用およ
び警告（Acyclovir Therapy For Genital Herpes:Enthu
siasm and Caution in Equal Doses）」を参照された
い。〕。リバビリンで薬物耐性が起こったことはまだ知
見されていない。
化学療法を必要とされているこれら疾患の中にはラッサ
熱や韓国型出血熱（KHF）がある。アレナウィルスは致
死率の高い出血熱を引き起こし、中程度の準臨床的感染
も極めて一般的におこる。例えばアルゼンチン−ポリビ
ア型出血熱，ラッサ熱以外に出血を呈する場合には、重
症な咽頭炎，腸炎，心筋炎，肺炎が引き起こされ、時に
は循環性ショックで死亡する〔ウィルス学（Medical Vi
rology）第２版,p.416〜417（1976）に記載のフェンナ
ー エフ ジェー（Fenner F.J.）らの文献を参照され
たい〕。ラッサ熱の病原体は西アフリカ地方に固有のア
レナウィルスである。入院症例の総死亡率は15〜20％に
達する。
熱や韓国型出血熱（KHF）がある。アレナウィルスは致
死率の高い出血熱を引き起こし、中程度の準臨床的感染
も極めて一般的におこる。例えばアルゼンチン−ポリビ
ア型出血熱，ラッサ熱以外に出血を呈する場合には、重
症な咽頭炎，腸炎，心筋炎，肺炎が引き起こされ、時に
は循環性ショックで死亡する〔ウィルス学（Medical Vi
rology）第２版,p.416〜417（1976）に記載のフェンナ
ー エフ ジェー（Fenner F.J.）らの文献を参照され
たい〕。ラッサ熱の病原体は西アフリカ地方に固有のア
レナウィルスである。入院症例の総死亡率は15〜20％に
達する。
韓国型出血熱も腎疾候，極東出血熱，地方流行性または
流行性腎症性腎炎，満州流行性出血熱，ソンゴ熱やチュ
ーリロフ（Churilov）病を伴う出血熱として公知であ
り、アレナウィルスまたはブニヤウィルスが病原体であ
ろうと考えられている。KHFに関連した出血熱はラッサ
熱の場合よりも重症である。また、KHFは出血性腎症性
腎炎として公知の腎症状と関連がある。KHFはソ連，中
国および韓国地方で流行している。腎症候性出血熱（HF
RS）はヒトを衰弱させ時には死に致らしめる。これら疾
患の疾病率および死亡率を考えると、有効な抗ウィルス
性化学療法剤は必要である。
流行性腎症性腎炎，満州流行性出血熱，ソンゴ熱やチュ
ーリロフ（Churilov）病を伴う出血熱として公知であ
り、アレナウィルスまたはブニヤウィルスが病原体であ
ろうと考えられている。KHFに関連した出血熱はラッサ
熱の場合よりも重症である。また、KHFは出血性腎症性
腎炎として公知の腎症状と関連がある。KHFはソ連，中
国および韓国地方で流行している。腎症候性出血熱（HF
RS）はヒトを衰弱させ時には死に致らしめる。これら疾
患の疾病率および死亡率を考えると、有効な抗ウィルス
性化学療法剤は必要である。
RNAウィルスが多くの人種に悪性腫瘍を形成することは
公知である〔レブ インフェクト ディス（Rev.Infec
t.Dis.）Vol.4,p.1015〜1025（1982）に記載のロビンソ
ン エッチ エル（Robinson H.L.）の文献を参照され
たい〕。ヒトＴ細胞白血病ウィルス（HTLV）と呼称され
るそのようなRNAウィルスの１種は、ヒトＴ−リンパ球
の異常増殖に関連があるとされている。後天性免疫不全
症候群（AIDS）患者のHTLV様粒子を固定したところ、免
疫不全とカポジ腫瘍の増大を特徴とするAIDSの病原体と
してこのウィルスが暗示された。これらの患者も感染さ
れやすい〔サイエンス（Science）Vol.220,p.859〜871
（1983）に記載のエセックス エム（Essex M.）らの文
献を参照されたい〕。
公知である〔レブ インフェクト ディス（Rev.Infec
t.Dis.）Vol.4,p.1015〜1025（1982）に記載のロビンソ
ン エッチ エル（Robinson H.L.）の文献を参照され
たい〕。ヒトＴ細胞白血病ウィルス（HTLV）と呼称され
るそのようなRNAウィルスの１種は、ヒトＴ−リンパ球
の異常増殖に関連があるとされている。後天性免疫不全
症候群（AIDS）患者のHTLV様粒子を固定したところ、免
疫不全とカポジ腫瘍の増大を特徴とするAIDSの病原体と
してこのウィルスが暗示された。これらの患者も感染さ
れやすい〔サイエンス（Science）Vol.220,p.859〜871
（1983）に記載のエセックス エム（Essex M.）らの文
献を参照されたい〕。
RNA−DNAポリメラーゼ（逆転写酵素）を含有するレトロ
ウィルス様粒子も、ヒト前立腺細胞から単離された〔オ
ンコロジー（Oncology）Vol.37,p.129〜135（1980）に
記載のアーヤ エス ケー（Arya S.K.）らの文献を参
照されたい〕。またRNA依存性ポリメラーゼ活性も、ヒ
ト顆粒球腫瘍，ヒト第一次黒色腫やヒト骨内腫組織中に
認められた〔プロック フェド ヨーロ バイオケム
ソック（Proc.Fed.Eur.Biochem.Soc.）Vol.61,p.215〜2
18（1980）に記載のチャンドラ ピー（Chandra P.）の
文献を参照されたい〕。これらの研究から、ある種のヒ
ト癌における強力な原因物質としてRNA腫瘍形成ウィル
スが示唆される。
ウィルス様粒子も、ヒト前立腺細胞から単離された〔オ
ンコロジー（Oncology）Vol.37,p.129〜135（1980）に
記載のアーヤ エス ケー（Arya S.K.）らの文献を参
照されたい〕。またRNA依存性ポリメラーゼ活性も、ヒ
ト顆粒球腫瘍，ヒト第一次黒色腫やヒト骨内腫組織中に
認められた〔プロック フェド ヨーロ バイオケム
ソック（Proc.Fed.Eur.Biochem.Soc.）Vol.61,p.215〜2
18（1980）に記載のチャンドラ ピー（Chandra P.）の
文献を参照されたい〕。これらの研究から、ある種のヒ
ト癌における強力な原因物質としてRNA腫瘍形成ウィル
スが示唆される。
RNA腫瘍ウィルス（レトロウィルス）と結合しかつこれ
らウィルスを他のすべての動物ウィルスと区別する性質
が、一本鎖RNAから二本鎖DNAへの転写であり、全てのRN
A腫瘍形成ウィルス中に認められる逆転写酵素即ちRNA依
存性DNAポリメラーゼの存在である。逆転写酵素を欠く
異異RNAウィルスには、初期感染能および細胞形質転換
能がない。全てのオンコルナウィルス中に逆転写酵素が
存在することは、そのようなウィルスが新生物に転換の
際のその役割が示唆される。
らウィルスを他のすべての動物ウィルスと区別する性質
が、一本鎖RNAから二本鎖DNAへの転写であり、全てのRN
A腫瘍形成ウィルス中に認められる逆転写酵素即ちRNA依
存性DNAポリメラーゼの存在である。逆転写酵素を欠く
異異RNAウィルスには、初期感染能および細胞形質転換
能がない。全てのオンコルナウィルス中に逆転写酵素が
存在することは、そのようなウィルスが新生物に転換の
際のその役割が示唆される。
化合物はヒト患者に注射，経口，局所投与により、点眼
により、またはエアゾルもしくは点滴剤の形態で気道に
投与されうる。全身投与する場合には、化学物の総１日
量が約50〜2500mgとなるように投与される。通常の好ま
しい量は約8.5〜50mg/kg体重／日である。投与経路によ
って、化合物を適当な希釈剤と一緒に処方して、溶液，
懸濁液，錠剤，カプセル剤またはシロップ剤とする。局
所投与や点眼投与する場合には、化合物を適当な希釈剤
と担体と一緒に処方して、約0.01〜15重量％、好ましく
は約１〜10重量％の化合物を含む軟膏，クリーム，フォ
ームまたは溶液形態とする。何れの場合も、患者に化学
療法的有効量の化合物を与えるに十分な量を実際上投与
しなければならない。当業者であればこうした量を本明
細書の記載から容易に決め得るであろう。
により、またはエアゾルもしくは点滴剤の形態で気道に
投与されうる。全身投与する場合には、化学物の総１日
量が約50〜2500mgとなるように投与される。通常の好ま
しい量は約8.5〜50mg/kg体重／日である。投与経路によ
って、化合物を適当な希釈剤と一緒に処方して、溶液，
懸濁液，錠剤，カプセル剤またはシロップ剤とする。局
所投与や点眼投与する場合には、化合物を適当な希釈剤
と担体と一緒に処方して、約0.01〜15重量％、好ましく
は約１〜10重量％の化合物を含む軟膏，クリーム，フォ
ームまたは溶液形態とする。何れの場合も、患者に化学
療法的有効量の化合物を与えるに十分な量を実際上投与
しなければならない。当業者であればこうした量を本明
細書の記載から容易に決め得るであろう。
化合物の投与形態については、米国特許第4,211,771号
明細書の記載を参照されたい。
明細書の記載を参照されたい。
ヒトの各種ウィルス性疾患の治療に本発明化合物を使用
した例を以下に示す。しかしながら、本発明はこれら実
施例に限定されるのではなく、ウィルス性疾患の治療に
別の方法で本発明を利用してもよい。
した例を以下に示す。しかしながら、本発明はこれら実
施例に限定されるのではなく、ウィルス性疾患の治療に
別の方法で本発明を利用してもよい。
実施例1:呼吸器シンシチウムウィルス（RSV） 呼吸器シンシチウムウィルス（RSV）は、リポプロテイ
ン被膜で包囲されたRNAウィルスである〔アルシェ ゲ
ザムテ ヴィールスフォルシュ（ARCH GESAMTE VIRUSFO
RSCH）Vol.45,p.39〜51（1974）に記載のベルティアウ
メ エル（BERTHIAUME L.）らの文献「マウスの呼吸器
シンシチウム（RS）ウィルスと肺炎ウィルスとの構造，
形態発生および生物学的特性の比較（Comparative Stru
cture,Morphogenesis and Biological Characteristics
of the Respiratory Syncytial（RS） Virus and the
Pneumonia Virus of Mice）」を参照されたい〕。ウィ
ルスは罹患細胞の境界膜で成熟する〔アルシェ ゲザム
テ ヴィールスフォルシュ（ARCH GESAMTE VIRUSFORCS
H）Vol.41,p.248〜258（1973）に記載のカリカ エー
アール（Kalica A.R.）ら文献「呼吸器シンシチウムの
温度感受性突然変異体の男子顕微鏡研究（Electron Mic
roscopic Studies of Respiratory Syncytial Temperat
ure−Sensitive Mutants）」を参照されたい〕。前記ウ
ィルスが特徴的に感染組織培養物中に大きなシンシチウ
ムの塊を形成するので、これを呼吸器シンシチウムウィ
ルスと呼称する。
ン被膜で包囲されたRNAウィルスである〔アルシェ ゲ
ザムテ ヴィールスフォルシュ（ARCH GESAMTE VIRUSFO
RSCH）Vol.45,p.39〜51（1974）に記載のベルティアウ
メ エル（BERTHIAUME L.）らの文献「マウスの呼吸器
シンシチウム（RS）ウィルスと肺炎ウィルスとの構造，
形態発生および生物学的特性の比較（Comparative Stru
cture,Morphogenesis and Biological Characteristics
of the Respiratory Syncytial（RS） Virus and the
Pneumonia Virus of Mice）」を参照されたい〕。ウィ
ルスは罹患細胞の境界膜で成熟する〔アルシェ ゲザム
テ ヴィールスフォルシュ（ARCH GESAMTE VIRUSFORCS
H）Vol.41,p.248〜258（1973）に記載のカリカ エー
アール（Kalica A.R.）ら文献「呼吸器シンシチウムの
温度感受性突然変異体の男子顕微鏡研究（Electron Mic
roscopic Studies of Respiratory Syncytial Temperat
ure−Sensitive Mutants）」を参照されたい〕。前記ウ
ィルスが特徴的に感染組織培養物中に大きなシンシチウ
ムの塊を形成するので、これを呼吸器シンシチウムウィ
ルスと呼称する。
生後６日目から１年の幼児であって気管支梢炎の臨床的
兆候を示しRSV感染が確認された33人の幼児に、ネブラ
イザチャンバまたは水の中にリバビリン20mg/mlを含む
水溶液をエアゾルにして３〜５日間61〜91時間にわたっ
て１日あたり約18時間投与した。毎日下記項目について
検査し、０−３の段階に評価した。
兆候を示しRSV感染が確認された33人の幼児に、ネブラ
イザチャンバまたは水の中にリバビリン20mg/mlを含む
水溶液をエアゾルにして３〜５日間61〜91時間にわたっ
て１日あたり約18時間投与した。毎日下記項目について
検査し、０−３の段階に評価した。
鼻の状態，扁桃腺の炎症状態，咳，無呼吸，チアノー
ゼ，捻髪音，喘鳴音，過度膨張，胸壁退縮，気管気管支
炎，肺炎，食思不良，倦怠，喘音，中毒兆候および体
温： 鼻洗浄は毎日行なった。落屑したウィルスの力価も調べ
た。
ゼ，捻髪音，喘鳴音，過度膨張，胸壁退縮，気管気管支
炎，肺炎，食思不良，倦怠，喘音，中毒兆候および体
温： 鼻洗浄は毎日行なった。落屑したウィルスの力価も調べ
た。
プラセボ治療に比べてリバビリン治療により治療終了時
に、咳、チアノーゼ，捻髪音，胸壁退縮，倦怠およびウ
ィルスの落屑（shedding）の項目に極めて著しい改善が
認められた。上記臨床所見から病気の重症度を評価した
ところ、リバビリン群ではプラセボ群に比してはるかに
低い値を示した（1.6対2.5 ｐ＝0.016（３日目）;1対
2.4 ｐ＝0.01（４日目）。治療終了後のウィルス落屑
価もプラセボ群に比してリバビリン群でははるかに低か
った（6.9対4443.2log TCID50/ml（ｐ＜0.01）。治療終
了後に改善の認められた患者数についても、プラセボ群
に比してリバビリン群でははるかに高かった（ｐ＝0.0
2）。
に、咳、チアノーゼ，捻髪音，胸壁退縮，倦怠およびウ
ィルスの落屑（shedding）の項目に極めて著しい改善が
認められた。上記臨床所見から病気の重症度を評価した
ところ、リバビリン群ではプラセボ群に比してはるかに
低い値を示した（1.6対2.5 ｐ＝0.016（３日目）;1対
2.4 ｐ＝0.01（４日目）。治療終了後のウィルス落屑
価もプラセボ群に比してリバビリン群でははるかに低か
った（6.9対4443.2log TCID50/ml（ｐ＜0.01）。治療終
了後に改善の認められた患者数についても、プラセボ群
に比してリバビリン群でははるかに高かった（ｐ＝0.0
2）。
16名の若い健康成人に１日目にRSV攻撃プール1mlを鼻腔
内投与し、次いでリバビリン処置群と水処置群にランダ
ムに分けて二重盲検試験を行なった。これらを接種後３
日目から小粒子エアゾルとして投与した。治療は１日あ
たり12時間、３日間行なった。ネブライザチャンバ中の
リバビリン濃度は20mg/mlであった。被験者を同じ医師
が毎日観察し、症状の重度を０−３段階で評価した。鼻
洗浄サンプルをウィルス価を調べるためにとり、肺機能
テストをウィルス投与前とその後１日２回全ての被験者
について行なった。ウィルス注入前、エアゾル投与終了
時およびその後２カ月に、カルバコール投了前後の最大
呼吸機能テストを行なった。プラセボ処理群８例中７例
で、またリバビリン治療群８例中６例で感染が認められ
た。
内投与し、次いでリバビリン処置群と水処置群にランダ
ムに分けて二重盲検試験を行なった。これらを接種後３
日目から小粒子エアゾルとして投与した。治療は１日あ
たり12時間、３日間行なった。ネブライザチャンバ中の
リバビリン濃度は20mg/mlであった。被験者を同じ医師
が毎日観察し、症状の重度を０−３段階で評価した。鼻
洗浄サンプルをウィルス価を調べるためにとり、肺機能
テストをウィルス投与前とその後１日２回全ての被験者
について行なった。ウィルス注入前、エアゾル投与終了
時およびその後２カ月に、カルバコール投了前後の最大
呼吸機能テストを行なった。プラセボ処理群８例中７例
で、またリバビリン治療群８例中６例で感染が認められ
た。
リバビリンのマイナーな上気道兆候に対する影響は余り
明らかでないが、気管気管支炎，全身状態および発熱の
発生率はリバビリン治療群で明らかに低かった（ｐ＜0.
01）。ウィルス落屑はリバビリン治療群で減少し、６−
８日目にまだウィルスが落屑している感染健常者の割合
も薬物治療群で低かった（ｐ＝0.046）。肺機能テスト
では両者間に有意な差が認められなかった。
明らかでないが、気管気管支炎，全身状態および発熱の
発生率はリバビリン治療群で明らかに低かった（ｐ＜0.
01）。ウィルス落屑はリバビリン治療群で減少し、６−
８日目にまだウィルスが落屑している感染健常者の割合
も薬物治療群で低かった（ｐ＝0.046）。肺機能テスト
では両者間に有意な差が認められなかった。
アデノシンデアミナーゼ欠乏に付随した重症複合免疫不
全症（SCIDS）を患っている幼児の場合、肺炎および呼
吸器シンシチウムウィルス（RSV）とパラインフルエン
ザウィルスタイプ３（PIV3）との複合感染がみられた。
小粒子エアゾルとしてリバビリンを４回別々に（four s
eparate courses）与えた。薬物を毎日20時間にわたっ
て小粒子ネブライザを用いて患者の酸素テストに注入し
た。患者には５日間治療２回（９−14日と22−27日）お
よび10日間治療２回（33−43日と59−69日）行なった。
最初の２回の治療期間中の薬物保有濃度は20mg/mlであ
り、続く２回の期間中に25mg/mlに増加させた。５カ月
令乳児の入院時の症状は次のとおりであった。
全症（SCIDS）を患っている幼児の場合、肺炎および呼
吸器シンシチウムウィルス（RSV）とパラインフルエン
ザウィルスタイプ３（PIV3）との複合感染がみられた。
小粒子エアゾルとしてリバビリンを４回別々に（four s
eparate courses）与えた。薬物を毎日20時間にわたっ
て小粒子ネブライザを用いて患者の酸素テストに注入し
た。患者には５日間治療２回（９−14日と22−27日）お
よび10日間治療２回（33−43日と59−69日）行なった。
最初の２回の治療期間中の薬物保有濃度は20mg/mlであ
り、続く２回の期間中に25mg/mlに増加させた。５カ月
令乳児の入院時の症状は次のとおりであった。
中程度の呼吸困難；脈拍および呼吸運動の亢進；発熱；
湿った咳；両側ラ音；体幹および下肢に散在性の小さな
斑点状丘疹および随伴病巣を伴う虹斑： RSVおよびパラインフルエンザウィルス３（PIV3）が、
鼻咽腔に落屑した上皮細胞のラピットけい光抗体法で確
認された。
湿った咳；両側ラ音；体幹および下肢に散在性の小さな
斑点状丘疹および随伴病巣を伴う虹斑： RSVおよびパラインフルエンザウィルス３（PIV3）が、
鼻咽腔に落屑した上皮細胞のラピットけい光抗体法で確
認された。
リバビリンを断続的に10週間にわたり投与した結果、患
者にゆっくりながら顕著な改善がみとめられた。肺アセ
スメントも改善された。PIV3はリバビリンの第１の治療
期間中に呼吸分泌物からみとめられなかった。リバビリ
ンの第２の５日間治療期間後、RSVは断続的に分泌しは
じめ、第４期間の数日間に分泌が止まった。治療期間中
にリバビン感受性の有意な変化は認められなかった。
者にゆっくりながら顕著な改善がみとめられた。肺アセ
スメントも改善された。PIV3はリバビリンの第１の治療
期間中に呼吸分泌物からみとめられなかった。リバビリ
ンの第２の５日間治療期間後、RSVは断続的に分泌しは
じめ、第４期間の数日間に分泌が止まった。治療期間中
にリバビン感受性の有意な変化は認められなかった。
実施例2:ラッサ熱 ラッサ熱を患っている入院患者の死亡率は15〜20％に達
している。ラッサ熱患者はAST（SGOT）とウィルス血症
の入院時レベルから２群に分けられる。入院時血清AST
が150以上の場合の死亡率は50％に達し、入院時ウィル
ス血症が104TCID50/ml以上の場合の死亡率は約70％に達
する。
している。ラッサ熱患者はAST（SGOT）とウィルス血症
の入院時レベルから２群に分けられる。入院時血清AST
が150以上の場合の死亡率は50％に達し、入院時ウィル
ス血症が104TCID50/ml以上の場合の死亡率は約70％に達
する。
ラッサ熱患者にまずリバビリンを経口投与し、次いでよ
り高用量のリバビリンを静注投与する試みを行なった。
り高用量のリバビリンを静注投与する試みを行なった。
患者を２群に分け、一方には10日間に亘ってリバビリン
15mg/kgを１日３回（約1000mg/kg/日）経口投与した。
また一方には、IFA価に1:128以上のラッサ免疫血漿１単
位を投与した。
15mg/kgを１日３回（約1000mg/kg/日）経口投与した。
また一方には、IFA価に1:128以上のラッサ免疫血漿１単
位を投与した。
次の試みとして、入院時のAST価が150i.u.以上の患者を
２群に分けた。一方には、リバビリン2gを静注投与後、
４日間６時間毎に1g投与した。次いで投与量を0.5gに減
じ、更に６日間８時間毎に投与した。第２の群には、同
用量のリバビリンとリバビリンの負荷ドーズで与えられ
る血漿１単位を投与した。
２群に分けた。一方には、リバビリン2gを静注投与後、
４日間６時間毎に1g投与した。次いで投与量を0.5gに減
じ、更に６日間８時間毎に投与した。第２の群には、同
用量のリバビリンとリバビリンの負荷ドーズで与えられ
る血漿１単位を投与した。
入院時AST価が150を越える患者にリバビリンを経口また
は静注投与した場合の死亡率は20％であったのに対し
て、未処理あるいは血漿１単位を投与した患者では51
％、血漿２単位を投与した患者では38％に達した。入院
時のウィルス血症が103.6TCID/mlであった患者をリバビ
リン（経口または静注）治療した場合、死亡率は31％で
あったのに対し、未処理または免疫血漿１単位を投与し
た患者の場合は71％に達した。両者を比較すると、死亡
率の低下率は50％以上であった。
は静注投与した場合の死亡率は20％であったのに対し
て、未処理あるいは血漿１単位を投与した患者では51
％、血漿２単位を投与した患者では38％に達した。入院
時のウィルス血症が103.6TCID/mlであった患者をリバビ
リン（経口または静注）治療した場合、死亡率は31％で
あったのに対し、未処理または免疫血漿１単位を投与し
た患者の場合は71％に達した。両者を比較すると、死亡
率の低下率は50％以上であった。
実施例3:韓国型出血熱（KHF） 韓国型出血熱と世界中の類似した多くの疾患との血清学
的関係が認識されるにつれて、毎年幾十万人に腎疾患を
伴う出血熱を引き起こすウィルスが段々注目されるよう
になった。イン・ビトロでリバビリンに対するウィルス
の感受性がテストされ、裸の野生ネズミ（野生赤ネズ
ミ）を使用したイン・ビボ実験で、リバビリンに対する
感受性を調べた。感染動物を25mg/kg/日の用量のリバビ
リンで９日間にわたって治療すると、４匹中３匹で抗原
陰性の肺となり、４匹目の動物ではKHF抗原が減少して
いた。
的関係が認識されるにつれて、毎年幾十万人に腎疾患を
伴う出血熱を引き起こすウィルスが段々注目されるよう
になった。イン・ビトロでリバビリンに対するウィルス
の感受性がテストされ、裸の野生ネズミ（野生赤ネズ
ミ）を使用したイン・ビボ実験で、リバビリンに対する
感受性を調べた。感染動物を25mg/kg/日の用量のリバビ
リンで９日間にわたって治療すると、４匹中３匹で抗原
陰性の肺となり、４匹目の動物ではKHF抗原が減少して
いた。
また、ハンターンウィルス（Hantaan virus）を接種し
たマウスモデルを使用して、感染後6,10または14日間に
リバビリン治療を開始し、投与量をかえてリバビリン治
療の効果を評価した。10LD50のHV（菌株76/118）で感染
された動物では10日目から体重の減少がみられ、治療を
行なわないと15−18日目に両後肢が麻痺し、遂には死亡
した。初期の臨床兆候と血清および臓器中にウィルスが
はっきりと認められてから10日目に50mg/kgの治療を始
めたところ20匹中11匹の動物が生存した。無処置群では
70匹全てが死亡しなかった。治療動物では症状の悪化が
なく、22日目まで生存した動物では体重が戻った。臨床
的およびウィルス学的所見がみられた後に治療が効果的
であったことから、ヒトにおける類似の治療が有効であ
ると示唆される。
たマウスモデルを使用して、感染後6,10または14日間に
リバビリン治療を開始し、投与量をかえてリバビリン治
療の効果を評価した。10LD50のHV（菌株76/118）で感染
された動物では10日目から体重の減少がみられ、治療を
行なわないと15−18日目に両後肢が麻痺し、遂には死亡
した。初期の臨床兆候と血清および臓器中にウィルスが
はっきりと認められてから10日目に50mg/kgの治療を始
めたところ20匹中11匹の動物が生存した。無処置群では
70匹全てが死亡しなかった。治療動物では症状の悪化が
なく、22日目まで生存した動物では体重が戻った。臨床
的およびウィルス学的所見がみられた後に治療が効果的
であったことから、ヒトにおける類似の治療が有効であ
ると示唆される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フンベルト・フエルナンデス アメリカ合衆国、カリフオルニア・92714、 アーヴイン、エボ・ストリート・3432 (56)参考文献 特開 昭48−4469（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−219115（ＪＰ，Ａ) 米国特許4211771（ＵＳ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】化合物１−β−Ｄ−リボフラノシル−1,2,
4−トリアゾール−３−カルボキサミドを活性成分とし
て含有する、アルボウイルス、アレナウイルス又はブニ
ヤウィルスにより引き起こされるヒトのウィルス性疾患
治療用医薬組成物。 - 【請求項２】活性成分化合物の含有量が、組成物の全重
量に基づいて0.01ないし50重量％である、特許請求の範
囲１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】投与形態が、径口投与、局所投与、注射投
与又は気道投与のいずれかである、特許請求の範囲１又
は２のいずれかに記載の医薬組成物。 - 【請求項４】活性成分化合物を、径口投与の単位剤型当
たり、アレナウイルスにより引き起こされるヒトのウィ
ルス性疾患の治療に必要な１日当たり約10ないし100mg/
kg含有する、特許請求の範囲１に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】活性成分化合物を、静脈内投与の単位剤型
当たり、アレナウイルスにより引き起こされるヒトのウ
ィルス性疾患の治療に必要な１日当たり約1gないし4g含
有する、特許請求の範囲１に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US666252 | 1976-03-12 | ||
| US66625284A | 1984-10-29 | 1984-10-29 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS61109723A JPS61109723A (ja) | 1986-05-28 |
| JPH0713019B2 true JPH0713019B2 (ja) | 1995-02-15 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60122351A Expired - Fee Related JPH0713019B2 (ja) | 1984-10-29 | 1985-06-05 | １―β―Ｄ―リボフラノシル―１，２，４―トリアゾール―３―カルボキサミドを活性成分とするヒトのウィルス性疾患治療用医薬組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH0713019B2 (ja) |
| KR (1) | KR860003018A (ja) |
| AT (1) | ATE204173T1 (ja) |
| AU (1) | AU584333B2 (ja) |
| BE (1) | BE902199A (ja) |
| CA (1) | CA1261265A (ja) |
| DD (1) | DD261094A5 (ja) |
| DE (3) | DE10299005I2 (ja) |
| ES (1) | ES8704962A1 (ja) |
| FR (1) | FR2572286B1 (ja) |
| GB (1) | GB2166050B (ja) |
| HK (1) | HK1010985A1 (ja) |
| LU (1) | LU85854A1 (ja) |
| NL (1) | NL300083I1 (ja) |
| NZ (1) | NZ212510A (ja) |
| PH (1) | PH22534A (ja) |
| PT (1) | PT81387B (ja) |
| ZA (1) | ZA858237B (ja) |
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| JP2792246B2 (ja) * | 1991-01-31 | 1998-09-03 | 信越半導体株式会社 | 単結晶棒クランプ位置決め治具及びこれを用いた単結晶棒クランプ位置決め方法 |
| MXPA01007211A (es) * | 1999-01-29 | 2002-05-06 | Icn Pharmaceuticals | Modulacion de la respuesta inmune por ribavirina. |
| US6720000B2 (en) | 2001-03-19 | 2004-04-13 | Three Rivers Pharmaceutical, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
| US7132453B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-11-07 | Vanderbilt University | Method of using prostacyclin to treat respiratory syncytial virus infections |
| US7538094B2 (en) | 2002-09-19 | 2009-05-26 | Three Rivers Pharmacueticals, Llc | Composition containing ribavirin and use thereof |
| EA201692515A1 (ru) | 2014-06-23 | 2017-05-31 | Сановель Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. | Новая фармацевтическая композиция на основе софосбувира и рибавирина |
| EA201692514A1 (ru) | 2014-06-23 | 2017-04-28 | Сановель Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. | Фармацевтические композиции на основе софосбувира и рибавирина с модифицированным высвобождением |
| EP2959901A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of sofosbuvir and ribavirin |
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| US3798209A (en) * | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
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| AU564876B2 (en) * | 1982-03-29 | 1987-08-27 | Liposome Company, Inc., The | Stable plurilamellar vesicles |
-
1985
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- 1985-04-16 EP EP19900105678 patent/EP0383361A3/en not_active Withdrawn
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- 1985-05-30 KR KR1019850003752A patent/KR860003018A/ko not_active Application Discontinuation
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-
1998
- 1998-11-09 HK HK98111842A patent/HK1010985A1/xx not_active IP Right Cessation
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2002
- 2002-02-14 NL NL300083C patent/NL300083I1/nl unknown
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