CN102485226A - 一种复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药化学领域，公开了一种复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法。本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸包括20-100重量份青蒿素类化合物、100-500重量份磷酸哌喹、50-300重量份乳糖、50-300重量份微晶纤维素、10-100重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-50重量份羧甲基淀粉钠、1-20重量份共聚维酮和0.05-5重量份增溶剂。本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸微丸外形规则，成型及圆整度较好，流动性好，溶出时间稳定，溶出度不受影响，掩盖了苦味，服用方便，特别适用于儿童，具有广泛应用前景。

Description

一种复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种复方青蒿素类哌喹微丸，还涉及其制备方法。

背景技术

疟疾是一种经按蚊叮咬而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。临床以周期性寒战、发热、头痛、出汗和贫血、脾肿大为特征。据WHO(世界卫生组织)报告，全球107个国家有32亿人生活在疟疾流行区，每年有5亿多人罹患急性疟疾，导致300多万人死亡。

为有效治疗疟疾，医药领域专家对抗疟药物进行了广泛研究。青蒿素就是我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿(Armisiaannua Linn)中提取的新型结构的倍半萜内酯，具有优良的抗疟作用。1976年，我国科学家成功改造青蒿素分子结构，合成了具有抗疟活性的双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)和青蒿琥酯(Artesunat)等抗疟青蒿素类化合物。由于疟原虫对其它抗疟药如氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶的抗药性逐渐增强，为了降低疟原虫的抗药性，WHO(世界卫生组织)提出了“以青蒿素类化合物为基础的复方治疗疟疾的用药指导原则”。根据这一原则，人们研制出了以青蒿素类化合物为基础的抗疟药品。其中，中国专利申请号为00113134.6的“抗疟药新药复方双氢青蒿素”的发明专利公开了双氢青蒿素、磷酸哌喹和甲氧苄啶的复方治疗疟疾的片剂，通过动物试验和临床试用表明其在治疗多重抗药性恶性疟疾方面具有速效、高效、低毒、疗程短的特点。

虽然研制出的抗疟药物能够有效治疗疟疾，但是目前尚没有适合于儿童的专用抗疟药物，而儿童是易患疟疾的高危人群，每年因患疟疾而死亡的儿童人数占总死亡人数的三分之一，因此儿童只能使用成人剂型的药品来进行治疗。由于儿童对药物敏感，肝肾器官发育不全，解毒排泄功能弱，药品在成人身上的轻微副作用在儿童身上可能就是毒性反应。此外，口服的成人剂型多为片剂和胶囊剂，这对于儿童吞咽是很困难的，口服制剂中的干混悬剂和颗粒剂较适合儿童服用，但是二者使用矫味剂进行矫味后只能掩盖部分苦味，服用时仍有淡淡的苦味，因此吞咽困难以及服药后在口腔中残留的抗疟药物特有的苦味，是儿童患者服用抗疟药依从性不好的主要原因。

为此，医药领域专家把微丸制剂应用到儿童抗疟药物的研制中。微丸是近年来发展起来的一种新型制剂，由于其特有的优势，越来越受到人们的关注。微丸直径为0.5-0.8mm，对于儿童容易吞服。另外，制成微丸后包衣，这是很好的掩盖苦味的方法，由此提高了儿童服药的依从性。但是，在实际生产过程中，由于药物成分比例和生产工艺的因素，抗疟微丸成型及圆整度不好，在溶出时间上不稳定，同时药物的溶出度也受到影响，这为儿童抗疟药物的生产带来了一定困难。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法，能够使得复方青蒿素类哌喹微丸成型及圆整度较好，并且溶出时间稳定，溶出度不受影响。

本发明所述一种复方青蒿素类哌喹微丸，包括：20-100重量份青蒿素类化合物、100-500重量份磷酸哌喹、50-300重量份乳糖、50-300重量份微晶纤维素、10-100重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-50重量份羧甲基淀粉钠、1-20重量份共聚维酮和0.05-5重量份增溶剂。

作为优选，所述复方青蒿素类哌喹微丸微丸包括：30-60重量份青蒿素类化合物、250-450重量份磷酸哌喹、100-250重量份乳糖、80-260重量份微晶纤维素、12-70重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-20重量份羧甲基淀粉钠、5-15重量份共聚维酮和0.1-2重量份增溶剂。

其中，本发明采用磷酸哌喹而不采用哌喹是因为哌喹的溶解度较差，结合上磷酸根离子就可以增加其溶解度，有利于微丸的溶出；本发明所述青蒿素类化合物为双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚。青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取的新型结构的倍半萜内酯，是一种有效的抗疟成分，通过改造青蒿素分子结构，可以合成具有抗疟活性的双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯等青蒿素类化合物，该类化合物对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用，能迅速控制临床发作及症状，其抗疟活性均大于青蒿素，且复燃率也低于青蒿素。但是，该类化合物的溶解性较差，制备的微丸制剂在溶出时间上不稳定，并且溶出度也受到影响。此外，微丸制剂各成分配比不当会影响微丸的成型和圆整度。因此，本发明优化各成分配比，选择特定的赋形剂、崩解剂和增溶剂，研制出一种成型及圆整度较好，溶出时间稳定，且溶出度不受影响的复方青蒿素类哌喹微丸。

其中，所述赋形剂为乳糖和微晶纤维素，微晶纤维素是一种纯净的纤维素解聚产物，在医药工业上可用作药物赋形剂和药片崩解剂，在微丸的生产中，由于它的吸水作用，即使加润湿剂稍有过量亦不影响微丸的成型，仍能制得较均匀的颗粒，没有结块现象。乳糖具有良好的压缩性和混合性，在医药工业上具有较好的赋形作用。本发明选择乳糖和微晶纤维素作为赋形剂，有利于微丸的成型，此外，本发明还加入黏合剂共聚维酮，进一步保证微丸的成型及圆整度。

本发明所述交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠即为崩解剂，交联聚乙烯吡咯烷酮和多种医药赋形剂都有非常良好的共容性，交联聚乙烯吡咯烷酮具有高的毛细管活性，因而能迅速地将水吸收到药物中，由于内部压力(溶胀压力)超过了药物的强度，以至药物瞬间便告崩解，对药物起到助溶作用。此外，交联聚乙烯吡咯烷酮有优异的流动性和塑性变形性，因而具有优异的黏结性；羧甲基淀粉钠具有较强的吸水性和膨胀性，在冷水中能较快泡涨，且吸水后颗粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不阻碍水分的继续渗入而影响药片的进一步崩解，故可用作难溶性药物及可溶性药物片剂的高效崩解剂、赋形剂。

本发明所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、司盘-40或吐温-80，十二烷基硫酸钠，属亲水基型表面活性剂；司盘-40是山梨醇脂肪酸酯类化合物，具有较强的亲水性，对药物有良好的增溶作用；吐温-80是聚山梨酯-80别名，由于聚山梨酯分子中有较多的亲水性基团，故亲水性强，是药物很好的增溶剂。

青蒿素类化合物的水溶性较差，故本发明选择利于水分渗入的交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠作为崩解剂，选择亲水性强的十二烷基硫酸钠、司盘-40或吐温-80作为增溶剂，通过优化配比，使本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸能快速崩解，并较好的溶出、溶解，在溶出时间和溶出度上均保持稳定、不受影响。

在此基础上，本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸还用包衣材料包衣，作为优选包衣材料中还可以添加适量甜味剂，这样不仅能很好的掩盖抗疟药物特有的苦味，而且还能使药物在溶出前就已经吞咽，增加了儿童患者服药的依从性。

其中，本发明所述包衣材料占所述微丸总重2-20％，包括占包衣材料总重1-10％的阿斯巴甜或纽甜，余量为胃溶型包衣材料；所述胃溶型包衣材料能够保证药物服用后顺利溶出，购自于上海卡乐康包衣技术有限公司。

本发明还提供一种复方青蒿素类哌喹微丸的制备方法，包括：

步骤1、称取20-100重量份青蒿素类化合物、100-500重量份磷酸哌喹、50-300重量份乳糖、50-300重量份微晶纤维素、10-100重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-50重量份羧甲基淀粉钠和1-20重量份共聚维酮，混匀；

步骤2、将0.05-5重量份增溶剂溶于水做润湿剂，采用挤出滚圆法或离心造丸法制备微丸。

本发明提供的另一种复方青蒿素类哌喹微丸的制备方法包括：

步骤1、称取30-60重量份青蒿素类化合物、250-450重量份磷酸哌喹、100-250重量份乳糖、80-260重量份微晶纤维素、12-70重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-20重量份羧甲基淀粉钠和5-15重量份共聚维酮，混匀；

步骤2、将0.1-2重量份增溶剂溶于水做润湿剂，采用挤出滚圆法或离心造丸法制备微丸。

其中，上述两种制备方法步骤1中所述青蒿素类化合物为双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚；上述两种制备方法步骤2中所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、司盘-40或吐温-80。

本发明所述的两种制备方法都还包括：

将所制备的微丸干燥后用占微丸总重2-20％的包衣材料包衣。

其中，所述包衣材料包括占包衣材料总重1-10％的阿斯巴甜或纽甜，余量为胃溶型包衣材料。

本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸制备工艺简便，所制微丸外形规则，成型及圆整度较好，流动性好，溶出时间稳定，溶出度不受影响，掩盖了苦味，服用方便，特别适用于儿童，具有广泛应用前景。

具体实施方式

本发明公开了一种复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的复方青蒿素类哌喹微丸及其制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

依照本发明，所述复方青蒿素类哌喹微丸包括：20-100重量份青蒿素类化合物，100-500重量份磷酸哌喹，50-300重量份乳糖，50-300重量份微晶纤维素，10-100重量份交联聚乙烯吡咯烷酮，0-50重量份羧甲基淀粉钠，1-20重量份共聚维酮，0.05-5重量份增溶剂。

作为优选，所述微丸包括：30-60重量份青蒿素类化合物、250-450重量份磷酸哌喹、100-250重量份乳糖、80-260重量份微晶纤维素、12-70重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-20重量份羧甲基淀粉钠、5-15重量份共聚维酮和0.1-2重量份增溶剂。

其中，本发明所述青蒿素类化合物为双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚。

本发明所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、司盘-40或吐温-80。

本发明所述微丸还包括占微丸总重2-20％的包衣材料。

其中，所述包衣材料包括占包衣材料总重1-10％的阿斯巴甜或纽甜，余量为胃溶型包衣材料。

本发明还提供一种复方青蒿素类哌喹微丸的制备方法，包括：

步骤1、称取20-100重量份青蒿素类化合物、100-500重量份磷酸哌喹、50-300重量份乳糖、50-300重量份微晶纤维素、10-100重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-50重量份羧甲基淀粉钠和1-20重量份共聚维酮，混匀；

步骤2、将0.05-5重量份增溶剂溶于水做润湿剂，采用挤出滚圆法或离心造丸法制备微丸。

本发明提供的另一种复方青蒿素类哌喹微丸的制备方法包括：

步骤1、称取30-60重量份青蒿素类化合物、250-450重量份磷酸哌喹、100-250重量份乳糖、80-260重量份微晶纤维素、12-70重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-20重量份羧甲基淀粉钠和5-15重量份共聚维酮，混匀；

步骤2、将0.1-2重量份增溶剂溶于水做润湿剂，采用挤出滚圆法或离心造丸法制备微丸。

其中，上述两种制备方法步骤1中所述青蒿素类化合物为双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚；上述两种制备方法步骤2中所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、司盘-40或吐温-80。

本发明所述的两种制备方法都还包括：

将所制备的微丸干燥后用占微丸总重2-20％的包衣材料包衣。

其中，所述包衣材料包括占包衣材料总重1-10％的阿斯巴甜或纽甜，余量为胃溶型包衣材料。

青蒿素类化合物、磷酸哌喹与辅料的配比在一定范围内才能制出合格的微丸，本发明通过改变其中的一个辅料用量，固定其他辅料用量的方式，以成型、圆整度、溶出度、收率为指标对各辅料配比进行分析，确定本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸配比符合各指标。

对本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸进行溶出度检测，结果显示在45min时溶出度均符合中国药典规定，其限度均大于规定的标示量限度，并且包衣与未包衣的微丸在溶出时间上均稳定。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：本发明所述制备方法制备复方青蒿素类哌喹微丸

1、处方

双氢青蒿素        20g

磷酸哌喹          480g

乳糖              164g

微晶纤维素        140g

交联聚乙烯吡咯烷酮10g

共聚维酮          8g

十二烷基硫酸钠    1g

纯水            200g

胃溶型包衣粉    170g

阿斯巴甜        2％(占包衣材料总重)

2、制备方法

将原、辅料分别过100目筛，按处方量称取双氢青蒿素、磷酸哌喹、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮后混匀得到混合粉；用十二烷基硫酸钠溶于水中做润湿剂；取混合粉的15％，置离心造丸机中起母，转速300-500r/min，喷入润湿剂，供液频率30-50Hz；当混合粉成小球形时进行母核放大，转速500-800r/min，供粉频率10-30Hz。

将微丸进行流化床干燥，进风温度65-70℃，风速为15％，物料温度45-50℃；干燥后将微丸置气流包衣装置中，用胃溶型包衣材料包衣，40℃干燥2h。包衣厚度以含药丸芯增重计，包衣工艺条件为鼓风机频率020-30Hz，喷气压力0.1-0.4MPa，喷液流速0.5-2.0mL/min，流化温度25-40℃。

实施例2：本发明所述制备方法制备复方青蒿素类哌喹微丸

1、处方

青蒿琥酯            40g

磷酸哌喹            400g

乳糖                300g

微晶纤维素          300g

交联聚乙烯吡咯烷酮  100g

羧甲基淀粉钠        50g

共聚维酮            20g

司盘-40             2g

纯水                300g

胃溶型包衣粉        320g

阿斯巴甜            1％(占包衣材料总重)

2、制备方法

将原、辅料分别过100目筛，按处方量称取青蒿琥酯、磷酸哌喹、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和共聚维酮后混匀得到混合粉；用司盘-40溶于水中做润湿剂；将混合粉置于湿法混合机中，加入适量润湿剂混匀；置于挤出机中，以0.6mm孔径的孔板挤成直径相当的条状，进滚圆机以600-800r/分钟滚圆；

将微丸进行流化床干燥，进风温度65-70℃，风速为15％，物料温度45-50℃；干燥后将微丸置气流包衣装置中，用胃溶型包衣材料包衣，40℃干燥2h。包衣厚度以含药丸芯增重计，包衣工艺条件为鼓风机频率20-30Hz，喷气压力0.1-0.4MPa，喷液流速0.5-2.0mL/min，流化温度25-40℃。

实施例3：本发明所述制备方法制备复方青蒿素类哌喹微丸

1、处方

蒿甲醚              60g

磷酸哌喹            350g

乳糖                100g

微晶纤维素          250g

交联聚乙烯吡咯烷酮  10g

共聚维酮            1g

吐温-80             0.1g

纯水                200g

胃溶型包衣粉        175g

阿斯巴甜            1％(占包衣材料总重)

2、制备方法

将原、辅料分别过100目筛，按处方量称取蒿甲醚、磷酸哌喹、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮后混匀得到混合粉；用吐温-80溶于水中做润湿剂；取混合粉的10％，置离心造丸机中起母，转速300-500r/min，喷入润湿剂，供液频率30-50Hz；当混合粉成小球形时进行母核放大，转速500-800r/min，供粉频率10-30Hz。

将微丸进行流化床干燥，进风温度65-70℃，风速为15％，物料温度45-50℃；干燥后将微丸置气流包衣装置中，用胃溶型包衣材料包衣，40℃干燥2h。包衣厚度以含药丸芯增重计，包衣工艺条件为鼓风机频率20-30Hz，喷气压力0.1-0.4MPa，喷液流速0.5-2.0mL/min，流化温度25-40℃。

实施例4：本发明所述制备方法制备复方青蒿素类哌喹微丸

1、处方

蒿乙醚                  80g

磷酸哌喹                100g

乳糖                    124g

微晶纤维素              154g

交联聚乙烯吡咯烷酮      36g

羧甲基淀粉钠            25g

共聚维酮                10g

吐温-80                 2g

纯水                    200g

胃溶型包衣粉            180g

纽甜                    4％(占包衣材料总重)

2、制备方法

将原、辅料分别过100目筛，按处方量称取蒿乙醚、磷酸哌喹、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和共聚维酮后混匀得到混合粉；用吐温-80溶于水中做润湿剂；将混合粉置于湿法混合机中，加入适量润湿剂混匀；置于挤出机中，以0.6mm孔径的孔板挤成直径相当的条状，进滚圆机以600-800r/分钟滚圆；

将微丸进行流化床干燥，进风温度65-70℃，风速为15％，物料温度45-50℃；干燥后将微丸置气流包衣装置中，用胃溶型包衣材料包衣，40℃干燥2h。包衣厚度以含药丸芯增重计，包衣工艺条件为鼓风机频率20-30Hz，喷气压力0.1-0.4MPa，喷液流速0.5-2.0mL/min，流化温度25-40℃。

实施例5：本发明所述制备方法制备复方青蒿素类哌喹微丸

1、处方

双氢青蒿素  100g

磷酸哌喹    200g

乳糖        164g

微晶纤维素        112g

交联聚乙烯吡咯烷酮36g

共聚维酮          8g

吐温-80           1g

纯水              180g

胃溶型包衣粉      170g

阿斯巴甜          2％(占包衣材料总重)

2、制备方法

将原、辅料分别过100目筛，按处方量称取双氢青蒿素、磷酸哌喹、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮后混匀得到混合粉；用吐温-80溶于水中做润湿剂；取混合粉的20％，置离心造丸机中起母，转速300-500r/min，喷入润湿剂，供液频率30-50Hz；当混合粉成小球形时进行母核放大，转速500-800r/min，供粉频率10-30Hz。

将微丸进行流化床干燥，进风温度65-70℃，风速为15％，物料温度45-50℃；干燥后将微丸置气流包衣装置中，用胃溶型包衣材料包衣，40℃干燥2h。包衣厚度以含药丸芯增重计，包衣工艺条件为鼓风机频率20-30Hz，喷气压力0.1-0.4MPa，喷液流速0.5-2.0mL/min，流化温度25-40℃。

实施例6：本发明所述制备方法制备复方青蒿素类哌喹微丸

1、处方

双氢青蒿素        40g

磷酸哌喹          320g

乳糖              153g

微晶纤维素        125g

交联聚乙烯吡咯烷酮50g

羧甲基淀粉钠      10g

共聚维酮          15g

十二烷基硫酸钠    3g

纯水              200g

胃溶型包衣粉      175g

纽甜            6％(占包衣材料总重)

2、制备方法

将原、辅料分别过100目筛，按处方量称取双氢青蒿素、磷酸哌喹、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和共聚维酮后混匀得到混合粉；用十二烷基硫酸钠溶于水中做润湿剂；将混合粉置于湿法混合机中，加入适润湿剂混匀；置于挤出机中，以0.6mm孔径的孔板挤成直径相当的条状，进滚圆机以600-800r/分钟滚圆；

将微丸进行流化床干燥，进风温度65-70℃，风速为15％，物料温度45-50℃；干燥后将微丸置气流包衣装置中，用胃溶型包衣材料包衣，40℃干燥2h。包衣厚度以含药丸芯增重计，包衣工艺条件为鼓风机频率20-30Hz，喷气压力0.1-0.4MPa，喷液流速0.5-2.0mL/min，流化温度25-40℃。

实施例7：本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸溶出度检测

对实施例1至实施例6制备的微丸进行溶出度检测，分为未包衣和包衣两组，检测方法参照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)测定。

其中，仪器为ZRS-8型智能溶出仪，Shimadzu UV-2450紫外-可见分光光度计；供试药品为双氢青蒿素对照品，批号：100184-200401，购自于中国药品生物制品检定所；磷酸哌喹对照品，批号：100751-200501，购自于中国药品生物制品检定所；青蒿琥酯对照品，批号：100200-200202，购自于中国药品生物制品检定所；蒿甲醚对照品，批号：100271-200502，购自于中国药品生物制品检定所；蒿乙醚对照品，由昆明制药集团制备。

双氢青蒿素溶出度检查：

取测试微丸，参照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取出溶液滤过，精密量取续滤液20ml，置50ml容量瓶中，加20％乙醇5ml，用3.2％的氢氧化钠溶液定溶，摇匀，过滤，取滤液于60℃加热30分钟，作为供试品溶液；另取双氢青蒿素对照品适量，用乙醇配制成1.6mg/ml的溶液，精密量取5ml置50ml容量瓶中，加入磷酸哌喹对照品64mg，加入20ml水，用20％乙醇定溶，精密量取5ml置50ml容量瓶中，加入水20ml，用3.2％的氢氧化钠溶液定溶，摇匀，过滤，取滤液于60℃加热30分钟，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品和对照品溶液，紫外-可见分光光度法在238nm的波长处分别测定吸光度，计算每个剂量的溶出量，限度为标示量的70％则符合规定。

磷酸哌喹溶出度检查：

取测试微丸，参照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取出溶液滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液定溶，作为供试品溶液。精密量取磷酸哌喹对照品32mg，置50ml容量瓶中，精密量取2ml置50ml容量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液定溶，作为对照品溶液。分别取供试品和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法在345nm的波长处分别测定吸光度，计算每个剂量的溶出量，限度为标示量的70％则符合规定。

青蒿琥酯溶出度检查：

取测试微丸，参照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液经滤膜滤过，精密量取续滤液20ml，置25ml量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液2.5ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为供实品溶液。另取青蒿琥酯对照品10mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水200ml于1mol/L氢氧化钠溶液25ml，用水稀释至刻度，摇匀作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液置50℃±1℃水浴中保温45分钟，迅速冷却至室温，照紫外-可见分光光度法，在289nm波长处测定吸光度，计算每个剂量的溶出量，限度为标示量的60％，应符合规定。

蒿甲醚或蒿乙醚溶出度检查：

取测试微丸，参照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)以水500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经60分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用1.0mol/L的盐酸无水乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液：另取蒿甲醚或蒿乙醚对照品约16mg，精密称定，置100ml量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加水5ml，再用1.0mol/L的盐酸无水乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，置70℃±1℃恒温水浴中保温90分钟(整个量瓶刻度以下都应处于保温环境中)，取出冷却至室温，以1.0mol/L的盐酸无水乙醇溶液为空白，照紫外-可见分光光度法，在254nm的波长处分别测定吸光度，计算每个剂量的溶出量，限度为标示量的65％，应符合规定。

结果参见表1和表2。

表1本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸包衣后溶出度检测

表2本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸未包衣溶出度检测

结果显示，本发明所述微丸包衣以及未包衣的溶出度均符合标准，在45min时双氢青蒿素和磷酸哌喹限度高于标示量的70％，蒿甲醚和蒿乙醚限度高于标示量的65％，青蒿琥酯限度高于标示量的60％；同时，包衣后的微丸溶出时间稳定，均在5-6min，未包衣的微丸在1min时也开始溶出。表明本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸溶出时间稳定，溶出度不受影响。

实施例8：本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸的含量测定

参照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录)对实施例1至实施例6所述微丸测定，测试仪器为Shimadzu LC-10ATvp高效液相色谱仪，包括Shimadzu LC-10ATVP泵，FCV-10ALVP+DGU-12A组合成在线脱气装置，SIL-10ADVP自动进样器，SPD-M10AVP二级管阵列检测器，CTO-10ASVP柱温箱，CLASS-VP工作站。色谱柱为Zorbax SB-C18，规格为150×4.6mm。

双氢青蒿素含量测定：

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(体积比60∶40)为流动相；检测波长为210nm。理论板数按双氢青蒿素峰计算应不低于6000。

供试品溶液的配制：取测试微丸15g，精密称定，研细，取约相当于含双氢青蒿素50mg的混合物，精密称定，置50ml的容量瓶中，加乙腈-水(体积比60∶40)约40ml，超声(功率250W、频率25kHz)10min，取出，放冷，加乙腈-水(体积比60∶40)至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

对照品溶液的配制：精密称取双氢青蒿素对照品适量，加乙腈-水(体积比60∶40)溶解，溶解并稀释制成每1ml含双氢青蒿素1mg的溶液。

测定法：精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法与峰面积计算，即得。

青蒿琥脂含量测定：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷算二氢钾1.36g，加水1000ml使溶解，用磷酸调pH值至3.0)(体积比42∶58)为流动相；柱温30℃；检测波长为210nm。

供试品溶液的配制：另取测试微丸细粉适量(约相当于青蒿琥酯40mg)，置10ml量瓶中，加双氢青蒿素对照品溶液1ml，加甲醇适量适溶解并稀释至刻度，过滤，取滤液40ul，注入液相色谱仪，双氢青蒿素呈现两个色谱峰，青蒿琥酯峰与相邻的双氢青蒿素峰的分离度应符合要求。

对照品溶液的配制：取双氢青蒿素对照品4mg，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，作为双氢青蒿素对照品溶液。

测定法：取测试微丸细粉适量，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于青蒿琥酯50mg)，置50ml量瓶中，加甲醇适量，振摇使青蒿琥酯溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取青蒿琥酯对照品约10mg，精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

蒿甲醚或蒿乙醚含量测定：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：乙腈-水(体积比62∶38)为流动相：检测波长216nm。理论板数按蒿甲醚或蒿乙醚峰计算不低于2000。

测定法：取测试微丸细粉适量，研磨均匀，精密称取适量，(相当于蒿甲醚30mg)，置50ml量瓶中，加乙腈适量，充分振摇使蒿甲醚溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，静置，用滤膜滤过，精密量取续滤液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取蒿甲醚对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

磷酸哌喹含量测定：

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1％三氯乙酸溶液-磷酸(20∶80∶0.035)为流动相；检测波长为345nm。理论板数按磷酸哌喹峰计算应不低于5000。

供试品溶液的配制：取测试微丸15g，精密称定，研细，取约相当于含磷酸哌喹10mg的混合物，精密称定，置100ml的容量瓶中，加乙腈-0.1％三氯乙酸溶液-磷酸约80ml，超声(功率250W，频率25kHz)10min，取出，放冷，加乙腈-0.1％三氯乙酸溶液-磷酸至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

对照品溶液的配制：精密称取磷酸哌喹对照品适量，加乙腈-0.1％三氯乙酸溶液-磷酸溶解，溶解并稀释制成每1ml含磷酸哌喹0.1mg的溶液。

测定法：精密称量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法与峰面积计算，即得。

统计检测结果，所得双氢青蒿素、磷酸哌喹、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚标示含量均为90.0％-110.0％。

实施例9：本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸配比分析

对本发明所述复方青蒿素类哌喹微丸配比进行分析，通过改变其中的一个辅料用量，固定其他辅料用量的方式，以成型、圆整度、双氢青蒿素及磷酸哌喹溶出度、收率为指标对各辅料配比进行分析，指标为微丸容易成型、圆整度较好，双氢青蒿素及磷酸哌喹溶出度大于70％，收率大于60％。

1、赋形剂的用量分析

本发明选用利于微丸成型的乳糖、微晶纤维素作为赋形剂，其它辅料按处方量配比。

乳糖用量小于50个单位时，微丸成型一般，圆整度不好，双氢青蒿素溶出度为45％、磷酸哌喹溶出度为99％，收率为32％；乳糖用量大于50个单位、小于300个单位时，双氢青蒿素溶出度为78％、磷酸哌喹溶出度为97％，收率为65％；用量大于300个单位时，微丸成型较好，圆整度好，双氢青蒿素溶出度为55％、磷酸哌喹溶出度为89％，收率为70％。

微晶纤维素用量小于50个单位时，微丸成型一般，圆整度不好，细粉量较大，双氢青蒿素溶出度为79％、磷酸哌喹溶出度为99％，收率为25％；微晶纤维素用量大于50个单位、小于300个单位时，双氢青蒿素溶出度为77％、磷酸哌喹溶出度为99％，收率为85％；用量大于300个单位时，微丸成型较好，圆整度好，双氢青蒿素溶出度为30％、磷酸哌喹溶出度为50％，收率为87％。

2、崩解剂的用量分析

本发明选用利于药物崩解溶出的交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠作为崩解剂，其它辅料按处方量配比。

交联聚乙烯吡咯烷酮用量小于10个单位时，微丸成型较好，圆整度好，双氢青蒿素溶出度为18％、磷酸哌喹溶出度为56％，收率为81％；交联聚乙烯吡咯烷酮用量大于10个单位、小于300个单位时，双氢青蒿素溶出度为83％、磷酸哌喹溶出度为96％，收率为72％；用量大于300个单位时，微丸成型不好，圆整度不好，双氢青蒿素溶出度为89％、磷酸哌喹溶出度为101％，收率为30％。

羧甲基淀粉钠用量小于50个单位时，微丸成型较好，圆整度好，双氢青蒿素溶出度为78％、磷酸哌喹溶出度为98％，收率为72％；用量大于50个单位时，微丸成型不好，圆整度不好，双氢青蒿素溶出度为85％、磷酸哌喹溶出度为101％，收率为45％。

3、黏合剂的用量分析

本发明选用利于微丸成型的共聚维酮作为黏合剂，其它辅料按处方量配比。

共聚维酮用量小于1个单位时，微丸成型不好，圆整度不好，双氢青蒿素溶出度为87％、磷酸哌喹溶出度为92％，收率为56％；共聚维酮用量大于1个单位、小于50个单位时，双氢青蒿素溶出度为82％、磷酸哌喹溶出度为102％，收率为73％；用量大于50个单位时，微丸成型好，圆整度好，双氢青蒿素溶出度为42％、磷酸哌喹溶出度为83％，收率为79％。

4、包衣材料的用量分析

本发明选用胃溶型包衣材料，购自于上海卡乐康包衣技术有限公司；本发明选用纽甜或阿斯巴甜作为包衣材料中的甜味剂，甜味剂(甜味剂的用量以包衣材料的百分数计)用量小于1％时，味淡，用量大于10％时，味太甜，不易接受。

包衣材料占微丸总重小于2％时，微丸在1分钟内既能溶出药物的苦味；包衣材料占微丸总重大于2％、小于20％时，溶出药物的时间在1-6分钟之间；大于20％时，微丸在6分钟后溶出药物的苦味。

5、增溶剂用量分析

本发明选用十二烷基硫酸钠、司盘-40或吐温-80作为增溶剂，当增溶剂用量小于0.05个单位时，微丸成型好，圆整度好，双氢青蒿素溶出度为51％、磷酸哌喹溶出度为92％，收率为81％；增溶剂用量大于0.05个单位、小于5个单位时，双氢青蒿素溶出度为91％、磷酸哌喹溶出度为99％，收率为86％；用量大于5个单位时，微丸成型不好，圆整度不好，双氢青蒿素溶出度为96％、磷酸哌喹溶出度为99％，收率为51％。

结果表明处方配比用量范围为：乳糖50-300重量份，微晶纤维素50-300重量份，交联聚乙烯吡咯烷酮10-100重量份，羧甲基淀粉钠0-50重量份，共聚维酮1-20重量份，增溶剂0.05-5重量份，微丸包衣用胃溶型包衣材料，包衣材料为微丸总重的2-20％，甜味剂选用纽甜或阿斯巴甜，用量为包衣材料的1-10％时，微丸在成型、圆整度、溶出度、收率上均符合指标。

其中，优选范围为100-250重量份乳糖、80-260重量份微晶纤维素、12-70重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-20重量份羧甲基淀粉钠、5-15重量份共聚维酮和0.1-2重量份增溶剂。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种复方青蒿素类哌喹微丸，其特征在于，包括：20-100重量份青蒿素类化合物、100-500重量份磷酸哌喹、50-300重量份乳糖、50-300重量份微晶纤维素、10-100重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-50重量份羧甲基淀粉钠、1-20重量份共聚维酮和0.05-5重量份增溶剂。

2.根据权利要求1所述复方青蒿素类哌喹微丸，其特征在于，包括：30-60重量份青蒿素类化合物、250-450重量份磷酸哌喹、100-250重量份乳糖、80-260重量份微晶纤维素、12-70重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-20重量份羧甲基淀粉钠、5-15重量份共聚维酮和0.1-2重量份增溶剂。

3.根据权利要求1所述复方青蒿素类哌喹微丸，其特征在于，所述青蒿素类化合物为双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚。

4.根据权利要求1所述复方青蒿素类哌喹微丸，其特征在于，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、司盘-40或吐温-80。

5.根据权利要求1所述复方青蒿素类哌喹微丸，其特征在于，还包括占所述微丸总重2-20％的包衣材料。

6.根据权利要求5所述复方青蒿素类哌喹微丸，其特征在于，所述包衣材料包括占包衣材料总重1-10％的阿斯巴甜或纽甜，余量为胃溶型包衣材料。

7.一种复方青蒿素类哌喹微丸的制备方法，其特征在于，包括：

步骤1、称取20-100重量份青蒿素类化合物、100-500重量份磷酸哌喹、50-300重量份乳糖、50-300重量份微晶纤维素、10-100重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-50重量份羧甲基淀粉钠和1-20重量份共聚维酮，混匀；

步骤2、将0.05-5重量份增溶剂溶于水做润湿剂，采用挤出滚圆法或离心造丸法制备微丸。

8.一种复方青蒿素类哌喹微丸的制备方法，其特征在于，包括：

步骤1、称取30-60重量份青蒿素类化合物、250-450重量份磷酸哌喹、100-250重量份乳糖、80-260重量份微晶纤维素、12-70重量份交联聚乙烯吡咯烷酮、0-20重量份羧甲基淀粉钠和5-15重量份共聚维酮，混匀；

步骤2、将0.1-2重量份增溶剂溶于水做润湿剂，采用挤出滚圆法或离心造丸法制备微丸。

9.根据权利要求7或8所述任意一项制备方法，其特征在于，步骤1所述青蒿素类化合物为双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚。

10.根据权利要求7或8所述任意一项制备方法，其特征在于，步骤2所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、司盘-40或吐温-80。

11.根据权利要求7或8所述任意一项制备方法，其特征在于，还包括：

将所制备的微丸干燥后用占微丸总重2-20％的包衣材料包衣。

12.根据权利要求11所述制备方法，其特征在于，所述包衣材料包括占包衣材料总重1-10％的阿斯巴甜或纽甜，余量为胃溶型包衣材料。