JP2017186381A - シアル酸欠乏を処置するための方法および製剤 - Google Patents

シアル酸欠乏を処置するための方法および製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】シアル酸欠乏を処置するための方法および製剤を提供すること。【解決手段】本発明は、延長放出製剤を含む、シアル酸欠乏を処置するための組成物および方法に関する。一局面において、シアル酸欠乏の処置を必要としている個体においてシアル酸欠乏を処置するための方法が提供され、この方法は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを経口投与する工程を含み、上記方法は、約４時間超の期間にわたり治療有効量のシアル酸を提供する。別の局面において、上記シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが、延長放出製剤中にある。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
この出願は、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｓｉａｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ」の２０１２年１月１８日に出願された米国仮出願第６１／５８８，０６９号および表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｓｉａｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ」の２０１２年１０月４日に出願された米国仮出願第６１／７０９，５４９号の優先権の利益を主張する。これらの出願の内容は、全ての目的のためにそれらの全体が参考として本明細書に援用される。
シアル酸（ＳＡ）は、正味の負電荷を有する糖である。シアル酸はＮ−グリカン、Ｏ−グリカン、およびスフィンゴ糖脂質（ガングリオシド）の末端分枝、ならびに時折ＧＰＩアンカーのキャッピング側鎖上に存在することが多い。細胞表面分子のシアル酸修飾は、多くの生物学的現象、例えば、タンパク質構造の安定性、細胞接着のレギュレーション、およびシグナル伝達において役割を果たしている。シアル酸欠乏障害、例えば、遺伝性封入体ミオパチー（Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｂｏｄｙ Ｍｙｏｐａｔｈｙ）（ＨＩＢＭまたは２型ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー（Ｎｏｎａｋａ ｍｙｏｐａｔｈｙ）、および縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（Ｄｉｓｔａｌ Ｍｙｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ Ｒｉｍｍｅｄ Ｖａｃｕｏｌｅｓ）（ＤＭＲＶ）は、シアル酸生成の低減からもたらされる臨床疾患である。
ＨＩＢＭは、シアル酸合成経路における生合成の欠陥によってもたらされる稀な常染色体劣性の神経筋障害である。Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．、２９巻：８３〜８７頁（２００１年）。疾患は通常、下垂足および緩徐進行性の筋力低下および萎縮など、２０歳から４０歳の間に顕在化する。患者は、下垂足によって歩くこと、握ること、手を使用すること、および嚥下における困難を患い得る。疾患は進行性であり、大部分の罹患している個体は、２０年から３０年以内に普通に生活できなくなり、車椅子での生活となる。処置は利用可能ではない。
イラン系ユダヤ人の遺伝的隔離集団の研究は、ＨＩＢＭと関連する変異を染色体９ｐ１２−１３に位置付けた。Ａｒｇｏｖら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６０巻：１５１９〜１５２３頁（２００３年）。原因となる変異は、ＨＩＢＭについて、二官能性酵素ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミン−２−エピメラーゼ／Ｎ−アセチルマンノサミンキナーゼ（ＧＮＥ／ＭＮＫ）をコードする遺伝子ＧＮＥにおいて同定された。Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．、２９巻：８３〜８７頁（２００１年）。ＤＭＲＶは、ＨＩＢＭに対する日本人の対立遺伝子バリアントである。Ｎｉｓｈｉｎｏら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、５９巻：１６８９〜１６９３頁（２００２年）。
ＧＮＥ／ＭＮＫの生合成ステップおよびフィードバックレギュレーションを、図１において描写する。複合糖質上のシアル酸の生成は、シアル酸へのＮ−アセチルグルコサミン（その担体ヌクレオチド糖ＵＤＰにコンジュゲートしている）の変換を必要とする。シアル酸はそれに続いて細胞核に入り、そこでそのヌクレオチド糖担体ＣＭＰとコンジュゲートし、ＣＭＰ−シアル酸が作製され、これは細胞におけるグリコシル化反応のためのドナー糖として使用される。ＣＭＰ−シアル酸は、ＧＮＥ／ＭＮＫ活性の公知のレギュレーターである。Ｊａｙら、Ｇｅｎｅ Ｒｅｇ． ＆ Ｓｙｓ． Ｂｉｏｌ．、３巻：１８１〜１９０頁（２００９年）。ＨＩＢＭを有する患者は、このシークエンスの最初の２ステップに関与するＧＮＥ／ＭＮＫ酵素によるシアル酸の生成における欠乏を有する。概ね２０のＧＮＥ変異が、異なる民族的背景からのＨＩＢＭ患者において報告されてきており、創始者効果がイラン系ユダヤ人および日本人において存在する。Ｂｒｏｃｃｏｌｉｎｉら、Ｈｕｍ． Ｍｕｔａｔ．、２３巻：６３２頁（２００４年）。
シアル酸の生成は変異が疾患をもたらす重要な理由であるため、経路における遺伝的閉鎖後の代謝物を置き換えることは、理論上は、シアル酸欠乏の症状を緩和することができる。Ｊａｙら、Ｇｅｎｅ Ｒｅｇ． ａｎｄ Ｓｙｓ． Ｂｉｏｌｏｇｙ、３巻：１８１〜１９０頁（２００９年）。しかし、実際には、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物をインビボで投与することは、重大な課題である。これらの化合物は並外れて急速なクリアランス速度を有し、代謝されることができる前に尿中に排泄される。
Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．（２００１年）２９巻：８３〜８７頁 Ｎｉｓｈｉｎｏら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００２年）５９巻：１６８９〜１６９３頁 Ｊａｙら、Ｇｅｎｅ Ｒｅｇ． ＆ Ｓｙｓ． Ｂｉｏｌ．（２００９年）３巻：１８１〜１９０頁
本発明は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを経口投与することを含む、それを必要としている個体においてシアル酸欠乏を処置するための方法を提供し、方法は、約４時間超の期間にわたり治療有効量のシアル酸を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、延長放出製剤中にある。本発明のいくつかの実施形態において、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、延長放出製剤および即時放出製剤の両方中にある。
本発明のいくつかの実施形態において、方法は、投薬間隔の間の定常状態において、少なくとも約０．１１ｍｃｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎシアル酸を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、方法は、投薬間隔の間の定常状態において、少なくとも約０．１６ｍｃｇ／ｍｌのシアル酸の平均血漿濃度を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、方法は、投薬間隔の間の定常状態において、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの投与の前の個体におけるシアル酸の平均血漿濃度より少なくとも約５０％高いシアル酸の平均血漿濃度を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、方法は、空腹条件下で投与されたときより、摂食条件下で延長放出製剤が投与されたときに、改善された吸収プロファイルを提供する。
方法のいくつかの実施形態において、シアル酸欠乏は、シアル酸欠乏と関連するミオパチーである。
方法のいくつかの実施形態において、シアル酸欠乏は、シアル酸欠乏と関連するミオパチーである。いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏と関連するミオパチーは、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）である。
方法のいくつかの実施形態において、延長放出製剤は、固体マトリックス形態にある。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
シアル酸欠乏の処置を必要としている個体においてシアル酸欠乏を処置するための方法であって、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを経口投与する工程を含み、前記方法は、約４時間超の期間にわたり治療有効量のシアル酸を提供する、方法。
（項目２）
前記シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが、延長放出製剤中にある、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが、延長放出製剤および即時放出製剤の両方の中にある、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが、１日当たり１つまたは複数の投薬間隔を有する規則的な投薬スケジュールで投与される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが、１日３回投与される、項目４に記載の方法。
（項目６）
約８時間超の期間にわたり治療有効量のシアル酸を提供する、項目５に記載の方法。
（項目７）
約１２時間超の期間にわたり治療有効量のシアル酸を提供する、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記投薬間隔の間の定常状態において少なくとも約０．１１ｍｃｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎシアル酸を提供する、項目５に記載の方法。
（項目９）
前記投薬間隔の間の定常状態において少なくとも約０．１６ｍｃｇ／ｍｌのシアル酸の平均血漿濃度を提供する、項目５に記載の方法。
（項目１０）
前記投薬間隔の間の定常状態において、前記シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの前記投与の前の前記個体におけるシアル酸の平均血漿濃度より少なくとも約５０％高いシアル酸の平均血漿濃度を提供する、項目５に記載の方法。
（項目１１）
前記投薬間隔の間のシアル酸の最小血漿濃度が、前記投薬間隔の間の最大血漿濃度の少なくとも約３５％となるような、定常状態におけるシアル酸の血漿濃度プロファイルを提供する、項目５に記載の方法。
（項目１２）
前記延長放出製剤が、摂食条件下で投与されるとき、空腹条件下で投与されるときよりも改善された吸収プロファイルを提供する、項目５に記載の方法。
（項目１３）
空腹状態において決定した平均Ｃｍａｘが、摂食状態において決定した平均Ｃｍａｘより高い、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
摂食状態において決定した平均Ｔｍａｘが、空腹状態において決定した平均Ｔｍａｘより高い、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
総量約６５０ｍｇ〜約１２０００ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが、１日当たり投与される、項目５に記載の方法。
（項目１６）
総量約１９５０ｍｇ〜約１２０００ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルが、１日当たり投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記シアル酸欠乏が、シアル酸欠乏と関連するミオパチーである、項目１に記載の方法。
（項目１８）
シアル酸欠乏と関連する前記ミオパチーが、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、埜中ミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記延長放出製剤が、固体マトリックス形態にある、項目２に記載の方法。
（項目２０）
前記固体マトリックス形態が、圧縮錠剤である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記延長放出製剤が、
約２５％〜約５０％ｗ／ｗのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル；
約２０％〜約４０％ｗ／ｗの１種もしくは複数種の水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーまたは１種もしくは複数種のヒドロゲル形成ポリマー；
約１５％〜約３０％ｗ／ｗの１種または複数種のアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成ポリマー；および
約３％〜約８％ｗ／ｗの１種もしくは複数種の親水コロイドポリマーまたは１種もしくは複数種のカチオン性ポリマー
を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記延長放出製剤が、
約２５％〜約５０％ｗ／ｗのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル；
約２０％〜約３０％ｗ／ｗのヒプロメロース；
約３％〜約８％ｗ／ｗのカラギーナン；および
約２０％〜約２５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム
を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記延長放出製剤が、
約２５％〜約５０％ｗ／ｗのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル；
約２０％〜約３０％ｗ／ｗのポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドの少なくとも１つ；
約３％〜約８％ｗ／ｗのカラギーナン；ならびに
約２０％〜約２５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム
を含む、項目２１に記載の方法。
図１は、細胞内のシアル酸代謝のダイアグラムを提供する。 図２は、シアル酸についての粒径分布を示す。 図３は、ＰｒｏＣＲシアル酸２５０ｍｇ最終ブレンドについての粒径分布プロットを示す。 図４は、直接圧縮によるシアル酸２５０ｍｇおよび３２５ｍｇ持続放出（ＳＲ）錠剤の溶解プロットを示す。 図５は、シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇ持続放出（ＳＲ）非コーティング錠剤の溶解プロファイルを示す。 図６は、シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇ持続放出（ＳＲ）コーティング錠剤の溶解プロファイルを示す。 図７は、ＭａｎＮＡｃ３２５ｍｇ錠剤の溶解プロファイルを示す。 図８は、ＩＶまたは経口投与に続く、時間に対するビーグル犬の血清中のシアル酸の個々の濃度を示す。（ＡおよびＢ）ＴＡ−１カプセル剤の投与の後の濃度；（Ｃ）ＴＡ−２錠剤の投与の後の濃度；（Ｄ）ＴＡ−３錠剤の投与の後の濃度；（Ｅ）ＴＡ−４錠剤の投与の後の濃度；（Ｆ）ＴＡ−５錠剤の投与の後の濃度；（ＧおよびＨ）ＴＡ−６の静脈内投与の後の濃度。 図８は、ＩＶまたは経口投与に続く、時間に対するビーグル犬の血清中のシアル酸の個々の濃度を示す。（ＡおよびＢ）ＴＡ−１カプセル剤の投与の後の濃度；（Ｃ）ＴＡ−２錠剤の投与の後の濃度；（Ｄ）ＴＡ−３錠剤の投与の後の濃度；（Ｅ）ＴＡ−４錠剤の投与の後の濃度；（Ｆ）ＴＡ−５錠剤の投与の後の濃度；（ＧおよびＨ）ＴＡ−６の静脈内投与の後の濃度。 図８は、ＩＶまたは経口投与に続く、時間に対するビーグル犬の血清中のシアル酸の個々の濃度を示す。（ＡおよびＢ）ＴＡ−１カプセル剤の投与の後の濃度；（Ｃ）ＴＡ−２錠剤の投与の後の濃度；（Ｄ）ＴＡ−３錠剤の投与の後の濃度；（Ｅ）ＴＡ−４錠剤の投与の後の濃度；（Ｆ）ＴＡ−５錠剤の投与の後の濃度；（ＧおよびＨ）ＴＡ−６の静脈内投与の後の濃度。 図８は、ＩＶまたは経口投与に続く、時間に対するビーグル犬の血清中のシアル酸の個々の濃度を示す。（ＡおよびＢ）ＴＡ−１カプセル剤の投与の後の濃度；（Ｃ）ＴＡ−２錠剤の投与の後の濃度；（Ｄ）ＴＡ−３錠剤の投与の後の濃度；（Ｅ）ＴＡ−４錠剤の投与の後の濃度；（Ｆ）ＴＡ−５錠剤の投与の後の濃度；（ＧおよびＨ）ＴＡ−６の静脈内投与の後の濃度。 図９は、イヌにおけるＳＡ ＡＰＩに対するＳＡ−ＥＲの単回用量についての薬物動態データを示す。経口投与されたＳＡ−ＥＲ錠剤の血清クロスオーバー研究におけるシアル酸。 図１０は、イヌにおけるＳＡ−ＥＲの反復投薬からの結果を示す。０日目から７日目。経口投与されたＳＡ−ＥＲ錠剤（１６２５ｍｇ、ＴＩＤ）のシアル酸濃度の血清中の群平均（Ｇｐ平均）。７日の期間にわたりある程度の蓄積が起こった。 図１１は、イヌにおける経口投与されたＳＡ−ＥＲのクロスオーバー研究におけるＳＡの尿中排泄の比較を示す。２４時間の期間にわたる個々のイヌ排泄レベル。ＡＰＩおよび７日の投薬の最後の日に対する３つの経口投与された用量レベル。 図１２は、ＳＡの平均総尿中排泄の比較を示す。投薬の後／間の２４時間の間の尿中の総シアル酸。単回用量、ＡＰＩおよび７日目の反復投薬と比較。 図１３は、実施例７のＥＲ−ＳＡヒト臨床治験と関連する研究スキームを示す。 図１４は、６人の異なるヒト患者についての単回用量ＥＲ−ＳＡ投与（６５０ｍｇ）について得た薬物動態データを示す。白丸は、ベースラインモニタリングを行った最初の日を表し、黒丸は、空腹時単回用量が投与された翌日を表す。遊離シアル酸濃度は、血清中のμｇ／ｍＬである。 図１５は、６人の異なるヒト患者についての単回用量ＥＲ−ＳＡ投与（１，９５０ｍｇ）について得た薬物動態データを示す。白丸は、ベースラインモニタリングを行った最初の日を表し、黒丸は、空腹時単回用量が投与された翌日を表す。遊離シアル酸濃度は、血清中のμｇ／ｍＬである。 図１６は、２人の異なるヒト患者についての単回用量ＥＲ−ＳＡ投与（２，９２５ｍｇ）について得た薬物動態データを示す。白丸は、ベースラインモニタリングを行った最初の日を表し、黒丸は、空腹時単回用量が投与された翌日を表す。遊離シアル酸濃度は、血清中のμｇ／ｍＬである。 図１７は、１人のヒト患者についての単回用量ＥＲ−ＳＡ投与（４，８２５ｍｇ）について得た薬物動態データを示す。白丸は、ベースラインモニタリングを行った最初の日を表し、黒丸は、空腹時単回用量が投与された翌日を表す。遊離シアル酸濃度は、血清中のμｇ／ｍＬである。 図１８は、６人の異なるヒト患者についてのＥＲ−ＳＡ反復投与（６５０×３；１，９５０ｍｇ）について得た薬物動態データを示す。白丸は、ベースラインモニタリングを行った最初の日を表し、黒丸は、１日３回に分割された投薬を行った７日間の最後の日からのデータを表す。遊離シアル酸濃度は、血清中のμｇ／ｍＬである。 図１９は、５人の異なるヒト患者についてのＥＲ−ＳＡ反復投与（９７５×３；２，９２５ｍｇ）について得た薬物動態データを示す。白丸は、ベースラインモニタリングを行った最初の日を表し、黒丸は、１日３回に分割された投薬を行った７日間の最後の日からのデータを表す。遊離シアル酸濃度は、血清中のμｇ／ｍＬである。 図２０は、第Ｉ相暫定的安全性研究投薬スケジュールの略図である。 図２１は、単回用量レベルでの平均遊離シアル酸濃度を描写するグラフを示す（空腹時および摂食状況）。個々の平均ＰＫ曲線は、６５０ｍｇ、１９５０ｍｇ、２９２５ｍｇ、４８７５ｍｇおよび６０００ｍｇの用量レベルについて示し、空腹時、摂食およびベースラインＳＡレベルを比較する。６５０ｍｇ、１９５０ｍｇ、２９２５ｍｇおよび６０００ｍｇについてのパネルは、同じサイズのｙ軸を有するが、４８７５ｍｇのパネルは、達成されるより高いレベルによってより大きなｙ軸を有する。各コホートにおける被験体についてのベースライン曲線を白丸として、空腹時レベルを黒色の丸として、および摂食曲線を灰色の丸として示す。処置前と処置後のシアル酸レベルについて容易な目視比較を行うことができるように、被験体の群（空腹時および摂食状況の両方）についての１日目のベースラインシアル酸レベルを、同じ軸上でグラフにより提示する。６０００ｍｇ群は５００ｍｇ錠剤を投与され、一方で、用量群の残りは３２５ｍｇ錠剤を投与された。 図２２は、異なる単回用量レベルにおける平均遊離シアル酸濃度を描写するグラフである（空腹状況）。平均ＰＫ曲線および標準偏差を、６５０ｍｇ、１９５０ｍｇ、２９２５ｍｇ、４８７５ｍｇおよび６０００ｍｇの用量レベルについて示す（空腹状況）。６０００ｍｇ群は５００ｍｇ錠剤を投与され、一方で、用量群の残りは３２５ｍｇ錠剤を投与された。 図２３は、異なる単回用量レベルにおける平均遊離シアル酸濃度を描写するグラフである（摂食状況）。平均ＰＫ曲線および標準偏差を、６５０ｍｇ、１９５０ｍｇ、２９２５ｍｇ、４８７５ｍｇおよび６０００ｍｇの用量レベルについて示す（摂食状況）。６０００ｍｇ群は５００ｍｇ錠剤を投与され、一方で、用量群の残りは３２５ｍｇ錠剤を投与された。 図２４Ａ〜Ｆは、異なる反復用量レベルでの血清中の遊離シアル酸濃度を描写するグラフを示す。 図２５は、４日のシアル酸延長放出製剤の投薬、それに続く４日のシアル酸延長放出製剤およびシアル酸即時放出製剤の投薬による、血清中の遊離シアル酸濃度を描写するグラフを示す。 図２６は、４日のシアル酸延長放出製剤の投薬、それに続く４日のシアル酸延長放出製剤およびシアル酸即時放出製剤の投薬による、血清中の遊離シアル酸濃度を描写するグラフを示す。
本出願は、シアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を含む延長放出医薬製剤、ならびに延長放出医薬製剤を利用したシアル酸欠乏を処置および予防する方法を提供する。本発明は、広範囲の遺伝子型にわたり、および複数の組織において高濃度スパイクを伴わずに、シアル酸欠乏を有する個体に安定的および定常の日中および夜間の置換えを提供する基質置換へのアプローチを設計することに関する。本発明は、延長放出製剤、および代謝物の組合せを含めた１種または複数種の代謝物を使用する組合せによって、この基質置換および処置の利益を最適に達成することができる。
記載は、有効量の活性剤、例えば、これらに限定されないが、「治療剤」という見出しの下に含まれる化合物を含む、本明細書において提供する化合物を指し、かつ含むことが理解される。このように、本明細書において詳述する延長放出製剤のいずれかは、有効量の治療剤、例えば、有効量のシアル酸、または薬学的に許容されるその塩を含み得ることが理解される。
定義
「経口投与」および「経口服用」という用語は、患者の胃腸管（胃腸管の胃の部分、すなわち、胃を含めた）への医薬製剤の沈着をもたらす個体への医薬組成物の経口送達のための全ての通常の形態を指す。したがって、経口投与および経口服用には、例として、固体または液体の医薬組成物の実際の服用、経口胃管栄養法などが含まれる。
「処置すること」および「処置」という用語は、本明細書において使用する場合、臨床的結果を含めた有益または所望の結果を得るためのアプローチを指す。本発明の目的のために、有益または所望の臨床的結果には、これらに限定されないが、下記の１つまたは複数が含まれる。疾患からもたらされる１つまたは複数の症状の重症度および／または頻度を減少させること、疾患の程度を減退させること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の悪化を予防または遅延させること）、疾患の進行を遅延または遅くすること、病態を寛解させること、シアル酸、シアリル化前駆体であるＣＭＰ−シアル酸の生成を増加させること（例えば、シアル酸の細胞内の生成を増加させること）、ならびに筋肉および他のタンパク質におけるシアリル化のレベルを回復させること、疾患を処置するのに必要とされる１種または複数種の他の医薬品の用量を減少させること、ならびに／あるいは生活の質を向上させること。本明細書に記載されている製剤で患者を「処置すること」は、疾患または状態を阻害し、または後退をもたらすための個体の管理を含む。
「予防法」または「予防的処置」または「予防処置」とは、症状および／またはこれらの基礎的原因が起こることの予防、例えば、疾患または状態の発症に感受性がある患者（例えば、遺伝的素因、環境要因、素因になるような疾患または障害などの結果として、より高い危険性がある）における疾患または状態の予防を指す。予防法は、筋肉における慢性疾患の変化が不可逆的であり、かつ動物モデルデータが予防法における処置の利益を示唆するＨＩＢＭミオパチーを含む。
本明細書において使用する場合、疾患の進行を「遅延させること」は、疾患の発症を繰り延べし、邪魔し、遅くし、遅滞させ、安定化し、かつ／または延期することを意味する。この遅延は、疾患の履歴および／または処置される個体に応じて、様々な長さの時間でよい。
本明細書において使用する場合、「危険性のある」個体は、シアル酸欠乏を発症する危険性がある個体である。「危険性のある」個体は、検出可能な疾患を有してもよく、または有さなくてもよく、本明細書に記載されている処置方法の前に検出可能な疾患を示してきてもよく、または示してこなくてもよい。「危険性のある」とは、個体が、本明細書に記載されているシアル酸欠乏の発症と相関する測定可能なパラメーターである、１つまたは複数のいわゆる危険因子を有することを示す。これらの危険因子の１つまたは複数を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を有さない個体よりシアル酸欠乏を発症するより高い可能性を有する。
「有効量」という用語は、所望の処置成果を与える十分な量での、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物の量を指す。有効量は、１つまたは複数の用量中に含まれてもよく、すなわち、単回用量または複数回用量を、所望の処置エンドポイントを達成するために必要とし得る。
「治療有効量」は、所望の治療成果（例えば、疾患または状態の重症度の低減）を生じさせるのに十分な、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物の量を指す。一実施形態において、治療有効量は、治療的に有効なシアル酸の血漿濃度を指す。「予防的有効量」は、感受性があり、かつ／または疾患もしくは状態を発症し得る個体に投与されたときに、将来の疾患もしくは状態の重症度を予防もしくは低減させるのに十分な、シアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物を含む医薬製剤の量を指す。
「延長放出」という用語は、薬物含有製剤またはその画分を指し、薬物の放出は即時ではなく、すなわち、「延長放出」製剤によって、投与は、吸収プール中への薬物の即時放出をもたらさない。一般に、「延長放出」という用語は、本明細書において使用する場合、制御放出、持続放出、および遅延放出製剤を含む。
「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたはその他の点で望ましくなくはない材料を意味し、すなわち、材料は、有意な望ましくない生物学的効果をもたらすことなく、または有害な様式でそれが含有されている組成物の他の構成要素のいずれかと相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込み得る。「薬学的に許容される」という用語が医薬担体もしくは賦形剤を指すために使用されるとき、担体もしくは賦形剤が、毒物学的試験および製造試験の必要とされる標準に合致しており、または担体もしくは賦形剤が米食品医薬品局によって調製された不活性成分ガイドに含まれることが暗示される。
「障害」または「疾患」という用語は、本明細書において互換的に使用され、器官の機能および／もしくは組織の機能が遂行されることを中断もしくは妨害し（例えば、臓器機能障害をもたらし）、かつ／または疾患に罹患している被験体に対して症状、例えば、不快感、機能障害、窮迫、もしくは死亡さえをもたらす、体、またはその器官および／もしくは組織の１つの状況における任意の変化を指す。
「個体」または「患者」という用語は、動物、例えば、哺乳動物を指し、これらに限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類が含まれる。好ましくは、個体は、ヒトである。
「誘導体」という用語には、本明細書において使用する場合、誘導体、類似体、プロドラッグ、および非天然前駆体が含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくなくはない塩を指す。
本明細書において「約」の値またはパラメーターへの参照は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とするバリエーションを含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」を参照する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
本明細書において使用する場合および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ｏｒ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の参照対象を含む。本明細書に記載されている本発明の実施形態、態様およびバリエーションは、実施形態、態様およびバリエーションを「含むこと」、「からなること」および／または「から本質的になること」を含むことが理解される。
薬物動態パラメーターは、活性剤、すなわち、遊離シアル酸の経時的なインビボの特徴、例えば、血漿濃度（Ｃ）、Ｃｍａｘ、Ｃｎ、Ｃ２４、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣを記載する。「Ｃｍａｘ」は、最高濃度のポイントにおける血漿中の活性剤の測定した濃度である。「Ｃｎ」は、投与の約ｎ時間後における血漿中の活性剤の測定した濃度である。「Ｃ２４」は、投与の約２４時間後における血漿中の活性剤の測定した濃度である。「Ｔｍａｘ」という用語は、活性剤の投与の後で血漿中の活性剤の測定した濃度が最も高い時間を指す。「ＡＵＣ」は、１つの時点から別の時点に測定した、時間に対する活性剤の測定した濃度（典型的には、血漿濃度）のグラフの曲線下面積である。例えば、ＡＵＣ０〜ｔは、０時からｔ時までの時間に対する血漿濃度の曲線下面積である。ＡＵＣ０〜∞またはＡＵＣ０〜ＩＮＦは、０時から無限大時までの時間に対する血漿濃度の計算した曲線下面積である。
延長放出製剤
本明細書において提供するのは、治療剤としてシアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体、または上記の薬学的に許容される塩を含む延長放出医薬製剤である。一実施形態において、延長放出医薬製剤は、本明細書において詳述するような治療剤およびポリマーを含む。治療剤およびポリマーを含む延長放出製剤は、１種または複数種のさらなる構成要素、例えば、希釈剤、賦形剤、抗酸化剤、滑沢剤、着色剤、結合剤、崩壊剤などの任意の１つまたは複数をさらに含み得る。下記のシアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を含む延長放出医薬製剤への参照および記載は例示的であり、この記載は、シアル酸生合成経路における任意の１種または複数種の化合物を含む延長放出医薬製剤に等しく適用され、シアル酸生合成経路における任意の１種または複数種の化合物を含む延長放出医薬製剤を含むことが理解される。下記のシアル酸生合成経路における化合物の任意の１種または複数種の誘導体を含む延長放出医薬製剤への参照および記載は例示的であり、この記載は、シアル酸生合成経路における任意の１種もしくは複数種の誘導体、類似体、プロドラッグ、および／または非天然前駆体化合物を含む延長放出医薬製剤に等しく適用され、シアル酸生合成経路における任意の１種もしくは複数種の誘導体、類似体、プロドラッグ、および／または非天然前駆体化合物を含む延長放出医薬製剤を含むことがまた理解される。
１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物のプロドラッグ、例えば、シアル酸または薬学的に許容されるその塩のプロドラッグを治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含み、親水コロイドポリマー、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーおよび水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーをさらに含み、滑沢剤および／または賦形剤を任意選択でさらに含む。特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなるバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ならびにヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウムならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、延長放出製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、表８の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例６の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例７の製剤である。
治療剤
シアル酸またはシアル酸生合成経路における化合物、またはその誘導体、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩の投与は、シアル酸欠乏障害を有し、または有することが疑われる個体に治療剤として（例えば、基質置換として）投与し得ると考えられている。このような化合物、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む延長放出製剤を、本明細書において提供する。一態様において、シアル酸またはシアル酸生合成経路における化合物、またはその誘導体、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩は、シアル酸または薬学的に許容されるその塩である。一態様において、本明細書において詳述する延長放出製剤のいずれかは、有効量の治療剤、例えば、有効量のシアル酸または薬学的に許容されるその塩を含み得る。
シアル酸生合成経路における化合物またはその誘導体は、１つのバリエーションにおいて、シアル酸生合成経路におけるＭａｎＮＡｃにある、またはその下流にある化合物、または薬学的に許容されるその塩である。特定のバリエーションにおいて、治療剤は、シアル酸生合成経路におけるＭａｎＮＡｃにある、またはその下流にある化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、図１において描写する。
シアル酸生合成経路における化合物またはその誘導体は、別のバリエーションにおいて、シアル酸生合成経路におけるＣＭＰ−シアル酸にある、またはその上流にある化合物、または薬学的に許容されるその塩である。特定のバリエーションにおいて、治療剤は、シアル酸生合成経路におけるＣＭＰ−シアル酸にある、またはその上流にある化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、図１において描写する。１つのこのようなバリエーションにおいて、シアル酸生合成経路における化合物またはその誘導体は、グルコースまたは薬学的に許容されるその塩を含まない。
特定のバリエーションにおいて、シアル酸生合成経路における化合物またはその誘導体は、１つのバリエーションにおいて、（ｉ）シアル酸生合成経路におけるＭａｎＮＡｃにある、またはその下流にあり、（ｉｉ）シアル酸生合成経路におけるＣＭＰ−シアル酸にある、またはその上流にある化合物、または薬学的に許容されるその塩である。１つのこのようなバリエーションにおいて、化合物は、図１において描写される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
シアル酸生合成経路における化合物またはその誘導体には、これらに限定されないが、マンノサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン（ＭａｎＮＡｃ）、ＭａｎＮａｃ−６−リン酸（ＭａｎＮＡｃ−６−Ｐ）、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ、Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮｅｕＡｃ）、ＮｅｕＡｃ−９−リン酸（ＮｅｕＡｃ−９−Ｐ）、シアル酸（すなわち、５−Ｎ−アセチルノイラミン酸）、ＣＭＰ−シアル酸、および／またはその誘導体または上記の薬学的に許容される塩が含まれる。
いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体には、Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮｅｕＡｃ）またはその誘導体が含まれる。このようなＮｅｕＡｃまたはその誘導体の構造には、これらに限定されないが、下の式によって定義されるものが含まれ、
式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７は、独立に、水素、低級アルカノイル、カルボキシレートまたは低級アルキルであり、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルカノイルアルキルまたは低級アルキルアルカノイルオキシである。
いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃまたはその誘導体を含む。このようなＭａｎＮＡｃおよびその誘導体の構造には、これらに限定されないが、下の式によって定義されるものが含まれ、
式中、各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５は、独立に、水素、低級アルカノイル、カルボキシレートまたは低級アルキルであり、Ｒ２は、低級アルキル、低級アルカノイルアルキルまたは低級アルキルアルカノイルオキシである。
低級アルキルという用語は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを指す。低級アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ならびに（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル部分（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、または２−シクロヘキシルエチル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘキセニル）、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル（例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル（例えば、アセチル、プロパノイルまたはブタノイル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシル、または６−ヒドロキシヘキシル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオ）、および／または（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれは、水素である。いくつかの実施形態において、ＭａｎＮＡｃまたはその誘導体は、Ｎ−アセチルマンノサミン（ＭａｎＮＡｃ）である。いくつかの実施形態において、ＭａｎＮＡｃまたはその誘導体は、Ｎ−レブリノイルマンノサミン（ＭａｎＬｅｖ）またはＮ−アジドアセチルマンノサミン（ＭａｎＮＡｚ）である。
１つのバリエーションにおいて、シアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、シアル酸生合成経路における化合物のエステルである。一態様において、シアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、シアル酸またはＭａＮＡｃのエステルである。特定のバリエーションにおいて、シアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、シアル酸のエステルである。一態様において、シアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、シアル酸のプロドラッグである。シアル酸生合成経路における化合物の誘導体についてはまた、その中に詳述される化合物（例えば、シアル酸生合成経路における化合物の誘導体）に関して、参照により本明細書中にその全体が特に組み込まれている２０１０年１１月１８日に公開されたＷＯ２０１０／１３１７１２を参照されたい。
一態様において、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物の誘導体（例えば、シアル酸またはＭａＮＡｃの誘導体）は、例えば、シアル酸欠乏障害を有し、または有することが疑われる個体における、シアル酸についての有効な基質置換である。シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物の誘導体（例えば、シアル酸またはＭａＮＡｃの誘導体）、あるいはシアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物の誘導体（例えば、シアル酸またはＭａＮＡｃの誘導体）を含む延長放出製剤は、下記の特徴の任意の１つまたは複数を示し得る。（ｉ）それを必要としている個体に、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、または約２０時間、あるいは約８時間超、約９時間超、約１０時間超、約１１時間超、約１２時間超、約１３時間超、約１４時間超、約１５時間超、約１６時間超、約１７時間超、約１８時間超、約１９時間超、または約２０時間超のいずれかの期間にわたり送達することができる；（ｉｉ）それを必要としている個体に、実質的に一定の治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、または約２０時間、あるいは約８時間超、約９時間超、約１０時間超、約１１時間超、約１２時間超、約１３時間超、約１４時間超、約１５時間超、約１６時間超、約１７時間超、約１８時間超、約１９時間超、または約２０時間超のいずれかの期間にわたり送達することができる；（ｉｉｉ）それを必要としている個体に、各投薬間隔の間に約２〜約６時間、約２〜約５時間、または約３〜約６時間のいずれかのＴｍａｘを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる；（ｉｖ）それを必要としている個体に、約０．１〜０．９μｇ／ｍＬ、約０．１〜１００μｇ／ｍＬ、約０．２〜０．３μｇ／ｍＬ、または約０．５〜１００μｇ／ｍＬのＣｍａｘを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる；（ｖ）それを必要としている個体に、約０．０５〜０．２μｇ／ｍＬ、約０．０５〜０．３μｇ／ｍＬ、約０．１〜０．３μｇ／ｍＬ、または約０．１〜２０μｇ／ｍＬのトラフレベルを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる；（ｖｉ）それを必要としている個体に、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができ、１時間後に約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、または約７０％未満のいずれかが排泄される；（ｖｉｉ）それを必要としている個体に、約０．０１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかの、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体または上記の薬学的に許容される塩を送達することができる；（ｖｉｉｉ）それを必要としている個体に、約０．０１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかの、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体または上記の薬学的に許容される塩を送達することができる；（ｉｘ）約１〜約５０％の絶対的バイオアベイラビリティーを有する；（ｘ）尿中のシアル酸レベルに基づいた約０．５〜約１００％のバイオアベイラビリティーを有する；ならびに（ｘｉ）少なくとも約３．５時間の平均滞留時間（ＭＲＴ）を有する。
いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、シアル酸またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸またはその誘導体は、シアル酸である。いくつかの実施形態において、シアル酸またはその誘導体は、シアル酸類似体、例えば、Ｎ−レブリノイルシアル酸（ＳｉａＬｅｖ）またはＮ−アジドアセチルシアル酸（ＳｉａＮＡｚ）である。いくつかの実施形態において、シアル酸は、複合糖質として結合している。いくつかの実施形態において、シアル酸またはその誘導体は、非天然前駆体、例えば、シアリルラクトース（ｓｉａｌｙｌａｃｔｏｓｅ）である。
いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における約１種、約２種、約３種、もしくは約４種のいずれかの化合物、またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における２種の化合物またはその誘導体を含む。したがって、例えば、延長放出製剤は、ＭａｎＮＡｃまたはその誘導体およびシアル酸またはその誘導体を含み得る。より特定すると、延長放出製剤は、ＭａｎＮＡｃおよびシアル酸を含み得る。
延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤中のシアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体の量は、シアル酸生成を増加させ、かつ／またはシアリル化を増加（例えば、シアリル化を最大に回復）させるのに有効な量である。
シアル酸生合成経路における２種以上の化合物またはその誘導体の比は、いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路のフィードバック阻害を最小化する比である。いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路における２種以上の化合物またはその誘導体の比は、筋細胞へのシアル酸生合成経路における２種以上の化合物またはその誘導体の効率的な送達を可能とする比である。いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路における２種以上の化合物またはその誘導体の比は、シアル酸生合成経路のフィードバック阻害を最小化し、かつ筋細胞へのシアル酸生合成経路における２種以上の化合物またはその誘導体の効率的な送達を可能とする比である。いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路における２種以上の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃまたはその誘導体およびシアル酸またはその誘導体である。例えば、いくつかの実施形態において、ＭａｎＮＡｃおよびシアル酸の比は、シアル酸生合成経路のフィードバック阻害を最小化し、筋細胞へのＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸の効率的な送達を可能とする比である。組合せは、中間体の置換えを最適に広げ、異なる代謝を伴う全ての細胞型への最適な分布を増強し得る。インビトロでＨＩＢＭ筋細胞を使用した、シアリル化の回復を試験し、かつシアル酸生合成経路における２種以上の化合物またはその誘導体の最良の比を決定する方法は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎｏｇｕｃｈｉ Ｓ．ら、Ｊ． Ｂｉｏ． Ｃｈｅｍ．、２７９巻（１２号）：１１４０２〜７頁（２００４年）を参照されたい。これは、最適なシアリル化のための筋肉由来のタンパク質、例えば、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）の可溶性形態を評価すること（Ｒｉｃｃｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６６巻：７５５〜７５８頁（２００６年）、組織試料におけるシアル酸代謝物もしくはＣＭＰ−シアル酸レベルを評価すること、または筋肉もしくは他の細胞の表面上のシアル酸付加タンパク質をアセスメントすることが関与し得る。Ｎｏｇｕｃｈｉ Ｓ．ら、Ｊ． Ｂｉｏ． Ｃｈｅｍ．、２７９巻（１２号）：１１４０２〜７頁（２００４年）。
延長放出製剤がシアル酸生合成経路における２種の化合物またはその誘導体を含む実施形態において、延長放出製剤中の２種の化合物は、約５％〜約９５％：約９５％〜約５％、約５％〜約５０％：約９５％〜約５０％、または約１０％〜約４０％：約９０％〜約６０％のいずれかの重量対重量パーセンテージで存在し得る。延長放出製剤中の２種の化合物は、約９０％：約１０％、約８０％：約２０％、約７０％：約３０％、約６０％：約４０％、約５０％：約５０％、約４０％：約６０％、約３０％：約７０％、約２０％：約８０％、または約１０％：約９０％のいずれかの重量対重量パーセンテージで存在し得る。いくつかの実施形態において、延長放出製剤中の２種の化合物は、約５０％：５０％の重量対重量パーセントである。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。したがって、例えば、延長放出製剤は、ＭａｎＮＡｃおよびシアル酸を含み得、ＭａｎＮＡｃ対シアル酸の重量対重量パーセンテージは、約９０％：約１０％、約８０％：約２０％、約７０％：約３０％、約６０％：約４０％、約５０％：約５０％、約４０％：約６０％、約３０％：約７０％、約２０％：約８０％、または約１０％：約９０％のいずれかである。
ポリマー
本明細書に記載のようなシアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を含む延長放出製剤は、１種または複数種のポリマーを含み得る。ポリマーは、天然ポリマー（例えば、多糖類もしくはタンパク質）、改質天然ポリマー、および／または合成ポリマーであり得る。ポリマーは、例えば、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ヒドロゲル、可溶性ポリマー、生分解性ポリマー、非生分解性ポリマー、および／または粘膜付着性ポリマーであり得る。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、疎水性ポリマーである。疎水性ポリマーの例には、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、エチルセルロースまたはアクリレートポリマーおよびこれらのコポリマーが含まれる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、親水性ポリマーである。親水性ポリマーの例には、ａ）セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ｂ）非セルロース天然または半合成ポリマー、例えば、寒天、カロブガム、アルギネート、糖蜜、マンノースおよびガラクトースの多糖類、またはキトサンおよび加工デンプン、ならびにｃ）アクリル酸のポリマー、例えば、ｃａｒｂｏｐｏｌポリマーが含まれる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、ヒドロゲルである。ヒドロゲルの例には、これらに限定されないが、ポリヒドロキシエチル（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｅ）メチルアクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、またはポリアクリルアミド（ＰＡ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ヒドロゲルは、ポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（商標）水溶性樹脂、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｃｈ．、ＵＳＡ）である。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、可溶性ポリマーである。可溶性ポリマーの例には、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＶＡ、ＰＶＰ、またはＨＰＭＣが含まれる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、生分解性ポリマーである。生分解性ポリマーの例には、これらに限定されないが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸／グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ無水物、またはポリオルトエステルが含まれる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、非生分解性ポリマーである。非生分解性ポリマーの例には、これらに限定されないが、ポリエチレン酢酸ビニル、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＳ）、ポリエーテルウレタン（ＰＥＵ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、またはエチルセルロース（ＥＣ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、粘膜付着性ポリマーである。粘膜付着性ポリマーの例には、これらに限定されないが、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、トラガカント、メチルセルロース、ペクチン、天然ガム、キサンタンガム、グアーガム、またはカラヤガムが含まれる。
いくつかの実施形態において、延長放出医薬製剤は、２種のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリラクチドではない。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリラクチドコポリマー、例えば、ＰＬＧＡではない。
いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、ａ）水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマー、ｂ）アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、ｃ）カチオン性ポリマー、およびｄ）親水コロイドポリマーからなる群から選択される１種または複数種のポリマーを含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物のプロドラッグ、例えば、シアル酸または薬学的に許容されるその塩のプロドラッグを治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含み、親水コロイドポリマー、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーおよび水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーをさらに含み、滑沢剤および／または賦形剤を任意選択でさらに含む。特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなるバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウムならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、延長放出製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、表８の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例６の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例７の製剤である。
水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーの例には、これらに限定されないが、炭水化物をベースとするポリマー、例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースのファミリーとして従前公知である）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースまたは他の構成物が含まれる。本発明と共に典型的には使用されるこれらのヒプロメロースコポリマーのグレードには、ＥおよびＫシリーズ、例えば、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈ．、ＵＳＡ）またはＡｑｕａｌｏｎ（北米に存在、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．）のＥ４Ｍ、Ｅ１０Ｍ、Ｋ１００ＬＶ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ２５Ｍ、Ｋ１００Ｍ、Ｋ２００Ｍ、ならびに様々な分子量およびグレードの混合物が含まれる。ヒドロキシエチルセルロースのグレードには、例えば、ＡｑｕａｌｏｎのＮａｔｒａｓｏｌポリマーＨＨＸ（分子量１，３００，０００）、ＨＸ（分子量１，０００，０００）、Ｈ（分子量１，０００，０００）、Ｍ（分子量７２０，０００およびＧ（分子量１，１５０，０００）、ならびにこれらの混合物が含まれる。ヒドロキシプロピルセルロースのグレードには、例えば、ＡｑｕａｌｏｎのＨＰＣポリマーＭＦおよびＭＸＦ（分子量５８０，０００）ならびにＫＦおよびＨＸＦ（分子量１，１５０，０００）、ならびにこれらの混合物が含まれる。グレードおよびエチルセルロースには、例えば、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙのＥｔｈｏｃｅｌポリマー７ＦＰ、１０ＦＰおよび１００ＦＰならびにＡｑｕａｌｏｎのポリマーＴ１０ＥＣ、Ｎ７、Ｎ１０、Ｎ１７、Ｎ２２、Ｎ５０、Ｎ１００およびＮ２００、ならびにこれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーは、ヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースタイプ２２０８）である。いくつかの実施形態において、水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００ＭＰｒｅｍｉｕｍ ＣＲ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）である。
アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーの例には、これらに限定されないが、一価のアルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウム塩、アルギン酸カリウム塩もしくはアルギン酸アンモニウム塩、またはこれらの組合せ、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、または１種もしくは複数種のアルギン酸塩およびカルボキシメチルセルロースの混合物などが含まれる。いくつかの実施形態において、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーは、アルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）である。
カチオン性ポリマーの例には、例えば、トリメチルキトサンおよび四級化キトサンを含めた、キトサンまたはその誘導体、ならびに例えば、米国特許第５，７４７，４７５号において教示されているものを含めた、キトサンに由来する材料が含まれる。高分子量または低分子量キトサン生成物は、本発明の医薬製剤中で使用することができ、世界中に設置されているサプライヤーから医薬グレードで容易に利用可能である。
本発明の製剤において使用される親水コロイドポリマーは、カラギーナンでよい。カラギーナンは、ι、κおよびλカラギーナンとして利用可能であり、ιは最も頻繁に使用されており、λの使用は最もまれである。例えば、カラギーナンナトリウムを含めて、カラギーナンの様々な塩の形態がまた利用可能である。ιカラギーナンの典型的に使用されるグレードには、これらに限定されないが、カラギーナンＮＦ ＡＥＰブランドコロイド（Ｈａｄｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．ＵＳＡ）ＦＤ４３３（１％粘度；３００〜４００ｃｐｓ）およびＦＤ３８４（１％粘度；約１００ｃｐｓ）が含まれる。他のカラギーナン生成物の粘度は、約５０〜約４０００ｃｐｓの範囲である。いくつかの実施形態において、カラギーナンは、λカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９、ＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）である。いくつかの実施形態において、カラギーナンは、約１５００〜２０００ｃＰｓの粘度を有する。いくつかの実施形態において、カラギーナンは、約１６００ｃＰｓの粘度を有する。
製剤、および延長放出製剤において有用なポリマーは、その中に提供されるポリマーに関して参照により本明細書中にその全体が特に組み込まれている２０１０年６月２４日に公開された米国特許出願第２０１０／０１６０３６３号、および２０１０年６月２４日に公開された米国特許出願第２０１０／０１５９００１号にさらに記載されている。
いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）をさらに含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）をさらに含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）および親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、ヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースタイプ２２０８またはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、アルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）およびλカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）を含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物のプロドラッグ、例えば、シアル酸または薬学的に許容されるその塩のプロドラッグを治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含み、親水コロイドポリマー、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーおよび水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーをさらに含み、滑沢剤および／または賦形剤を任意選択でさらに含む。特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなるバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウムならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、延長放出製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、表８の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例６の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例７の製剤である。
いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、ヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）をさらに含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）をさらに含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、ヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド）、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）および親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、ポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）、アルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）およびλカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）を含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物のプロドラッグ、例えば、シアル酸または薬学的に許容されるその塩のプロドラッグを治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含み、親水コロイドポリマー、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーおよび水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーをさらに含み、滑沢剤および／または賦形剤を任意選択でさらに含む。特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなるバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウムならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、延長放出製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、表８の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例６の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例７の製剤である。
１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、（ｉ）親水コロイドポリマー、（ｉｉ）アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および（ｉｉｉ）水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーまたはヒドロゲルのいずれかを含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物のプロドラッグ、例えば、シアル酸または薬学的に許容されるその塩のプロドラッグを治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含み、親水コロイドポリマー、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーおよび水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーをさらに含み、滑沢剤および／または賦形剤を任意選択でさらに含む。特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなるバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウムならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、延長放出製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、表８の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例６の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例７の製剤である。延長放出製剤は、１つのバリエーションにおいて、本明細書において詳述するような治療剤（例えば、シアル酸）、および（ｉ）親水コロイドポリマー、（ｉｉ）アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および（ｉｉｉ）水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーまたはヒドロゲルのいずれかを含む。例示的な延長放出製剤には、表Ａにおいて一覧表示されているものが含まれ、延長放出製剤は、治療剤およびポリマーのそれぞれおよび全ての組合せ、またはポリマーの組合せが特におよび個々に一覧表示されるのと同じように、ポリマー１、２、３Ａまたは３Ｂのいずれかの少なくとも１つと組み合わせて、一覧表示された治療剤のいずれかを含み得ることが理解される。特定の製剤は、表Ａの治療剤、ならびに表Ａのポリマー１、２および３（Ａおよび／またはＢ）から選択されるポリマーの任意の１つまたは複数を含み得るが、特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、治療剤およびポリマーの組合せのそれぞれおよび全ての組合せが特におよび個々に一覧表示されるのと同じように、表Ａの治療剤、表Ａのポリマー１、表Ａのポリマー２、および表Ａのポリマー３Ａまたは表Ａのポリマー３Ｂのいずれかを含む。例えば、一態様において、延長放出製剤は、シアル酸、カラギーナン（例えば、λカラギーナン、例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム、例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦ１２０Ｍ）、および（ｉ）ヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースタイプ２２０８）もしくは（ｉｉ）ポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ）のいずれか、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含むことが理解される。
１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、表Ａの治療剤、表Ａのポリマー１、表Ａのポリマー２、および表Ａのポリマー３Ａまたはポリマー３Ｂのいずれかを含み、組成物は、表Ｂにおいて描写する重量パーセント範囲のいずれか１つで治療剤およびポリマーを含む。
別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、治療剤（シアル酸生合成経路における化合物またはその誘導体または上記のいずれかの塩、例えば、表Ａにおけるものを含めた本明細書において詳述する化合物のいずれか）およびポリマーを含み、ポリマーは、（ｉ）親水コロイドポリマー、（ｉｉ）アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および（ｉｉｉ）水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーまたはヒドロゲルのいずれかを含み、ポリマー（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の重量パーセント比は、約１：５：５または約１：５：６である。
（ｉ）親水コロイドポリマー、（ｉｉ）アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー、および（ｉｉｉ）水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーまたはヒドロゲルのいずれかの組合せは、組合せが下記の特徴の任意の１つまたは複数をもたらす点で、経口剤形の調製のために特に有利である独特の組合せを提供すると考えられる。（ｉ）ロバストな製剤（例えば、錠剤製剤のための）を提供し；（ｉ）ｐＨ依存的ではなく；（ｉｉｉ）溶解プロファイルに影響を与えることなく、それ自体を造粒に向いているものとする。
延長放出製剤および製剤構成要素のさらなる記載は、全体を通しておよび下記に見出される。
相対的重量パーセンテージに言及することは、製剤中の全ての構成要素の合わせた総重量パーセンテージが合計して１００になることが想定されることが理解される。１種または複数種の構成要素の相対的重量パーセンテージは、組成物中の構成要素の重量パーセントが合わせて全部で１００となるように、上方または下方に調整し得ることがさらに理解される。一態様において、本明細書において詳述する重量パーセンテージは、製剤ブレンドの重量パーセンテージを指す（例えば、単位投与量、例えば、錠剤への製剤の前であり、これは例えば、錠剤コーティングを加えることによってさらに改変し得る）。別の態様において、本明細書において詳述する重量パーセンテージは、製剤の単位投与量の重量パーセンテージを指し、製剤は、個体への投与のための形態および／またはパッケージ化されたもの（例えば、コーティングを有する錠剤）である。
１００重量部のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体に対して、ポリマーは、５〜４０重量部、１０〜２０重量部の範囲の量で延長放出製剤中に存在し得る。いくつかの実施形態において、このような製剤中のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、製剤の約０．１〜９９．９重量％を含む。いくつかの実施形態において、このような製剤中のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、または約２０％〜約５０％のいずれかを含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約４０重量％〜約５０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、または約５０重量％〜約７０重量％のいずれかのポリマーを含む。
いくつかの実施形態において、延長放出製剤中のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体の薬物負荷は、約２０％〜８０％ｗ／ｗを占める。いくつかの実施形態において、延長放出製剤中のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体の薬物負荷は、約２０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、または約３５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗのいずれか１つを占める。いくつかの実施形態において、延長放出製剤中のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体の薬物負荷は、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗの少なくともいずれか１つを占める。いくつかの実施形態において、延長放出製剤中のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体の薬物負荷は、約３３％ｗ／ｗを占める。いくつかの実施形態において、延長放出製剤中のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体の薬物負荷は、約４３％ｗ／ｗを占める。
いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２０〜約５０％ｗ／ｗまたは約２０〜約４０％ｗ／ｗまたは約２０〜約３０％ｗ／ｗの水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２５％ｗ／ｗの水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２０〜２５％ｗ／ｗのアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）をさらに含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２１％ｗ／ｗのアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）をさらに含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約１〜５％ｗ／ｗの親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）をさらに含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約４％ｗ／ｗの親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）をさらに含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２０〜３０％ｗ／ｗの水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）、約２０〜２５％ｗ／ｗのアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）および約１〜５％ｗ／ｗの親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２０〜３０％ｗ／ｗのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースタイプ２２０８またはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、約２０〜２５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）および約１〜５％ｗ／ｗのλカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２５％ｗ／ｗの水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）、約２１％ｗ／ｗのアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）および約４％ｗ／ｗの親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２５％ｗ／ｗのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースタイプ２２０８またはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、約２１％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）および約４％ｗ／ｗのλカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）を含む。
いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２０〜約５０％ｗ／ｗまたは約２０〜約４０％ｗ／ｗまたは約２０〜約２０〜３０％ｗ／ｗのヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２５％ｗ／ｗのヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２０〜２５％ｗ／ｗのアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）をさらに含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２１％ｗ／ｗのアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）をさらに含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約１〜５％ｗ／ｗの親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）をさらに含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約４％ｗ／ｗの親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）をさらに含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２０〜３０％ｗ／ｗのヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド）、約２０〜２５％ｗ／ｗのアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）および約１〜５％ｗ／ｗの親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２０〜３０％ｗ／ｗのポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）、約２０〜２５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）および約１〜５％ｗ／ｗのλカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２５％ｗ／ｗのヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド）、約２１％ｗ／ｗのアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）および約４％ｗ／ｗの親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約２５％ｗ／ｗのポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）、約２１％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）および約４％ｗ／ｗのλカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）を含む。
さらなる製剤構成要素
本明細書に記載のようなシアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を含む延長放出医薬製剤は、希釈剤、賦形剤、抗酸化剤、滑沢剤、着色剤、結合剤、崩壊剤などをさらに含み得る。これらに限定されないが、「延長放出製剤」という見出しの下で一覧表示されているもの（例えば、表ＡまたはＢの任意の製剤）を含めた、本明細書において詳述する延長放出製剤のいずれかは、このような構成要素をさらに含むそれぞれおよび全ての延長放出製剤が特におよび個々に一覧表示されるのと同じように、本明細書において詳述するような希釈剤、賦形剤、抗酸化剤、滑沢剤、着色剤、結合剤、崩壊剤などをさらに含み得ることが理解される。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物のプロドラッグ、例えば、シアル酸または薬学的に許容されるその塩のプロドラッグを治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含み、親水コロイドポリマー、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーおよび水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーをさらに含み、滑沢剤および／または賦形剤を任意選択でさらに含む。特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなるバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウムならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、延長放出製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、表８の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例６の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例７の製剤である。
希釈剤は、組合せの生物活性に影響を与えないように選択される。このような希釈剤の例は、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、ＰＢＳ、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス液である。医薬製剤はまた、生理学的条件に近づけるさらなる物質、例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤および洗剤を含むことができる。医薬製剤はまた、種々の安定化剤のいずれかを含むことができる。様々なタイプの投与に適した医薬製剤に関するさらなるガイダンスは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年において見出すことができる。
賦形剤は、ラクトース、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、スクロース、Ｄ−マンニトール、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、アルファ化デンプン、およびこれらの組合せからなる群から選択し得る。賦形剤は、存在する場合、錠剤の全重量に対して約１０〜約９０重量部の量で含有されてもよい。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約４０重量％〜約５０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、または約５０重量％〜約７０重量％のいずれかの賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤は、微結晶性セルロースである。いくつかの実施形態において、賦形剤は、微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）である。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約１〜１０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ
ＨＤ９０）を含む。
結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、直接打錠される微結晶性セルロース、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、および他のセルロース誘導体、ＰＶＰ、ＰＶＡ、ペースト、アラビアゴム、デキストリン、ゼラチン、アルギネート、およびこれらの組合せからなる群から選択し得る。結合剤は、存在する場合、錠剤の全重量に対して約２〜約６０重量部の量で使用し得る。
崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｓ ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、およびこれらの組合せからなる群から選択し得る。崩壊剤は、存在する場合、錠剤組成物の全重量に対して約０．１〜約３２重量部の量で含有されてもよい。
滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、および固体ポリエチルグリコールおよびこれらの組合せからなる群から選択し得る。滑沢剤は、存在する場合、錠剤の全重量に対して約０．１〜約２０重量部の量で含有されてもよい。いくつかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））である。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約０．１〜１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約０．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））を含む。
着色剤について、二酸化チタン、酸化鉄、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、アルミニウムレーキ、例えば、青色１号アルミニウムレーキ、赤色４０号アルミニウムレーキなどから選択することができる少なくとも１つの種を、錠剤中に含有することができる。
別のバリエーションにおいて、本明細書において詳述する延長放出製剤（これらに限定されないが、「延長放出製剤」という見出しの下で一覧表示されているもの（例えば、表ＡおよびＢの任意の製剤）を含めた）は、賦形剤をさらに含む。特定のバリエーションにおいて、賦形剤は、微結晶性セルロースを含む。さらなるバリエーションにおいて、賦形剤は、微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。任意のこのようなバリエーションにおいて、賦形剤（例えば、微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む賦形剤）をさらに含む延長放出製剤は、約１〜約２０重量パーセントまたは約１〜約１５重量パーセントまたは約１〜約１０重量パーセントまたは約１〜約５重量パーセントまたは約５〜約２０重量パーセントまたは約５〜約１５重量パーセントまたは約５〜約１０重量パーセント、あるいは約１重量パーセント、約２重量パーセント、約３重量パーセント、約４重量パーセント、約５重量パーセント、約６重量パーセント、約７重量パーセント、約８重量パーセント、約９重量パーセントまたは約１０重量パーセントのいずれか１つで賦形剤を含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物のプロドラッグ、例えば、シアル酸または薬学的に許容されるその塩のプロドラッグを治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含み、親水コロイドポリマー、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーおよび水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーをさらに含み、滑沢剤および／または賦形剤を任意選択でさらに含む。特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなるバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウムならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、延長放出製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、表８の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例６の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例７の製剤である。
別のバリエーションにおいて、本明細書において詳述する延長放出製剤（これらに限定されないが、「延長放出製剤」という見出しの下で一覧表示されているもの（例えば、表ＡおよびＢの任意の製剤）を含めた）は、滑沢剤をさらに含む。特定のバリエーションにおいて、滑沢剤は、ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む。任意のこのようなバリエーションにおいて、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム）をさらに含む延長放出製剤は、約０．１〜約２重量パーセントまたは約０．１〜約１．５重量パーセントまたは約０．１〜約１．０重量パーセントまたは約０．０１〜約０．０９５重量パーセントまたは約０．１〜約０．８重量パーセントまたは約０．１〜約０．７重量パーセントまたは約０．１〜約０．６重量パーセントまたは約０．１〜約０．５重量パーセントまたは約０．２〜約０．８重量パーセントまたは約０．３〜約０．７重量パーセントまたは約０．４〜約０．６重量パーセント、あるいは約０．１重量パーセント、約０．２重量パーセント、約０．３重量パーセント、約０．４重量パーセント、約０．５重量パーセント、約０．６重量パーセント、約０．７重量パーセント、約０．８重量パーセント、約０．９重量パーセントまたは約１．０重量パーセントのいずれか１つで滑沢剤を含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物のプロドラッグ、例えば、シアル酸または薬学的に許容されるその塩のプロドラッグを治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含み、親水コロイドポリマー、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーおよび水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーをさらに含み、滑沢剤および／または賦形剤を任意選択でさらに含む。特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなるバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウムならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、延長放出製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、表８の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例６の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例７の製剤である。
さらなるバリエーションにおいて、本明細書において詳述する延長放出製剤（これらに限定されないが、「延長放出製剤」という見出しの下で一覧表示されているもの（例えば、表ＡおよびＢの任意の製剤）を含めた）は、賦形剤および滑沢剤の両方をさらに含む。任意のこれらのバリエーションにおいて、賦形剤および滑沢剤の両方をさらに含む製剤は、約１〜約２０重量パーセントまたは約１〜約１５重量パーセントまたは約１〜約１０重量パーセントまたは約１〜約５重量パーセントまたは約５〜約２０重量パーセントまたは約５〜約１５重量パーセントまたは約５〜約１０重量パーセント、あるいは約１重量パーセント、約２重量パーセント、約３重量パーセント、約４重量パーセント、約５重量パーセント、約６重量パーセント、約７重量パーセント、約８重量パーセント、約９重量パーセントまたは約１０重量パーセントのいずれか１つで賦形剤（例えば、微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む賦形剤）を含み、約０．１〜約２重量パーセントまたは約０．１〜約１．５重量パーセントまたは約０．１〜約１．０重量パーセントまたは約０．０１〜約０．０９５重量パーセントまたは約０．１〜約０．８重量パーセントまたは約０．１〜約０．７重量パーセントまたは約０．１〜約０．６重量パーセントまたは約０．１〜約０．５重量パーセントまたは約０．２〜約０．８重量パーセントまたは約０．３〜約０．７重量パーセントまたは約０．４〜約０．６重量パーセント、あるいは約０．１重量パーセント、約０．２重量パーセント、約０．３重量パーセント、約０．４重量パーセント、約０．５重量パーセント、約０．６重量パーセント、約０．７重量パーセント、約０．８重量パーセント、約０．９重量パーセントまたは約１．０重量パーセントのいずれか１つで滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含む。さらなるバリエーションにおいて、賦形剤および滑沢剤の両方をさらに含む製剤は、約１：約１０または約１：約１１または約１：約９または約１：約１０．５のいずれかの、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム）との重量パーセント比で、賦形剤（例えば、微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む賦形剤）を含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物のプロドラッグ、例えば、シアル酸または薬学的に許容されるその塩のプロドラッグを治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含み、親水コロイドポリマー、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーおよび水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーをさらに含み、滑沢剤および／または賦形剤を任意選択でさらに含む。特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなるバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウムならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、延長放出製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、表８の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例６の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例７の製剤である。
特定の延長放出製剤には、表Ｃにおいて一覧表示されるものが含まれ、組成物は、治療剤、ポリマー１、ポリマー２、およびポリマー３Ａまたはポリマー３Ｂのいずれか、賦形剤および滑沢剤を含み、このような構成要素のそれぞれおよび全ての組合せは、それぞれおよび全ての組合せが特におよび個々に一覧表示されるのと同じように意図されることが理解される。
１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、表Ｃにおいて詳述するような組成物であり、組成物は、表Ｄにおいて描写した重量パーセント範囲のいずれか１つで製剤構成要素を含む。このような構成要素および重量パーセンテージのそれぞれおよび全ての組合せは、構成要素および重量パーセンテージのそれぞれおよび全ての組合せが特におよび個々に一覧表示されるのと同じように意図されることが理解される。
別のバリエーションにおいて、延長放出製剤を提供し、製剤は、表Ｃの治療剤、表Ｃのポリマー１、表Ｃのポリマー２、表Ｃのポリマー３Ａまたはポリマー３Ｂ、表Ｃの賦形剤、および表Ｃの滑沢剤を含み、構成要素は、下記の重量パーセント比で組成物中に存在する。一態様において、滑沢剤：ポリマー１：賦形剤：ポリマー２：ポリマー３Ａまたは３Ｂ：治療剤の重量パーセント比は、約１：８：１０：４０：５０：８５または約１：８．５：１０．５：４２．５：５１：８６．５または約１：８．４：１０．６：４２．４：５１：８６．６である。
これらに限定されないが、表Ａ〜Ｄのいずれかにおける製剤を含めた本明細書において詳述した配合のいずれかにおいて、一態様において、治療剤は、シアル酸もしくはＭａｎＮＡｃ、またはシアル酸もしくはＭａｎＮＡｃの薬学的に許容されるその塩または組合せである。これらに限定されないが、表Ａ〜Ｄのいずれかにおける製剤を含めた本明細書において詳述する製剤のいずれかの特定の態様において、治療剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩である。
シアル酸の特定の延長放出製剤を、表Ｅにおいて提供する。１つのバリエーションにおいて、表Ｅの製剤においてシアル酸の代わりにＭａｎＮＡｃを使用し得る。
延長放出医薬製剤を製剤するために使用される構成要素は、好ましくは高純度であり、潜在的に有害な汚染物質を実質的に含まない（例えば、少なくとも米国食品（ＮＦ）グレード、一般に、少なくとも分析用、より典型的には、少なくとも医薬グレード）。さらに、インビボでの使用を意図する医薬製剤は、通常無菌である。所与の化合物は使用前に合成しなければならない限りにおいて、このように得られた生成物は典型的には、合成または精製工程の間に存在し得る任意の潜在的に毒性のある薬剤を実質的に含まない。非経口投与のための組成物はまた無菌、実質的に等張性であり、ＧＭＰ条件下で作製される。
延長放出製剤のブレンドは、粒子の大部分が４５μｍの篩サイズによって保持される粒径を有し得る。いくつかの実施形態において、延長放出製剤のブレンドは、粒子の１０％、３０％、４０％、５０％の少なくともいずれか１つが４５μｍの篩サイズによって保持される粒径を有する。
本明細書に記載のような延長放出医薬製剤は、固体、半固体、液体または気体形態の調製品、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフィア、およびエアゾールに製剤し得る。本明細書に記載されている延長放出医薬製剤のいずれかのいくつかの実施形態において、延長放出医薬製剤は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋内および腹腔内を含めた）、直腸、皮膚、経皮、胸腔内、肺内および鼻腔内（呼吸器）経路を含めた種々の経路による投与のために製剤される。いくつかの実施形態において、延長放出医薬製剤は、経口投与のために製剤される。
本明細書において詳述する延長放出製剤のいずれかは、１つのバリエーションにおいて、経口投与のために製剤し得る。例えば、これらに限定されないが、表Ａ〜Ｅ、実施例６、または実施例７において記載する製剤のいずれかを含めた、「延長放出製剤」という見出しの下で提供する製剤のいずれかは、１つのバリエーションにおいて、経口投与に適した製剤であり得る。経口投与に適した製剤は、固体経口剤形、例えば、製剤を粉末として含む錠剤またはカプセル剤として製剤し得る。一態様において、延長放出製剤の固体経口剤形を提供し、固体経口剤形は、錠剤形態の本明細書において提供する任意の製剤（これらに限定されないが、表Ａ〜Ｅ、実施例６、または実施例７の任意の１つにおいて記載する製剤を含めた）を含み、錠剤は、コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ−ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）をさらに含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物のプロドラッグ、例えば、シアル酸または薬学的に許容されるその塩のプロドラッグを治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含み、親水コロイドポリマー、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーおよび水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーをさらに含み、滑沢剤および／または賦形剤を任意選択でさらに含む。特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなるバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウムならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、延長放出製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、表８の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例６の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例７の製剤である。
経口投与のために、本明細書に記載のようなシアル酸生合成経路またはその誘導体は、固体剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、および散剤で、または液体剤形、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、および懸濁剤で投与することができる。
いくつかの実施形態において、医薬製剤は、腸溶性コーティングを含む。多数のタイプの酸耐性腸溶性コーティングが利用可能である。酸耐性コーティングの例には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、シェラック、アクリル酸ホモポリマーもしくはコポリマー、メタクリル酸ホモポリマーもしくはコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはこれらの組合せが含まれる。メタクリル酸のいくつかのコポリマーは、当技術分野において公知であり、市販されている。このようなポリマーの例は、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸のコポリマー、ならびにアクリル酸エチルおよびメタクリル酸のコポリマー、ならびに商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ、ＫＧ）で販売されているものであり、例には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄが含まれる。いくつかの実施形態において、腸溶性コーティングは、二酸化チタン、ポリデキストロース、ヒプロメロース、トリアセチンおよびマクロゴール／ＰＥＧの１つまたは複数を含む。いくつかの実施形態において、腸溶性コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅである。いくつかの実施形態において、腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）は、延長放出製剤の約１〜５％ｗ／ｗを占める。いくつかの実施形態において、腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）は、延長放出製剤の約１〜５％ｗ／ｗを占める。
腸溶性コーティングはまた、時間放出コーティングでよい。時間放出コーティングは、時間放出コーティングが破裂するのに十分にコーティングが溶解するまで相対的に一定の速度で分解する。このように、腸溶性コーティングの破裂のために必要とされる時間は、殆ど時間依存的（すなわち、厚さ）であり、殆どｐＨ依存的ではない。時間放出コーティング材料の例には、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、ＥＣ、および第四級アンモニウム基を有するアクリレートおよびメタクリレートのコポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０−Ｄが含まれる。
延長放出医薬製剤を、フィルムコーティングの工程にさらに供することができる。フィルムコーティング剤のために、腸溶性または非腸溶性フィルムコーティング剤を使用してもよく、腸溶性フィルムコーティング剤は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、メタクリレートポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｓ）などでよく、一方、非腸溶性フィルムコーティング剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ＭＣ、ＥＣ、ＨＰＭＣ、ポビドン、ＰＶＡ、ＣＡ、シェラックなどでよい。コーティングの工程は、例えば、パンコーティング法、流動床コーティング法、圧縮コーティング法などによって行うことができる。
延長放出製剤のコーティング錠剤は、様々なサイズで調製し得る。例えば、コーティング錠剤は、約１６〜２０ｍｍの長さ、約７〜１２ｍｍの幅および約５〜８ｍｍの厚さを有し得る。いくつかの実施形態において、コーティング錠剤は、約１７．７ｍｍの長さ、約９．１ｍｍの幅および約６．７ｍｍの厚さを有する。いくつかの実施形態において、コーティング錠剤は、約１９．３ｍｍの長さ、約９．７ｍｍの幅および約８．０ｍｍの厚さを有する。
方法のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２０〜３０％ｗ／ｗの水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）、約２０〜２５％ｗ／ｗのアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、約１〜５％ｗ／ｗの親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）、約１〜１０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．１〜１％ｗ／ｗ／のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約１〜５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２０〜３０％ｗ／ｗのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースタイプ２２０８またはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、約２０〜２５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、約１〜５％ｗ／ｗのλカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、約１〜１０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．１〜１％ｗ／ｗ／のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約１〜５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２５％ｗ／ｗの水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマー（例えば、ヒプロメロース）、約２１％ｗ／ｗのアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、約４％ｗ／ｗの親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）、約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．５％ｗ／ｗ／のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約３．５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２５％ｗ／ｗのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースタイプ２２０８またはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、約２１％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、約４％ｗ／ｗのλカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．５％ｗ／ｗ／のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約３．５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。
方法のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２０〜３０％ｗ／ｗのヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド）、約２０〜２５％ｗ／ｗのアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、約１〜５％ｗ／ｗの親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）、約１〜１０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．１〜１％ｗ／ｗ／のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約１〜５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２０〜３０％ｗ／ｗのポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）、約２０〜２５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、約１〜５％ｗ／ｗのλカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、約１〜１０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．１〜１％ｗ／ｗ／のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約１〜５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２５％ｗ／ｗのヒドロゲル（例えば、ポリエチレンオキシド）、約２１％ｗ／ｗのアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマー（例えば、アルギン酸塩）、約４％ｗ／ｗの親水コロイドポリマー（例えば、カラギーナン）、約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．５％ｗ／ｗ／のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約３．５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２５％ｗ／ｗのポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｓ ＷＳＲ）、約２１％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、約４％ｗ／ｗのλカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．５％ｗ／ｗ／のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約３．５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む。
製剤の実施形態
一実施形態において、延長放出製剤は、約２５％〜約５０％ｗ／ｗのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル；約２０％〜約４０％ｗ／ｗの１種もしくは複数種の水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーまたは１種もしくは複数種のヒドロゲル形成ポリマー；約１５％〜約３０％ｗ／ｗの１種または複数種のアニオン性ｐＨ依存性ゲル形成ポリマー；および約３％〜約８％ｗ／ｗの１種もしくは複数種の親水コロイドポリマーまたは１種もしくは複数種のカチオン性ポリマーを含む。
一実施形態において、延長放出製剤は、約２５％〜約５０％ｗ／ｗのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル；約２０％〜約３０％ｗ／ｗのヒプロメロース；約３％〜約８％ｗ／ｗのカラギーナン；および約２０％〜約２５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウムを含む。一実施形態において、延長放出製剤は、約３０％〜約４５％ｗ／ｗのシアル酸を含む。一実施形態において、延長放出製剤は、約２２％〜約２７％ｗ／ｗのヒプロメロースを含む。一実施形態において、延長放出製剤は、約４％〜約６％ｗ／ｗのカラギーナンを含む。一実施形態において、延長放出製剤は、約２０％〜約２３％ｗ／ｗのカラギーナンを含む。一実施形態において、延長放出製剤は、約１％〜約１０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素の混合物；ならびに約０．１％〜約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
一実施形態において、延長放出製剤は、約２５％〜約５０％ｗ／ｗのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル；約２０％〜約３０％ｗ／ｗのポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドの少なくとも１つ；約３％〜約８％ｗ／ｗのカラギーナン；ならびに約２０％〜約２５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウムを含む。一実施形態において、延長放出製剤は、約３０％〜約４５％ｗ／ｗのシアル酸を含む。一実施形態において、延長放出製剤は、約２２％〜約２７％ｗ／ｗのポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドの少なくとも１つを含む。一実施形態において、延長放出製剤は、約４％〜約６％ｗ／ｗのカラギーナンを含む。一実施形態において、延長放出製剤は、約２０％〜約２３％ｗ／ｗのカラギーナンを含む。一実施形態において、延長放出製剤は、約１％〜約１０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素の混合物；ならびに約０．１％〜約１％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
１つの特定の実施形態において、延長放出製剤は、約４３．３％のシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル；約２５．５％ｗ／ｗのヒプロメロース；約４．２％ｗ／ｗのカラギーナン；約２１．１％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム；約５．３％の微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素；ならびに約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含む。別の実施形態において、延長放出製剤は、３２５ｍｇおよび５００ｍｇの剤形中にある。
治療上の有用性
本発明は、それを必要としている個体においてシアル酸欠乏を処置するための方法を提供する。方法は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを経口投与することを含み、約４時間超の期間にわたり治療有効量のシアル酸を提供する。
一実施形態において、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、延長放出製剤、例えば、本明細書に記載されているもの中にある。別の実施形態において、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、延長放出製剤、例えば、本明細書に記載されているもの、および即時放出製剤の両方中にある。延長放出製剤および即時放出製剤は、別々の剤形中でよく、協調的な方式で投与することができる。例えば、個体は、延長放出製剤の剤形および即時放出製剤の剤形を併用的に摂取することができる。代わりに、延長放出製剤および即時放出製剤は、単一の剤形で製剤することができる。例えば、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの単一の剤形は、延長放出構成要素および即時再燃構成要素を含むことができる。
本方法の一実施形態において、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日当たり１つまたは複数の投薬間隔を有する規則的な投薬スケジュールで投与される。例えば、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回投与することができる。一実施形態において、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日３回（ＴＩＤ）投与される。
一実施形態において、本方法は、１日当たり約８時間超の期間にわたり治療有効量のシアル酸を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、１日当たり約１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、または１８時間超の期間にわたり治療有効量のシアル酸を提供する。例えば、本方法は、１日当たり約８〜約１０時間、約８〜約１２時間、約８〜約１４時間、約８〜約１６時間、約１０〜約１４時間、約１２〜約１６時間、または約１６〜約２０時間の期間にわたり治療有効量のシアル酸を提供する。
一実施形態において、本方法は、投薬間隔の間の定常状態において、少なくとも約０．１１ｍｃｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎシアル酸を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、投薬間隔の間の定常状態において、少なくとも約０．１２ｍｃｇ／ｍｌ、約０．１３ｍｃｇ／ｍｌ、約０．１４ｍｃｇ／ｍｌ、約０．１５ｍｃｇ／ｍｌ、約０．１６ｍｃｇ／ｍｌ、約０．１７ｍｃｇ／ｍｌの平均Ｃｍｉｎシアル酸を提供する。
一実施形態において、本方法は、投薬間隔の間の定常状態において、少なくとも約０．１６ｍｃｇ／ｍｌのシアル酸の平均血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、投薬間隔の間の定常状態において、少なくとも約０．１７ｍｃｇ／ｍｌ、約０．１８ｍｃｇ／ｍｌ、約０．１９ｍｃｇ／ｍｌ、約０．２０ｍｃｇ／ｍｌ、約０．２１ｍｃｇ／ｍｌ、約０．２２ｍｃｇ／ｍｌ、約０．２３ｍｃｇ／ｍｌ、約０．２４ｍｃｇ／ｍｌのシアル酸の平均血漿濃度を提供する。
一実施形態において、本方法は、投薬間隔の間の定常状態において、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの投与の前の個体におけるシアル酸の平均血漿濃度より少なくとも約５０％より高いシアル酸の平均血漿濃度を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、投薬間隔の間の定常状態において、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの投与の前の個体におけるシアル酸の平均血漿濃度より少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、または２００％より高いシアル酸の平均血漿濃度を提供する。
一実施形態において、本方法は、投薬間隔の間のシアル酸の最小血漿濃度が、投薬間隔の間に最大血漿濃度の少なくとも約３５％となるような、定常状態におけるシアル酸の血漿濃度プロファイルを提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、投薬間隔の間のシアル酸の最小血漿濃度が、投薬間隔の間に最大血漿濃度の少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％となるような、定常状態におけるシアル酸の血漿濃度プロファイルを提供する。
一実施形態において、本方法は、延長放出製剤が、空腹条件下で投与されるより摂食条件下で投与されるとき、改善された吸収プロファイルを提供する。一実施形態において、改善された吸収プロファイルは、空腹状態において決定した平均Ｃｍａｘが、摂食状態において決定した平均Ｃｍａｘより高いことを含む。例えば、空腹状態において決定した平均Ｃｍａｘは、摂食状態において決定した平均Ｃｍａｘより約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、または３５％より高い。一実施形態において、改善された吸収プロファイルは、摂食状態において決定した平均Ｔｍａｘが、空腹状態において決定した平均Ｔｍａｘより高いことを含む。例えば、摂食状態において決定した平均Ｔｍａｘと空腹状態において決定した平均Ｔｍａｘの比は、約１．２：１；１．３：１；１．４：１；１．５：１；１．６：１；１．７：１；１．８：１；１．９：１；または２：１である。
本発明の一実施形態において、これらに限定されないが、「延長放出製剤」および「さらなる製剤構成要素」という見出しの下で詳述したもの（例えば、表Ａ〜Ｅ、実施例６または実施例７の製剤のいずれか）を含めた、本明細書において詳述する延長放出製剤は、本明細書および下記において詳述する特徴のいずれかを示し得る。特定のバリエーションにおいて、本明細書において詳述する延長放出製剤のいずれかは、下記の特徴の任意の１つまたは複数を示し得る。（ｉ）それを必要としている個体に、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、または約２０時間、あるいは約８時間超、約９時間超、約１０時間超、約１１時間超、約１２時間超、約１３時間超、約１４時間超、約１５時間超、約１６時間超、約１７時間超、約１８時間超、約１９時間超、または約２０時間超のいずれかの期間にわたり送達することができる；（ｉｉ）それを必要としている個体に、実質的に一定の治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、または約２０時間、あるいは約８時間超、約９時間超、約１０時間超、約１１時間超、約１２時間超、約１３時間超、約１４時間超、約１５時間超、約１６時間超、約１７時間超、約１８時間超、約１９時間超、または約２０時間超のいずれかの期間にわたり送達することができる；（ｉｉｉ）それを必要としている個体に、各投薬間隔の間に約２〜約６時間、約２〜約５時間、または約３〜約６時間のいずれかのＴｍａｘを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる；（ｉｖ）それを必要としている個体に、約０．１〜０．９μｇ／ｍＬ、約０．１〜１００μｇ／ｍＬ、約０．２〜０．３μｇ／ｍＬ、または約０．５〜１００μｇ／ｍＬのＣｍａｘを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる；（ｖ）それを必要としている個体に、約０．０５〜０．２μｇ／ｍＬ、約０．０５〜０．３μｇ／ｍＬ、約０．１〜０．３μｇ／ｍＬ、または約０．１〜２０μｇ／ｍＬのトラフレベルを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる；（ｖｉ）それを必要としている個体に、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができ、１時間後に約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、または約７０％未満のいずれかが排泄される；（ｖｉｉ）それを必要としている個体に、約０．０１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかの、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体または上記の薬学的に許容される塩を送達することができる；（ｖｉｉｉ）それを必要としている個体に、約０．０１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかの、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体または上記の薬学的に許容される塩を送達することができる；（ｉｘ）約１〜約５０％の絶対的バイオアベイラビリティーを有する；（ｘ）尿中のシアル酸レベルに基づいた約０．５〜約１００％のバイオアベイラビリティーを有する；（ｘｉ）少なくとも約３．５時間の平均滞留時間（ＭＲＴ）を有する。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物のプロドラッグ、例えば、シアル酸または薬学的に許容されるその塩のプロドラッグを治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含み、親水コロイドポリマー、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーおよび水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーをさらに含み、滑沢剤および／または賦形剤を任意選択でさらに含む。特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなるバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウムならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、延長放出製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、表８の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例６の製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、実施例７の製剤である。
延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約８時間超、約９時間超、約１０時間超、約１１時間超、約１２時間超、約１３時間超、約１４時間超、約１５時間超、約１６時間超、約１７時間超、約１８時間超、約１９時間超、または約２０時間超のいずれかの期間にわたり送達することができる。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約１２時間超または約２４時間超の期間にわたり送達することができる。延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約６〜約１０時間、約８〜約１２時間、約１０〜約１６時間、または約１２〜約２０時間のいずれかの期間にわたり送達することができる。延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、または約２０時間のいずれかの期間にわたり送達することができる。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約１２時間または約２４時間の期間にわたり送達することができる。いくつかの実施形態において、治療有効量を、個体の血流に送達する。いくつかの実施形態において、治療有効量を、個体の筋組織に送達する。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、個体の筋組織へと、治療有効量のＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を約６〜約１０時間、約８〜約１２時間、約１０〜約１６時間、または約１２〜約２０時間のいずれかの期間にわたり送達することができる。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。
延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、実質的に一定の（すなわち、目的の血液および／または組織（例えば、筋組織）への、薬物の利用可能性の大きなバーストおよび薬物の利用可能性における欠乏を伴わない）治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約８時間超、約９時間超、約１０時間超、約１１時間超、約１２時間超、約１３時間超、約１４時間超、約１５時間超、約１６時間超、約１７時間超、約１８時間超、約１９時間超、または約２０時間超のいずれかの期間にわたり送達することができる。延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、実質的に一定の治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約６〜約１０時間、約８〜約１２時間、または約１０〜約１６時間、または約１２〜約２０時間のいずれかの期間にわたり送達することができる。延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、実質的に一定の治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、または約２０時間のいずれかの期間にわたり送達することができる。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、個体の筋組織へと、実質的に一定の治療有効量のＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を約６〜約１０時間、約８〜約１２時間、または約１０〜約１６時間、約１２〜約２０時間のいずれかの期間にわたり送達することができる。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。
延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．１〜０．９μｇ／ｍＬ、約０．１〜１００μｇ／ｍＬ、約０．２〜０．３μｇ／ｍＬ、または約０．５〜１００μｇ／ｍＬのＣｍａｘを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．５〜約８０μｇ／ｍＬ、約０．５〜約６０μｇ／ｍＬ、約０．５〜約４０μｇ／ｍＬまたは約０．５〜約２０μｇ／ｍＬのいずれか１つのＣｍａｘを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．５〜４０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．５〜約３５μｇ／ｍＬ、約０．５〜約３０μｇ／ｍＬ、約０．５〜約２５μｇ／ｍＬ、約１〜約４０μｇ／ｍＬ、約２．５〜約４０μｇ／ｍＬ、約５〜約４０μｇ／ｍＬ、約０．５〜約３５μｇ／ｍＬ、約１〜約３５μｇ／ｍＬ、約２．５〜約３５μｇ／ｍＬ、約５〜約３５μｇ／ｍＬ、約０．５〜約３０μｇ／ｍＬ、約１〜約３０μｇ／ｍＬ、約２．５〜約３０μｇ／ｍＬ、約５〜約３０μｇ／ｍＬ、約０．５〜約２５μｇ／ｍＬ、約０．１〜約０．３μｇ／ｍＬ、約０．１〜約０．８μｇ／ｍＬ、約０．２〜約０．４μｇ／ｍＬ、約０．２〜約０．５μｇ／ｍＬ、約０．２〜約０．８μｇ／ｍＬ、約０．１〜約１μｇ／ｍＬ、約１〜約２５μｇ／ｍＬ、約２．５〜約２５μｇ／ｍＬ、または約５〜約２５μｇ／ｍＬのいずれか１つのＣｍａｘを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．５〜２０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．１〜１μｇ／ｍＬのＣｍａｘを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．５〜約１５μｇ／ｍＬ、約０．５〜約１０μｇ／ｍＬ、約１〜約２０μｇ／ｍＬ、約２．５〜約２０μｇ／ｍＬ、約５〜約２０μｇ／ｍＬ、約０．５〜約１５μｇ／ｍＬ、約１〜約１５μｇ／ｍＬ、約２．５〜約１５μｇ／ｍＬ、約５〜約１５μｇ／ｍＬ、約０．５〜約１０μｇ／ｍＬ、約１〜約１０μｇ／ｍＬ、約２．５〜約１０μｇ／ｍＬ、または約５〜約１０μｇ／ｍＬのいずれか１つのＣｍａｘを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、シアル酸を含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。
延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．０５〜０．２μｇ／ｍＬ、約０．０５〜０．３μｇ／ｍＬ、約０．１〜０．３μｇ／ｍＬ、または約０．１〜２０μｇ／ｍＬのトラフレベルを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．０５〜約０．２μｇ／ｍＬ、約０．０５〜約０．３μｇ／ｍＬ、約０．１〜約０．２μｇ／ｍＬ、約０．１〜約０．３μｇ／ｍＬ、約０．２〜約０．３μｇ／ｍＬ、約０．１〜約１５μｇ／ｍＬ、約０．１〜約１０μｇ／ｍＬ、約０．１〜約５μｇ／ｍＬ、約０．５〜約２０μｇ／ｍＬ、約０．５〜約１５μｇ／ｍＬ、約０．５〜約１０μｇ／ｍＬ、約０．５〜約５μｇ／ｍＬ、約１〜約２０μｇ／ｍＬ、約１〜約１５μｇ／ｍＬ、約１〜約１０μｇ／ｍＬ、または約１〜約５μｇ／ｍＬのいずれか１つ、あるいは約０．１、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４または約１５μｇ／ｍＬのいずれか１つのトラフレベルを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．０５〜０．３μｇ／ｍＬのトラフレベルを伴って、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、シアル酸を含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。
本発明の一実施形態において、延長放出製剤は、１日３回（ＴＩＤ）投与され、一日中、すなわち、約２４時間治療効果を提供する。例えば、延長放出製剤は、患者が概ね８時間毎に毎日摂取することができる。一実施形態において、延長放出製剤は、最初の投与後平均約０．５〜約６時間から、約０．１〜約１μｇ／ｍＬのシアル酸の平均最大血漿濃度を提供する。別の実施形態において、延長放出製剤は、最初の投与後平均約１〜約５．５時間から、約０．１５〜約０．８５μｇ／ｍＬのシアル酸の平均最大血漿濃度を提供する。別の実施形態において、延長放出製剤は、最初の投与後平均約１．５〜約５時間から、約０．２〜約０．７μｇ／ｍＬのシアル酸の平均最大血漿濃度を提供する。別の実施形態において、延長放出製剤は、最初の投与後平均約２〜約４．５時間から、約０．２５〜約０．５５μｇ／ｍＬのシアル酸の平均最大血漿濃度を提供する。別の実施形態において、延長放出製剤は、最初の投与後平均約２．５〜約４時間から、約０．３〜約０．５μｇ／ｍＬのシアル酸の平均最大血漿濃度を提供する。一実施形態において、延長放出製剤は、定常状態の状態を通して概ね８時間毎の反復投与後平均約６〜約８時間から、約０．１〜約０．５μｇ／ｍＬのシアル酸の平均最小血漿濃度を提供する。本発明の別の実施形態において、延長放出製剤は、定常状態の状態を通して概ね８時間毎の反復投与後平均約６〜約８時間から、約０．１５〜約０．４５μｇ／ｍＬのシアル酸の平均最小血漿濃度を提供する。本発明の一実施形態において、延長放出製剤は、定常状態の状態を通して概ね８時間毎の反復投与後平均約６〜約８時間から、約０．２〜約０．４μｇ／ｍＬのシアル酸の平均最小血漿濃度を提供する。本発明の一実施形態において、延長放出製剤は、定常状態の状態を通して概ね８時間毎の反復投与後平均約６〜約８時間から、約０．２５〜約０．３５μｇ／ｍＬのシアル酸の平均最小血漿濃度を提供する。
本発明の実施形態において、延長放出製剤は、規則的な投薬スケジュールで患者に投与したとき、患者に規則的な投薬スケジュールの期間にわたり連続的に治療効果を提供する。すなわち、治療効果は、最初の投与の後に一度達成されると、複数の投薬間隔を含む規則的な投薬スケジュールの期間の間に一定である。規則的なスケジュールは、延長放出製剤製品に伴った説明書によって提供される投薬レジメンでよい。例えば、このような投薬レジメンは、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回摂取される固定量または可変量の延長放出製剤でよい。
一実施形態において、約６５０ｍｇ〜約６０００ｍｇの総量のシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、規則的な投薬スケジュールで１日当たり患者に投与される。別の実施形態において、約１９５０ｍｇ〜約６０００ｍｇの総量のシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、規則的な投薬スケジュールで１日当たり患者に投与される。一実施形態において、規則的な投薬スケジュールは、それぞれの投薬サイクルにおいて概ね等しい投薬間隔を伴う１回または複数回の投与を指す。例えば、１日３回（ＴＩＤ）の投薬スケジュールは、概ね８時間の投薬間隔を伴う１日３回の薬物の投与を示す。一実施形態において、約６５０ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日１回患者に投与される。一実施形態において、約６５０ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日３回の投薬スケジュールで患者に投与される。一実施形態において、約６５０ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日３回の投薬スケジュールで患者に投与される。一実施形態において、約６５０ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日３回の投薬スケジュールで患者に投与される（１日当たり約１９５０ｍｇの総量）。一実施形態において、約９７５ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日３回の投薬スケジュールで患者に投与される（１日当たり約２９２５ｍｇの総量）。一実施形態において、約１０００ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日３回の投薬スケジュールで患者に投与される（１日当たり約３０００ｍｇの総量）。一実施形態において、約１５００ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日３回の投薬スケジュールで患者に投与される（１日当たり約４５００ｍｇの総量）。一実施形態において、約１６２５ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日３回の投薬スケジュールで患者に投与される（１日当たり約４８７５ｍｇの総量）。一実施形態において、約２０００ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日３回の投薬スケジュールで患者に投与される（１日当たり約６０００ｍｇの総量）。一実施形態において、約４０００ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日３回の投薬スケジュールで患者に投与される（１日当たり約１２０００ｍｇの総量）。一実施形態において、延長放出製剤中の約２０００ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル、および即時放出製剤中の約２０００ｍｇのシアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルは、１日３回の投薬スケジュールで組み合わせて患者に投与される（１日当たり約１２０００ｍｇの総量）。
本発明の実施形態において、延長放出製剤は、規則的な投薬スケジュールで患者に投与したとき、定常状態においてシアル酸の相対的に平坦な血漿濃度プロファイルを提供し、相対的に平坦な血漿濃度プロファイルにおいて実質的なピークまたはトラフは存在せず、相対的に平坦な血漿濃度プロファイルにおけるシアル酸の最小血漿濃度は、患者に対して治療効果を提供するのに十分である。
本発明の一実施形態において、延長放出製剤は、規則的な投薬スケジュールで患者に投与したとき、投薬間隔の間の平均Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘシアル酸比が、約０．４０〜約１．０、約０．４５〜約１．０、約０．５〜約１．０、約０．５５〜約１．０、約０．６〜約１．０、または約０．６５〜約１．０、または約０．７〜約１．０、または約０．７５〜約１．０、または約０．８〜約１．０、または約０．８５〜約１．０、または約０．９〜約１．０、または約０．９５〜約１．０であり、Ｃｍｉｎは、治療効果を提供するのに十分であるような、定常状態におけるシアル酸の相対的に平坦な血漿濃度プロファイルを提供する。
本発明の一実施形態において、延長放出製剤は、患者に１日３回（ＴＩＤ）投与されるとき、患者への投与の後の定常状態において約０．４０〜約１．０、約０．４５〜約１．０、約０．５〜約１．０、約０．５５〜約１．０、約０．６〜約１．０、または約０．６５〜約１．０、または約０．７〜約１．０、または約０．７５〜約１．０、または約０．８〜約１．０、または約０．８５〜約１．０、または約０．９〜約１．０、または約０．９５〜約１．０の平均Ｃ８／Ｃｍａｘシアル酸比を提供する。
本発明の一実施形態において、１日３回（ＴＩＤ）剤形である延長放出製剤は、患者に、投薬間隔の間のシアル酸の最小血漿濃度が、投薬間隔の間に最大血漿濃度の約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％となるような、約８時間の治療効果および定常状態におけるシアル酸の相対的に平坦な血漿濃度プロファイルを提供する。
本発明の一実施形態において、１日３回（ＴＩＤ）剤形である延長放出製剤は、患者に、投薬間隔の間のシアル酸の最大血漿濃度が、投薬間隔の間に最小血漿濃度の約１５５％、１５０％、１４５％、１４０％、１３５％、１３０％、１２５％、１２０％、１１５％、１１０％、または１０５％となるような、約８時間の治療効果および定常状態におけるシアル酸の相対的に平坦な血漿濃度プロファイルを提供する。
延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができ、１時間後に約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、または約７０％未満のいずれかが排泄される。延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができ、４時間後に約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、または約９０％未満のいずれかが排泄される。延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができ、１２時間後に約２％未満、約３％未満、約４％未満、または約５％未満のいずれか１つが排泄される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、シアル酸を含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。
延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．１〜約５０ｇ／日、約０．５〜約２５ｇ／日、約１〜約１５ｇ／日、約１〜約１０ｇ／日、または約２〜約５ｇ／日のいずれかのシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約２ｇ／日〜５ｇ／日のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．０１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇのいずれかの、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇのシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇのＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を送達することができる。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。
延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約０．０１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかの、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を送達することができる。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、それを必要としている個体に、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日のＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を送達することができる。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。
延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、約１〜５０％の絶対的バイオアベイラビリティーを有する。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約１〜約４５％、約１〜約４０％、約１〜約３５％、約１〜約３０％、約１〜約２０％、約１〜約１０％のいずれか１つの絶対的バイオアベイラビリティーを有する。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約１〜２５％の絶対的バイオアベイラビリティーを有する。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％または約５０％のいずれか１つの絶対的バイオアベイラビリティーを有する。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、シアル酸またはその誘導体を含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。
延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、尿中のシアル酸レベルに基づいた約０．５〜１００％のバイオアベイラビリティーを有する。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、尿中のシアル酸レベルに基づいた約０．５〜約２．５％、約１〜約２．５％、約２〜約８％、約２〜約１２％、約２．５〜約２０％、約２．５〜約４０％、約２．５〜約８０％、約２．５〜約１００％のいずれか１つのバイオアベイラビリティーを有する。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。
延長放出製剤のいずれかの実施形態において、延長放出製剤は、少なくとも約３．５時間の平均滞留時間（ＭＲＴ）を有する。いくつかの実施形態において、延長放出製剤は、約３時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間または約６時間の少なくともいずれか１つのＭＲＴを有する。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、シアル酸またはその誘導体を含む。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。
本明細書に記載のような延長放出製剤、ならびに／または延長放出製剤および即時放出製剤の組合せは、シアル酸参照薬物でよい。「参照薬物」という用語は、米連邦食品医薬品局（ＦＤＡ）のオレンジブックであるＡｐｐｒｏｖｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓにおいて定義されている。本発明は、参照薬物として延長放出製剤、ならびに／または延長放出製剤および即時放出製剤の組合せの任意の生物学的同等性を含む。
「生物学的同等性」は、適正に設計された研究において投与されたとき、医薬同等物または医薬代替物中の活性剤、または活性剤についての代用マーカーが作用部位において利用可能となる速度および程度において有意差が存在しないことを示す。一実施形態において、生物学的同等性は、米食品医薬品局またはその任意の後任の機関によって公表されるようなその任意の定義である。特定の実施形態において、生物学的同等性は、これらの両方についてその内容全体が本明細書に組み込まれている、米保健社会福祉省（ＤＨＨＳ）、米食品医薬品局（ＦＤＡ）、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）から利用可能である「ＧＵＩＤＡＮＣＥ ＦＯＲ ＩＮＤＵＳＴＲＹ ＢＩＯＡＶＡＩＬＡＢＩＬＩＴＹ ＡＮＤ ＢＩＯＥＱＵＶＡＬＥＮＣＥ ＳＴＵＤＩＥＳ ＦＯＲ ＯＲＡＬＬＹ ＡＤＭＩＮＩＳＴＥＲＥＤ ＤＲＵＧ ＰＲＯＤＵＣＴＳ−ＧＥＮＥＲＡＬ ＣＯＮＳＩＤＥＲＡＴＩＯＮＳ」、２００３年３月、改訂第１版；およびＤＨＨＳ、ＦＤＡ、ＣＤＥＲの「ＧＵＩＤＡＮＣＥ ＦＯＲ ＩＮＤＵＳＴＲＹ ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＡＬ ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ ＴＯ ＥＳＴＡＢＬＩＳＨＩＮＧ ＢＩＯＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ」、２００１年１月を含めて、連邦薬物管理機関のガイドラインおよび基準に従って決定される。別の実施形態において、生物学的同等性は、欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）の文献である２００１年７月２６日に発行された、ＥＭＥＡから利用可能である「Ｎｏｔｅ ｆｏｒ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ」に従って決定される。
一実施形態において、本発明は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの製剤を提供し、製剤は、約０．８０〜約１．２５の、製剤の対数変換されたＡＵＣ０〜ｔの幾何平均と、シアル酸参照薬物の対数変換されたＡＵＣ０〜ｔの幾何平均との比を示す。
一実施形態において、本発明は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの製剤を提供し、製剤は、約０．８０〜約１．２５の、製剤の対数変換されたＡＵＣ０〜∞の幾何平均と、シアル酸参照薬物の対数変換されたＡＵＣ０〜∞の幾何平均との比を示す。
一実施形態において、本発明は、シアル酸、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルの製剤を提供し、製剤は、約０．８０〜約１．２５の、製剤の対数変換されたＣｍａｘの幾何平均と、シアル酸参照薬物の対数変換されたＣｍａｘの幾何平均との比を示す。
延長放出医薬製剤は、非経口投与のために製剤してもよく（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による）、アンプル剤、事前充填されたシリンジ、少容量注入容器、または複数用量容器中の単位用量形態で提示し得る。延長放出医薬製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤を形成し得る。代わりに、シアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体および他の成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水との構成のための、無菌固体の無菌的単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得た粉末形態であり得る。
局所投与のために、延長放出医薬製剤は、標的領域への直接の適用のために当技術分野において公知のように製剤し得る。主に局所適用のために用意される形態は、例えば、クリーム剤、ミルク、ゲル剤、分散剤またはマイクロ乳剤、より高いもしくはより低い程度まで増粘したローション剤、含浸パッド、軟膏剤またはスティック、エアゾール製剤（例えば、スプレー剤もしくはフォーム剤）、セッケン、洗剤、ローション剤、あるいはセッケンのケークの形態を取る。この目的のための他の通常の形態には、創傷被覆材、コーティングされた包帯または他のポリマー被覆、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゼリー、スプレー剤、およびエアゾールが含まれる。延長放出医薬製剤は、皮膚への投与のためのパッチまたは包帯を介して送達し得る。軟膏剤およびクリーム剤は、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて、例えば、水性または油性基剤と共に製剤し得る。ドロップ剤、例えば、点眼薬または点鼻薬は、水性または非水性基剤中のシアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体と共に製剤し得る。液体スプレー剤は、加圧型パックから好都合に送達される。ドロップ剤は、単純な点眼器のキャッピングされたボトルを介して、または液体内容物を滴下で送達するように適合されたプラスチックボトルを介して、特別に形作られたクロージャーを介して送達することができる。
さらに、いくつかの実施形態において、シアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を含む延長放出医薬製剤はまた、他の治療剤と組み合わせて使用し得る。
延長放出製剤を作製する方法
本明細書において詳述する延長放出製剤を作製する方法をまた提供する。一態様において、製剤構成要素（所望の範囲の粒径まで任意選択で塊を細かくし、篩にかけ得る）を合わせ、混合し、均一な製剤ブレンドを提供し、これは、特定の剤形、例えば、経口投与のための、例えば、錠剤またはカプセル剤を調製するためにさらに使用し得る。特定の剤形は、一度調製されると、例えば、延長放出製剤ブレンドから形成される錠剤にコーティングを施すことによってさらに改変して、最終薬物生成物を提供し得る。延長放出製剤の調製は、公知の技術、例えば、直接圧縮、乾式造粒および湿式造粒によって達成し得る。
直接圧縮は、製剤構成要素の塊を細かくし、個々の製剤構成要素について同一でも異なってもよい粒径である所望の範囲の粒径まで篩にかけることによって達成し得る。次いで、構成要素をブレンドするが、これは全ての製剤構成要素がブレンドされるまで１つまたは一連のブレンドステップによって達成し得る。ブレンドされた製剤は、必要に応じて、直接圧縮して、所望の生成物を提供してもよく、これは経口投与のために適した投与量の形態、例えば、錠剤であり得る。ブレンドされた製剤はまた、カプセル、または固体投与量の投与、例えば、経口投与のための他の形態中に充填し得る。
乾式造粒をまた利用して、本明細書において詳述する延長放出製剤を調製してもよく、乾式造粒を使用して、最終薬物生成物に形成される製剤構成要素のブレンドの流れまたは他の特徴を改善させてもよい。乾式造粒の一例には、製剤構成要素の塊を細かくし、かつ／または篩にかけ、製剤構成要素をブレンドし、ブレンドを、例えば、圧縮された生成物のリボンを生成するローラーコンパクターを通して供給し、次いでこのように得られたリボンを微粉砕することが含まれる。次いで、微粉砕した生成物は、上記で詳述するように圧縮してもよく、またはさらなる製剤構成要素とさらにブレンドし、圧縮してもよい。
湿式造粒をまた利用して、延長放出製剤を調製し得る。例えば、製剤構成要素を、所望のサイズへと塊を細かくし、篩にかけ、ブレンドし得る。このように得られたブレンドを、標準的技法を使用してブレンドした製剤構成要素を流動化するためのスプレーガンを備えた適切な流動床プロセッサーに加え得る。このように得られた造粒物を乾燥させ（例えば、流動床において）、所望の範囲の粒径に微粉砕し、最終製剤の調製のために使用し得る。湿式造粒はまた、高剪断湿式造粒を利用し得る（ブレンドした構成要素を混合し、しばしば刻み、その間に溶媒、典型的には水または他の水性ベースの溶媒を、造粒の間に塊上に噴霧する）。
錠剤形態である延長放出製剤は好ましくは、適用できる場合、十分な硬度に圧縮し、媒体（例えば、水性媒体）の時期尚早な進入を防止し、コーティングの間の表面に穴が開くことおよび破損を防止する。
最終生成物中に治療剤および全ての製剤構成要素を含む最終製剤ブレンド（例えば、治療剤、ポリマー、賦形剤および滑沢剤を含むブレンド）、ならびに最終生成物中に全ての製剤構成要素の部分を含有する中間体製剤ブレンド（例えば、治療剤およびポリマーを含むが、賦形剤または滑沢剤を含まないブレンドであり、最終生成物は、賦形剤および滑沢剤を含有する）などの、延長放出製剤ブレンドを提供することが理解される。
シアル酸欠乏を処置および予防する方法
本明細書において提供するのはまた、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中の有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を投与することによって、それを必要としている個体においてシアル酸欠乏を処置および／または予防する方法である。方法は、これらに限定されないが、表Ａ〜Ｅの製剤のいずれか、ならびに実施例１２および１３のこれらの製剤を含めた、「延長放出製剤」という見出しの下の製剤のいずれかを含めた、有効量の本明細書において詳述する製剤のいずれかの投与を含み得る。このように、特定の製剤を下記に詳述するが、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤は、本明細書において提供する方法のいずれかにおいて用い得ることが理解される。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含むことが理解される。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、ＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、およびＭａＮＡｃ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸生合成経路における１種または複数種の化合物のプロドラッグ、例えば、シアル酸のプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含む。別のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩を治療剤として含み、親水コロイドポリマー、アニオン性ｐＨ依存性ゲル形成コポリマーおよび水膨潤性ｐＨ非依存性ポリマーをさらに含み、滑沢剤および／または賦形剤を任意選択でさらに含む。特定のバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかを含む。さらなるバリエーションにおいて、延長放出製剤は、シアル酸、または薬学的に許容されるその塩、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ならびにヒプロメロースまたはポリエチレンオキシドのいずれか、ステアリン酸マグネシウムならびに微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。一態様において、延長放出製剤は、表Ｅの製剤である。さらに別の態様において、延長放出製剤は、表８の製剤である。別の態様において、延長放出製剤は、実施例６の製剤である。別の態様において、延長放出製剤は、実施例７の製剤である。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、本明細書において提供するのは、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中の有効量のＭａｎＮＡｃおよびシアル酸を投与することによって、それを必要としている個体においてシアル酸欠乏を処置および／または予防する方法である。いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏を処置および／または予防する方法は、シアル酸生成を増加させる。いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏を処置および／または予防する方法は、影響を受けた組織のシアリル化を増加させる。いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏を処置および／または予防する方法は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２０〜３０％ｗ／ｗのヒプロメロース（例えば、ヒプロメロースタイプ２２０８またはＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００Ｍ）、約２０〜２５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、約１〜５％ｗ／ｗのλカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、約１〜１０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．１〜１％ｗ／ｗ／のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約１〜５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む延長放出製剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏を処置または予防する方法は、約３０〜６０％の薬物負荷（例えば、シアル酸および／またはＭａｎＮＡｃ）、約２０〜３０％ｗ／ｗのポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ）、約２０〜２５％ｗ／ｗのアルギン酸ナトリウム（例えば、Ｐｒｏｔａｎａｌ）、約１〜５％ｗ／ｗのλカラギーナン（例えば、Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９）、約１〜１０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、約０．１〜１％ｗ／ｗ／のステアリン酸マグネシウム（例えば、ＨｙＱｕａｌ（登録商標））、ならびに約１〜５％の腸溶性コーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）を含む延長放出製剤を投与することを含む。
本明細書において提供するのはまた、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中の有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を投与することによって、それを必要としている個体において、シアル酸（例えば、筋組織におけるシアル酸の生成を増加させる）およびグリコシル化のための近似の基質、ＣＭＰ−シアル酸の生成を増加させる方法である。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、本明細書において提供するのは、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中の有効量のＭａｎＮＡｃおよびシアル酸を投与することによって、それを必要としている個体においてシアル酸の生成を増加させる（例えば、筋組織におけるシアル酸の生成を増加させる）方法である。
本明細書において提供するのはまた、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中の有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を投与することによって、それを必要としている個体において筋組織のシアリル化を増加させる方法である。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、本明細書において提供するのは、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中の有効量のＭａｎＮＡｃおよびシアル酸を投与することによって、それを必要としている個体において筋組織のシアリル化を増加させる方法である。
本明細書において提供するのはまた、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中の有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を投与することによって、それを必要としている個体において筋機能を改善する方法である。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、本明細書において提供するのは、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中の有効量のＭａｎＮＡｃおよびシアル酸を投与することによって、それを必要としている個体において筋機能を改善する方法である。
いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１つまたは複数の遺伝的欠陥と関連する状態はまた、現在公知であろうと、またはこれから発見されようと、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中のシアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体による処置によって取り組むことができる。図１において描写するように、ウリジンジホスホ−Ｎ−アセチルグルコサミン−２−エピメラーゼ（ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ−２−エピメラーゼ）は、ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃをＮ−アセチルマンノサミン（ＭａｎＮＡｃ）に変換し、これは、ＡＴＰの存在下でＭａｎＮＡｃキナーゼによってリン酸化され、Ｎ−アセチルマンノサミン−６−リン酸（ＭａｎＮＡｃ−６−Ｐ）が生成される。ＭａｎＮＡｃ−６−Ｐは、Ｎｅｕ５Ａｃ−９−リン酸シンテターゼを介してＮ−アセチルノイラミン酸−９−リン酸（ＮｅｕＡｃ−９−Ｐ）に変換され、それに続いてＮｅｕ５Ａｃ−９−リン酸ホスファターゼによるＮｅｕＡｃ−９−Ｐの脱リン酸化によって、Ｎｅｕ５Ａｃ（シアル酸）が生じる。次いで、シアル酸は細胞核に入り、ＣＭＰ−Ｎｅｕ５Ａｃシンテターゼを介してシチジン一リン酸−シアル酸（ＣＭＰ−シアル酸）に変換される。いくつかの実施形態において、ＭａｎＮＡｃキナーゼ、Ｎｅｕ５Ａｃ−９−リン酸シンテターゼ、またはＮｅｕ５Ａｃ−９−リン酸ホスファターゼ、またはこれらの組合せに関する任意の遺伝子の欠乏、またはこれに関連する状態は、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中の有効量のシアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体で処置することができる。例えば、いくつかの実施形態において、経路における特定の酵素のステップをブロックするこのような化合物の投与は、この特定の酵素に関する欠陥と関連する状態の処置をもたらす。したがって、本明細書において提供するのは、被験体に本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中の有効量のシアル酸生合成経路における化合物またはその誘導体を投与することを含む、シアル酸経路における酵素、例えば、ＭａｎＮＡｃキナーゼ、Ｎｅｕ５Ａｃ−９−リン酸シンテターゼ、またはＮｅｕ５Ａｃ−９−リン酸ホスファターゼ、またはこれらの組合せに関する遺伝的欠陥と関連する状態を有する被験体を処置する方法である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中のシアル酸生合成経路における化合物またはその誘導体で処置し得る、シアル酸生合成経路における欠陥と関連する状態には、これらに限定されないが、シアル酸尿症、糸球体低シアリル化、糸球体性血尿、タンパク尿、糸球体上皮細胞障害、糸球体上皮細胞障害および／または糸球体基底膜の断片的剥離によるタンパク尿および血尿が関与する腎障害、微少変化ネフローゼ、巣状および分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、ならびにグリコシル化欠乏（例えば、グリコシル化の先天性障害または筋ジストロフィー）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＭａｎＮａｃキナーゼ欠陥と関連する状態は、シアル酸尿症、糸球体低シアリル化、糸球体性血尿、タンパク尿、糸球体上皮細胞障害、糸球体上皮細胞障害および／または糸球体基底膜の断片的剥離によるタンパク尿および血尿が関与する腎障害、微少変化ネフローゼ、巣状および分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、および特発性ネフローゼ症候群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｎｅｕ５Ａｃ−９−リン酸ホスファターゼ欠陥と関連する状態は、グリコシル化欠乏（例えば、グリコシル化の先天性障害または筋ジストロフィー）である。
いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏、シアル酸生成の低減、またはシアリル化の低減の原因は、シアル酸経路のレギュレーションに影響を与える遺伝的欠陥、すなわち、シアル酸経路中に直接ある酵素の遺伝的欠陥に制限される必要がない、シアル酸の産生能力またはシアリル化に影響を与える遺伝的欠陥である。したがって、いくつかの実施形態において、シアル酸生成（例えば、欠陥はシアル酸生成の減少をもたらし、もしくはその他の点でシアル酸欠乏をもたらす）またはシアリル化（例えば、欠陥はシアリル化の減少をもたらす）に影響を与える、シアル酸経路のレギュレーションに関与する任意の根底にある遺伝的欠陥は、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中の有効量のシアル酸生合成経路における化合物またはその誘導体で処置することができる。いくつかの実施形態において、ＧＮＥ／ＭＮＫのレギュレーションまたはシアル酸経路の他の態様に影響を与えることによるなどで、シアル酸の産生能力を低減させ、またはシアリル化を低減させる遺伝的欠陥は、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中のシアル酸生合成経路における化合物またはその誘導体で処置することができる。したがって、本明細書において提供するのは、被験体に、本明細書に記載されている任意の延長放出製剤中の有効量のシアル酸生合成経路における化合物またはその誘導体を投与することを含む、欠陥がＧＮＥ／ＭＮＫのレギュレーションまたはシアル酸経路の別の態様に影響を与えるなど、シアル酸の産生能力を低減させ、またはシアリル化を低減させる遺伝的欠陥と関連する状態を有する被験体を処置する方法である。
シアル酸は、多くの器官および組織の適切な発達および機能化のために重要であり、シアル酸の欠乏は、多くの異なるタイプの疾患および状態を生じさせ得る。他のタイプの筋肉疾患はまた、グリコシル化が筋機能のために重要であることを示してきた。ＮｉｓｈｉｎｏおよびＯｚａｗａ、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、１５巻：５３９〜５４４頁（２００２年）。いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏は、ミオパチー、筋萎縮症および／または筋ジストロフィーである。本組成物および方法で処置することができるミオパチーはまた、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（埜中ミオパチー）および筋ジストロフィー、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）を含む。いくつかの実施形態において、処置および／または予防する方法は、筋組織のシアリル化を増加させる。いくつかの実施形態において、処置および／または予防する方法は、運動の後のクレアチンキナーゼ血漿レベルによって測定されるように、筋機能を改善させ、身体的活性からの筋肉傷害を低減させる。いくつかの実施形態において、筋肉の機能障害を処置または予防する方法は、独立した歩行運動、階段を上ること、下垂足、椅子から立ち上がり、歩くこと、手で握り、手を使うこと、ならびに肺機能を改善させる。いくつかの実施形態において、方法は、遺伝子ＧＮＥの遺伝子型または発現レベルを決定することによって、それを必要としている個体を同定することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、シアル酸欠乏は、腎臓の状態および疾患（例えば、タンパク尿および血尿が関与するもの）である。タンパク尿は、尿中への血液からのタンパク質の漏出が関与する。尿中のタンパク質の量が非常に高い場合、この状態は、ネフローゼ症候群と称されることが多い。いくつかのタイプの疾患は、高血圧、感染、逆流性ネフロパシー、糖尿病；および微少変化ネフローゼを含めた様々なタイプの糸球体腎炎を含めた、タンパク尿の症状を示す。血尿は、尿中の血液を単純に意味する（例えば、肉眼的血尿または顕微鏡的血尿）。いくつかの実施形態において、処置および／または予防する方法は、腎臓組織のシアリル化を増加させる。
方法のいずれかの実施形態において、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、約８時間超、約９時間超、約１０時間超、約１１時間超、約１２時間超、約１３時間超、約１４時間超、約１５時間超、約１６時間超、約１７時間超、約１８時間超、約１９時間超、約２０時間超のいずれかの期間にわたり提供される。いくつかの実施形態において、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、約１２時間超または約２４時間超の期間にわたり提供される。方法のいずれかの実施形態において、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、約６〜約１０時間、約８〜約１２時間、約１０〜約１６時間、または約１２〜約２０時間のいずれかの期間にわたり提供される。方法のいずれかの実施形態において、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、または約２０時間のいずれかの期間にわたり提供される。いくつかの実施形態において、治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、約１２時間または約２４時間の期間にわたり提供される。いくつかの実施形態において、治療有効量は、個体の血流に提供される。いくつかの実施形態において、治療有効量は、個体の筋組織に提供される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、治療有効量のＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸は、個体の筋組織に約６〜１０時間、約８〜１２時間、約１０〜１６時間、または約１２〜２０時間のいずれかの期間にわたり提供される。
方法のいずれかの実施形態において、それを必要としている個体は、実質的に一定の（すなわち、目的の血液および／または組織（例えば、筋組織）への、薬物の利用可能性の大きなバーストおよび薬物の利用可能性における欠乏を伴わない）治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約８時間超、約９時間超、約１０時間超、約１１時間超、約１２時間超、約１３時間超、約１４時間超、約１５時間超、約１６時間超、約１７時間超、約１８時間超、約１９時間超、または約２０時間超のいずれかの期間にわたり提供される。方法のいずれかの実施形態において、それを必要としている個体は、実質的に一定の治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約１〜約２４時間、約４〜約２４時間、約６〜約２４時間、約８〜約２４時間、または約１２〜約２４時間のいずれかの期間にわたり提供される。方法のいずれかの実施形態において、それを必要としている個体は、実質的に一定の治療有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、または約２０時間のいずれかの期間にわたり提供される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、それを必要としている個体は、実質的に一定の治療有効量のＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を個体の筋組織へと約６〜約１０時間、約８〜約１２時間、約１０〜約１６時間、または約１２〜約２０時間のいずれかの期間にわたり提供される。
方法のいずれかの実施形態において、１時間後に、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体の約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、または約７０％未満のいずれかが個体から排泄される。方法のいずれかの実施形態において、４時間後に、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体の約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、約５０％未満、約６０％未満、約７０％未満、約８０％未満、または約９０％未満のいずれかが個体から排泄される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸を含む。
方法のいずれかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、それを必要としている個体に、約０．１〜約５０ｇ／日、約０．５〜約２５ｇ／日、約１〜約１５ｇ／日、約１〜約１０ｇ／日、約２〜約５ｇ／日、約０．２〜約２５ｇ／日、約０．３〜約１２ｇ／日、約０．４〜約１０ｇ／日、約０．５〜約８ｇ／日、および約０．７〜約６ｇ／日のいずれかで投与される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、約２ｇ／日〜５ｇ／日で投与される。方法のいずれかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、それを必要としている個体に、約０．０１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、それを必要としている個体に、約５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸は、それを必要としている個体に、約５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇで投与される。
方法のいずれかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、それを必要としている個体に、約０．０１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかで投与される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、それを必要としている個体に、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ＭａｎＮＡｃおよび／またはシアル酸は、それを必要としている個体に、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日で投与される。
いくつかの実施形態において、任意の延長放出製剤中の有効量のシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される。
本発明の一実施形態による人体に投与される延長放出製剤の量は、体内の吸収速度、不活性化率、排泄率、患者の年齢、性別および状態、疾患の重症度などによって適正に選択し得る。このような要因は、動物モデルまたは当技術分野で利用可能な他の試験系を用いて、臨床医が容易に決定することができる。
本発明による治療剤の投与は、例えば、投与の目的が治療的であろうと、または予防的であろうと、レシピエントの生理学的状態、および熟練した実務家には公知の他の要因に応じて、単回用量、複数回用量、連続的または断続的様式でよい。シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体の投与は、事前に選択した期間にわたり本質的に連続的でよく、または一連の間隔をあけた用量でよい。局所および全身投与の両方が、意図される。
一実施形態において、本発明は、摂食条件下の患者に本延長放出製剤を投与することを含む、それを必要としている個体においてシアル酸欠乏を処置するための方法を提供し、延長放出製剤は、空腹条件下で投与されるより摂食条件下で投与されるとき、改善された吸収プロファイルを提供する。いくつかの実施形態において、吸収プロファイルは、８時間、１２時間、または２４時間の期間にわたる血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）（吸収された薬物の量またはバイオアベイラビリティーと相関）、Ｃｍａｘ（血液中の薬物の最高濃度）、およびＴｍａｘ（Ｃｍａｘに達するまでの時間）によって記載される。一実施形態において、改善された吸収プロファイルは、より鋭くなく、より平坦な形状の濃度−時間曲線を示す。例えば、改善された吸収プロファイルは、いくらかより低い値、いくらかより高い値、または実質的に同じ値を有するＡＵＣではあるが、より低いＣｍａｘおよびより高いＴｍａｘを示すことができる。一実施形態において、摂食状態において決定された平均ＡＵＣは、空腹状態において決定した平均ＡＵＣと実質的に同様であるか、またはより高い。摂食状態において決定した平均Ｃｍａｘは、空腹状態において決定した平均ＡＵＣより低い。別の実施形態において、摂食状態において決定した平均Ｃｍａｘは、空腹状態において決定した平均ＡＵＣより低い。別の実施形態において、摂食状態において決定した平均Ｔｍａｘは、空腹状態において決定した平均ＡＵＣより高い。
単位投与量および製造品
また本明細書において提供するのは、本明細書に記載されているシアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を含む延長放出製剤を含む、製造品および単位投与量である。
本明細書において提供するのは、（ａ）本明細書に記載されているシアル酸生合成経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を含む延長放出医薬製剤を含む容器；ならびに（ｂ）患者においてシアル酸欠乏を処置および／または予防するための説明書を有する添付文書を含む製造品またはキットである。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。
製造品は、容器、および容器上のまたは容器と関連するラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどが含まれる。容器は、種々の材料、例えば、ガラスまたはプラスチックから形成し得る。容器は製剤を保持または含有し、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことができる、ストッパーを有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１種の活性剤は、ポリペプチドである。ラベルまたは添付文書は、提供されるポリペプチドおよび任意の他の薬物の投薬の量および間隔に関する特定のガイダンスと共に、被験体における組成物の使用を示す。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めた商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、容器は、シリンジである。いくつかの実施形態において、シリンジはさらに、注射器具内に含有される。いくつかの実施形態において、注射器具は、自動注射器である。
「添付文書」は、治療製品の商業的パッケージ中に通例含まれる説明書を指すために使用され、これは、適応症、用法、投与量、投与、禁忌症、パッケージングした製品と合わせる他の治療製品、および／またはこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含有する。
本明細書において提供するのはまた、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体を含む延長放出製剤を含む単位投与量である。いくつかの実施形態において、シアル酸経路における１種もしくは複数種の化合物またはその誘導体は、ＭａｎＮＡｃもしくはその誘導体および／またはシアル酸もしくはその誘導体を含む。
これらに限定されないが、「延長放出製剤」という見出しの下で詳述されているこれらの製剤を含めた、本明細書に記載されている延長放出製剤のいずれか、例えば、表Ａ〜Ｅ、実施例６、または実施例７の製剤のいずれかを含む単位剤形が記載される。これらの単位剤形は、単回もしくは複数回の単位投与量で、適切なパッケージング中に貯蔵することができ、またさらに無菌化および密封し得る。利便性および患者の順守の容易さのために、延長放出製剤は、個体に投与し得る、単位剤形の形態で送達し得る。１つのバリエーションにおいて、延長放出製剤は、固体物質であり、その単位剤形は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤および咀嚼錠、または咀嚼することを意図しない錠剤の形態で調製し得る。一態様において、剤形は、カプセル剤または錠剤の形態、好ましくは錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、剤形は、咀嚼することを意図しない錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、剤形は、粉砕することを意図しない錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、剤形は、咀嚼または粉砕することを意図しない錠剤の形態である。
単位形態の調製は一般に、容量または重量によってブレンドの充填を調製するステップが関与する。例えば、錠剤およびカプセル剤の生成において、延長放出製剤ブレンドは、それぞれ、ダイまたはカプセル中に容量充填される。一態様において、単位剤形のバッチは、許容できる限度内の同じ効力（単位剤形毎の薬物の量）を有し、これは、１つのバリエーションにおいて、６％未満の相対標準偏差（ＲＳＤ）であり、別のバリエーションにおいて、８．０％未満または７．８％未満である。
下記の実施例を、当業者に本発明をどのように作製および使用するかについての完全な開示および記載を提供するために提示するが、本発明者らが本発明者らの発明と見なすものの範囲を限定することを意図せず、下記の実験が行った全てまたは唯一の実験であることを表すことも意図しない。
（実施例１）
乾燥ブレンド製造方法を使用したシアル酸２５０ｍｇ強度の錠剤の調製
実験／材料
シアル酸（Ｆｏｏｄ ＆ Ｂｉｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｅｎｔｅｒ、Ｉｎｃ．Ｋｙｏｔｏ Ｊａｐａｎ）を、アルミ箔バッグ中に−２０℃で貯蔵した。しかし、プロトタイプの取扱いおよび処理は、全て周囲の室温下であった。工程内の材料およびバルク錠剤は、乾燥剤と共に二重のポリエチレンバッグ中に貯蔵した。シアル酸を、形態学、篩分析による粒径、バルク密度およびタップ密度からなる物理的特性について評価した。
５０グラムの実験室スケールバッチは、バッグブレンディング、手操作による充填および錠剤機の手による回転を使用して調製し、錠剤を圧縮し、スクリーニングの第１のレベルとして溶解を評価した。ＰｒｏＣＲプラットホームを使用して、錠剤を製造した。これらの配合を、表１および２において下で一覧表示する。
シアル酸、ヒプロメロースタイプ２２０８、アルギン酸ナトリウム、カラギーナンおよび微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を、＃２０ＵＳＡ標準篩を使用して塊を細かくし、定量的配合毎に秤量した。成分を小さなｚｉｐｌｏｃｋバッグ中で合わせ、１５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを、＃４０ＵＳＡ標準的スクリーンを使用して塊を細かくし、定量的配合毎に秤量し、バッグ中のブレンドした成分に加えた。成分を、さらに３分間ブレンドした。最終ブレンド、および篩にかけていないシアル酸を、かさ密度、タップ密度、粒径篩分析、Ｃａｒｒの圧縮性インデックス、および最小限界オリフィスを使用して特徴付けた。各プロトタイプの最終ブレンドを、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ１００錠剤機で圧縮した。このように得られた錠剤を、溶解試験のために分析実験室に供した。
シアル酸の特徴付け
シアル酸は、白色のふわふわした粉状物質として視覚的に特徴付けた。そのかさ密度は０．２９３ｇ／ｍＬであり、そのタップ密度は０．４１９ｇ／ｍｌであった。Ｃａｒｒの圧縮性インデックスは３０％であり、最小限界オリフィス直径は１８ｍｍであった。シアル酸の粒径篩分析（表３）は、図２に示すように粗いおよび中間サイズ粒子の分布を明らかにした。ブレンドの前にシアル酸の大きさを揃え、ブレンドの均一性を容易なものとした。
ＰｒｏＣＲシアル酸、２５０ｍｇＣＲ錠剤
両方のプロトタイプブレンド、ＰｒｏＣＲヒプロメロースおよびＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘは、７５０ｍｇ錠剤重量および１７〜２０Ｋｐの硬度範囲を標的とする０．３３００×０．７１００インチの改変した長円形のツーリングを使用して錠剤に圧縮した。錠剤化の間、ダイキャビティにおける粉末のブリッジングが、ＰｒｏＣＲヒプロメロースについて観察された。これは、ブレンドが、錠剤機上での流動性を改善させるために高密度化を必要とすることを示す。ＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘはより密であるように思われ、錠剤機上でより良好に流れるようであった。しかし、そのＣａｒｒの圧縮性インデックスおよび最小限界オリフィス直径の結果は、表４において示すように、これがまたさらなる処理、例えば、造粒を必要としたことを示した。Ｐｏｌｙｏｘプロトタイプの粒径分布は、様々なスクリーンサイズにわたって、表５および図３において示すヒプロメロースプロトタイプよりも分散しているようであった。
錠剤の圧縮によって、７５０ｍｇの標的の３〜５％の重量範囲がもたらされた。変動性は主に、手操作による充填および乏しい流れによるものだった。重量の変動性に関わらず、表６において一覧表示するように錠剤の外観および硬度は１３〜１８Ｋｐの範囲で良好であった。溶解結果は、表７および図４において示すように、１２時間の期間にわたり一次持続放出プロファイルを示した。
（実施例２）
シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇの開発プロトタイプの調製
最初に、２つの小さな５０グラム乾燥ブレンドバッチを、３３％ｗ／ｗ〜４３％ｗ／ｗの増加した薬物負荷を伴って製造し、薬物放出プロファイルが許容されることを確認した。２つの組成物を、表８においてヒプロメロースおよびＰｏｌｙｏｘとして一覧表示する。打錠は、ダイキャビティ中への手操作による充填を使用する前に記載されているように行った。
湿式造粒製造方法
圧縮の間のブリッジングおよび乏しい流れを回避するために、バッチサイズを５０グラムから１８００グラムにスケールアップし、高剪断造粒製造方法を使用して、良好な錠剤圧縮性を維持する一方で、３２５ｍｇおよび５００ｍｇの用量強度を生じさせた。３２５ｍｇおよび５００ｍｇの用量強度は、圧縮の前に分割された共通のブレンドを共有した。２つの錠剤サイズを生成した。３２５ｍｇの用量強度錠剤は、１７．７ｍｍの長さ、９．１ｍｍの幅および６．７ｍｍの厚さを伴い、５００ｍｇの用量強度錠剤は、１９．３ｍｍの長さ、９．７ｍｍの幅および８．０ｍｍの厚さを伴う。下記の機器および工程を使用して、これらの錠剤を作製した。
実験／材料
全ての原料は、表８において一覧表示したように、販売業者から受け取ったままで使用した。バッチサイズは、１８００グラムであった。下記の機器を使用した。
Ｆｉｅｌｄｅｒ ＰＰ１高剪断造粒機
Ｎｉｒｏ−Ａｅｒｏｍａｔｉｃ ＭＰ−１マルチ−プロセッサー
順方向のナイフ、０．０７９’’ラウンドホールスクリーンを備えたＦｉｔｚＭｉｌｌ ＪＴ Ｈｏｍｏｌｏｉｄ
４Ｑｔ ＰＫブレンダー
７５０ｍｇ錠剤のための０．３５０’’×０．６８７５’’の改変した長円形のツーリング、および１１５４ｍｇ錠剤のための０．３７４’’×０．７４８０’’の改変した長円形のツーリングを備えたＫｏｒｓｃｈ ＰＨ１００錠剤機
Ａｃｃｅｌａ−ｃｏｔａモデル２４ＭＫ ＩＩＩ（２４’’コーティングパン） 。
ステアリン酸マグネシウムを除いて全ての原料を、ＰＰ−１造粒機にチャージし、３００ｒｐｍのインペラースピード、チョッパーなしにて３分間事前混合した。ベースライン乾燥減量の決定を行い、造粒されていないヒプロメロースの配合は、３．４％水であると決定し、一方、Ｐｏｌｙｏｘ製剤は２．９％であった。３００ｒｐｍにて遅いチョッパースピードで混合する一方で、水を概ね２００グラム／分で噴霧した。ヒプロメロース製剤は、１．８ｋｇのバッチサイズで４３％の水（７７８ｇの水を噴霧）を使用し、一方、Ｐｏｌｙｏｘ製剤は、噴霧混合２分後に５２％の水を噴霧した（９０５ｇの水を噴霧）。造粒物を、ＭＰ−１流動床中に移し、乾燥減量（ＬＯＤ）が造粒されていない製剤のベースライン水分と等しい、または僅かにより低い、≦３％となるまで、７５℃の入口温度で乾燥させた。乾燥させた造粒物を、＃４メッシュハンドスクリーンに通過させた。＃４メッシュ上に保持された大きな顆粒を、分離および廃棄した。残りの顆粒を、低スピードで、順方向のナイフで、ＦｉｔｚＭｉｌｌを通して大きさを揃えた。次いで、ブレンドを、ステアリン酸マグネシウムで３分間潤滑させた。最終ブレンドを、Ｋｏｒｓｃｈ回転式プレスを使用して錠剤に圧縮した。溶解結果が得られた後、コア錠剤を、概ね４．５％ｗ／ｗの重量増加まで非機能性Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ、ｗｈｉｔｅでコーティングした。
溶解条件の概要は、下記の通りであった。
９００ｍＬの溶解媒体：５０ｍＭのホスフェート、ｐＨ６．８
１００ＲＰＭのＢａｓｋｅｔｓ
３７℃
時点：２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間または２４時間 。
ヒプロメロースをベースとした製剤のブレンドおよび造粒は、円滑に進行した。ヒプロメロース製剤は良好に処理され、優れた流れを有する最終ブレンドを生じさせ、これは錠剤機上で良好に圧縮された。小スケールのバッチサイズについて、収率は優秀（９６％）であった。
ポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ）をベースとする製剤は、同じように容易に造粒されなかった。Ｐｏｌｙｏｘ製剤は、過剰造粒された。過剰造粒は、将来はより遅い速度でより少ない造粒水を噴霧することによって緩和することができる。流動床において乾燥されにくい大きな過剰造粒された凝集体を除去するために、部分的に乾燥された造粒物を４メッシュの篩を通してスクリーニングしたとき、かなりの量の造粒物が失われた。その結果、バッチ収率は、８３％で乏しかった。しかし、保持されたバッチの部分は、優れた最終ブレンドを生成した。これは、錠剤工程上で良好に流れ、圧縮され、良好な質の錠剤が生成された。Ｐｏｌｙｏｘは、造粒することが困難であることが公知であり、そのためこれは全く予想外というわけではない。しかし、適切な造粒パラメーターによって、優れた造粒物を得ることができる。
シアル酸３２５ｍｇ最終ブレンド、シアル酸３２５ｍｇ錠剤、およびシアル酸５００ｍｇ錠剤についての物理的データを、それぞれ、表９、１０および１１において示す。シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇ錠剤（コーティングなし）についての分析結果を、表１２において示す。
溶解結果（図５）は、両方の用量強度について、ならびにＰｒｏＣＲヒプロメロースおよびＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘの両方について、１２時間の期間にわたり一次持続放出プロファイルを示した。さらに、これらの結果は、７５０および１１５４の錠剤の最終重量において共通のブレンドを使用した、用量の柔軟性の提供において用量比例的アプローチが成功したことを示す。
（実施例３）
シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇＳＲ錠剤ＰｒｏＣＲヒプロメロースおよびＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘのためのコーティング
製造方法
８キログラムのコア錠剤（容量を提供するための６．５ｋｇの「偽」プラセボと合わせた概ね１．５ｋｇの活性錠剤）を、２４’’コーティングパンおよび２つのスプレーガンを備えたＡｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａコーティング機器中にチャージした。非機能性フィルムコーティングは、２０％固体濃度のＯｐａｄｒｙ−ＩＩ Ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎフォーミュラＹ−２２−７７１９）であった。フィルムコーティングの目的は、外観を改善し、将来は錠剤の嚥下のために患者の順守を容易なものとすることであった。標的エンドポイントは、３〜５％の重量増加であった。
コーティングプロセスパラメーターは、下記の通りであった。
パンスピード：標的１２〜１６ｒｐｍ
入口温度：７０〜８５℃
出口温度：３９〜４２℃
床温度：３３〜４５℃
霧化圧：４０ｐｓｉ
噴霧速度：５０〜６０ｇ／分
気流：概ね２００ｃｆｍ
ガンから床の距離：５’’ 。
錠剤は、支障なく良好にコーティングされた。コーティングの概ね４％の重量増加は、錠剤コアの良好な被覆を提供するのに十分であった。
プロトタイプの安定性
３２５ｍｇおよび５００ｍｇの用量強度においてＰｒｏＣＲヒプロメロースおよびＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘを使用して調製されたシアル酸の白色のフィルムコート錠を、ボトル毎に３０（３０）単位でパッケージングした。１つのＭｉｎｉＰａｘ乾燥剤、コイルなし、Ｌｅｐａｋ Ｊｒ（商標）インダクションキャップシーリングシステムを使用してインダクションシールされている。表１３は、使用したパッケージング構成要素を一覧表示する。全ての許容される錠剤をパッケージングし、０カ月、１カ月、３カ月、６カ月、および１２カ月で、２５℃および６０％相対湿度（ＲＨ）、ならびに４０℃および７５％ＲＨの両方において安定性を試験するＩＣＨ条件下で、１２カ月のプロトタイプ安定性プログラムに供した。錠剤を外観、溶解、水分、アッセイおよび関連する物質に関して試験およびモニターしたが、最初の安定性結果を表１４において示す。コーティングされた３２５ｍｇおよび５００ｍｇ錠剤についての溶解プロファイルを、図６に示す。
製剤開発の活動は、３２５ｍｇおよび５００ｍｇの用量強度のシアル酸について、２つの別個の持続放出プロトタイプを成功裏に同定した。インビトロの溶解放出プロファイルは、水性媒体および６．８のｐＨにおいて１２時間にわたり一次放出を示した。持続放出ＰｒｏＣＲプラットホームを用いた。不活性なポリマーのこの独特の組合せは、ｐＨ依存的ではなく、溶解放出プロファイルに影響を与えることなくそれ自体を造粒工程に向いているものとするロバストな製剤を提供する。シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇの用量強度のＳＲ錠剤についてこれは当てはまったが、湿式造粒工程は、高密度化および良好な錠剤圧縮性を達成するのに必要であることが見出された。
化学的安定性に関して、シアル酸３２５ｍｇおよび５００ｍｇのＰｒｏＣＲヒプロメロースおよびＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘ ＳＲ錠剤は、許容されるアッセイ、溶解および内容物の均一性、ならびに容易に合格するＵＳＰ試験基準を示した。これらのプロトタイプは、１２カ月のＩＣＨ安定性研究を通してモニターされる。
図５および６に示すように、シアル酸ＰｒｏＣＲヒプロメロースおよびＰｒｏＣＲ Ｐｏｌｙｏｘ無コーティング錠剤およびコーティング錠剤の溶解プロファイルは、一貫している。Ｏｐｄａｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅフィルムコーティングを施すと、１２時間の放出にわたって持続放出プロファイルにおいて有意な変化は存在しない。アッセイおよび関連する物質についての分析結果は許容され、湿式造粒、乾燥およびコーティング工程は、薬物の化学的完全性に対してインパクトを有さないことを示す。
（実施例４）
ＭａｎＮＡｃ３２５ｍｇの開発プロトタイプの調製
ＭａｎＮＡｃの表題製剤を、シアル酸について上で詳述した方法に従って調製した。ＭａｎＮＡｃ３２５ｍｇ錠剤の溶解プロファイルを、図７に示す。
コア錠剤の結果
（実施例５）
雄のイヌにおける単回の経口または静脈内用量に続くシアル酸製剤の薬物動態
この研究の目的は、雄のイヌにおける単回の経口または静脈内用量に続くシアル酸の薬物動態を評価することであった。
Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．からの全部で６匹の雄のビーグル犬（Ｃａｎｉｓ ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）は、ＰＣＳ−ＳＨＧコロニーから得て、全身的な身体検査に供し、研究の開始の前に正常な健康ステータスを確実にした。全ての動物は使用に適していると考えられ、各動物は片方の耳介の腹側面上における消えない皮膚上の刺青の数字および／または文字によって固有に同定した。動物を実験室環境に慣れさせるために、動物の移動と処置の開始との間に、５日の順化期間を許容した。
投薬の開始の前に、全ての動物を秤量し、処置群に割り当てた。処置の開始において、動物は７〜１６カ月の月齢であり、体重が６．４〜９．４ｋｇの範囲であった。動物を、メッシュタイプの床および自動給水バルブを備えたステンレス鋼ケージに個々に収容した。市販の標準的な保証されたペレット化ドッグフード（概ね４００ｇの保証されたイヌ用食餌５Ｃ０７、ＰＭＩ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｉｎｃ．）を、指定した手順の間を除いて、各動物に１日１回与えた。食餌中の最大の許容できる濃度の汚染物質（例えば、重金属、アフラトキシン、有機ホスフェート、塩素化炭化水素、ＰＣＢ）が制御され、製造者によって日常的に分析された。食品中に、研究の目的を妨げる恐れがある公知の汚染物質は存在しないと考えられた。軟化され、逆浸透によって精製され、紫外線光に曝露された自治体からの水道水を、指定した手順の間を除いて自由に利用可能とした。水中に、研究の目的を妨げる恐れがある公知の汚染物質が存在しないと考えられた。指定した活動の間を除いて、各動物にフロア玩具を与えた。
研究設計は、表１５において示す通りである。
投薬の最初の日は、１日目として指定した。それに続く投薬日は、６日目、９日目および１３日目であった。１日目、９日目および１３日目に、全ての動物は、調製されたカプセル剤または錠剤を経口投与された。６日目に、全ての動物は、ＴＡ−６の単回静脈内用量を０．５ｍＬ／ｋｇで投与された。投与されたＴＡ−６のそれぞれの実際の容量は、各動物の最も最近の実際的な体重に基づいた。試験物品１〜６を、表１６において特定する。
個体別体重を、投与前期間の間に一度、および投薬日の各用量の前に測定した。研究期間の間に観察される処置に関連する臨床的徴候は存在せず、研究期間の間に任意の動物について留意された体重または体重増加における、処置に関連する変化は存在しなかった。
血液試料を、下記の時点における血清への処理のために、１日目、６日目、９日目、１３日目に、全ての動物から血清分離チューブ中に収集した。投与前、投与後２分（ｉ．ｖ．のみ）、５分（ｉ．ｖ．のみ）、１０分（ｉ．ｖ．のみ）、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間。尿試料を、全ての動物から、湿った氷またはアイスパック上のジャー中に、１日目、６日目、９日目、１３日目に下記の時間間隔で収集した。投与前（一晩、概ね１５時間）、投与後０〜４時間、４〜８時間、８〜１２時間。試料を、表１７および表１８に従って収集した。
血液試料を、室温で少なくとも３０分間、１時間以下置いて、概ね２７００ｒｐｍでの１０分間の冷却遠心分離（概ね４℃）の前に凝固させた。各試料から分離した血清を、ポリプロピレンチューブ中に移し、フリーザー（−８０℃を維持するように設定）に移すまでドライアイス上に置いた。尿試料を、分析するまでフリーザー中で貯蔵した（−８０℃を維持するように設定）。
血清および尿中の薬物濃度を、有効な分析手順を使用してＬＣ ＭＳ／ＭＳによって決定した（液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）−ＰＮ１０２６５３によるイヌ血清および尿における遊離可溶性シアル酸の決定のための方法；液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）−ＰＮ１０２６５４によるイヌ血清および尿における遊離可溶性シアル酸の長期間マトリックス安定性アセスメントの検証）。方法は、１０〜１０００μｇ／ｍＬの線形範囲を有し、定量化の下限は１０μｇ／ｍＬであった。
データ収集は、ＡＢ ＳｃｉｅｘからのＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）を使用して行った。回帰分析を含めた統計分析、ならびに算術平均および標準偏差を含めた記述統計学、正確性および精密度は、Ｗａｔｓｏｎ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩＭＳ）およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して行った。
薬物動態パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）薬物動態ソフトウェア（バージョン５．２．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して推定した。静脈内または経口投与経路と一貫したノンコーパートメントアプローチを、パラメーター推定のために使用した。全てのパラメーターは、血清中の個々のシアル酸濃度から生じさせた。パラメーターは、各用量投与の開始に対して基準サンプリング時間を使用して推定した。平均濃度は、静脈内投薬の機会のみについて３匹の動物／群／時点に由来した。実際の時点は、特定したプロトコルの範囲内であった。投与前時点において得た血清濃度値は、経口用量についてのゼロ時における濃度として使用した。試験物品１〜５の実際の用量レベルは、動物の最も実際的な体重に基づいて、各動物に与えたＳＡの総量を使用して計算した。
シアル酸の個々の血清濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、線形補間を伴う線形台形法を使用して計算した。それぞれの個々の濃度時間曲線の終末消失相は、少なくとも最終の３つの観察された濃度値を使用して同定した。終末消失相の勾配を、非加重濃度データ上の対数線形回帰を使用して決定した。決定係数が０．８００未満であり、または無限大へのＡＵＣの外挿が総面積の２０％超を表し、または終末消失相が同定されなかった場合、終末消失相が関連するパラメーターは報告しなかった。表１９において記載したパラメーターを、観察または計算した。
ＬＬＯＱ未満の濃度（０未満のものを除いて）を含めた血清からの全てのデータを、薬物動態分析に適用した。
シアル酸の尿中濃度を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｅｘｃｅｌ、２００７を使用して計算に供した。ＬＬＯＱ未満の濃度（０未満のものを除いて）を含めた尿からの全てのデータを適用した。
投与前尿試料のデータを適用して、投与後１２時間におけるシアル酸の尿中排泄の全体的増加を計算した。投与された用量のパーセントとしてのシアル酸の尿中排泄を、それぞれの投薬の機会について推定した。経口投与の後の尿中に排泄される薬物の量は吸収された用量の反映であったという仮定に基づいて、シアル酸のバイオアベイラビリティーは、ＩＶおよび経口投与に続く排泄パーセント値に基づいて決定した。
表２０において記載したパラメーターを観察または計算した。
研究期間にわたるシアル酸の経口投与または静脈内投与に続いて留意された、処置に関連する臨床的徴候は存在しなかった。研究の間に皮膚の発赤が動物番号２０１および２０３について留意されたが、これは偶発的であると考えた。
研究期間の間に任意の動物について留意された、処置に関連する体重または体重増加における変化は存在しなかった。体重または体重増加における差異は、予想される生物学的バリエーションと関連する可能性が高かった。
ＩＶまたは経口投与に続く、時間に対するビーグル犬の血清中のシアル酸の個々の濃度を、図８Ａ〜８Ｈにおいて示す。
ＴＡ−１
バックグラウンドシアル酸レベルは、僅かに０超であるが、ＬＬＯＱの２０％未満であった動物番号１０３を除いて、６匹の動物の内５匹の投与前試料について０未満であった。
動物毎に３２５０ｍｇのＳＡの、調製されたカプセル剤中でのＴＡ−１の経口投与に続いて、１２．６〜４０．８μｇ／ｍＬの範囲のピーク濃度が観察された。動物番号１０３（０．５時間）を除いて、投与後２時間においてＴｍａｘが観察された。６匹の動物全てについて、シアル酸の濃度は投与後２４時間において０未満のレベルに減少した。投与後２４時間において動物番号２０１の濃度（２２．０９８９μｇ／ｍＬ）は、＞ＬＬＯＱ値であったため、異常であると考え、分析から除外したが、それに続く３つの＜ＬＬＯＱの試料は、サンプリングシークエンスにおいて３つの定量化可能な濃度であった。
サンプリング期間の終わり頃に、シアル酸濃度の減少は明らかであったが、終末消失半減期は、１．３９〜１．４９時間の範囲で、動物番号１０３、２０１および２０３についてのみ計算することができた。
ＴＡ−１のバイオアベイラビリティーは、ＩＶおよび経口投与に続く個々のＡＵＣ（０〜ｔ）値に基づいて２．７３％〜６．７６％の範囲であると推定した。
全ての投与前尿試料は、測定可能な濃度のシアル酸を有し、一方、データは、８．１６〜２５．１μｇ／ｍＬの範囲で各個体について変化した。動物番号２０２（投与後０〜４時間）を除いて、投与後４〜８時間に収集した試料についてシアル酸の最大排泄が観察された。尿中に排泄されるシアル酸の総質量は、ＴＡ−１中に含有されるＳＡの用量の０．４３〜３．５６％と同等であった。
ＴＡ−１のバイオアベイラビリティーは、ＩＶおよび経口投与に続く個々の尿中排泄パーセント値に基づいて１．２９％〜３９．１％の範囲であると推定した。
ＴＡ−２
バックグラウンドシアル酸レベルは、僅かに０超であるが、ＬＬＯＱの２０％未満であった動物番号１０１を除いて、動物番号１０２および１０３の投与前試料について０未満であった。
動物毎に３２５０ｍｇのＳＡの、調製された錠剤中でのＴＡ−２の経口投与に続いて、投与後２．００〜４．００時間にＴｍａｘが観察され、ピーク濃度は７．９８〜１３．７μｇ／ｍＬの範囲であった。シアル酸の濃度は、全ての投与された動物について投与後２４時間において、Ｔｍａｘ後に０未満のレベルに全体的に減少した。動物番号１０３において、シアル酸の消失半減期は１．２８時間であると推定した。動物番号１０１および１０２について、測定可能なデータは終末期消失相を同定するのに十分でなかったため、半減期は推定することができなかった。
ＴＡ−２の経口バイオアベイラビリティーは、ＩＶおよび経口投与に続く個々のＡＵＣ（０〜ｔ）値に基づいて１．６４％〜３．２５％の範囲であると推定した。
全ての投与前尿試料は、１３．５〜３４．８μｇ／ｍＬの範囲のシアル酸の測定可能な濃度を有した。全ての動物について投与後４〜８時間に収集した試料についてシアル酸の最大排泄が観察された。投与後に尿中に排泄されるシアル酸の全体的増加は、ＴＡ−２中に含有されるＳＡの用量の１．０８〜３．２０％と同等であった。
ＴＡ−２のバイオアベイラビリティーは、それぞれ、動物番号１０２および１０３について、ＩＶおよび経口投与に続く個々の尿中排泄パーセント値に基づいて２．５３％および３．７３％であると推定された。バイオアベイラビリティーは、動物番号１０１について９７．４％であり、これは、ＩＶ用量のその低い排泄パーセント値によって他の２匹の動物より著しく高かった。
ＴＡ−３
バックグラウンドシアル酸レベルは、３匹の動物全ての投与前試料について０未満であった。
動物毎に３２５０ｍｇのＳＡの、調製された錠剤中でのＴＡ−３の経口投与に続いて、投与後２．００〜４．００時間にＴｍａｘが観察され、ピーク濃度は６．５２〜１７．０μｇ／ｍＬの範囲であった。シアル酸の濃度は、３匹の動物全てについて投与後２４時間において、Ｔｍａｘ後に０未満のレベルに全体的に減少した。しかし、３匹の動物について、測定可能なデータが終末期消失相を同定するのに十分でなく、または無限大へのＡＵＣの外挿が総面積の２０％超を表したため、半減期は推定することができなかった。
ＴＡ−３の経口バイオアベイラビリティーは、ＩＶおよび経口投与に続く個々のＡＵＣ（０〜ｔ）値に基づいて１．４６％〜４．１４％の範囲であると推定された。
全ての投与前尿試料のシアル酸の濃度は、１０．１〜１１．２μｇ／ｍＬの範囲で僅かにＬＬＯＱ超であることが留意された。それぞれ、動物番号１０２および１０３について投与後４〜８時間、ならびに動物番号１０１について投与後８〜１２時間に収集した試料について、シアル酸の最大排泄が観察された。投与後に尿中に排泄されるシアル酸の全体的増加は、ＴＡ−３中に含有されるＳＡの用量の０．９４〜２．９９％と同等であった。
ＴＡ−３のバイオアベイラビリティーは、それぞれ、動物番号１０２および１０３について、ＩＶおよび経口投与に続く個々の尿中排泄パーセント値に基づいて３．４９％および１．５１％であると推定された。バイオアベイラビリティーは、動物番号１０１について８５．０％であり、ＩＶ用量のその低い排泄パーセント値によって、これは他の２匹の動物より著しく高かった。
ＴＡ−４
ＴＡ−４で処置された動物において、投与後３０分超においてシアル酸は測定可能でなかった。
動物毎に５０００ｍｇのＳＡの、調製された錠剤中でのＴＡ−４の経口投与に続いて、投与後４時間および６時間において濃度がＬＬＯＱより僅かに上であった１匹のイヌ（動物番号２０１）を除いて、シアル酸の濃度の大部分は、ＬＬＯＱ未満であった。８．９７〜１５．７μｇ／ｍＬの範囲のピーク濃度を伴って、投与後２．００〜４．００時間でＴｍａｘが観察された。シアル酸の濃度は、全ての投与された動物について投与後２４時間において、Ｔｍａｘ後に０未満のレベルへと全体的に減少した。測定可能なデータは終末期消失相を同定するのに十分でなかったため、半減期は推定することができなかった。
ＴＡ−４の経口バイオアベイラビリティーは、ＩＶおよび経口投与に続く個々のＡＵＣ（０〜ｔ）値に基づいて１．５７％〜２．０９％の範囲であると推定された。
全ての投与前尿試料は、６．４〜４２．６μｇ／ｍＬの範囲のシアル酸の測定可能な濃度を有した。それぞれ、動物番号２０１および２０３について投与後８〜１２時間、ならびに動物番号２０２について投与後０〜４時間に収集した試料について、シアル酸の最大排泄が観察された。投与後に尿中に排泄されるシアル酸の全体的増加は、ＴＡ−４中に含有されるＳＡの用量の０．５４〜１．９３％と同等であった。
ＴＡ−４のバイオアベイラビリティーは、ＩＶおよび経口投与に続く個々の尿中排泄パーセント値に基づいて、動物番号２０２および２０３について１．４２％および２．５５％であると推定された。動物番号１０１のバイオアベイラビリティーは、投与前データによって補正されるとき、投与後のシアル酸の排泄された質量を０であるように設定したため推定することができなかった。
ＴＡ−５
全ての動物のバックグラウンドシアル酸レベルは、投与前試料および投与後１５分の試料の両方について０未満であった。
動物毎に５０００ｍｇのＳＡの、調製された錠剤中でのＴＡ−５の経口投与に続いて、投与後４時間および６時間においてＬＬＯＱより僅かに上であった動物番号２０１を除いて、シアル酸の濃度の大部分はＬＬＯＱ未満であった。７．７９〜１５．３μｇ／ｍＬの範囲のピーク濃度を伴って、投与後４．００〜６．００時間でＴｍａｘが観察された。シアル酸の濃度は全体的に、３匹の動物全てについて投与後２４時間において０未満のレベルに減少した。しかし、３匹の動物について、測定可能なデータは終末期消失相を同定するのに十分でなかったため、半減期は推定することができなかった。
ＴＡ−５の経口バイオアベイラビリティーは、ＩＶおよび経口投与に続く個々のＡＵＣ（０〜ｔ）値に基づいて１．４７％〜１．９６％の範囲であると推定された。
全ての投与前尿試料のシアル酸の濃度は、２．２７〜２３．６μｇ／ｍＬの範囲であった。それぞれ、動物番号２０２および２０３について投与後４〜８時間、ならびに動物番号２０１について投与後０〜４時間に収集した試料について、シアル酸の最大排泄が観察された。投与後に尿中に排泄されるシアル酸の全体的増加は、ＴＡ−５中に含有されるＳＡの用量の０．０２〜１．７０％と同等であった。
ＴＡ−５の経口バイオアベイラビリティーは、ＩＶおよび経口投与に続く個々の尿中排泄パーセント値に基づいて、それぞれ、動物番号２０２および２０３について、０．５２％および２．２４％であると推定された。動物番号１０１のバイオアベイラビリティーは、投与前データによって補正されるとき、投与後のシアル酸の排泄された質量を０であるように設定したため推定することができなかった。
ＴＡ−６
シアル酸の血清レベルは、僅かに０超であるが、ＬＬＯＱの２０％未満であった１匹のイヌ、動物番号１０２を除いて、大部分の動物の投与前試料について０未満であった。
６匹の動物全てについて、２５ｍｇ／ｋｇのＴＡ−６の静脈内用量に続いて、シアル酸の濃度は、投与後４時間の時点においてＬＬＯＱ未満のレベルに、次いで、投与後８時間の時点において０未満のレベルに急速に減少した。動物番号２０３が、前の時点と比較したとき投与後６時間において非常により高い濃度を示したことを除いて、動物において濃度は全体的に低下した。イヌにおいて、０．５６〜１．４０時間の範囲の半減期を伴ってシアル酸は消失した。
尿中のシアル酸の濃度は、各動物によって異なった。投与後に収集した尿中のシアル酸レベルは、動物番号２０１について投与前より低く、投与後試料の３つの濃度の内２つは０未満として検出されたことが留意された。
６匹の動物のうち５匹の尿において、ＩＶ用量は投与された用量の７２．４〜８７．７％が排泄されることがもたらされた。１匹のイヌ（動物番号１０１）は、適用された用量の１．１％のみの排泄を示した。
ＴＡ−６の個々の尿中排泄パーセントを使用して、経口用量のデータを調整し、吸収されたシアル酸の画分（Ｆｕ、％）を説明した。本明細書において報告されたデータから、動物番号１０１はＩＶ用量の後の投与後に非常により低い尿中排泄を有することが観察され、これは同じ群における他の動物と比較したとき、その経口用量について推定した著しくより高い値のバイオアベイラビリティーをもたらした。
要約すれば、ＴＡ−１〜ＴＡ−５の経口投与後、低いシアル酸レベルが血清において検出されたが、これらの大部分は、定量限界未満に下落した。６．５２〜４０．８μｇ／ｍＬの範囲のピーク濃度は、投与後０．５〜６時間で観察された。ＴＡ−６の静脈内用量からの血清濃度データに基づいて計算して、０．５６〜１．４０時間の半減期を伴って、シアル酸は消失した。バイオアベイラビリティーは、ＩＶおよび経口投与に続く個々のＡＵＣ（０〜ｔ）値に基づいて推定した。血清中のシアル酸について推定した薬物動態パラメーターを、表２１〜表２３において提示する。
全ての投与前尿試料は、測定可能な濃度のシアル酸を有し、これを使用して、投与後１２時間におけるシアル酸の尿中排泄における全体的増加を補正した。血清と対照的に、尿試料中に検出された濃度の大部分は、定量化の限度を超えた。投与された用量のパーセントとしてのシアル酸の尿中排泄は、それぞれの投薬の機会について推定した。経口投与後に尿中に排泄される薬物の量は吸収された用量の反映であったという仮定に基づいて、シアル酸のバイオアベイラビリティーは、ＩＶおよび経口投与に続く排泄パーセント値に基づいて決定した。シアル酸について推定した尿中排泄パラメーターを、表２４〜表２６において提示する。
結論として、ビーグル犬における単回の経口または静脈内用量に続く異なる製剤中のシアル酸の薬物動態を、この研究における血清および尿中濃度データに基づいて推定した。
（実施例６）
シアル酸延長放出（ＳＡ−ＥＲ）に関するイヌ薬物動態研究
概説：正常なイヌにおけるクロスオーバー研究設計において３つの異なる単回用量においてＳＡ−ＥＲ錠剤の吸収および薬物動態をアセスメントし、イヌ薬物動態（ＰＫ）を得た。７日間の１日３回の投薬で与えたときに、ＳＡ−ＥＲの蓄積用量効果をアセスメントした。
試験物品：
− ３２５ｍｇのＳＡ−ＥＲ錠剤（上記の実施例において例示するような）
− 胃管栄養法：３２５ｍｇ／ｍＬで食塩水に溶解したシアル酸粉末（ＡＰＩ）
設計：
− Ｎ＝５のイヌにおいて１週間の洗い流しを伴う４つの継続的１用量研究を行った；５個の錠剤、１０個の錠剤、次いで１５個の錠剤
− １つの別々の反復用量研究を行った：１６２５ｍｇ／用量（＝５個の錠剤）ＴＩＤ、８時間毎、７日間（４８７５ｍｇ／イヌ／日）
− 投薬の前に食品を絶食させ、用量の約４時間後に摂食させる
− 体重（ＢＷ）、毎週
− 投薬日にＰＫのサンプリングを行い、尿を収集する（０〜２４時間プールする／イヌ）
結果：
図９〜１２は、結果のグラフデータを示す。
ＳＡ−ＥＲによって、イヌにおいて妥当な定常状態の血中レベルを得た。
血清レベルは、用量レベルに対して比例的ではないが、用量依存的な差異を示した。
反復投薬は、有意なトラフＳＡレベルを維持していくらかの蓄積を示したが、高いピークはなかった。
ＡＰＩ胃管栄養法は、恐らく早期の胃に基づく吸収によって、ＳＡ−ＥＲより高いＣｍａｘを伴ってより良好に吸収された。
ゴールは、ピークを伴わない広範で平坦な吸収曲線であった。
尿中の総シアル酸は、上の２種の用量レベルにおいて吸収の平坦化を示唆した。
全体的に、イヌＰＫデータは、１日当たり３回の反復投薬で、遊離シアル酸のバックグラウンドレベルの約１０倍の速いクリアランスにも関わらず、トラフＳＡレベルが維持されたことを示した。
（実施例７）
遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）を有する患者におけるシアル酸延長放出（ＳＡ−ＥＲ）錠剤の単回用量および反復用量の薬物動態の評価
この研究を行い、単回および反復投薬の後のシアル酸延長放出（ＳＡ−ＥＲ）の薬物動態を決定した。より特定すると、下記の研究は、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）を有する患者における、空腹時および摂食状況の両方における４（４）種の用量レベルでの単回用量、それに続く３（３）種の用量レベルでの７日の反復用量による、ＳＡ−ＥＲの薬物動態（ＰＫ）パラメーターを評価した。
全体的な設計および制御方法
これは、ＨＩＢＭを有する患者におけるＳＡ−ＥＲのオープンラベル、単回用量（入院患者）、ならびに反復用量（入院患者および外来患者）研究であった。それぞれが３２５ｍｇのシアル酸を含有する経口投与された延長放出錠剤（上記の実施例において例示するような）を研究した。反復用量を、１日３回（ＴＩＤ）のスケジュールで投与した。
全てのスクリーニング手順（研究−２８〜−３日目）が完了した後、各患者は研究ユニットに入り、３日の単回用量（空腹時）期間（研究０〜３日目）、それに続く２日の外来患者の洗い流し期間（研究４〜５日目）、単回用量（摂食）期間のための２日間の再入院（研究６〜８日目）、５日の外来患者の反復用量処置期間（研究９〜１２日目）、最後の２日の反復投薬のための再入院（研究１３〜１４日目）、および翌日の研究ユニットからの退院（研究１５日目）のために研究適格性を確認した。各患者は、最後の退院の概ね１週間後に経過観察の電話を受けた。研究日は、登録および用量レベル段階分けに応じて、継続的暦日であってもよく、または継続的暦日でなくてもよい。
研究被験体の登録および処置群への割当て
任意の研究に関連するスクリーニング手順を受ける前に、それぞれの潜在的な被験体は、インフォームドコンセントを提供した。インフォームドコンセントは、記載され、サインをし、日付を入れたインフォームドコンセント形態によって文書化された。調査者は、潜在的な被験体にインタビューすることによって、およびパー−プロトコルスクリーニングアセスメントを行うことによって、研究についての潜在的な被験体の適合性を決定した。十分な数の潜在的な被験体を、概ね２（２）つの研究サイトにおける概ね２４人の研究被験体に登録するかについてスクリーニングした。試験薬を投与された後、研究から撤退し、または除かれた患者は、ケースバイケースのベースで入れ替えた。
研究０日目のチェックインにおいて、研究に適任である各患者に、固有な患者番号が逐次的に割り当てられた。この患者番号は、研究を通して患者の症例報告書（ＣＲＦ）データを同定した。
研究の期間
各患者は、病院ユニットまたは第１相ユニットにおける７日間の夜間の滞在を必要とする１４日の処置相を含めて、概ね４〜８週間研究に参加することができた。
全てのスクリーニング手順（研究−２８〜−３日目）が完了した後、各患者は研究ユニットに入り、３日の単回用量（空腹時）期間（研究０〜３日目）、それに続く２日の外来患者の洗い流し期間（研究４〜５日目）、単回用量（摂食）期間のための２日間の再入院（研究６〜８日目）、５日の外来患者の反復用量処置期間（研究９〜１２日目）、最後の２日の反復投薬のための再入院（研究１３〜１４日目）、および翌日の研究ユニットからの退院（研究１５日目）のために研究適格性を確認した。各患者は、最後の退院の概ね１週間後に経過観察の電話を受けた。研究日は、登録および用量レベル段階分けに応じて、継続的暦日であってもよく、または継続的暦日でなくてもよい。この研究における個体患者についての推定した期間は、概ね４〜８週間であった。
患者の選択および制限
組み入れ基準
この研究に参加するのに適格な個体は、下記の基準の全てに合致しなければならなかった。
１、１８歳から７０歳の年齢でなくてはならない。
２、研究の性質を説明された後、および任意のリサーチが関連する手順の前に、記載され、サインをしたインフォームドコンセントを提供する意志があり、提供することができる。
３、遺伝子試験によって確認された、ＧＮＥ／ＭＮＫ酵素をコードする遺伝子における示された変異による、遠位型ミオパチーとしてもまた公知である遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、縁取り空胞（ＤＭＲＶ）、または埜中ミオパチーの文書化された診断を有さなければならない。
４、病院ユニットまたは第１相ユニットにおける複数日の夜間の滞在を含めて、全ての研究手順に応じる意思があり、応じることができる。
５、性的に活発な被験体は、研究に参加している間およびＳＡ−ＥＲの最後の用量を投与された後３０日間、避妊の許容される方法（すなわち、二重バリア法）を使用する意思がなくてはならない。
６、出産可能な女性は、スクリーニングにおいて妊娠試験が陰性であり、研究の間にさらなる妊娠試験を受ける意思がなくてはならない。出産可能でないと考えられる女性は、少なくとも２年間閉経しており、またはスクリーニングの前少なくとも１年間、両側卵管結紮を有しており、または子宮全摘出術を受けているものを含む。
除外基準
下記の除外基準のいずれかに合致した個体は、研究に参加するのに適格でなかった。
１、スクリーニングにおいて妊娠中もしくは母乳を与えており、または研究の間の任意の時において妊娠中（自身もしくはパートナー）となる計画がある。
２、スクリーニングの前３０日以内に任意の治験用生成物もしくは治験用医療器具の使用、または全てのスケジュール化された研究アセスメントの完了の前に任意の治験用薬剤に対する必要性。
３、スクリーニングの前３０日の間に、この基質を化学または栄養サプリメント形態のいずれかで提供するＭａｎＮＡｃ、シアル酸、または関連する代謝物またはシアル酸ドナーの服用。スクリーニングの前３０日を超えて、ＭａｎＮＡｃまたは他の基質を使用した場合、使用の期間、使用した化合物、ならびに用量および用量レジメンを、患者の履歴に記録すべきである。患者が過去において基質置換治療を受けてきた場合、調査者は、患者を登録する前に、この治療の潜在的な交絡効果を考慮しなければならない。
４、調査者の意見によれば、即時の外科的介入または他の処置の根拠となる、状態、重症度および激しさが存在すること。
５、調査者の判断では、被験体を有害効果についての増加した危険に曝す、ＳＡまたはその賦形剤に対する任意の過感受性が存在することまたは履歴があること。
６、研究への参加を妨げ、または安全性に影響を与える同時発生的疾患または状態、例えば、嚥下困難が存在すること。
７、調査者の見解では、被験体を乏しい処置の順守または研究を完了しない高い危険に曝す、任意の状態が存在することまたは履歴があること。
８、正常上限（ＵＬＮ）の＞３倍の血清トランスアミナーゼ（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ）レベル、または＞２．０ｍｇ／ｄＬの血清クレアチニン。
禁止された医薬品
患者がスクリーニングの３０日前以内に任意の治験用生成物もしくは治験用医療器具を使用した場合、または患者が全てのスケジュール化された研究アセスメントの完了の前に任意の治験用薬剤を必要とした場合、患者は登録されなかった。この基質を化学または栄養サプリメント形態のいずれかで提供するＮ−アセチル−Ｄ−マンノサミン（ＭａｎＮＡｃ）、シアル酸、または関連する代謝物またはシアル酸ドナーを服用することは、スクリーニングの前３０日の間および研究を通して禁止された。ＭａｎＮＡｃまたは他の基質が、スクリーニングの前３０日を超えて使用された場合、患者の履歴に使用の期間、使用した化合物、ならびに用量および用量レジメンを記録した。患者が過去に基質置換治療を受けてきた場合、患者を登録する前に、調査者はこの治療の潜在的な交絡効果を考慮した。
患者は、スクリーニングの４日前から研究１５日目の研究ユニットからの退院の時まで、アルコール、タバコもしくは任意のニコチン含有製品、任意のカフェイン含有食品もしくは飲料、またはグレープフルーツもしくは任意のグレープフルーツ含有製品の使用を許されなかった。
許容される医薬品
特に禁止された医薬品以外は、患者は併用医薬品を必要に応じ投与されることができた。患者がＳＡ−ＥＲ以外の任意の医薬品を摂取した場合、患者は、薬物投与日誌に医薬品を摂取した日付および時間、医薬品の名称、ならびに医薬品を摂取した理由を記録した。
任意の併用医薬品または他の処置を、処置の投与量および期間と共に、患者の医療記録およびＣＲＦに記録した。
臨床治験供給品および投与
製剤、パッケージング、およびラベル表示
この研究において使用したシアル酸延長放出錠剤（ＳＡ−ＥＲ錠剤）は、上記の実施例において例示されるように、３２５ｍｇのシアル酸活性成分を含有し、概ね７８０ｍｇ（４３％活性）の重量の白色の長円形のフィルムコート錠であった。錠剤は経口投薬のためであり、２４時間までの活性成分であるＳＡの持続放出を行うために開発された。錠剤製剤中に含有される全ての賦形剤（不活性）は、ＵＳＰまたはＵＳＰ ＮＦ概論の仕様に合致し、一般的に安全と認められるもの（ＧＲＡＳ）であった。錠剤の製造において、動物に由来する生成物は使用しなかった。薬物生成物（錠剤形態）を、適正製造基準（ＧＭＰ）レギュレーションに従って製造し、パッケージングし、ラベル表示した。
ＳＡ−ＥＲ３２５ｍｇ錠剤を、ボトルに詰め、ラベル表示した。各ボトルは、プロトコル番号、スポンサーの名称および市、州、および郵便番号、内容物の同一性および強度（「シアル酸延長放出錠剤、３２５ｍｇ」）、ボトル中の錠剤の数、ロット番号、貯蔵条件、ならびに記述「注意：新規薬物−連邦法（ＵＳ）によって治験使用に限定」を示すラベルでマークした。
研究薬物投与
患者は、単回用量相において４（４）つの用量レベルの１つ、および反復用量相において３（３）つの用量レベルの１つでＳＡ−ＥＲ錠剤を経口投与された。反復投薬の間に、総１日用量を、朝、夕方、および就寝時（ｑＨＳ）に与える３つの用量に均等に分割した（下記を参照されたい）。プラセボまたは活性比較物は投与せず、研究薬物はオープンラベルベースで投与された。
２４人の登録した患者のそれぞれは、特定の用量レベルに逐次的に割り当てられ、その同じ用量レベルにおいて２つの単回用量曝露を受けた（空腹時および摂食）。より高い用量のコホートを割り当てる前に、低用量コホートに補充した。次いで、患者を１つの反復用量レジメンを投与されるように割り当てた。より高い反復用量レベルに進行する前に、より低い用量の反復用量コホートに補充した。用量レベルは、下記の通りであった。
単回用量：
６５０ｍｇ（ｎ＝６）
１，９５０ｍｇ（ｎ＝６）
２，９２５ｍｇ（ｎ＝６）
４，８７５ｍｇ（ｎ＝６）
複数回投薬：
６５０ｍｇ、ＴＩＤ（１，９５０ｍｇ／日；ｎ＝８）
９７５ｍｇ、ＴＩＤ（２，９２５ｍｇ／日；ｎ＝８）
６２５ｍｇ、ＴＩＤ（４，８７５ｍｇ／日；ｎ＝８） 。
研究薬物の単回用量は、サイトの職員によって投与され、その間、患者は病院または第１相ユニットに収容された。反復投薬レジメンのために、各患者に、薬物アカウンタビリティー日誌と共に、逐次的に割り当てられた用量レベルの研究薬物の７日分の供給品を分配した。
患者は、下記のスケジュールに従ってＳＡ−ＥＲを水と共に１日３回摂取するように指示された。朝（７：００ＡＭ〜９：００ＡＭ）、夕方（５：００ＰＭ〜７：００ＰＭ）、および就寝時（ｑＨＳ；１０：００ＰＭ〜１２：００ＡＭ）。用量を忘れる可能性に備えて、患者は定刻の６時間後までで、少なくともそれに続く用量を摂取する２時間前に、飲み忘れた用量を摂取するように指示された。患者は、二重の用量を摂取しなかった。患者は、投与された錠剤をそのままで嚥下し、これらを粉砕または咀嚼しないように求められた。
研究スキーム（図１３）において示すように、より低いレベルからより高いレベルまでの曝露で進展して用量レベルを逐次的に研究した。２人以下の患者に、現在研究している用量レベルを第１週にその用量レベルで投与し、最初の２人の患者に研究している用量を投与した後に重大な事象が起こらないことを前提として、残りの４人の患者をその用量レベルで翌週またはその後すぐに処置するように、それぞれの単回用量レベルにおいて、登録は段階的であった。６人の患者全てに所与の用量レベルで単回用量を投与すると、その毎日の曝露（ＴＩＤ用量に分割する）での反復投薬を始めた。
上で示すように、この研究におけるＳＡ−ＥＲの最大１日用量は、１，６２５ｍｇのＴＩＤとして投与する４，８７５ｍｇであった。研究薬物の投与の最大期間は、単回用量、それに続く２日の洗い流し期間、次いで第２の単回用量（妥当な場合、それに続く洗い流しを伴わずに）、それに続く７日のＴＩＤ投薬期間であった。研究日は、登録および用量レベル段階分けに応じて継続的でよく、または継続的でなくてもよかった。
モニタリングの順守
患者は、単回用量期間の間に病院または第１相ユニットに収容され、この時に、研究医薬品を分配され、サイトの職員の監督下で摂取した。反復投薬レジメンのために、各患者に逐次的に割り当てられた用量レベルでの研究薬物の７日分の供給品を分配し、薬物アカウンタビリティー日誌に研究薬物の自己投与の記録を継続するように求めた。この日誌は、患者が研究１３日目に研究ユニットに戻ったとき、および研究１５日目の退院の前にサイトの職員によって収集されたときにチェックされた。サイトの職員は、各患者に分配した全ての医薬品の記録を保持した。
盲検手順
これは、オープンラベル研究であった。患者は、研究０日目に病院または第１相ユニットにおいてチェックインしたときに、オープンラベルＳＡ−ＥＲ用量群に逐次的に割り当てられた。
研究手順およびアセスメント
手順のタイプおよびシークエンス
研究の全体的な流れを、図１３において例示する。
スクリーニングアセスメント
潜在的な研究参加者を、研究０日目の研究ユニットへの入院の前に概ね３〜５日（２８日まで許容）スクリーニングした。スクリーニング手順は、病歴を得ること、身体的および神経学的検査を行うこと、臨床検査試験（血液化学、血液学、尿検査、伝染性ウイルス性疾患［Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎、ならびにヒト免疫不全ウイルス］についての試験、ならびに尿妊娠試験［女性のみ］）のために試料を得ること、ならびに生命徴候（５分の座位後、心拍数、血圧、呼吸数、および温度を含めた）、身長および体重、ならびに従前の医薬品を記録することを含んだ。
スクリーニングアセスメントの結果の評価に続いて、組み入れ基準および除外基準に合致し、除外の任意の他の理由を提示しなかった患者は、研究への登録について適格であると考えた。
スクリーニングの失敗
潜在的な被験体がサインしたインフォームドコンセントを提示したが、組み入れ基準または除外基準に合致しなかった場合、または任意の他の理由のために、治験への参加について不適切であると考えられた場合、潜在的な被験体はスクリーニングの失敗であると考え、研究にさらに参加することを求めず、または許容しなかった。潜在的な被験体の除外についての理由、ならびに被験体を除外する決定を行った日付および時間を、潜在的な被験体のＣＲＦに記録した。
単回用量相（０日目から７日目）
入院および最初の単回用量の投与（空腹時）
スクリーニング基準に合致した患者は、研究０日目の夕方に病院ユニットまたは第１相ユニットに入院した。病歴をアップデートし、参加基準の継続した順守をチェックした。体重を含めて身体的および神経学的検査を行い、全てのスクリーニング臨床検査試験を繰り返した。さらに、血液試料を、総および遊離シアル酸分析のために得た。生命徴候および併用医薬品を記録した。
研究０日目に患者は用量群に逐次的に割り当てられ、最も低い用量から開始し、より高い用量への逐次的ステップの割当てが続いた。２人以下の患者は現在研究している用量レベルを第１週にその用量レベルで投与され、最初の２人の患者が研究用量を投与された後に重大な事象が起こらないことを前提として、残りの４人の患者がその用量レベルで翌週またはその後すぐに処置されるように、登録は段階的であった。
有害効果（ＡＥ）は、事象が起こると自発的に報告することによって研究（経過観察によるスクリーニング）を通して連続的にモニターした。研究薬物のそれぞれの分配に続いて、薬物アカウンタビリティーを記録した。
研究１日目に、基準時点である０時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、および２４時間における血液試料を収集し、遊離ＳＡのベースラインの２４時間の時間を一致させた血清レベルを決定し、ＳＡレベルの概日サイクルを確立した。実際の採血時間を記録し、０時の時点を除いて、スケジュール化された収集時間の±３０分以内であった。患者は、１日目の１０：００ＰＭ（投薬の前夜）から研究２日目の１０：００ＡＭ（投薬の日）まで、要求に応じての水以外は口から何も与えられなかった。
研究２日目に、研究医薬品の最初の単回用量を、２４０ｍＬの水と共に概ね８：００ＡＭに投与し、投与の前３０分以内、ならびに下記の基準時点：投薬後、１０分、２０分、および３０分ならびに１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、および２４時間において、ＰＫ決定のための血液試料を収集した。実際の採血時間を記録し、１０分、２０分、３０分、および１時間の時点について±５分以内、２時間の時点について±１５分以内、ならびに全ての残りの時点について±３０分以内であった。投与前３０分以内、ならびに投薬後６時間、１２時間、および２４時間に、生命徴候（座位）を記録した。ＡＥおよび任意の併用医薬品を記録した。
研究３日目に、０時において（研究２日目２４時と同じ）総および遊離シアル酸のために試料を得た。生命徴候、ＡＥ、および任意の併用医薬品を記録した。患者は、研究３日目の手順の全てが行われた後、研究３日目の朝に病院ユニットまたは第１相ユニットから退院した。
第２の単回用量（摂食）の投与
患者は、研究６日目の夕方に病院ユニットまたは第１相ユニットに戻った。その時、患者は、体重を含めた身体的／神経学的検査を受け、適用できる場合、尿妊娠試験を行った（女性のみ）。生命徴候（座位）、併用医薬品、およびＡＥを記録した。
研究７日目に、研究医薬品の第２の単回用量（研究２日目と同じ用量）を、高い脂肪分／タンパク質の食事の消費に続いて３０分以内に、２４０ｍＬの水と共に概ね８：００ＡＭに投与した。投与の前３０分以内、ならびに下記の基準時点：投薬後１０分、２０分、および３０分ならびに１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、および２４時間において、ＰＫ決定のための血液試料を収集した。実際の採血時間を記録し、１０分、２０分、３０分、および１時間の時点について±５分以内、２時間の時点について±１５分以内、ならびに全ての残りの時点について±３０分以内であった。投与前３０分以内、ならびに投薬後６時間、１２時間、および２４時間に、生命徴候（座位）を記録した。ＡＥおよび任意の併用医薬品を記録した。
反復用量相（研究８日目から研究１４日目）
研究８日目に、０時において（研究７日目２４時と同じ）総および遊離シアル酸のために試料を得た。生命徴候、ＡＥ、および任意の併用医薬品を記録した。上で記載したように、患者を反復用量レジメンに逐次的に割り当てた。患者は、薬物投与日誌を含めた完全な投薬説明書と共に、７日のＴＩＤ投薬のための研究医薬品の適当な供給品を与えられ、または被験体は、研究医薬品を分配する来診のために病院または第１相ユニットに戻ることを後日にスケジュール化された。被験体は、退院の前に、病院または第１相ユニットにおいて被験体の最初の反復用量研究医薬品の用量を摂取した。
登録および用量レベル段階分けに応じて、研究日は継続的であり、または継続的でなかった。したがって、大部分の被験体は、７日の反復投薬のための研究医薬品を投与されることなく研究８日目に病院または第１相ユニットから退院した。これらの患者について、７日のＴＩＤ投薬のために研究医薬品をもっぱら分配する目的のためにさらなる研究のための来診が必要とされた。この来診は、病院または第１相ユニットからの退院の前にスケジュール化された。この来診は、研究８日目の病院または第１相ユニットからの退院に続いて１週間から４週間までに行った。研究の目的のために、この来診は、これらの被験体について研究８日目の再開であると考えた。
この研究医薬品の分配のための来診の間に、ＡＥおよび併用医薬品を記録した。患者は、薬物投与日誌を含めた完全な投薬の説明書と共に、７日のＴＩＤ投薬のための研究医薬品の適当な供給品を与えられた。病院または第１相ユニットにおいて患者の最初の反復用量研究医薬品の用量を摂取した後、患者は退院した。
患者は、研究１３日目の夕方に病院ユニットまたは第１相ユニットに戻った。その時、患者は、体重を含めた身体的／神経学的検査を受けた。生命徴候（座位）、併用医薬品、およびＡＥを記録した。研究薬物の残りの錠剤のカウントを行った。研究ユニットにいる間に患者は反復ＴＩＤ投薬を続けた。
研究１４日目に、研究医薬品の朝の用量（概ね８：００ＡＭ）の前３０分以内（０時）、ならびにその後４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、および２４時間の基準時点において、ＰＫ決定のための血液試料を収集し、遊離シアル酸の定常状態レベルを確認した。実際の採血時間を記録し、０時の時点を除いて、スケジュール化された収集時間の±３０分以内であった。投与前３０分以内、ならびに朝の用量の６時間後、１２時間後、および２４時間後に生命徴候（座位）を記録した。ＡＥおよび任意の併用医薬品を記録した。
研究からの退院（研究１５日目）
研究１５日目に、０時において（研究１４日目２４時と同じ）総および遊離シアル酸のために試料を得た。生命徴候、ＡＥ、および任意の併用医薬品を記録した。残りの研究医薬品を患者から得て、さらなる用量を摂取しなかった。残る安全性の懸念がなければ、研究１５日目の手順の全てを行った後、調査者の判断で患者を次いで病院ユニットまたは第１相ユニットから退院させた。
最終の研究１５日目の退院手順が完了した後、患者は研究を完了したと考えられた。
生命徴候
生命徴候（５分の座位の後に記録、心拍数、血圧、呼吸数、および温度を含めた）を、スクリーニングにおいて、ならびに３つの入院患者研究期間（研究０〜３日目、６〜８日目、および１３〜１５日目）の間に毎日アセスメントした。研究２日目、７日目、および１４日目に、投薬の前３０分以内（研究１４日目の最初の用量の前）、ならびにその後６時間、１２時間、および２４時間において生命徴候を記録した。スクリーニングにおいて、ならびに研究０日目、６日目、および１３日目に、体重を測定した。
併用医薬品のモニタリング
併用医薬品の使用を、これらが摂取されたとき記録した。
薬物動態のアセスメント
ＳＡ−ＥＲの薬物動態の評価は、反復投薬の後の、血清中の遊離可溶性シアル酸の定常状態レベルを含んだ。
研究１日目に、血液試料を、基準時点である０時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、および２４時間において収集し、遊離シアル酸（ＳＡ）のベースラインの２４時間の時間を一致させた血清レベルを決定し、ＳＡレベルの概日サイクルを確立した。実際の採血時間を記録し、０時の時点を除いて、スケジュール化された収集時間の±３０分以内であった。
研究２日目および７日目に、研究薬物投与の３０分前以内、ならびにその後１０分、２０分、および３０分ならびに１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、および２４時間の基準時点において、ＰＫ分析のために血液を採取した。実際の採血時間を記録し、１０分、２０分、および３０分ならびに１時間の時点について±５分以内、２時間の時点について±１５分、ならびに全ての残りの時点について±３０分であった。
１４日目に、研究医薬品の朝の用量（概ね８：００ＡＭ）の前３０分以内（０時）、ならびにその後４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、および２４時間の基準時点において、ＰＫ決定のための血液試料を収集し、ＳＡの定常状態レベルを確認した。実際の採血時間を記録し、０時の時点を除いて、実際の収集時間の±３０分以内であった。
収集した血液の総容量
全てのスケジュール化された研究アセスメントについての収集した血液の総容量は、概ね２１９ｍＬであった。
統計学的考察および計画された分析
試料サイズの推定
単回用量相について群毎に６人および反復投薬相について群毎に８人の試料サイズは、研究の目的に合致する十分な情報を提供することが予想された。ＰＫパラメーターをアセスメントするのに必要とされる患者の数を評価することによって、試料サイズを推定した。稀な疾患における従前の、ヒストリカルＰＫ研究に基づいて、特に、遅い延長放出プロファイルが予想され、用量群毎に６〜８人の患者はＰＫ決定のために十分であると決定された。用量群毎に６〜８人の患者の試料サイズ、および全部で２４人の患者はまた、将来の研究のために用量レベルを計画するのに適当な用量−薬物レベルの関係の指標であると考えた。
薬物動態分析
遊離シアル酸およびその代謝物を、特定の液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）の分析法を使用して定量化した。遊離シアル酸の血清濃度を測定し、このように得られたデータを一覧表示および作表した。
臨床治験供給品のアカウンタビリティー
貯蔵および取扱い
臨床治験供給品は、制御した室温にて安全な場所において貯蔵し、明るい光から遮蔽し、床から離しておいた。
それぞれの薬物動態サンプリング時点において、３．５ｍＬの血液を血清分離チューブ中に入れ、４℃にて２０００ＲＰＭ（または同等の転換）で２０分間スピンした。血清を分離し、２つの等しいアリコートに移し、分析の前に−７０℃のフリーザーにおいて直立して貯蔵した。
結果−薬物動態データ
図１４〜１７は、ヒト患者についての６５０ｍｇ（図１３）、１，９５０ｍｇ（図１４）、２，９２５ｍｇ（図１５）、および４，８２５ｍｇ（図１６）の用量について空腹時単回用量投与で得たＰＫデータを示す。図１７は、ヒト患者についての反復用量投与（６５０ｍｇ×３；１，９５０ｍｇ）で得たＰＫデータを示す。図１８は、異なる反復用量投与（９７５×３；２，９２５ｍｇ）で得たＰＫデータを示す。観察されたレベルは正常な患者レベルを超え、ＨＩＢＭ疾患の発生が起こる前の小児期において観察されたレベルと近かった。これは、レベルが、臨床的に関連性があることを示唆する。さらに、図１８および１９のデータは、実質的なピークまたはトラフを伴わない優れた定常状態対照レベルの達成を示し、ここでは十分に高い用量は、連続的に一日中および一晩中、正常の用量の２倍である。
（実施例８）
第１相臨床ＥＲ／ＳＡ研究：暫定的安全性研究
「遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）を有する患者におけるシアル酸−延長放出（ＳＡ−ＥＲ）錠剤の単回用量および反復用量の安全性および薬物動態を評価する第１相研究」と表題のある第１相研究を行った。研究は、ＨＩＢＭ患者におけるＳＡ−ＥＲの単回用量および７日の反復投薬の安全性および薬物動態（ＰＫ）を評価した。ＨＩＢＭ患者におけるシアル酸の欠乏状況は、正常で健常な志願者に対して活性成分の代謝を根本的に変化させることができるため、研究はＨＩＢＭ患者において行った。当初のプロトコルは、３２５ｍｇ錠剤サイズを利用した４８７５ｍｇ／日までの用量を含み（表８を参照されたい、ヒプロメロースによる）、それに続いて５００ｍｇ錠剤サイズを利用した６０００ｍｇ／日におけるさらなるコホートを含むように修正された。５００ｍｇ錠剤は、３２５ｍｇ錠剤と同じ製剤であり、より高い用量のＳＡ−ＥＲを投与される患者の利便性のために開発された。
この研究の特定のゴールは、下記の通りであった。
食品を伴う、および食品を伴わない、６５０ｍｇ、１９５０ｍｇ、２９２５ｍｇ、４８７５ｍｇ、および６０００ｍｇ／日の単回用量の安全性を評価する。
等しく分割し、７日にわたり１日３回投与される、１９５０ｍｇ／日、２９２５ｍｇ／日、４８７５ｍｇ／日および６０００ｍｇ／日の用量でのＳＡ−ＥＲの反復投薬の安全性を評価する。
食品を伴う、および食品を伴わない、単回用量のＣｍａｘおよびＡＵＣを含めたＳＡ−ＥＲのＰＫ、ならびに反復投薬後の定常状態レベルを決定する。ＨＩＢＭ患者におけるバックグラウンドベースラインのＳＡレベルをまた決定する。
第２相において研究する用量についての最良の選択を確立する。
研究設計
全部で２７人のＨＩＢＭ患者を、２（２）つの研究サイトにおいて登録したが、２６人のみが薬物を投与された。被験体に、単回用量相において５（５）つの用量レベルの１つで、および反復用量相において４（４）つの用量レベルの１つで、ＳＡ−ＥＲ錠剤を経口投与した。登録した被験体を特定の用量レベルに逐次的に割り当て、割り当てた用量レベルで２つの単回用量曝露を与えた（空腹時および摂食状況）。次いで、被験体が１つの反復用量レジメンを投与されるように割り当てた。反復投薬の間に、総１日用量を３つの用量に等しく分割し、朝、夕方、および就寝時（ｑＨＳ）に与えた。プラセボまたは活性比較物は投与せず、研究薬物をオープンラベルベースで投与した。
研究薬物の単回用量は、サイトの職員が投与し、その間、被験体を病院または第１相ユニットに収容した。単回用量レベルは下記の通りであった。６５０ｍｇ（ｎ＝６）；１９５０ｍｇ（ｎ＝６）；２９２５ｍｇ（ｎ＝６）；４８７５ｍｇ（ｎ＝４）；および６０００ｍｇ（ｎ＝６）。反復投薬レジメンのために、各被験体に、薬物アカウンタビリティー日誌と共に、研究薬物の７日分の供給品を逐次的に割り当てた用量レベルで分配した。複数回用量レベルは下記の通りであった。６５０ｍｇ、ＴＩＤ（１９５０ｍｇ／日；ｎ＝８）；９７５ｍｇ、ＴＩＤ（２９２５ｍｇ／日；ｎ＝８）；１６２５ｍｇ、ＴＩＤ（４８７５ｍｇ／日；ｎ＝６）および２０００ｍｇ、ＴＩＤ（６０００ｍｇ／日；ｎ＝６）。
図２０に示すように、用量レベルはより低いレベルからより高いレベルの曝露に進展して逐次的であった。少なくとも２人の被験体に、同じ用量レベルで残りの４人の被験体に投薬する前に、両方の単回用量（空腹時および摂食状況）を投与するように、６５０ｍｇ、１９５０ｍｇ、２９２５ｍｇおよび４８７５ｍｇの単回用量レベルで、登録は段階的であった。残りの４人の被験体へと進行するかは、観察される安全性プロファイル次第であった。６人の被験体全てに所与の用量レベルで単回用量を投与すると、その毎日の曝露での反復投薬（ＴＩＤ用量に分割）が始まった。６０００ｍｇ／日のコホートにおける被験体は、登録した通りに処置され、段階的ではなかった。より高い反復用量レベルに進行する前に、より低い用量の反復用量コホートに補充した。
研究結果
研究からの予備的な安全性および薬物動態結果を、下記に提示する。
予備的な安全性結果の要約
登録
被験体の登録ステータスおよび処置群への割当てを、下の表２８および表２９において示す。全部で３７人の患者をスクリーニングし、２７人が登録した。２６（２６）人の個々の被験体は投薬を完了し、１人の被験体は早期に死亡（投薬の前）し、８（８）人の被験体は投薬される前に同意を撤回した。少なくとも１つの用量を投薬された全ての被験体は、全ての投薬を完了した。
６５０ｍｇ、１９５０ｍｇ、２９２５ｍｇおよび６０００ｍｇの単回用量コホートにおいて、６人の患者はコホート毎に投薬された。１９５０ｍｇ／日および２９２５ｍｇ／日の複数回用量コホートにおいて、８人の患者は、コホート毎に投薬された。４８７５ｍｇのコホートは、単回用量段階において４人の患者および反復用量段階において６人の患者を有した。６０００ｍｇの用量レベルにおいて、単回および反復の両方の段階で全部で６人の被験体が存在した。６０００ｍｇの用量コホートにおける２人の被験体は、前の用量群において、研究により早期に参加した（被験体１０１−０１０Ｂおよび１０２−００４Ｂ）。
全部で８人の患者が投薬の前に研究から撤退したが、これらの撤退は、下記の理由によるものだった。３人は同意を撤回し（個人的理由）、４人はスクリーニングの失敗であった（１人のＧＧＴレベの上昇、１人はＨＩＢＭの確定診断なし、２人は禁止された併用医薬品）。１人の被験体は、早期の死亡であった（すなわち、処置の開始の前）。１人の被験体は適格であり、同意したが、６０００ｍｇのコホートが満員であったため投薬されなかった。有害事象により被験体は撤退せず、投薬を開始した後に被験体は撤退しなかった。
有害事象（ＡＥ）
死亡および他の重大または重篤な有害事象（ＳＡＥ）
死亡または重大または重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、この研究において報告されていない。
有害事象（ＡＥ）
全てのＡＥの要約を、表３０において示す。全部で３１の有害事象が、投薬された２６人の被験体の１６人（６１．５％）から報告された。全ての事象を、軽度または中等度のいずれかとしてランク付けした。３件の事象は、未知の転帰と共に報告された。１）研究薬物と無関係であると見なされた気管支炎；２）研究薬物と無関係であるとまた見なされた咳（これらの２件の事象は、同じ被験体１０１−０１６からであった）；および３）最初の４８７５ｍｇの単回用量の日に始まり、研究薬物と関係がある可能性があると見なされた末梢性浮腫（指の腫脹）（被験体１０１−０１７）。
中等度としてランク付けされた４つの有害事象があった。１）研究薬物と無関係であると見なされた転倒からの挫傷（被験体１０１−００１）；２）１９５０ｍｇの単回用量の３日後に始まり、１日以内に解消し、研究薬物と関係がある可能性があると見なされた疲労／けん怠（被験体１０１−００８）；３）２９２５ｍｇの反復用量相を完了した翌日に始まり（すなわち、退院に続く研究１５日目、経過観察の電話の間に留意された）、２日以内に解消し、研究薬物と関係がある可能性があると見なされた頭痛（被験体１０２−００８）；および４）研究薬物の開始の２日前に報告され、同じ日に解消し、研究薬物と無関係であると見なされた背部痛（被験体１０２−０１４）。
現在までに報告された全部で３１件の有害事象の内、１６件は関連性がある可能性があり、１６件の事象のうち２件は中等度および解消しており（上で記載したように）、残りの１４件の事象は軽度であり、１件を除いて全ては解消された。解消されなかった１件は、未知の転帰を有した。軽度としてランク付けされた１４件の有害事象の内、以下があった。
胃腸の（ＧＩ）障害の５件の事象。これらの内３件は、１９５０ｍｇの用量における１人の患者（被験体１０１−００３）において起こり、処置による発現ではないようであった。軽度であり、１９５０ｍｇの用量の７日の投薬期間の最初の日に起こった「胃が重い」１件の事象（被験体１０１−００８）、および１９５０ｍｇで治療を続ける間の７日の処置期間の間に起こった「口内乾燥」の１件の事象（被験体１０２−００５）；
１日以内に解消した、１９５０ｍｇの用量において軽度疲労として報告された１件の事象（被験体１０１−００３）；
２９２５ｍｇの用量の最初の日に起こった無力症／体全体の脱力感の１件の事象は、軽度であり、治療を続けている間に解消した（被験体１０２−００２）；
１人の被験体（被験体１０１−０１３）における同じ日に起こり、単回用量期間および２９２５ｍｇの用量レベルでの１週間の処置期間の間の期間において開始した、背痛および下肢痛のそれぞれ１件の事象；
１９５０ｍｇの用量について７日の投薬期間の１日目における傾眠の１件の事象（被験体１０２−００４）；
１９５０ｍｇの用量レベルについて７日の治療期間の２日目における咽喉痛の１件の事象（被験体１０１−００８）；
１日以内に解消し、４８７５ｍｇの用量（被験体１０１−０１２）および６０００ｍｇの用量（被験体１０２−００４Ｂ）において７日の投薬期間の最初の日に報告された、２人の被験体のそれぞれにおける軽度頭痛の１件の事象；
未知の転帰を伴い軽度であった、４８７５ｍｇの単回用量レベルにおける指の腫脹（末梢性浮腫）の１件の事象（被験体１０１−０１７）。
最も一般の有害事象は、ＧＩ障害であった。合計で６件のＧＩ事象が３人の患者によって報告され、６件の事象の内４件は、１９５０ｍｇの用量における単一の患者（被験体１０１−００３）からであった。被験体１０１−００３におけるこれらの４件の事象の内３件は、恐らく関連すると見なされ、これらは７日の処置期間の前および最初において同時に起こった。しかし、タイミングは、処置によって発現した事象を反映するように思われず、最も高い６０００ｍｇの用量群においてＧＩ事象は存在しなかった。処置または用量に関連する効果を示唆した胃腸障害に対するパターンは存在しなかった。服用されるシアル酸の量は、浸透圧性下痢を生じさせるのに必要とされる量の十分に下であり、すなわち、イヌ慢性毒物学研究において、最も高い２，０００ｍｇ／ｋｇの用量レベルにおいて軟便が観察されたが、この効果は、これらの結果に基づいて臨床研究に関連性がない。
全身的障害の中で、疲労、無力症または指の腫脹は、全部で４人の被験体において起こった。事象は１日または２日継続し、研究を継続している間、または治療を受けている間に解消した（２９２５ｍｇの用量における被験体１０２−００２）。これらの被験体は実質的な筋力低下を有し、疲労はＨＩＢＭ患者の一般の症状である。処置によって発現した問題を示唆する観察される疲労のパターンは存在しなかった。最も高い用量群６０００ｍｇにおいて疲労の事象は存在しなかった。
要約すれば、現在まで観察される有害事象プロファイルは、目立つものではなく、用量関係を示さず、任意の用量レベルにおいて妥当な安全性のインパクトが存在することを示唆する有害効果のパターンを示さない。観察される有害事象の範囲およびタイプは一般であり、ＳＡ−ＥＲがこれらの２６人の被験体において任意の識別可能な有害効果を有したことを示唆し得る、任意の薬物に関連するまたは関連しない事象について用量依存的なパターンは存在しなかった。
臨床的アセスメント
病歴
広い範囲にわたる病歴は、スクリーニングにおいて得た。この履歴は、登録についてのそれぞれの潜在的な被験体の適格性を決定する過程において見直した。
一般に、被験体は、予想された深刻な筋萎縮および脱力感を示した。この年齢群（２９〜６１歳）における患者について典型的な種々の他の状態が観察された。
身体検査
完全な身体的および神経学的検査を、スクリーニングにおいて、ならびに研究０日目、６日目、および１３日目に患者が病院または第１相ユニットにチェックインするたびに行った。神経学的検査は、認知、脳神経、運動機能、協調および歩行運動、反射、および感覚機能のアセスメントを含む。
ベースラインにおいて予想外の知見は存在しなかった。被験体は一般に、下肢および上肢において、歩行運動および筋肉の強度に影響を与えた中等度から深刻な脱力感を示した。この研究において脱力感の増加または筋肉の強度の喪失の徴候は存在しなかった。
生命徴候
重大な知見は観察されなかった。一般に、収縮期および拡張期血圧は、ベースラインにおいておよび研究の間、低い正常範囲内であった。全ての他の生命徴候は、目立つものではなかった。重大な異常は明らかでなく、処置によって変化は起こらなかった。
臨床的実験的アセスメント
この治験において行った臨床検査評価を、表３１において一覧表示する。
いくつかの軽度の臨床検査異常が、殆どの場合スクリーニングにおいて観察されたが、明確に処置による発現である異常は存在しなかった。下記の一般の異常が観察された。
一般に、ＨＩＢＭ患者において公知の知見であり、予想された、クレアチンキナーゼの上昇が観察された。これらの異常レベルは正常な範囲を軽度に超えるものから正常な範囲の約２〜３倍の範囲であり、ベースラインにおいて存在した。処置による変化のパターンは存在しなかった。
患者の大部分において、低いクレアチニンが観察された。クレアチニンは通常ベースラインにおいて正常なレベルの約２分の１であり、処置によって変化しなかった。この知見は、ＨＩＢＭ患者における低筋肉量によるものである可能性が最も高く、これはクレアチニンの総量の減少をもたらす。
スクリーニングにおいて低い尿中尿酸レベルがこれらの被験体において観察され、これは処置によって変化しなかった。低い尿中尿酸レベルは、低筋肉量（例えば、クレアチニン）および低量のアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）代謝回転およびプリン分解と関連し得る。処置によって変化しないことは、ＳＡ−ＥＲが不都合な二次ヌクレオチド代謝回転を誘発しないことを示唆する。すなわち、シアル酸は、ＣＭＰ−シアル酸担体となるのにシチジン三リン酸（ＣＴＰ）の付加を必要とする。ＣＴＰが過剰に消費された場合、これはヌクレオチド濃度を均衡させるためのＡＴＰ分解の増加の必要性をもたらし、かつプリン分解からの尿酸の増加を生じさせる。この分解経路は、これらの結果に基づいて起こらない。
アルカリホスファターゼは、ベースラインにおいて多くの被験体において低く、これは処置によって変化しなかった。この結果は、ＨＩＢＭ患者における身体的活性の欠如およびより少ない骨代謝を反映し得る。
リパーゼおよびＬＤＨは、ベースラインにて数人の被験体において辛うじて上昇した。また留意されるのは、限界に近い低ヘモグロビンおよび／またはヘマトクリット、白血球数におけるバリエーション、中程度またはボーダーラインのトランスアミナーゼレベルであった。観察された処置との関係は存在しなかった。
安全性の結論
結論として、研究薬物は、ＡＥプロファイル、ＳＡＥが存在しないこと、ならびに任意のパラメーター（ＡＥ、身体検査、生命徴候および臨床検査評価）における処置によって発現した変化の欠如に基づいて、ＨＩＢＭ患者のこの群において耐容性良好であった。現在まで観察される有害事象プロファイルは、目立つものではなく、用量関係を示さず、重大な安全性のインパクトが存在することを示唆する有害効果のパターンを示さない。潜在的な問題（例えば、シアル酸負荷からの下痢）は観察されず、ＧＩ症状についての用量依存的な関係は存在しなかった。２人の患者において疲労が観察されたが、解消した。この集団における疲労および脱力感の蔓延、用量依存的な変化の欠如、および１つのケースにおける治療による解消を考えると、疲労は処置によって発現した現象でないように思われる。
この第１相研究における現在までの安全性評価に基づいて、第２相に進行することにおいて安全性の懸念は存在しない。
予備的な薬物動態結果の要約
登録
２６人の被験体からのデータは、５つの単回用量レベル（空腹時および摂食状況）で、ならびに７日間の１日３回に分割した投薬（ｔｉｄ）による４つの反復用量レベルで得た。異なるコホートにおける患者の登録を、表３２において示す。
ＰＫデータ収集
プロトコルによって、コホート内の各被験体に、下記のような一連の、ベースラインにおける遊離血清シアル酸（ＳＡ）アセスメント、ＳＡ−ＥＲ投与、ならびにＰＫおよびＳＡアセスメントの収集を受けさせた。
１日目：遊離血清シアル酸レベルの概日サイクルを確立するための、ベースラインとしてのＳＡレベルの２４時間のモニタリング。
２日目：空腹時用量の投与の後のＳＡレベルのＰＫおよび２４時間のモニタリング
７日目：摂食用量の投与の後のＳＡレベルのＰＫおよび２４時間のモニタリング
１４日目：１日３回に分割された投薬でのＳＡ−ＥＲの投与の７日目の間のＳＡレベルの２４時間のモニタリング。７日目の間、被験体のモニタリングの間にＳＡ−ＥＲを投与し、慢性投与での定常状態ＳＡレベルを確立することを助けた。
ＳＡ−ＥＲの単回用量の後の遊離ＳＡレベルの分析（空腹時および摂食状況）
遊離血清シアル酸（ＳＡ）レベルを、０．０５マイクログラム／ｍｌの定量化下限（ＬＬＯＱ）を伴う液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）方法論を使用した有効なアッセイによって決定した。ＳＡ−ＥＲの単回用量（空腹時および摂食状況）の後、ならびにベースラインにおける遊離ＳＡデータを、各コホートについて要約し、図２１においてグラフにより示す。
ＳＡの平均ベースラインレベルは、全ての登録したＨＩＢＭに罹患した被験体について０．１４３（ＳＤ０．００９４）ｍｃｇ／ｍｌであったが、これは正常な個体についての０．２０３（ＳＤ０．０４７）ｍｃｇ／ｍｌの平均ＳＡより有意に低い（このプロトコル外で得た試料；ｎ＝４７、年齢範囲１８〜７８歳、同じ有効なアッセイを使用して試験）。ベースラインＳＡレベルは、平坦なベースライン曲線についてかなりタイトな標準偏差を伴って、被験体のいずれかについて個々に（図示せず）も、群としても、ＳＡレベルにおける重大な概日バリエーションを明らかにしない（図２１）。
図２１におけるＰＫプロットは、薬物が全体的に用量依存的な方式で吸収されることを示し、４８７５ｍｇの用量レベル（３２５ｍｇ錠剤で）より曲線が低いピークレベルを有した６０００ｍｇの用量（５００ｍｇ錠剤で）を除いて、用量を増加させると、曲線のサイズおよび形状の増加をもたらした。大部分の用量レベルについて、ＰＫ曲線は８〜１２時間のＳＡレベルの増加を示し、６０００ｍｇの用量は増加したレベルを１２〜１６時間達成した。一般に、吸収の発生は、摂食に対して空腹時処置についてより早期であり、摂食曲線はより急速に低下する空腹時処置曲線より長く伸長した。
摂食曲線の比較（図２１）は、食品が異なる用量群において可変性の効果を有したことを示す。ＰＫ曲線は、食品を伴う６５０ｍｇおよび４８７５ｍｇの用量群においてより低く、摂食および空腹状況の両方における２９２５ｍｇの用量群において同様であり、食品を伴う１９５０ｍｇおよび６０００ｍｇの用量群においてより高かった。一般に、吸収の発生は、摂食に対して空腹時処置についてより早期であり、摂食曲線はより急速に低下する空腹時処置曲線より長く伸長した。
大部分の用量群について、空腹時曲線は、より高いＣｍａｘとなるが、１９５０ｍｇおよび６０００ｍｇの用量について、摂食および空腹時についての見かけのＣｍａｘは同様である。時間のシフトおよび曝露曲線の広幅化は、５００ｍｇ錠剤による６０００ｍｇの用量について特に注目すべきであり、これは血中レベルにおける１６〜２０時間の有意な増加を示す。
空腹時および摂食曲線を比較するとき（図２２および図２３）、４８７５ｍｇ未満で、ＳＡレベルにおける用量依存的な上昇が存在し（予想通りに）、ＳＡの取込みは４８７５ｍｇ／日未満で飽和に達しているようではないことは明らかである。より高い用量レベルで、ピーク用量レベルにおける変動性の増加が存在し、これは、ＳＡの吸収パターンにおける非常に有意な被験体間の変動性を表す。４８７５ｍｇの単回用量レベル（ｎ＝４）において、４人の被験体の内２人は、正常（０．２０３ｍｃｇ／ｍＬ）および同じ群における２人の他の被験体（被験体１０１−０１２：０．７９ｍｃｇ／ｍｌ；被験体１０１−０１７：０．５ｍｃｇ／ｍｌ）と比較して、非常に高いレベルの遊離ＳＡを有した（被験体１０１−０１６：１．３６ｍｃｇ／ｍｌ；被験体１０１−０１５：１．１８ｍｃｇ／ｍｌ）。６０００ｍｇの用量群は、４８７５ｍｇの用量と比較して少しより高いＣｍａｘを有することが予測される（６０００ｍｇが約２０％より多い薬物であることを考えると）が、結果は単回用量ＰＫについて実際により低かった。この理由は完全に確立されていないが、４８７５ｍｇの単回用量群（このより小さな群においてより高い平均ＳＡレベルに向かってデータをランダムに歪め得た）における全部で４人の被験体の内２人において達成された例外的に高い遊離ＳＡレベルによる、または３２５ｍｇ錠剤と比較して５００ｍｇ錠剤についてのより遅くより延長された吸収曲線によるものであり得る。
図２３において「摂食」状況についてのＰＫプロットを比較するとき、４８７５ｍｇの用量および６０００ｍｇの用量の間の差異は、空腹状況においてよりずっと少ない。さらに、４時間、８時間および１２時間において殆ど同じであるレベルを有する、６０００用量についての長期間の吸収は、他の「摂食」用量群に対してより延長された吸収曲線を示唆する。他の用量群は、用量依存的な吸収および食品による約１２時間の重大な曝露を伴って同様に挙動する。
ＳＡ−ＥＲの７日の反復投薬の後の遊離ＳＡレベルの分析
各被験体は、７日の期間にわたり１日３回の投薬に分割された４つの反復用量レベルの１つを投与された。投薬の第７日目（プロトコル１４日目）に、ＳＡレベルの２４時間のモニタリングを行い、定常および連続的曝露レベルが達成されているかどうかをアセスメントした。２４時間のモニタリング期間にわたるＰＫ曲線を、図２４に示す。個々の反復用量群のＰＫ曲線を示し（図２４Ａ〜２４Ｄ）、次いで、全ての曲線を１つのパネル上で比較するためにグラフ化する（図２４Ｅ）。右下における最後のパネル（図２４）は、各用量群についての２４時間のサイクルにわたる平均ＳＡレベルの比較を示す。
曲線（図２４Ａ〜２４Ｄ）は、ＳＡの定常レベルが２４時間のサイクルにわたり達成されることを示し、トラフは０．１４３ｍｃｇ／ｍｌのベースライン平均ＳＡ濃度に１度も達しない。１日３回に分割した１９５０ｍｇの最も低い用量で（図２４Ａ）（６５０ｍｇを１日３回、朝食前、夕食前、および就寝時に投薬）、曲線は、８時間において最も低いポイントに達するが、２４時間のサイクルにわたり相対的に定常レベルを再び達成する。ピークレベルは２０時間においてであり、被験体におけるＰＭ用量および就寝時用量の集密を表す可能性がある。夜間のタンパク質同化活性を伴う筋肉の生理学を考えると、ＳＡ濃度曲線は、重大な夜の期間における適当なカバー度を示す。
１日３回に分割した４８７５ｍｇまたは６０００ｍｇのより高い用量レベルで、全ての時点においてより有意なレベルが達成される（図２４Ｃおよび図２４Ｄ）。単回用量ＰＫレベルは、異なる錠剤サイズ（それぞれ、３２５ｍｇおよび５００ｍｇ錠剤）を伴う４８７５ｍｇおよび６０００ｍｇの用量について非常に異なったが、複数の日にわたり分割用量として与えられるとき、および本発明者らが各群における６人の被験体について２４時間の平均ＳＡレベルを比較するとき、２つの用量は同程度である（図２４Ｆ）。５００ｍｇ錠剤のより長いＰＫ曝露時間は、投与の間のより大きな重複を提供し、それによって６０００ｍｇの用量においてより高い累積レベルをもたらし得る。未処置のＨＩＢＭ患者のベースラインと比較したとき、２つのより低い反復用量群は、ベースラインの約２倍の遊離ＳＡレベルを有し、２つのより高い用量レベルは、ベースラインＳＡレベルの約３倍である。全ての用量は、０．２０３（ＳＤ０．０４７）ｍｃｇ／ｍｌの正常な遊離ＳＡ血清レベルを軽く超えた遊離ＳＡレベルをもたらした。
薬物動態パラメーターの形式的分析
ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ、バージョン５．３（ＰｈａｒＳｉｇｈｔ Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ ＣＡ、ＵＳＡ）を使用してＰＫ分析を行い、単回用量データについての標準的ＰＫパラメーターをアセスメントした。ＳＡの内在的レベルが存在することを考えると、ＰＫパラメーターの適切な計算は、投与され、吸収されたＳＡについての変化するレベルをアセスメントするために、ベースラインＳＡレベルの減算を必要とした。有意な概日効果は存在しなかったが、各被験体についてのベースラインＳＡレベルを、その時点についての対応するＰＫレベルから減じ、「調整された」データポイントを生じさせた。したがって、「調整された」という用語が使用されるときはいつでも、ＰＫパラメーターは、ベースラインＳＡレベルの減算の後で計算したことを意味する。対応するベースラインレベルが存在しない時点、例えば、２日目ＰＫからの短い３０分時点について、この被験体からの平均ベースラインレベルを減じ、ベースラインを超える、ＳＡレベルにおける調整された正味の増加を決定した。これらのデータを、表３３Ａ〜表３３ＤにおけるＰＫ表において完全に示し、重要なＣｍａｘ、ＡＵＣ、ＴｍａｘおよびＴ１／２値を下記に提示する。
Ｃｍａｘデータ（表３４）は、一般に、１９５０ｍｇの用量レベルを除いて、全ての用量レベルについて空腹時データ（２日目）が最も高いＣｍａｘを示したことを示す。最も高いＣｍａｘ（０．９５８ｍｃｇ／ｍｌ）は、３２５ｍｇ錠剤を使用した４８７５ｍｇの用量群（ｎ＝４）において達成されたが、値の範囲はこの用量群内で約３倍であった（すなわち、０．４２３〜１．３６ｍｃｇ／ｍｌ）。５００ｍｇ錠剤を使用した６０００ｍｇの用量レベル（ｎ＝６）で達成されたＣｍａｘは、０．５２０ｍｃｇ／ｍｌにおいてより低く、非常によりタイトな標準偏差および０．３３５〜０．７１１ｍｃｇ／ｍｌの値の範囲を伴った。興味深いことに、反復用量相の間に、４８７５ｍｇ（ｎ＝６）および６０００ｍｇ（ｎ＝６）である上の２つの用量は、それぞれ、０．６７６および０．６６１の同様のＣｍａｘレベルを有した。
ＡＵＣ０〜２４時間データ（表３５）は、２日目、７日目および１４日目についての調整された値を示す。ベースラインＰＫ値（１日目）は調整しておらず、薬物を与えなかったことを考えると、関連性がない。全ての曲線は、食品によるより遅い吸収の発生およびより長い曝露曲線を示した。Ｃｍａｘに対するインパクトとは異なり、ＡＵＣに対する食品のインパクトは、いくつかの用量レベルが空腹時状態でのより高いＡＵＣ（６５０ｍｇおよび４，８７５ｍｇの用量）、空腹時および摂食状態（２９２５ｍｇの用量）の両方下の同様のＡＵＣ、ならびに食品を伴うより高いＡＵＣ（１９５０ｍｇおよび６０００ｍｇの用量）を示しており複雑である。曲線の伸長は、いくつかの用量レベルについて、８〜１６時間の期間においてより広範な曲線によってより低いＣｍａｘピークの効果を補うように思われ、用量の間のより大きな潜在的な重複をもたらす。６０００ｍｇの用量について、空腹時の２．８５６ｍｃｇ−ｈｒ／ｍｌと比較して、摂食状況において４．１６５ｍｃｇ−ｈｒ／ｍｌにて投与されたとき、ＡＵＣは有意により大きい（約＋４６％）。５００ｍｇ錠剤を使用して６０００ｍｇの用量が投与されたことを考えると、観察された差異は、インビトロの溶解データは３２５ｍｇおよび５００ｍｇ錠剤について同程度であるにも関わらず、吸収曲線に対するより大きな錠剤サイズの微妙な効果によるものであり得る。より大きな錠剤は、インビボでより長い時間の放出を有し得る。胃からのＳＡの排出を遅延させる食品の効果とカップリングしたこの差異は、ＳＡの全体的な吸収を増強し得る（酸性度は、その電荷を中和させることによってシアル酸吸収を改善するはずである）。したがって全てを考慮して、データに基づいて、および理論に束縛されるものではないが、より大きな錠剤を食品と共に提供することは、正味のより良好な薬物吸収を提供し得る。とにかく結果から、食品を伴って、または伴わずに、薬物の適当な吸収は全ての用量レベルで起こることが明らかである。
さらに、１４日目（または反復投薬の７日目）の間のＡＵＣ０〜２４時間は、投薬を１日３回に分割したとき、全体的なより高いＡＵＣレベルを定常状態において達成することができることを示し、これは、吸収に対するいくらかの飽和効果が存在することを示唆する。例えば、６０００ｍｇの用量レベルで、調整された反復用量のＡＵＣ０〜２４時間は、６０００ｍｇの単回用量での２．８５６ｍｃｇ＊ｈｒ／ｍｌ（空腹状況）および４．１６５ｍｃｇ＊ｈｒ／ｍｌ（摂食状況）のＡＵＣレベルと比較して、６．７４０ｍｃｇ＊ｈｒ／ｍｌであった。６０００ｍｇの用量群のＡＵＣは、用量が１つの単回用量としてよりもむしろ分割された反復用量として与えられたとき、約２３５％および約１６０％より高い。４８７５ｍｇの反復用量群についてのＡＵＣ０〜２４時間は、７．４４２ｍｃｇ＊ｈｒ／ｍｌ（標準偏差２．７０２）であったが、これは６０００ｍｇの反復用量群についての６．７４０ｍｃｇ＊ｈｒ／ｍｌ（標準偏差３．４８７）と同程度である。単回用量投与に続く４８７５ｍｇおよび６０００ｍｇについてのＰＫにおける差異は大きいようであるが、データは１日３回の分割用量の投与に続いくものと同様であるように見え、これは臨床現場により関連性がある。ＳＡの吸収が活発な飲作用をベースとする過程であり得ることを考えると（Ｏｅｔｋｅ Ｃ．、Ｈｉｎｄｅｒｌｉｃｈ Ｓ．、Ｂｒｏｓｓｍｅｒ Ｒ．、Ｒｅｕｔｔｅｒ Ｗ．、Ｐａｗｌｉｔａ Ｍ．およびＫｅｐｐｌｅｒ ＯＴ．、２００１年、Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉａｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｙ ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８巻（１６号）：４５５３〜４５６１頁）、薬物の吸収の飽和および競合は、同時に起こり得る。
食品がピークレベルに対して実質的なインパクトを有することができ、薬物が食品と共に投与されたとき、Ｔｍａｘは非常により遅くにシフトすることをＴｍａｘデータ（表３６）は示す。４８７５ｍｇおよび６０００ｍｇの用量レベルについて、シフトは、それぞれ、２．８時間（空腹時）から６．０時間（摂食）、および４．３時間（空腹時）から９．６時間（摂食）であった。最も低い６５０ｍｇの用量を除いて、他の用量レベルにおいて同様の変化が観察される。ピーク濃度時間および曲線の全体的な形状における変化は、食品がＳＡ−ＥＲの吸収において重要な要因であり得ることを示唆する。
反復投薬の間のＴｍａｘは、夕方／夜間においてピークを示す（すなわち、夕方の用量および就寝時の用量が重複するとき）。このタイミングは、ピークのタンパク質合成の間の夜間における、適当なレベルのシアル酸を確実にする点からポジティブである。
３つのより高い用量におけるＳＡ−ＥＲの終末相半減期（Ｔ１／２）は同様であり（約３時間）、食品によって中程度に延長する（表３７）。２つの最も低い用量において、Ｔ１／２は、５．６時間（６５０ｍｇ）および８．６時間（１９５０ｍｇ）でより長いように思われるが、これらの値は、食品によって一貫した変化をしない。内在的ＳＡはこれらの調整されたＰＫ計算において減じたにも関わらず、Ｔ１／２値は、非常に同様のサイズのＳＡの内在的プールの存在によってやはり影響を受けたことが可能である。それぞれ、薬物が存在しないこと、または反復投薬が存在することを考えると、ベースラインおよび反復投薬についてのＴ１／２値は、意味のあるものではない。
薬物動態の結論
ＳＡ−ＥＲは吸収され、定常および有意な薬物レベルを（用量レベルに応じて）８〜１６時間の期間にわたり提供し、ＳＡ吸収の程度において明確な患者間の変動性が存在することをデータは示す。ＡＵＣに対する食品のインパクトは複雑であるが、一般に、食品によってＣｍａｘは低下し、Ｔｍａｘは遅延しているように見える。６０００ｍｇ反復用量についてのＡＵＣは、食品によって有意に改善した。より高い用量レベルで、平均ＳＡ濃度は、正常なＳＡレベルを２倍から３倍超えるレベルに達した。
６０００ｍｇ／日の最も高い用量におけるデータは、４８７５ｍｇ／日の用量レベルより大きな吸収を示さなかったが、これは、４人の被験体の内２人が非常に高いレベルの遊離ＳＡを有した、より低い４８７５ｍｇの単回用量コホートにおけるデータの上向の歪みによるものであり得る。６０００ｍｇ／日の単回用量投与の間に、ＰＫパラメーターは、４８７５ｍｇ／日の用量と比較して、より低い最大薬物レベルおよびより長いＰＫ吸収曲線を示唆する。反復投薬期間（および臨床的により関連性がある設定）において、６０００ｍｇ／日の用量は、４８７５ｍｇ／日の用量と同様に機能した。これは５００ｍｇ錠剤のより長いＰＫ曝露時間によるものである可能性があり、これは投薬事象の間の重複（用量は１日３回に分割されたため）につながり、その用量においてより高い全体的なＡＵＣレベルをもたらした。
全ての用量において達成されたＳＡレベルが正常な範囲を優に上回っており、かつＰＫ曲線が２４時間のサイクルにわたり相対的に定常であることを考えると、ＳＡ−ＥＲ錠剤は、延長放出製剤について予想通りに機能し、ＨＩＢＭ患者の筋肉におけるシアル酸レベルの欠乏を補正し、シアリル化を改善させることが予想される遊離ＳＡのレベルを達成するはずである。
（実施例９）
組合せ用量のイヌ研究：延長放出シアル酸と組み合わせた即時放出シアル酸（錠剤）
イヌ研究からの予備データは、シアル酸即時放出製剤（ＳＡ−ＡＰＩ）が、より良好に吸収され、より高いピークをより早期に示したが、より速くクリアランスされたことを示した。このように、組合せ用量のイヌ研究の目的は、延長放出シアル酸（ＳＡ−ＥＲ）へ即時放出シアル酸を添加することが、遊離および総ＳＡレベルにおける増加を提供することができるかを決定することである。
研究１：
ＳＡ−ＥＲへ即時放出シアル酸を添加することによって、吸収された総ＳＡおよび平均遊離ＳＡレベルにおける増加を提供することができるかどうかを決定するために、投薬の２つの継続相を行った。イヌにおいてＳＡ−ＡＰＩ（ＴＩＤ）を４日間経口送達し、それに続いて４日の組合せ用量ＳＡ−ＡＰＩ＋ＳＡ−ＥＲ錠剤（ＴＩＤ）を送達した。第１相：ＳＡ−ＥＲ錠剤：２００ｍｇ／ｋｇ／日、４日間。第２相：ＳＡ−ＥＲ錠剤（２００ｍｇ／ｋｇ／日）およびＳＡ−ＡＰＩ（１００ｍｇ／ｋｇ／日）、４日間。血清中の遊離シアル酸レベルを測定した。結果を図２５に示した。
研究２：
ＳＡ−ＥＲへ即時放出シアル酸を添加することによって、より長い期間の投薬の後に定常状態に達することができ、かつ吸収された総ＳＡ／平均遊離ＳＡレベルにおける増加を提供するかどうかを決定するために、投薬の３つの継続相を行った。ＳＡ−ＡＰＩ（ＴＩＤ）を４日間経口送達し、それに続いて４日の組合せ用量ＳＡ−ＡＰＩ＋ＳＡ−ＥＲ錠剤（ＴＩＤ）を送達し、血清（イヌ）中の遊離シアル酸レベルを測定した。第１相：ＳＡ−ＥＲ錠剤：２００ｍｇ／ｋｇ／日、４日間。第２相：ＳＡ−ＥＲ錠剤（２００ｍｇ／ｋｇ／日）＋ＳＡ−ＡＰＩ（１００ｍｇ／ｋｇ／日）、４日間。第３相：ＳＡ−ＥＲ錠剤（２００ｍｇ／ｋｇ／日）＋ＳＡ−ＡＰＩ（２００ｍｇ／ｋｇ／日）、４日間。血清中の遊離シアル酸レベルを、４日目および８日目および１２日目に測定した（各投薬相の最終日）。結果を図２６に示した。
各相の終わりについての曲線下面積（ＡＵＣ）（４日目：０〜２４時間）：
− ＴＩＤ、ＳＡ−ＥＲ錠剤、２００ｍｇ／ｋｇ／日：３７．８
− ＴＩＤ、ＳＡ−ＥＲ錠剤、２００ｍｇ／ｋｇ／日＋ＳＡ−ＡＰＩ、１００ｍｇ／ｋｇ／日：６６．４
− ＴＩＤ、ＳＡ−ＥＲ錠剤、２００ｍｇ／ｋｇ／日＋ＳＡ−ＡＰＩ、２００ｍｇ／ｋｇ／日：９０．４ 。
結論：ＳＡ−ＥＲ錠剤およびＳＡ−ＡＰＩの経口の組合せは、ＳＡ−ＥＲ錠剤単独よりも全体的な吸収を増大させる。このように、即時放出形態において５０％より多くの薬物を伴って、血清中の遊離シアル酸レベルは、２倍となることができる。
本明細書において引用した全ての刊行物および特許出願は、それぞれの個々の刊行物または特許出願が特におよび個々に参照により組み込まれていることが示されたかのように、参照により本明細書中に組み込まれている。
上記の発明についての理解を明確とする目的のために例示および例として少し詳しく記載してきたが、特定の軽微な変化および修正が実施されることは当業者には明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載の発明。
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