CN113855654A - 一种预防和治疗冠状病毒感染的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种预防和/或治疗冠状病毒感染的组合物，包括β‑石竹烯、β‑石竹烯的衍生物和/或β‑石竹烯在药学上可接受的盐；优选地，所述冠状病毒为SARS‑CoV或SARS‑CoV‑2。本发明发现β‑石竹烯能够有效抑制SARS‑CoV‑2进入ACE2高表达细胞，从而可以有效抑制新型冠状病毒的复制，因此，本发明提供的组合物可以有效地预防和/或治疗由冠状病毒感染引发的疾病，可作为抗肺炎药物进行应用。
Description
技术领域
本发明属于药学和肺部疾病技术领域，涉及一种预防和/或治疗冠状病毒感染的组合物。
背景技术
冠状病毒属于套氏病毒目，冠状病毒科，冠状病毒属，是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链RNA的病毒，是自然界中广泛存在的一大类病毒，引起的疾病患者表现为从普通感冒到严重肺部感染等不同的临床症状，例如中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸道综合症(SARS)。
新型冠状病毒2019-nCoV(WHO命名)是一种以前尚未在人类中发现的新型冠状病毒。国际病毒分类委员会于2020年2月将新型冠状病毒(2019-nCoV)的正式分类名确定为严重急性呼吸综合征冠状病毒2，英文缩写SARS-CoV-2(severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2)。SARS-CoV-2与SARS-CoV同属于冠状病毒β家族，具有相似的致病机理。新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019, COVID-19)是一种新型冠状病毒感染引起的急性呼吸道传染病；其传染性强，自发现迅速肆虐。因此，在针对COVID-19的疫苗尚未研制成功并广泛应用于临床之前，积极防治COVID-19，防止其发病，截断其由轻型转重型具有极其重要的意义。
目前，西医治疗以加强支持治疗，保证充分热量，注意水、电解质平衡，必要时予以氧疗、进行抗病毒治疗和抗菌治疗为主，但是西医常用的瑞德西韦被证实效果有限，而采用氯喹类药物，则可能存在较大的副作用。
中医药治疗在预防发病，改善临床症状，防止轻型转重症，重症转危重症方面都有明显的优势，对于此次新型冠状病毒肺炎的治疗中，“三方三药”具有较优的治疗效果，但是其中含有麻黄石膏等禁用药材，因此也限制了中医药海外应用。
β-石竹烯是一种双环倍半萜类化合物，它存在于许多植物挥发油中，如丁香挥发油、干姜挥发油、胡椒挥发油或肉桂挥发油等，因为低毒性，美国FDA将其定义为GRAS(generally recognized as safe)类食品化合物，并批准其应用于化妆品和食品添加剂中；目前并没有太多有关于β-石竹烯在医学上的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种预防和/或治疗冠状病毒感染的组合物。本发明发现β-石竹烯能够有效抑制SARS-CoV-2进入ACE2高表达细胞，从而可以有效抑制新型冠状病毒的复制，因此，本发明提供的组合物可以有效地预防和/或治疗由冠状病毒感染引发的疾病，可作为抗肺炎药物进行应用。
为达到此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了β-石竹烯、其衍生物、其药学上可接受的盐或含有β-石竹烯的组合物在制备用于预防和/或治疗冠状病毒感染引起的疾病的药物或食品中的应用。
优选地，所述冠状病毒为SARS-CoV或SARS-CoV-2。
本发明发现β-石竹烯能够有效抑制SARS-CoV-2进入ACE2高表达细胞，从而可以有效抑制新型冠状病毒的复制；并且，β-石竹烯直接气管内给与较高含量也不会对动物肺部组织带来任何毒性损伤，同时，其在含量较高的情况下也不会引起皮肤刺激和过敏现象；因此，β-石竹烯、其衍生物、其药学上可接受的盐或含有β-石竹烯的组合物可以用于预防和/或治疗冠状病毒感染引起的疾病。
优选地，所述疾病为冠状病毒感染引起的肺炎、严重急性呼吸道感染、肠道疾病或严重急性呼吸道综合征。
第二方面，本发明提供了β-石竹烯、其衍生物、其药学上可接受的盐或含有β-石竹烯的组合物在预防和/或治疗冠状病毒感染引起的疾病中的应用。
优选地，所述冠状病毒为SARS-CoV或SARS-CoV-2。
优选地，所述疾病为冠状病毒感染引起的肺炎、严重急性呼吸道感染、肠道疾病或严重急性呼吸道综合征。
第三方面，本发明提供了一种预防和/或治疗冠状病毒感染的组合物，包括β-石竹烯、β-石竹烯的衍生物和/或β-石竹烯在药学上可接受的盐。
优选地，所述冠状病毒为SARS-CoV或SARS-CoV-2。
在本发明中，所述组合物中含有的β-石竹烯、β-石竹烯的衍生物和/或β-石竹烯在药学上可接受的盐，是以化合物、水蜈蚣草提取物或水蜈蚣草的形式存在。
水蜈蚣草中可以分离出β-石竹烯，本发明的药物组合物可以为中药组合物，当为中药组合物时，则可以将蜈蚣草作为组分之一进行应用。
本发明所述的水蜈蚣草(Kyllinga brevifolia Rottb.)指的是水蜈蚣 (莎草科植物)。
优选地，所述组合物中还包括具有预防和/或治疗冠状病毒感染功能的其它组分。
优选地，所述组合物中还包括免疫增强剂。
在本发明中，β-石竹烯可以抑制冠状病毒的复制，同时，引入其他预防和/或治疗新型冠状病毒的其他组分可以进一步抑制冠状病毒，引入的增强免疫剂可以增加人体免疫能力，进而增强人体自身对于病毒的抑制和清除能力，从而达到彻底治愈的目的。
优选地，所述组合物为药物组合物，其中还包括药学上可接受的辅料和/或载体。
优选地，所述药物组合物为经胃肠道给药剂型、注射给药剂型或呼吸道给药剂型。
优选地，所述药物组合物的剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂或粉雾剂。
优选地，所述组合物为食品组合物，其中还包括食品学上可接受的辅料和/或载体。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明发现β-石竹烯能够有效抑制SARS-CoV-2进入ACE2 高表达细胞，从而可以有效抑制新型冠状病毒的复制。可能的分子机理：β-石竹烯与CB2受体结合后，或抑制冠状病毒复制关键蛋白酶 3CLpro(N.Drayman et al.,Masitinib is a broad coronavirus3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2,Science 10.1126/science.abg5827(2021).)。
(2)本发明提供的β-石竹烯或其组合物可以有效地预防和/或治疗由冠状病毒感染引发的疾病(包括肺炎等)，可以作为抗肺炎药物进行应用；
(3)在本发明包含的β-石竹烯可以抑制新型冠状病毒的复制的同时引入其他预防和/或治疗新型冠状病毒的其他组分可以进一步抑制新型冠状病毒，引入的增强免疫剂可以增加人体免疫能力，进而增强人体自身对于病毒的抑制和清除能力，从而达到彻底治愈的目的。
(4)动物实验表明，β-石竹烯直接气管内给与较高含量也不会对动物肺部组织带来任何毒性损伤，同时，其在含量较高的情况下也不会引起皮肤刺激和过敏现象；因此，β-石竹烯、其衍生物、其药学上可接受的盐或含有β-石竹烯的组合物可以用于预防和/或治疗冠状病毒感染引起的疾病。
(5)水蜈蚣草中可以分离出β-石竹烯，本发明的药物组合物可以为中药组合物，当为中药组合物时，则可以将水蜈蚣草作为组分之一进行应用。
附图说明
图1是只加药物组(实施例1的样品)培养24h后的细胞状态图。
图2是只加药物组(实施例1的样品)培养72h后的细胞状态图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供的物质为β-石竹烯。
实施例2
本实施例提供一种组合物，由30mgβ-石竹烯和200mg甘油辅料组成。
实施例3
本实施例提供了一种水蜈蚣草的乙酸乙酯提取物。
8.9g水蜈蚣草，洗净后加入500mL乙酸乙酯，加热20分钟，取上清，滤过，蒸干，加水450mL溶解备用。
对比例1
与实施例1的区别在于，在本对比例中，将β-石竹烯替换为α- 石竹烯。
对比例2
与实施例1的区别在于，在本对比例中，将β-石竹烯替换为γ- 石竹烯。
实验例1.COVID-19假病毒细胞感染实验
性能测试
对实施例1-3和对比例1-2提供的药物组合物进行性能测试，采用如下测试方法判断样品是否对SARS-CoV-2假病毒具有中和作用，并且判断是否对细胞的生长产生影响。
a、稀释
将样品(5μL/mL)水溶液按照0倍、2倍、4倍、8倍、16倍、32 倍、64倍、128倍进行稀释。
b、实验
①药物与假病毒同时加组：
药物稀释后和SARS-CoV-2假病毒(北京义翘神州科技股份有限公司)各取50μL等体积混合，37℃孵育1h，加入到提前铺板的293T- ACE2细胞上，每个梯度2个复孔；分别培养至24h、48h、72h后观察细胞状态并拍照，培养至72h后用化学发光仪对96孔板中的样品进行Luciferase发光值检测。
②只加假病毒组：
将SARS-CoV-2假病毒每孔50μL加入到提前铺板的293T-ACE2 细胞上，2个复孔；分别培养至24h、48h、72h后观察细胞状态并拍照，培养至72h后用化学发光仪对96孔板中的样品进行Luciferase 发光值检测。
③只加药物(样品)组：
药物稀释后各取50μL加入到提前铺板的293T-ACE2细胞上，2 个复孔；分别培养至24h、48h、72h后观察细胞状态并拍照。
其中，抑制率(％)＝[1-(样品RLU平均值-阴性对照RLU平均值)/(阳性对照RLU平均值-阴性对照RLU值)]×100％。
图1为只加药物组(实施例1的样品)培养24h后的细胞状态图，图2为只加药物组(实施例1的样品)培养72h后的细胞状态图；由图1和图2的对比可知，本发明提供的药物组合物并不会阻碍细胞生长。另外，实施例3的水蜈蚣草提取物对细胞生长也没有影响，不会阻碍细胞生长。我们在实验过程中还发现，SARS-CoV-2假病毒与细胞共同孵育后，细胞大量死亡。然而，SARS-CoV-2假病毒和实施例1的样品与细胞共同孵育后，细胞形态良好。
实施例1提供的药物组合物的测试结果见表1。
表1
| 样品稀释度/倍 | RLU1 | RLU2 | AVE | 抑制率/％ |
| 原液 | 3971 | 12903 | 8.44E+03 | 98.89 |
| 2 | 439972 | 236293 | 3.38E+05 | 54.37 |
| 4 | 182580 | 279481 | 2.31E+05 | 68.84 |
| 8 | 211921 | 307354 | 2.60E+05 | 64.97 |
| 16 | 245116 | 363015 | 3.04E+05 | 58.97 |
| 32 | 277001 | 272255 | 2.75E+05 | 62.95 |
| 64 | 219713 | 491851 | 3.56E+05 | 51.95 |
| 128 | 198948 | 104996 | 1.52E+05 | 79.51 |
| 阴性对照 | 205 | 286 | 2.46E+02 | - |
| 阳性对照 | 939502 | 542045 | 7.41E+05 | - |
实施例1、3和对比例1-2提供的药物组合物(未稀释)的测试结果见表2。
表2
| 样品 | RLU1 | RLU2 | AVE | 抑制率/％ |
| 实施例1 | 3971 | 12903 | 8.44E+03 | 98.89 |
| 实施例3 | 90116 | 92323 | 9.12E+04 | 87.71 |
| 对比例1 | 6.27E+05 | 6.67E+05 | 6.47E+05 | 12.68 |
| 对比例2 | 7.73E+07 | 6.02E+05 | 6.88E+05 | 7.15 |
令人惊讶的是，如表1所示，β-石竹烯对COVID-19假病毒感染的抑制率高达98.89％，以及在稀释128倍后对COVID-19假病毒感染的抑制率仍超过50％。如表2所示，水蜈蚣草提取物对COVID-19 假病毒的抑制率为高达87.71％。这表明β-石竹烯和水蜈蚣草一样，都能有效抑制COVID-19假病毒感染细胞。
需要说明的是，由于抑制率是样品与阴阳性对照对比的相对数值，化学发光法本身灵敏度较高，所以当出现样品对于假病毒无中和作用或中和作用比较小时，会出现样品孔读数高于阳性对照孔，计算出的抑制率是负值的现象；当抑制率低于50％时表明样品基本无中和抑制作用。
由实施例和性能测试可知，本发明提供的药物组合物对SARS- CoV-2假病毒具有很好的抑制作用，可以用于预防和/或治疗新型冠状病毒。
由实施例1和实施例3-4的对比可知，在组合物中进一步添加具有预防和/或治疗冠状病毒感染功能的其它组分或者是免疫增强剂，对SARS-CoV-2假病毒具有更优的抑制作用。
由实施例1和对比例1-2的对比可知，本发明提供的组合物需要特异性的选择β-石竹烯，才能对SARS-CoV-2假病毒具有较好的抑制效果。
结果与讨论
我们通过细胞感染实验证实，β-石竹烯和水蜈蚣草提取物可以抑制COVID-19假病毒对细胞的感染。β-石竹烯在临床上用于COVID- 19的初步结果也令人鼓舞。本发明为新型冠状病毒的预防、治疗和康复提供了新的研发方向。
实验例2.β-石竹烯的体外抑制SARS-CoV-2病毒实验
本实验例对β-石竹烯、瑞德西韦的体外抗SARS-CoV-2病毒效果进行比较。采用“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novelcoronavirus(2019-nCoV)in vitro”,Manli Wang et al.,Cell Research(2020)30:269–271以及“Comparative Antiviral Efficacy of Viral Protease Inhibitors againstthe Novel SARS-CoV-2In Vitro”,Leike Zhang et al.,Virologica Sinica volume 35,pages 776– 784(2020)中公开的方法，进行体外抗病毒实验。实验结果见表3。
表3.β-石竹烯、瑞德西韦的SARS-CoV-2病毒细胞感染实验比较
| IC<sub>50</sub> | |
| β-石竹烯 | 216μg/mL |
| 瑞德西韦 | 20μg/mL |
由表3的结果可知，β-石竹烯具有抑制SARS-CoV-2病毒感染细胞的效果。在高浓度SARS-CoV-2实验中，β-石竹烯能有效抑制 SARS-CoV-2病毒引起的细胞死亡，半抑制浓度IC50为216μg/mL。
实验例3.SARS假病毒细胞感染实验
与实验例1的实验过程相似，采用相同测试方法判断样品是否对SARS假病毒(北京云菱计量检测有限公司)具有中和作用，细胞系为293FT细胞。
实施例1和对比例1-2提供的药物组合物(未稀释)的测试结果见表4。
表4
| 样品 | RLU | 抑制率/％ |
| 实施例1 | 3.10E+05 | 58.13 |
| 对比例1 | 6.74E+05 | 9.09 |
| 对比例2 | 6.98E+05 | 5.77 |
在实验过程中发现，SARS假病毒与细胞共同孵育后，部分细胞死亡。然而，SARS假病毒与β-石竹烯、细胞共同孵育后，细胞形态良好，这表明β-石竹烯能够有效阻止SARS假病毒感染细胞。
实验例4.β-石竹烯对新型冠状病毒肺炎重症和轻症患者治疗
临床6例新型冠状病毒肺炎患者，其中4例重症、2例轻症，重症患者有发烧症状。
对于4例重症患者，服用实施例2的β-石竹烯，每次30mg(即 30mgβ-石竹烯分散于200mg甘油中)，每天两次。服用三天后，患者体温恢复正常，3-4周后，患者呼吸道感染症状已经完全消失，没有咳嗽、咳痰、胸闷、气促等症状，没有明显的呼吸功能障碍，连续两次进行鼻咽试子核酸检测结果为阴性。对于2例轻症患者，服用实施例2的β-石竹烯，每次30mg(即30mgβ-石竹烯分散于200mg甘油中)，每天两次，两周后，患者呼吸道感染症状已经完全消失，连续两次进行鼻咽试子核酸检测结果为阴性。
实验例5.肺部炎症及损伤康复
新型冠状病毒肺炎重症患者出院后，乏力、胸闷，复查，SARS- CoV-2核酸检测结果为阴性，CT检查肺部有磨玻璃，肺部有积液，显示肺部有炎症及损伤，服用中药效果不明显，停止服用。然后服用β-石竹烯，每天30mg，一天一次，连续服用7天，再次检查，SARS- CoV-2核酸检测结果为阴性，CT检查肺部磨玻璃明显好转，肺部积液也明显好转。
由此可见，本发明的β-石竹烯有助于新型冠状病毒肺炎患者肺部炎症及损伤的康复，且效果显著。
实验例6.β-石竹烯对印度变异新型冠状病毒(SARS-CoV-2Delta variant)的治疗与预防
迪拜华人确诊印度变异新型冠状病毒感染，嗅觉和味觉丧失。服用β-石竹烯(30mgβ-石竹烯分散于200mg甘油中)，每天三次，一周后，无发烧、咳嗽、胸闷症状，嗅觉恢复明显，三周后味觉部分恢复。
与该患者密切接触的全家五口人均服用β-石竹烯(30mgβ-石竹烯分散于200mg甘油中)，每天一次，家人无发烧、咳嗽等新型冠状病毒感染症状，服用两周，核酸检测结果均为阴性。
对比实施例4的治疗普通新型冠状病毒感染，治疗印度Delta 变异新型冠状病毒感染时，β-石竹烯每天的用量要大于治疗普通新型冠状病毒感染的用量。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的预防和/或治疗冠状病毒感染的组合物，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.β-石竹烯、其衍生物、其药学上可接受的盐或含有β-石竹烯的组合物在制备用于预防和/或治疗冠状病毒感染引起的疾病的药物或食品中的应用；
优选地，所述冠状病毒为SARS-CoV或SARS-CoV-2。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疾病为冠状病毒感染引起的肺炎、严重急性呼吸道感染、肠道疾病或严重急性呼吸道综合征。
3.β-石竹烯、其衍生物、其药学上可接受的盐或含有β-石竹烯的组合物在预防和/或治疗冠状病毒感染引起的疾病中的应用；
优选地，所述冠状病毒为SARS-CoV或SARS-CoV-2。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述疾病为冠状病毒感染引起的肺炎、严重急性呼吸道感染、肠道疾病或严重急性呼吸道综合征。
5.一种预防和/或治疗冠状病毒感染的组合物，其特征在于，包括β-石竹烯、β-石竹烯的衍生物和/或β-石竹烯在药学上可接受的盐；
优选地，所述冠状病毒为SARS-CoV或SARS-CoV-2。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物中含有的β-石竹烯、β-石竹烯的衍生物和/或β-石竹烯在药学上可接受的盐，是以化合物、水蜈蚣草提取物或水蜈蚣草的形式存在。
7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还包括具有预防和/或治疗冠状病毒感染功能的其它组分；
优选地，所述组合物中还包括免疫增强剂。
8.根据权利要求5～7任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药物组合物，其中还包括药学上可接受的辅料和/或载体。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述药物组合物为经胃肠道给药剂型、注射给药剂型或呼吸道给药剂型；
优选地，所述药物组合物的剂型选自散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂或粉雾剂。
10.根据权利要求5～7任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为食品组合物，其中还包括食品学上可接受的辅料和/或载体。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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