CN107573392B - 一类糖基取代的京尼平衍生物及其制备和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类糖基取代的京尼平衍生物(I)及其制备方法和作为农药的应用。本发明通式(Ia和Ib)中的部分化合物对烟草花叶病毒的抑制率超过商品化品种病毒唑，与宁南霉素接近。此外，本发明通式(Ia和Ib)中的部分化合物对常见的14种植物致病菌具有优异的杀菌活性，可有效防治多种作物的真菌细菌病害。本发明通式(Ia和Ib)中的部分化合物对常见的4种鳞翅目害虫(小菜蛾、黏虫、玉米螟和棉铃虫)具有优异的杀虫活性，可有效防治多种作物的鳞翅目虫害。

Description

一类糖基取代的京尼平衍生物及其制备和应用

技术领域

本发明涉及一类糖基取代的京尼平衍生物及其制备方法和作为农药的应用。

背景技术

植物源农药是指利用对其它植物的病虫害有毒的植物或其有效成分制成的农药(广东化工，2013，40，68-69)。植物源农药与传统化学合成农药相比具有明显的优势：(1)一般植物源农药在环境中较易降解；(2)具有靶标专一性，使用后对人畜和非靶标生物相对安全；(3)活性成分较多、作用方式独特，害虫难以产生抗药性；(4)某些植物源农药的作用方式是非毒杀性的，方式包括引诱、驱避、拒食、绝育、调节生长发育等，比化学合成农药的作用方式更为广泛。正是由于以上的优势，植物源农药越来越受到人们的关注，现已成为绿色生物源农药的首选。我国植物源农药的开发研究已经取得较大进步，但还是有很多问题存在，主要是： (1)直接利用多；(2)成本较高，作用缓慢，田间持效期短，往往要重复用药或与其他合成农药混用才能达到预期防治目的；(3)药物稳定性差；(4)采集植物和环境保护有一定的矛盾。

为了克服这些问题，国外在以植物源活性物质作为先导结构进行合成或修饰方面取得成功(现代农药，2009，8，1-3)。1950年英国罗塞姆斯特(Rothamsted)研发中心以天然除虫菊素为先导合成出光稳定性拟除虫菊酯。先正达(Syngenta)公司在Jeelotti’s Hill研究部对700余个 Strubilurin A的修饰物进行比较，详细观察各自的光感性、挥发性、亲脂性及活性等，发现了嘧菌酯(azoxystrubin)，并成为这一系列的第一个商品化的产品，形成杀菌剂研究的一个历史性的突破。但是我国有关研究单位和众多科技工作者在这方面的研究较少，仅在一些高等院校有所报道。

植物病毒病是一种非常严重的植物病害，是世界性难题。其中，烟草花叶病毒(TMV)是研究最为深入的一种植物病毒。TMV能对多种作物造成危害，据统计，它能侵染36种植物，约400种个体，包括烟草、番茄、辣椒、黄瓜和许多观赏花卉等，造成5％到90％不等的损失(APS Press：St.Paul，MN，1998：417-427)。

病毒唑(ribavirin)，作为一种比较成功的植物病毒抑制剂，被广泛的用于防治TMV造成的病害。但是，该药物在500μg/mL浓度下的抑制率不到50％。宁南霉素(ningnanmycin)是目前防效最好的植物病毒抑制剂，但其仅有预防效果，治疗效果差。在开发高效的病毒抑制剂过程中，多种结构的化合物也被发现具有一定的植物病毒抑制效果，例如噻二唑，三唑化合物，氰基丙烯酸，吡唑类化合物，N-(吡啶-5)-N′-苯基脲类化合物，α-氨基膦酸酯，含有菲环结构的化合物以及其他一些天然产物(J.Agric.Food Chem.，2014，62，1233-1239)。但是到目前为止，一旦植物感染烟草花叶病毒，仍没有一种化学农药能够彻底将其治愈。因此，开发更加实用高效的植物病毒抑制剂仍是一项非常艰巨的任务(Curr.Opin.Biotech.，2005，16， 118-122)。

2013年，肖启明等采用半叶枯斑法和烟草病害分级标准，对抗TMV的活性植物进行筛选(中国烟草科学，2013，34，89-92)，系统测定了艾蒿、板蓝根、柴胡等24种植物的粗提取物对TMV的抑制效果，包括体外钝化TMV作用、抑制TMV初侵染；并采用盆栽法，研究植物粗提取物对烟草花叶病的保护和治疗作用等。试验表明，银杏、栀子、商陆、赤芍植物粗提取物的综合防治效果较好，有进一步开发和利用的前景。

环烯醚萜(iridoid)类成分为栀子属植物的特征性成分(中草药，2010，41，148-153)。栀子环烯醚苷类占栀子果实的3％-7％，主要富集于种仁中(药物分析杂志，2014，34，607-614)。目前已经成功分离并鉴定出几十种栀子环烯醚苷化合物，包含京尼平苷(geniposide)，羟异栀子苷 (gardenoside)，京尼平(genipin)，栀子酮苷(gardoside)，京尼平龙胆二糖苷(genipin l-gentiobioside)，鸡屎藤次苷甲酯(scandoside methylester)，海杧果醛(cerbinal)，车叶草苷 (asperuloside)，shizhiside，ixoroside等，其中京尼平苷占栀子环烯醚苷的70％以上。国内外研究表明，栀子环烯醚萜苷是栀子的主要疗效成分，具有护肝、利胆、降压、镇静、止血、消炎、抗肿瘤、抗辐射等作用，在临床中被广泛使用(中国野生植物资源，2011，30，1-5)。王有年(农学学报，2013，3，11-14)等采用活性跟踪法，对生栀子中的杀螨活性成分进行研究，发现京尼平苷对朱砂叶螨具有触杀活性，LC₅₀值为2.69mg/mL。

发明内容

本发明的目的是提供一种糖基取代的1-京尼平和7-京尼平类新化合物及其制备和应用。与已报道化合物相比，该类化合物具有结构新颖、生物活性范围广、活性高等优点。

本发明的糖基取代的1-京尼平和7-京尼平类新化合物，其特征在于它具有如下通式(I) 所示结构具体包括(I-a)和(I-b)两种形式：

R¹代表β-D-半乳糖苷、α-D-甘露糖苷、β-D-木糖苷、β-D-葡萄糖醛酸甲酯苷、α-L-鼠李糖苷、β-D-麦芽糖苷、N-三氟乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷、α-L-阿拉伯糖苷、β-D-氨基葡萄糖苷。

R²代表β-D-葡萄糖苷、β-D-半乳糖苷、α-D-甘露糖苷、β-D-木糖苷、β-D-葡萄糖醛酸甲酯苷、α-L-鼠李糖苷、β-D-麦芽糖苷、N-三氟乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷、2-α-L-鼠李糖基-α-L- 鼠李糖苷。

所述的糖基取代的1-京尼平(I-a)可以按如下方法制备(方法一)：乙酰糖基三氯乙酰亚胺酯 (2)与1-羟基京尼平(4)在无水二氯甲烷中，氩气保护下室温搅拌。接着将反应降温至-30℃，加入三氟化硼乙醚反应。然后将温度升至室温继续反应，得到化合物3。接着，化合物3与甲醇钠在甲醇溶剂中反应脱乙酰基保护，得到产物(I-a)。

方法一：

所述的糖基取代的7-京尼平(I-b)可以按如下方法制备(方法二)：乙酰糖基三氯乙酰亚胺酯 (2)与7-羟基京尼平(4)在无水二氯甲烷中，氩气保护下室温搅拌。接着将反应降温至-30℃，加入三氟化硼乙醚反应。然后将温度升至室温继续反应，得到化合物5。接着，化合物5与甲醇钠在甲醇溶剂中反应脱乙酰基保护，得到化合物6。接着化合物6与TBAF的THF溶液反应脱硅基保护，得到产物(I-b)。

方法二：

本发明通式(Ia和Ib)中的部分化合物对烟草花叶病毒的抑制率高达35％以上，超过商品化品种病毒唑，可有效防治烟草、辣椒、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。

本发明通式(Ib)中的化合物I-b-3对烟草花叶病毒的抑制率高于商品化品种病毒唑，其体外抑制活性与宁南霉素接近，有作为抗烟草花叶病毒前体药物开发的巨大前景。

本发明通式(Ia和Ib)中的部分化合物对常见的14种植物致病菌具有优异的杀菌活性，可有效防治多种作物的真菌细菌病害。

本发明通式(Ia和Ib)中的化合物I-a-5、I-b-4在50mg/kg的浓度对油菜菌核病的抑制率均高于70％，超过商品化品种百菌清的抑制活性(小于50％)。

本发明通式(Ia和Ib)中的化合物I-a-1、I-a-4、I-a-6、I-a-8、I-a-9、I-b-2、I-b-3、I-b-6在 50mg/kg的浓度对小麦纹枯病的抑制率均高于70％，表现出作为抗小麦纹枯病前体药物的前景。

本发明通式(Ia和Ib)中的部分化合物对常见的4种鳞翅目害虫(小菜蛾、黏虫、玉米螟和棉铃虫)具有优异的杀虫活性，可有效防治多种作物的鳞翅目虫害。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步说明本发明，下述的实施例中，熔点未经校正，收率未经优化。

实施例1：I-a-1～I-a-9的合成

1-羟基京尼平的合成(1)：于100mL圆底烧瓶中加入京尼平(500mg，2.21mmol)，吡啶 (0.267mL，3.315mmol)以及二氯甲烷(22mL)。在氩气保护下将反应降温至0℃，滴加特戊酰氯(0.299mL，2.431mmol)，滴加完毕后反应升至升温搅拌过夜。反应完成后，向有机相中加入饱和氯化铵淬灭反应，有机相分别用5％硫酸铜水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得551mg灰色固体，收率80％。

目标化合物(I-a-1)：于100mL史莱克瓶中分别加入糖基三氯乙酰亚胺酯(2，1mmol)、1- 羟基京尼平(1，1mmol)以及无水二氯甲烷，加入两勺活化的

分子筛粉末，氩气保护下室温搅拌0.5h。接着将反应降温至-30℃，滴加三氟化硼乙醚(0.5mmol)，反应3h，然后将温度升至室温继续反应0.5h。待反应完毕，加入几滴三乙胺淬灭反应，用硅藻土过滤反应体系，滤液浓缩。柱层析得到相应产物(3)，产率30-95％。于25mL圆底烧瓶中分别加入京尼平糖苷(3)，无水甲醇以及0.5M甲醇钠的甲醇溶液，50℃反应至原料反应完全。加入阳离子交换树脂，将反应液调至中性，过滤，脱溶，柱层析得产物(I-a-1)，产率55％，白色固体，熔点55-57℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，5.79(s，1H)，5.19(d，J＝7.5 Hz，1H)，4.67(d，J＝7.5Hz，1H)，4.34-4.18(m，2H)，3.84(dd，J＝3.3，1.1Hz，1H)，3.75-3.72(m， 1H)，3.72-3.68(m，3H)，3.59-3.47(m，2H)，3.19(q，J＝7.9Hz，1H)，2.82(dd，J＝16.5，8.5Hz， 1H)，2.76(t，J＝7.8Hz，1H)，2.09(ddt，J＝16.4，7.7，2.3Hz，1H).¹³C NMR(100MHz，MeOD)δ 169.5，153.4，144.8，128.4，112.6，100.8，98.1，77.2，74.7，72.1，70.3，62.6，61.4，51.7，47.0，39.7， 36.5.HRMS for C₁₇H₂₄NaO₁₀[M+Na]⁺411.1262，found411.1262.

目标化合物I-a-2～I-a-9可参照I-a-1合成。

目标化合物I-a-2：产率71％，白色固体，熔点61-63℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.50 (d，J＝1.2Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.04(d，J＝1.8Hz，1H)，4.99(d，J＝7.2Hz，1H)，4.26-4.12(m， 4H)，3.88-3.84(m，2H)，3.83-3.73(m，2H)，3.71(s，4H)，3.70-3.69(m，1H)，3.18(q，J＝7.6Hz， 1H)，2.82(dd，J＝16.5，8.5Hz，1H)，2.75(t，J＝7.5Hz，1H)，2.17-2.07(m，1H).¹³C NMR(100 MHz，MeOD)δ169.5，153.8，144.4，129.1，112.2，103.5，102.4，75.5，72.4，72.0，68.2，62.7，61.3， 51.7，47.5，39.6，36.6.HRMS for C₁₇H₂₄NaO₁₀[M+Na]⁺411.1262，found 411.1263.

目标化合物I-a-3：产率92％，白色固体，熔点70-72℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.52 (d，J＝1.3Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.00(d，J＝8.0Hz，1H)，4.65(d，J＝7.6Hz，1H)，4.33-4.16(m， 2H)，3.85(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.50(ddd，J＝10.2，8.6，5.3Hz，1H)，3.34(t，J＝ 9.0Hz，1H)，3.26-3.13(m，3H)，2.84(dd，J＝16.5，8.3Hz，1H)，2.70(t，J＝7.7Hz，1H)，2.06(ddt， J＝16.8，8.8，2.9Hz，1H).¹³C NMR(100MHz，MeOD)δ169.4，153.3，144.9，128.5，112.5，101.2， 98.6，77.6，74.6，71.0，67.2，61.5，51.8，46.7，39.8，36.9.HRMS for C₁₆H₂₆NO₉[M+NH₄]⁺376.1602， found 390.1597.

目标化合物I-a-4：产率25％，白色固体，熔点51-53℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.51 (d，J＝1.2Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.04(d，J＝7.6Hz，1H)，4.77(d，J＝7.9Hz，1H)，4.34-4.15(m， 2H)，3.88(d，J＝9.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，3.54(t，J＝9.4Hz，1H)，3.41(t，J＝9.1Hz， 1H)，3.31-3.25(m，1H)，3.19(q，J＝8.1Hz，1H)，2.82(dd，J＝16.3，8.3Hz，1H)，2.75(t，J＝7.7Hz， 1H)，2.08(dd，J＝16.4，7.7Hz，1H).¹³C NMR(100MHz，MeOD)δ171.0，169.4，153.1，144.7， 128.7，112.7，100.7，98.5，77.1，77.0，74.4，73.1，61.4，52.9，51.8，46.9，39.7，36.5.HRMS for C₁₈H₂₈NO₁₁[M+NH₄]⁺434.1657，found 434.1653.

目标化合物I-a-5：产率77％，白色固体，熔点58-60℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.51 (d，J＝1.2Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.17(d，J＝1.8Hz，1H)，5.03(d，J＝7.0Hz，1H)，4.31-4.13(m， 2H)，3.83(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.65(dd，J＝9.2，3.4Hz，1H)，3.52-3.38(m，2H)， 3.19(q，J＝7.4Hz，1H)，2.82(dd，J＝16.4，8.3Hz，1H)，2.73(t，J＝7.4Hz，1H)，2.12(ddt，J＝16.5， 7.2，2.2Hz，1H)，1.25(d，J＝5.9Hz，3H).¹³C NMR(100MHz，MeOD)δ169.3，153.2，144.4， 129.0，112.9，98.3，96.62，73.6，72.1，72.0，71.2，61.3，51.8，47.1，39.6，36.8，18.1.HRMS for C₁₇H₂₈NO₉[M+NH₄]⁺390.1759，found 390.1760.

目标化合物I-a-6：产率69％，白色固体，熔点147-149℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.51(d，J＝1.2Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.19-5.12(m，2H)，4.73(d，J＝7.9Hz，1H)，4.38-4.12(m， 2H)，3.92-3.78(m，3H)，3.71(s，3H)，3.66(dt，J＝7.0，2.6Hz，2H)，3.64-3.57(m，2H)，3.54(d，J＝ 9.1Hz，1H)，3.44(dd，J＝10.0，4.3Hz，1H)，3.42-3.37(m，1H)，3.29-3.23(m，2H)，3.19(q，J＝7.8 Hz，1H)，2.83(dd，J＝16.5，8.5Hz，1H)，2.72(t，J＝7.8Hz，1H)，2.09(dd，J＝16.7，7.6Hz，1H). ¹³C NMR(100MHz，MeOD)δ169.5，153.3，144.8，128.2，112.6，102.9，100.3，98.3，81.1，77.6， 77.0，75.0，74.8，74.4，74.1，71.5，62.7，62.0，61.4，51.7，47.0，39.7，36.6.HRMS for C₂₃H₃₅O₁₅ [M+H]⁺551.1970，found 551.1965.

目标化合物I-a-7：产率59％，白色固体，熔点200-202℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.40(d，J＝1.2Hz，1H)，5.73(q，J＝1.9Hz，1H)，5.34(d，J＝5.4Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.30-4.10 (m，2H)，3.90(d，J＝11.7Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.68(s，3H)，3.66(d，J＝3.9Hz，1H)，3.59(dt，J＝ 10.5，4.0Hz，1H)，3.42-3.32(m，2H)，3.15(q，J＝7.3Hz，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.76(dd，J＝ 16.8，8.1Hz，1H)，2.14(ddt，J＝16.5，5.0，2.4Hz，1H).¹³C NMR(100MHz，MeOD)δ167.9，158.0 (q，J＝37.0Hz)，151.3，142.4，126.9，116.2(q，J＝287.2Hz)，111.7，96.8，95.4，77.1，73.3，70.7， 61.3，59.5，56.1，50.3，46.5，37.9，33.6.HRMS forC₁₉H₂₈F₃N₂O₁₀[M+NH₄]⁺501.1691，found 501.1687.

目标化合物I-a-8：产率80％，白色固体，熔点80-81℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.52 (d，J＝1.2Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.32(d，J＝1.4Hz，1H)，5.00(d，J＝7.9Hz，1H)，4.36-4.19(m，2H)，4.06(dd，J＝3.2，1.4Hz，1H)，3.95(td，J＝5.6，3.2Hz，1H)，3.90(dd，J＝5.9，3.2Hz，1H)， 3.76-3.69(m，4H)，3.63(dd，J＝11.9，5.4Hz，1H)，3.17(q，J＝7.5Hz，1H)，2.83(dd，J＝16.5，8.5 Hz，1H)，2.67(t，J＝7.5Hz，1H)，2.07(ddq，J＝16.3，8.1，2.3Hz，1H).¹³CNMR(100MHz，MeOD) δ169.5，153.4，145.0，128.5，112.6，106.3，97.9，87.0，83.5，78.8，63.0，61.4，51.8，46.9，39.8，37.0. HRMS for C₁₆H₂₆NO₉[M+NH₄]⁺376.1602，found376.1598.

目标化合物I-a-9：产率24％，灰色固体，熔点75-77℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.52 (d，J＝1.2Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.19(d，J＝7.5Hz，1H)，4.75(d，J＝8.2Hz，1H)，4.35-4.15(m， 2H)，3.87(dd，J＝12.0，1.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.69-3.63(m，1H)，3.34(d，J＝12.2Hz，2H)， 3.29(s，1H)，3.20(qd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，2.90-2.78(m，1H)，2.75(t，J＝7.6Hz，1H)，2.69(dd，J ＝9.5，8.1Hz，1H)，2.11(ddt，J＝16.6，7.8，2.4Hz，1H).¹³C NMR(100MHz，MeOD)δ169.4， 153.1，144.6，128.5，112.8，100.2，98.5，78.8，76.9，71.7，62.6，61.4，58.1，51.8，47.0，39.7，36.5. HRMS for C₁₇H₂₆NO₉[M+H]⁺388.1602，found 388.1608.

表1 化合物I-a结构列表

实施例2：I-b-1～I-b-9的合成

7-羟基京尼平的合成(4)：在100mL圆底烧瓶中加入京尼平(1.13g，5mmol)，硝酸银(2.12 g，12.5mmol)以及30mL溶剂N，N-二甲基甲酰胺，0℃搅拌下缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.88g，12.5mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应完毕，将反应体系过滤，滤液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙醚萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤脱溶，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1-5∶1)分别得单取代产物334.5mg无色油状物和双取代产物1.5g无色油状物，总收率86％。在100mL圆底烧瓶中，将单取代京尼平(1.49g，3.28 mmol)溶解在20mL乙醇中，加入82.5mg对甲苯磺酸吡啶盐，于室温下反应两天。待反应完毕，将其将至0℃，加入少量饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。旋转蒸发除去乙醇，剩余液体用乙醚萃取三次，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤脱溶，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得无色油状物7-羟基京尼平，收率定量。

目标化合物(I-b-1)：于100mL史莱克瓶中分别加入糖基三氯乙酰亚胺酯(2，1mmol)，7- 羟基京尼平(4，1mmol)以及无水二氯甲烷，加入两勺活化的

分子筛粉末，氩气保护下室温搅拌0.5h。接着将反应降温至-30℃，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.5mmol)，反应3h，然后将温度升至室温继续反应0.5h。待反应完毕，加入几滴三乙胺淬灭反应，用硅藻土过滤反应体系，滤液浓缩。柱层析得到相应产物(5)，产率23-85％。将乙酰糖基京尼平溶于无水甲醇中，室温下加入0.05M甲醇钠的甲醇溶液，反应至原料消失。待反应完毕，加入阳离子交换树脂，将反应液调至中性，过滤脱溶。将产物溶于无水四氢呋喃中，加入1equiv的1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，室温继续反应。待反应完毕，旋转蒸发脱溶，柱层析得相应产物(I-b-1)，产率60％，白色固体，熔点70-72℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53(d，J＝1.2 Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.79(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(d，J＝13.0Hz，1H)，4.34(d，J＝7.8Hz，1H)，4.32-4.26(m，1H)，3.86(dd，J＝12.0，2.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.66(dd，J＝10.5，5.5Hz，1H)， 3.42-3.33(m，2H)，3.27(q，J＝2.9，2.1Hz，1H)，3.25-3.20(m，1H)，3.19-3.10(m，1H)，2.83(dd，J ＝15.6，8.6Hz，1H)，2.64(t，J＝8.0Hz，1H)，2.03(dd，J＝15.9，8.5Hz，1H).¹³C NMR(100MHz， MeOD)δ169.8，154.3，142.4，130.5，111.7，104.1，97.8，78.1，78.0，75.2，71.6，69.0，62.7，51.7， 48.2，40.0，37.3.HRMS for C₁₇H₂₈NO₁₀[M+NH₄]⁺406.1708，found 406.1699.

目标化合物I-b-2～I-b-9可参照I-b-1合成。

目标化合物I-b-2：产率74％，白色固体，熔点58-60℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53 (d，J＝1.2Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.79(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(d，J＝13.0Hz，1H)，4.34-4.25(m， 2H)，3.84(dd，J＝3.4，1.1Hz，1H)，3.74(dd，J＝6.2，2.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.55(dd，J＝9.7， 7.5Hz，1H)，3.53-3.48(m，2H)，3.14(q，J＝7.9Hz，1H)，2.83(ddt，J＝16.7，8.5，2.0Hz，1H)，2.64 (t，J＝7.7Hz，1H)，2.07-1.97(m，1H).¹³C NMR(100MHz，MeOD)δ169.8，154.3，142.3，130.4， 111.6，104.7，97.7，76.6，74.9，72.7，70.2，68.9，62.4，51.7，48.1，40.0，37.3.HRMS for C₁₇H₂₈NO₁₀ [M+NH₄]⁺406.1708，found 406.1703.

目标化合物I-b-3：产率60％，白色固体，熔点54-56℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53 (d，J＝1.1Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78(d，J＝1.7Hz，1H)，4.45-4.16(m， 2H)，3.86-3.76(m，3H)，3.76-3.73(m，1H)，3.71(s，3H)，3.62(dd，J＝5.5，3.0Hz，2H)，3.14(q，J＝ 8.3Hz，1H)，2.84(dd，J＝16.4，8.4Hz，1H)，2.53(t，J＝7.9Hz，1H)，2.09-1.98(m，1H).¹³C NMR (100MHz，MeOD)δ169.8，154.3，142.0，131.1，111.6，100.3，97.7，74.6，72.7，72.3，68.6，66.0， 62.8，51.7，48.0，40.1，37.3.HRMS for C₁₇H₂₅O₁₀[M+H]⁺389.1442，found 389.1446.

目标化合物I-b-4：产率46％，白色固体，熔点57-59℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53 (s，1H)，5.92(s，1H)，4.78(d，J＝8.5Hz，1H)，4.52(d，J＝13.1Hz，1H)，4.32-4.20(m，2H)，3.84 (dd，J＝11.4，5.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.48(ddd，J＝10.2，8.7，5.2Hz，1H)，3.34-3.26(m，1H)， 3.20(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，3.21-3.07(m，2H)，2.83(dd，J＝16.4，8.6Hz，1H)，2.61(t，J＝7.7 Hz，1H)，2.02(ddt，J＝16.2，8.9，2.6Hz，1H).¹³C NMR(100MHz，MeOD)δ169.8，154.3，142.3， 130.4，111.6，104.9，97.8，77.9，75.0，71.2，69.1，67.0，51.7，48.2，40.0，37.4.HRMS for C₁₆H₂₆NO₉ [M+NH₄]⁺376.1602，found 376.1605.

目标化合物I-b-5：产率55％，白色固体，熔点43-45℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53 (d，J＝1.2Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.78(d，J＝8.5Hz，1H)，4.50(d，J＝13.0Hz，1H)，4.39(d，J＝7.8 Hz，1H)，4.35-4.27(m，1H)，3.82(d，J＝9.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.71(s，3H)，3.53(t，J＝9.4Hz， 1H)，3.39(t，J＝9.1Hz，1H)，3.26(dd，J＝9.2，7.8Hz，1H)，3.11(q，J＝8.1Hz，1H)，2.87-2.77(m， 1H)，2.62(t，J＝7.9Hz，1H)，2.06-1.95(m，1H).¹³C NMR(100MHz，MeOD)δ169.8，168.4， 152.9，141.0，129.3，110.3，103.2，96.4，75.9，75.4，73.4，71.7，68.3，51.4，50.3，46.7，38.6，36.0. HRMS for C₁₈H₂₈NO₁₁[M+NH₄]⁺434.1657，found434.1649.

目标化合物I-b-6：产率69％，白色固体，熔点70-72℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53 (d，J＝1.2Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.82(d，J＝8.2Hz，1H)，4.74(d，J＝1.7Hz，1H)，4.41-4.10(m，2H)，3.85(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.66(dd，J＝9.5，3.6Hz，1H)，3.58(dd，J＝9.4， 6.3Hz，1H)，3.41-3.36(m，1H)，3.15(q，J＝8.2Hz，1H)，2.89-2.77(m，1H)，2.53(t，J＝7.8Hz， 1H)，2.03(ddq，J＝16.4，7.6，2.6Hz，1H)，1.26(d，J＝6.2Hz，3H).¹³CNMR(100MHz，MeOD)δ 169.8，154.3，142.3，129.8，111.6，101.5，97.5，74.0，72.4，72.2，69.9，66.7，51.7，48.5，40.0，37.2， 18.0.HRMS for C₁₇H₂₈NO₉[M+NH₄]⁺390.1759，found390.1758.

目标化合物I-b-7：产率48％，白色固体，熔点70-72℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53 (s，1H)，5.93(s，1H)，5.17(d，J＝3.8Hz，1H)，4.79(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(d，J＝13.1Hz，1H)， 4.37(d，J＝7.8Hz，1H)，4.29(d，J＝13.1Hz，1H)，3.88(dd，J＝12.2，2.1Hz，1H)，3.82(dd，J＝8.7， 4.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.70-3.64(m，2H)，3.64-3.58(m，2H)，3.55(t，J＝9.2Hz，1H)， 3.47-3.42(m，1H)，3.40-3.37(m，1H)，3.30-3.23(m，2H)，3.15(q，J＝8.4Hz，1H)，2.83(dd，J＝ 15.7，8.7Hz，1H)，2.64(t，J＝7.9Hz，1H)，2.08-1.96(m，1H).¹³CNMR(100MHz，MeOD)δ 169.8，154.3，142.3，130.5，111.6，104.0，102.9，97.7，81.2，77.8，76.6，75.0，74.8，74.7，74.1，71.4， 69.0，62.7，62.1，51.7，47.8，40.0，37.3.HRMS forC₂₃H₃₈NO₁₅[M+NH₄]⁺568.2236，found 568.2232.

目标化合物I-b-8：产率59％，白色固体，熔点53-55℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.54 (d，J＝1.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62-4.38(m，2H)，4.30-4.03(m，1H)， 3.94-3.87(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.72(d，J＝3.5Hz，3H)，3.56(ddd，J＝10.4，8.3，5.2Hz， 1H)，3.48-3.35(m，2H)，3.31-3.23(m，1H)，3.13(q，J＝8.5Hz，1H)，2.81(ddd，J＝21.1，10.3，7.3 Hz，1H)，2.50(t，J＝8.0Hz，1H)，2.08-1.96(m，1H).¹³C NMR(100MHz，MeOD)δ169.8，159.4 (q，J＝36.6Hz)，154.3，142.2，129.8，117.6(q，J＝287.3Hz)，111.6，102.2，97.6，78.0，75.1，72.1， 69.0，62.7，57.8，51.7，48.1，40.0，37.3.HRMS forC₁₉H₂₅F₃NO₁₀[M+H]⁺484.1425，found 484.1426.

目标化合物I-b-9：产率55％，白色固体，熔点73-75℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.53 (d，J＝1.1Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.91(d，J＝2.0Hz，1H)，4.90-4.89(m，1H)，4.85(s，1H)， 4.39-4.12(m，2H)，3.98(dt，J＝4.2，2.0Hz，1H)，3.85(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，3.78(dd，J＝9.7， 3.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.66(dd，J＝9.6，3.2Hz，1H)，3.57(dq，J＝9.2，6.1Hz，1H)，3.37(dt，J＝ 18.0，4.9Hz，3H)，3.16(q，J＝8.2Hz，1H)，2.83(dd，J＝15.7，8.0Hz，1H)，2.56(t，J＝7.8Hz，1H)， 2.06(dt，J＝16.3，8.5Hz，1H)，1.28-1.21(m，6H).¹³CNMR(100MHz，MeOD)δ169.8，154.4， 142.1，130.1，111.5，104.2，99.8，97.4，80.3，74.3，73.9，72.3，72.1，72.0，70.2，69.9，66.6，51.7，48.7， 40.0，37.0，18.2，17.9.HRMS forC₂₃H₃₈NO₁₃[M+NH₄]⁺536.2338，found 536.2327.

表2 化合物I-b结构列表

实施例3：抗TMV活性的测定，测定程序如下：

1、病毒提纯及浓度测定：

病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。

2、化合物溶液配制：

称量后，原药加入DMF溶解，制得1×10⁵μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度。

3、离体治疗作用：

摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。

4、活体保护作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80 水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。

5、活体治疗作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。

6、活体钝化作用：

选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。

抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％

表3 为化合物的抑制病毒活性测试结果

从表3中数据可见，部分化合物表现出了很好的抗TMV活性，与商品化品种病毒唑活性相当，I-b-3甚至优于病毒唑。充分说明糖基取代的1-京尼平和7-京尼平类化合物能够与 TMV发生作用，可以作为新的先导进行进一步的优化。

实施例4：杀菌活性的测定，测定程序如下

采用离体平皿法(Disc paper method)测定了目标化合物对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、水稻恶苗、油菜菌核、辣椒疫霉、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、马铃薯晚疫、水稻纹枯和黄瓜灰霉十四种菌体的杀菌活性；采用菌体生长速率测定法(mycelium growth rate test)，将供试药剂在无菌条件下稀释成一定倍数，然后各吸取1mL(500μg/mL)药液注入培养皿内，再分别加入9mL培养基，摇匀后制成50μg/mL含药平板，以添加1mL灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，每处理重复三次。将培养皿放在(24±1)℃恒温培养箱内培养72h后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。相对抑制率(％)＝(对照组菌盘扩展平均直径-处理组菌盘扩展平均直径)/对照组菌盘扩展平均直径。结果见表4。

表4为化合物的杀菌活性测试结果

从表4中数据可见，化合物Ia和Ib表现出了很好的杀菌活性，部分化合物的活性超过了商品化杀菌剂多菌灵和百菌清。化合物I-a-5、 I-b-4在50mg/kg的浓度对油菜菌核病的抑制率均高于70％，超过商品化品种百菌清的抑制活性(小于50％)。化合物I-a-1、I-a-4、I-a-6、I-a-8、 I-a-9、I-b-2、I-b-3、I-b-6在50mg/kg的浓度对小麦纹枯病的抑制率均高于70％，表现出作为抗小麦纹枯病前体药物的前景。充分说明糖基取代的1-京尼平和7-京尼平类化合物能够作为新的先导杀菌药物进行进一步的优化。

实施例5：杀小菜蛾活性的测定，测定程序如下：

小菜蛾(Plutella xylostella)为我室长期用人工饲料饲养的昆虫。饲养条件：T，24-26℃； RH，70％～80％；L/D，14h/10h。试验时选取个体大小和生理状态一致的二龄幼虫供试。

采用国际抗性行动委员会(IRAC)提出的浸叶法。在分析天平上称取2mg样品于10mL 小烧杯中，加25μL二甲基甲酰胺(分析纯)溶解，1滴Tween-20乳化剂，加10mL水制成200ppm药液，加水稀释至所需浓度。用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，时间2-3秒，甩掉余液。每次一片，每个样品3片，按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的10cm长的直行管内，接入二龄幼虫(甜菜夜蛾用60mm的培养皿，接入三龄甜菜夜蛾幼虫)用纱布盖好管口。将实验处理置于标准室内，3-4天后检查结果。

实施例6：杀粘虫活性的测定，测定程序如下：

供试昆虫是东方粘虫[Mythimna(＝Pseudaletia)separata(Walker)]，室内用玉米叶饲养的正常群体。粘虫采用浸叶法，将样品用丙酮配制成不同浓度的溶液，浸渍苗期玉米叶，晾干后放入7cm培养皿中，接入4龄幼虫10条，重复2-4次。对照用丙酮溶液浸渍玉米叶饲养幼虫。24小时后随时添加新鲜的玉米叶片。在24小时、48小时、72小时、96小时观察试验结果，直至对照幼虫正常蜕皮变成5龄。

实施例7：棉铃虫的活性测试

棉铃虫的测试方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm叶片浸入药液中 5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。

实施例8：玉米螟的活性测试：

玉米螟的试验方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。

表5 为化合物对鳞翅目害虫的杀虫活性测试结果

从表5中数据可见，部分化合物表现出了很好的杀虫活性，可有效防治多种作物的鳞翅目虫害。充分说明糖基取代的1-京尼平和7-京尼平类化合物能够作为新的先导杀鳞翅目害虫剂进行进一步的优化。

Claims (8)

1.一类糖基取代的京尼平衍生物I-a和I-b，

其特征在于通式I-a和I-b为表1、表2中所示结构的化合物：

表1

表2

2.权利要求1所述的糖基取代的京尼平衍生物I-a和I-b在杀小菜蛾方面的应用。

3.权利要求1所述的糖基取代的京尼平衍生物I-a-2、I-a-3、I-a-4、I-a-7、I-a-8、I-a-9以及I-b在杀黏虫方面的应用。

4.权利要求1所述的糖基取代的京尼平衍生物I-a-2、I-a-3、I-a-7、I-b-2、I-b-3、I-b-4、I-b-5、I-b-6、I-b-7、I-b-9在杀棉铃虫方面的应用。

5.权利要求1所述的糖基取代的京尼平衍生物I-a-3、I-a-7、I-a-9、I-b-2、I-b-3、I-b-4、I-b-5、I-b-6、I-b-7、I-b-9在杀玉米螟方面的应用。

6.权利要求1所述的糖基取代的京尼平衍生物I-a和I-b在抑制黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、油菜菌核、辣椒疫霉、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、马铃薯晚疫、水稻纹枯和黄瓜灰霉病原菌方面的应用。

7.权利要求1所述的糖基取代的京尼平衍生物I-a-2到I-a-9以及I-b在抑制水稻恶苗病原菌方面的应用。

8.权利要求1所述的糖基取代的京尼平衍生物I-a和I-b在抗烟草花叶病毒中的应用。