TW201538159A - 用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血疾病或動脈粥樣硬化之醫藥組合物及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血疾病或動脈粥樣硬化之醫藥組合物及其製備方法，其中該醫藥組合物包括：至少一種用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血疾病或動脈粥樣硬化之活性成份(active pharmaceutical ingredients，APIs)或其鹽類以及藥學上可接受的賦型劑；其中該賦型劑包括酸鹼值調和劑，該酸鹼值調和劑係用於形成鹼性環境且非金屬離子；本發明所述之方法所製得之固態製劑之醫藥組合物可避免使用者攝取過量金屬鹽類而導致衍生其他疾病或不良副作用的風險，並增加藥物之安定性。

Description

用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血疾病或動脈粥樣硬化之醫藥組合物及其製備方法

本發明係關於一種用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血疾病或動脈粥樣硬化之醫藥組合物之製備方法，尤指利用賦型劑與活性成分混合後，製成製劑之製備方法；本發明更關於一種以前述製備方法所得之醫藥組合物，該醫藥組合物可降低活性成分熱降解以提高藥物安定性。

高脂蛋白血疾病(hyperlipoproteinemia)係由於脂肪代謝異常使血漿一種或多種脂蛋白異常之疾病。臨床上依據病因可分為原發性(即遺傳性)以及繼發性，其中繼發性高脂蛋白血病可能由高熱量、高膽固醇、高脂肪脂飲食、糖尿病、甲狀腺功能減退症、腎病或長期大量酒精導致等。

現有技術用於治療高脂蛋白血病的藥物，例如3-羥基-3-甲基戊二醯基CoA還原酶抑制劑(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG Co-A reductase inhibitor)，其係藉由專一性競爭性抑制HMG Co-A，進而干擾膽固醇之生合成、增加高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、降低低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)與極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)及三酸甘油脂(triglycerides)，以治療高膽固醇血症、高脂蛋白血症及或動脈粥樣硬化。

前述藥物必須在特定條件下才能夠保持其安 定性，例如中華民國專利第I228050號揭示一種作為HMG CoA還原酶抑制劑之組合物，其所形成之降解產物為相應的(3R,5S)內酯與一種氧化產物；為求延長組合物之貯存壽命以及該醫藥組合調配物之需要，其中含有賦予該組合物的水溶液或分散液至少pH值為8之鹼性介質，且該鹼性介質係所含陽離子為多價者之無機鹽，其中無機鹽係偏矽酸鎂鋁、二鹼價或三鹼價磷酸鈣、三鹼價磷酸鎂、三鹼價磷酸鋁。

然而，攝取過量的鈣鹽則容易引發高血鈣症， 其臨床症狀輕者感覺疲勞、重者會因排尿大量增加造成脫水、血壓降低、昏迷、甚至導致嚴重腎衰竭；攝取過量的鎂鹽則容易引發高血鎂症，腎功能損害為高血鎂症最主要的原因，但大多數高血鎂症均與使用含鎂藥物有關，其臨床症狀輕者感覺疲勞乏力、腱反射消失、血壓下降，重者容易發生心臟傳導功能障礙、呼吸抑制甚至心跳突然停止；攝取過量的鋁鹽則容易引發神經性毒性、失智症、老年癡呆症，此以歐盟規定飲水中鋁含量不得超過100微克，由此即可知道人體攝取過量鋁的危險性。

由此可知，現有技術所述之用於治療高脂蛋白 血病的藥物含有過量金屬鹽類，進而導致使用者可能衍生其他疾病以及提高不良副作用的風險。

有鑑於現有技術的缺失，本發明之目的在於提供一種用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血疾病或動脈粥樣硬化之醫藥組合物，其中該醫藥組合物於固態劑型具有較佳安定性，且可避免使用者攝取過量金屬鹽類而導致衍生其他疾病或不良副作用的風險。

為達到上述之目的，本發明提供一種醫藥組合物，其包括：至少一種用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血疾病或動脈粥樣硬化之活性成份(active pharmaceutical ingredients，APIs)或其鹽類以及藥學上可接受的賦型劑；其中該賦型劑包括至少一種酸鹼值調和劑。

依據本發明，所述之「治療」係指將具有療效之製劑施加或投藥於患者，以舒緩、舒解、改變、改善、改良或影響該疾病之症狀或病因。

較佳的，所述之活性成份係選自於由瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、洛維汀(lovastatin)、普伐他丁(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、尼伐他汀(Nisvastatin)、色立伐他汀(Cerivastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、利伐他汀(Rivastatin)、伊伐他汀(Itavastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、及其鹽類所組成之群組。

更佳的，所述之活性成份係瑞舒伐他汀或其鹽類。

較佳的，所述之至少一種酸鹼值調和劑係用於形成鹼性環境且非金屬離子。

較佳的，所述之至少一種酸鹼值調和劑係有機 鹼。

更佳的，所述之有機鹼係選自於由胺基糖 (amino sugar)、1-金剛烷胺(1-adamantylamine)、三(羥甲)乙二胺[tris(hydroxymethyl)ethylenediamine]、三乙醇胺(triethanolamine)、賴胺酸(1ysine)、單乙醇胺(monoethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、丙醇胺(propanolamine)、二丙醇胺(dipropanolamine)、氨水(ammonia)、硫胺素(thiamine)、組胺酸(histidine)及氨基丁三醇(tromethamine)所組成之群組。

更佳的，所述之胺基糖係選自由美洛明 (meglumine)、N-乙醯葡糖胺(N-acetylglucosamine)、半乳糖胺(ga1actosamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、唾液酸(sialic acid)、L-六碳胺糖(L-daunosamine)及此等組合所組成之群組。

更佳的，所述之胺基糖係美洛明。

較佳的，所述之賦型劑與活性成份之比例係介 於1：100至10：1。

更佳的，所述之賦型劑與活性成份之比例係介 於1：20至5：1。

依據本發明，所述之「賦型劑」係指可增加藥 物的均勻性、穩定性與減少藥物的刺激性、不良氣味之物質，其包括至少一種酸鹼值調和劑以及選自於由崩散劑、填充劑、黏著劑及潤滑劑所組成之群組。

更佳的，所述之醫藥組合物中，係以醫藥組合 物之總重量(wt%)為基礎，該崩散劑為0.2wt%至30wt%，該填充劑為0.1wt%至99wt%，該黏著劑為0wt%至30wt%，該潤滑劑為0.1wt%至5wt%。

依據本發明，所述之「崩散劑」係指具有黏合 劑及稀釋劑之功能，而可達到延緩崩散效果之物質，原則上不影響瑞舒伐他汀活性之崩散劑皆可應用於本發明，其包括，但不限於交聯聚維酮(crospovidone)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)、羥甲基纖維素鈉(arboxymethylcellulose sodium)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯羧甲基纖維素鈣(croscarmellose calcium)、交聯聚乙烯基吡咯酮(crosslinked polyvinylpyrrolidone)、甲基纖維素(methylcellulose)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、預糊化澱粉(pregelatinized starch)、羧甲基澱粉鈉(sodium carboxyl methylstarch)、海藻酸鈉(sodium alginate)、羥基乙酸澱粉鈉(sodium carboxymethyl starch)、粉末狀纖維素(cellulose)、褐藻酸鈣(calcium alginate)、澱粉(starch)及其混合物。在本發明之較佳實施態樣中，所述之崩散劑為交聯聚維酮。

依據本發明，所述之「填充劑」係指用於提供 所製得之醫藥組合物可具有較好的流動性、潤滑性、可壓性，其與前述崩散劑的搭配使用可控制藥物的釋放性，原則上不影響瑞舒伐他汀活性之填充劑皆可應用於本發明，其包含，但不限於乳糖(lactose)、微晶纖維素、澱粉、預糊化澱粉、碳酸鈣(calcium carbonate)、硫酸鈣(calcium sulfate)、葡萄糖結合劑(dextrates)、糊精(dextrin)、右旋糖(dextrose)、磷酸氫鈣(calcium hydrogen phosphate)、磷酸三鈣(tricalcium phosphate)、高嶺土(white clay)、碳酸鎂(magnesium carbonate)、氧化鎂(magnesium oxide)、麥芽糊精(maltodextrin)、甘露糖醇(mannitol)、聚甲基丙烯酸酯[poly(methylmethacrylate)]、氯化鉀(potassium chloride)、粉末狀纖維素、氯化鈉(sodium chloride)、山梨糖醇(sorbitol)、滑石(talcum)及其混合物。在本發明之較佳實施態樣中，所述之填充劑為乳糖、微晶纖維素或該等之混合。

依據本發明，所述之「潤滑劑」係指用於減少 藥物經口服沾黏於消化道管壁之黏膜，原則上不影響瑞舒伐他汀活性之潤滑劑皆可應用於本發明，其包含，但不限於硬脂酸鈣(calcium stearate)、甘油硬脂酸酯(glyceryl stearate)、氧化鎂、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚乙烯醇(polyvinyl acetate)、苯甲酸鈉(sodium benzonate)、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)、硬脂酸鈉(sodium stearate)、硬脂酸(stearic acid)、滑石、硬脂酸鋅(zinc stearate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、氫化植物油(hydrogenated vegetable oil)、氫化蓖麻油(hydrogenated castor oil)及其混合物。在本發明之較佳實施態樣中，所述之潤滑劑為硬脂酸鎂。

依據本發明，所述之「黏著劑」係指用於提供 增加製成固體藥物治劑之穩定性，原則上不影響瑞舒伐他汀活性之黏著劑皆可應用於本發明，其包含，但不限於玉米澱粉(corn starch)、馬鈴薯澱粉(potato starch)、澱粉、明 膠(gelatin)、天然或合成膠，例如阿拉伯膠(gumarabic)、海藻酸鈉(sodium alginate)等海藻酸鹽、纖維素與其衍生物(例如羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥乙基纖維素(hydroethyl cellulose)、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl pyrrolidone)、預糊化之澱粉及其混合物。在本發明之較佳實施態樣中，所述之黏著劑為羥丙基纖維素。

本發明所述之醫藥品可以多種形式存在。該等 形式包括，但不限於液體、半固體及固體藥劑形式，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、粉劑、脂質體及栓劑。較佳的形式取決於預期之投藥模式及治療應用；較佳的，本發明之醫藥品係呈可口服或可輸注溶液形式，且較佳的投藥模式為經腸模式，諸如口服，且經由口服途徑投藥且吞服之任何固體口服劑型包括，但不限於錠劑、膠囊及膠囊錠(亦即填充液體之膠囊)。

本發明更提供一種如前述之醫藥組合物的製備方法，其包括：將至少一種用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血疾病或動脈粥樣硬化之活性成份或其鹽類與賦型劑混合，以形成該醫藥組合物，其中賦型劑包括至少一種酸鹼值調和劑。

較佳的，所述之活性成份或其鹽類與賦型劑混合之步驟中，該賦型劑包括至少一種酸鹼值調和劑以及選自於由崩散劑、填充劑、黏著劑及潤滑劑及其組合所組成之群組。

較佳的，所述之活性成份或其鹽類與賦型劑混 合之步驟中，其包括將活性成份與至少一種酸鹼值調和劑混合形成一組合物後，再將該組合物與崩散劑及/或填充劑及/或黏著劑混合以形成一粉末狀且均質性混合物之步驟。

較佳的，所述之活性成份或其鹽類與賦型劑混 合之步驟中，其包括將活性成份與至少一種酸鹼值調和劑以及崩散劑及/或填充劑及/或黏著劑均勻混合以形成一粉末狀且均質性混合物之步驟。

更佳的，所述之活性成份或其鹽類與賦型劑混 合之步驟中，其包括該均質性混合物再與潤滑劑混合並製成固體口服製劑之步驟。

更佳的，其更包括將該固體口服製劑施加塗層 之步驟。

更佳的，所述之活性成份或其鹽類與賦型劑混 合之步驟中，其更包括將粉末狀且均質性混合物進行乾式造粒製成顆粒性粉末，並將顆粒性粉末再與潤滑劑混合並製成固體口服製劑之步驟。

依據本發明，所述之「乾式造粒」係指不含水 相之方式造粒，或是以含水量低於3%以下之條件下進行造粒。

較佳的，所述之活性成份或其鹽類與賦型劑混 合之步驟中，其包括將該活性成份或其鹽類與酸鹼值調和劑先溶解於純水、至少一種醫藥上可接受之溶劑或該等之組合形成一溶解液，再將該溶解液與崩散劑及/或填充劑及/或黏著劑混合並進行溼式造粒以製成顆粒性粉末，並將顆粒性粉末與潤滑劑混合並製成固體口服製劑之步驟。

較佳的，所述之活性成份或其鹽類與賦型劑混 合之步驟中，其包括將該活性成份或其鹽類、酸鹼值調和劑以及黏著劑先溶解於純水、至少一種醫藥上可接受之溶劑或該等之組合形成一溶解液，再將該溶解液與崩散劑及/或填充劑及/或黏著劑混合進行並溼式造粒以製成顆粒性粉末，並將顆粒性粉末與潤滑劑混合並製成固體口服製劑之步驟。

依據本發明，所述之「至少一種醫藥上可接受 之溶劑」係指不影響本發明所述之活性成分之溶劑；在本發明之較佳實施態樣中，所述之醫藥上可接受之溶劑包括，但不限於，無菌水、生理食鹽水溶液、含水電解溶液、等滲透壓調節劑、水性聚醚(例如聚乙二醇)、聚乙烯[例如聚乙烯醇及普維酮(povidone)]、多醣(例如聚葡萄糖)、葡萄糖胺聚醣(例如玻尿酸鈉)以及鹽(例如氯化鈉及氯化鉀)。

依據本發明，所述之「溼式造粒」係指使用含 有水或有機溶劑之溶液或分散液用於將粉末製成顆粒之方法，其包括，但不限於噴霧造粒法、攪拌造粒法、流動造粒法、轉動造粒法及轉動流動造粒法。

此外，由於高溫環境所導致之熱降解，不似濕 度或光照，可以膜衣或加強外盒包裝(如Alu-Alu)來避免，因此本發明特別具優異性之特點為利用所添加之酸鹼調和劑(如美洛明)提高活性成分在高熱環境下之安定性。依據本發明所述之製備方法，藉由賦型劑中之酸鹼調和劑與活性成分混合後，再與其他成分混合並製成製劑，使所得之含有醫藥組合物之製劑可降低活性成分之熱降解以提高藥 物安定性，達到在高熱環境下安定之效果。以前述製備方法所得之醫藥組合物可避免使用者攝取過量金屬鹽類而導致衍生其他疾病或不良副作用的風險；此外，本發明所述之固態錠劑劑型可依臨床需要剝半使用，進而供應醫護人員以及病患更適時、適量的藥物選擇以達到完善控制高脂蛋白血疾病之效果。

圖1係本發明之含有不同重量百分比(1.0wt%、3.0wt%、10wt%、15wt%及25wt%)美洛明之瑞舒伐他汀醫藥組合物與市售之Crestor^®(以三鹼價磷酸鈣作為賦型劑之瑞舒伐他汀醫藥組合物)(作為對照組)於酸性環境(pH值為1.2)、120分鐘內之溶離曲線圖；圖2係本發明之以「◆」符號所標示含有不同重量百分比(1.0wt%、1.5wt%、3.0wt%、3.5wt%及5.0wt%，以單位製劑重量155毫克為基準)美洛明之瑞舒伐他汀水溶液與以「■」符號所標示含有不同重量百分比(1.0wt%、1.5wt%、3.0wt%、3.5wt%及5.0wt%，以單位製劑重量155毫克為基準)三鹼價磷酸鈣之瑞舒伐他汀水溶液(作為對照組)，於水溶液加熱至60℃並維持該溫度8天後測量瑞舒伐他汀降解程度圖。

本發明將進一步藉由下面的實施例來做說明，但應明瞭的是，該等實施例僅為說明之用，而不應被視為本發明的實施上的限制。

製備例1：10,000單位固態製劑的製作

本實施例中每一單位含有相當於10毫克的瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)。

將表1所示之組份加入至一V型混合器(購自元成機械股份有限公司)內均勻混合以形成一均勻混合粉末。該混合粉末之含濕度為1.82%，並將該混合粉末充填於2號膠囊，或是加壓製成錠劑，其中錠劑可做一字或是十字切痕以作為臨床調整劑量之用，錠劑亦可包覆膜衣使用。

製備例2：10,000單位固態製劑的製作

本實施例中每一單位含有相當於20毫克的瑞舒伐他汀。

將表2所示之組份加入至一V型混合器內均勻 混合以形成一均勻混合粉末，該混合粉末之含濕度為1.74%，再將該混合粉末以RC乾式造粒機(購自元成機械股份有限公司)製作成顆粒性粉末。將顆粒性粉末與50g硬脂酸鎂加入至一V型混合器內均勻混合以形成一均勻混合粉末充填於2號膠囊，或是加壓製成錠劑其中錠劑可做一字或是十字切痕以作為臨床調整劑量之用，錠劑亦可包覆膜衣使用。

製備例3：20,000單位固態製劑的製作

本實施例中每一單位含有相當於40毫克的瑞 舒伐他汀。

將表3所示之組份加入至一流動床造粒機(購 自元成機械股份有限公司)內均勻混合五分鐘，以形成一均勻混和粉末，該混合粉末之含濕度為2.63%。將500g羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)與水配製成約20%(W/W)的水溶液並與混合粉末進行噴霧造粒，造粒完成後再與50g硬脂酸鎂繼續混合五分鐘，以獲得顆粒性粉末。將顆粒性粉末充填於2號膠囊，或是加壓製成錠劑，其中錠劑可做一字或是十字切痕以作為臨床調整劑量之用，錠劑亦可包覆膜衣使用。

比較例1：10,000單位固態製劑的製作

本實施例中每一單位含有相當於20毫克的瑞 舒伐他汀。

將表4所示之組份加入至一V型混合器內均勻 混合以形成一均勻混合粉末，該混合粉末之濕度為1.77%，將上述製備完成之混合粉末充填於2號膠囊，或是加壓製成錠劑，其中錠劑可做一字或是十字切痕以作為臨床調整劑量之用，錠劑亦可包覆膜衣使用。

比較例2：10,000單位固態製劑的製作

本實施例中每一單位含有相當於20毫克的瑞 舒伐他汀。

將表5所示之組份加入至一V型混合器內均勻 混合以形成一均勻混合粉末，該混合粉末之濕度為1.77%，將上述製備完成之混合粉末充填於2號膠囊，或是加壓製成錠劑，其中錠劑可做一字或是十字切痕以作為臨床調整 劑量之用，錠劑亦可包覆膜衣使用。

實施例1 溶離試驗

溶離曲線圖(dissolution profile)係作為時間函 數之活性藥劑釋放累積量的圖。本實施例係以低酸鹼值(pH值為1.2)模擬藥物於人體胃環境溶離之試驗。

將不同重量百分比(1.0wt%、3wt%、10wt%、 15wt%及25wt%)之美洛明以製備例3所述之製備方法(濕式造粒法)所得之含有瑞舒伐他汀醫藥組合物之錠劑與市售之Crestor^®(以三鹼價磷酸鈣作為賦型劑之瑞舒伐他汀醫藥組合物)(作為對照組)於酸性環境(pH值為1.2)測量120分鐘內之瑞舒伐他汀溶離程度，並將所得結果依據下列公式(式1)計算溶離相似性(f₂)：

其中f₂係溶離相似值，n為溶出之採樣點數， 係對照藥品於t時間點之平均溶出百分比，係受試藥品於t時間點之平均溶出百分比。當溶離相似性(f₂值)範圍介於50至100時，即可將試驗藥物與對照組之溶離速度視為相似。

如表6所示，當瑞舒伐他汀醫藥組合物之美洛 明含量為1wt%至10wt%時，其與對照藥Crestor^®之溶離相似性大於50，若美洛明含量為15wt%或25wt%時，溶離相似性則小於50。

如圖1所示，當美洛明於固態錠劑中含量高(如 圖1中所示之15wt%或25wt%美洛明)，使溶離速度降低；美洛明含量為1wt%至10wt%之溶離速度則與對照組類似。

由以上可推知，於本發明中，當美洛明之含量 介於醫藥組合物總重之1wt%至10wt%時，其可達到與市售Crestor^®藥物(即對照組)相似之溶離特性。

實施例2 安定性試驗

本發明所述之安定性試驗係依據藥品安定性試驗基準[參照國際醫藥法規協合會(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use,ICH)]進行藥品安定性測試，其藥物固態劑型係呈其包裝形式存放在室溫歷經1個月以及12個月(製備例1至3、比較例1、2)、 60℃歷經8天(加速試驗)，並測定劑型中瑞舒伐他汀之降解程度。

(1)一般儲存條件

將前述製備例1至3以及比較例1、2所得之錠劑分別於室溫下保存1個月及12個月，並定期測量瑞舒伐他汀之含量，其結果如表7所示。

結果顯示，以本發明所述之製備方法所得之含有瑞舒伐他汀醫藥組合物之錠劑(即以美洛明作為酸鹼值調和劑，製備例1至3)與比較例1(即比較例1，以三鹼價磷酸鈣作為賦型劑)相較之下，本發明所述之製備方法所得之含有瑞舒伐他汀醫藥組合物之錠劑(製備例1至3)歷經12個月後瑞舒伐他汀的含量並沒有顯著降解，故以本發明所述之製備方法所得之含有瑞舒伐他汀醫藥組合物之錠劑相當穩定；此外，無添加鹼性賦型劑的醫藥組合物(比較例2)之瑞舒伐他汀含量隨時間增加而減少，因此，無添加鹼性賦型劑的醫藥組合物並無法解決安定性問題。

(2)含有不同含量美洛明且不同包裝之長期試驗

如表8所示，將含有10mg瑞舒伐他汀與不同 重量百分比(1.25wt%、2.75wt%及4.25wt%)之美洛明以製備例1所述之製備方法所得之含有瑞舒伐他汀醫藥組合物之錠劑，並將錠劑分別置於塑膠瓶或鋁箔盒裝以進行不同包裝之安定性試驗，以評估瑞舒伐他汀含量程度。

由表9可得知美洛明可安定錠劑長達24個月，且使瑞舒伐他汀含量皆在標準97%~102%之內。

(3)加速試驗

將10mg瑞舒伐他汀與不同重量百分比(1.0wt%、1.5wt%、3.0wt%、3.5wt%及5.0wt%，以單位製劑重量155毫克為基準)之美洛明或三鹼價磷酸鈣(作為對照 組)溶於水中，分別形成濃度為0.2毫克/毫升(mg/mL)之瑞舒伐他汀水溶液，接著將該水溶液加熱至60℃，且維持該溫度8天，其後測量該水溶液中瑞舒伐他汀降解程度。

如圖2所示，對照組與含有不同重量百分比(1.0 wt%、1.5wt%、3.0wt%、3.5wt%及5.0wt%)美洛明之瑞舒伐他汀水溶液皆在安定性試驗可容許之降解範圍內(1%~5%)，且含有不同重量百分比(1.0wt%、1.5wt%、3.0wt%、3.5wt%及5.0wt%)美洛明之瑞舒伐他汀水溶液之降解程度皆小於對照組，意即於連續高溫之環境下，美洛明含量介於1.0wt%至5.0wt%之瑞舒伐他汀水溶液具有較佳安定性，可推知美洛明可增加瑞舒伐他汀之熱穩定性，達到先前技術所無法預期之功效。

由以上實施例可知經過本發明所製作含美洛 明之瑞舒伐他汀固態製劑其安定性明顯優於現有技術之添加多價之金屬鹽賦型劑或無添加鹼性賦型劑之瑞舒伐他汀製劑，不僅可避免使用者攝取過量金屬鹽類而導致衍生其他疾病或不良副作用的風險，更經實驗證明添加美洛明可增加瑞舒伐他汀於高溫環境下之熱穩定性；並且本發明在製程上也擁有更簡易、並使瑞舒伐他汀維持更穩定的優勢；最具創新的優點則在於經由醫藥組合及製備方法的改進而使得瑞舒伐他汀於製備及保存過程中更不易降解，進而製劑之安定性更佳，劑量亦更加精確，且可透過一字或十字的切痕使劑量調整更為方便。

Claims (25)

1. 一種醫藥組合物，其包括：至少一種用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血疾病或動脈粥樣硬化之活性成份(active pharmaceutical ingredients，APIs)或其鹽類以及藥學上可接受的賦型劑；其中該賦型劑包括至少一種酸鹼值調和劑。
2. 如請求項1所述之醫藥組合物，其中該活性成份係選自由瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、洛維汀(lovastatin)、普伐他丁(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、尼伐他汀(Nisvastatin)、色立伐他汀(Cerivastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、利伐他汀(Rivastatin)、伊伐他汀(Itavastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、及其鹽類所組成之群組。
3. 如請求項1所述之醫藥組合物，其中該活性成份係瑞舒伐他汀或其鹽類。
4. 如請求項1所述之醫藥組合物，其中該至少一種酸鹼值調和劑係用於形成鹼性環境且非金屬離子。
5. 如請求項1所述之醫藥組合物，其中該至少一種酸鹼值調和劑係有機鹼。
6. 如請求項5所述之醫藥組合物，其中有機鹼係選自由胺基糖(aminosugar)、1-金剛烷胺(1-adamantylamine)、三(羥甲)乙二胺[tris(hydroxymethyl)ethylenediamine]、三乙醇胺(triethanolamine)、賴胺酸(lysine)、單乙醇胺(monoethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、丙醇胺(propanolamine)、二丙醇胺(dipropanolamine)、氨水(ammonia)、硫胺素(thiamine)、組胺酸(histidine)及氨基丁三 醇(tromethamine)所組成之群組。
7. 如請求項6所述之醫藥組合物，其中胺基糖係選自由美洛明(meglumine)、N-乙醯葡糖胺(N-acetylglucosamine)、半乳糖胺(galactosamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、唾液酸(sialic acid)、L-六碳胺糖(L-daunosamine)及此等組合所組成之群組。
8. 如請求項6所述之醫藥組合物，其中胺基糖係美洛明。
9. 如請求項1所述之醫藥組合物，其中至少一種酸鹼值調和劑與活性成份之比例係介於1：100至10：1。
10. 如請求項1所述之醫藥組合物，其中至少一種酸鹼值調和劑與活性成份之比例係介於1：20至5：1。
11. 如請求項1所述之醫藥組合物，其中賦型劑包含至少一種酸鹼值調和劑以及選自於由崩散劑、填充劑、黏著劑及潤滑劑及其組合所組成之群組。
12. 如請求項11之醫藥組合物，其中以醫藥組合物之總重量(wt%)為基礎，該崩散劑為0.2wt%至30wt%，該填充劑為0.1wt%至99wt%，該黏著劑為0wt%至30wt%，該潤滑劑為0.1wt%至5wt%。
13. 如請求項11之醫藥組合物，其中該崩散劑係交聯聚維酮(crospovidone)，該填充劑係微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、乳糖(lactose)或該等之混合，該黏著劑係羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)，該潤滑劑係硬脂酸鎂(magnesium stearate)。
14. 一種如請求項1至13中任一項所述之醫藥組合物之 製備方法，其包括：將至少一種用於治療高膽固醇血症、高脂蛋白血疾病或動脈粥樣硬化之活性成份或其鹽類與賦型劑混合，以形成如請求項1至13任一項所述之醫藥組合物，其中賦型劑包括至少一種酸鹼值調和劑。
15. 如請求項14所述之製備方法，其中活性成份或其鹽類與賦型劑混合之步驟中，該賦型劑包括至少一種酸鹼值調和劑以及選自於由崩散劑、填充劑、黏著劑及潤滑劑所組成之群組。
16. 如請求項15所述之製備方法，其中活性成份或其鹽類與賦型劑混合之步驟中，其包括將活性成份與至少一種酸鹼值調和劑混合形成一組合物後，再將該組合物與崩散劑及/或填充劑及/或黏著劑混合以形成一粉末狀且均質性混合物之步驟。
17. 如請求項15所述之製備方法，其中活性成份或其鹽類與賦型劑混合之步驟中，其包括將活性成份與至少一種酸鹼值調和劑以及崩散劑及/或填充劑及/或黏著劑均勻混合以形成一粉末狀且均質性混合物之步驟。
18. 如請求項16或17所述之製備方法，其中活性成份或其鹽類與賦型劑混合之步驟中，其包括該均質性混合物再與潤滑劑混合並製成固體口服製劑之步驟。
19. 如請求項18所述之製備方法，其更包括將該固體口服製劑施加塗層之步驟。
20. 如請求項16或17所述之製備方法，其更包括將粉末狀且均質性混合物進行乾式造粒製成顆粒性粉末，並將 顆粒性粉末與潤滑劑混合並製成固體口服製劑之步驟。
21. 如請求項20所述之製備方法，其更包括將該固體口服製劑施加塗層之步驟。
22. 如請求項15所述之製備方法，其中活性成份或其鹽類與賦型劑混合之步驟中，其包括將該活性成份或其鹽類與酸鹼值調和劑先溶解於純水、至少一種醫藥上可接受之溶劑或該等之組合形成一溶解液，再將該溶解液與崩散劑及/或填充劑及/或黏著劑混合並進行溼式造粒以製成顆粒性粉末，並將顆粒性粉末與潤滑劑混合以製成固體口服製劑之步驟。
23. 如請求項15所述之製備方法，其中活性成份或其鹽類與賦型劑混合之步驟中，其包括將該活性成份或其鹽類、酸鹼值調和劑以及黏著劑先溶解於純水、至少一種醫藥上可接受之溶劑或該等之組合形成一溶解液，再將該溶解液與崩散劑及/或填充劑及/或黏著劑混合並進行溼式造粒以製成顆粒性粉末，並將顆粒性粉末與潤滑劑混合以製成固體口服製劑之步驟。
24. 如請求項22或23所述之製備方法，其包括將該固體口服製劑施加塗層之步驟。
25. 如請求項22或23所述之製備方法，其中溼式造粒係噴霧造粒法、攪拌造粒法、流動造粒法、轉動造粒法或轉動流動造粒法。