CN113831316B - 一种1-o-烷基京尼平及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于京尼平衍生物合成技术领域，尤其涉及一种1‑O‑烷基京尼平及其制备方法和应用。本发明提供了一种1‑O‑烷基京尼平的制备方法，包括以下步骤：将原料A、低碳醇、路易斯酸催化剂和极性有机溶剂混合进行烷氧化反应，得到1‑O‑烷基京尼平，所述原料A包括京尼平和/或10‑O‑Piv‑1‑O‑NHCCl3京尼平。本发明提供的制备方法得到的1‑O‑烷基京尼平中1R‑O‑烷基京尼平构象占优势，神经保护活性更高。

Description

一种1-O-烷基京尼平及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于京尼平衍生物合成技术领域，尤其涉及一种一种1-O-烷基京尼平及其制备方法和应用。
背景技术
京尼平具有抗高血压、抗炎、抗肿瘤、抗血栓、抗病原体、保护神经细胞等作用。
神经细胞需氧量极大，但抗氧化机制比较薄弱，所以活性氧和活性氮可以间接引起神经细胞死亡。京尼平表现出优异的神经原性保护活性，基于京尼平的结构和电子性质，Hughes(Neuroprotection by genipin against reactive oxygen andreactivenitrogen species-mediated injury in organotypic hippocampal slicecultures[J].Brain.Res.,2014,1543(2):308-314)等通过海脑马切片培养实验，研究了京尼平能够降低活性氧和活性氮对神经细胞的损伤。结果显示，京尼平明显降低了丁基过氧化氢(t-BHP)和鱼藤酮所引起的细胞死亡，同时降低了细胞死亡率。Luo等(Synthesis ofstable genipin derivatives and studies of their neuroprotective activity inPC12 cells[J].Chem.Med.Chem.,2012,7(9):1661-1668)将京尼平进行结构改造得到更稳定的栀子酰胺A，改造为更加稳定的栀子酰胺A后，在血清剥夺的PC12细胞实验模型中，1μg/mL时神经营养活性最强，而在6-羟基多巴胺诱导的PC12细胞毒性模型实验中，0.5μg/mL时细胞存活率几乎为100％，神经保护活性极高。
但京尼平不稳定和生物利用度低的缺点限制了它的进一步发展。京尼平C1位为半缩醛结构，二氢吡喃环易被破坏生成醛发生一系列反应。Wang等(Stereoselectivereduction of 1-O-isopropyloxygenipin enhances its neuroprotective activity inneuronal cells from apoptosis induced by sodium nitroprusside[J].Chem.Med.Chem.,2014,9(7):1397-1403)通过结构改造，合成了两种京尼平衍生物CHR01a和CHR01b，并还原C6＝C7双键而生成的新的衍生物CHR20和CHR20。在高葡萄糖细胞培养基和37.8℃的小鼠血清中均显示CHR20和CHR21非常稳定。使用MTT分析和HE染色表明，CHR20和CHR21促进大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤(PC12)和视网膜神经元(RGC-5)细胞免受硝普钠(SNP)诱导的损伤而存活。CHR20和CHR21的神经保护作用大于母体化合物CHR01a和CHR01b的两个异构体。这些结果表明C1位取代的京尼平衍生物的还原增强了其神经保护活性，提高了京尼平的活性和稳定性。
而且，大量实验研究发现，1R-取代的京尼平衍生物的神经保护活性更好，1S-取代的京尼平衍生物活性较弱。但现有技术中制备的C1位取代的京尼平衍生物均为R/S构型的外消旋体。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种1-O-烷基京尼平及其制备方法和应用，本发明提供的1-O-烷基京尼平中1R-O-烷基京尼平构象占优势，神经保护活性更高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种1-O-烷基京尼平的制备方法，包括以下步骤：
将原料A、低碳醇、路易斯酸催化剂和极性有机溶剂混合进行烷氧化反应，得到1-O-烷基京尼平，所述原料A包括京尼平和/或10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平，所述10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平如式I所示：
Figure BDA0003301182990000021
优选的，所述路易斯酸催化剂包括三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲硅酯、三氯化铝和三氟乙酸中的一种或多种。
优选的，当所述原料A为10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平时，所述烷氧化反应得到10-O-Piv-1-O-烷基京尼平，所述烷氧化反应后还包括将所述10-O-Piv-1-O-烷基京尼平和甲醇钠溶液混合进行去保护反应，得到所述1-O-烷基京尼平。
优选的，所述低碳醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或多种。
优选的，所述原料A和低碳醇的摩尔比为(0.5～1.5):(2～4)。
优选的，所述原料A和路易斯酸催化剂的摩尔比为(0.5～1.5):(1～2)。
优选的，所述烷氧化反应的温度为-30～20℃，所述烷氧化反应在保护气氛中进行。
优选的，所述极性有机溶剂为二氯甲烷、甲苯和乙腈中的一种或多种。
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的1-O-烷基京尼平，所述1-O-烷基京尼平包括1R-O-烷基京尼平和1S-O-烷基京尼平，所述1R-O-烷基京尼平和1S-O-烷基京尼平的摩尔比为(98～100):(8～62)。
本发明提供了上述技术方案所述的1-O-烷基京尼平在制备治疗和/或预防神经性疾病药物中的应用。
本发明提供了一种1-O-烷基京尼平的制备方法，包括以下步骤：
将原料A、低碳醇、路易斯酸催化剂和极性有机溶剂混合进行烷氧化反应，得到1-O-烷基京尼平，所述原料A包括京尼平和/或10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平，所述10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平如式I所示：
Figure BDA0003301182990000031
本发明提供的制备方法，原料A为京尼平和/或10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平，京尼平结构中的C1位为-OH基团，10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平结构中的C1位为-O-NHCCl3，两者均为富电子的基团，利用路易斯酸作为催化剂，路易斯酸为缺电子催化剂，京尼平或10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平结构中的富电子的基团被路易斯酸催化剂夺取，使京尼平或10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平的C1位成碳正离子，与低碳醇进行烷氧化反应，得到1-O-烷基京尼平。且本发明通过路易斯酸催化原料A与低碳醇的烷氧化反应，在路易斯酸的催化作用下，C1位易形成呈平面状态的碳正离子(如式II所示)，ROH中的富电子基团可以从碳平面的上下两个方向进攻，若从上面进攻则形成R构型产物，从下面进攻形成S产物；由于空间位阻的作用，C1位的下面由于邻位作用不易进攻，上面易进攻形成R构型；在低温下受动力学效应明显更易形成R构型。由此，通过路易斯酸的催化以及邻位空间位阻效应，得到的1-O-烷基京尼平中1R-O-烷基京尼平构象占优势，神经保护活性更高。
Figure BDA0003301182990000041
本发明提供的制备方法工艺简单、流程便捷。
附图说明
图1为本发明实施例1～8制备的1-O-甲基京尼平的1H-NMR图谱；
图2为本发明实施例9和10制备的1-O-乙基京尼平的1H-NMR图谱；
图3为本发明实施例11制备的1-O-正丙基京尼平的1H-NMR图谱；
图4为本发明实施例12制备的1R-O-异丙基京尼平的1H-NMR图谱；
图5为本发明实施例12制备的1S-O-异丙基京尼平的1H-NMR图谱；
图6为本发明实施例13制备的1-O-正丁基京尼平的1H-NMR图谱；
图7为本发明实施例14制备的1R-O-叔丁基京尼平的1H-NMR图谱；
图8为本发明实施例15制备的10-O-Piv-1-O-甲基京尼平的1H-NMR图谱；
图9为本发明实施例16制备的10-O-Piv-1-O-乙基京尼平的1H-NMR图谱；
图10为本发明实施例17制备的10-O-Piv-1-O-正丙基京尼平的1H-NMR图谱；
图11为本发明实施例18制备的10-O-Piv-1R-O-异丙基京尼平的1H-NMR图谱；
图12为本发明实施例18制备的10-O-Piv-1S-O-异丙基京尼平的1H-NMR图谱；
图13为本发明实施例19制备的10-O-Piv-1-O-正丁基京尼平的1H-NMR图谱；
图14为本发明实施例15制备的10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平的1H-NMR图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种1-O-烷基京尼平的制备方法，包括以下步骤：
将原料A、低碳醇、路易斯酸催化剂和极性有机溶剂(以下称为第一极性有机溶剂)混合进行烷氧化反应，得到1-O-烷基京尼平，所述原料A包括京尼平和/或10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平，所述10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平如式I所示：
Figure BDA0003301182990000051
在本发明中，如无特殊说明，所用原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。
在本发明中，所述原料A包括京尼平和/或10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平，更优选包括京尼平或10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平。
在本发明中，所述10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平的制备方法优选包括以下步骤：
将式III所示结构的10-O-Piv-京尼平、三氯乙腈、缚酸剂(以下称为第一缚酸剂)和极性有机溶剂(以下称为第二极性有机溶剂)混合进行取代反应(以下称为第一取代反应)，得到所述10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平；
Figure BDA0003301182990000052
在本发明中，所述10-O-Piv-京尼平的制备方法优选包括以下步骤：
将京尼平、缚酸剂(以下称为第二缚酸剂)、新戊酰氯和极性有机溶剂(以下称为第三极性有机溶剂)混合进行取代反应(以下称为第二取代反应)，得到具有式III所示结构的10-O-Piv-京尼平；
在本发明中，所述第二缚酸剂优选为咪唑、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺和吡啶中的一种或多种。
在本发明中，所述京尼平和第二缚酸剂的摩尔比优选为(0.5～1.5):3，更优选为1:3。
在本发明中，所述京尼平和新戊酰氯的摩尔比优选为(1～2.5):(1～3)，更优选为(2～2.3):(2.2～2.5)。
在本发明中，所述第三极性有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、DMSO和三氯甲烷中的一种或多种，更优选为DMF。
在本发明中，所述京尼平的质量和所述第三极性有机溶剂的体积比优选为(0.05～0.2)g:5mL，更优选为0.1g:5mL。
在本发明中，所述京尼平、第二缚酸剂、新戊酰氯和第三极性有机溶剂混合的顺序优选为：将所述京尼平、第二缚酸剂和第三极性有机溶剂预混得到预混液后，将所述预混液和所述新戊酰氯终混。在本发明中，所述预混的温度优选为0～5℃，所述终混的温度优选为室温。
在本发明中，所述第二取代反应的温度优选为室温，所述第二取代反应的时间优选为8～10h，所述第二取代在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。在本发明中，所述第二取代反应优选在保护气氛中进行，所述保护气氛优选为惰性气体气氛，更优选为氮气气氛或惰性气体气氛。
所述第二取代反应后，本发明优选对所述第二取代反应后的第二取代反应液进行后处理，得到所述具有式式III所示结构的10-O-Piv-京尼平。
在本发明中，所述后处理优选包括：依次进行萃取、洗涤、浓缩和纯化。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为乙酸乙酯，所述第二取代反应液和所述萃取剂的体积比优选为1:1，在本发明中，所述萃取的次数优选为1～3次，更优选为3次。本发明通过萃取将所述目标产物10-O-Piv-京尼平萃取进入萃取剂相。
本发明将每次萃取的萃取剂相合并后对所述萃取剂相进行洗涤，在本发明中，所述洗涤包括依次进行饱和NH4Cl水溶液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤，在本发明中，所述萃取剂相和所述饱和NH4Cl水溶液的体积比优选为1:1，所述萃取剂相和所述饱和NaCl水溶液的体积比优选为1:1。本发明通过依次进行饱和NH4Cl水溶液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤除去萃取剂相中的水溶性杂质并调节所述萃取剂相的pH值至中性。
本发明优选附所述洗涤后的有机相进行浓缩，在本发明中，所述浓缩优选在真空条件下进行，本发明优选通过浓缩除去所述有机相中的部分溶剂。
本发明优选对所述浓缩后的有机相进行纯化，在本发明中，所述纯化优选采用快速柱色谱进行纯化，所述柱色谱用洗脱剂优选为己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，所述己烷和乙酸乙酯的体积比优选为5:1。
在本发明中，所述具有式式III所示结构的10-O-Piv-京尼平为无色油状物。
在本发明中，所述10-O-Piv-京尼平和三氯乙腈的摩尔比优选为(0.5～1.5):3，更优选为1:3。
在本发明中，所述第一缚酸剂优选包括碳酸钾，所述碳酸钾优选为无水碳酸钾。
在本发明中，所述第二缚酸剂优选还包括NaH，在本发明中，所述第一缚酸剂优选为碳酸钾和NaH时，所述碳酸钾和NaH的摩尔比优选为384:1。
在本发明中，所述10-O-Piv-京尼平和第一缚酸剂的摩尔比优选为(0.5～1.5):4，更优选为1:4。
在本发明中，所述第二极性有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、DMSO和二氯甲烷中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述10-O-Piv-京尼平的物质的量和所述第二极性有机溶剂的体积比优选为(0.5～2)mol:25L，更优选为1mol:25L。
在本发明中，所述10-O-Piv-京尼平、三氯乙腈、第一缚酸剂和第二极性有机溶剂混合的顺序优选为：将所述10-O-Piv-京尼平、三氯乙腈和第二极性有机溶剂预混，得到预混液后，将所述预混液和第一缚酸剂终混。
在本发明中，所述第一取代反应的温度优选为室温，所述第一取代反应的时间优选为10～12h。
在本发明中，所述第一取代反应的反应终点优选以TLC判定，在本发明的具体实施例中，当所述TLC试纸上10-O-Piv-京尼平原料点消失时，判定所述第一取代反应结束。
所述第一取代反应后，本发明优选对所述第一取代反应后的第一取代反应液进行后处理，得到所述具有式式I所示结构的10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平。
在本发明中，所述后处理优选包括依次进行：反应猝灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩和纯化。在本发明中，所述反应猝灭优选为所述第二取代反应液和水混合进行反应猝灭。在本发明中，所述第二取代反应液和水的体积比优选为1:1。
在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为二氯甲烷，在本发明中，所述萃取的次数优选为1～3次，更优选为3次。所述第二取代反应液和每次所述萃取剂的体积比优选为1:1。本发明通过萃取将所述目标产物述10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平萃取进入萃取剂相。
本发明将每次萃取的萃取剂相合并后对所述萃取剂相进行洗涤，在本发明中，所述洗涤包括依次进行饱和NH4Cl水溶液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤，在本发明中，所述萃取剂相和所述饱和NH4Cl水溶液的体积比优选为1:1，所述萃取剂相和所述饱和NaCl水溶液的体积比优选为1:1。本发明通过依次进行饱和NH4Cl水溶液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤除去萃取剂相中的水溶性杂质并调节所述萃取剂相的pH值至中性。
本发明优选附所述洗涤后的有机相进行干燥，在本发明中，所述干燥用干燥剂优选为无水硫酸钠。
本发明优选对所述干燥后的有机相进行浓缩，在本发明中，所述浓缩优选在真空条件下进行，本发明优选通过浓缩除去所述有机相中的部分溶剂。
本发明优选对所述浓缩后的有机相进行纯化，在本发明中，所述纯化优选采用硅胶层析柱进行纯化，所述硅胶层析柱用洗脱剂优选为己烷、乙酸乙酯和三乙胺的混合溶剂，所述己烷、乙酸乙酯和三乙胺的体积比优选为15:1:0.1。
在本发明中，所述10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平为无色油状物。
在本发明中，所述10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平如式I所示：
Figure BDA0003301182990000091
在本发明中，所述路易斯酸催化剂优选包括三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲硅酯、三氯化铝和三氟乙酸中的一种或多种，更优选包括三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲硅酯和三氯化铝中的一种或多种。在本发明的具体实施例中，当所述路易斯酸催化剂为固体时，本发明优选将固体形态的路易斯酸催化剂分批次加入。
在本发明中，所述原料A和路易斯酸催化剂的摩尔比优选为(0.5～1.5):(1～2)，更优选为(0.65～1.2):(1～2)。
在本发明中，所述低碳醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或多种，更优选包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。
在本发明中，所述第一极性有机溶剂为二氯甲烷、甲苯和乙腈中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述原料A的质量和所述第一极性有机溶剂的体积比优选为(0.1～0.5)g:10mL，更优选为(0.15～0.4)g:10mL。
在本发明中，所述混合优选还包括除水剂，所述除水剂优选为分子筛，所述分子筛的规格优选为
Figure BDA0003301182990000092
在本发明中，所述原料A的除水剂的质量比优选为(3.5～6):1更优选为4:1。本发明在路易斯酸催化时，易生成碳正离子，碳正离子极其活泼，遇水不稳定，与水反应生成原料。
在本发明中，所述烷氧化反应优选在无水条件下进行。
在本发明中，所述原料A、低碳醇、路易斯酸催化剂和第一极性有机溶剂混合的顺序优选为：将所述原料A、低碳醇和第一极性有机溶剂预混，得到预混液，在本发明中，当所述混合优选还包括除水剂时，所述预混预优选还包括除水剂。得到所述预混液后，本明发将所述路易斯酸催化剂滴加至所述预混液中，在本发明中，所述滴加的速度优选为0.03mL/min。在本发明的具体实施例中，当所述路易斯酸催化剂为固体时，本发明优选将固体形态的路易斯酸催化剂分批次加入。
在本发明中，所述烷氧化反应的温度为-30～20℃，更优选为-15～15℃。在本发明中，所述烷氧化反应的时间优选为7～12h，更优选为8～10h。在本发明中，所述烷氧化反应在保护气氛中进行，所述保护气氛优选为氮气气氛或惰性气体气氛，更优选为氮气气氛。
在本发明中，当所述原料A为京尼平时，所述烷氧化反应后，本发明优选对所述烷氧化反应后的烷氧化反应液进行后处理，得到所述1-O-烷基京尼平。
在本发明中，所述后处理优选包括依次进行：反应猝灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩和纯化。在本发明中，所述反应猝灭优选为所述烷氧化反应液和水混合进行反应猝灭。在本发明中，所述烷氧化反应液和水的体积比优选为1:1。
在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为二氯甲烷，在本发明中，所述萃取的次数优选为1～3次，更优选为3次。所述烷氧化反应液和每次所述萃取剂的体积比优选为1:1。本发明通过萃取将所述目标产物1-O-烷基京尼平萃取进入萃取剂相。
本发明将每次萃取的萃取剂相合并后对所述萃取剂相进行洗涤，在本发明中，所述洗涤包括依次进行饱和NH4Cl水溶液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤，在本发明中，所述萃取剂相和所述饱和NH4Cl水溶液的体积比优选为1:1，所述萃取剂相和所述饱和NaCl水溶液的体积比优选为1:1。本发明通过依次进行饱和NH4Cl水溶液洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤除去萃取剂相中的水溶性杂质并调节所述萃取剂相的pH值至中性。
本发明优选附所述洗涤后的有机相进行干燥，在本发明中，所述干燥用干燥剂优选为无水硫酸钠。
本发明优选对所述干燥后的有机相进行浓缩，在本发明中，所述浓缩优选在真空条件下进行，本发明优选通过浓缩除去所述有机相中的部分溶剂。
本发明优选对所述浓缩后的有机相进行纯化，在本发明中，所述纯化优选采用硅胶层析柱进行纯化，所述硅胶层析柱用洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:3。
在本发明中，当所述原料A优选为10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平时，所述烷氧化反应得到10-O-Piv-1-O-烷基京尼平，所述烷氧化反应后还包括将所述10-O-Piv-1-O-烷基京尼平和甲醇钠溶液混合进行去保护反应，得到所述1-O-烷基京尼平。
在本发明中，所述甲醇钠溶液优选为甲醇钠的甲醇溶液，在本发明的具体实施例中，所述甲醇钠溶液的摩尔浓度优选为0.1～0.3mmol/mL，更优选为0.2mmol/mL。
在本发明中，所述甲醇钠溶液的制备方法优选包括以下步骤：将所述钠和无水甲醇混合直至所述钠消失，得到所述甲醇钠溶液。在本发明中，所述钠的质量和无水甲醇的体积比优选为(0.1～0.3)g:50mL。
在本发明中，所述10-O-Piv-1-O-烷基京尼平和所述甲醇钠的摩尔比优选为(0.5～3):5，更优选为1:5。
在本发明中，所述去保护反应的温度优选为室温，所述去保护反应的反应终点优选以TLC判定。
去保护反应后，本发明优选对所述去保护反应后的去保护反应液进行后处理，得到所述1-O-烷基京尼平。在本发明中，所述后处理优选包括：依次进行钠离子交换、固液分离、洗涤、去除溶剂和干燥。本发明优选将所述去保护反应液和强酸性阳离子交换树脂混合进行钠离子交换，所述10-O-Piv-1-O-烷基京尼平的所述强酸性阳离子交换树脂的质量比优选为1:1。在本发明中，所述钠离子交换的温度优选为室温，所述钠离子交换优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。在本发明中，当所述去保护反应液通过钠离子交换至反应液的pH值为中性后，本发明优选对所述成中性的去保护反应液固液分离去除交换后的树脂得到中性滤液。本发明优选采用无水甲醇洗涤所述交换后的树脂，并将所述中性滤液和洗涤液合并后去除溶剂，在本发明中，所述去除溶剂的方式优选为蒸发，在本发明中，所述蒸发优选采用旋转蒸发仪进行。在本发发明中，所述干燥的温度优选为室温，所述干燥优选为真空干燥。
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的1-O-烷基京尼平，所述1-O-烷基京尼平包括1R-O-烷基京尼平和1S-O-烷基京尼平，所述1R-O-烷基京尼平和1S-O-烷基京尼平的摩尔比为(98～100):(8～62)。
在本发明中，所述1R-O-烷基京尼平和1S-O-烷基京尼平的摩尔比优选为100:(8～31)。
在本发明中，所述1-O-烷基京尼平的结构式如式IV所示：
Figure BDA0003301182990000121
R为烷基。
在本发明中，所述式III中R优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
本发明提供了上述技术方案所述的1-O-烷基京尼平在制备治疗和/或预防神经性疾病药物中的应用。
本发明提供的1-O-烷基京尼平中1R-O-烷基京尼平构象占优势，相较于1-O-烷基京尼平外消旋体，本发明提供的1-O-烷基京尼平神经保护活性更高，应用于治疗和/或预防神经性疾病药物中具有更好的疗效。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在50mL圆底烧瓶中依次加入京尼平0.2g(0.88mmol)，甲醇(2.65mmol)、
Figure BDA0003301182990000122
分子筛(0.05g)和10mL DMC，在氮气保护下在反应体系中缓慢滴加(假滴速度为0.5mL/min)三氟化硼乙醚(0.15mL，1.33mmol)，在-30℃条件下，反应8h小时后将反应体系倾入到50mL冰水中淬灭，采用二氯甲烷萃取3次，每一次二氯甲烷的用量为50ml)，合并3次萃取后的有机相用100mL饱和食盐水洗涤至中性，用无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，经硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合溶剂，两者体积比为1:3)纯化得淡黄色油状物，即为1-O-甲基京尼平，核磁图谱如图1所示。
实施例2～14
实施例1～14实施过程与实施例1相同，实施例1～14使用的反应原料、反应温度、极性有机溶剂的种类列于表1中，实施例1～14得到的1-O-烷基京尼平的分离产率、1S-O-烷基京尼平和1R-O-烷基京尼平的摩尔比(c1H-NMR确定)列于表1中。
实施例1～14中的反应方程式如式V所示：
Figure BDA0003301182990000131
表1实施例1～14的反应条件参数和结果
Figure BDA0003301182990000132
Figure BDA0003301182990000141
实施例1～8制备的1-O-甲基京尼平的1H-NMR为：
1-O-甲基京尼平:1H-NMR(CDCl3)δ:2.05-2.26(2H,m),2.59-2.63(2H,m),2.74-2.92(2H,m),3.04-3.23(2H,m),3.43(3H,s),3.59(3H,s),3.73(3H,s),4.19(1H,d,J＝13.2Hz),4.25(2H,s),4.26(1H,d,J＝13.2Hz),4.49(1H,d,J＝8.0Hz),5.07(1H,d,J＝3.2Hz),5.80(1H,s),5.84(1H,s),7.46(1H,s),7.52(1H,s)。
实施9和10制备的1-O-乙基京尼平的1H-NMR为：
1-O-乙基京尼平:1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J＝7.0Hz),1.28(3H,t,J＝7.0Hz),2.06-2.10(1H,m),2.22-2.26(1H,m),2.57-2.91(4H,m),3.09-3.23(2H,m),3.65(2H,t,J＝7.2Hz),3.72(3H,s),3.73(3H,s),4.05(2H,t,J＝7.2Hz),4.15(1H,d,J＝13.2Hz),4.25(1H,d,J＝13.2Hz),4.26(2H,s),4.55(1H,d,J＝8.7Hz),5.11(1H,d,J＝3.2Hz),5.75(1H,s),5.84(1H,s),7.45(1H,s),7.52(1H,s)。
实施11制备的1-O-正丙基京尼平的1H-NMR为：
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J＝7.4Hz),0.96(3H,t,J＝7.4Hz),1.57(2H,sext.,J＝7.4Hz),1.67(2H,sext.,J＝7.4Hz),2.04-2.10(1H,m),2.22-2.28(1H,m),2.50-2.62(1H,m),2.72-2.78(1H,m),2.86-2.92(1H,m),3.08-3.10(1H,m),3.15-3.22(1H,m),3.51(2H,t,J＝7.4Hz),3.54(2H,t,J＝7.4Hz),3.72(3H,s),3.73(3H,s),4.18(1H,d,J＝13.2Hz),4.22(1H,d,J＝13.2Hz),4.23(2H,s),4.54(1H,d,J＝8.4Hz),5.10(1H,d,J＝3.2Hz),5.76(1H,s),5.83(1H,s),7.45(1H,s),7.52(1H,s).
实施例12制备的1-O-异丙基京尼平的1H-NMR为：
1S-O-异丙基京尼平:1H-NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,d,J＝6.4Hz),1.21(3H,d,J＝6.4),2.21-2.27(1H,m),2.32(1H,t,J＝5.8Hz),2.68-2.75(1H,m),3.09(1H,d,J＝8.4Hz),3.18-3.24(1H,m),3.7(3H,s),3.98-4.04(1H,m),4.18(1H,d,J＝12.8Hz),4.24(1H,d,J＝12.8Hz),5.13(1H,d,J＝2.8Hz),5.72(1H,s),7.44(1H,s)。
1R-O-异丙基京尼平:1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,d,J＝6.4Hz,),1.29(3H,d,J＝6.4Hz),2.03-2.10(1H,m),2.40(1H,t,J＝5.8Hz),2.58(1m,t,J＝8.2Hz),2.84-2.91(1H,m),3.20(1m,q,J＝8.8Hz),3.72(3H,s),4.07-4.13(1H,m),4.27(2H,s),4.60(1H,d,J＝8.4Hz),5.81(1H,s),7.51(1H,s)。
实施例13制备的1-O-正丁基京尼平的1H-NMR为：
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89-0.94(6H,m),1.31-1.41(4H,m),1.51-1.69(4H,m),2.01-2.04(1H,m),2.07-2.10(1H,m),2.21-2.26(1H,m),2.58(1H,t,J＝8.0Hz),2.69-2.77(1H,m),2.83-2.91(1H,m),3.09-3.14(1H,m),3.17-3.23(1H,m),3.45-3.48(1H,m),3.53-3.58(1H,m),3.70-3.71(5H,m),3.93-4.01(1H,m),4.24(2H,s),4.51(1H,d,J＝8.4Hz),5.07(1H,d,J＝2.7Hz),5.74(1H,s),5.82(1H,s),7.44(1H,s),7.50(1H,s)。
实施例14制备的1R-O-叔丁基京尼平的1H-NMR为：
1R-O-叔丁基京尼平:1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(9H,s,C(CH3)3),2.05-2.11(1H,m),2.32(1H,s),2.58(1m,t,J＝8.2Hz),2.84-2.90(1H,m),3.19(1m,q,J＝8.4Hz),3.72(3H,s),4.07-4.13(1H,m),4.28(2H,s),4.73(1H,d,J＝8.4Hz),5.80(1H,s),7.50(1H,s)。
由表1可以得出，当底物和极性有机溶剂相同时，在不同温度下进行烷氧化反应，随着温度升高产率逐渐增加，有利于1R-O-烷基京尼平的获得；当控制底物和温度相同，溶剂不同时，同样有利于1R-O-烷基京尼平的获得；当温度、溶剂相同，用不同底物醇时，同样有利于1R-O-烷基京尼平的获得。综上，京尼平在路易斯酸催化下直接与低碳醇进行烷氧化反应，有利于1R-O-烷基京尼平的获得。
实施例15
在0℃下，用电子天平分别称取京尼平(500mg，2.21mmol)和咪唑(0.45g，6.63mmol)，倒入100mL蒸馏瓶中，并加DMF(25mL)溶解，向混合物中加入新戊酰氯(0.3mL，2.43mmol)，并将反应在氮气气球下于室温搅拌8小时。然后将反应混合物用EtOAc萃取3次合并有机相后，依次用饱和NH4Cl水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，将洗涤后的有机相真空浓缩，并通过快速柱色谱(洗脱液为己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，两者的体积比为5:1)纯化，得到目标化合物10-O-新戊酰基京尼平，为无色油状物。
10-O-新戊酰基京尼平：1H NMR(CDCl3)δ:1.21(9H，s)，2.01-2.08(1H，m)，2.44(1H，t，J＝8.4Hz)，2.86-2.92(1H，m)，3.18(1H，q，J＝8.8Hz)，3.71(3H，s)，4.67(1H，d，J＝13.6Hz)，4.77-4.80(1H，m)，4.89-4.90(1H，m)，4.95(1H，d，J＝13.6Hz)，5.91(1H，s)，7.51(1H，s)。
制备10-O-新戊酰基京尼平反应方程如式VI：
Figure BDA0003301182990000161
将10-O-Piv-京尼平(4.0mmol)、三氯乙腈(12.0mmol)和20mL的二氯甲烷置于100mL圆底烧瓶中，后缓慢加入无水碳酸钾(16.0mol)和少量NaH(1mg)，反应10h后，TLC显示反应完全。将体系倾入到50mL水中淬灭，用二氯甲烷萃取(150mL，分三次萃取)，合并后的有机相用饱和氯化钠水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，经硅层析胶柱(洗脱液为己烷、乙酸乙酯和三乙胺的混合溶剂，三者的体积比为15:1:0.1)纯化，得到目标化合物10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平，为无色油状物。反应方程式下如式VII：
Figure BDA0003301182990000171
将10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平(2.21mmol)，溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入
Figure BDA0003301182990000172
MS(0.05g)，最后向混合物中缓慢加入BF3.Et2O(0.11mL，0.96mmol)，将反应在氮气气球下搅拌12小时。然后将反应混合物用二氯甲烷萃取3次合并萃取剂相，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，将洗涤后的有机相真空浓缩，并通过快速柱色谱(洗脱剂为己烷和乙酸乙酯的混合溶剂，两者体积比为8:1)纯化，得到目标化合物10-O-Piv-1-O-烷基京尼平，为无色油状物。反应方程式如式VIII：
Figure BDA0003301182990000173
在250mL的干燥圆底烧瓶中加入金属Na 0.23g(10mmol)和50mL无水甲醇，室温下搅拌直到金属Na消失，得到CH3ONa的甲醇溶液。将10-O-Piv-1-O-烷基京尼平(2.0mmol)加入CH3ONa的甲醇溶液进行去保护反应，所得澄清溶液在室温下继续搅拌，直到TLC显示完全反应。
向去保护反应液中加入2.0g干燥的强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌直到体系的pH＝7。抽滤除去树脂，用100mL无水甲醇洗涤树脂，将滤液和洗涤液合并后在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，残余物在真空油泵上室温干燥得到产物1-O-烷基京尼平。反应方程式如式IX：
Figure BDA0003301182990000181
实施例16～18
实施例16～18实施过程与实施例15相同，实施例15～18使用的反应原料、反应温度、极性有机溶剂的种类列于表4中，实施例15～18得到的1-O-烷基京尼平的分离产率、1S-O-烷基京尼平和1R-O-烷基京尼平的摩尔比(c1H-NMR确定)列于表2中。
表2实施例15～18的反应条件参数和结果
Figure BDA0003301182990000182
由表2可以得出，以10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平为反应原料，在不同底物醇，相同温度和相同底物下进行反应，结果有利于1R-O-烷基京尼平的获得。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种1-O-烷基京尼平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将原料A、低碳醇、路易斯酸催化剂和极性有机溶剂混合进行烷氧化反应，所述烷氧化反应得到10-O-Piv-1-O-烷基京尼平，所述烷氧化反应后还包括将所述10-O-Piv-1-O-烷基京尼平和甲醇钠溶液混合进行去保护反应，得到1-O-烷基京尼平，所述原料A为10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平；所述低碳醇为甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇；所述10-O-Piv-1-O-NHCCl3京尼平如式I所示：
Figure FDA0004069117980000011
所述烷氧化反应的温度为0～室温，所述极性有机溶剂为二氯甲烷、甲苯和乙腈中的一种或多种；
所述1-O-烷基京尼平包括1R-O-烷基京尼平和1S-O-烷基京尼平，所述1R-O-烷基京尼平和1S-O-烷基京尼平的摩尔比为(98～100):(8～62)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸催化剂包括三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲硅酯、三氯化铝和三氟乙酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烷氧化反应在保护气氛中进行。
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