CN101183091A - 一种藿香正气软胶囊指纹图谱的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种藿香正气软胶囊指纹图谱的测定方法,属于中药现代化领域。藿香正气软胶囊指纹图谱的测定方法,包括:供试品的制备;参照物溶液的制备;色谱条件:色谱柱为弹性石英毛细管柱,聚硅氧烷柱为固定相;程序温度:初始温度40~100℃,以每分钟2~6℃的速率升温至230~280℃,气化室温度为230~280℃,接口温度为230~280℃,质荷比范围为10~1000;测定方法:采用气质联用测定,记录1小时色谱图。广藿香醇峰面积作为1,计算峰面积相对比值。本发明的优点是:将指纹图谱技术与气质联用仪器相结合,进行定性定量的测定,可作为藿香正气软胶囊成分测定的标准指纹图谱,以鉴别其有效成分;方法稳定、精密度高、重现性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种藿香正气软胶囊指纹图谱的测定方法,具体地说是用气相色谱-质谱联用指纹图谱方法来测定藿香正气软胶囊中有效成分的一种方法,属于中药现代化领域。
背景技术
藿香正气处方出自《太平惠民和剂局方.卷二》所载藿香正气散,主要药物组成有藿香、苍术、半夏、厚朴、大腹皮、白芷、紫苏、茯苓、陈皮、桔梗、甘草。具有解表和中,芳香化浊的功效,主要用于外感风寒,内有湿滞或感受暑湿,外见寒热头痛等表证,内有胸腹满闷、腹痛泄泻,口淡苔腻,脉濡缓等湿阻之证。本方常用于胃肠型感冒、急性胃肠炎或消化不良等具有上述证候者。
天津中新药业集团股份有限公司达仁堂制药厂首家研发了我国第一个藿香正气软胶囊制剂。目前,藿香正气软胶囊广泛用于现代医学的胃肠型感冒、急慢性肠炎等,被列为全国中医医院急诊必备中成药,国家中药保护品种。
中药指纹图谱是指某种中药材或中成药中所共有的、具有特征性的某类或数类成分的色谱或光谱的图谱。在现阶段中药的有效成分绝大多数没有明确的情况下,中药指纹图谱对于有效控制中药材或中成药的质量具有重要的意义。日本汉方药主要生产企业在20世纪80年代就已经在企业内部采用高效液相指纹图谱控制质量。美国FDA最近几年制定的植物草药指南中已经明确把指纹图谱作为混合物质群的质量控制方法(FDA.Guidance of Industry:Botanical Drug(Draft).2004)。随着研究的深入,人们发现,作为中医理论的实践产物,中药,尤其是复方中药,其中所含的任一成分都不能代表其整体疗效。人们逐渐认一识到,现行的参照西药(合成药)质量控制模式的质量标准不能恰当地反映中药内在的质量。从发展趋势看,从现行的质量控制模式向一种综合的、宏观的、可量化的鉴别与主要有效成分含量测定结合已是发展的趋势。
对于化学药品而言,其药效成分为结构清晰的单一化合物,构效关系明确,其含量和纯度直接表达其有效及安全性。然而,中医用药的特点是复方配伍,任何单一的有效或活性成分的含量高低。均不能表达其整体的疗效。例如,黄芪所含的黄芪甲苷(aastragalosideIV)是当前被选择为质量标准的鉴别和含量测定的最为常见的目标,但并没有依据证明黄芪甲苷与黄芪的功能主治的明确联系。同样,黄连、黄柏、三棵针均含小檗碱,一般都以它作为检测的目标,但是三者的功能主治却截然不同。复方制剂的情况就更加复杂。中医这种不是一对一的非线性的理论和实践说明中药质量应该采用某种宏观的综合的质量评价手段。
藿香正气源于宋代《太平惠民和剂局方》,被称为“祛湿圣药”。达仁堂采用先进工艺,制成同类品种中全国第一个软胶囊剂型,很好地保存了挥发油,保证了疗效。藿香正气软胶囊临床上可应用于胃肠型感冒、功能性消化不良、低热、小儿厌食、湿疹、老年性腹胀等多种疾病。其治疗效果已经得到临床的验证。是否能够保证药物质量以及有效成分的含量,是决定藿香正气软胶囊疗效的基础。目前的藿香正气软胶囊的标准中仅仅对厚朴酚和和厚朴酚的含量进行控制,这显然对于控制藿香正气软胶囊的内在质量而言是远远不够的。必须对其物质群整体予以控制,从整体上有效表征藿香正气软胶囊的质量。指纹图谱作为中草药及其提取物质量控制的方法,已经成为国际共识。现在,对藿香正气软胶囊中化学组分为指标的指纹图谱建立方法未见报道。
药理实验表明,藿香正气软胶囊中的挥发性成分具有显著的药理活性,其中,广藿香油具有显著的药理作用,广藿香的水提物、去油水提物和挥发油均可抑制离体兔肠的自发收缩性和乙酰胆碱、氯化钡引起的痉挛性收缩,对乙酰胆碱和氯化钡引起的收缩作用强度顺序是:挥发油>去油水提物>水提物。广藿香油对胃排空、正常小鼠肠推进运动以及新斯的明引起的小鼠肠推进运动无影响且协同番泻叶引起的小鼠腹泻。广藿香油还可抑制冰醋酸引起的内脏绞痛。广藿香水提物、挥发油以及去油其他部分均能不同程度地增加胃酸分泌,提高胃蛋白酶活性,增强胰腺分泌淀粉酶的功能,提高血清淀粉酶活力。广藿香油对沙门氏菌、大肠杆菌、志贺菌、金黄色葡萄球菌等均有一定抑制作用。广藿香油还具有较强的抗疟作用,且对伯氏疟原虫抗青蒿酯钠株有明显的选择性抑制作用和较强的逆转抗性作用。莫小路等就广藿香油对13种常见植物病原真菌的抑制活性进行了研究,结果显示广藿香油对受试的13种植物病原真菌均有不同程度的抑制作用。广藿香油对角叉菜胶、蛋清致大鼠足肿胀、二甲苯致小鼠耳廓肿胀等急性炎症都有明显的抑制作用,对由物理、化学刺激引起的疼痛有较强的镇痛作用,对由2,4-二硝基苯酚引起的大鼠发热有一定解热作用。(任守忠,靳德军等,广藿香药理作用研究进展,中国现代中药,2006,8(8):27-29)
药理实验还表明,紫苏叶油也具有显著的药理作用,紫苏叶挥发油具有解热作用,且解热效果优于阿司匹林。具有抗微生物和抗菌作用,对自然污染的霉菌的抑制力明显优于尼泊金乙酯和苯甲酸,对革兰氏阳性菌核革兰氏阴性菌的活性具有良好的抑制作用。具有止呕作用,对洋地黄酊引起的家鸽呕吐具有抑制作用。具有抗肿瘤作用,紫苏叶挥发油具有抑制畸变腺囊病灶发展的作用,是结肠癌初期的抑制剂。紫苏叶挥发油还具有镇咳、化痰、降血脂作用。(顾文娟,张建梅等,紫苏的药理研究进展,黑龙江畜牧兽医,2006,8:26-28)
为了更有效的对藿香正气软胶囊中的挥发性成分进行质量控制,本发明采用气相色谱-质谱联用法(使用电子轰击源)作为藿香正气软胶囊指纹图谱的测定方法,气相色谱-质谱联用法比单纯的气相色谱法具有更强的定性优势,它不但采用保留时间定性,而且采用质谱法进行定性,可以明确所研究的主要成分。在指纹图谱研究中,采用气相色谱-质谱联用法可以明确判断批间的异同处,找出相同与相异的成分,从而进一步控制产品质量,保证产品疗效。该方法用于藿香正气软胶囊质量控制迄今未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种藿香正气软胶囊指纹图谱的测定方法,通过此测定方法,可以控制藿香正气软胶囊质量。
为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种藿香正气软胶囊指纹图谱的测定方法,步骤如下:
(a)供试品的制备:取藿香正气软胶囊内容物,置容量瓶中,加有机溶剂溶解,定容,即为供试品;
(b)参照物溶液的制备:精密量取环己酮、正十二烷、正十三烷、正十四烷、正十六烷或正十八烷,作为参照物溶液(内标);
(c)色谱条件:色谱柱为弹性石英毛细管柱,聚硅氧烷柱为固定相;程序温度:初始温度40~100℃,以每分钟2~6℃的速率升温至230~280℃,气化室温度为230~280℃,接口温度为230~280℃,质荷比范围为10~1000;
(d)测定方法:采用气质联用测定;吸取供试品溶液,注入气相色谱-质谱联用仪,测定,记录1小时色谱图;广藿香醇峰面积作为1,计算峰面积相对比值。
本发明优选通过下列步骤实施:
所述(a)供试品的制备中,有机溶剂为石油醚、正己烷、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯或二甲苯。
所述聚硅氧烷柱为交联苯基聚硅氧烷柱。
所述参照物溶液选自环己酮、正十二烷、正十三烷、正十四烷、正十六烷或正十八烷中的一种,其目的是以此为参照,标定出峰的相对时间。
进一步优选的藿香正气软胶囊指纹图谱测定方法,方法如下:
(a)供试品的制备:取藿香正气软胶囊内容物,精密称定,加乙酸乙酯,加热至沸,放冷,置容量瓶中,定容,即为供试品;
(b)参照物溶液的制备:精密量取正十四烷适量,作为参照物溶液(内标);
(c)色谱条件:色谱柱为弹性石英毛细管柱,交联5%苯基甲基聚硅氧烷柱为固定相;程序温度:初始温度50~70℃,以每分钟3~5℃的速率升温至240~270℃,气化室温度为240~270℃,接口温度为240~270℃,质荷比范围为20~750;
(d)测定方法:采用气质联用测定;吸取供试品溶液,注入气相色谱-质谱联用仪,测定,记录1小时色谱图;广藿香醇峰面积作为1,计算峰面积相对比值。
最佳的藿香正气软胶囊指纹图谱测定方法,方法如下:
(a)供试品的制备:取藿香正气软胶囊内容物约10g,精密称定,加正己烷2ml,缓缓加热至沸,并保持微沸3小时,放冷;再用正己烷定容至5ml,混匀,即为供试品;
(b)参照物溶液的制备:精密量取正十四烷适量,加正己烷制成每1ml含15mg的溶液,作为参照物溶液;
(c)色谱条件:色谱柱为弹性石英毛细管柱,交联50%苯基甲基聚硅氧烷柱为固定相;程序温度:初始温度60℃,以每分钟4℃的速率升温至110℃,再以每分钟1℃的速率升温至120℃,再以每分钟5℃的速率升温至180℃,最后以每分钟8℃的速率升温至250℃,并保持20min;气化室温度为250℃,接口温度为250℃,离子源(EI)温度为200℃;分流比为50∶1;检测器电压为1.2kV,质荷比范围为33~500;
(d)测定方法:采用气质联用测定;吸取供试品溶液,注入气相色谱-质谱联用仪,测定,记录1小时色谱图;供试品指纹图谱中正十四烷参照物峰为S峰,计算相对保留时间;广藿香醇峰面积作为1,计算峰面积相对比值。
一种藿香正气软胶囊的质量控制方法,将藿香正气软胶囊采用上述方法测定,将待测产品指纹图谱与所述指纹图谱进行比对,相似度在90~100%,认为所述待测产品的质量合格。
一种藿香正气软胶囊,将其采用上述测定方法测定,所得指纹图谱有49个共有指纹峰(含内标参照物峰),分别为:
1号峰 相对保留时间0.386 RSD%0.44
2号峰 相对保留时间0.429 RSD%0.34
3号峰 相对保留时间0.461 RSD%0.39
4号峰 相对保留时间0.565 RSD%0.18
5号峰 相对保留时间0.576 RSD%0.28
6号峰 相对保留时间0.791 RSD%0.13
7号峰 相对保留时间0.803 RSD%0.16
8号峰 相对保留时间0.847 RSD%0.10
9号峰 相对保留时间1.000 RSD%-(为内标,正十四烷)
10号峰 相对保留时间1.067 RSD%0.11
11号峰 相对保留时间1.158 RSD%0.17
12号峰 相对保留时间1.175 RSD%0.19
13号峰 相对保留时间1.212 RSD%0.19
14号峰 相对保留时间1.221 RSD%0.19
15号峰 相对保留时间1.286 RSD%0.23
16号峰 相对保留时间1.308 RSD%0.14
17号峰 相对保留时间1.348 RSD%0.22
18号峰 相对保留时间1.384 RSD%0.16
19号峰 相对保留时间1.498 RSD%0.27
20号峰 相对保留时间1.512 RSD%0.27
21号峰 相对保留时间1.526 RSD%0.26
22号峰 相对保留时间1.559 RSD%0.26
23号峰 相对保留时间1.604 RSD%0.39
24号峰 相对保留时间1.682 RSD%0.12
25号峰 相对保留时间1.695 RSD%0.10
26号峰 相对保留时间1.709 RSD%0.09
27号峰 相对保留时间1.748 RSD%0.10
28号峰 相对保留时间1.802 RSD%0.18
29号峰 相对保留时间1.822 RSD%0.15
30号峰 现对保留时间1.837 RSD%0.20
31号峰 相对保留时间1.873 RSD%0.19
32号峰 相对保留时间1.884 RSD%0.20
33号峰 相对保留时间1.906 RSD%0.24
34号峰 相对保留时间1.917 RSD%0.24
35号峰 相对保留时间1.935 RSD%0.25
36号峰 相对保留时间1.971 RSD%0.34
37号峰 相对保留时间1.996 RSD%0.32
38号峰 相对保留时间2.127 RSD%0.33
39号峰 相对保留时间2.135 RSD%0.31
40号峰 相对保留时间2.225 RSD%0.40
41号峰 相对保留时间2.237 RSD%0.39
42号峰 相对保留时间2.248 RSD%0.40
43号峰 相对保留时间2.283 RSD%0.39
44号峰 相对保留时间2.294 RSD%0.41
45号峰 相对保留时间2.316 RSD%0.44
46号峰 相对保留时间2.340 RSD%0.38
47号峰 相对保留时间2.668 RSD%0.38
48号峰 相对保留时间2.683 RSD%0.59
49号峰 相对保留时间2.887 RSD%0.62
其中单峰面积超过总峰面积5%的吸收峰有11个,分别为:
1号峰,相对保留时间0.386,RSD%0.44
2号峰,相对保留时间0.429,RSD%0.34
7号峰,相对保留时间0.803,RSD%0.16
10号峰,相对保留时间1.067,RSD%0.11
11号峰,相对保留时间1.158,RSD%0.17
18号峰,相对保留时间1.384,RSD%1.16
19号峰,相对保留时间1.498,RSD%0.27
20号峰,相对保留时间1.512,RSD%0.27
22号峰,相对保留时间1.559,RSD%0.26
27号峰,相对保留时间1.748,RSD%0.10
46号峰,相对保留时间2.340,RSD%0.58
通过NIST质谱图检索以及查阅文献资料共鉴定出主要化学成分27个,详见表1。
表1 主要化学成分鉴定表
编号 | 峰号 | 名称 | 分子式 | 分子量 |
123456789101112131415161718192021222324252627 | 1234567810111417181920212224252730414243444546 | 柠檬烯桉油精松油烯芳樟醇紫苏烯4-松油醇樟脑α-松油醇紫苏酮β-广藿香烯β-榄香烯β-丁香烯α-愈创木烯西车烯α-广藿香烯α-丁香烯α-古香油烯β-蛇床烯金合欢烯δ-愈创木烯δ-杜松烯愈创木醇苍术醇α-桉叶油醇β-桉叶油醇α-红没药醇广霍香醇 | C10H16C10H18OC10H16C10H18OC10H14OC10H18OC10H16OC10H18OC10H14O2C15H24C15H24C15H24C15H24C15H24C15H24C15H24C15H24C15H24C15H24C15H24C15H24C15H26OC15H26OC15H26OC15H26OC15H26OC15H26O | 136154136154150154152154166204204204204204204204204204204204204222222222222222222 |
相似度计算方法:以9号峰(内标-正十四烷)作为参照,计算其它各共有指纹峰的相对保留时间与相对峰面积,以相对保留时间与相对峰面积的平均失量作为对照指纹图谱数据;以相对峰面积的平均失量作为对照,通过夹角余弦与相关系数两种算法计算各批次样品指纹图谱与对照指纹图谱间的相似度,各批次样品指纹图谱与对照指纹图谱具有良好的相似性。
具有特征性的11个共有峰,1号峰、2号峰、7号峰、10号峰、11号峰、18号峰、19号峰、20号峰、22号峰、27号峰、46号峰进行峰面积的比值比较;其中1号峰、2号峰、7号峰、10号峰来源于紫苏叶油,11号峰、18号峰、19号峰、20号峰、22号峰、27号峰、46号峰来源于广藿香油。单峰面积占总峰面积大于5%,而小于10%的共有峰为18号峰、27号峰、46号峰;10号峰单峰面积占总峰面积在5%附近,其它各峰单峰面积占总峰面积均小于5%。
供试品图谱中各特征性共有峰面积的比值与指纹图谱中各共有峰面积的比值比较,18号峰、27号峰(单峰面积占总峰面积在5%~10%)其差值不大于±30%;10号峰(单峰面积占总峰面积在5%附近)其差值不大于±50%;1号峰、7号峰、11号峰、19号峰、20号峰、22号峰(单峰面积占总峰面积在1%~3%),其差值不大于±80%;2号峰(单峰面积占总峰面积小于1%),其差值不大于±100%。
相似度确定:采用相同方法测定,计算相似度,相似度90%~100%范围内,确认为相同指纹图谱。
本发明优点如下:
(1)以藿香正气软胶囊中主要有效成分紫苏油和广藿香油为指标建立起来的气质联用指纹图谱,代表了藿香正气软胶囊的药理活性,能有效地表征藿香正气软胶囊的质量。从而实现对藿香正气软胶囊的化学成分进行检测,对中药质量进行全面控制。
(2)将藿香正气软胶囊中挥发性组分的指纹图形作为一个整体看待,注重各个构成指纹特征峰的前后顺序和相互关系,注重整体特征,避免了因只测定一、二个化学成分而判定藿香正气软胶囊整体质量的片面性,同时也防止为少数成分合格而人为处理的可能。本发明为完整、准确评价藿香正气软胶囊的质量提供了新的标准,为有效控制藿香正气软胶囊的质量做出贡献。
(3)本发明具有稳定、精密度高、重现性好的特点。
本发明将指纹图谱技术与气质联用仪器相结合,对测定组分进行定性定量的测定,其测定方法可作为藿香正气软胶囊成分测定的标准指纹图谱,以鉴别其有效成分。
下面结合较佳实施方式和附图对本发明作进一步的解释说明,对本发明不构成限制。对于本领域技术人员而言,根据本发明所公开的技术内容,本领域技术人员将很清楚本发明的其它实施方案,本发明实施例仅作为示例。在不违反本发明主旨及范围的情况下,可对本发明进行各种改变和改进,例如,使用不同的检测仪器所获得的测定结果可能有所不同,但只要使用本发明所述的质量控制方法,均在本发明保护范围之内。
附图说明
图1为10批次样品谱图比较,谱图基本一致,表明有效成分含量基本一致。
图2为对照指纹图谱。
图3为全部18批藿香正气软胶囊供试品聚类分析结果图。
图4为实施例2中3号样品(批号为F292021)的指纹图谱。
图5为实施例2中5号样品(批号为2920098)的指纹图谱。
图6为实施例2中8号样品(批号为D292014)的指纹图谱。
具体实施方式
以下实施例使用的仪器和试剂:
1.岛津气相色谱-质谱联用仪(GCMS-QP2010)及GCMSsolutions工作站
DB-5MS柱(30m×0.25mm×0.25μm),安捷伦科技有限公司
DB-17MS柱(30m×0.25mm×0.25μm),安捷伦科技有限公司
2.正己烷(分析纯,天津市北方天医化学试剂厂)
正十四烷(天津市轩昂科工贸有限公司)
乙酸乙酯(分析纯,天津市北方天医化学试剂厂)
环己酮(天津市科密欧化学试剂开发中心)
3.供试品:2005年、2006年、2007年天津市中新药业集团股份有限公司达仁堂制药厂生产的藿香正气软胶囊样品
实施例1:藿香正气软胶囊指纹图谱的测定
一.供试品的制备:分别取不同批次藿香正气软胶囊10批次(批号分别为F292004、F292007、F292021、F2920076、F2920098、F2920159、E292003、D292014、D291015、E291656,顺次编号为1~10),分别取每批次藿香正气软胶囊内容物约10g,精密称定,加正己烷2ml,缓缓加热至沸,并保持微沸3小时,放冷。将正己烷液转入10ml具塞刻度试管中,用少量正己烷清洗提取器2~3次,清洗液并入刻度试管中,精密加入参照物溶液(内标)1ml,再用正己烷定容至5ml,混匀,即得。
二.参照物溶液的制备:精密量取正十四烷适量,加正己烷制成每1ml含15mg的溶液,作为参照物溶液(内标)。
三.测定:采用气相色谱-质谱联用法进行测定
色谱条件及系统适用性试验:弹性石英毛细管柱(柱长30m,内径0.25mm,膜厚度0.25μm)DB-17MS(交联50%苯基甲基聚硅氧烷为固定相);程序温度:初始温度60℃,以每分钟4℃的速率升温至110℃,再以每分钟1℃的速率升温至120℃,再以每分钟5℃的速率升温至180℃,最后以每分钟8℃的速率升温至250℃,并保持20min;气化室温度为250℃,接口温度为250℃,离子源(EI)温度为200℃;分流比为50∶1;检测器电压为1.2kV,质荷比范围为33~500。
测定方法:吸取供试品溶液1μl,注入气相色谱-质谱联用仪,测定,记录1小时色谱图。供试品指纹图谱中正十四烷参照物峰为S峰,计算相对保留时间;广藿香醇峰面积作为1,计算峰面积相对比值。
四.结果:10批次样品的数据见表2和表3,相似度均≥0.98,图谱参见图1和图2。
表2 各共有峰相对保留时间
峰号 | 样品号 | 均值 | RSD% | |||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |||
1 | 0.384 | 0.388 | 0.384 | 0.385 | 0.385 | 0.385 | 0.384 | 0.386 | 0.388 | 0.388 | 0.386 | 0.4448 |
2 | 0.429 | 0.431 | 0.427 | 0.429 | 0.429 | 0.429 | 0.428 | 0.429 | 0.432 | 0.431 | 0.429 | 0.3371 |
3 | 0.460 | 0.463 | 0.458 | 0.460 | 0.460 | 0.460 | 0.459 | 0.460 | 0.463 | 0.463 | 0.461 | 0.3925 |
4 | 0.565 | 0.566 | 0.563 | 0.565 | 0.565 | 0.565 | 0.565 | 0.566 | 0.567 | 0.567 | 0.565 | 0.1800 |
5 | 0.576 | 0.578 | 0.574 | 0.576 | 0.576 | 0.576 | 0.575 | 0.576 | 0.579 | 0.579 | 0.576 | 0.2764 |
6 | 0.791 | 0.791 | 0.788 | 0.791 | 0.791 | 0.790 | 0.791 | 0.791 | 0.792 | 0.792 | 0.791 | 0.1250 |
7 | 0.803 | 0.805 | 0.801 | 0.803 | 0.803 | 0.803 | 0.803 | 0.803 | 0.805 | 0.805 | 0.803 | 0.1647 |
8 | 0.847 | 0.847 | 0.844 | 0.847 | 0.847 | 0.847 | 0.847 | 0.847 | 0.847 | 0.847 | 0.847 | 0.0988 |
9 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | - |
10 | 1.067 | 1.069 | 1.065 | 1.067 | 1.067 | 1.067 | 1.067 | 1.067 | 1.068 | 1.068 | 1.067 | 0.1120 |
11 | 1.157 | 1.160 | 1.155 | 1.157 | 1.157 | 1.157 | 1.157 | 1.158 | 1.161 | 1.161 | 1.158 | 0.1709 |
12 | 1.174 | 1.177 | 1.171 | 1.174 | 1.174 | 1.175 | 1.174 | 1.175 | 1.178 | 1.179 | 1.175 | 0.1941 |
13 | 1.211 | 1.212 | 1.207 | 1.211 | 1.211 | 1.211 | 1.212 | 1.212 | 1.215 | 1.216 | 1.212 | 0.1936 |
14 | 1.220 | 1.224 | 1.217 | 1.221 | 1.220 | 1.221 | 1.220 | 1.221 | 1.225 | 1.225 | 1.221 | 0.1964 |
15 | 1.285 | 1.289 | 1.281 | 1.285 | 1.285 | 1.285 | 1.285 | 1.286 | 1.291 | 1.290 | 1.286 | 0.2324 |
16 | 1.307 | 1.310 | 1.304 | 1.308 | 1.307 | 1.307 | 1.307 | 1.308 | 1.310 | 1.310 | 1.308 | 0.1418 |
17 | 1.347 | 1.352 | 1.344 | 1.347 | 1.347 | 1.347 | 1.347 | 1.347 | 1.352 | 1.353 | 1.348 | 0.2235 |
18 | 1.383 | 1.387 | 1.381 | 1.383 | 1.383 | 1.383 | 1.383 | 1.383 | 1.387 | 1.388 | 1.384 | 0.1617 |
19 | 1.496 | 1.503 | 1.493 | 1.496 | 1.496 | 1.496 | 1.496 | 1.496 | 1.504 | 1.504 | 1.498 | 0.2687 |
20 | 1.510 | 1.517 | 1.507 | 1.510 | 1.510 | 1.510 | 1.510 | 1.511 | 1.518 | 1.518 | 1.512 | 0.2663 |
21 | 1.524 | 1.530 | 1.520 | 1.523 | 1.524 | 1.525 | 1.524 | 1.525 | 1.531 | 1.531 | 1.526 | 0.2555 |
22 | 1.556 | 1.564 | 1.553 | 1.557 | 1.557 | 1.557 | 1.557 | 1.557 | 1.565 | 1.564 | 1.559 | 0.2638 |
23 | 1.605 | 1.612 | 1.596 | 1.601 | 1.604 | 1.601 | 1.599 | 1.600 | 1.613 | 1.613 | 1.604 | 0.3854 |
24 | 1.683 | 1.684 | 1.678 | 1.682 | 1.682 | 1.683 | 1.682 | 1.682 | 1.685 | 1.684 | 1.682 | 0.1162 |
25 | 1.696 | 1.695 | 1.691 | 1.696 | 1.696 | 1.696 | 1.697 | 1.697 | 1.694 | 1.694 | 1.695 | 0.0965 |
26 | 1.710 | 1.708 | 1.705 | 1.710 | 1.709 | 1.709 | 1.710 | 1.710 | 1.709 | 1.708 | 1.709 | 0.0939 |
27 | 1.749 | 1.747 | 1.745 | 1.749 | 1.748 | 1.749 | 1.750 | 1.749 | 1.746 | 1.746 | 1.748 | 0.0956 |
28 | 1.805 | 1.799 | 1.799 | 1.804 | 1.804 | 1.805 | 1.806 | 1.805 | 1.799 | 1.799 | 1.802 | 0.1756 |
29 | 1.824 | 1.819 | 1.818 | 1.824 | 1.823 | 1.823 | 1.825 | 1.824 | 1.820 | 1.819 | 1.822 | 0.1477 |
30 | 1.840 | 1.833 | 1.834 | 1.840 | 1.840 | 1.839 | 1.841 | 1.840 | 1.833 | 1.833 | 1.837 | 0.1954 |
31 | 1.876 | 1.869 | 1.869 | 1.876 | 1.875 | 1.875 | 1.877 | 1.876 | 1.869 | 1.869 | 1.873 | 0.1884 |
32 | 1.887 | 1.879 | 1.880 | 1.886 | 1.886 | 1.886 | 1.888 | 1.887 | 1.879 | 1.879 | 1.884 | 0.1980 |
33 | 1.910 | 1.901 | 1.903 | 1.909 | 1.909 | 1.909 | 1.911 | 1.910 | 1.900 | 1.900 | 1.906 | 0.2419 |
34 | 1.920 | 1.911 | 1.913 | 1.920 | 1.919 | 1.919 | 1.922 | 1.920 | 1.911 | 1.911 | 1.917 | 0.2367 |
35 | 1.939 | 1.929 | 1.932 | 1.939 | 1.939 | 1.938 | 1.940 | 1.939 | 1.929 | 1.929 | 1.935 | 0.2552 |
36 | 1.976 | 1.963 | 1.969 | 1.976 | 1.975 | 1.975 | 1.978 | 1.976 | 1.962 | 1.962 | 1.971 | 0.3370 |
37 | 2.001 | 1.987 | 1.993 | 2.000 | 2.000 | 2.000 | 2.002 | 2.000 | 1.987 | 1.987 | 1.996 | 0.3194 |
38 | 2.132 | 2.118 | 2.124 | 2.132 | 2.132 | 2.131 | 2.134 | 2.132 | 2.117 | 2.117 | 2.127 | 0.3314 |
39 | 2.141 | 2.127 | 2.132 | 2.140 | 2.139 | 2.138 | 2.142 | 2.140 | 2.126 | 2.126 | 2.135 | 0.3066 |
40 | 2.232 | 2.214 | 2.223 | 2.231 | 2.231 | 2.230 | 2.234 | 2.231 | 2.213 | 2.213 | 2.225 | 0.3992 |
41 | 2.244 | 2.226 | 2.236 | 2.243 | 2.243 | 2.243 | 2.246 | 2.243 | 2.225 | 2.225 | 2.237 | 0.3943 |
42 | 2.255 | 2.236 | 2.248 | 2.254 | 2.254 | 2.254 | 2.257 | 2.254 | 2.235 | 2.236 | 2.248 | 0.4017 |
43 | 2.291 | 2.272 | 2.282 | 2.288 | 2.290 | 2.288 | 2.291 | 2.288 | 2.270 | 2.270 | 2.283 | 0.3906 |
44 | 2.302 | 2.282 | 2.294 | 2.300 | 2.301 | 2.300 | 2.303 | 2.300 | 2.280 | 2.281 | 2.294 | 0.4138 |
45 | 2.324 | 2.302 | 2.315 | 2.323 | 2.323 | 2.322 | 2.326 | 2.323 | 2.301 | 2.301 | 2.316 | 0.4436 |
46 | 2.346 | 2.329 | 2.339 | 2.345 | 2.345 | 2.345 | 2.349 | 2.345 | 2.327 | 2.327 | 2.340 | 0.3759 |
47 | 2.679 | 2.650 | 2.669 | 2.677 | 2.677 | 2.677 | 2.682 | 2.678 | 2.648 | 2.648 | 2.668 | 0.5313 |
48 | 2.695 | 2.663 | 2.684 | 2.694 | 2.693 | 2.692 | 2.698 | 2.694 | 2.660 | 2.661 | 2.683 | 0.5866 |
49 | 2.902 | 2.865 | 2.888 | 2.899 | 2.898 | 2.897 | 2.904 | 2.899 | 2.861 | 2.861 | 2.887 | 0.6210 |
表3 相对峰面积与相似度评价结果
峰号 | 样品号 | 共有模板(均值) | |||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | ||
1 | 0.0488 | 0.0678 | 0.1144 | 0.0988 | 0.0420 | 0.0965 | 0.0987 | 0.0847 | 0.0788 | 0.0897 | 0.0820 |
2 | 0.0189 | 0.0308 | 0.0524 | 0.0465 | 0.0259 | 0.0461 | 0.0467 | 0.0406 | 0.0296 | 0.0341 | 0.0372 |
3 | 0.0053 | 0.0060 | 0.0083 | 0.0068 | 0.0032 | 0.0071 | 0.0072 | 0.0060 | 0.0060 | 0.0065 | 0.0062 |
4 | 0.0535 | 0.0715 | 0.0185 | 0.0175 | 0.0585 | 0.0180 | 0.0165 | 0.0163 | 0.0341 | 0.0391 | 0.0344 |
5 | 0.0256 | 0.0229 | 0.0183 | 0.0164 | 0.0197 | 0.0156 | 0.0165 | 0.0158 | 0.0097 | 0.0110 | 0.0171 |
6 | 0.0381 | 0.0570 | 0.0075 | 0.0073 | 0.0436 | 0.0080 | 0.0073 | 0.0050 | 0.0263 | 0.0319 | 0.0232 |
7 | 0.1155 | 0.1642 | 0.1404 | 0.1289 | 0.1323 | 0.1241 | 0.1231 | 0.1255 | 0.1080 | 0.1256 | 0.1288 |
8 | 0.0077 | 0.0122 | 0.0141 | 0.0146 | 0.0108 | 0.0139 | 0.0133 | 0.0131 | 0.0134 | 0.0155 | 0.0129 |
9 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 |
10 | 0.2272 | 0.3061 | 0.2282 | 0.2219 | 0.2232 | 0.2181 | 0.2142 | 0.2220 | 0.2201 | 0.2430 | 0.2324 |
11 | 0.1247 | 0.1754 | 0.1342 | 0.1282 | 0.1287 | 0.1367 | 0.1330 | 0.1321 | 0.1632 | 0.0882 | 0.1344 |
12 | 0.0110 | 0.0056 | 0.0121 | 0.0103 | 0.0076 | 0.0146 | 0.0121 | 0.0132 | 0.0070 | 0.0067 | 0.0100 |
13 | 0.0155 | 0.0118 | 0.0220 | 0.0173 | 0.0121 | 0.0236 | 0.0218 | 0.0209 | 0.0150 | 0.0081 | 0.0168 |
14 | 0.0430 | 0.0496 | 0.0437 | 0.0388 | 0.0473 | 0.0475 | 0.0408 | 0.0422 | 0.0529 | 0.0515 | 0.0457 |
15 | 0.0060 | 0.0120 | 0.0256 | 0.0232 | 0.0096 | 0.0241 | 0.0231 | 0.0190 | 0.0019 | 0.0020 | 0.0147 |
16 | 0.0706 | 0.0714 | 0.0727 | 0.0699 | 0.0655 | 0.0730 | 0.0675 | 0.0664 | 0.0572 | 0.0612 | 0.0676 |
17 | 0.1164 | 0.1219 | 0.1422 | 0.1267 | 0.1090 | 0.1361 | 0.1358 | 0.1385 | 0.1039 | 0.1134 | 0.1244 |
18 | 0.2230 | 0.2992 | 0.3047 | 0.2846 | 0.2738 | 0.2992 | 0.2926 | 0.2924 | 0.2591 | 0.2985 | 0.2827 |
19 | 0.1199 | 0.1716 | 0.1468 | 0.1422 | 0.1379 | 0.1530 | 0.1491 | 0.1472 | 0.1394 | 0.1646 | 0.1472 |
20 | 0.0943 | 0.1229 | 0.1094 | 0.1046 | 0.1033 | 0.1101 | 0.1093 | 0.1083 | 0.1027 | 0.1059 | 0.1071 |
21 | 0.0276 | 0.0258 | 0.0303 | 0.0287 | 0.0244 | 0.0311 | 0.0311 | 0.0318 | 0.0211 | 0.0236 | 0.0276 |
22 | 0.0650 | 0.0932 | 0.0686 | 0.0666 | 0.0643 | 0.0713 | 0.0706 | 0.0673 | 0.0782 | 0.0497 | 0.0695 |
23 | 0.0662 | 0.1036 | 0.0743 | 0.0644 | 0.0699 | 0.0833 | 0.0753 | 0.0722 | 0.1366 | 0.1340 | 0.0880 |
24 | 0.1753 | 0.1751 | 0.1357 | 0.0909 | 0.1649 | 0.1692 | 0.1491 | 0.1353 | 0.2309 | 0.1951 | 0.1621 |
25 | 0.0307 | 0.0336 | 0.0258 | 0.0253 | 0.0267 | 0.0252 | 0.0275 | 0.0274 | 0.0244 | 0.0232 | 0.0270 |
26 | 0.0736 | 0.0921 | 0.0805 | 0.0722 | 0.0798 | 0.0818 | 0.0816 | 0.0812 | 0.0769 | 0.0852 | 0.0805 |
27 | 0.3420 | 0.4705 | 0.4021 | 0.3815 | 0.3769 | 0.3989 | 0.4117 | 0.4040 | 0.3289 | 0.3757 | 0.3892 |
28 | 0.0170 | 0.0266 | 0.0656 | 0.0472 | 0.0203 | 0.0576 | 0.0707 | 0.0622 | 0.0234 | 0.0230 | 0.0414 |
29 | 0.0091 | 0.0148 | 0.0109 | 0.0093 | 0.0092 | 0.0106 | 0.0109 | 0.0096 | 0.0104 | 0.0097 | 0.0104 |
30 | 0.0244 | 0.0286 | 0.0616 | 0.0519 | 0.0239 | 0.0602 | 0.0636 | 0.0617 | 0.0276 | 0.0347 | 0.0438 |
31 | 0.0252 | 0.0206 | 0.0265 | 0.0285 | 0.0128 | 0.0325 | 0.0332 | 0.0337 | 0.0285 | 0.0369 | 0.0278 |
32 | 0.0897 | 0.0512 | 0.0516 | 0.0519 | 0.0454 | 0.0630 | 0.0601 | 0.0609 | 0.0384 | 0.0482 | 0.0560 |
33 | 0.0151 | 0.0104 | 0.0123 | 0.0126 | 0.0116 | 0.0159 | 0.0150 | 0.0140 | 0.0119 | 0.0136 | 0.0132 |
34 | 0.0097 | 0.0142 | 0.0092 | 0.0078 | 0.0080 | 0.0087 | 0.0089 | 0.0080 | 0.0042 | 0.0035 | 0.0082 |
35 | 0.0056 | 0.0128 | 0.0093 | 0.0073 | 0.0081 | 0.0099 | 0.0090 | 0.0098 | 0.0090 | 0.0078 | 0.0089 |
36 | 0.0135 | 0.0124 | 0.0385 | 0.0380 | 0.0091 | 0.0305 | 0.0422 | 0.0321 | 0.0076 | 0.0079 | 0.0232 |
37 | 0.0226 | 0.0179 | 0.0338 | 0.0293 | 0.0295 | 0.0331 | 0.0247 | 0.0207 | 0.0150 | 0.0375 | 0.0264 |
38 | 0.0090 | 0.0124 | 0.0175 | 0.0173 | 0.0076 | 0.0149 | 0.0193 | 0.0156 | 0.0104 | 0.0108 | 0.0135 |
39 | 0.0065 | 0.0107 | 0.0087 | 0.0065 | 0.0059 | 0.0076 | 0.0074 | 0.0064 | 0.0105 | 0.0080 | 0.0078 |
40 | 0.0778 | 0.0824 | 0.0228 | 0.0306 | 0.0708 | 0.0397 | 0.0237 | 0.0202 | 0.0626 | 0.0515 | 0.0482 |
41 | 0.0266 | 0.0305 | 0.0185 | 0.0151 | 0.0314 | 0.0262 | 0.0067 | 0.0058 | 0.0213 | 0.0274 | 0.0209 |
42 | 0.0636 | 0.0717 | 0.1713 | 0.1073 | 0.1384 | 0.1850 | 0.0569 | 0.0402 | 0.0375 | 0.1572 | 0.1029 |
43 | 0.1428 | 0.1497 | 0.0423 | 0.0482 | 0.1205 | 0.0681 | 0.0426 | 0.0345 | 0.1169 | 0.0789 | 0.0845 |
44 | 0.3644 | 0.3619 | 0.3255 | 0.2564 | 0.3998 | 0.3365 | 0.2918 | 0.2303 | 0.2485 | 0.2638 | 0.3079 |
45 | 0.0627 | 0.0806 | 0.0702 | 0.0477 | 0.0510 | 0.0701 | 0.0653 | 0.0500 | 0.0654 | 0.0613 | 0.0624 |
46 | 0.4939 | 0.7490 | 0.5220 | 0.4673 | 0.4306 | 0.5176 | 0.5548 | 0.4693 | 0.5263 | 0.4691 | 0.5200 |
47 | 0.1812 | 0.2593 | 0.2995 | 0.1973 | 0.1666 | 0.2474 | 0.3067 | 0.2114 | 0.3079 | 0.2583 | 0.2436 |
48 | 0.0231 | 0.0410 | 0.0121 | 0.0066 | 0.0110 | 0.0099 | 0.0113 | 0.0064 | 0.0229 | 0.0168 | 0.0161 |
49 | 0.0122 | 0.0258 | 0.0103 | 0.0081 | 0.0066 | 0.0077 | 0.0111 | 0.0050 | 0.0322 | 0.0250 | 0.0144 |
相关系数 | 0.9909 | 0.9830 | 0.9947 | 0.9949 | 0.9889 | 0.9965 | 0.9951 | 0.9933 | 0.9896 | 0.9941 | 1.0000 |
夹角余弦 | 0.9933 | 0.9877 | 0.9962 | 0.9961 | 0.9918 | 0.9974 | 0.9964 | 0.9949 | 0.9924 | 0.9957 | 1.0000 |
实施例2:藿香正气软胶囊批间质量分析
一.供试品的制备:分别取不同批次藿香正气软胶囊8批次(批号分别为F292004、F292007、F292021、F2920076、F2920098、F2920159、E292003、D292014,样品编号顺次为1~8),分别取每批次藿香正气软胶囊内容物约10g,精密称定,加乙酸乙酯2ml,缓缓加热至沸,并保持微沸3小时,放冷。将乙酸乙酯液转入10ml具塞刻度试管中,用少量乙酸乙酯清洗提取器2~3次,清洗液并入刻度试管中,精密加入参照物溶液(内标)1ml,再用乙酸乙酯定容至5ml,混匀,即得。
二.参照物溶液的制备:精密量取环己酮适量,加乙酸乙酯制成每1ml含15mg的溶液,作为参照物溶液(内标)
三.测定:采用气相色谱-质谱联用法进行测定
色谱条件及系统适用性试验:弹性石英毛细管柱(柱长30m,内径0.25mm,膜厚度0.25μm)DB-5MS(交联70%苯基甲基聚硅氧烷为固定相);程序温度:初始温度60℃,以每分钟4℃的速率升温至110℃,再以每分钟1℃的速率升温至120℃,再以每分钟5℃的速率升温至180℃,最后以每分钟8℃的速率升温至250℃,并保持20min;气化室温度为250℃,接口温度为250℃,离子源(EI)温度为200℃;分流比为50∶1;检测器电压为1.2kV,质荷比范围为33~500。
测定方法:吸取供试品溶液1μl,注入气相色谱-质谱联用仪,测定,记录1小时色谱图。供试品指纹图谱中环己烷参照物峰为S峰,计算相对保留时间;广藿香醇峰面积作为1,计算峰面积相对比值。
四.结果:
1.共有峰相对保留时间考察
将8批藿香正气软胶囊供试品图谱与指纹图谱共有峰相对保留时间进行统计,结果见表1。结果表明,共有指纹峰相对保留时间一致,RSD<3%。
表4 共有峰相对保留时间考察
峰号 | 样品号 | |||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 均值 | RSD% | |
1 | 0.383 | 0.383 | 0.384 | 0.385 | 0.388 | 0.387 | 0.388 | 0.387 | 0.386 | 0.51 |
2 | 0.427 | 0.427 | 0.428 | 0.429 | 0.431 | 0.431 | 0.435 | 0.431 | 0.430 | 0.57 |
3 | 0.458 | 0.458 | 0.459 | 0.460 | 0.463 | 0.462 | 0.463 | 0.463 | 0.461 | 0.49 |
4 | 0.563 | 0.563 | 0.564 | 0.565 | 0.566 | 0.566 | 0.566 | 0.566 | 0.565 | 0.23 |
5 | 0.574 | 0.574 | 0.574 | 0.576 | 0.578 | 0.578 | 0.578 | 0.578 | 0.576 | 0.35 |
6 | 0.789 | 0.788 | 0.788 | 0.790 | 0.792 | 0.791 | 0.791 | 0.791 | 0.790 | 0.16 |
7 | 0.801 | 0.801 | 0.801 | 0.803 | 0.805 | 0.804 | 0.804 | 0.805 | 0.803 | 0.21 |
8 | 0.844 | 0.844 | 0.844 | 0.847 | 0.847 | 0.846 | 0.846 | 0.847 | 0.846 | 0.15 |
9(S) | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | - |
10 | 1.068 | 1.067 | 1.065 | 1.067 | 1.068 | 1.067 | 1.068 | 1.068 | 1.067 | 0.09 |
11 | 1.156 | 1.156 | 1.155 | 1.157 | 1.161 | 1.160 | 1.160 | 1.161 | 1.158 | 0.21 |
12 | 1.171 | 1.171 | 1.171 | 1.175 | 1.179 | 1.178 | 1.178 | 1.179 | 1.175 | 0.29 |
13 | 1.208 | 1.206 | 1.203 | 1.212 | 1.209 | 1.214 | 1.214 | 1.210 | 1.210 | 0.32 |
14 | 1.217 | 1.217 | 1.217 | 1.220 | 1.224 | 1.223 | 1.224 | 1.224 | 1.221 | 0.27 |
15 | 1.281 | 1.281 | 1.281 | 1.285 | 1.290 | 1.288 | - | 1.290 | 1.285 | 0.30 |
16 | 1.305 | 1.305 | 1.304 | 1.307 | 1.310 | 1.309 | 1.309 | 1.310 | 1.307 | 0.18 |
17 | 1.344 | 1.345 | 1.343 | 1.347 | 1.352 | 1.351 | 1.352 | 1.352 | 1.348 | 0.27 |
18 | 1.383 | 1.383 | 1.380 | 1.384 | 1.387 | 1.386 | 1.387 | 1.387 | 1.385 | 0.18 |
19 | 1.494 | 1.494 | 1.492 | 1.495 | 1.503 | 1.502 | 1.502 | 1.503 | 1.498 | 0.30 |
20 | 1.508 | 1.508 | 1.506 | 1.510 | 1.518 | 1.517 | 1.517 | 1. 517 | 1.513 | 0.31 |
21 | 1.520 | 1.520 | 1.520 | 1.524 | 1.531 | 1.530 | 1.530 | 1.530 | 1.526 | 0.31 |
22 | 1.554 | 1.554 | 1.553 | 1.556 | 1.564 | 1.563 | 1.563 | 1.564 | 1.559 | 0.31 |
23 | 1.598 | 1.598 | 1.594 | 1.598 | 1.612 | 1.612 | 1.600 | 1.609 | 1.603 | 0.42 |
24 | 1.679 | 1.679 | 1.677 | 1.681 | 1.684 | 1.684 | 1.684 | 1.684 | 1.682 | 0.16 |
25 | 1.693 | 1.694 | 1.691 | 1.696 | 1.695 | 1.694 | 1.693 | 1.694 | 1.694 | 0.08 |
26 | 1.706 | 1.706 | 1.703 | 1.709 | 1.709 | 1.708 | 1.707 | 1.708 | 1.707 | 0.11 |
27 | 1.749 | 1.749 | 1.744 | 1.748 | 1.746 | 1.745 | 1.745 | 1.746 | 1.747 | 0.10 |
28 | 1.798 | 1.799 | 1.796 | 1.804 | 1.799 | 1.799 | 1.797 | 1.798 | 1.799 | 0.13 |
29 | 1.819 | 1.818 | 1.818 | 1.823 | 1.820 | 1.819 | 1.817 | 1.819 | 1.820 | 0.11 |
30 | 1.835 | 1.835 | 1.834 | 1.839 | 1.834 | 1.833 | 1.831 | 1.832 | 1.834 | 0.14 |
31 | 1.870 | 1.870 | 1.869 | 1.875 | 1.870 | 1.869 | 1.867 | 1.868 | 1.870 | 0.13 |
32 | 1.881 | 1.881 | 1.880 | 1.886 | 1.880 | 1.879 | 1.877 | 1.878 | 1.881 | 0.14 |
33 | 1.904 | 1.904 | 1.903 | 1.909 | 1.901 | 1.900 | 1.898 | 1.899 | 1.903 | 0.18 |
34 | 1.914 | 1.914 | 1.913 | 1.919 | 1.912 | 1.911 | 1.909 | 1.910 | 1.913 | 0.17 |
35 | 1.932 | 1.933 | 1.932 | 1.938 | 1.930 | 1.929 | 1.927 | 1.929 | 1.932 | 0.19 |
36 | 1.970 | 1.970 | 1.969 | 1.975 | 1.964 | 1.962 | 1.963 | 1.964 | 1.968 | 0.22 |
37 | 1.995 | 1.995 | 1.994 | 1.999 | 1.989 | 1.988 | 1.986 | 1.987 | 1.992 | 0.24 |
38 | 2.126 | 2.126 | 2.124 | 2.131 | 2.119 | 2.118 | 2.116 | 2.117 | 2.123 | 0.25 |
39 | 2.133 | 2.133 | 2.132 | 2.139 | 2.128 | 2.127 | 2.125 | 2.126 | 2.131 | 0.23 |
40 | 2.227 | 2.226 | 2.225 | 2.230 | 2.216 | 2.214 | 2.211 | 2.213 | 2.221 | 0.32 |
41 | 2.239 | 2.238 | 2.237 | 2.242 | 2.229 | 2.226 | 2.223 | 2.225 | 2.233 | 0.32 |
42 | 2.252 | 2.250 | 2.252 | 2.253 | 2.244 | 2.236 | 2.234 | 2.237 | 2.245 | 0.33 |
43 | 2.287 | 2.286 | 2.285 | 2.287 | 2.274 | 2.271 | 2.269 | 2.271 | 2.279 | 0.34 |
44 | 2.300 | 2.298 | 2.300 | 2.299 | 2.287 | 2.282 | 2.280 | 2.283 | 2.291 | 0.37 |
45 | 2.320 | 2.317 | 2.315 | 2.321 | 2.306 | 2.303 | 2.300 | 2.301 | 2.311 | 0.37 |
46 | 2.344 | 2.344 | 2.340 | 2.344 | 2.330 | 2.328 | 2.325 | 2.327 | 2.336 | 0.34 |
47 | 2.672 | 2.672 | 2.668 | 2.676 | 2.650 | 2.650 | 2.647 | 2.647 | 2.661 | 0.45 |
48 | 2.687 | 2.687 | 2.684 | 2.692 | 2.664 | 2.663 | 2.659 | 2.660 | 2.676 | 0.51 |
49 | 2.894 | 2.893 | 2.890 | 2.897 | 2.864 | 2.864 | 2.861 | 2.862 | 2.879 | 0.55 |
2.峰面积相对比值比较
将8批藿香正气软胶囊供试品图谱与指纹图谱特征指纹峰面积相对比值进行统计,结果见表5。结果表明,除批号为2920098的供试品图谱(5号样品)中2号峰(差值为156%>100%)、批号为E292003的供试品图谱(7号样品)中7号峰(差值为-90%>-80%)超出藿香正气软胶囊指纹图谱检测标准(草案)中规定的范围要求外,其它批次供试品图谱中各峰均符合要求。
表5 峰面积相对比值比较
峰号 | 样品号 | |||
1 | 2 | 3 | 4 | |
1 | 0.160-38% | 0.160-41% | 0.160-31% | 0.160+19% |
2 | 0.073+46% | 0.073+28% | 0.073+56% | 0.073+33% |
7 | 0.251-5% | 0.251-21% | 0.251+7% | 0.251+13% |
10 | 0.452+18% | 0.452+10% | 0.452+5% | 0.452+7% |
11 | 0.260-7% | 0.260-3% | 0.260-5% | 0.260+9% |
18 | 0.554-14% | 0.554-13% | 0.554-22% | 0.554+13% |
19 | 0.287-12% | 0.287-13% | 0.287-16% | 0.287+9% |
20 | 0.209-9% | 0.209-6% | 0.209-10% | 0.209+10% |
22 | 0.134-6% | 0.134+2% | 0.134-3% | 0.134+12% |
27 | 0.758-8% | 0.758-4% | 0.758-2% | 0.758+10% |
46 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 |
峰号 | 样品号 | |||
5 | 6 | 7 | 8 | |
1 | 0.160+17% | 0.160-13% | 0.160-64% | 0.160-76% |
2 | 0.073+1 56% | 0.073-21% | 0.073-49% | 0.073+93% |
7 | 0.251-16% | 0.251-19% | 0.251-90% | 0.251-31% |
10 | 0.452+3% | 0.452-10% | 0.452+24% | 0.452+25% |
11 | 0.260+8% | 0.260+45% | 0.260+25% | 0.260+35% |
18 | 0.554+5% | 0.554-15% | 0.554+10% | 0.554+19% |
19 | 0.287+4% | 0.287-11% | 0.287 | 0.287+20% |
20 | 0.209+1% | 0.209-6% | 0.209+6% | 0.209+20% |
22 | 0.134+3% | 0.134+31% | 0.134+17% | 0.134+29% |
27 | 0.758+5% | 0.758-21% | 0.758-4% | 0.758+19% |
46 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 |
3.非共有峰面积
将8批藿香正气软胶囊供试品图谱中非共有峰总面积进行统计,结果见表6。结果表明,非共有峰总面积占总峰面积<10%,符合藿香正气软胶囊指纹图谱检测标准(草案)的要求。
表6 非共有峰总面积占总峰面积百分比
样品号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
非共有峰总面积占总峰面积百分比(%) | 5.32 | 6.16 | 4.53 | 6.98 | 4.01 | 8.21 | 8.48 | 6.43 |
4.相似度计算
以藿香正气软胶囊指纹图谱检测标准(草案)中指纹图谱共有模式(平均失量)为参照,通过相关系数与夹角余弦两种算法进行相似度计算。
8批藿香正气软胶囊供试品检测数据及相似度计算结果见表7、表8,结果表明,批号为F292021、2920098、D292014三批供试品图谱与指纹图谱共有模式(平均失量)间的相似度<0.9,不符合要求;其它各批供试品图谱与指纹图谱间的相似度>0.9,均符合要求。
表7 8批藿香正气软胶囊供试品检测数据
峰号 | 样品号 | ||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 指纹图谱 | |
1 | 0.0944 | 0.0880 | 0.0569 | 0.0880 | 0.0876 | 0.0725 | 0.0284 | 0.0162 | 0.0820 |
2 | 0.1008 | 0.0875 | 0.0582 | 0.0445 | 0.0866 | 0.0296 | 0.0183 | 0.0583 | 0.0372 |
3 | 0.0087 | 0.0109 | 0.0045 | 0.0063 | 0.0085 | 0.0054 | 0.0110 | 0.0027 | 0.0062 |
4 | 0.0724 | 0.0636 | 0.0437 | 0.0168 | 0.0171 | 0.0328 | 0.0196 | 0.0849 | 0.0344 |
5 | 0.0471 | 0.0482 | 0.0207 | 0.0168 | 0.0098 | 0.0098 | 0.0457 | 0.0162 | 0.0171 |
6 | 0.0466 | 0.0402 | 0.0352 | 0.0083 | 0.0156 | 0.0254 | 0.0077 | 0.0146 | 0.0232 |
7 | 0.2255 | 0.1861 | 0.1375 | 0.1302 | 0.0979 | 0.1045 | 0.0123 | 0.0715 | 0.1288 |
8 | 0.0298 | 0.0246 | 0.0214 | 0.0152 | 0.0231 | 0.0130 | 0.0054 | 0.0239 | 0.0129 |
9(S) | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 | 1.0000 |
10 | 0.5052 | 0.4663 | 0.2424 | 0.2237 | 0.2175 | 0.2100 | 0.2765 | 0.2351 | 0.2324 |
11 | 0.2287 | 0.2373 | 0.1273 | 0.1310 | 0.1309 | 0.1951 | 0.1597 | 0.1464 | 0.1344 |
12 | 0.0109 | 0.0098 | 0.0087 | 0.0126 | 0.0032 | 0.0078 | 0.0089 | 0.0043 | 0.0100 |
13 | 0.0167 | 0.0126 | 0.0120 | 0.0213 | 0.0115 | 0.0155 | 0.0177 | 0.0256 | 0.0168 |
14 | 0.0869 | 0.0809 | 0.0362 | 0.0379 | 0.0307 | 0.0524 | 0.0854 | 0.0587 | 0.0457 |
15 | 0.0334 | 0.0272 | 0.0190 | 0.0254 | 0.0172 | 0.0044 | 0.0000 | 0.0151 | 0.0147 |
16 | 0.1187 | 0.1187 | 0.0648 | 0.0723 | 0.0525 | 0.0511 | 0.0591 | 0.0556 | 0.0676 |
17 | 0.2020 | 0.2061 | 0.0961 | 0.1366 | 0.0970 | 0.1036 | 0.1555 | 0.1056 | 0.1244 |
18 | 0.4523 | 0.4528 | 0.2222 | 0.2876 | 0.2695 | 0.2431 | 0.2997 | 0.2733 | 0.2827 |
19 | 0.2394 | 0.2356 | 0.1236 | 0.1440 | 0.1385 | 0.1323 | 0.1417 | 0.1438 | 0.1472 |
20 | 0.1802 | 0.1845 | 0.0962 | 0.1062 | 0.0979 | 0.1020 | 0.1095 | 0.1040 | 0.1071 |
21 | 0.0354 | 0.0381 | 0.0210 | 0.0320 | 0.0190 | 0.0212 | 0.0251 | 0.0192 | 0.0276 |
22 | 0.1199 | 0.1289 | 0.0665 | 0.0694 | 0.0644 | 0.0908 | 0.0776 | 0.0722 | 0.0695 |
23 | 0.1101 | 0.1144 | 0.0636 | 0.0662 | 0.0833 | 0.1296 | 0.1499 | 0.1064 | 0.0880 |
24 | 0.2229 | 0.2126 | 0.1104 | 0.0744 | 0.0425 | 0.2480 | 0.3277 | 0.2588 | 0.1621 |
25 | 0.0542 | 0.0641 | 0.0264 | 0.0259 | 0.0219 | 0.0252 | 0.0428 | 0.0257 | 0.0270 |
26 | 0.1223 | 0.1237 | 0.0786 | 0.0756 | 0.0762 | 0.0834 | 0.0849 | 0.0747 | 0.0805 |
27 | 0.6622 | 0.6858 | 0.3793 | 0.3838 | 0.3703 | 0.3091 | 0.3603 | 0.3745 | 0.3892 |
28 | 0.0315 | 0.0314 | 0.0183 | 0.0494 | 0.0160 | 0.0213 | 0.0182 | 0.0162 | 0.0414 |
29 | 0.0191 | 0.0202 | 0.0097 | 0.0107 | 0.0119 | 0.0096 | 0.0165 | 0.0155 | 0.0104 |
30 | 0.0359 | 0.0363 | 0.0336 | 0.0631 | 0.0591 | 0.0350 | 0.0370 | 0.0197 | 0.0438 |
31 | 0.0153 | 0.0165 | 0.0069 | 0.0495 | 0.0044 | 0.0279 | 0.0198 | 0.0110 | 0.0278 |
32 | 0.0319 | 0.0343 | 0.0169 | 0.0746 | 0.0121 | 0.0438 | 0.0233 | 0.0160 | 0.0560 |
33 | 0.0097 | 0.0095 | 0.0061 | 0.0216 | 0.0038 | 0.0123 | 0.0142 | 0.0070 | 0.0132 |
34 | 0.0173 | 0.0162 | 0.0108 | 0.0083 | 0.0073 | 0.0045 | 0.0032 | 0.0044 | 0.0082 |
35 | 0.0127 | 0.0158 | 0.0095 | 0.0093 | 0.0110 | 0.0086 | 0.0082 | 0.0074 | 0.0089 |
36 | 0.0172 | 0.0218 | 0.0111 | 0.0313 | 0.0087 | 0.0092 | 0.0103 | 0.0069 | 0.0232 |
37 | 0.0487 | 0.0350 | 0.0894 | 0.0230 | 0.1623 | 0.0225 | 0.0198 | 0.0702 | 0.0264 |
38 | 0.0162 | 0.0187 | 0.0101 | 0.0158 | 0.0113 | 0.0071 | 0.0092 | 0.0125 | 0.0135 |
39 | 0.0156 | 0.0164 | 0.0085 | 0.0075 | 0.0083 | 0.0096 | 0.0078 | 0.0101 | 0.0078 |
40 | 0.0795 | 0.0817 | 0.1223 | 0.0300 | 0.1502 | 0.0454 | 0.0822 | 0.1175 | 0.0482 |
41 | 0.0531 | 0.0352 | 0.1001 | 0.0063 | 0.2355 | 0.0191 | 0.0285 | 0.0731 | 0.0209 |
42 | 0.3314 | 0.1235 | 0.7339 | 0.0241 | 1.9485 | 0.0779 | 0.0739 | 0.4279 | 0.1029 |
43 | 0.1392 | 0.1522 | 0.1887 | 0.0495 | 0.2865 | 0.0888 | 0.1479 | 0.2028 | 0.0845 |
44 | 0.6115 | 0.4219 | 1.0802 | 0.1835 | 1.0999 | 0.2127 | 0.2976 | 0.8266 | 0.3079 |
45 | 0.0824 | 0.0740 | 0.1096 | 0.0397 | 0.1297 | 0.0654 | 0.0821 | 0.0826 | 0.0624 |
46 | 0.9489 | 0.9381 | 0.5129 | 0.4613 | 0.4657 | 0.5171 | 0.4932 | 0.4159 | 0.5200 |
47 | 0.2097 | 0.2312 | 0.1597 | 0.1728 | 0.0748 | 0.2819 | 0.3740 | 0.2769 | 0.2436 |
48 | 0.0384 | 0.0347 | 0.0254 | 0.0062 | 0.0088 | 0.0187 | 0.0472 | 0.0437 | 0.0161 |
49 | 0.0219 | 0.0203 | 0.0135 | 0.0064 | 0.0091 | 0.0266 | 0.0322 | 0.0276 | 0.0144 |
表8 相似度计算结果
样品号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 指纹图谱 |
相关系数 | 0.969 | 0.978 | 0.684 | 0.967 | 0.408 | 0.967 | 0.936 | 0.795 | 1.000 |
夹角余弦 | 0.980 | 0.985 | 0.776 | 0.980 | 0.546 | 0.980 | 0.961 | 0.866 | 1.000 |
5.聚类分析
为了更有效的对藿香正气软胶囊供试品的批间质量进行分析比较,将天津中新药业集团股份有限公司达仁堂制药厂提供的实施例1和2中全部18批藿香正气软胶囊供试品(实施例2中的1-8号供试品编号在此变更为11-18),对其检测数据进行聚类分析,聚类分析方法采用中位数失量与欧氏距离平方法进行,采用SPSS软件实现,分析结果见图3。图3显示,第一步1~10、14、16、17号样品聚为一类,11、12号样品聚为一类,13、18号样品聚为一类,15号样品独自成一类;第二步,11、12号样品与其它各批样品(除13、15、18号样品外)聚为一类;第三步,除15号样品外,其它各批样品聚为一类;从聚类合并的距离尺度上,可以看出15号样品与其它各批样品的差距最大,然后是13、18号样品与其它各批样品存在差距。结果表明,聚类分析结果与相似度计算结果一致,13号样品(批号为F292021)、15号样品(批号为2920098)、18号样品(批号为D292014)与其它各批样品存在差异。
6.图谱考察
为了找出差异存在的原因,将3号样品(批号为F292021,图4)、5号样品(批号为2920098,图5、8号样品(批号为D292014,图6)的供试品图谱与藿香正气软胶囊指纹图谱检测标准(草案)中对照指纹图谱(代表性样品,批号为2920062)进行图谱比较分析。结果表明,3号样品(批号为F292021)、5号样品(批号为2920098)、8号样品(批号为D292014)的供试品图谱与藿香正气软胶囊指纹图谱检测标准(草案)中对照指纹图谱(代表性样品,批号为2920062)间的差异,主要来源于图谱中42号峰、44号峰与46号峰(广藿香醇)间的相对峰值比。
7.相似度再计算
为了考察42号峰、44号峰对相似度影响的大小程度,将42号峰、44号峰剔除,进行相似度再计算(见表9、表10)。结果表明,通过剔除42号峰、44号峰,相关系数法与夹角余弦法两种算法计算,相似度结果均>0.90;结果证明,42号峰、44号峰是造成批号为F292021、2920098、D292014三批供试品图谱与指纹图谱间存在差异的主要因素。
表9 相似矩阵(相关系数法)
批号 | F292021 | 2920098 | D292014 | 指纹图谱 |
F292021 | 1.000 | 0.978 | 0.976 | 0.981 |
2920098 | 0.978 | 1.000 | 0.941 | 0.933 |
D292014 | 0.976 | 0.941 | 1.000 | 0.977 |
指纹图谱 | 0.981 | 0.933 | 0.977 | 1.000 |
表10 相似矩阵(夹角余弦法)
批号 | F292021 | 2920098 | D292014 | 指纹图谱 |
F292021 | 1.000 | 0.984 | 0.982 | 0.986 |
2920098 | 0.984 | 1.000 | 0.957 | 0.951 |
D292014 | 0.982 | 0.957 | 1.000 | 0.983 |
指纹图谱 | 0.986 | 0.951 | 0.983 | 1.000 |
8.谱峰归属
经谱库检索,42号峰为苍术醇(Hinesol)、44号峰为β-桉叶油醇(beta-Eudesmol)。苍术醇与β-桉叶油醇是苍术根茎中含有的主要化学成份,因此,认为42号峰、44号峰来源于藿香正气软胶囊处方中的药味-苍术。
五.结论
通过指纹图谱分析、相似度计算、聚类分析,证明批号为F292021、2920098、D292014三批供试品图谱与指纹图谱间存在差异。
通过图谱考察、相似度再计算、谱峰归属,发现造成批号为F292021、2920098、D292014三批供试品图谱与指纹图谱间存在差异的主要因素为来源于苍术中的主要化学成份苍术醇与β-桉叶油醇。
介于以上分析结果,建议在生产过程中应该对苍术的质量进行控制。
Claims (7)
1.一种藿香正气软胶囊指纹图谱的测定方法,其特征在于包括以下步骤:
(a)供试品的制备:取藿香正气软胶囊内容物,置容量瓶中,加有机溶剂溶解,定容,即为供试品;
(b)参照物溶液的制备:精密量取有机溶剂,作为参照物溶液(内标);
(c)色谱条件:色谱柱为弹性石英毛细管柱,聚硅氧烷柱为固定相;程序温度:初始温度40~100℃,以每分钟2~6℃的速率升温至230~280℃,气化室温度为230~280℃,接口温度为230~280℃,质荷比范围为10~1000;
(d)测定方法:采用气质联用测定;吸取供试品溶液,注入气相色谱-质谱联用仪,测定,记录1小时色谱图。广藿香醇峰面积作为1,计算峰面积相对比值。
2.根据权利要求1所述的藿香正气软胶囊指纹图谱的测定方法,其特征在于:所述的(a)供试品的制备中有机溶剂选自石油醚、正己烷、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯或二甲苯。
3.根据权利要求1所述的藿香正气软胶囊指纹图谱的测定方法,其特征在于:所述的(b)参照物溶液的制备中有机溶剂选环己酮、正十二烷、正十三烷、正十四烷、正十六烷或正十八烷中的一种。
4.一种藿香正气软胶囊指纹图谱的测定方法,其特征在于包括以下步骤:
(a)供试品的制备:取藿香正气软胶囊内容物约10g,精密称定,加正己烷2ml,缓缓加热至沸,并保持微沸3小时,放冷;再用正己烷定容至5ml,混匀,即为供试品;
(b)参照物溶液的制备:精密量取正十四烷适量,加正己烷制成每1ml含15mg的溶液,作为参照物溶液;
(c)色谱条件:色谱柱为弹性石英毛细管柱,交联50%苯基甲基聚硅氧烷柱为固定相;程序温度:初始温度60℃,以每分钟4℃的速率升温至110℃,再以每分钟1℃的速率升温至120℃,再以每分钟5℃的速率升温至180℃,最后以每分钟8℃的速率升温至250℃,并保持20min;气化室温度为250℃,接口温度为250℃,离子源(EI)温度为200℃;分流比为50∶1;检测器电压为1.2kV,质荷比范围为33~500;
(d)测定方法:采用气质联用测定;吸取供试品溶液,注入气相色谱-质谱联用仪,测定,记录1小时色谱图;供试品指纹图谱中正十四烷参照物峰为S峰,计算相对保留时间;广藿香醇峰面积作为1,计算峰面积相对比值。
5.根据权利要求4所述的藿香正气软胶囊的指纹图谱测定方法,其特征在于:所述藿香正气软胶囊的指纹图谱中有49个特征峰,其中单峰面积超过总峰面积5%的吸收峰有11个,分别为:
1号峰,相对保留时间0.386,RSD%0.44
2号峰,相对保留时间0.429,RSD%0.34
7号峰,相对保留时间0.803,RSD%0.16
10号峰,相对保留时间1.067,RSD%0.11
11号峰,相对保留时间1.158,RSD%0.17
18号峰,相对保留时间1.384,RSD%1.16
19号峰,相对保留时间1.498,RSD%0.27
20号峰,相对保留时间1.512,RSD%0.27
22号峰,相对保留时间1.559,RSD%0.26
27号峰,相对保留时间1.748,RSD%0.10
46号峰,相对保留时间2.340,RSD%0.58。
6.一种藿香正气软胶囊的质量控制方法,其特征在于:将藿香正气软胶囊采用权利要求4所述的测定方法测定,将待测产品指纹图谱与所述指纹图谱进行比对,相似度在90~100%,认为所述待测产品的质量合格。
7.一种藿香正气软胶囊,其特征在于,将其采用权利要求4所述的测定方法测定,所得指纹图谱有有49个特征峰,分别为:
1号峰 相对保留时间0.386 RSD%0.44
2号峰 相对保留时间0.429 RSD%0.34
3号峰 相对保留时间0.461 RSD%0.39
4号峰 相对保留时间0.565 RSD%0.18
5号峰 相对保留时间0.576 RSD%0.28
6号峰 相对保留时间0.791 RSD%0.13
7号峰 相对保留时间0.803 RSD%0.16
8号峰 相对保留时间0.847 RSD%0.10
10号峰 相对保留时间1.067 RSD%0.11
11号峰 相对保留时间1.158 RSD%0.17
12号峰 相对保留时间1.175 RSD%0.19
13号峰 相对保留时间1.212 RSD%0.19
14号峰 相对保留时间1.221 RSD%0.19
15号峰 相对保留时间1.286 RSD%0.23
16号峰 相对保留时间1.308 RSD%0.14
17号峰 相对保留时间1.348 RSD%0.22
18号峰 相对保留时间1.384 RSD%0.16
19号峰 相对保留时间1.498 RSD%0.27
20号峰 相对保留时间1.512 RSD%0.27
21号峰 相对保留时间1.526 RSD%0.26
22号峰 相对保留时间1.559 RSD%0.26
23号峰 相对保留时间1.604 RSD%0.39
24号峰 相对保留时间1.682 RSD%0.12
25号峰 相对保留时间1.695 RSD%0.10
26号峰 相对保留时间1.709 RSD%0.09
27号峰 相对保留时间1.748 RSD%0.10
28号峰 相对保留时间1.802 RSD%0.18
29号峰 相对保留时间1.822 RSD%0.15
30号峰 现对保留时间1.837 RSD%0.20
31号峰 相对保留时间1.873 RSD%0.19
32号峰 相对保留时间1.884 RSD%0.20
33号峰 相对保留时间1.906 RSD%0.24
34号峰 相对保留时间1.917 RSD%0.24
35号峰 相对保留时间1.935 RSD%0.25
36号峰 相对保留时间1.971 RSD%0.34
37号峰 相对保留时间1.996 RSD%0.32
38号峰 相对保留时间2.127 RSD%0.33
39号峰 相对保留时间2.135 RSD%0.31
40号峰 相对保留时间2.225 RSD%0.40
41号峰 相对保留时间2.237 RSD%0.39
42号峰 相对保留时间2.248 RSD%0.40
43号峰 相对保留时间2.283 RSD%0.39
44号峰 相对保留时间2.294 RSD%0.41
45号峰 相对保留时间2.316 RSD%0.44
46号峰 相对保留时间2.340 RSD%0.38
47号峰 相对保留时间2.668 RSD%0.38
48号峰 相对保留时间2.683 RSD%0.59
49号峰 相对保留时间2.887 RSD%0.62。
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