JPH0687740A - Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）の複製を抑制する薬学的製剤 - Google Patents
Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）の複製を抑制する薬学的製剤Info
- Publication number
- JPH0687740A JPH0687740A JP5130515A JP13051593A JPH0687740A JP H0687740 A JPH0687740 A JP H0687740A JP 5130515 A JP5130515 A JP 5130515A JP 13051593 A JP13051593 A JP 13051593A JP H0687740 A JPH0687740 A JP H0687740A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- expressed
- hbv
- bond
- glucose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）で示されるイリドイド系化合
物、そのアグリコン又はその薬学的に許容される塩を有
効成分として含有し、薬学的に通常使用される賦形剤又
は補助剤を含有するＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の
予防及び治療用薬学的製剤。 〔式中、Ｒ１はＨ又はＯＨであり、Ｒ２はＨ又はＣＯＯ
Ｒ６（Ｒ６はＨ又は低級アルキル）であり、Ｒ３はＨ又
はグルコースであり、Ｒ４はＯＨ，ＣＨ２ＯＨ又は３−
フェニルアクリロイルオキシであり、Ｒ５はＨ，ＯＨ又
はＯ−グルコースである。〕 【効果】 本発明の製剤は、ＨＢＶに対し優れた複製抑
制活性を現し、かつ毒性が極めて低い。
物、そのアグリコン又はその薬学的に許容される塩を有
効成分として含有し、薬学的に通常使用される賦形剤又
は補助剤を含有するＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の
予防及び治療用薬学的製剤。 〔式中、Ｒ１はＨ又はＯＨであり、Ｒ２はＨ又はＣＯＯ
Ｒ６（Ｒ６はＨ又は低級アルキル）であり、Ｒ３はＨ又
はグルコースであり、Ｒ４はＯＨ，ＣＨ２ＯＨ又は３−
フェニルアクリロイルオキシであり、Ｒ５はＨ，ＯＨ又
はＯ−グルコースである。〕 【効果】 本発明の製剤は、ＨＢＶに対し優れた複製抑
制活性を現し、かつ毒性が極めて低い。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（以
下ＨＢＶという）の複製を抑制する薬学的製剤に関す
る。
下ＨＢＶという）の複製を抑制する薬学的製剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】後記の
イリドイド系化合物は、共にシクロペンタ〔Ｃ〕ピラン
モノテルピノイドの化学構造を持つことを特徴とし、殆
どグルコースを持つ配糖体であり、β−グルコシダーゼ
系等に依って分解されてゲニン形態に活性化された場
合、ＲＮＡや蛋白質の生合成を抑制する効果があること
が報告されていた〔S. O. Huh, J.H. Jim and I.M. Cha
ng,“Iridoid Compounds RNA 及び Protein生合成に及
ぼす影響”, 韓国生化学会誌, 16(2), 99-104(1985)
〕。特に、アウクビンはイリドイド系の植物成分で四
照花（Aucuba Japonica)から抽出された物質で、その構
造はトリム（Trim）及びヒル（Hill）等に依って判明さ
れ、化学名は１，４α，５，７α−テトラヒドロ−５−
ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ
〔Ｃ〕ピラン−１−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドで
ある〔A. R. Trim & R. Hill, Biochem. J. 50, 310(19
52) 〕。上記の植物成分は、多くの植物から報告された
方法で製造することが出来、国内でも車前（Plantain）
及び四照花（Aucuba Japonica)等から分離されること
が、本発明者等に依り報告された〔I. M.Chng, H. S. Y
un (Choi), Advances in Chinese Medical Research, W
orld Scientific Pub. Co., Singapore (1985) 〕。
イリドイド系化合物は、共にシクロペンタ〔Ｃ〕ピラン
モノテルピノイドの化学構造を持つことを特徴とし、殆
どグルコースを持つ配糖体であり、β−グルコシダーゼ
系等に依って分解されてゲニン形態に活性化された場
合、ＲＮＡや蛋白質の生合成を抑制する効果があること
が報告されていた〔S. O. Huh, J.H. Jim and I.M. Cha
ng,“Iridoid Compounds RNA 及び Protein生合成に及
ぼす影響”, 韓国生化学会誌, 16(2), 99-104(1985)
〕。特に、アウクビンはイリドイド系の植物成分で四
照花（Aucuba Japonica)から抽出された物質で、その構
造はトリム（Trim）及びヒル（Hill）等に依って判明さ
れ、化学名は１，４α，５，７α−テトラヒドロ−５−
ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ
〔Ｃ〕ピラン−１−イル−β−Ｄ−グルコピラノシドで
ある〔A. R. Trim & R. Hill, Biochem. J. 50, 310(19
52) 〕。上記の植物成分は、多くの植物から報告された
方法で製造することが出来、国内でも車前（Plantain）
及び四照花（Aucuba Japonica)等から分離されること
が、本発明者等に依り報告された〔I. M.Chng, H. S. Y
un (Choi), Advances in Chinese Medical Research, W
orld Scientific Pub. Co., Singapore (1985) 〕。
【０００３】詳細に説明すれば、本イリドイド系化合物
の報告された生理活性作用、即ち薬理作用は次の通りで
ある。 １）抗菌作用：グラム陽性菌に抗菌作用を現す。 ２）補肝作用：アウクビンは、四塩化炭素（ＣＣｌ4 ）
を投与した実験動物の肝臓障害（肝毒性）を防御する
〔I. M. Chang, dirgkrghlwl, 28, 35 (1984) 〕。α−
アマニチンに依る肝臓障害を防御する。即ち実験動物に
おいて補肝作用を現した〔I. M. Chang et al., Procee
dings, The 2nd ROK-ROC Symposium on Natural Produc
ts Sciences, p.94 (1985)〕。動物細胞（sarcoma-180)
のＲＮＡ及び蛋白質の生合成を抑制する作用がある〔I.
M. Chang et al., 韓国生薬学会紙，16,99 (1985)及び
I. M. Chang, Advances in Chinese Medical Materials
Research, p.269 (1985) 〕。 ３）解毒作用：アウクビンは毒茸の解毒作用を有する
（韓国特許公告第９２−２２９０：本発明者出願）。
の報告された生理活性作用、即ち薬理作用は次の通りで
ある。 １）抗菌作用：グラム陽性菌に抗菌作用を現す。 ２）補肝作用：アウクビンは、四塩化炭素（ＣＣｌ4 ）
を投与した実験動物の肝臓障害（肝毒性）を防御する
〔I. M. Chang, dirgkrghlwl, 28, 35 (1984) 〕。α−
アマニチンに依る肝臓障害を防御する。即ち実験動物に
おいて補肝作用を現した〔I. M. Chang et al., Procee
dings, The 2nd ROK-ROC Symposium on Natural Produc
ts Sciences, p.94 (1985)〕。動物細胞（sarcoma-180)
のＲＮＡ及び蛋白質の生合成を抑制する作用がある〔I.
M. Chang et al., 韓国生薬学会紙，16,99 (1985)及び
I. M. Chang, Advances in Chinese Medical Materials
Research, p.269 (1985) 〕。 ３）解毒作用：アウクビンは毒茸の解毒作用を有する
（韓国特許公告第９２−２２９０：本発明者出願）。
【０００４】ＨＢＶは、世界的に数百万の人々が慢性的
に感染し、健康上の重要な問題となっている。ＨＢＶの
感染は急性及び慢性の肝疾患を起こすだけでなく、主要
な肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma: HCC)を形成す
るのに関与していることが知られている。
に感染し、健康上の重要な問題となっている。ＨＢＶの
感染は急性及び慢性の肝疾患を起こすだけでなく、主要
な肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma: HCC)を形成す
るのに関与していることが知られている。
【０００５】真核細胞でのＨＢＶ ＤＮＡの合成は図１
の通りである。ＨＢＶはヘパドナウイルス科（Hepadnav
iridae）のヘパドナウイルス属（Hepadna virus ）に属
し、ｄ−ｓＤＮＡを持ち、その単位体は４２nmの球形で
あり、複製の過程で（＋）ストランドＲＮＡ中間体を持
つ。ＨＢＶは、約５種類が発見されているが、共に複製
に於いて逆転写過程を必要とする〔C. R. Howard & J.
L. Melnick, “Classification and Taxonomy of Hepat
itis Viruses”， Proceedings of the 1990Internati
onal Symposium on Viral Hepatitis and Liver Diseas
e, p.890 (1990)〕。
の通りである。ＨＢＶはヘパドナウイルス科（Hepadnav
iridae）のヘパドナウイルス属（Hepadna virus ）に属
し、ｄ−ｓＤＮＡを持ち、その単位体は４２nmの球形で
あり、複製の過程で（＋）ストランドＲＮＡ中間体を持
つ。ＨＢＶは、約５種類が発見されているが、共に複製
に於いて逆転写過程を必要とする〔C. R. Howard & J.
L. Melnick, “Classification and Taxonomy of Hepat
itis Viruses”， Proceedings of the 1990Internati
onal Symposium on Viral Hepatitis and Liver Diseas
e, p.890 (1990)〕。
【０００６】既存の治療養生法では、抗ウイルス物質と
して報告されているインターフェロンやヌクレオシド類
縁体等は、ＨＢＶを抑制する効果が一時的であり、一部
の感染者のみに効果がある短所がある。又、ヒト免疫不
全症ウイルス（ＨＩＶ）にも適用されるヌクレオシドの
類縁体である２´，３´−ジデオキシシチジン（ＤＤ
Ｃ）の場合、中枢及び末梢神経に副作用を起こし〔Feld
man, Brosnan & Anderson,“Ultrastructure of periph
eral neuropathy induced in rabbits by 2´, 3 ´-d
ideoxycytidine”, Lab-Invest., 66(1) p.75-85 (199
2) 〕、造血母細胞に毒性がある〔Mencoboni, Lerza, B
ogliolo, Flego, Gasparini and Pannacciulli “Dideo
xycytidine toxicityon mouse hemopoietic progenitor
s ”, in Vivo., 4(3), p.171-173 (1990)〕。又別のヌ
クレオシド類縁体であるara-ＡＭＰの場合、その効果が
一時的であり、長期間治療のとき深刻な毒性が現れる
〔J. L. Gerin,“Antiviral Agent forHepatitis B ”,
Hepatology, Vol. 14, No.1, p.198-199 (1991) 〕。
して報告されているインターフェロンやヌクレオシド類
縁体等は、ＨＢＶを抑制する効果が一時的であり、一部
の感染者のみに効果がある短所がある。又、ヒト免疫不
全症ウイルス（ＨＩＶ）にも適用されるヌクレオシドの
類縁体である２´，３´−ジデオキシシチジン（ＤＤ
Ｃ）の場合、中枢及び末梢神経に副作用を起こし〔Feld
man, Brosnan & Anderson,“Ultrastructure of periph
eral neuropathy induced in rabbits by 2´, 3 ´-d
ideoxycytidine”, Lab-Invest., 66(1) p.75-85 (199
2) 〕、造血母細胞に毒性がある〔Mencoboni, Lerza, B
ogliolo, Flego, Gasparini and Pannacciulli “Dideo
xycytidine toxicityon mouse hemopoietic progenitor
s ”, in Vivo., 4(3), p.171-173 (1990)〕。又別のヌ
クレオシド類縁体であるara-ＡＭＰの場合、その効果が
一時的であり、長期間治療のとき深刻な毒性が現れる
〔J. L. Gerin,“Antiviral Agent forHepatitis B ”,
Hepatology, Vol. 14, No.1, p.198-199 (1991) 〕。
【０００７】
【課題を解決するための手段】ここに本発明者は、一層
努力研究して前記の如き薬理作用のあるイリドイド系配
糖体物質がＨＢＶ複製の抑制に効果的であり、従って肝
炎ウイルスに有用な薬物として使用することが出来、そ
の毒性が極めて少ないという驚くべき新事実を発見し、
その効果を実験的に確認して本発明を完成した。
努力研究して前記の如き薬理作用のあるイリドイド系配
糖体物質がＨＢＶ複製の抑制に効果的であり、従って肝
炎ウイルスに有用な薬物として使用することが出来、そ
の毒性が極めて少ないという驚くべき新事実を発見し、
その効果を実験的に確認して本発明を完成した。
【０００８】本発明は、次の一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
【００１０】〔式中、Ｒ1 はＨ又はＯＨであり、Ｒ2 は
Ｈ又はＣＯＯＲ6 （Ｒ6 はＨ又は低級アルキル）であ
り、Ｒ3 はＨ又はグルコースであり、Ｒ4 はＯＨ、ＣＨ
2 ＯＨ又は３−フェニルアクリロイルオキシであり、Ｒ
5 はＨ、ＯＨ又はＯ−グルコースであり、点線の結合は
単一結合、二重結合又はエポキシ結合を表す〕
Ｈ又はＣＯＯＲ6 （Ｒ6 はＨ又は低級アルキル）であ
り、Ｒ3 はＨ又はグルコースであり、Ｒ4 はＯＨ、ＣＨ
2 ＯＨ又は３−フェニルアクリロイルオキシであり、Ｒ
5 はＨ、ＯＨ又はＯ−グルコースであり、点線の結合は
単一結合、二重結合又はエポキシ結合を表す〕
【００１１】で示されるイリドイド系化合物、そのアグ
リコン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として
含有する、ＨＢＶのＤＮＡ複製を抑制する薬学的製剤に
関するものである。
リコン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として
含有する、ＨＢＶのＤＮＡ複製を抑制する薬学的製剤に
関するものである。
【００１２】上記の式において、Ｒ1 がＯＨで、Ｒ2 が
Ｈで、Ｒ3 がグルコースで、Ｒ4 がＣＨ2 ＯＨで、Ｒ5
がＨであり、点線の結合が二重結合の場合、構造式
（Ｉ）の化合物は、次の構造式（Ａ）：
Ｈで、Ｒ3 がグルコースで、Ｒ4 がＣＨ2 ＯＨで、Ｒ5
がＨであり、点線の結合が二重結合の場合、構造式
（Ｉ）の化合物は、次の構造式（Ａ）：
【００１３】
【化３】
【００１４】のアウクビン（Aucubin)を表し、Ｒ1 がＯ
Ｈで、Ｒ2 がＨで、Ｒ3 がグルコースで、Ｒ4 がＣＨ2
ＯＨで、Ｒ5がＨであり、点線の結合がエポキシ結合の
場合、構造式（Ｉ）の化合物は、次の構造式（Ｂ）：
Ｈで、Ｒ2 がＨで、Ｒ3 がグルコースで、Ｒ4 がＣＨ2
ＯＨで、Ｒ5がＨであり、点線の結合がエポキシ結合の
場合、構造式（Ｉ）の化合物は、次の構造式（Ｂ）：
【００１５】
【化４】
【００１６】のカタルポール（Catalpol）を表し、Ｒ1
がＨで、Ｒ2 がＣＯＯＣＨ3 で、Ｒ3 がグルコースで、
Ｒ4 がＣＨ2 ＯＨで、Ｒ5 がＨであり、点線の結合が二
重結合の場合、構造式（Ｉ）の化合物は、次の構造式
（Ｃ）：
がＨで、Ｒ2 がＣＯＯＣＨ3 で、Ｒ3 がグルコースで、
Ｒ4 がＣＨ2 ＯＨで、Ｒ5 がＨであり、点線の結合が二
重結合の場合、構造式（Ｉ）の化合物は、次の構造式
（Ｃ）：
【００１７】
【化５】
【００１８】のゲニポシド（Geniposide）を表し、Ｒ1
がＯＨで、Ｒ2 がＨで、Ｒ3 がグルコースで、Ｒ4 がＣ
Ｈ2 ＯＨで、Ｒ5がＯ−グルコース（２−１）−グルコ
ースであり、点線の結合が二重結合の場合、構造式
（Ｉ）の化合物は、次の構造式（Ｄ）：
がＯＨで、Ｒ2 がＨで、Ｒ3 がグルコースで、Ｒ4 がＣ
Ｈ2 ＯＨで、Ｒ5がＯ−グルコース（２−１）−グルコ
ースであり、点線の結合が二重結合の場合、構造式
（Ｉ）の化合物は、次の構造式（Ｄ）：
【００１９】
【化６】
【００２０】のレマニオシド（Rehmannioside)を表し、
Ｒ1 がＯＨで、Ｒ2 がＨで、Ｒ3 がグルコースで、Ｒ4
が３−フェニルアクリロイルオキシで、Ｒ5 がＯＨであ
り、点線の結合が単一結合の場合、構造式（Ｉ）の化合
物は、次の構造式（Ｅ）：
Ｒ1 がＯＨで、Ｒ2 がＨで、Ｒ3 がグルコースで、Ｒ4
が３−フェニルアクリロイルオキシで、Ｒ5 がＯＨであ
り、点線の結合が単一結合の場合、構造式（Ｉ）の化合
物は、次の構造式（Ｅ）：
【００２１】
【化７】
【００２２】のハルパゴシド（Harpagoside)を表し、Ｒ
1 がＯＨで、Ｒ2 がＨで、Ｒ3 がグルコースで、Ｒ4 が
ＯＨで、Ｒ5 がＯＨであり、点線の結合が単一結合の場
合、構造式（Ｉ）の化合物は、次の構造式（Ｆ）：
1 がＯＨで、Ｒ2 がＨで、Ｒ3 がグルコースで、Ｒ4 が
ＯＨで、Ｒ5 がＯＨであり、点線の結合が単一結合の場
合、構造式（Ｉ）の化合物は、次の構造式（Ｆ）：
【００２３】
【化８】
【００２４】のハルパギド（Harpagide)を表し、Ｒ1 が
Ｈで、Ｒ2 がＣＯＯＣＨ3 で、Ｒ3 がＨで、Ｒ4 がＣＨ
2 ＯＨで、Ｒ5がＨであり、点線の結合が二重結合の場
合、構造式（Ｉ）の化合物は、次の構造式（Ｇ）：
Ｈで、Ｒ2 がＣＯＯＣＨ3 で、Ｒ3 がＨで、Ｒ4 がＣＨ
2 ＯＨで、Ｒ5がＨであり、点線の結合が二重結合の場
合、構造式（Ｉ）の化合物は、次の構造式（Ｇ）：
【００２５】
【化９】 のゲニピン（Genipin)を表す。
【００２６】一方、本発明者等の報告からアウクビン等
のようなイリドイド系化合物でその化学的、薬理学的特
性を共有する次の構造式（Ｈ）：
のようなイリドイド系化合物でその化学的、薬理学的特
性を共有する次の構造式（Ｈ）：
【００２７】
【化１０】
【００２８】のガルデノシド（Gardenoside)と次の構造
式（Ｊ）：
式（Ｊ）：
【００２９】
【化１１】
【００３０】のスウェルチアマリン（Swertiamarin）も
抗−ＨＢＶ抑制効果を現すものと期待され、本発明の物
質に含ませて本発明を完成し、ここに出願する次第であ
る。
抗−ＨＢＶ抑制効果を現すものと期待され、本発明の物
質に含ませて本発明を完成し、ここに出願する次第であ
る。
【００３１】本発明に依れば、イリドイド系化合物は、
グリコシダーゼで前処理して２．２．１５細胞培養物に
加えた場合に、効果的なＨＢＶ複製の抑制効果を現す。
これは、糖が分解されて得られるゲニン形態が細胞内で
核酸の複製を抑制するものと思慮され、勿論グリコシダ
ーゼ単独では何らの効果も現さなかった。
グリコシダーゼで前処理して２．２．１５細胞培養物に
加えた場合に、効果的なＨＢＶ複製の抑制効果を現す。
これは、糖が分解されて得られるゲニン形態が細胞内で
核酸の複製を抑制するものと思慮され、勿論グリコシダ
ーゼ単独では何らの効果も現さなかった。
【００３２】本発明に使用された２．２．１５細胞系
（Sells et al., 1987）は、慢性ＨＢＶ感染の全ての必
須なウイルス学的特徴を正確に標本化する。即ち、ＤＮ
Ａパターンが安定で、複製されるウイルスが高いレベル
で存在し、ウイルス特異性ＲＮＡ転写体及び蛋白質が適
切な大きさとパターンで存在し、浸透したＨＢＶビリオ
ン（virion）が高力価で放出される長所が有るので、Ｈ
ＢＶに対する活性度の評価に極めて適切な細胞系と認め
られている。〔Korba and Milman, Antiviral Researc
h, 15, p.217-228 (1991)〕。
（Sells et al., 1987）は、慢性ＨＢＶ感染の全ての必
須なウイルス学的特徴を正確に標本化する。即ち、ＤＮ
Ａパターンが安定で、複製されるウイルスが高いレベル
で存在し、ウイルス特異性ＲＮＡ転写体及び蛋白質が適
切な大きさとパターンで存在し、浸透したＨＢＶビリオ
ン（virion）が高力価で放出される長所が有るので、Ｈ
ＢＶに対する活性度の評価に極めて適切な細胞系と認め
られている。〔Korba and Milman, Antiviral Researc
h, 15, p.217-228 (1991)〕。
【００３３】本発明のアウクビンをはじめとする化合物
は、ＨＢＶ ＤＮＡの複製を抑制するのに有効であり、
その毒性が少なく、在来の多くの薬用植物及びその他の
植物から容易に製造出来る長所がある。
は、ＨＢＶ ＤＮＡの複製を抑制するのに有効であり、
その毒性が少なく、在来の多くの薬用植物及びその他の
植物から容易に製造出来る長所がある。
【００３４】本発明の化合物は、薬学的製剤の製造分野
で通常使用される賦形剤、補助剤等と混合して薬学的に
通常使用される経口又は非経口の薬学的製剤の形態で投
与することが出来る。
で通常使用される賦形剤、補助剤等と混合して薬学的に
通常使用される経口又は非経口の薬学的製剤の形態で投
与することが出来る。
【００３５】本発明の化合物は、患者の年齢、性別、疾
病の程度等に従ってその使用量を増減することが出来、
通常１日１mg乃至１，０００mgを１回乃至数回投与出来
る。
病の程度等に従ってその使用量を増減することが出来、
通常１日１mg乃至１，０００mgを１回乃至数回投与出来
る。
【００３６】本発明は特に、本発明の代表的成分である
アウクビンのＨＢＶ複製抑制効果を細胞培養分析（Cell
culture assay）〔Korba and Milman, Antiviral Re
s., 15: 217-227(1991) 〕を利用して遂行することに依
り、本発明の効果を確認した。
アウクビンのＨＢＶ複製抑制効果を細胞培養分析（Cell
culture assay）〔Korba and Milman, Antiviral Re
s., 15: 217-227(1991) 〕を利用して遂行することに依
り、本発明の効果を確認した。
【００３７】
【実施例】次に実施例で本発明を詳細に説明する。
【００３８】試験例１：アウクビンのＨＢＶ複製抑制効
果 １）細胞培養 ２．２．１５細胞系（２．２．１５．cell line)は、５
％ウシ胎児血清（Fetal bovine serum ; FBS）、２mMグ
ルタミン及び５０μg/mlゲンタマイシンスルフェートを
含むＲＰＭＩ１６４０培養培地で保存した。細胞を、通
常的にＧ４１８に対する抵抗性とマイコプラズマ汚染に
関して調査した。
果 １）細胞培養 ２．２．１５細胞系（２．２．１５．cell line)は、５
％ウシ胎児血清（Fetal bovine serum ; FBS）、２mMグ
ルタミン及び５０μg/mlゲンタマイシンスルフェートを
含むＲＰＭＩ１６４０培養培地で保存した。細胞を、通
常的にＧ４１８に対する抵抗性とマイコプラズマ汚染に
関して調査した。
【００３９】細胞を、マルチウェル組織培養プレートに
約１×１０4/cm2 の濃度で接種して、約７日間集密状態
（confluence）になるよう培養し、ＨＢＶのＤＮＡレベ
ルが安定化するように２〜３日間集密状態で細胞を維持
した。試料にさらす２４時間前に培養培地を交換した。
９日間の処理期間中は２４時間間隔で培地を交換した。
約１×１０4/cm2 の濃度で接種して、約７日間集密状態
（confluence）になるよう培養し、ＨＢＶのＤＮＡレベ
ルが安定化するように２〜３日間集密状態で細胞を維持
した。試料にさらす２４時間前に培養培地を交換した。
９日間の処理期間中は２４時間間隔で培地を交換した。
【００４０】試験化合物の最初の投与直前及び３、６、
９日後の培養培地を取って、ＨＢＶのＤＮＡ分析の為−
７０℃で貯蔵した。実験の最後に細胞を溶解させ、細胞
内ＨＢＶのＤＮＡを分析した。
９日後の培養培地を取って、ＨＢＶのＤＮＡ分析の為−
７０℃で貯蔵した。実験の最後に細胞を溶解させ、細胞
内ＨＢＶのＤＮＡを分析した。
【００４１】２）ＤＮＡ及びＲＮＡ抽出 細胞外ＨＢＶのＤＮＡ分析の為、培養培地試料０．２ml
を取って、１M ＮａＯＨ／10×SSC （1 ×SSC = 0.15M
ＮａＣｌ/0.15Mクエン酸ナトリウム pH７．２) で２５
℃において２０分間処理し、直ぐにスロット ブロット
（slot blot)装置を利用して、予め２０×SSC に浸した
ニトロセルロース膜に適用した。試料を１M Tris／２M
ＮａＣｌ(pH ７．２) ０．５mlで２回、２０×SSC ０．
５mlで１回洗浄して中和した。次に、フィルターを２×
SSC で洗浄し、真空で８０℃において１時間加熱した。
を取って、１M ＮａＯＨ／10×SSC （1 ×SSC = 0.15M
ＮａＣｌ/0.15Mクエン酸ナトリウム pH７．２) で２５
℃において２０分間処理し、直ぐにスロット ブロット
（slot blot)装置を利用して、予め２０×SSC に浸した
ニトロセルロース膜に適用した。試料を１M Tris／２M
ＮａＣｌ(pH ７．２) ０．５mlで２回、２０×SSC ０．
５mlで１回洗浄して中和した。次に、フィルターを２×
SSC で洗浄し、真空で８０℃において１時間加熱した。
【００４２】細胞内ＨＢＶのＤＮＡを分析する為、細胞
をウェル当たり０．５mlの溶解緩衝液（lysis buffer:
４M グアニジンイソチオシアネート、７％２−メルカプ
トエタノール及び２％サルコシル）で溶解させ、微細透
析（microdialysis)装置を利用して６L の５０mM Tris,
pH ８．０−１mM Ｎａ2 ＥＤＴＡに対し１時間透析し
た。溶解物をプロテイナーゼＫで処理し、再び１０mM
Tris, pH８．０−１．０mM ＥＤＴＡに懸濁させた。１
０cmの皿に保存した培養物を溶解緩衝液６mlに溶解さ
せ、細胞のＲＮＡとＤＮＡをコルバ等（Korba et al.,
1989）の方法で調製した。
をウェル当たり０．５mlの溶解緩衝液（lysis buffer:
４M グアニジンイソチオシアネート、７％２−メルカプ
トエタノール及び２％サルコシル）で溶解させ、微細透
析（microdialysis)装置を利用して６L の５０mM Tris,
pH ８．０−１mM Ｎａ2 ＥＤＴＡに対し１時間透析し
た。溶解物をプロテイナーゼＫで処理し、再び１０mM
Tris, pH８．０−１．０mM ＥＤＴＡに懸濁させた。１
０cmの皿に保存した培養物を溶解緩衝液６mlに溶解さ
せ、細胞のＲＮＡとＤＮＡをコルバ等（Korba et al.,
1989）の方法で調製した。
【００４３】３）ゲル電気泳動 細胞ＤＮＡ試料（１０μg/lane) をＨｉｎｄ IIIで消化
して、１％アガロースゲルで電気泳動し、ニトロセルロ
ース膜にトランスファーした。非分画（unfractionate
d）細胞ＲＮＡ（３０μg/lane）を変性させ、６％ホル
ムアルデヒド／ＮａＰＯ4 （pH６．５）の１％アガロー
スゲルで電気泳動し、ニトロセルロース膜にトランスフ
ァーした。
して、１％アガロースゲルで電気泳動し、ニトロセルロ
ース膜にトランスファーした。非分画（unfractionate
d）細胞ＲＮＡ（３０μg/lane）を変性させ、６％ホル
ムアルデヒド／ＮａＰＯ4 （pH６．５）の１％アガロー
スゲルで電気泳動し、ニトロセルロース膜にトランスフ
ァーした。
【００４４】４）ＨＢＶのＤＮＡハイブリダイゼーショ
ン 純粋な３．２kb EcoRI ＨＢＶのＤＮＡフラグメントを
ニックトランスレーションにより〔32Ｐ〕ｄＣＴＰで標
識し、ハイブリダイゼーションプローブとして利用し
た。ハイブリダイゼーションと後洗浄の条件は、コルバ
等（Korba et al., 1989）の方法にしたがった。試料の
ＨＢＶ核酸レベルは、アンビスベータスキャナー（Ambi
s beta scanner）を利用して測定した。試料とハイブリ
ッド形成した32Ｐシグナルの相対量を、各々のニトロセ
ルロースフィルター（ゲル又はスロット ブロット）に
適用された標準量のＨＢＶのＤＮＡとハイブリッド形成
するシグナル量と比較した。標準曲線を利用して相対cp
m 測定値をＨＢＶのＤＮＡ量と対比した。
ン 純粋な３．２kb EcoRI ＨＢＶのＤＮＡフラグメントを
ニックトランスレーションにより〔32Ｐ〕ｄＣＴＰで標
識し、ハイブリダイゼーションプローブとして利用し
た。ハイブリダイゼーションと後洗浄の条件は、コルバ
等（Korba et al., 1989）の方法にしたがった。試料の
ＨＢＶ核酸レベルは、アンビスベータスキャナー（Ambi
s beta scanner）を利用して測定した。試料とハイブリ
ッド形成した32Ｐシグナルの相対量を、各々のニトロセ
ルロースフィルター（ゲル又はスロット ブロット）に
適用された標準量のＨＢＶのＤＮＡとハイブリッド形成
するシグナル量と比較した。標準曲線を利用して相対cp
m 測定値をＨＢＶのＤＮＡ量と対比した。
【００４５】細胞内及び細胞外ＨＢＶのＤＮＡレベルの
測定では固有変異（inherent variation）を考慮して、
ＨＢＶビリオンＤＮＡの場合、処理しなかった細胞にお
けるＨＢＶのＤＮＡ形成の平均値の３．５倍以上、そし
てＨＢＶのＤＮＡ複製中間体の場合、３．０倍以上の抑
制のみを統計学的に有意であるものと見做した（Ｐ＜
０．０５）。各細胞ＤＮＡ調製において、本実験で各細
胞基底として一定に残る組込まれた状態の（integrate
d）ＨＢＶのＤＮＡのレベルを利用して細胞内ＨＢＶの
ＤＮＡ形成のレベルを計算して、ブロットハイブリダイ
ゼーション分析の技術的な固有変異を除去した。処理し
なかった細胞において細胞外ＨＢＶビリオンＤＮＡの典
型的な値は５０〜１５０pg/ml 培養培地（平均約７５ p
g/ml）程度であり、細胞内ＨＢＶのＤＮＡ複製中間体の
場合、５０〜１００ pg/μg 細胞ＤＮＡ（平均約７４ p
g/ml）の範囲である。本実験のハイブリダイゼーション
分析の結果、１．０pg細胞内ＨＢＶのＤＮＡ／μg 細胞
ＤＮＡは細胞当たり２〜３ゲノムコピーに該当し、１．
０pg細胞外ＨＢＶのＤＮＡ／ml培養培地は３×１０5 ウ
イルス／mlに該当した。以上の結果を次の第１表に示し
た。
測定では固有変異（inherent variation）を考慮して、
ＨＢＶビリオンＤＮＡの場合、処理しなかった細胞にお
けるＨＢＶのＤＮＡ形成の平均値の３．５倍以上、そし
てＨＢＶのＤＮＡ複製中間体の場合、３．０倍以上の抑
制のみを統計学的に有意であるものと見做した（Ｐ＜
０．０５）。各細胞ＤＮＡ調製において、本実験で各細
胞基底として一定に残る組込まれた状態の（integrate
d）ＨＢＶのＤＮＡのレベルを利用して細胞内ＨＢＶの
ＤＮＡ形成のレベルを計算して、ブロットハイブリダイ
ゼーション分析の技術的な固有変異を除去した。処理し
なかった細胞において細胞外ＨＢＶビリオンＤＮＡの典
型的な値は５０〜１５０pg/ml 培養培地（平均約７５ p
g/ml）程度であり、細胞内ＨＢＶのＤＮＡ複製中間体の
場合、５０〜１００ pg/μg 細胞ＤＮＡ（平均約７４ p
g/ml）の範囲である。本実験のハイブリダイゼーション
分析の結果、１．０pg細胞内ＨＢＶのＤＮＡ／μg 細胞
ＤＮＡは細胞当たり２〜３ゲノムコピーに該当し、１．
０pg細胞外ＨＢＶのＤＮＡ／ml培養培地は３×１０5 ウ
イルス／mlに該当した。以上の結果を次の第１表に示し
た。
【００４６】
【表１】
【００４７】
【表２】
【００４８】上記の実験例で確認される如く、本発明の
イリドイド系化合物はＨＢＶのＤＮＡに対し優れた複製
抑制活性を現し、従って、本発明の薬剤は肝炎の予防と
治療に使用され得る。
イリドイド系化合物はＨＢＶのＤＮＡに対し優れた複製
抑制活性を現し、従って、本発明の薬剤は肝炎の予防と
治療に使用され得る。
【００４９】試験例２：細胞毒性試験 毒性分析は、本物質の抗ウイルス効果が細胞成長に及ぼ
す一般的影響の為かどうかを評価するために遂行した。
利用した方法は、ＨＢＶやＨＩＶ等のウイルス−宿主の
多様な関係から、広く使用される細胞生存に対する標準
調査法である、中性赤色（ニュートラルレッド）染料捕
獲法で行った。
す一般的影響の為かどうかを評価するために遂行した。
利用した方法は、ＨＢＶやＨＩＶ等のウイルス−宿主の
多様な関係から、広く使用される細胞生存に対する標準
調査法である、中性赤色（ニュートラルレッド）染料捕
獲法で行った。
【００５０】毒性分析は９６−＃組織培養プレートで遂
行した。細胞を試験例１と同様に培養し、試料化合物で
処理した。４種の濃度で３倍数で試料化合物を試験し
た。染料の捕獲程度を利用して相対的毒性程度を決定出
来るので、内部化された（internalized）染料の吸収度
（Ａ５１０）で定量分析した。測定値を、試料化合物で
処理しない９個の対照群の平均Ａ５１０に対する百分率
（±は標準偏差）で表した。９個の対照群の染料捕獲百
分率は１００±４％であった。試験の結果、試料化合物
の有効量の範囲では殆ど毒性が無いことがわかった。そ
の結果を次の第２表に示した。試料化合物の調製は試験
例１と同様であった。
行した。細胞を試験例１と同様に培養し、試料化合物で
処理した。４種の濃度で３倍数で試料化合物を試験し
た。染料の捕獲程度を利用して相対的毒性程度を決定出
来るので、内部化された（internalized）染料の吸収度
（Ａ５１０）で定量分析した。測定値を、試料化合物で
処理しない９個の対照群の平均Ａ５１０に対する百分率
（±は標準偏差）で表した。９個の対照群の染料捕獲百
分率は１００±４％であった。試験の結果、試料化合物
の有効量の範囲では殆ど毒性が無いことがわかった。そ
の結果を次の第２表に示した。試料化合物の調製は試験
例１と同様であった。
【００５１】
【表３】
【００５２】上記の表中、３０´GLY.; アウクビンを、
培養培地に加える前に０．１M 酢酸ナトリウム（pH５）
で、３７℃の温度で、２．５mg/ml グリコシダーゼ存在
下に、３０分間処理したもの（原溶液を１００倍希釈し
て、培養培地での最終グリコシダーゼの濃度は２５μg/
mlであった）であり、GLY.；上記の如くアウクビンを混
合したが、培養物に添加する前に処理しなかったもので
ある。
培養培地に加える前に０．１M 酢酸ナトリウム（pH５）
で、３７℃の温度で、２．５mg/ml グリコシダーゼ存在
下に、３０分間処理したもの（原溶液を１００倍希釈し
て、培養培地での最終グリコシダーゼの濃度は２５μg/
mlであった）であり、GLY.；上記の如くアウクビンを混
合したが、培養物に添加する前に処理しなかったもので
ある。
【００５３】試験例３：急性毒性試験 アウクビンの薬理学的活性に関する毒性を知るために、
１回の服用量を各々１００、３００、６００、９００mg
/ml にしてマウス腹腔内に投与して、２４時間後の致死
の存否を観察した。その結果は下記の第３表のとおりで
ある。
１回の服用量を各々１００、３００、６００、９００mg
/ml にしてマウス腹腔内に投与して、２４時間後の致死
の存否を観察した。その結果は下記の第３表のとおりで
ある。
【００５４】
【表４】
【００５５】実験の結果、各投与量に伴う致死は現れな
かった。即ち、マウスの腹腔内投与の場合、アウクビン
の最小致死量は９００mg/kg 以上であった。一方、高い
投与量の場合、ＳＧＯＴ及びアルカリホスファターゼの
活性が微々たる程度の減少を見せ、トリグリセリドの含
量が若干増加することに留まって、血清の酵素活性にも
アウクビンの投与に依る深刻な影響がないものと見え
る。
かった。即ち、マウスの腹腔内投与の場合、アウクビン
の最小致死量は９００mg/kg 以上であった。一方、高い
投与量の場合、ＳＧＯＴ及びアルカリホスファターゼの
活性が微々たる程度の減少を見せ、トリグリセリドの含
量が若干増加することに留まって、血清の酵素活性にも
アウクビンの投与に依る深刻な影響がないものと見え
る。
【００５６】次に本発明の製剤実施例を表す。
【００５７】製剤実施例１（錠剤） アウクビン（１錠当り） ５００mg 乳糖 ８０mg ショ糖 ８０mg アカシアゴム １０mg タルク １０mg ステアリン酸マグネシウム １mg 精製水 適当量 アウクビン、乳糖、ショ糖及びアカシアゴムを混合し適
当量の水を加えて練合し、８号篩で篩って顆粒を製造す
る。この湿潤顆粒を４０℃において乾燥させた後粉砕
し、１０号篩を通過させて小顆粒にした後、タルク、ス
テアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠する。
当量の水を加えて練合し、８号篩で篩って顆粒を製造す
る。この湿潤顆粒を４０℃において乾燥させた後粉砕
し、１０号篩を通過させて小顆粒にした後、タルク、ス
テアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠する。
【００５８】製剤実施例２（カプセル剤） ゲニポシド ５００mg 乳糖 ８０mg ステアリン酸マグネシウム 適当量 上記の成分を緊密に混合し硬質カプセルに充填する。
【００５９】製剤実施例３（注射剤） アウクビン５０mgを６０℃で加温した滅菌生理食塩水５
mlに溶解し、無菌的にバイアルに充填して密栓する。
mlに溶解し、無菌的にバイアルに充填して密栓する。
【図１】真核細胞におけるＨＢＶのＤＮＡ生合成の模式
図である。
図である。
Claims (7)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 はＨ又はＯＨであり、Ｒ2 はＨ又はＣＯＯ
Ｒ6 （Ｒ6 はＨ又は低級アルキル）であり、Ｒ3 はＨ又
はグルコースであり、Ｒ4 はＯＨ、ＣＨ2 ＯＨ又は３−
フェニルアクリロイルオキシであり、Ｒ5 はＨ、ＯＨ又
はＯ−グルコースであり、点線の結合は単一結合、二重
結合又はエポキシ結合を表す〕で示されるイリドイド系
化合物、そのアグリコン又はその薬学的に許容される塩
を有効成分として含有し、薬学的に通常使用される賦形
剤又は補助剤を含有するＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感
染の予防及び治療用薬学的製剤。 - 【請求項２】 イリドイド系化合物が、アウクビン、そ
のアグリコン又はその薬学的に許容される塩である請求
項１記載の薬学的製剤。 - 【請求項３】 イリドイド系化合物が、ゲニポシド、そ
のアグリコン又はその薬学的に許容される塩である請求
項１記載の薬学的製剤。 - 【請求項４】 イリドイド系化合物が、カタルポール、
そのアグリコン又はその薬学的に許容される塩である請
求項１記載の薬学的製剤。 - 【請求項５】 イリドイド系化合物が、レマニオシド、
そのアグリコン又はその薬学的に許容される塩である請
求項１記載の薬学的製剤。 - 【請求項６】 イリドイド系化合物が、ゲニピン又はそ
の薬学的に許容される塩である請求項１記載の薬学的製
剤。 - 【請求項７】 イリドイド系化合物が、ハルパゴシド、
そのアグリコン又はその薬学的に許容される塩である請
求項１記載の薬学的製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019920012600A KR100218052B1 (ko) | 1992-07-15 | 1992-07-15 | B형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 약학적 제제 |
| KR12600/1992 | 1992-07-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687740A true JPH0687740A (ja) | 1994-03-29 |
| JP3571061B2 JP3571061B2 (ja) | 2004-09-29 |
Family
ID=19336361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13051593A Expired - Fee Related JP3571061B2 (ja) | 1992-07-15 | 1993-06-01 | Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）の複製を抑制する薬学的製剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929038A (ja) |
| JP (1) | JP3571061B2 (ja) |
| KR (1) | KR100218052B1 (ja) |
| CN (1) | CN1047307C (ja) |
| DE (1) | DE4323567B4 (ja) |
| IT (1) | IT1264923B1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005530767A (ja) * | 2002-05-10 | 2005-10-13 | カウンスィル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | １０−ｏ−ｐ−ヒドロキシベンゾイルアウクビンの肝臓保護活性 |
| JP2005531551A (ja) * | 2002-05-10 | 2005-10-20 | カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ | ２′‐ｐ‐ヒドロキシベンゾイルムッサエノシド酸の肝臓保護活性 |
| WO2020120031A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Arcelik Anonim Sirketi | A hot beverage preparation machine |
| WO2020144216A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | Arcelik Anonim Sirketi | A hot beverage preparation machine |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100450880B1 (ko) * | 1995-10-30 | 2006-01-12 | 주식회사 중외제약 | B형간염바이러스의복제를억제하는신규한이리도이드유도체및그의제조방법 |
| EP0889041B1 (en) * | 1996-03-06 | 2002-07-24 | TSUMURA & CO. | Novel iridoid derivatives and neovascularization inhibitors containing the same as active ingredient |
| KR100197744B1 (ko) * | 1996-10-18 | 1999-06-15 | 이병언 | 항 b형 간염 바이러스 활성을 갖는 신규한 제니핀 유도체 |
| US6545042B2 (en) | 1996-11-05 | 2003-04-08 | Gp Medical | Acellular biological material chemically treated with genipin |
| US7282220B1 (en) | 1996-11-05 | 2007-10-16 | Hsing-Wen Sung | Genipin-crosslinked gelatin microspheres as drug carrier |
| US6624138B1 (en) | 2001-09-27 | 2003-09-23 | Gp Medical | Drug-loaded biological material chemically treated with genipin |
| US20050163818A1 (en) * | 1996-11-05 | 2005-07-28 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting device chemically treated with genipin |
| US7101857B2 (en) * | 1996-11-05 | 2006-09-05 | Gp Medical, Inc. | Crosslinkable biological material and medical uses |
| US7351421B2 (en) * | 1996-11-05 | 2008-04-01 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting stent having collagen drug carrier chemically treated with genipin |
| US6998418B1 (en) | 1996-11-05 | 2006-02-14 | Gp Medical, Inc. | Acellular biological material chemically treated with genipin |
| US6225478B1 (en) | 1997-03-05 | 2001-05-01 | Tsumura & Co. | Iridoid derivatives and neovascularization inhibitors containing the same as active ingredient |
| US6262083B1 (en) | 1997-11-05 | 2001-07-17 | Choongwae Pharma Corporation | Genipin derivative having liver protection activity |
| KR100579792B1 (ko) | 1998-05-13 | 2006-05-12 | 동화약품공업주식회사 | 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 |
| US6197307B1 (en) * | 1999-03-30 | 2001-03-06 | Essential Nutrition, Ltd. | Method for producing high activity extracts from harpagophytum procumbens |
| US6495170B1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-12-17 | N. V. Nutricia | Method of increasing the presence of glutathione in cells |
| US9084772B2 (en) * | 2001-08-31 | 2015-07-21 | Orthopeutics L.P. | Use of non-toxic crosslinking reagents to improve fatigue resistance and reduce mechanical degradation of intervertebral disc and other collagenous tissues |
| US7435722B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-10-14 | University Of Southern California | Non-toxic crosslinking reagents to resist curve progression in scoliosis and increase disc permeability |
| US20080260712A1 (en) * | 2001-08-31 | 2008-10-23 | University Of Southern California | Non-toxic crosslinking reagents to resist curve progression in scoliosis and increase disc permeability |
| KR100421625B1 (ko) * | 2001-12-06 | 2004-03-11 | 정헌택 | 개오동나무의 표피로부터 분리한 카탈포사이드를유효성분으로서 함유하는 항염증제 조성물 |
| US20050171616A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-04 | Hsing-Wen Sung | Peritoneal regeneration with acellular pericardial patch |
| US20050019404A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-27 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting biodegradable stent |
| US20050163821A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-07-28 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means |
| TWI269656B (en) * | 2003-03-05 | 2007-01-01 | Original Image Co Ltd | Therapeutical composition for hepatitis C |
| WO2004089926A2 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Genipin derivatives and uses thereof |
| US20050222053A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-10-06 | Health Research, Inc. | Iridoid-saccharide compound and method of using same |
| WO2005107742A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Yale University | Novel antiviral helioxanthin analogs |
| US20080032939A1 (en) * | 2004-10-28 | 2008-02-07 | Health Research, Inc. | Iridoid-saccharide compound and method of using same |
| WO2006102788A1 (fr) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Pficker Pharmaceuticals Ltd. | Les hypolipemiants complexes |
| CA2677783A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Caleco Pharma Corp. | Compositions and methods for treatment of liver disease |
| CN101486743B (zh) * | 2008-01-18 | 2012-07-18 | 北京卓凯生物技术有限公司 | 具有抗老年痴呆症作用的新环烯醚萜类化合物 |
| CN101225095B (zh) * | 2008-01-22 | 2011-06-22 | 西安交通大学 | 一种从马先蒿植物中提取桃叶珊瑚苷的方法 |
| CN102875617A (zh) * | 2012-09-12 | 2013-01-16 | 安徽医科大学 | 栀子苷衍生物及其制备方法及其在抗炎中的用途 |
| CN102872067A (zh) * | 2012-10-25 | 2013-01-16 | 广西中医药大学 | 一种抗肝炎的药物制剂 |
| CN102911222A (zh) * | 2012-10-30 | 2013-02-06 | 薛宏宇 | 一种桃叶珊瑚苷的提取方法及桃叶珊瑚苷的应用 |
| CN103087129B (zh) * | 2013-03-12 | 2015-07-22 | 广西山云生化科技有限公司 | 从栀子黄色素废液中萃取栀子苷的方法 |
| CN104510754A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-04-15 | 济南星懿医药技术有限公司 | 一种抗病毒的药物组合物 |
| CN104490907A (zh) * | 2014-11-11 | 2015-04-08 | 济南星懿医药技术有限公司 | 一种抗病毒的药物组合物 |
| KR102372747B1 (ko) * | 2020-04-23 | 2022-03-11 | 이화여자대학교 산학협력단 | 6-o-트랜스-페룰로일 카탈폴을 유효성분으로 포함하는 간 재생 촉진용 조성물 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5486668A (en) * | 1977-12-15 | 1979-07-10 | Taito Kk | Production of red type color composition |
| US4410710A (en) * | 1981-09-25 | 1983-10-18 | Research Foundation Of The City University Of New York | Conversion of iridoids to prostaglandins |
| JPS59164717A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-17 | Takeda Chem Ind Ltd | ストレスによる障害の改善剤 |
| JPH083047B2 (ja) * | 1986-06-21 | 1996-01-17 | サントリー株式会社 | 天然青色系色素組成物及びそれを用いた着色剤 |
| JP2842915B2 (ja) * | 1990-02-02 | 1999-01-06 | 株式会社トキワ漢方製薬 | 染毛料および毛髪用化粧品 |
| US5145955A (en) * | 1991-10-28 | 1992-09-08 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation and composition of a fraction containing picroside I and kutkoside |
-
1992
- 1992-07-15 KR KR1019920012600A patent/KR100218052B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-01 JP JP13051593A patent/JP3571061B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-12 IT IT93MI001522A patent/IT1264923B1/it active IP Right Grant
- 1993-07-14 DE DE4323567A patent/DE4323567B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-15 CN CN93108597A patent/CN1047307C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-16 US US08/543,828 patent/US5929038A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005530767A (ja) * | 2002-05-10 | 2005-10-13 | カウンスィル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | １０−ｏ−ｐ−ヒドロキシベンゾイルアウクビンの肝臓保護活性 |
| JP2005531551A (ja) * | 2002-05-10 | 2005-10-20 | カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ | ２′‐ｐ‐ヒドロキシベンゾイルムッサエノシド酸の肝臓保護活性 |
| WO2020120031A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Arcelik Anonim Sirketi | A hot beverage preparation machine |
| WO2020144216A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | Arcelik Anonim Sirketi | A hot beverage preparation machine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100218052B1 (ko) | 1999-09-01 |
| US5929038A (en) | 1999-07-27 |
| DE4323567B4 (de) | 2006-12-07 |
| JP3571061B2 (ja) | 2004-09-29 |
| CN1047307C (zh) | 1999-12-15 |
| CN1082895A (zh) | 1994-03-02 |
| ITMI931522A1 (it) | 1995-01-12 |
| ITMI931522A0 (it) | 1993-07-12 |
| KR940001886A (ko) | 1994-02-16 |
| IT1264923B1 (it) | 1996-10-17 |
| DE4323567A1 (de) | 1994-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0687740A (ja) | Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）の複製を抑制する薬学的製剤 | |
| DE60215157T2 (de) | Verwendungen von antiviralen nucleosid-derivaten zur herstellung eines medikaments zur behandlung von hepatitis c infektionen | |
| DE69635671T2 (de) | Verwendung von roxithromycin zur herstellung eines medikaments zur verbesserung der biologischen und antiviralen aktivität von protease-inhibitoren | |
| Chang | Antiviral activity of aucubin against hepatitis B virus replication | |
| JP2005508848A (ja) | コンセンサスインターフェロンのＢ型肝炎表面抗原とｅ抗原の抑制剤としての応用 | |
| JP2005508848A6 (ja) | コンセンサスインターフェロンのＢ型肝炎表面抗原とｅ抗原の抑制剤としての応用 | |
| JPH07509730A (ja) | ウイルス感染の治療におけるジデオキシヌクレオシドアナローグの使用 | |
| US5039667A (en) | Antiviral therapy for hepatitis B with 2',3'-dideoxypurine nucleosides | |
| AU623341B2 (en) | Antiviral therapy for hepatitis b | |
| KR100484695B1 (ko) | 제약 조성물 | |
| DE3881864T2 (de) | Antivirale zusammensetzungen mit aromatischen polycyclischen dionen sowie methode zur behandlung retroviraler infektionen. | |
| EP0382551B1 (en) | Prevention and treatment of herpes virus infections | |
| CN105688197A (zh) | 含溶菌酶的治疗脚气药物 | |
| JPH0713019B2 (ja) | １―β―Ｄ―リボフラノシル―１，２，４―トリアゾール―３―カルボキサミドを活性成分とするヒトのウィルス性疾患治療用医薬組成物 | |
| CN113521060B (zh) | 鱼针草内酯抗新型冠状病毒的用途 | |
| KR20230037083A (ko) | 담팔수 추출물, 분획물 또는 이들 유래 페놀화합물을 유효성분으로 포함하는, 인플루엔자 바이러스 감염증 예방, 치료 또는 개선용 조성물 | |
| EP0716601A1 (de) | Verwendung von thiolverbindungen zur therapie von viralen erkrankungen | |
| WO2002087600A1 (de) | Verwendung von phyllanthusbestandteilen zur behandlung oder prophylaxe von infekten durch hepatitis b-viren | |
| JP7461688B2 (ja) | 薬草組成物、その製造方法、およびそれを投与することによるウイルス感染の予防または治療方法 | |
| US20040142051A1 (en) | Herbal compositions and treatment methods | |
| KR100305282B1 (ko) | 간염치료에사용될수있는필란두스우리나리아추출물및그제조방법 | |
| CN109966336A (zh) | 苦味西葫芦在治疗乙肝病毒药物中的应用 | |
| JPH07509442A (ja) | ウィルス病処置でのホスホリル化フラボノイド類 | |
| JPH02286623A (ja) | 抗ウイルス物質及びその製法 | |
| JPH01100126A (ja) | エイズ予防および治療用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040525 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040623 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080702 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |