CN116747218B - 百秋李醇、百秋李醇复合抗疟组合物及制备抗疟原虫药物中的应用 - Google Patents
百秋李醇、百秋李醇复合抗疟组合物及制备抗疟原虫药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种百秋李醇、百秋李醇复合抗疟组合物及制备抗疟原虫药物中的应用，属于药物应用技术领域。抗疟药物组合物为青蒿琥酯与百秋李醇的组合物，通过将百秋李醇与青蒿琥酯复合，能够产生协同抗疟活性，百秋李醇及复合抗疟组合物通过降低红细胞中疟原虫感染率，减轻疟疾引起的肝脏、脾脏的水肿和炎症，减少肝脏、脾脏中疟色素沉着，发挥抗疟活性的同时对肝脏的毒副作用小。百秋李醇抗疟效果明显优于广藿香油，青蒿琥酯与百秋李醇的组合物抗疟效果明显优于青蒿琥酯、百秋李醇单用，尤其是对耐青蒿琥酯疟原虫具有更为明显的抑制作用，具有重大的临床意义。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及百秋李醇、百秋李醇复合抗疟组合物及在制备抗疟原虫药物中的应用。
背景技术
疟疾，是由疟原虫所引起的一种虫媒传染性疾病，严重威胁人类健康和生命安全。疟疾引起的典型症状有发热、畏寒、疲倦、呕吐和头痛；在严重的病例中会引起脑型疟疾、急性肾衰竭、呼吸窘迫症等。当感染者血中疟原虫的密度达到发热阈值，由受感染的红细胞溶血、释放的裂殖子和其他疟疾抗原以及它们引起的炎症反应引起疟疾发作，表现为高热、寒战等症状。有时由于广泛的溶血以及肝脏因疟色素的沉积而出现肝损伤，患者出现肝肿大、压痛和黄疽。此外，脾脏肿大也是疟疾常见的临床表现，主要原因是脾充血和单核-巨噬细胞增生。
青蒿素的发现和应用使人类在控制和消灭疟疾方面取得了重大进展，“青蒿素联合疗法”成为了世卫组织主推的最有效的抗疟疗法。青蒿琥酯是“青蒿素联合疗法”中的一线治疗药物，是治疗脑型疟等重症疟疾的首选药，还有一定的抗炎作用，但单用青蒿琥酯治疗再燃率高。近年来青蒿素类药物与喹啉类、抗叶酸类以及其他类药物的联合，均出现了不同程度抗疟疗效下降的报道。而疗效下降的主要原因是“青蒿素联合疗法”辅助药物产生了耐药性，使疟原虫敏感性降低，而复燃率明显增高。针对耐药性，应对方案之一是适当延长用药时间，二是更换“青蒿素联合疗法”中已产生抗药性的辅助药物。当疟原虫对辅助药物普遍产生抗药性，人类将面临无药可用的局面。因此，寻找新的抗疟药物及“青蒿素联合疗法”中的辅助药物具有重大的临床意义。
前期研究发现，广藿香挥发油（广藿香油）具有抗疟作用，但这种作用效果是有限的，因为一旦增加广藿香挥发油的剂量，会有明显的肝脏和心脏毒性，严重时会导致小鼠死亡，成为影响其应用的关键因素。广藿香挥发油成分相对复杂，主要成分包括稠环芳香烃类、酮类、醇类和萜类化合物等，还含有一些生物碱物质，具体哪种或几种成分发挥抗疟作用不得而知，阻碍了其在抗疟原虫领域中的应用。
百秋李醇是一种三环倍半萜化合物，其分子式为C15H26O，分子量为222.37，为无色晶体。不溶于水，溶于乙醇、石油醚和其它常用有机溶剂。
百秋李醇
现代药理研究表明，百秋李醇具有防治肝纤维化、肾损害、慢性胃炎、老年痴呆，抗肿瘤、抑菌、抗病毒（甲型、乙型流感、禽流感、柯萨奇、腺病毒）等作用，以及治疗胃动力障碍性疾病、男性性功能障碍等作用。
目前，尚未见百秋李醇在治疗疟疾方面相关的应用，也无百秋李醇相关抗疟药物组合物的研究。
发明内容
针对现有“青蒿素联合疗法”技术中青蒿素类药物及辅助药物普遍出现耐药性，急需发现“青蒿素联合疗法”新的抗疟药物的问题，本发明提供了百秋李醇、百秋李醇复合抗疟组合物及在制备抗疟原虫药物中的应用，百秋李醇及其组合物通过降低红细胞中疟原虫感染率，减轻疟疾引起的肝脏、脾脏的水肿和炎症，减少肝脏、脾脏中疟色素沉着发挥抗疟作用。
本发明通过以下技术方案实现：
一种百秋李醇复合抗疟组合物，所述的百秋李醇复合抗疟组合物为青蒿琥酯和百秋李醇的组合物；所述的青蒿琥酯与百秋李醇的质量比为0.5～100 : 1～100。
进一步地，所述的青蒿琥酯与百秋李醇的质量比为1.73 : 5。
进一步地，所述的百秋李醇复合抗疟组合物中还包括稀释剂、粘合剂、吸收剂、崩解剂、分散剂、湿润剂、助溶剂、缓冲剂和表面活性剂中的至少一种。
本发明中，公开了百秋李醇复合抗疟组合物或百秋李醇在制备抗疟原虫药物中的应用。
进一步地，所述的疟原虫为伯氏疟原虫，优选为伯氏疟原虫抗青蒿琥酯株。
进一步地，所述的复合抗疟药物组合物中还包括稀释剂、粘合剂、吸收剂、崩解剂、分散剂、湿润剂、助溶剂、缓冲剂和表面活性剂中的至少一种。
广藿香油对疟疾的治疗具有一定的效果，但用药浓度大，达到治疗效果（2mL/kg）的同时会产生比较大的药物毒性，限制了其在抗疟领域中的应用。本发明通过研究发现，广藿香油中的百秋李醇成分能够降低红细胞中疟原虫感染率，减轻疟疾引起的肝脏、脾脏的水肿和炎症，减少肝脏、脾脏中疟色素沉着发挥抗疟作用，尤其是对耐青蒿琥酯疟原虫具有更为明显的抑制作用。
通过研究发现，百秋李醇在5~100mg/kg的剂量时，对伯氏疟原虫和伯氏疟原虫抗青蒿琥酯株能够产生抑制效果，但对于广藿香油（百秋李醇含量27.03 %）剂量达到2mL/kg才能达到微弱的抗疟效果，进一步说明，广藿香油不仅存在产生肝脏毒性的成分，而且很可能存在与百秋李醇产生拮抗作用的成分，影响百秋李醇抗疟作用的发挥。
通过研究还发现，将百秋李醇与青蒿琥酯组合给药，能够产生协同抗疟活性，对伯氏疟原虫（尤其是伯氏疟原虫抗青蒿琥酯株）能够产生抑制效果，能够降低红细胞中疟原虫感染率，减轻疟疾引起的肝脏、脾脏的水肿和炎症，减少肝脏、脾脏中疟色素沉着发挥抗疟作用。
本发明取得的有益效果为：
百秋李醇及百秋李醇复合抗疟组合物通过降低红细胞中疟原虫感染率，减轻疟疾引起的肝脏、脾脏的水肿和炎症，减少肝脏、脾脏中疟色素沉着，发挥抗疟活性的同时对肝脏的毒副作用小；百秋李醇及百秋李醇复合抗疟组合物对耐青蒿琥酯疟原虫具有更为明显的抑制作用，尤其是组合物能够产生协同抗疟活性，解决疟原虫耐药性的问题，应用效果好，具有重大的临床意义。
附图说明
图1为实施例2不同组患疟小鼠给药期间体重变化图；
图2为实施例2不同组患疟小鼠最后一次给药24 h后吉姆萨染色结果图（1000×），其中B组（a），M组（b），SA组（c），PA组（d），PA+SA组（e）；
图3为实施例2不同组患疟小鼠给药期间感染率变化图；
图4为实施例2不同组患疟小鼠最后一次给药24 h后的感染率图；
图5为实施例2不同组患疟小鼠最后一次给药24 h后肝、脾器官图，其中B组（a），M组（b），SA组（c），PA组（d），PA+SA组（e）；
图6为实施例2不同组患疟小鼠最后一次给药24 h后肝脏指数图；
图7为实施例2不同组患疟小鼠最后一次给药24 h后脾脏指数图；
图8为实施例2不同组患疟小鼠最后一次给药24 h后HE染色肝组织切片图（放大倍数依次为40×，100×，400×），其中B组（a），M组（b），SA组（c），PA组（d），PA+SA组（e）；
图9为实施例2不同组患疟小鼠最后一次给药24 h后HE染色脾组织切片图（放大倍数依次为40×，100×，400×），其中B组（a），M组（b），SA组（c），PA组（d），PA+SA组（e）。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明中的百秋李醇购自中国食品药品检定研究院，批号：111822-201904；青蒿琥酯购自源叶生物（中国上海），批号：X03511Y123220。生理盐水，4 %多聚甲醛，吐温80，磷酸盐缓冲溶液，甲醇。
广藿香药材产自海南，为唇形科刺蕊草属植物广藿香（Pogostemoncablin（Blanco）Benth）的全草，取干燥的广藿香药材地上部分10 kg，采用水蒸气蒸馏装置进行提取，挥发油经无水硫酸钠干燥除水，最终得到广藿香挥发油（广藿香油）53 g。采用HP-5毛细管柱（柱长为30 m，内径为0.25 mm）按照《中国药典》2020版检测方法，对所得广藿香油进行检测，其中百秋李醇含量为27.03 %，符合国家药典规定。
SPF级雌性KM小鼠（18±2）g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK (京) 2016 – 0011，所有小鼠均饲养于山东省中医药研究院动物房，可自由进食和饮水，12 h光照、12 h黑暗交替，室温（22±2）℃，相对湿度55±5 %，定期换水和垫料、饲料，垫料、饲料购自济南朋悦实验动物繁育有限公司，生产许可证号：SCXK（鲁）20190003，实验程序严格按照动物管理章程。
吉姆萨染色：接种疟原虫后，取小鼠外周血进行涂片，所有涂片用甲醇固定细胞，样品用吉姆萨染色20 min。通过显微镜检查每只小鼠外周血的疟原虫血症的水平。最后，根据公式：感染率%=[（计数的感染红细胞总数/计数的红细胞总数）×100 %]，抑制率%=（模型组平均感染率-其他给药组小鼠疟原虫感染率）/模型组平均感染率×100 %。
苏木伊红染色：最后一次给药24 h后，麻醉，打开腹腔，分离小鼠肝脏和脾脏称重，在室温下固定在4%多聚甲醛中≥24 h后，进行石蜡包埋和切片，切片用苏木伊红染色以确定肝脏和脾脏结构的变化。
统计方法：采用GraphPad Prism 8.0.2统计软件进行统计学检验，计量资料以均数表示，多组均数比较使用单因素方差分析（One-Way Anova Analysis, ANOVA），两两比较，各组符合正态齐性和方差齐性后采用LSD法，P＜0.05表示差异具有统计学意义。
实施例1
不同剂量百秋李醇对伯氏疟原虫的抑制作用效果
（1） 动物分组及给药
动物模型建立：SPF级雌性KM小鼠（18±2g），适应性喂养3天，每只小鼠接种1×107个感染伯氏疟原虫的红细胞。
将已被感染伯氏疟原虫的小鼠随机分为模型组（M组，i.g. 3%吐温80、i.p. 生理盐水）、百秋李醇低剂量组（PA低剂量组，i.g. 5mg/kg PA、i.p. 生理盐水）、百秋李醇中剂量组（PA中剂量组，i.g. 20mg/kg PA、i.p. 生理盐水）、百秋李醇高剂量组（PA高剂量组，i.g. 100mg/kg PA、i.p. 生理盐水）、阳性对照青蒿琥酯组（SA组，i.g. 3%吐温80、i.p.1.73 mg/kg SA），另设空白组（B组，i.g. 3%吐温80、i.p. 生理盐水），i.g.、i.p.给药体积0.2 mL/20g，每组6只小鼠，接种当天2小时后开始给药，连续给药4天，每天给药前观察小鼠的精神状态，记录体重。
（2） 感染率和抑制率检测
最后一次给药24 h后，采用吉姆萨染色方法计算出感染率和抑制率，如下表1所示，5~100mg/kg剂量的百秋李醇对伯氏疟原虫均有抑制作用。
表1 最后一次给药24 h后不同组小鼠感染疟原虫的感染率和抑制率（n=6）
注：* P＜0.05，与M组比较；# P<0.05，与SA组比较
实施例2
百秋李醇、百秋李醇复合抗疟组合物对伯氏疟原虫的抑制作用效果。
（1）动物分组及给药
动物模型建立：SPF级雌性KM小鼠（18±2 g），适应性喂养1周，每只小鼠接种1×107个感染伯氏疟原虫的红细胞，接种第二天，剪尾取血涂片观察小鼠感染情况。
将已被感染伯氏疟原虫的小鼠随机分为模型组（M组，i.g. 3%吐温80、i.p. 生理盐水）、百秋李醇组（PA组，i.g. 30mg/kg PA、i.p. 生理盐水）、青蒿琥酯组（SA组，i.g. 3%吐温80、i.p. 1.5 mg/kg SA）、百秋李醇+青蒿琥酯组（PA+SA组，i.g. 30mg/kg PA，i.p.1.5 mg/kg SA），另设空白组（B组，i.g. 3%吐温80、i.p. 生理盐水），接种第二天开始给药，连续给药4 天，i.g.、i.p.给药体积0.2 mL/20g，每天给药前观察小鼠的精神状态，记录体重，剪尾取血查看小鼠的感染情况。B组小鼠行动灵活，毛色自然富有光泽，饮食、饮水和粪便没有明显异常，与其它组相比体重增长较快，其它感染小鼠在给药第3 天均出现了不同程度的探究行为减少，对外部刺激反应迟钝的现象。不同组小鼠给药期间体重变化如图1所示，与B组相比，M组小鼠的体重从第三天开始明显减轻，SA组、PA组小鼠的体重下降缓慢。
（2）感染率和抑制率检测
最后一次给药24 h后，采用吉姆萨染色方法计算出感染率和抑制率，结果如下表2所示，不同组小鼠吉姆萨染色结果如图2所示，不同组患疟小鼠给药期间感染率变化如图3所示；不同组患疟小鼠最后一次给药24 h后的感染率如图4所示。
由图2可知，M组含有大量的晚期滋养体和团块环，并且红细胞结构破裂较多，SA组、PA+SA组的上述情况明显减轻；由图3可知，给药期间通过连续观测小鼠感染率，SA组、PA+SA组小鼠感染率增长的趋势明显减缓（P<0.05）；与SA组相比，PA+SA组感染率显著降低（P<0.05）；由图4可知，最后一次给药24 h后，各组别小鼠之间感染率产生了很大的差异。
表2 最后一次给药24 h后不同组小鼠感染疟原虫的感染率和抑制率（n=6）
注：* P＜0.05，与M组比较；# P<0.05，与SA组比较
（3）组织病理学分析
观察不同组患疟小鼠最后一次给药24 h后肝、脾器官（如图5所示），与B组相比，患疟小鼠均出现肝、脾肿大且颜色加深的情况，肿胀的器官组织结构脆弱，在实验操作过程中容易断裂，SA组和PA+SA组小鼠的上述情况减轻，PA+SA组减轻更加明显。由图6、图7可知，SA组、PA组、PA+SA组之间的肝脏指数、脾脏指数没有明显的差异。
不同组患疟小鼠最后一次给药24 h后HE染色肝组织切片如图8所示，B组小鼠肝细胞形态正常，细胞核居中，并且肝细胞排列规则、致密，而M组小鼠可以观察到肝脏中明显的炎症和细胞坏死、损伤，肝细胞大小不均匀、扩张性肿胀和肝细胞组织疏松，肝细胞出现空泡样病变，同时有大量的疟色素沉积；SA组、PA组、PA+SA组上述所有症状均明显缓解。
不同组患疟小鼠最后一次给药24 h后HE染色脾组织切片如图9所示，M组脾组织严重充血和红髓增大，白髓结构被破坏，滤泡周围的清晰边缘区变得不明显，红髓广泛空泡化，同时有大量的疟色素沉积，SA组、PA组、PA+SA组上述所有症状均缓解，PA+SA组的上述症状改善更加显著。
实施例3
不同剂量百秋李醇复合抗疟组合物对伯氏疟原虫的抑制作用效果。
动物模型建立：SPF级雌性KM小鼠（18±2 g），适应性喂养3天，每只小鼠接种1×107个感染伯氏疟原虫的红细胞，接种第二天，剪尾取血涂片观察小鼠感染情况。
将已被感染伯氏疟原虫的小鼠随机分为模型组（M组，i.g. 3%吐温80、i.p. 生理盐水）、百秋李醇组（PA组，i.g. 100mg/kg PA、i.p. 生理盐水）、青蒿琥酯组（SA组，i.g. 3%吐温80、i.p. 1.73 mg/kg SA）、低剂量百秋李醇+青蒿琥酯组合物组（i.g. 5mg/kg PA，i.p. 1.73 mg/kg SA）、中剂量百秋李醇+青蒿琥酯组合物组（i.g. 20mg/kg PA，i.p. 1.73mg/kg SA）和高剂量百秋李醇+青蒿琥酯组合物组（i.g. 100mg/kg PA，i.p. 1.73 mg/kgSA），每组各6只，接种第二天开始给药，连续给药4天，i.g.、i.p.给药体积0.2 mL/20g，每天给药前观察小鼠的精神状态，记录体重，剪尾取血查看小鼠的感染情况。
最后一次给药24 h后，采用吉姆萨染色方法计算出感染率和抑制率，结果如下表3所示，与M组相比，单用PA干预后对伯氏疟原虫有一定的抑制作用，与M组相比，SA单用、不同剂量的PA（5 mg/kg、20 mg/kg、100 mg/kg）与SA组合物对伯氏疟原虫具有显著的抑制作用（P<0.05），PA+SA组合给药的小鼠感染率与单一用药SA相比，感染率有所下降，说明PA+SA组合物抗疟效果优于单一用药SA；PA+SA组合组抑制率高于SA单用组约12%，大于SA单用、PA单用抑制率之和（约50%），说明PA对SA杀灭伯氏疟原虫有着协同增效作用。不同剂量PA（低、中、高）与SA组合给药的感染率无明显差别，因此PA与SA联用时，PA的最佳剂量选为5 mg/kg。
表3 最后一次给药24 h后不同组小鼠感染疟原虫的感染率和抑制率（n=6）
注：* P＜0.05，与M组比较；# P<0.05，与SA组比较
实施例4
百秋李醇对耐青蒿琥酯疟原虫的抑制作用效果
（1） 动物分组及给药
动物模型建立：SPF级雌性KM小鼠（18±2 g），适应性喂养3天，每只小鼠接种1×107个感染耐青蒿琥酯疟原虫的红细胞。
将已被感染耐青蒿琥酯疟原虫的小鼠随机分为模型组（R-M组，i.g. 3%吐温80、i.p.生理盐水）、百秋李醇组（R-PA组，i.g. 5 mg/kg百秋李醇、i.p.生理盐水）、广藿香油组（R-PO组，i.g. 2mL/kg PO、i.p.生理盐水）、阳性对照青蒿琥酯组（R-SA组，i.g. 3%吐温80、i.p. 1.73 mg/kg青蒿琥酯），另设空白组（B组，i.g. 3%吐温80、i.p.生理盐水），每组6只；接种后第二天开始给药，连续给药4天，i.g.、i.p.给药体积0.2 mL/20g。每天给药前观察小鼠的精神状态，记录体重。B组小鼠行动灵活，毛色自然富有光泽，饮食、饮水和粪便没有明显异常，与其它组相比体重增长较快，其它感染小鼠在给药第3天均出现了不同程度的探究行为减少，对外部刺激反应迟钝的现象。
最后一次给药24 h后，采用吉姆萨染色方法计算出感染率和抑制率，结果见表4。
表4最后一次给药24 h后不同组小鼠感染疟原虫的感染率和抑制率（n=6）
注：* P＜0.05，与M组比较；# P<0.05，与SA组比较
实施例5
百秋李醇复合抗疟组合物对耐青蒿琥酯疟原虫的抑制作用效果。
动物模型建立：SPF级雌性KM小鼠（18±2 g），适应性喂养3天，每只小鼠接种1×107个感染耐青蒿琥酯疟原虫的红细胞。
将已被感染耐青蒿琥酯疟原虫的小鼠随机分为模型组（R-M组，i.g. 3%吐温80、i.p. 生理盐水）、百秋李醇组（R-PA组，i.g. 5mg/kg PA、i.p. 生理盐水）、青蒿琥酯（R-SA组，i.g. 3%吐温80、i.p. 1.73 mg/kg SA）、百秋李醇+青蒿琥酯组合物组（R-PA+SA，i.g.5mg/kg PA，i.p. 1.73 mg/kg SA），每组各6只，接种后第二天给药，连续给药4天，i.g.、i.p.给药体积0.2 mL/20g，每天给药前观察小鼠的精神状态，记录体重，剪尾取血查看小鼠的感染情况。
最后一次给药24 h后，采用吉姆萨染色方法计算出感染率和抑制率，结果如表5所示，与R-M组相比，单一给予PA的患疟小鼠感染率略微下降；与R-M组相比，R-SA组、R-PA+SA复合联用组的小鼠感染率显著性降低，R-PA+SA组的感染率与R-SA组相比，感染率有所下降。R-PA+SA复合联用组抑制率（53.76%）高于R-SA单用组（34.54%）近20%，大于R-SA单用、R-PA单用抑制率之和（约48%），说明PA对SA杀灭耐青蒿琥酯疟原虫有着协同增效作用。
表5 最后一次给药24 h后不同组小鼠感染疟原虫的感染率和抑制率（n=6）
注：* P＜0.05，与R-M组比较；# P<0.05，与R-SA组比较
实施例6
不同剂量广藿香油对伯氏疟原虫的抑制作用效果。
动物模型建立：SPF级雌性KM小鼠（18±2 g），适应性喂养1周，每只小鼠接种1×107个感染伯氏疟原虫的红细胞，接种第二天，剪尾取血涂片观察小鼠感染情况。
将已被感染伯氏疟原虫的小鼠按感染率随机分为模型组（i.g. 3%吐温80、i.p.生理盐水）、广藿香油低剂量组（i.g. 1mL/kg广藿香油、i.p.生理盐水）、广藿香油中剂量组（i.g. 2mL/kg广藿香油、i.p.生理盐水）、广藿香油高剂量组（i.g. 3mL/kg广藿香油、i.p.生理盐水），另设空白组（i.g. 3%吐温80、i.p.生理盐水），每组6只，接种第二天开始给药，连续给药4天，i.g.、i.p.给药体积0.2 mL/20g，每天给药前观察小鼠的精神状态，记录体重，剪尾取血查看小鼠的感染情况。研究发现，3 mL/kg广藿香油给药剂量小鼠出现死亡现象，2 mL/kg广藿香油有一定程度的抗疟作用，1 mL/kg广藿香油给药剂量无抗伯氏疟原虫效果。
Claims (7)
1.一种百秋李醇复合抗疟组合物，其特征在于，所述的百秋李醇复合抗疟组合物为青蒿琥酯和百秋李醇的组合物，所述的青蒿琥酯与百秋李醇的质量比为0.5～100 : 1～100。
2.根据权利要求1所述的百秋李醇复合抗疟组合物，其特征在于，所述的青蒿琥酯与百秋李醇的质量比为1.73 : 5。
3.根据权利要求1所述的百秋李醇复合抗疟组合物，其特征在于，所述的百秋李醇复合抗疟组合物中还包括稀释剂、粘合剂、吸收剂、崩解剂、分散剂、湿润剂、助溶剂、缓冲剂和表面活性剂中的至少一种。
4.权利要求1~3任一项所述的百秋李醇复合抗疟组合物在制备抗疟原虫药物中的应用，其特征在于，所述的疟原虫为伯氏疟原虫。
5.一种百秋李醇在制备抗疟原虫药物中的应用，其特征在于，所述的疟原虫为伯氏疟原虫。
6.根据权利要求4所述的百秋李醇复合抗疟组合物在制备抗疟原虫药物中的应用，其特征在于，所述的伯氏疟原虫为伯氏疟原虫抗青蒿琥酯株。
7.根据权利要求4所述的百秋李醇复合抗疟组合物在制备抗疟原虫药物中的应用，其特征在于，所述的复合抗疟药物组合物中还包括稀释剂、粘合剂、吸收剂、崩解剂、分散剂、湿润剂、助溶剂、缓冲剂和表面活性剂中的至少一种。
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