CN101129377A - 一种抗疟疾复方药 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗疟疾复方药配方，按重量份包含下列组分和含量：双氢青蒿素或其同类药物1份、磷酸哌喹8～12份、甲氧苄啶0～5份。本发明配方相对于专利CN1135974C中相应磷酸哌喹配方复燃率低。

Description

一种抗疟疾复方药
技术领域
本发明涉及一种抗疟疾复方药，该药用于治疗和预防恶性疟疾和其他类型疟疾。
背景技术
中国专利CN1135974C公开了一种“抗疟药新药复方双氢青蒿素”，该复方双氢青蒿素的组分和含量为双氢青蒿素1份、哌喹或其磷酸盐3～7份、甲氧苄啶0～5份。该复方对恶性疟、间日疟具有作用速度快、近期复燃率低的优点。在临床实际运用该复方配方：双氢青蒿素(DATM)+磷酸哌喹(PQP)+甲氧苄啶(TMP)治疗疟疾时中出现了复燃率不稳定的情况。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种复燃率低的抗疟疾复方药组方。
本发明抗疟疾复方药，按重量份包含下列组分和含量：
双氢青蒿素或其同类药物    1份
磷酸哌喹                  8～12份
甲氧苄啶                  0～5份。
所述双氢青蒿素的同类药物是指青蒿素及其衍生物，如选自青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚中的任意一种。此类药物在体内最终转化为双氢青蒿素而发挥杀灭原虫的作用。
为了完善该复方，我们对复方中三组分比例做了新的研究，将三个单方双氢青蒿素、磷酸哌喹、甲氧苄啶，复方I(DATM+PQP+TMP，比例为1∶3～7∶0～5)、复方II(DATM+PQP+TMP，比例为1∶8～12∶0～5)抗鼠疟的近期疗效进行对比研究，确定了双氢青蒿素、磷酸哌喹和甲氧苄啶三组分恰当的配方剂量，解决了专利CN1135974C中复方双氢青蒿素复燃率不稳定的问题。
本发明药物剂型为片剂。片剂的辅料包括填充剂、粘和剂、崩解剂和润滑剂。
所述填充剂选自乳糖、淀粉、糊精、羟丙基纤维素、糖粉、甘露醇和预胶化淀粉中的至少一种，优选淀粉和羟丙基纤维素。
所述粘合剂选自水、乙醇、淀粉、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和糖浆中的至少一种，优选羟丙甲纤维素。
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的至少一种，优选羧甲基淀粉钠。
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇中的至少一种，优选硬脂酸镁。
所述复方双氢青蒿素片剂还包含水溶性薄膜衣材料以制成薄膜衣片，优选欧巴代I。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
1.实验材料
1.1药物
1.1.1双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，分子式C15H25O5简称DATM缩写为D)含量599.2％，批号050402，四川三奇制药有限公司生产。
1.1.2磷酸哌喹(Piperaquine phosphate，分子式C29H32Cl2N6·4H3PO4·4H2O简称PQP缩写为P)含量≥99.5％，批号050751，上海中西药业股份有限公司。
1.1.3甲氧苄啶(Trimethoprim，分子式C14H18N4O3，简称TMP缩写为T)含量≥99.5％，批号050904，山东寿光富康制药有限公司。
1.1.4复方I(双氢青蒿素∶磷酸哌喹∶甲氧苄啶为1∶3～7∶0～5，简称DATM+PQP+TMP)，批号050602，重庆通和药业有限公司生产。
1.1.5复方II(双氢青蒿素∶磷酸哌喹∶甲氧苄啶为1∶8～12∶0～5，简称DATM+PQP+TMP)，批号050703，重庆通和药业有限公司生产。
以上各种药物均以50％聚乙醇配成悬浊液，其浓度根据剂量确定。
1.2动物
1.2.1小鼠
小鼠ICR、屏障系小鼠，SPF级合格证号：川实动物质04-16(59)，由四川省医学科学院四川省人民医院实验动物研究所提供。体重18～22g，雌雄合用。实验时分笼饲养，每笼5只，全部块状饲料饲养，自动取食，自由饮水。实验室符合屏障系统。使用许可证号：川实动管会04-058、人工光照12小时明、12小时暗。实验控制为18～20℃，相对湿度为40～60％。
1.2.2疟原虫
伯氏鼠疟原虫K-173敏感菌株，引自英国，由军事医学科学院第5所提供，批号060920。
1.3数据处理，计数资料用X2(2×2)检验，计量资料用t检验，用EXCEL软件进行数据分析。
2.方法
2.1对伯氏鼠疟原虫K-173作用速度的比较
受试鼠接种1×107个被感染伯氏鼠疟原虫K-173的红细胞(RBC)、当接种鼠血中原虫RBC感染率达10％左右的小鼠50只，按感染率高低随机分为5组，每组10只，雌雄兼用。分组后，第1组静脉注射(ig)DATM、第2组igPQP、第3组igTMP、第4组ig复方I(DATM+PQP+TMP，1∶3～7∶0～5)、第5组ig复方II(DATM+PQP+TMP，1∶8～12∶0～5)，各组ig剂量均为100mg.kg-1，各组ig给药后每间隔6小时血检1次，连续观察原虫下降速度。
结果如表1。
表1各组方ig100mg.kg-1对伯氏鼠疟原虫K-173的作用速度比较
  组别剂量MKD×1   DATM100   PQP100   TMP100   复方I100   复方II100
  药后时间(h)   寄生率(％)X±SD   减虫率(％)X±CV   寄生率(％)X±SD   减虫率(％)X±CV   寄生率(％)X±SD   减虫率(％)X±CV   寄生率(％)X±SD   减虫率(％)X±CV   寄生率(％)X±SD   减虫率(％)X±CV
  药前061218243036424854   8.3±0.839.2±1.045.3±0.521.7±0.170.8±0.110.1±0.010.0±0.00   100.0±9.9110±11.369.7±8.921.0±9.710.5±12.52.30±0.050.00±0.00   8.49±1.0210.2±1.258.1±0.974.87±0.781.48±0.170.43±0.070.17±0.080.00±0.00   100.±12.0121.±12.295.3±12.857.4±16.017.4±11.65.10±0.22.0±0.040.00±0.00   8.38±0.758.94±0.726.74±0.675.10±0.343.49±0.181.85±0.150.85±0.080.34±0.130.07±0.070.00±0.00   100.0±8.1106.7±8.180.4±9.960.9±6.741.6±5.222.1±8.110.1±9.41.1±0.120.35±0.010.00±0.00   8.94±1.59.78±1.76.42±1.01.56±0.160.66±0.120.22±0.080.00±0.00   100±16.8109.4±17.371.8±16.218.9±15.67.4±1.72.50±3.640.00±0.00   8.60±1.2810.0±1.056.44±0.891.65±0.240.77±0.080.24±0.030.00±0.00   100±14.9116.±10.574.9±13.929.2±14.39.0±12.02.80±13.40.00±0.00
*CT60*CT90   16.4828.17   20.9333.49   23.6841.70   16.3427.96   17.3128.62
*CT50为半数减虫率时间*CT90为90％减虫时间
Figure A20071009258500051
从表1可见：分别igDATM、PQP、TMP各100mg.kg-1，对受感染伯氏鼠疟原虫小鼠血中原虫清除速度，以DATM为最快，TMP较慢，PQP居中；ig复方I、复方II各100mg.kg-1，两者对伯氏鼠疟原虫清除速度相近，复方II对原虫的清除速度略比复方I的作用速度快，但两种复方对血中原虫清除速度无显著差别。
2.2各组方对伯氏鼠疟原虫K-173感染动物的抗复燃试验
取感染伯氏鼠疟原虫K-173小鼠420只，每只腹腔注射1×107个被伯氏鼠疟原虫K-173感染的红细胞，感染后72小时，按寄生率高低随机分为14组，实验先后分4批进行，每批各组选用感染小鼠7～8只，每组选用鼠数30只。分组：第1组为对照组感染后不给药，ig50％聚乙二醇200药物配制液20ml(kg.次)-1；第2、3组igTMP；第4、5组igPQP；第6、7组igDATM；第8、9组ig复方I，第10、11组ig复方I。以上11组中除对照组外，其余每2组ig1个药物，均设低、高2个剂量组，低剂量组的剂量为与人的等效剂量，高剂量组的剂量为与人等效量的4倍。第12、13、14组ig复方II，剂量分别为等效量的1、2、4倍3个剂量组。给药次数均为4次2天。给药法：分组当天，首次ig后间隔6小时再ig1次，以首次给药后24、48小时各给药1次，末次给药后，连续记录观察60天。但首次给药后72小时内死亡鼠不做观察对象，观察期间，间隔5天取尾尖血涂薄血片，检查有无原虫再现。每天记录小鼠死亡，60天计算各组的存活率、复燃天数、复燃率，结果如表2。前30天间隔5天、后30天间隔10天称体重1次，以药前平均体重为100％，计算各时段平均体重变化率(％)，结果如表3。
表2各组动物连续观察60天的复燃及存活状况
Figure A20071009258500061
*2只死亡鼠血检未见原虫，系后期其他感染而死，不属复燃死亡表2结果表明，在等效剂量倍数相同的情况下，复方I和复方II对感染伯氏鼠疟原虫K-173小鼠60天的复燃率均比单方低，且平均复燃时间延长，证明采用复方用药有助于克服青蒿素类药物近期复燃率高的缺点。
两种复方4倍临床等效剂量下的复燃率与PQP4倍临床等效剂量的结果相近，说明三组方的抗复燃作用主要来自于PQP。
在4倍临床等效剂量下的复方II对伯氏鼠疟原虫感染小鼠60天的复燃率为0，而4倍临床等效剂量下复方I仍有复燃现象，其复燃率与2倍等效剂量的复方II结果相近。复方I对感染伯氏鼠疟原虫K-173的小鼠的治疗有复燃现象，即使剂量加大到临床有效量4倍后仍可见原虫再现。表明复方II的抗复燃效果明显优于复方I。
复方II配比优良，在快速杀灭疟原虫和抗复燃方面发挥了重要作用。既保持了传统青蒿素类药物快速杀灭原虫、控制发病症状快的优点，又克服了近期复燃率高的缺点，使疟疾得到快速、有效的治疗，并保持在治疗规定时间段内不复发，比单方和复方I效果更佳。复方I不能彻底克服伯氏鼠疟原虫K-173再燃，小鼠60天内总有少数动物血中原虫再现，而加大三组分中PQP的份量可以推迟复燃并降低复燃率。研究表明：新配比的复方II无论用临床等效剂量或增加用量，它对伯氏鼠疟原虫K-173感染小鼠血中原虫再现都明显低于其它组方。提示三组方中提高磷酸哌喹的量，在组方中能起到增效作用，保证其复燃率低的稳定性。
从表3可见：模型组动物体重，随原虫密度增高，体重不断下降。而给药各组动物随着原虫密度的降低，体重不断增加。复方II各组动物的体重随剂量增加，体重恢复明显高于单方和复方I各组。
表3不同剂量各组方对感染伯氏鼠疟原虫K-173小鼠60天内体重的影响
  组别剂量(MKD×4) 0d 3d 6d 9d 12d 15d 20d 25d 35d 45d 60d
  对照组ig药配液(20ml.kg)   24.08±3.78   24.38±4.37   23.14±4.20   17.55±3.46
TMP16..4   23.46±3.68   27.17±2.76   24.52±2.27   20.00±1.56   17.00±3.82   18.53±0.66   19.00±0.56 20.1±0.85   24.3±4.67   25.3±4.67 26.6±1.98
TMP65.8   23.62±3.11   24.38±3.82   22.16±3.95   18.43±3.31   24.89±6.71   27.42±8.10   26.05±4.69   34.08±3.24   35.02±4.23   37.64±6.49 37.1±0.99
PQP58.7   25.19±4.88   26.85±5.85   29.59±6.04   26.97±3.87   32.22±8.58   22.3±11.01   32.25±8.76   38.79±7.34   37.43±6.45   39.28±7.83   33.5±10.54
PQP234.9   24.21±3.45   23.93±4.26   26.21±4.79   27.08±4.17   31.89±3.32   32.44±5.02   32.91±5.47   36.39±5.94   34.68±3.99   38.51±4.39 39.2±4.1
DATM5.87   23.89±3.91   24.91±5.09   35.4±5.09   20.56±3.37   25.73±5.52   25.33±7.16   28.61±5.52   33.59±4.57   37.0±4.01   38.01±5.31   39.35±6.22
DATM23.5   24.18±3.81   26.14±6.33   27.98±4.62   24.40±5.12   25.76±5.39   26.04±8.26   32.24±7.96   39.48±2.80   40.48±3.78   42.13±3.78   42.15±2.34
复方I66   24.41±4.13   24.97±4.91   27.88±4.95   26.86±3.76   30.73±5.91   30.25±5.40   32.56±3.89   37.84±7.07   37.28±6.74   38.68±6.94   33.83±3.71
复方I264   24.83±4.72   23.78±6.40   26.88±7.33   24.61±6.71   31.11±6.64   31.4±6.95   31.42±6.45   35.61±7.58   35.88±8.54   35.38±6.86   37.55±2.62
复方II81   24.84±3.77   24.92±4.93   27.09±5.48   26.62±3.52   32.63±5.03   33.49±4.96   33.26±4.58   36.28±6.36   36.0±6.10   41.45±4.57 38.7±3.62
复方II162   24.62±3.71   23.01±4.35   25.96±5.02   26.75±4.31   31.38±3.86   32.36±4.85   33.39±5.59   35.69±5.82   37.16±4.55   40.86±5.56   40.86±6.43
复方II324   24.72±3.94   26.47±4.85   28.45±5.17   28.19±2.59   34.5±3.66   33.63±5.67   34.85±4.38   39.51±2.68   38.94±3.54   44.57±4.54   44.57±7.68
实施例1
生产本发明药物1000片按下述配方取量：
双氢青蒿素        40g
磷酸哌喹          400g
甲氧苄啶          100g
淀粉              50g
羟丙基纤维素      25g
羟丙甲纤维素      6g
羧甲基淀粉钠      30g
硬脂酸镁          8g
欧巴代I           25g
将上述原辅料粉碎，过80～100目筛。先将甲氧苄啶与淀粉、羟丙基纤维素混合均匀，再与磷酸哌喹混匀，加入羟丙甲纤维素制软材，过12～16目筛，制粒、干燥、整粒。然后加入混合均匀的双氢青蒿素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，再充分混匀，压片。将欧巴代包衣料加入80％乙醇中，搅拌分散均匀，过100～120目筛备用。将药片投入到包衣锅中，滚动预热，包衣锅床温度为30～55℃下，用喷雾的方式将水溶性包衣溶液均匀地喷洒在片芯表面，经过锅床干燥，水溶性包衣材料便在片芯表面形成薄膜层，如此反复操作，直至形成薄膜衣。
实施例2
生产本发明药物1000片按下述配方取量：
青蒿素                 20g
磷酸哌喹               160g
乳糖                   40g
羧甲基纤维素钠         4g
预胶化淀粉             1g
硬脂酸                 4g
本片剂制备方法中磷酸哌喹直接与乳糖进行混合，且不包括包衣步骤，余与实施例1相同。

Claims (3)

1.一种抗疟疾复方药，其特征在于，按重量份包含下列组分和含量：
双氢青蒿素或其同类药物  1份
磷酸哌喹                8～12份
甲氧苄啶                0～5份。
2.根据权利要求1所述的一种抗疟疾复方药，其特征在于，所述双氢青蒿素的同类药物选自青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种抗疟疾复方药，其特征在于，所述药物剂型为片剂。
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