LU85854A1 - Procede de traitement medical de maladies virales utilisant le 1-beta-d-ribofurannosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide - Google Patents

Description

4 "Procédé de traitement médical de maladies virales utilisant le l-ß-D-ribofurannosyl-l,2,fr-triazole-3-carboxamide".

La présente invention est relative à un procédé - de traitement médical de maladies virales chez l'être humain dans 5 lequel on utilise le l-ß-D-ribofurannosyl-l,2,4-triazole-3-carboxamide.

* La recherche continue d'agents pharmacologiques qui sont efficaces vis-à-vis des différentes maladies provoquées par les plus de trois cents types immunologiques différents de virus est un point extrêmement important. Les maladies virales comptent 10 pour plus de 60% de toutes les maladies chez l'être humain. Parmi les maladies virales pour lesquelles des traitements ont été recherchés, on citera les maladies suivantes : (a) bronchiolite, bronchite, bronchopneumonie, trachéobronchite, croup et maladie respiratoire fébrile associée 15 au virus syncytial respiratoire (RSV); (b) fièvre de Lassa associée à des hémorragies, fièvre, pharyngite, entérite, myocardite, pneumonite et, dans les cas fatals, collapsus circulatoire; (c) fièvre hémorragique de Corée associée aux 20 arénavirus et ses manifestations cliniques, notamment une toxémie importante, une fébrilité aiguë, une détérioration capillaire générale, ; des phénomènes hémorragiques, une symptomatologie importante du système nerveux central et une insuffisance rénale (népnrosoné-phrite).

25 (d) néoplasmes, tumeurs, infections et états tels que le syndrome de déficience immunitaire acquise(AIDS),qui estcaracté- 2 risé par le développement du sarcome de Kaposi et de différentes infections; leucémies et lymphomes associés aux rétrovirus (virus de tumeur à ARN) et adenovirus; (e) infections virales chez des patients immunocom- - 5 promis.

Suite à la morbidité et la mortalité importantes de ces maladies virales et suite au fait que les efforts réalisés pour mettre au point un vaccin efficace se sont, par conséquent, révélés infructueux, il apparaît comme une nécessité de mettre 10 au point un agent chimiothérapeutique efficace contre ces maladies.

La recherche d'agents pharmacothérapeutiques antiviraux efficaces est de plus rendue difficile par le développement important d'une résistance aux médicaments de la part des virus de divers types vis-à-vis d'agents antiviraux autres que le l-ß-D-ribofurannosyl-1,2,4- 15 triazoie-3-carboxamide.

La présente invention est relative à l'utilisation du composé l-ß-D-ribofurannosyl-l,2,4-triäzole -3-carboxamide dans le traitement de maladies provoquées par divers virus chez l'être humain. Le 1-ß-D-ribofurannosyl-l,2,^-triazole-3-carboxamide s'est 290 révélé montrer une activité antivirale de large spectre à la fois in vitro et in vivo. Le composé peut être administré par injection par la voie orale,.. topique ou ophtalmique ou par l'intermédiaire de pulvérisations ou d'aérosol dans les voies respiratoires. De plus, le composé peut être administré seul en ou combinaison avec d'autres , 25 agents pharmacologiques suivant la maladie à traiter.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.79S.2C9, qui a été redélivré le 14 novembre 1978 sous le n° Re 29 S35, décrit le composé l-ß-D-ribofurannosyl-1,2,4- triazole-3-carboxamide comme étant un agent antiviral montrant une activité antivirale de large 30 spectre à la fois in vitro et in vivo. L'utilisation médicale du composé dans des maladies virales spécifiques est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.211.771.

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On donne ci-après une description détaillée d’utilisation du composé l-3-D-ribofurannosyl-l,2,4-triazole-3-carboxamide seul en ou combinaison avec d'autres agents pharmacologiques dans le traitement de différentes maladies virales. Dans le but d'illustrer , ^ . d'une manière plus détaillée l'invention, on attribuera d'une façon interchangeable au 1-3-D-ribofurannosyJ-l ,2,4-triazole-3-carboxamide les appellations suivantes : (a) le composé, (b) ribavirine (dénomina tion adoptée par le Conseil des Dénominations Adoptées aux Etats-Unis d'Amérique) ou (c) sous sa dénomination chimique susmentionnée.

Le virus syncytial respiratoire (RSV) a pour la première fois été isolé en 1956 et s'est révélé, par la suite, comme étant l'agent pathogène majeur des voies respiratoires inférieures de la petite enfance et des débuts de l'enfance de par le monde [Chanock, R.M. et coli. Acute Respiratory Disease in Infancy and ^ Childhood: Present Understandmg and Prospects for Prevention.

Pediatrics, Vol.36, pages 21-39 (1965) ].

S'avèrent d'un intérêt particulier, tout en y étant pas limitées, les infections chez les patients immunocompromis.

Par exemple,les petits enfants atteints d'un syndrome d'immunodéfi-*70 " cience combinée aiguë (SCID) sont l'objet d'infections accablantes ou prolongées de la part d'un certain nombre de virus, y compris le RSV, l'influenza (grippe), la parainfluenza et d'autres virus à ARN [ 3arvis, W.R., et coll., Significance of Viral Infections in Severe Combined Immunodeficiency Disease, Pediatr Infect Dis, 25 Volume 2, pages 187-192 (1983)].

Suite à la gravité potentielle de la symptomatologie, à l'appantionet à la récidive de ces infections virales, l'importance de trouver un agent chimiothérapeutique spécifique pour le traitement de patients infectés de la sorte est évidente. Ce point est de plus étayé par le fait que les efforts réalisés pour mettre au point un vaccin efficace se sont révélés jusqu'à présent infructueux [ Taber, L.H. et coll., Ribavarin Aerosol Treatment of Bronchiolitis 4

Associated with Respiratory Syncytial Virus Infection in Infants. Pediatrics, Volume 72, No. 5, pages 613-61S (Novembre 1983)].

L’importance de trouver un agent antiviral efficace, qui ne soit pas l'objet du développement d'une résistance aux médica-, 5 méats ne peut pas être surestimée chez des patients immunocompro- mis. Les patients ayant des systèmes immunitaires compromis ou atteints d'une maladie cardiaque et/ou pulmonaire congénitale peuvent susciter des thérapies médicamenteuses fréquentes et prolongées, en rendant ainsi les conditions aptes au développerrent d'une 10 résistance aux médicaments chez les agents sensibles. Le développement de souches virales résistantes dans le traitement de diverses maladies virales au moyen, par exemple, de l'acyclovir, est un problè-t me permanent.(voir, Whittington W.L. et coli., Acyclovir Therapy

For Genital Herpes : Enthusiasm and Caution in Equal Doses, 3A.MA,-15 Vol. 251 No. 16, 27 avril, 1984). On n’a pas constaté l'apparition d'une résistance aux médicaments avec la ribavirine.

Parmi les autres maladies pour lesquelles on cherche un traitement chimiothérapeutique se trouvent la fièvre de Lassa et la fièvre hémorragique de Corée (KHF). Les arénavirus 20 produisent des fièvres hémorragiques généralement létales, bien que des infections sous-cliniques et moins graves soient également courantes. Bien que la fièvre de Lassa produise moins de manifestations hémorragiques que, par exemple, la fièvre hémorragique d'Argentine-Bolivie, elle provoque des pharyngite, entérite, myocardite 25 et pneumonite graves, et dans les cas fatals. un collapsus circulatoire [Fenner, F.3. et coll..Medical Virologv , seconde édition pages 416-417 (1976).] L'agent étiologique dans la fièvre de Lassa est un arénavirus endémique dans les régions de l'Afrique de l'Ouest.

Le taux de mortalité global des cas hospitalisés atteint 15 à 2096. 30 La fièvre hémorragique de Corée également connue sous le nom de fièvre hémorragique avec syndrome rénal, la fièvre hémorragique de l'Extrême Orient, la néphrcsonéphrite endémique 5 ou épidémique, la fièvre hémorragique épidémique de Mandchourie, la fièvre de Songo et la maladie de Churilov suggèrent une étiologie du type arénavirus ou b'unyavirus. La fièvre hémorragique associée à la KHF est plus graVe que celle associée à la fièvre de Lassa.

5 De plus, la KHF est associée à un syndrome rénal connu comme étant une néphrosonéphrite hémorragique. La KHF est endémique en Russie, en Chine et en Corée. La fièvre hémorragique avec syndrome rénal (HFRS) est une maladie débilitante et à l'occasion fatale chez l'être humain. Suite à la morbidité et à la mortalité 10 importantes associées à ces maladies, on recherche un agent antiviral chimiothérapeutique efficace.

On sait que les virus à ARN provoquent des néoplasmes malins chez une large gamme d'espèces [Robinson, H.L.

Rev. Infect. Dis., Volume pages 1015-1025(1982)]. L'un de ces 15 virus à ARN appelé virus de leucémie de cellule T humaine (HTLV) a été associé à la prolifération maligne de lymphocytes T humains.

L'identification de particules du type HTLV chez des patients atteints d'un syndrome de déficience immunitaire acquise (AIDS) implique également ce virus dans l'étiologie de l'AIDS, qui est carac-20 térisé par une immunodéficience et par le développement du sarcome de Kaposi. De plus, ces patients sont sensibles à diverses infections [Essex, M. et coll.,Science , Volume 220, pages S59-871 (19S3)].

Des particules du type rétrovirus contenant de l'ADN polymérase ARN-dépendant (transcriptase réverse) ont égale-25 ment été isolées de cellules prostatiques humaines [Arya, S.K. et coll., Oncologv, Volume 37, pages 129-135) 1980)]. De plus, on a constaté une activité de poivmérase ARN-dépendant dans des sarcomes granulotiques humains, des mélanomes primaires humains et des tissus d'ostéosarcomes humains [Chandra, P.,Proc. Feri. Eur.

30 Biochem. Soc.,Volume 61, pages' 215-218 (1980)]. Ces étuaes font supposer que les virus oncogéniques à ARN sont des agents causais potentiels dans certains types de cancers humains.

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La caractéristique qui unit les virus de tumeurs à ARN (rétrovirus) et qui les distingue de tous les autres virus d'animaux est la transcription de leur ARN à brin unique en AD. à double brin et la présence de transcriptase reverse, une ADN - 5 polymérase ARN-dépendant que l'on trouve dans tous les virus oncogé niques à ARN. Les virus à ARN mutants, manquant de transcriptase réverse, perdent leur capacité à provoquer des infections et des transformations cellulaires. La présence de transcriptase réverse dans tous les onconavirus laisse fortement supposer qu'elle agit 10 dans la transformation néoplastique de ces virus.

On peut administrer le composé au patient par injection, par la voie orale, topique ou ophtalmique ou par l'intermédiaire des voies respiratoires sous la forme d'aérosols ou de goutellet-tes. Pour une utilisation générale, le composé sera administré en 15 une quantité telle que la dose journalière totale du composé soit de l'ordre de 50 mg à 2500 mg. La gamme préférée normale est d'environ 8,5 à 50 mg par kg de poids de corps par jour. Suivant le mode d'administration, le composé peut être formulé avec des diluants appropriés pour former des solutions, des suspensions, des 20 comprimés, des capsules ou des sirops. Pour une utilisation topique et ophtalmique-, le composé peut être formulé avec les diluants et supports appropriés de manière à former des .pommades, des crèmes, des mousses et des solutions contenant environ 0,01% à environ 15% en poids, de préférence environ 1% à 10% en poids 25 du composé. En tout cas. la quantité présente doit être efficace pour conférer une quantité de composé chimiothérapeutiquement efficace au patient, ainsi que cela est bien connu des spécialistes de la technique.

Pour ce qui est d'une description de différentes 30 formes posologiques caractéristiques du composé, on se re*ererû au brevet des Etats-Unis d'Amérique n° t.211.771, cité dans le cadre de la présente invention à titre de référence.

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Des exemples caractéristiques d'utilisation de la présente invention dans le traitement de diverses maladies virales chez l'être humain sont donnés ci-après. Toutefois, on notera que ces exemples ne sont en aucun cas donnés. à titre limitatif, toute 5 personne qualifiée en la matière pouvant utiliser la présente invention suivant d'autres voies dans le traitement de maladies virales.

EXEMPLE I.

Virus syncytial respiratoire (RSV)

Le virus syncytial, respiratoire (RSV) est un virus 10 à ARN, qui est enveloppé d'un enrobage de lipoprotéines [BERTHIAUME, L. et coll., Comparative Structure, Morphogenesis and Biological Characteristics of the Respiratory Syncytial (RS) Virus and the Pneumonia Virus of Mice, ARCH GESAMTE VIRUSFORSCH, Vol. 45, pages 39-51 (1974)]. Le virus mûrit à l'endroit 15 de la membrane séparatrice de la cellule touchée [Kalica, A.R. et coll., Electron Microscopie Studies of Respiratory Syncytial Tempe-rature-Sensitive Mutants. ARCH GESAMTE VIRUSFORSCH, Vol. 41, pages 248-25S (1973)]. Puisqu'il induit, d'une manière caractéristique la formation de masses syncytiales importantes dans des cultures 20 de tissu infecté, on a l'a appelé virus syncytial respiratoire.

On administre au hasard à 33 enfants en bas âge âgés de 6 jours à _1 an présentant des signes cliniques de bronchiolite, confirmée par la suite par le fait que ces enfants présentent une infection par RSV, une solution aqueuse de ribavirine à raison de 25 20 mg/ml dans la chambre du nébuiiseur ou de l'eau par aérosol pendant approximativement 1S heures par jour au cours de périodes de dosage total de 61-91 heures sur une période de 3 à 5 jours.

Lors des examens physiques journaliers, les caractéristiques suivantes de la maladie sont cotées sur une échelle allant de 0 à 3; signes 30 nasaux, inflammation des amygdales, toux, acnée. cyanose, crépitations, respiration asthmatique, hyperinflation, rétraction de la poitrine, pneumonie, malaise, anorexie, bruits striduleux. signes cliniques 8 de toxicité et température. Des lavages nasaux sont réalisés quotidiennement et on note le titre en virus.

Lorsqu'on le compare au traitement au placebo, le traitement à la ribavirine permet d'obtenir des améliorations 5 sensibles des symptômes suivants : toux, cyanose, crépitations, *► * respiration asthmatique, rétraction de la poitrine, pneumonie, malaise et diffusion virale à la fin de la thérapie. La gravité des symptômes déduits des examens cliniques montre des valeurs sensiblement plus petites pour les groupes à la ribavirine que pour les groupes 10 au placebo aux troisième et quatrième jours (1,6 pour 2,5, p = 0,016 le troisième jour; 1 pour 2,4 p = 0,01 le quatrième jour). Les titres en virus sont sensiblement inférieurs dans les groupes à la ribavirine à ceux des groupes au placebo à la fin de la thérapiep6,9 pour 444,2 log TCID^/ml (p ^ 0,01). Le nombre de patients se sentant mieux 15 à la fin du traitement est sensiblement plus élevé dans le groupe à la ribavirine que dans le groupe au placebo (p = 0,02).

On administre à 16 adolescents en bonne santé un ml d'une dose provocatrice de RSV par la voie intranasale le premier jour, on les isole ensuite et on les répartit d'une façon 20 désordonnée suivant la méthode "en double aveugle" de manière à les traiter à la ribavirine ou à l'eau. On leur administre ces produits par un aérosol de petites particules à partir du troisième jour après l'inoculation. Le traitement est administré pendant 12 heures/jour pendant 3 jours. La concentration en ribavirine 25 dans la chambre du nébuliseur est de 2S g/ml. Tous les sujets sont examinés quotidiennement par le même médecin et les symptômes caractéristiques sont cotés en fonction de leur gravité sur une échelle allant de 0 à 3. Des échantillons de lavage nasaux pour les titres en virus sont prélevés et des tests pulmonaires sont réalisés sur 30 tous les sujets avant l'administration du virus et par la suite à raison de deux fois par jour. Des tests d'expiration maximaie avant et après l'administration de carbachoi sont réalisés avant l'administration 9 du virus, à la fin de l'administration de l'aérosol et à nouveau 2 mois après. Sept des huit sujets traités au placebo et six des huit sujets traités à la ribavirine sont infectés.

La ribavirine n'a que peu d'effet apparent sur - 5 les signes mineurs des voies respiratoires supérieures mais on rencon tre sensiblement moins souvent de trachéobronchite, de maladie générale et de fièvre (p^G.Ol)dans le groupe traité à la ribavirine. Le titre en virus est réduit dans le groupe traité à la ribavirine et la proportion de volontaires infectés porteurs encore de virus 10 après les 6ème-8ème jours est également inférieur chez les sujets traités au médicament (p = 0,046). Les tests pulmonaires ne permettent pas de mettre en évidence une différence significative quelcon-„ que entre les groupes.

Un enfant en bas âge atteint d’un syndrome d'immu-l·5 nodéficience combinée aiguë (5CIDS) secondaire à une déficience en adénosine désaminase est atteint de pneumonite et d'infection combinée par · le virus syncytial respiratoire (RSV) et le virus de parainfluenza de type 3 (PIV3). Quatre doses séparées de ribavirine sont distribuées sous la forme d'un aérosol de petites particules. 20 Le médicament est administré par un nébuliseur à petites particules dans la tente à oxygène du patient chaque jour pendant une période de 20 heures. Le patient reçoit deux doses de traitement pendant 5 jours (du 9ème au 14ème jour et du 22ème au 27ème jour) et deux doses de traitement pendant 10 jours (du 33ème au 43ème > 25 jour qi du 59ème au 69ème jour). La concentration dans le réservoir en médicament au cours des deux premières doses de traitement est de 20 mg/ml et est élevée jusqu'à 25 mg/ml au cours des deux doses plus longues ultérieures. La symptomatologie de cet enfant de 5 mois lors de son admission consistait en une légère détresse 30 respiratoire, des pulsations et une fréquence respiratoire intensifiées, de la fièvre, une toux humide, des râles bilatéraux, une fine éruption maculopapulaire diffuse sur son tronc et ses membres inferieurs 10 et en une éruption érythémateuse avec des lésions satellites. Le RSV et le virus de parainfluenza de type 3 (PIV3) sont identifiés par une immunofluorescence rapide de cellules épithéliales qui sont localisées dans le 'nasopharynx.

5 L’état du patient s’améliore lentement mais sensi blement au cours des dix semaines pendant lesquelles on lui administre de façon intermittente de la nbavirine. Toutes les zones pulmonaires examinées se sont améliorées. Le PIV3 disparaît des sécrétions respiratoires au cours de la première dose de ribavirine et 10 ne revient plus. Après la seconde dose de ribavirine pendant cinq jours, l’excrétion de RSV devient intermittente et cesse pendant plusieurs jours au cours de la quatrième dose. Tout au long du protocole thérapeutique prolongé, on ne remarque aucune modifica-tion importante de la sensibilité à la ribavirine.

15 EXEMPLE II

Fièvre de Lassa

Le taux de mortalité global chez des patients hospitalisés atteints de fièvre de Lassa atteint 1-5 à 20%. Les patients atteints de fièvre de Lassa peuvent être subdivisés par deux 20 types d’instructions ou de risques de mortalité; les niveaux d’admission d’AST (SGOT) et de virémie. Un sérum d’admission AST) 150 entraîne un risque de mortalité de 50% tandis qu’une virémie d’admission ï 10^ TCID^/ml entraîne un taux de mortalité d’environ 70%.

Des essais chimiothérapeutiques effectués sur 25 des patients atteints de fièvre de Lassa ont tout d’abord été réalisés en testant la ribavirine par la voie orale, ce test étant suivi d’un test à la ribavirine par la voie intraveineuse à plus forte dose de manière à tenter d’améliorer le taux de survie par rapport à celui observé avec la ribavirine administrée par la voie craie.

30 Les patients sont divisés au hasard en deux sous- groupes recevant chacun 15 mg/kg par la voie orale de ribavirine en trois doses divisées par jour (approximativement 10C0 mg/kg/ 11 jour) sur une période de dix jours, ou bien une unité de plasma immunologique de Lassa avec un titre d'IFA supérieur ou égal à 1/12S.

Dans le second essai, ies patients présentant des valeurs d'admission d'AST supérieures ou égales à 150 unités 3 internationales sont divisés au hasard en deux sous-groupes. L'un de ces groupes reçoit 2 g de ribavirine intraveineuse suivis d'un gramme toutes les six heures pendant k jours. La dose est ensuite réduite à 0,5 g toutes les huit heures pendant 6 jours supplémentai-- res. Le second groupe reçoit la même dose de ribavirine et une ^ unité de plasma donnée avec le dose de chargement de ribavirine.

Les patients traités à la ribavirine par la voie orale ou intraveineuse qui ont des valeurs d'admission d'AST inférieures à 150 présentent un taux de mortalité de 20% comparativement à un taux de 51% chez les patients qui n'ont pas été traités ou ^ qui ont reçu une unité de plasma et comparativement à 3S% chez les patients qui ont reçu deux unités de plasma. Chez les patients traités à la ribavirine (par la voie orale ou intraveineuse) qui ont des virémies d'admission de 103,6 TCID/ml, la mortalité est de 31% comparativement à une mortalité de 71% chez les patients ^ soit qui n'ont pas été traités soit qui ont reçu une unité de plasma immunologique. Ces deux comparaisons représentent une réduction du taux de mortalité de plus de 50%.

EXEMPLE III

Fièvre hémorragique de Corée (KHF) 25 Un groupe de virus étroitement apparentés qui provoquent une fièvre hémorragique associée à un syndrome rénal chez des centaines de milliers d'êtres humains chaque année a retenu particulièrement l'attention, du fait de la relation sérologique admise entre la fièvre hémorragique de Corée et un certain nombre 30 de maladies similaires dans le monde. Des essais in vitro ont montré une sensibilité du virus à la ribavirine. Des études in vivo utilisant la souris des champs striée Apodemus agarius ont également montré 12 une sensibilité à la ribavirine. Le traitement d'animaux infectés par de la ribavirine à raison de 25 mg/kg/jour pendant 9 jours a conduit chez trois des quatre animaux à des poumons exempts d'antigène, et à l'obtention d'un antigène KHF réduit chez le quatrième , 5 animal.

Dans une autre étude, on a utilisé le modèle de souris à virus de Hantaan (HV) pour évaluer l'efficacité du traitement à la ribavirine en commençant 6, 10 ou 14 jours après l'infection „ avec différentes doses de médicament. Les animaux infectés par 10 10 LD^q de HV (souche 76/118) montraient une perte de poids commençant le lOème jour et les animaux non traités ont développé une paralysie des deux membres postérieurs du 15ème au ISème jours suivie de la mort. Un traitement avec 50 mg/kg de ribavirine commencé le lOème jour après l'apparition des premiers signes 15 cliniques et la mise en évidence de virus dans le sérum et dans les organes, ont sauvé onze animaux sur vingt comparativement à zéro sur septante pour les animaux témoins. Les animaux traités ne développèrent aucun symptôme et à partir du 22ème jour les animaux survivants avaient retrouvé leur poids normal. L’interven-20 tion thérapeutique satisfaisante faisant suite à l'apparition de constatations cliniques et virologiques suggère qu'une thérapie similaire chez l'être humain peut s'avérer efficace.

Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus 25 et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.

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Claims (26)

13 ** REVENDICATIONS.

1. Procédé de traitement médical de maladies virales chez l'être humain qui sont provoquées par des virus syncytiaux respiratoires, des rétrovirus. des arénavirus ou des bunvavirus, .. 5 . caractérisé en ce qu'il comprend l'administration à un être humain d'un agent antiviral qui comprend comme composant actif le composé Ι-β-D-ribofurannosyl-1,2,4-11^320^ -3-carboxamide.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la maladie virale est provoquée par un virus syncytial 10 respiratoire.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé • en ce que la maladie virale est provoquée par un rétrovirus.

4. Procédé suivant la revendiciation 1, caractérisé en ce que la maladie virale est provoquée par un arénavirus.

5. Procédé suivant la revendication 1. caractérisé en ce que la maladie virale est provoquée par un bunvavirus.

6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les maladies virales précitées se produisent chez des patients immunocompromis.

7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les maladies virales précitées se produisent chez des patients atteints d'une maladie cardiaque et/ou pulmonaire congénitale.

5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé 25 en ce que la maladie virale provoquée par le virus svncytial respiratoire se produit chez des patients atteints d'un syndrome de déficience immunitaire combinée aiguë.

9. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ies virus entraînent une résistance aux médicaments.

10. Procédé de traitement médical de maladies virales chez l'être humain, qui sont provoquées par des virus syncytiaux respiratoires, des rétrovirus, des arbovirus. des arénavirus ou des bunvavirus, comprenant l’administration à cet être humain 14 d'une quantité efficace d’une composition contenant environ 0,01% à 50% en poids par rapport au poids total de la composition de composé l-3-D-ribofurannosyl-l,2,if-:ÎnazDte-3-carboxamide.

11. Procédé suivant la revendication 10. caractérié , 5 en ce que la composition est administrée par la voie orale.

12. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la composition est administrée par la voie topique.

13. Procédé suivant la revendication 10. caractérisé en ce que la composition est administrée par injection.

14. Procédé suivant la revendication IG, caractérisé ’ en ce que la composition est administrée par l'intermédiaire des voies respiratoires.

15. Procédé suivant la revendication 10. caractérisé en ce que la composition est administrée par la voie ophtalmique. 15 16. Procédé de traitement médical de maladies virales provoquées par des virus syncytiaux respiratoires chez un patient atteint d'un syndrome de déficience immunitaire combinée aiguë, caractérisé en ce qu'il comprend l’administration à ce patient d'une préparation sous forme d'aérosol contenant comme ingrédient 20 actif le composé l-ß-D-ribofurannosyl-1,2,4- triazole-3_Câr50xamide en une dose journalière totale d’approximativement ^ à 60 mg/kg de ce composé.

17. Procédé de traitement médical de maladies virales provoquées par des arénavirus chez un patient, caractérisé 25 en ce qu’il comprend l'administration à ce patient d'une préparation orale contenant comme ingrédient actif le composé i-3-D-nbofuranno-syl-1,2,^-triazoie-3_car5oxarni(je en une Q'ose journalière totale d'approximativement 10 à 100 mg/kg de ce composé. 1S. Procédé suivant la revendication 17, caractéri-30 sé en ce que le composé est administre par voie intraveineuse en une dose journalière totale d'approximativement i g à a g. 15

19. Utilisation du composé l-ß-D-nboiurannosy:L-i.2, 4- triazole-3-carboxamide pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement médical de maladies virales, caractérisée en ce que'l'on utilise ce médicament chez l’être humain ^ pour le traitement de maladies virales provoquées par des virus syncytiaux respiratoires, des réxrovirus, des arbovirus, des arénavirus ou des bunyavirus.

20. Utilisation suivant la revendication 19, caractérisée en ce que la maladie virale se produit chez des patients ^ immunocompromis. . 21. Utilisation suivant la revendication 19, caracté risée en ce que la maladie virale se produit chez des patients atteints d'une maladie cardiaque et/ou pulmonaire congénitale.

22. Utilisation suivant la revendication 19, caracté- ^ risée en ce que la maladie virale provoquée par le virus syncytial respiratoire se produit chez des patients atteints d 'un syndrome de déficience immunitaire combinée aiguë.

23. Utilisation suivant la revendication 19, caractérisée en ce que les virus précités entraînent une résistance aux 2Π médicaments.

24. Utilisation suivant la revendication 19, caractérisée en ce que le composé précité est présent dans la composition pharmaceutique à administrer à un être humain à raison d'environ 0,01% à 50% en poids par rapport au poids total de la composition. 25 -

25. Utilisation suivant la revendication 24, caractérisée en ce que la composition est sous une forme appropriée pour l'administration orale, l’administration topique, l'administration par injection, l'administration via les voies respiratoires ou l'administration ophthaimique.

26. Utilisation suivant la revendication 19, caractérisée en ce que l'on utilise le composé pour la fabrication d'une préparation d'aérosol contenant ledit composé en une dose journalière / . / / t / 16 totale d'approximativement 40 à 60 mg/kg pour le traitement médical de maladies virales provoquées par des virus syncytiaux respiratoires chez l'être humain atxeint d'un syndrome de déficience immunitaire combinée aiguë. 5 „ 27. Utilisation suivant la revendication 1. caractéri sée en ce que l'on utilise le composé pour la fabrication d'une préparation orale contenant ledit composé en une dose journalière totale d'approximativement 10 à 100 mg/kg pour le traitement médical de maladies virales provoquées par des arénavirus chez l'être humain.

28. Utilisation suivant la revendication 19, caracté- * risée en ce que l'on utilise le composé pour la fabrication d’une composition à administrer par la voie intraveineuse en une dose journalière totale d'approximativement 1 g à 4g pour le traitement médical de maladies virales provoquées par des arénavirus chez 15 l'être humain.

29. Procédé de traitement médical de maladies virales, tel que décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés. 30 „ . _ USSStns ! —/dl. j. .a« — _A±.....?sc,es dont J - ?sr-e _ Jicis rt' C" ·-. i D;cCrîP ;:C'· 4- -· .·; i~ 'cverdceoo; 25 - · ·· ,· 30 jl