KR100197744B1 - 항 b형 간염 바이러스 활성을 갖는 신규한 제니핀 유도체 - Google Patents

항 b형 간염 바이러스 활성을 갖는 신규한 제니핀 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항 B 형 간염 바이러스 활성을 갖는 하기 화학식 1의 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서 R1은 저급알킬, 벤질, 또는 페닐, 페녹시, 피리딜, t-부틸 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일을 나타내며, R2는 하이드록시메틸, 포르밀, 아세틸, 하이드록시이미노메틸, 메톡시이미노메틸, 저급알킬아미노메틸, 아세틸티오메틸, 머캅토메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-5-일메틸옥시메틸, 2,3-디하이드록시프로필옥시메틸, 6-아미노퓨란-9-일메틸, 4-아미노-2-하이드록시-5-메틸피리미딘-1-일메틸, 2,4-디하이드록시-5-메틸피리미딘-1-일메틸, 5-하이드록시메틸-1,3-옥사티올란-2-일, 또는 페닐, 페녹시, 피리딜, t-부틸 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일옥시메틸을 나타내고, R3는 메톡시카보닐, 포르밀, 하이드록시이미노메틸, 메톡시이미노메틸, 4-메톡시벤질옥시메틸 또는 아세틸옥시메틸을 나타내며, 단, R1이 저급알킬을 나타내고 R2가 하이드록시메틸, 포르밀 또는 하이드록시이미노메틸을 나타내는 경우에 R3은 메톡시카보닐이 아니다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함으로써 B형 간염의 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
항 B형 간염 바이러스 활성을 갖는 신규한 제니핀 유도체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
본 발명은 항 B형 간염 바이러스 활성을 갖는 하기 화학식 1의 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서 R1은 저급알킬, 벤질, 또는 페닐, 페녹시, 피리딜, t-부틸 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일을 나타내며, R2는 하이드록시메딜, 포르밀, 아세틸, 하이드록시이미노메틸, 메톡시이미노메틸, 저급알킬아미노메틸, 아세틸티오메틸, 머캅토메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-5-일메틸옥시메틸, 2,3-디하이드록시프로필옥시메틸, 6-아미노퓨란-9-일메틸, 4-아미노-2-하이드록시-5-메틸피리미딘-1-일메틸, 2,4-디하이드록시-5-메틸피리미딘-1-일메틸, 5-하이드록시메틸-1,3-옥사티올란-2-일, 또는 페닐, 페녹시, 피리딜, t-부틸 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일옥시메틸을 나타내고, R3은 메톡시카보닐, 포르밀, 하이드록시이미노메틸, 메톡시이미노메틸, 4-메톡시벤질옥시메틸 또는 아세틸옥시메틸을 나타내며, 단, R1이 저급알킬을 나타내고 R2가 하이드록시메틸, 포르밀 또는 하이드록시이미노메틸을 나타내는 경우에 R3은 메톡시카보닐이 아니다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유함으로써 B형 간염의 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
하기 화학식 2의 제니핀 및 화학식 3의 오쿠빈은 이리도이드 계통의 천연물로서 B형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 기작을 통해 B형 간염의 치료제로 작용한다고 보고되어 있다(참조:대한민국 특허공개 제94-1886호).
상기 구조의 제니핀 및 오쿠빈은 항 바이러스 활성을 비롯하여 간보호작용, RNA 및 단백질 생합성의 억제, 해독활성 등의 생체활성을 갖고 있으며, 특히 제니핀의 경우 항암제로서의 유효성도 보고되어 있다(일본국 특허 공개 제 80/16425호). 그러나, 이들 화합물은 또한 생체 내에서 분해되어 디알데히드를 생성하면서 알부민 등 생체 내 단백질의 아미노산 잔기와 결합함으로써, 뇨, 변 및 각종 장기를 푸른 빛으로 변화시키고 면역독성을 유발시키는 등의 부작용을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물로는 상기 제니핀 및 오쿠빈 이외에도 하기 화학식 4의 화합물을 언급할 수 있는데(참조:국제 특허 공개 제 WO 92/06061 호 및 유럽 특허 공개 제 EP 0505572 호), 이들은 고지혈증 치료제나 이담제로서 유용하게 사용할 수 있다고 보고되어 있다.
상기 식에서, R1은 벤조일옥시, 하이드록시, 아세톡시 또는 에톡시에톡시를 나타내고, R2는 벤조일옥시메틸, 메톡시메틸, t-부틸디메틸실릴옥시메틸, 카복시 또는 하이드록시메틸을 나타낸다.
한편, 본 발명자들은 상기 언급한 선행기술을 바탕으로 하여 B형 간염 바이러스의 억제에 있어서 종래 화합물들보다 우수한 활성을 갖는 화합물을 개발하기 위해 오쿠빈 및 제니핀의 유도체로서 신규한 일련의 화합물을 합성하고 이들의 항 바이러스 활성 및 세포독성을 확인한 결과 이를 대한민국 특허출원 제 95-38181 호로 출원한 바 있다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
그러나, 본 발명자들은 이에 그치지 않고 지속적이고도 광범위한 연구를 수행하였으며, 그 결과 상기 화학식 1로 나타낸 바와 같은 본 발명의 화합물을 새로이 합성하고 그의 항 바이러스 활성 및 세포독성을 측정함으로써 이 화합물이 생체내에서 안정하여 청변하는 부작용이 없고 B형 간염 바이러스에 대한 저해활성이 우수할 뿐 아니라 독성이 낮아 보다 효과적으로 B형 간염의 치료에 사용할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 항 B형 간염 바이러스 활성이 우수하고 독성이 적은 제니핀 유도체 및 이 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 치료제 조성물을 제공하는데 있다.
이하, 본 발명의 구성을 상세히 설명한다.
[발명의 구성 및 작용]
본 발명은 항 B형 간염바이러스 활성이 우수한 하기 화학식 1의 제니핀 유도체, 그의 약체학적으로 허용되는 염 및 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서 R1은 저급알킬, 벤질, 또는 페닐, 페녹시, 피리딜, t-부틸 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비환찬된 C1-C12알카노일을 나타내며, R2는 하이드록시메틸, 포르밀, 아세틸, 하이드록시이미노메틸, 메톡시이미노메틸, 저급알킬아미노메틸, 아세틸티오메틸, 머캅토메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-5-일메틸옥시메틸, 2,3-디하이드록시프로필옥시메틸, 6-아미노퓨란-9-일메틸, 4-아미노-2-하이드록시-5-메틸피리미딘-1-일메틸, 2,4-디하이드록시-5-메틸피리미딘-1-일메틸, 5-하이드록시메틸-1,3-옥사티올란-2-일, 또는 페닐, 페녹시, 피리딜, t-부틸 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일옥시메틸을 나타내고, R3은 메톡시카보닐, 포르밀, 하이드록시이미노메틸, 메톡시이미노메틸, 4-메톡시벤질옥시메틸 또는 아세틸옥시메틸을 나타내며, 단, R1이 저급알킬을 나타내고 R2가 하이드록시메틸, 포르밀 또는 하이드록시이미노메틸을 나타내는 경우에 R3은 메톡시카보닐이 아니다.
우수한 항 B형 간염 바이러스 활성을 나타내는 상기 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 R1은 저급알킬, 벤질, 또는 페닐, 페녹시, 피리딜, t-부틸 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일을 나타내고, R2는 포르밀, 하이드록시이미노메틸, 또는 페닐, 페녹시, 피리딜, t-부틸 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일옥시메틸을 나타내며, R3은 메톡시카보닐, 포스밀 또는 4-메톡시벤질옥시메틸을 나타내는 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 R1은 페닐, 페녹시, 피리딜, t-부틸 또는 티에닐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일을 나타내고, R2는 포르밀 또는 R1과 동일한 치환기를 갖는 알카노일옥시메틸을 나타내며, R3은 메톡시카보닐을 나타내는 화합물이다.
상기 화학식 1의 화합물체서 -OR1그룹이 치환되어 있는 1번 위치 탄소는 비대칭 탄소로서 R 또는 S 형태이거나 R 및 S의 혼합물 형태로 존재할 수 있으므로 본 발명에서는 이들 각각의 광학이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 아스파라긴산염, 글루콘산염, 글루타민산염, 염산염, p-톨루엔설폰산염 또는 구연산염 등과 같은 제약학적으로 허용 가능한 산부가염 및 이리도이드계 화합물의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 그 밖의 다른 산 또는 염기와의 염을 포함한다. 이들은 통상의 전환공정에 의하여 제조될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 다음에 설명하는 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 하기에 설명하는 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 선행문헌에 개시된 여러 가지 합성방법을 임의로 주합함으로써 극히 용이하게 제조할 수 있고 이러한 주합은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
먼저, R3이 메톡시카보닐인 화학식 1 화합물의 제조방법에 대해 설명하면 다음과 같다.
1) R1이 저급알킬 또는 벤질이고, R2가 포르밀이며, R3이 메톡시카보닐인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 단계 1에서 제니핀의 1번 탄소에 위치한 하이드록시를 루이스산 촉매의 존재 하에 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 저급알콜 또는 벤질알콜과 반응시켜 저급알콕시 또는 벤질옥시를 제조한 다음, 단계 2에서 α-i-1 및 β-i-1 의 7번 탄소에 위치한 하이드록시메틸을 산화제 존재 하에 포르밀로 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
단계 1 반응에서 사용할 수 있는 루이스산 촉매로는 트리플루오로붕소디에틸에테르, 염화알루미늄 및 염화아연 중에서 선택된 1종 이상을 언급할 수 있으며, 이 제조과정에서 OR1그룹의 입체화학적 배열에 따라 1번 탄소가 S 또는 R 형태를 갖는 광학이성체로 존재할 수 있으므로 각 이성체를 α-i-1 또는 β-i-1로 표기한다. 이들 각각의 이성체는 분리되거나 혼합된 상태로 단계 2의 반응에서 출발물질로 이용되는데, 혼합된 상태로 단계 2 반응이 수행된 경우에는 반응이 완결된 후 분리과정을 통해 순수한 이성체 형태를 수득한다.
한편, 단계 2 반응에서 사용가능한 산화제로는 피리디늄클로로크로메이트(PCC), 디메틸설폭사이드-디사이클로헥실카르보디이미드, 디메틸설폭사이드-아세틸안하이드라이드, 디메틸설폭사이드-트리플루오르아세틸안하니드리드, 디메틸설폭사이드-옥살릴클로라이드, 디메틸설폭사이드-설포트리옥사이드-피리딘, 망간옥사이드-(펜탄, 디에틸에테르, 디메틸설폭사이드 또는 아세토니트릴의 용매) 및 오스뮴옥사이드 중에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.
2) R1이 저급알킬 또는 벤질이고, R2가 하이드록시이미노메틸, 메톡시이미노메틸, 5-하이드록시메틸-1,3-옥사티올란-2-일 또는 저급알킬아미노메틸이며, R3이 메톡시카보닐인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 1에서의 목적물을 하이드록실아민, 메톡시아민, 3-머캅토-1,2-프로판디올, 또는 나트륨시아노보로하이드리드의 존재 하에 저급알킬아민과 반응시켜 각각 제조할 수 있다. 또한, R1및 R3은 상기 언급한 바와 동일하고 R2가 아세틸인 화학식 1의 화합물은 반응식 1에서의 목적물을 메틸마그네슘요오다이드와 반응시켜 수득한 물질을 반응식 1의 단계 2 반응에서 사용한 것과 동일한 산화제로 산화시켜 제조할 수 있다.
3) R1이 저급알킬 또는 벤질이고, R2가 각종 알카노일옥시메틸 또는 아세틸티오메틸이며, R3이 메톡시카보닐인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 반응식 1에서의 α-i-1 또는 β-i-1 화합물을 피리딘 존재 하에 해당하는 알카노일클로라이드와 반응시키거나, 트리페닐포스핀 또는 디이소프로필아조디카복실레이트의 존재 하에 티오아세트산과 반응시켜 각각 제조할 수 있다. 한편, R2가 아세틸티오메틸인 화합물을 염기로 처리함으로써 R2가 머캅토메틸인 화학식1의 화합물을 제조할 수 있다.
4) R1이 저급알킬 또는 벤질이고, R2가 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-5-일메틸옥시메틸, 6-아미노퓨란-9-일메틸, 4-아미노-2-하이드록시-5-메틸피리미딘-1-일메틸 또는 2,4-디하이드록시-5-메틸피리미딘-1-일메틸이며, R3이 메톡시카보닐인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 반응식 1에서의 α-i-1 또는 β-i-1 화합물의 하이드록시기를 브롬으로 치환시킨 다음 이를 소듐하이드리드로 처리한 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 6-아미노퓨란, 4-아미노-2-하이드록시피리미딘 또는 2,4-디하이드록시-5-메틸피리미딘과 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, 제조된 화합물 중 R2가 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-5-일메틸옥시메틸인 화합물을 염산으로 처리하면 R2가 2,3-디하이드록시프로필옥시메틸인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
5) R1이 각종 알카노일이고, R2가 포르밀이며, R3이 메톡시카보닐인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 단계 1 반응에서 제니핀을 산화제로 처리하여 7번 탄소에 위치한 하이드록시메틸을 포르밀로 산화시킴으로써 i-2 화합물을 제조한 다음 이를 단계 2 반응에서 촉매 존재 하에 각종 알카노일클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
단계 1에서 산화제로는 상기 반응식 1의 단계 2 반응에 대해 언급한 것과 동일한 것을 사용할 수 있으며, 단계 2에서 촉매로는 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘 등을 언급할 수 있다.
6) R1이 각종 알카노일이고, R2가 R1과 동일한 각종 알카노일옥시메틸이며, R3이 메톡시카보닐인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 제니핀을 피리딘 존재 하에 해당하는 알카노일클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
다음에, R3이 메톡시카보닐이 아닌 화학식 1 화합물의 제조방법은 다음과 같이 설명될 수 있다.
7) R1이 저급알킬 또는 벤질이고, R2및 R3이 포르밀인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 단계 1에서 반응식 1에서의 i-1 화합물을 소듐보로하이드리드 또는 디이소부틸알루미늄하이드리드로 처리하여 메톡시카보닐이 하이드록시메틸로 환원된 화합물을 제조한 다음 이를 단계 2에서 산화제 존재 하에 포르밀로 산화시켜 제조할 수 있다. 여기서, 산화제로는 상기 반응식 1의 단계 2 반응에 대해 언급한 것과 동일한 것을 사용할 수 있다.
8) R1이 저급알킬 또는 벤질이고, R2가 포르밀이며, R3이 아세틸옥시메틸인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 단계 1에서 ⅰ-1의 화합물을 t-부틸디메틸실릴클로라이드로 처리하여 하이드록시기를 보호화시키고 단계 2에서 소듐보로하이드리드로 환원시켜 4번 탄소가 하이드록시메틸로 치환된 i-3 의 화합물을 제조한 다음, 단계 3에서 i-3 화합물을 피리딘 존재 하에 아세틸클로라이드와 반응시키고 단계 4에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)등의 탈실릴화 시약으로 처리하여 실릴그룹을 제거함으로써 수득한 화합물을 단계 5에서 산화제로 처리하여 제조할 수 있다. 여기서, 산화제로는 상기 반응식 1의 단계 2 반응에 대해 언급한 것과 동일한 것을 사용할 수 있다.
9) R1이 저급알킬 또는 벤질이고, R2가 하이드록시이미노메틸이며, R3이 4-메톡시벤질옥니메틸인 화학식 9의 화합물은 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 단계 1에서 i-3의 화합물을 소듐하이드리드로 처리한 후 P-메톡시벤질클로라이드와 반응시키고 단계 2에서 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)등의 탈 실릴화 시약으로 처리하여 실릴그룹을 제거한 다음, 단계 3에서 산화제로 처리하여 하이드록시메틸 그룹을 포르밀로 산화시키고 단계 4에서 하이드록실아민과 반응시켜 포르밀 그룹을 하이드록시이미노메틸로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 여기서, 산화제로는 상기 반응식 1의 단계 2 반응에 대해 언급한 것과 동일한 것을 사용할 수 있다.
10) R1이 저급알킬 또는 벤질이고 R2가 하이드록시메틸이며 R3이 하이드록시이미노메틸 또는 메톡시이미노메틸인 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이, 단계 1에서 i-3 화합물의 4-번에 위치한 하이드록시메틸을 상기 반응식 1의 단계 2에서 사용한 것과 동일한 산화제를 사용하여 포르밀로 산화시키고 단계 2에서 하이드록실아민 또는 메톡시아민과 반응시켜 R3이 하이드록시이미노메틸 또는 메톡시이미노메틸로 치환된 화합물을 제조한 다음 단계 3에서 탈실릴화 시약인 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 위에서 언급한 여러 가지 제조방법 및 그 방법들의 적절한 주합에 따라 제조할 수 있으며, 후술하는 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명될 것이다. 한편, 상기 방법에 따라 제조된 화학식 1 화합물의 대표적인 예를 하기 표 1에 나타내었다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 신규 제니핀계 화합물의 항 B형 간염 바이러스 활성 및 독성여부를 측정하기 위하여 간염바이러스의 복제 억제효과, 세포독성시험 및 급성독성시험을 각각 수행하였다.
간염바이러스의 복제에 대한 억제효과는 2.2.15. 세포를 이용하여 조사하였는데, 2.2.15. 세포계(참조:Sells et al., Journal of Virology, 62, 2836-2844,1988)는 B형 간염바이러스에 의해 감염된 간암세포로서 만성 HBV 감염의 모든 필수적인 바이러스적 특징을 정확하게 표본화하는 대표적인 표준 세포이다. 즉, 2.2.15. 세포는 DNA 패턴이 안정되고, 복제되는 바이러스가 높은 레벨로 존재하며, 바이러스 특이성 RNA 전사체 및 단백질이 적절한 크기 및 패턴으로 존재하고, 침투한 HBV 비리온이 고역가로 방출되는 장점을 가지고 있어서, HBV에 대한 활성도를 평가하는데 매우 적절한 세포계로 인정되고 있다(참조:Korba and Milman, Antiviral Research, 15, p217-228, 1991).
본 발명에서는 먼저 2.2.15. 세포를 배양하고 본 발명의 신규 화합물로 처리한 다음, DNA 및 RNA의 추출, 겔 전기영동, HBV DNA의 혼성교잡 분석(Hybridization analysis) 과정을 통해 간염바이러스의 복제에 대한 본 발명 화합물의 억제효과를 확인하였다. 그 결과, 비 처리된 세포를 대조군으로 하고 비교물질로는 간염치료제로 널리 공지되어 있는 ddC(dideoxy cytidine)를 사용했을 때, 본 발명에 따른 제니핀의 유도체가 공지의 ddC에 버금가는 우수한 복제 억제효과를 가지고 있는 것으로 나타났다.
또한, 본 발명 화합물의 항 바이러스 효과가 세포성장에 미치는 일반적인 영향 때문인지를 확인하기 위해 중성 적 염료(neutral red dye)포획법을 이용하여 세포독성시험을 수행하였는데, 그 결과 본 발명에 따른 화합물의 독성이 ddC 보다 현저히 낮은 것으로 확인되었다. 아울러 마우스를 실험동물로 하여 수행한 급성 독성시험으로부터도 공지 화합물인 제니핀에 비해 월등한 안전성을 보여주었다.
이상의 결과를 종합해볼 때, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 안전하면서도 우수한 B형 간염 치료효과를 지니고 있으며, 따라서 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 B형 간염치료제 조성물을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 치료제 조성물은 임상적으로 투여 시에 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 화학식 1의 화합물을 배합하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 약제학적 제제로 제형화 시켜 투여할 수 있다.
이러한 목적으로 적합하게 사용할 수 있는 약제학적으로 허용되는 불활성 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며 희석제, 향미제, 가용화제, 윤할제, 현탁제, 결합제, 정제팽화제로 작용할 수 있는 물질 중의 어느 하나 또는 그 이상일 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적당한 고체 또는 액체 담체의 구체적인 예로는 유당, 전분, 만니톨, 면실유 등을 언급할 수 있다.
B형 간염의 예방 및 치료 목적으로 사용됨에 있어서, 본 발명의 약제학적 방법에 사용된 화합물은 초기에는 하루에 킬로그람 당 0. 1 내지 100mg의 투여량이 바람직하다. 그러나, 투약량은 환자의 필요정도, 치료되어야 할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 변할 수 있으며, 특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것은 본 분야의 전문가에게 공지되어 있는 기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적량보다 적은 투약량으로 시작한다. 그런 다음 상황에 따라 최적 효과가 나타날 때까지 조금씩 투약량을 증가시킨다. 편의에 따라, 총 하루 투약량을 몇 회에 걸쳐 나누어 하루동안 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
메틸(4aS,7aS)-1-하이드록시-7-하이드록시메틸-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 5g(22.1mmol)을 메탄올 250ml에 용해시키고 트리플루오로붕소 디에틸에테르를 촉매량 가한 다음 실온에서 20 시간 동안 교반하다가 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 반응을 정지시켰다. 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과, 농축한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/에킬아세테이트 5/1, v/v)로 정제하여 오일상의 메틸(1R,4aS,7aS)-7-하이드록시메틸-1-메톡시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트를 5.26g(수율:100%) 수득하였다.
위에서 수득된 메틸(1R,4aS,7aS)-7-하이드록시메틸-1-메톡시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트를 0.15g(0.62mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 6ml에 용해시킨 후 질소분위기 하에서 -78℃로 온도를 낮추었다. 여기에 디이소부틸알루미늄 하이드리드(톨루엔중의 1.5M 농도) 2.7ml (4.11mmol)를 천천히 적가하고 서서히 실온으로 승온시키면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 가하여 반응을 종결시키고 포화 소듐 설페이트 수용액과 실리카겔을 가하여 30분 정도 교반하였다. 규조토로 여과하고 여액을 응축시켜 무색오일상의 (1R,4aS,7aS)-7-하이드록시메틸-1-메톡시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란 0.11g(0.49mmol)을 수득하였다.
(1R,4aS,7aS)-7-하이드록시메틸-1-메톡시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란 0.11g(0.49mmol)을 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시킨 후, 여기에 피리디늄클로로크로메이트 0.608g(2.82mmol)을 가하고 하룻 동안 교반하였다. 반응혼합물을 규조토로 여과하고 여액을 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 3/1,v/v)로 분리, 정제하여 무색 오일상의 표제화합물을 0.03g(수율:30%) 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 2.55-2.70(m,1H), 2.90-3.05(m,1H), 3.35-3.40(m,2H), 3.50(s,3H), 5.60(d,1H,J=1.98Hz), 6.95(d,1H,J=2.77Hz), 7.20(s,1H), 7.30(s,1H), 9.30(s,1H), 9.80(s,1H)
13C NMR (CDCl3) : δ 31.46, 38.70, 45.85, 57.13, 99.73, 123.41, 144.19, 156.13, 162.37, 189.74, 191.01
ESIMS (Electron Spray Impact Mass Spectrometer) : 230(M+Na)+, 308, 338, 369, 439(2M+Na)+(base peak), 470
IR (KBr) : 2950, 2830, 1680, 1635cm-1
[실시예 2]
메틸 (1R,4aS,7aS)-7-하이드록시메틸-1-메톡시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 메틸 3g (12.5mmol)을 디메틸포름아미드 50ml에 용해시킨 후 질소분위기 하에서 트리에틸아민 1.9ml(13.8mmol)를 가하였다. 반응액을 1시간 동안 교반한 다음, 여기에 디메틸포름아미드 10ml에 용해시킨 t-부틸 디메틸실릴클로라이드 2.07g(13.8mmol)을 적가하였다. 3시간 동안 교반한 후 1N-염산수용액을 가하여 반응을 종결시키고 에테르를 가하여 추출한 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척해주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과, 농축시켜 무색 오일상의 메틸 (1R,4aS,7aS)-7-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-메톡시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트를 4.16g (수율:94%) 수득하였다.
위에서 수득한 메틸 (1R,4aS,7aS)-7-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-메톡시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 4.16g (11.7
mmol)을 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시킨 후 질소분위기 하에서 -78℃로 온도를 낮추었다. 반응액에 디이소부틸암모늄하이드리드(톨루엔중의 1.5M 농도) 19.55ml(29.33mmol)를 천천히 가한 후 30분 동안 교반하였다. 실온으로 승온시키면서 3시간 동안 교반한 다음 메탄올을 가하여 반응을 종결시키고 포화 소듐설페이트 수용액과 실리카겔을 가하여 30분 동안 교반하였다. 규조토로 여과하고 여액을 농축시켜 무색 오일상의 (1R,4aS,7aS)-7-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-하이드록시메틸-1-메톡시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란 3.45g(수율:90%)을 수득하였다.
소듐하이드리드 0.402g (10.04mmol)을 반응용기에 넣고 무수 디메틸포름아미드 10ml를 질소분위기 하에서 가하였다. 온도를 5℃로 낮춘 후, 위에서 수득한 (1R,4aS,7aS)-7-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-하이드록시메틸-1-메톡시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란 3g (8.37mmol)을 무수 디메틸포름아미드 20ml에 희석시켜 천천히 적가하였다. 1시간 동안 교반한 다음, p-메톡시벤질클로라이드 1.36ml (10.04mmol)를 가하고 실온으로 천천히 승온시키면서 6 시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 에테르와 포화식염수로 추출한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 8/1,v/v)로 분리, 정제하여 무색 오일상의 (1R,4aS,7aS)-7-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-메톡시-4-(p-메톡시벤질옥시메틸)-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란 1.578g (수율:42.2%)을 수득하였다.
(1R,4aS,7aS)-7-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-메톡시-4-(p-메톡시벤질옥시메틸)-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란 1.578g (3.53mmol)을 테트라하이드로푸란 13ml에 용해시킨 후 테트라부틸암모늄플루오라이드(THF 중의 1M 농도) 3.8ml(3.89mmol)을 가하였다. 2시간 동안 교반한 다음 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 에테르와 포화식염수로 추출한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 3/1,v/v)로 분리, 정제하여 무색 오일상의 (1R,4aS,7aS)-7-하이드록시메틸-1-메톡시-4-(p-메톡시벤질옥시메틸)-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란 0.821g (수율:70%)을 수득하였다.
(1R,4aS,7aS)-7-하이드록시메틸-1-메톡시-4-(p-메톡시벤질옥시메틸)-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란 0.240g (0.72%moi)을 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시키고 피리디늄클로로크로메이트 0.311g (1.44mmol)을 가하였다. 반응액을 1시간 동안 교반한 다음 규조토로 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 4/l, v/v)로 분리, 정제하여 무색 오일상의 (1R,4aS,7aS)-7-포르밀-1-메톡시-4-(p-메톡시벤질옥시메틸)-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란 0. 167g(수율:70%)을 수득하였다.
하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.064g(0.92mmol)을 에탄올 3ml에 용해시킨 다음 여기에 트리에틸아민 0. 15ml(1.10mmol)를 가하여 중화시켰다. 에탄올 1ml로 (1R,4aS,7aS)-7-포르밀-1-메톡시-4-(p-메톡시벤질옥시메틸)-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란 0. 152g(0.46mmol)을 희석시키고 상기 혼합액에 적가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고 에틸아세테이트와 포화식염수로 추출한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 4/1, v/v)로 분리, 정제하여 백색고체상의 표제화합물 0.129 (수율:75%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 2.15-2.30(m,1H), 2.55-2.70(m,1H), 2.90-3.05(m,2H), 3.40(s,3H), 3.72(s,3H), 3.80(d,1H,J=11.67Hz), 3.85(d,1H,J=11.67Hz)
, 4.30(dd,2H,J=11.43, 27.82Hz), 4.70(d,1H,J=6.1Hz), 6.15(s,1H), 6.30(s,1H), 6.70-6.80(m,2H), 7.10-7.20(m,2H), 7.85(s,1H), 8.30(bs,1H)
13C NMR (CDCl3) : δ 37.03, 38.44, 46.87, 55.69, 57.01, 69,80, 70.98, 101.08, 114.20, 114.38, 129.84, 130.81, 137.83, 139.17, 140.25, 147.66, 159.55
[실시예 3]
메틸 (4aS,7aS)-1-하이드록시-7-하이드록시메틸-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.1g(0.44mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시킨 다음, 피리딘 0.17ml(2.12mmol)를 가하고 t-부틸아세틸클로라이드 0.24ml(1.77mmol)를 가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 여기에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 2시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트층을 분리하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 5/l,v/v)로 분리, 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 0.15g(수율:81%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.61(s,9H), 1.07(s,9H), 2.20-2.24(m,1H), 2.25(s,2H), 2.26(d,1H,J=-13.8Hz), 2.33(d,1H,J=13.8Hz), 2.88-2.96(m,2H), 3.25-3.33(m,1H), 3.75(s,3H), 4.62(d,1H,J=13.6Hz), 4.70(d,1H,J=13.6Hz), 5.89(s,1H), 5.86(bs,1H), 7.45(s,1H)
13C NMR (CDCl3) : δ 29.90, 30.05, 31.16, 31.28, 34.84, 39.00, 45.71, 47.90, 48.25, 51.73, 61.77, 91.64, 111.65, 132.98, 137.08, 152.18, 167.69, 170.91, 172.29
ESIMS : 445(M+Na)
[실시예 4]
메틸 (4aS,7aS)-1-하이드록시-7-하이드록시메틸-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.5g(2.21mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 10ml에 용해시킨 후 피리디늄클로로크로메이트 0.954g(4.42mmol)을 첨가하였다. 반응액을 3시간 동안 교반한 다음 셀라이트로 여과하여 여액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 2/1,v/v)를 수행하여 메틸 (4aS,7aS)-7-포르밀-1-하이드록시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.376g(수율:76%)을 수득하였다.
위에서 수득한 메틸 (4aS,7aS)-7-포르밀-1-하이드록시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.10g(0.89mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시킨 다음, 피리딘 0.17ml(2.12mmol)를 가하고 t-부틸아세틸클로라이드 0.25ml(1.89mmol)를 가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 2시간 동안 교반하다가 에틸아세테이트층을 분리하였다. 분리된 층을 포화식염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 5/l,v/v)로 분리, 정제하여 백색고체상의 표제화합물 0.124g(수율:43%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.05(s,9H), 2.24(d,1H,J=13,8Hz), 2.31(d,1H,
J=13.8Hz), 2.59-2.66(m,1H), 3.08(m,1H), 3.32-3.42(m,2H), 3.77(s,3H), 6.48(d,1H,J=5.02Hz), 7.06(s,1H), 7.48(s,1H), 9.76(s,1H)
13C NMR (CDCl3) : δ 29.89, 31.19, 34.05, 40.01, 44.22, 47.85, 51.82, 89.67, 110.90, 144.44, 152.58, 155,91, 167.43, 170.81, 189.02
ESIMS : 345(M+Na)
[실시예 5]
메틸 (4aS,7aS)-1-하이드록시-7-하이드록시메틸-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.2g(0.88mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시킨 다음, 피리딘 0.36ml(4.42mmol)를 가하고 라우로일클로라이드 1.02ml(4.42mmol)를 가하여 하룻 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 9/1,v/v)를 수행하여 표제화합물 0.416g(수율:80%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 0.80(m,3H), 1.10-1.32(m,32H), 2.15(m,1H), 2.20-2.35(m,4H), 2.82(m,2H), 3.20(m,1H), 3.65(s,3H), 4.50(d,1H,J=13.4Hz)
, 4.60(d,1H,J=13.6Hz), 5.75-5.89(d,s,2H,J=7.3Hz), 7.38(s,1H)
13C NMR (CDCl3) : δ 14.43, 23.04, 24.92, 25.34, 29.40, 29.54, 29.60, 29.63, 29.69, 29.80, 29.84, 29.97, 32.28, 34.56, 34.61, 35.06, 39.05, 45.72, 51.65, 61.93, 92.06, 111.69, 132.81, 137.27, 152.09, 167.63, 172.44, 173.70, 186.12
ESIMS : 613(M+Na)
[실시예 6]
메틸 (4aS,7aS)-7-포르밀-1-하이드록시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.1g(0.45mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 3ml에 용해시킨 다음, 여기에 피리딘 0.09ml(1.13mmol)을 가하고 라우로일클로라이드 0.29ml(1.13mmol)을 가하여 하룻 동안 교반하였다. 그 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 3/l,v/v)를 수행하여 표제화합물 0.124g(수율:68%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 0.80(m,3H), 1.10-1.30(m,18H), 2.25(m,2H), 2.50(m,1H), 3.00(m,1H), 3.15(m,1H), 3.30(m,1H), 3.68(s,3H), 6.25(d,1H,
J=5.7Hz), 6.92(d,1H,J=l.2Hz), 7.39(s,1H), 9.70(5, 1H)
13C NMR (CDCl3) : δ 14.44, 23.04, 24.86, 29.38, 29.58, 29.69, 29.80, 29.95, 32.27, 34.44, 34.49, 40.11, 43.98, 51.75, 90.33, 110.87, 144.72, 152.52, 155.70, 167.39, 172.41, 188.81
ESIMS : 429(M+Na)
IR(KBr) : 2950, 2860, 1770, 1720, 1700, 1660 cm-1
[실시예 7]
메틸 (4aS,7aS)-1-하이드록시-7-하이드록시메틸-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.2g(0.88mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시킨 다음, 피리딘 0.36ml(4.42mmol)를 가하고 디하이드로신나모일클로라이드 0.66ml(4.42mmol)를 가하여 3시간 동안 교반하였다. 그 후 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 5/l, v/v)를 수행하여 표제화합물 0,354g (수율:82%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 2.20(m,1H), 2.60-2.80(m,5H), 2.80-2.95(m,1H), 2.95-3.10(m,4H), 3.25(m,1H), 3.75(s,3H), 4.58(d,1H,J=l3.5Hz), 4.65(d,1H,
J=13.5Hz), 5.82(s,2H), 5.90(d,1H,J=7Hz), 7.15-7.22(bs,6H), 7.22-7.40(m,4H), 7.45(s,1H)
13C NMR (CDCl3) : δ 25.64, 26.04, 29.58, 30.81, 40.43, 46.43, 55.732, 86.80, 106.50, 121.44, 121.56, 123.42, 123.64, 123.70, 127.84, 131.70, 135.07, 135.47, 146.74, 162.33, 166.35, 167.47
ESIMS : 513(M+Na)
[실시예 8]
메틸 (4aS,7aS)-7-포르밀-1-하이드록시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.3g(1.34mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시킨 다음, 피리딘 0.27ml(3.35mmol)를 가하고 디하이드로신나모일클로라이드 0.5ml(3.35mmol)를 가하여 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 3/1,v/v)를 수행하여 표제화합물 0.358g(수율:75%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 2.60(m,1H), 2.65-2.80(m,2H), 2.90-3.00(m,2H), 3.10(m,1H), 3.25(m,1H), 3.75(s,3H), 6.40(d,1H,J=5.4Hz), 7.00(s,1H), 7.15-7.25(m,3H), 7.25-7.35(m,2H), 7.42(s,1H), 9.75(s,1H)
13C NMR (CDCl3) : δ 30.86, 34.24, 35.98, 40.07, 43.98, 51.77, 90.38, 110.91, 126.71, 128.89, 140.43, 144.58, 152.42, 155.78, 167.34, 171.52, 188,87
ESIMS : 379(M+Na)
[실시예 9]
메틸 (4aS,7aS)-1-하이드록시-7-하이드록시메틸-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.1g(0.44mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 3ml에 용해시킨 다음, 피리딘 0.18ml(2.21mmol)를 가하고 페녹시아세틸클로라이드 0.31ml(2.21mmol)을 가하여 하룻 동안 교반하였다. 그 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 5/l,v/v)를 수행하여 표제화합물 0.164g(수율:75%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 2.15(m,1H), 2,70-2.88(m,2H), 3.15(m,1H), 3.65(s,3H), 4.50-4.78(m,6H), 5.85(s,1H), 5.95(d,1H,J=6.7Hz), 6.75-6.85(m,4H), 6.85-7.00(m,2H), 7.10-7.25(m,2H), 7.35(s,1H)
13C NMR (CDCl3) : δ 34.63, 39.02, 45.81, 51.72, 62.49, 62.65, 92.38, 111.98, 115.08, 115.17, 122.22, 122.41, 129.97, 130.01, 134.58, 136.02, 151.62, 158.02, 158.18, 167.33, 167.96, 169.02
ESIMS : 517(M+Na)
[실시예 10]
메틸 (4aS,7aS)-7-포르밀-1-하이드록시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.2g(0.89mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시킨 다음, 피리딘 0.18ml(2.23mmol)를 가하고 페녹시아세틸클로라이드 0.31ml(2.23mmol)를 가하여 하룻 동안 교반하였다. 그 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 반응을 종결시키고 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시킨 후, 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 3/1,v/v)를 수행하여 표제화합물 0.217g(수율:68%)을 수득하였다
1H NMR (CDCl3) : δ 2.58(m,1H), 3.10(m,1H), 3.35(m,2H), 3.75(s,3H), 4.70(s,2H), 6.50(d,1H,J=4.7Hz), 6.85-6.95(m,2H), 6.95-7.00(m,1H), 7.25-7.35(m,2H), 7.40(s,1H), 9.75(s,1H)
13C NMR (CDCl3) : δ 34.02, 40.04, 44.10, 51.79, 65.47, 90.72, 116.17, 115,12, 122.26, 129.93, 144.23, 151.99, 156.17, 158.05, 167.11, 167.79, 189.04
ESIMS : 381(M+Na)
IR(KBr) : 2950, 2860, 1780, 1720, 1685 cm-1
[실시예 11]
메틸 (4aS,7aS)-1-하이드록시-7-하이드록시메틸-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.l0g(0.44mmol)을 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시킨 다음, 이소니코티노일클로라이드 하이드로클로라이드 0.24g(1.32mmol) 및 피리딘 1.2ml(15mmol)를 가하여 실온에서 하룻 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 여기에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 2시간 동안 교반하다가 에틸아세테이드 층을 분리하고 포화 식염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [(i)헥산/에틸아세테이트 4/1,v/v (ii) 2% 트리에틸아민에틸아세테이트 용액)로 분리, 정제하여 백색 고체상의 표제화합물 0.096g(수율:50%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 3.34-2.42(m,1H), 2.98-3.06(m,1H), 3.17-3.22(m,1H) 3.43-3.53(m,1H), 3.78(s,3H), 4.93(d,1H,J=13.10Hz), 5.03(d,1H,J=13.10Hz), 6.13(s,1H), 6.34(d,1H,J=6.45Hz), 7.52(s,1H), 7.80-7.87(m,4H), 8.79-8.81(m,4H)
13C NMR (CDCl3) : δ 34.65, 39.11, 46.46, 51.91, 63.31, 92.79, 112.00, 123.16, 123.26, 135.54, 135.79, 136.31, 137.26, 151.10, 151.27, 151.78, 163.88, 165.10, 167.40
ESIMS : 437(M+1)
[실시예 12]
메틸 (4aS,7aS)-7-포르밀-1-하이드록시-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.1g(0.45mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시킨 다음, 피리딘 87ml(1.08mmol)를 가하고 이소니코티노일클로라이드 하이드로클로라이드 0.16g(0.9mmol)을 가하여 실온에서 하룻 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 여기에 포화 중산나트륨 수용액을 가하고 2시간 동안 교반하다가 에틸아세테이트층을 분리하고 포화 식염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [(i) 헥산/에틸아세테이트 l/4,v/v (ii) 0.5% 트리에틸아민 에틸아세테이트 용액)로 분리, 정제하여 백색고체상의 표제화합물 0.106g(수율:71%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 2.62-2.71(m,1H), 3.15-3.25(m,1H), 3.49-3.52(m,2H), 3.79(s,3H), 6,56(dd,1H,J=6.38,11.65Hz), 7.11(s,1H), 7.53(s,1H), 7.93(d,2H,J=5.92Hz), 8.85(d,2H,J=5.92Hz), 9.80(s,1H)
[실시예 13]
메틸 (4aS,7aS)-1-하이드록시-7-하이드록시메틸-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 1.13g(5.Ommol)을 무수 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨 다음, 여기에 벤질알콜 2.60ml(25mmol) 및 촉매량의 트리플루오로붕소 디에틸에테르를 가하여 75℃에서 48시간 동안 환류시키며 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각, 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화식염수로 세척해주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 2/1,v/v)로 정제하여 오일상의 메틸 (1R,4aS,7aS)-1-벤질옥시-7-하이드록시메틸-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.61g(수율:39%)을 수득하였다.
위에서 수득한 메틸 (1R,4aS,7aS)-1-벤질옥시-7-하이드록시메틸-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.59g(1.86mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 10ml에 용해시킨 후 피리디늄클로로크로메이트 0.81g(3.76mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 다음 셀라이트로 여과하여 여액을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 5/1,v/v)를 수행하여 연한 노락색 오일상의 표제화합물 0.55g(수율:94%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 2.57-2.59(m,1H), 2.97-3.00(m,1H), 3.36-3.40(m,2H), 3.75(s,3H), 4.65(d,1H,J=11.88Hz), 4.87(d,1H,J=11.88Hz), 5.45(d,1H,
J=4.12Hz), 6.98(bs,1H), 7.29-7.34(m,5H), 7.50(s,1H), 9.77(s,1H)
13C NMR (CDCl3) : δ 34.09, 39.98, 45.49, 51.67, 71.04, 97.50, 111.02, 128.17, 128.27, 128.82, 137.36, 144.92, 152.69, 155.16, 167.82, 189.52
[실시예 14]
실시예 13에서 수득한 메틸 (1R,4aS,7aS)-1-벤질옥시-7-포르밀-1,4a,5,7a-테트라하이드로사이클로펜타[c]피란-4-카복실레이트 0.1g(0.32mmol)을 무수 에탄올 2ml에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 0.1ml(0.76mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.046g(0.64mmol)을 가하여 실온에서 3시간 동안 교반하고 반응혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 1N 염산수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화식염수로 세척해주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 5/l,v/v)로 정제하여 노란색 오일상의 표제화합물 0.039g(수율:38%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 2.15-2.23(m,1H), 2.79-2.88(m,1H), 3.11-3,15(m,1H), 3.20-3.24(m,1H), 3.66(s,3H), 4.57(d,1H,J=l2.09Hz), 4.81(d,1H,
J=l2.08Hz), 5.09(d,1H,J=5.87Hz), 6.10(bs,1H), 7.17-7.28(m,5H), 7.44(s,1H), 7.84(s,1H)
13C NMR (CDCl3) : δ 34.94, 39.67, 46.19, 51.64, 71.27, 99,08, 111.28, 128.21, 128,28, 128.73, 136.80, 137.36, 139.85, 147.71, 152.67, 168.08
ESIMS : 330(M+1)
생물학적 실험예 1 : 간염바이러스 복제의 억제효과
공지의 방법(참조: Korba and Milman, Antiviral Res., 15, 217, 1991)에 따라 본 발명에 따른 화합물의 항 바이러스 효과를 확인하기 위한 시험을 수행했으며, 그 과정을 간단히 기술하면 다음과 같다.
A. 세포배양
2.2.15 세포를 5% 소태아혈청(Fetal Bovine Serum;FBS), 2mM 글부타민 및 50μg/ml의 젠타마이신 설페이트를 함유하는 RPM l1640 배지에서 배양 및 유지하였다. 통상의 방법으로 세포배양물의 G-418 에 대한 저항성 및 Mycoplasma 오염도를 조사하였다.
세포를 1×104/cm2의 농도로 다수-웰 조직 배양평판(multi-Well tissue culture plate)에 접종하고 합류(confluence)되도록 7일간 배양한 다음, HBV DNA level이 안정되도록 2 내지 3일간 합류상태를 유지시켰다. 시험화합물에 노출시키기 24시간 전에 배양배지를 교체하였다. 9일 간의 처리기간 동안 24시간 간격으로 배지를 교체하였으며, 시험화합물을 새 배지에 첨가하였다. 시험화합물의 첫 번째 투여직전 및 3, 6, 9일 후의 배지를 취하여 HBV DNA 분석을 위해 -70℃에서 저장하였다. 그 후, 세포를 용해시키고 세포 내(intracellular) HBV DNA를 분석하였다.
B. DNA 및 RNA의 추출
세포외(extracellular) HBV DNA를 분석하기 위해 배양배지 0.2ml를 25℃의 1M NaOH/10×SSC (1×SSC = 0. 15M NaC1/0.O15M 소듐시트레이트, pH 7.2)에서 20분간 반응시키고, 곧바로 슬롯 블롯(slot blot) 장치를 사용하여 20×SSC에 미리 적신 니트로셀룰로오스 막에 적용하였다. 시료를 1M Tris/2M NaCl (pH 7.2) 0.5ml로 2회, 20×SSC 0.5ml로 1회 세척하여 중화시킨 다음, 2×SSC로 다시 세척하고 80℃의 진공 하에 1시간 동안 가열하였다. 통상, 지름 10cm 접시에 배양 유지된 배양물은 6ml 용해완충액에 용해시키며, 세포외 DNA는 상기한 코르바 등(Korba et al., 1991)의 방법에 따라 제조되었다.
C. 겔 전기영동
세포 DNA 시료(10μg/lane)를 제한효소 HindⅢ로 소화시키고(digestion)1% 아가로오스겔에서 전기영동을 수행한 다음, 니트로셀룰로오스 막으로 전이시켰다.
D. HBV DNA의 혼성교잡 분석(Hybridization analysis)
제한효소 EcoRⅠ으로 소화시키고 정제한 3.2kb 크기의 HBV DNA 단편에 새김눈 해독(nick translation)법을 이용하여 [32P]dCTP로 표지한 다음 혼성교잡의 탐침(hybridization probe)으로 사용하였다. 혼성교잡 및 후-세척(Post-washing)의 조건은 코르바 등(Korba et al., 1989)의 방법을 참조하였고, 시료중의 HBV 핵산 함량은 암비스 베타 스캐너(Ambis beta scanner)을 이용하여 측정하였다. 시료에 혼성교잡된32P 시그날의 상대량은 각각의 니트로셀룰로오스 막 필터(겔 또는 슬롯 블롯)에 적용된 HBV DNA 표준량에 혼성교잡하는 시그날의 양과 비교하였다. 표준화곡선을 이용하여 상대적인 cpm측정치로부터 HBV DNA 양을 구하였다.
세포 내 및 세포외 HBV DNA함량에는 고유변이(inherent variation)가 있으므로, HBV 비리온(virion) DNA의 경우 처리하지 않은 세포에서 형성된 HBV DNA 평균치의 3.5배 이상, 그리고 HBV DNA 복제중간체의 경우 3.0배 이상의 억제만이 통계학적으로 의미있는 것으로 간주하였다(p0.05). 각각의 세포 DNA 제조에 있어서 통합된(integrated) HBV DNA 레벨(본 실험에서 세포당 일정한 수치로 유지)은 세포 내 HBV DNA 형성 레벨을 계산하여 블롯 혼성교잡 분석에 있어서의 기술적 고유변이를 제거하는데 이용하였다. 처리되지 않은 세포에서 세포외 HBV 비리온 DNA의 전형적인 값은 배양배지 ml 당 50 내지 150pg의 범위이며 평균 약 75pg/ml이고, 세포내 HBV DNA 복제 중간체(RⅠ)는 세포 DNA μg 당 50 내지 100pg의 범위이며 평균 약 74pg/μg이다. 본 발명에서 혼성교잡 분석의 결과, 세포 DNA μg당 1.Opg의 세포 내 HBV DNA는 세포 당 2 내지 3 게놈복사(genome copy)에 해당하고, 배양배지 ml 당 1.0pg의 세포외 HBV DNA는 3×105바이러스 입자에 해당하였다.
이상 설명한 방법에 따라 HBV 복제에 대한 본 발명 화합물의 억제효과를 측정하였으며, 이때 비교물질로는 간염치료제 뿐 아니라 AIDS 치료제로도 그 효과가 뛰어난 것으로 공지되어 있는 ddC(dideoxy cytidine)를 선택하였고 비처리군을 대조군으로 하였다. 화학식 1로 표시된 신규 제니핀 유도체들의 항 바이러스 활성을 측정한 결과는 표 2에 각각 나타내었다.
생물학적 실험예 2 : 세포 독성 시험
세포 독성 시험은 본 발명에 따른 화합물의 항 바이러스 효과가 세포성장에 미치는 일반적인 영향 때문인지를 확인하기 위한 것으로서 HSV 또는 HIV 등 바이러스와 숙주의 다양한 관계를 파악하는데 있어 널리 사용되는 세포 생존에 대한 표준조사법인 중성 적 염료(neutral red dye) 포획법을 이용하였다.
독성실험은 96-웰 조직배양평판에서 수행하였다. 세포를 생물학적 실시예 1에서와 동일하게 배양하고 시험화합물로 처리하였는데, 이때 4가지 농도에서 3배수로 시험하였다. 염료의 포획정도로부터 상대적인 독성을 결정할 수 있으므로 내부이행(internalized)된 염료의 흡광도(A510)를 이용하여 정량 분석하였다. 세포독성시험결과 역시 표 2에 나타내었다.
[표 2]
[발명의 효과]
표 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 B형 간염 바이러스의 복제에 대하여 우수한 억제 활성을 나타낼 뿐 아니라, 화합물에 의한 독성이 현저히 개선되었으므로 B형 간염의 치료에 매우 바람직하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 제니핀 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체:
    상기 식에서 R1은 저급알킬, 벤질, 또는 페닐, 페녹시, 피리딜 또는 t-부틸에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일을 나타내며, R2는 하이드록시메틸, 포르밀, 하이드록시이리노메틸, 또는 페닐, 페녹시, 피리딜, 또는 t-부틸에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일옥시메틸을 나타내고, R3은 메톡시카보닐, 포르밀 또는 4-메톡시벤질옥시메틸을 나타내며, 단, R1이 저급알킬을 나타내고 R2가 하이드록시메틸, 포르밀 또는 하이드록시이미노메틸을 나타내는 경우에 R3은 메톡시카보닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 페닐, 페녹시, 피리딜 또는 t-부틸에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C12알카노일을 나타내고, R2는 포르밀 또는 R1과 동일한 치환기를 갖는 알카노일올시메틸을 나타내며, R3은 메톡시카보닐을 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하고, 이를 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합시킨 B형 간염 치료제 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 불활성 담체가 유당, 전분, 만니톨 및 면실유 중에서 선택된 1종 이상인 조성물.
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