CN107400128B - 拟单萜吲哚生物碱及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种拟单萜吲哚生物碱，结构通式如式(I)所示。还公开了其制备方法和应用。本发明提供了一种拟单萜吲哚生物碱及其制备方法和应用，本发明的拟单萜吲哚生物碱具有高效、低毒的特性。与天然产物的全合成相比，本发明的制备方法具有简单易操作的特点，通过一步或几步有限的反应即可实现，不存在高温高压和强酸强碱的极端反应，反应原料简单易得，适合大批量的工业化生产。所得拟单萜吲哚生物碱可在制备抗肿瘤药物中应用。

Description

拟单萜吲哚生物碱及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及拟单萜吲哚生物碱及其制备方法和应用，具体属于药物化学技术领域。
背景技术
癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管病而位居第二。据世界卫生组织报道，2000年全球新发癌症病例约1006万，死亡约620万，2005年癌症死亡人数达760万，占全世界5800万死亡总人数的13％，预计到2020年新增癌症患者将达到1500万，死亡1000万，而所有死亡总数的70％以上发生在中低收入和中等收入的发展中国家，并且这个比例呈迅速上升趋势。癌症正在成为人类的头号杀手，并成为全球最大的公共卫生问题之一。如今，中国癌症呈现年轻化、发病率和死亡率三线走高的趋势。因而研究与开发高效抗癌药物已成为急待解决的问题。
目前抗肿瘤的药物众多，根据其作用可分为几大类：(1)干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤(MTX)、氟尿嘧啶(5-FU)、巯嘌呤(6-MP)等；(2)直接影响DNA结构和功能的药物：烷化剂、破坏DNA的铂类化合物、破坏DNA的抗生素类等；(3)干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：多柔比星、柔红霉素等；(4)抑制蛋白质合成与功能的药物：长春碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类等；(5)调节体内激素平衡的药物：甲羟孕酮酯、肾上腺皮质激素、雌激素等；(6)其他：三氧化二砷(砒霜)等。据国内外资料报道，虽然常用的抗肿瘤药有60多种，但疗效不理想，毒副反应强。因此，继续寻找高效低毒的抗肿瘤药物对于改善人类生活和健康水平具有十分重要的意义。
分子肿瘤学的发展揭示了癌变发生的重要原因是细胞周期的失控。生命科学的快速发展正逐步阐明恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等过程。目前抗肿瘤药物研发的焦点集中在针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。其中，生物碱良好的抗肿瘤活性受到科研工作者普遍的关注，单萜吲哚生物碱因其优异而广泛的生物活性成为生物碱中十分重要的一类，关于单萜吲哚生物碱的抗肿瘤活性报道非常多，诸如冠狗牙花定(Coronaridine)、加布尼碱(Cabunine)等。已成药的单萜吲哚生物碱有利血平(Reperpine)、长春花碱(Vinblastine)等。目前，从传统中药中研发新药，仍是现代药物研发的重要途径之一。我国具有丰富的中草药资源，对其中的天然产物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物作为临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇。在我国上世纪90年代，由中国医学科学院的庾石山教授实验室分离得到的菲并吲哚李西定类生物碱具有显著的抗肿瘤活性，但因其毒性大而未能进入临床。因此，研究一种高效低毒的单萜吲哚生物碱显得尤为必要。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种拟单萜吲哚生物碱及其制备方法和应用，该拟单萜吲哚生物碱具有高效、低毒的特性，制备方法简单易实施。可以应用于制备抗肿瘤药物中。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
拟单萜吲哚生物碱，结构通式如式(I)所示：
Figure BDA0001362845500000021
其中，R1代表甲氧基、2-(3-吲哚基)乙基氨基、3-(3-吲哚基)丙酸甲酯-2-氨基、3-(3-吲哚基)丙醇-2-氨基或N-(2-((2-吲哚基)乙基)氨基)-2-乙酰基-N-甲基氨基；R2代表羟甲基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并吲哚、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并5-甲氧基吲哚、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并5-氯吲哚、3-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并吲哚、4-((3-吲哚基)甲基)噁唑烷基、2-(3-吲哚基)乙基氨基甲基、2-(3-(5-甲氧基吲哚基))乙基氨基甲基、2-(3-(5-氯吲哚基))乙基氨基甲基、3-(3-吲哚基)丙酸甲酯-2-氨基甲基、N-(2-(3-吲哚基)乙基)乙酰基氨基甲基、N-(2-(5-甲氧基-3-吲哚基)乙基)乙酰基氨基甲基、N-(2-(3-(5-氯吲哚基))乙基)乙酰基氨基甲基、N，N`-双(2-(3-吲哚基)乙基)氨基甲基、N，N'-双(2-(3-(5-甲氧基吲哚基))乙基)氨基甲基、双(3-吲哚基)甲基、双(3-(5-甲氧基吲哚基))甲基、双(3-(5-羟基吲哚基))甲基、双(3-(5-氯吲哚基))甲基、双(3-(5-溴吲哚基))甲基、双(3-(5-氟吲哚基))甲基、双(3-(5-硝基吲哚基))甲基、双(3-(5-氰基吲哚基))甲基、双(3-(5-溴吲哚基))甲基、3-吲哚基氨基甲基、(R)-2-氨基-3苯基丙酰基氨基甲基、(S)-2-氨基-4甲硫基丁酰基氨基甲基、(R)-2-氨基-2-(3-吲哚基)乙酰基氨基甲基、2-(3-吲哚基)乙酰基氨基甲基、2-((4R)-5，5-二甲基-4-羧基)噻唑烷基、1-(5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮基)甲基、3-(1-(5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮基))丙酰氧甲基、N，N'-((S)-2-氨基-1，4-丁二酰氨基)二甲基或N，N'-((R)-2-氨基-1，5-戊二酰氨基)二甲基；
X代表氧或氮；
Y代表甲基、乙基、亚甲基或葡萄糖基；
---代表单键或无化学键存在，当与R2相连的环戊烷不含有碳碳双键时，若环戊烷与氧相连，则为环氧乙烷。
前述拟单萜吲哚生物碱，当R1为甲氧基，X为氧，Y为甲基、乙基或葡萄糖基，与R2相连的环戊烷含有碳碳双键时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T1、T2、T3、T15、T16、T17、T18、T19、T22、T23、T24、T25、T26、T27、T28、T29、T4、T12、T30、T31、T32、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T39、T40、T41、T42、T43、T10、T44、T46或T45，各化合物结构如下所示：
Figure BDA0001362845500000031
Figure BDA0001362845500000041
前述拟单萜吲哚生物碱，当R1为甲氧基，X为氧，Y为甲基、乙基或葡萄糖基，与R2相连的环戊烷含有碳碳单键或环氧乙烷结构时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T20、T21或T47，各化合物结构如下所示：
Figure BDA0001362845500000042
前述拟单萜吲哚生物碱，当R2为羟甲基，X为氧，Y为乙基，与R2相连的环戊烷含有碳碳双键时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T7、T8、T9、T11或T11A，各化合物结构如下所示：
Figure BDA0001362845500000043
前述拟单萜吲哚生物碱，当R1为甲氧基；R2为羟甲基时，与R2相连的环戊烷含有碳碳双键时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T5或T6，各化合物结构如下所示：
Figure BDA0001362845500000044
一种拟单萜吲哚生物碱的制备方法，化合物T1、T2、T3、T15、T16、T17、T18或T19按照以下合成路线进行：
Figure BDA0001362845500000051
其中，R3代表氢、甲氧羰基或羟甲基，R4代表氢、甲氧基或氯，R5代表甲基、乙基或葡萄糖基；反应条件a：H2O，AcOH，100℃，过夜；反应条件b：TFA，DCM，35℃，40h；反应条件c：浓盐酸，EtOH，室温，过夜；反应条件d：TFA，DCM，室温，过夜；反应条件e：TFA，DCM，50℃，过夜；T1采用反应条件a反应制得，T2采用反应条件b反应制得，T3采用反应条件c反应制得，T15、T16、T17或T18采用反应条件d反应制得，T19采用反应条件e反应制得。
一种拟单萜吲哚生物碱的制备方法，化合物T20、T21、T22、T23、T24、T25、T26、T27或T28按照以下合成路线进行：
Figure BDA0001362845500000052
其中，R4代表氢、甲氧基或氯，R6为氢或甲氧羰基，R7代表羰基或溴甲基，R8代表乙酰基；反应条件a：NaBH3CN，THF，TFA，室温，过夜；反应条件b：(CH3COO)3BHNa，DCM，TFA，室温，过夜；反应条件c：Na2CO3，Et3N，DCM，室温，过夜；反应条件d：Ac2O，DCM，室温，30min；T20或T21采用反应条件a反应制得，T22或T23采用反应条件b反应制得，T24或T25采用反应条件c反应制得，T26、T27或T28采用反应条件b或反应条件c和反应条件d经两步反应制得。
一种拟单萜吲哚生物碱的制备方法，化合物T4或T29按照以下合成路线进行：
Figure BDA0001362845500000061
其中，R9代表氢或甲氧基；反应条件a：TFA，DCM，室温，48h；反应条件b：MgSO4，TFA，DCM，25℃，24h。
一种拟单萜吲哚生物碱的制备方法，化合物T12、T30、T31、T32、T33、T34、T35、T36、T37或T38按照以下合成路线进行：
Figure BDA0001362845500000062
其中，R10代表氢、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或氰基，R11为氢或溴，R12代表甲基、乙基；反应条件a：浓盐酸，60℃，6h；反应条件b：DCM，DMP，室温，1h；反应条件c：ZnCl2，Et2NH，EtOH，室温，24h；反应条件d：MgSO4，TFA，DCM，室温，过夜；反应条件e：MgSO4，TFA，DCM，室温，10min；反应条件f：MgSO4，TFA，DCM，50℃，过夜；T12采用反应条件a、反应条件b和反应条件c经三步反应制得，T30、T33、T34、T35或T37采用反应条件a、反应条件b和反应条件d经三步反应制得，T31或T32采用反应条件a、反应条件b和反应条件e经三步反应制得，T36或T38采用反应条件a、反应条件b和反应条件f经三步反应制得。
一种拟单萜吲哚生物碱的制备方法，化合物T10、T39、T40、T41、T42或T43按照以下合成路线进行：
Figure BDA0001362845500000071
其中，R12代表甲基或乙基，R13代表(R)-2-氨基-3苯基丙酰基、(S)-2-氨基-4甲硫基丁酰基、(R)-2-氨基-2-(3-吲哚基)乙酰基、2-(3-吲哚基)乙酰基、(S)-2-氨基-1，4-丁二酰基或(R)-2-氨基-1，5-戊二酰基；反应条件a：甲醇，NaBH4，室温，30min；反应条件b：PhthNH，Ph3P，DIAD，THF，N2，室温，1h；反应条件c：EtOH，80％水合肼，室温，过夜；反应条件d：EDCI，HOBt，DMF，室温，过夜；反应条件e：HCl，二氧六环，室温，过夜；T10采用反应条件a、反应条件b、反应条件c和反应条件d经多步反应制得，T39、T40、T41、T42或T43采用反应条件a、反应条件b、反应条件c、反应条件d和反应条件e经多步反应经多步反应制得。
一种拟单萜吲哚生物碱的制备方法，化合物T7、T8、T9、T11或T11A按照以下合成路线进行：
Figure BDA0001362845500000072
其中，R3代表氢、甲氧羰基或羟甲基，R14为氨基或异氰基，R15代表2-(3-吲哚基)乙基氨基、3-(3-吲哚基)丙酸甲酯-2-氨基、3-(3-吲哚基)丙醇-2-氨基或N-(2-((2-吲哚基)乙基)氨基)-2-乙酰基-N-甲基氨基；反应条件a：HOBt，EDCI，DIPEA，THF，N2，室温；反应条件b：HOBt，EDCI，DIPEA，DMF，-20℃～室温，1d；反应条件c：CH3NH2，(CHO)n，MeOH，室温，10h；T7采用反应条件a反应制得，T8或T9采用反应条件b反应制得、T11或T11A采用反应条件c反应制得。
一种拟单萜吲哚生物碱的制备方法，化合物T5或T6按照以下合成路线进行：
Figure BDA0001362845500000073
其中，反应条件a：TBSCl，THF，1h，室温；反应条件b：DCM，DMP，室温，过夜；反应条件c：色胺，DCM，5h，室温；反应条件d：TFA，THF，N2，20min，室温；反应条件e：THF，48h，室温。
一种拟单萜吲哚生物碱的制备方法，化合物T44、T45、T46或T47按照以下合成路线进行：
Figure BDA0001362845500000081
其中，反应条件a：CH3OH，室温，4h；反应条件b：NaBH4，MeOH，室温，30min；反应条件c：Ph3P，CBr4，CH2Cl2，室温，1h；反应条件d：NaH，DMF，室温，9h；反应条件e：Et3N，丙烯酰氯，THF，室温，4h；反应条件f：Et3N，DMF，室温～60℃，25h；反应条件g：MCPBA，DCM，pH为7的磷酸氢二钠–磷酸二氢钠缓冲液，室温，4h。
拟单萜吲哚生物碱在制备抗肿瘤药物中的应用。
为研制出高效低毒的抗肿瘤药物，本发明人在深入研究天然单萜吲哚生物碱抗肿瘤活性成分的过程中，以传统中药栀子的有效成分栀子苷水解后的栀子苷元为合成模块与含有天然氮源的胺类化合物及其衍生物合成了一系列的拟单萜吲哚生物碱。由天然环烯醚萜-栀子苷元(栀子苷元，Genipin)与色胺类化合物及其衍生物，如色胺(Tryptamine)、5-甲氧基色胺(5-Methoxytryptamine)等，通过特定反应(如Pictet-Spengler reaction和Mannich reaction)仿生合成制备系列拟单萜吲哚生物碱，该类型化合物含有潜在的拟单萜吲哚生物碱骨架，该骨架是一类重要的医药中间体或医药候选分子类似物，可以为生物活性筛选提供多样化的化合物源，对药物筛选和制药行业具有潜在重要价值。
为了确保本发明实验方案的科学、有效，对本发明所得化合物进行了抗肿瘤活性实验。初步检测了制备的46个拟单萜吲哚生物碱(T1-T47)分别对人急性白血病细胞株(HL-60)、人肝癌细胞株(SMMC-7721)、人非小细胞肺癌细胞株(A-549)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)、人结肠癌细胞株(SW480)增值的抑制作用。筛选方法如下：
1、接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，贴壁细胞提前12～24小时接种培养。
2、加入待测化合物溶液：化合物用DMSO溶解，化合物以40μM浓度初筛，每孔终体积200μL，每种处理均设3个复孔。
3、显色：37摄氏度培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20μL和培养液100μL；悬浮细胞弃100μL培养上清液，每孔加20μL的MTS溶液；设3个空白复孔(MTS溶液20μL和培养液100μL的混合液)，继续孵育2～4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
4.比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值，记录结果。结果如表1所示。
表1化合物(40μM)体外对不同肿瘤细胞增殖的抑制率(％)
Figure BDA0001362845500000091
Figure BDA0001362845500000101
由表1可知，本发明所得化合物对5种肿瘤细胞株增殖的抑制作用，表明该系列化合物具有一定的抑制肿瘤细胞生长的作用。结合结构特征可见栀子苷元的五元环中碳碳双键可能是化合物维持其活性的重要结构，失去双键可能使得化合物活性消失。单色胺类化合物相较于双色胺类化合物可选择性抑制肿瘤细胞株HL-60，但其抑制活性降低。双吲哚类化合物中吲哚环5位上引入不同的基团可表现出不同的抑制活性：5位上甲氧基的引入使得活性大幅度降低；5位氟取代对活性的改变没有太大的影响；5位上羟基、溴、氯、硝基和氰基的引入均能增强化合物对肿瘤细胞的抑制作用，这些取代基提高化合物抑制率的能力大小依次为羟基>氯>溴>硝基>氰基。双吲哚类化合物中吲哚环6位上引入取代基与5位上引入相同的取代基相比，降低了化合物对肿瘤细胞的抑制率。双色胺类化合物较双吲哚化合物的抑制率增强5倍，表明吲哚环3位连接上一定的链长的取代基有助于提高该类化合物的抗肿瘤活性。由此可以推断，双吲哚结构是其药效活性片段，吲哚环3位上一定的链长的取代基可提高化合物的抗肿瘤活性，这对该类拟单萜吲哚生物碱类似物的合成研发具有重要指导作用。
本发明的有益之处在于：本发明提供了一种拟单萜吲哚生物碱及其制备方法和应用。本发明的拟单萜吲哚生物碱具有高效、低毒的特性。该拟单萜吲哚生物碱的制备模块源于天然产物及其衍生物，因源于自然界，具有结构新颖的特点。通过多样化的结构衍生使得该类生物碱又兼具了结构多样化的特性，为生物活性筛选提供了更丰富的物质基础。与天然产物的全合成相比，本发明的制备方法具有简单易操作的特点，通过一步或几步有限的反应即可实现，不存在高温高压和强酸强碱的极端反应，反应原料简单易得，适合大批量的工业化生产。所得拟单萜吲哚生物碱可在制备抗肿瘤药物中应用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步的介绍。
实施例中所得化合物以400MHz核磁共振仪(INOVA型，Varian Inc.)测定其1H谱和13C谱；惠普公司HP-5973质谱仪测定其分子量。所用试剂均为分析纯或化学纯，核磁用氘代试剂。
实施例1化合物T1的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取1.77mmol栀子苷(geniposide)装入100mL干燥的圆底烧瓶中，加入50mL干燥四氢呋喃，然后分批加入活化的二氧化锰，移至50℃油浴中搅拌，第二天处理：过滤(硅藻土)去除二氧化锰减压蒸去溶剂，残余物经柱色谱(氯仿：甲醇＝10：1)分离得产物M8。
步骤(2)：在装有0.29mmol M8的100mL圆底烧瓶中，加入0.29mmol色氨盐酸盐与0.14mmol色氨(Tryptamine)的H2O/AcOH(15mL/0.73mL)溶液，氮气保护，置于100℃油浴中搅拌过夜。减压蒸干溶剂，残余物经柱色谱(氯仿-甲醇-二乙胺＝200：20：1)、制备薄层层析分离(展开体系为CHCl3-MeOH-Et2NH)分离得产物T1。
化合物T1的收率为42.1％。ESI-MS m/z：529.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：7.59(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.42(d，J＝8.0，1H)7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.92(s，1H)，5.63(s，1H)，5.40(s，1H)，5.18(d，J＝9.2Hz，1H)，5.14(d，J＝8.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)；13C-NMR(100MHz，CD3OD)：169.1，169.0，153.5，153.4，141.6，140.2，139.3，138.8，138.3，138.2，129.81，127.3，127.3，123.4，120.5，119.1，119.0，112.5，112.4112.2，111.9，108.3，107.6，102.1，101.5，100.3，99.7，78.5，78.5，77.8，77.5，74.9，71.5，70.7，62.1，61.4，58.3，53.7，52.8，51.9，46.2，43.5，42.4，40.6，40.5，40.3，37.4，37.4，20.0，19.8，18.4，11.6。
实施例2化合物T2的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：称取0.88mmol栀子苷元(Genipin)，装入25mL圆底烧瓶中，加入4mL无水乙醇，再加入一滴浓盐酸，在60℃下搅拌反应6h。向反应液加入1mol/L的氢氧化钠调节pH至7，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。残余物经硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯＝1：1)分离得产物M9。
步骤(2)：取3.93mmol M9装入250mL圆底烧瓶中，加入30mL干燥二氯甲烷，溶解后加入2.27mmol戴斯马丁氧化剂(DMP)，室温搅拌1h后加入饱和碳酸氢钠、饱和硫代硫酸钠水溶液，充分搅拌。分离有机相，水相用乙醚萃取3次，合并有机相，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，剩余物经柱色谱分离(石油醚-乙酸乙酯＝8：1)得产物M10B和M10A。
步骤(3)：取0.24mmol M10A和0.24mmol色胺溶于10mL DCM中，加入1滴三氟乙酸(TFA)，在35℃下搅拌反应40h。加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化，氯仿萃取两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残余物经两次制备薄层层析(石油醚-乙酸乙酯-二乙胺＝30：1：1；氯仿-甲醇＝12：1)分离，再经硅胶柱色谱(氯仿-甲醇＝12：1)分离得产物T2。
化合物T2的收率为42.6％。ESI-MS m/z：395.4[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.77(s，1H)，7.51(s，1H)，7.49(s，1H)，7.31(d，J＝10.4Hz，1H)，7.17(t，J＝7.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.90(s，1H)，4.82(d，J＝7.2Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.72(s，3H)，3.70(m，1H)，3.26(m，2H)，3.08(m，1H)，2.87(ddd，J＝16.6，8.2，2.4Hz)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.8，152.3，143.4，135.5，133.6，133.1，127.4，121.7，119.3，118.1，110.8，110.7，109.7，100.9，53.7，52.4，51.2，45.6，41.1，38.7，36.1，22.5，15.1。
实施例3化合物T3的制备，包括以下步骤：
在装有0.13mmol 5-甲氧基色胺(M10A)的10mL圆底烧瓶中，加入0.13mmol 5-甲氧基色胺、10mL乙醇，室温下搅拌1h后加入一滴浓盐酸，搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和酸，加入水，乙酸乙酯萃取，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残余物经制备薄层层析(乙酸乙酯-甲醇-二乙胺＝100：1：1)分离得产物T3。
化合物T3的收率为43.5％。ESI-MS m/z：424.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.25(s，1H)，7.50(s，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.01(s，1H)，4.78(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H)，3.36-3.30(m，1H)，3.27-3.21(m，1H)，3.13-3.07(m，1H)，2.89(ddd，J＝17.0，8.4，2.8Hz，1H)，2.18-2.11(m，1H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例4化合物T4的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取2.21mmol栀子苷元(Genipin)装入25mL圆底烧瓶中，加入10mL甲醇，溶解后加入两滴浓盐酸。至于60℃油浴中搅拌6h，加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压浓缩得粗产物M11。
步骤(2)：取1.53mmol M11置于250ml圆底烧瓶中，加入31mL干燥二氯甲烷，室温下搅拌，溶解后加入2.29mmol DMP，继续搅拌1h。薄层层析监测反应完后，加入饱和硫代硫酸钠和碳酸氢钠溶液，使溶液明显分层，分出二氯甲烷相，水相用乙醚萃取三次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得粗产物，粗产物经硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯＝4：1)分离得产物M12A和M12B。
步骤(3)：0.42mmol M12A、0.41mmol色胺溶解于10mL DCM，加入1滴TFA，室温下搅拌2天。加入饱和碳酸氢钠溶液，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得剩余物，经反复制备薄层层析(展开体系依次为氯仿-甲醇-二乙胺＝66：1：1和氯仿-甲醇＝40：3)分离后制得T4。
化合物T4的收率为17.4％.ESI-MS m/z 541.2[M+Na]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.88(s，1H)，7.51(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，7.18(m，5H)，7.04(t，J＝7.0Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.72(s，3H)，3.61(s，3H)。
实施例5化合物T5的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取0.98mmol色氨酸于25mL的梨形瓶中，加入10mL甲醇。在冰水浴中搅拌，逐滴加入0.18mL二氯亚砜，然后加热回流。薄层层析(氯仿-甲醇＝3：1)跟踪反应，反应完全后，减压蒸干溶剂得色氨酸甲酯盐酸盐(M13)粗品。
步骤(2)：取1.18mmol色氨酸甲酯盐酸盐装入50mL梨形瓶中，加12mL乙醇-水(1：1)溶解，搅拌，加入15.8mmol硼氢化钠(分次加入，每次少量)，搅拌反应11h。反应液用氯仿萃取3次，回收氯仿后得色胺醇(M14)粗品，不经纯化直接进行下步反应。
步骤(3)：取1.21mmol M14溶于10mL THF，加入1.02mmol栀子苷元(Genipin)，搅拌，第三天处理，减压蒸干溶剂后上硅胶减压柱(氯仿-甲醇＝500：6)洗脱，得产物T5。
化合物T5的收率为17.1％。ESI-MS m/z：381.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：9.89(d，J＝6.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(t，J＝6.6Hz，1H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.45(d，J＝5.6Hz，1H)，4.28(d，J＝13.2Hz，1H)，4.10(d，J＝13.2Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：169.4，147.9，143.5，136.2，132.8，132.5，127.0，121.7，119.3，117.7，111.3，106.5，100.7，62.5，61.7，60.4，50.8，49.0，47.1，38.8，36.5，22.5。
实施例6化合物T6的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：2.21mmol栀子苷元(Genipin)和4.42mmol咪唑(Imidazole)的10mL干燥四氢呋喃溶液置于冰水浴中搅拌，向此溶液中缓慢滴加2.43mmol叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)的5mL干燥THF，移至室温条件下搅拌1h。减压蒸干溶剂，加入乙醚溶解，水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得粗品，硅胶柱色谱分离(溶剂洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝10：1～4：1)得产物M15。
步骤(2)：取0.53mmol M15装入50mL圆底烧瓶，加入10mL干燥二氯甲烷，溶解后加入1.06mmol DMP，室温下搅拌过夜，加入乙醚，然后加入饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌10min，水相乙醚再萃取一次，合并有机相，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得粗品，硅胶柱色谱(溶剂洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝10：1～8：1)分离得产物M16。
步骤(3)：取0.13mmol M16装入50mL圆底烧瓶中，加入5mL干燥DCM，充分搅拌后加入0.20mmol色胺，室温下搅拌，薄层层析监测。搅拌5h后处理，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱色谱(溶剂洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝4：1～1：1)分离得产物M17。
步骤(4)：取0.55mmol M17溶于20mL THF，加入3mL TFA，氮气保护下室温搅拌20min，减压蒸干溶剂，剩余物经制备薄层色谱(展开剂溶剂体系为石油醚-乙酸乙酯-二乙胺＝60：60：4)分离得产物T6。
化合物T6的收率为24.4％。400MHz)δ(ppm)：8.33(bs，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝6.8，7.6Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.09(m，1H)，6.91(s，1H)，5.61(d，J＝3.0Hz)，4.24(m，1H)，4.12(m，1H)，3.45(s，3H)，3.01(m，4H)，2.64(m，1H)，2.17(m，1.82)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：171.6，140.8，136.4，128.7，127.1，122.3，121.9，119.4，118.5，112.9，111.3，73.7，60.8，51.8，50.9，46.9，38.4，34.1，30.1，25.8，23.7。
实施例7化合物T7的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取0.12mmol M9溶于1.5mL THF，加入1.5mL 1M氢氧化钠水溶液，室温下搅拌1天。加入乙酸乙酯、水，在搅拌下滴加10％的盐酸，调节pH至5，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，剩余物经硅胶柱色谱(溶剂洗脱体系为石油醚-乙酸乙酯-乙酸＝100：50：3)分离制得产物M18。
步骤(2)：26mg M18溶于5mL干燥THF，加入29mg HOBt，41mg EDCI，50μL DIPEA，室温下充分搅拌后加入21mg色胺，氮气保护，薄层层析检测。加入水，氯仿萃取3次，合并有机相，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸；钠干燥，减压蒸去溶剂得残余物，经硅胶柱色谱分离(溶剂洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1)后得紫色产物T7。
化合物T7的收率为55.6％。ESI-MS m/z：405.2[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.48(s，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝1.2Hz，1H)，7.19(dt，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.11(dt，J＝7.4，0.8Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.65-5.62(m，1H)，4.44(d，J＝8.4Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.04-3.96(m，1H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例8化合物T8的制备，包括以下步骤：
0.21mmol M18和0.25mmol色胺酸甲酯溶于5mL干燥的DMF，加入73μL N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，置于-20℃低温浴中充分搅拌，加入0.52mmol 1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和0.41mmol 1-羟基苯并三氮唑(HOBt)，继续在此温度下搅拌1h，移至室温下搅拌反应1d，加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱色谱(溶剂洗脱体系为石油醚-乙酸乙酯＝1：1)分离得产物T8。
化合物T8的收率为81.8％。ESI-MS m/z：441.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.39(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.13(m，2H)，6.98(s，1H)，6.01(d，J＝6.8Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.99(m，1H)，4.44(d，J＝8.8Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.05(m，1H)，3.73(s，3H)，3.56(m，1H)，3.37(m，2H)，3.10(m，1H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。13C-NMR(CDCl3，100MHz)，δ(ppm):172.7，166.9，148.4，143.0，136.1，127.9，127.4，122.8，122.0，119.4，118.3，113.2，111.3，109.5，101.1，65.5，61.1，53.0，52.4，46.4，38.1，35.9，27.2，14.8.
实施例9化合物T9的制备，包括以下步骤：
室温下，取0.43mmol M18、0.52mmol M14溶于10mL干燥的DMF，加入150μL DIPEA，置于-20℃低温浴中搅拌，加入1.52mmol EDCI，加入1.21mmol HOBt，继续在此温度下搅拌1h后移至室温搅拌1d，加入水，乙酸乙酯萃取3次，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，剩余物经硅胶柱色谱(溶剂洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝1：2)分离得产物T9。
化合物T9的收率为52.0％。ESI-MS m/z：413.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.33(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(m，3H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，5.82(d，J＝6.0Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.43(d，J＝8.4Hz，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例10化合物T10的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取2.16mmol M10A装入100mL圆底烧瓶中，加入22mL甲醇，溶解后加入2.38mmol硼氢化钠，室温下搅拌30min，反应液转移至装有水的分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经柱色谱(溶剂洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)分离得产物M9A。
步骤(2)：取0.55mmol M9A、0.37mmol邻苯二甲酰亚胺(PhthNH)和0.37mmol三苯基膦(Ph3P)，装入10mL圆底烧瓶中，加入3.2mL干燥THF溶解，缓慢向此溶液中滴加76μL的偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，氮气保护下室温搅拌1h。加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，剩余物经硅胶柱色谱(溶剂洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝8：1)分离得产物M19。
步骤(3)：取0.34mmol M19装入50mL圆底烧瓶中，加入6.8mL EtOH，溶解后加入127μL 80％水合肼，室温下搅拌过夜。过滤去除白色沉淀，滤液减压蒸去溶剂，剩余物经制备薄层层析分离(展开剂溶剂体系为乙酸乙酯-甲醇-二乙胺＝60：5：1)分离得产物M20。
步骤(4)：取0.24mmol吲哚乙酸、0.40mmol EDCI和0.39mmolHOBt装入25mL圆底烧瓶中，加入4mL DMF，室温下充分搅拌(约20min)，加入0.19mmol M20的1mL DMF溶液，室温下搅拌过夜。加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，剩余物经制备薄层层析(展开剂溶剂体系为石油醚-乙酸乙酯＝1：1)分离得产物T10。
化合物T10的收率为46.9％。ESI-MS m/z：411.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.80(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.24(t，J＝7.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.53(s，1H)，4.95(d，J＝3.2Hz，1H)，3.99(dd，J＝15.4，5.8Hz，1H)，3.86(dd，J＝15.4，5.0Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.70(s，3H)，3.55(m，1H)，3.25(m，1H)，3.02-29.7(m，1H)，2.63(dd，J＝15.8，8.2Hz，1H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：171.6，167.9，151.6，137.7，136.4，130.2，126.9，123.9，122.4，119.8，118.4，111.5，111.1，108.3，98.7，64.5，51.1，46.5，38.9，38.3，34.2，33.3，14.7。
实施例11化合物T11的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取0.62mmol色胺装入50mL圆底烧瓶中，加入12.5mL甲酸乙酯，加热回流1天，减压蒸干溶剂，得粗品M21，不经进一步纯化直接进行下步反应。
步骤(2)：取粗品M21装入10mL圆底烧瓶中，加入2.7mL干燥二氯甲烷和0.5mL吡啶，置于冰浴中充分搅拌，加入0.21mmol三光气。继续在此温度下搅拌，薄层层析监测原料消耗完后，加入0℃的饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱色谱(溶剂洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)分离得产物M22。
步骤(3)：称取0.43mmol多聚甲醛装入25mL圆底烧瓶中，加入9mL干燥甲醇，然后加入100μL 20％CH3NH2醇溶液，室温下搅拌30min后加入0.42mmol M18和0.44mmol M22，室温下搅拌10h，减压浓缩，剩余物经硅胶柱色谱分离(溶剂洗脱体系为石油：丙酮：二乙胺＝30：30：1)得产物T11。
化合物T11的收率为22.8％。ESI-MS m/z：454.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.62(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(td，J＝8.4，1.0Hz，1H)，7.17(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.09(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4，1H)，6.53(d，J＝1.6Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.68(s，1H)，4.57(d，J＝8.0Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.08(d，J＝15.6Hz，1H)，3.98(dq，J＝9.6，7.2，1H)3.83(d，J＝15.6Hz，1H)，3.60(m，3H)，3.19(dq，J＝8.2，1.2Hz，1H)，2.95(m，5H)，2.80(s，1H)，2.64(t，J＝7.8Hz，1H)，2.39(dd，J＝14.4，8.0Hz，1H)，1.92(ddt，J＝16.0，8.0，2.0Hz，1H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：171.0，168.6，144.1，142.9，136.4，128.1，127.1，122.3，122.0，119.3，118.4，113.0，112.2，111.3，100.3，65.4，61.2，47.0，39.4，37.5，36.6，25.0，15.0。
实施例12化合物T11A的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取0.72mmol M9A溶于5mL丙酮，加入2mL 1mol/L NaOH水溶液，室温下搅拌。第三天处理：加入10％的柠檬酸调节pH至1～2，加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱色谱(溶剂洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝4：1)分离得产物M18A。
步骤(2)：称取2.5mmol多聚甲醛装入50mL圆底烧瓶中，加入10.3mL干燥甲醇，然后加入0.57mL 20％CH3NH2醇溶液，室温下搅拌30min后加入0.47mmol M18A和0.75mmol M22，室温下搅拌10h，减压浓缩，剩余物经硅胶柱色谱分离(溶剂洗脱体系为石油醚-丙酮：二乙胺＝30：30：1)得产物T11A。
化合物T11A的收率为69.7％。ESI-MS m/z：454.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.62(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(td，J＝8.4，1.0Hz，1H)，7.17(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.09(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4，1H)，6.53(d，J＝1.6Hz，1H)，6.39(s，1H)，5.68(s，1H)，4.57(d，J＝8.0Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.08(d，J＝15.6Hz，1H)，3.98(dq，J＝9.6，7.2，1H)3.83(d，J＝15.6Hz，1H)，3.60(m，3H)，3.19(dq，J＝8.2，1.2Hz，1H)，2.95(m，5H)，2.80(s，1H)，2.64(t，J＝7.8Hz，1H)，2.39(dd，J＝14.4，8.0Hz，1H)，1.92(ddt，J＝16.0，8.0，2.0Hz，1H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：171.0，168.6，144.1，142.9，136.4，128.1，127.1，122.3，122.0，119.3，118.4，113.0，112.2，111.3，100.3，65.4，61.2，47.0，39.4，37.5，36.6，25.0，15.0。
实施例13化合物T12的制备，包括以下步骤：
称取0.28mmol M10A、0.28mmol吲哚，装入10mL圆底烧瓶中，加入2.8mLEtOH，然后加入30μL Et2NH，0.41mmol ZnCl2，室温下搅拌24h，加入水，滴加20％的氢氧化钠水溶液调剂pH值到9，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，剩余物经硅胶柱色谱(溶剂洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝8：1)分离得产物T12。
化合物T12的收率为34.7％。ESI-MS m/z：368.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：9.25(s，1H)，8.11(s，1H)，7.62(d，J＝6.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.35(d，J＝6.8Hz，1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝1.6Hz，1H)，4.91(d，J＝2.4Hz，1H)，3.57(q，J＝9.2Hz，1H)，3.84(dq，J＝7.2，2.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.60(dq，J＝7.2，2.4Hz，1H)，3.23(m，2H)，3.10(dt，J＝7.6，3.2Hz，1H)，2.33(dd，J＝8.4，4.8Hz，2H)，1.63(s，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：200.9，167.5，152.4，145.0，136.4，126.8，122.4，121.4，119.6，118.7，114.3，111.3，110.4，99.0，64.7，55.0，51.2，40.8，36.5，35.2，31.6。
实施例14化合物T15的制备，包括以下步骤：
取100mg M12A，68mg色胺于25mL圆底烧瓶中，加入10mL干燥DCM、50μLTFA，室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液，氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶(溶剂洗脱体系为氯仿：甲醇＝1：1)和制备薄层色谱(溶剂洗脱体系为氯仿-甲醇＝200：9)得产物T15。
化合物T15的收率为25.5％。ESI-MS m/z：381.1[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.91(s，1H)，7.52(d，1H)，7.49(d，1H)，7.30(m，1H)，7.15(ddd，1H)，7.10(ddd，1H)，5.74(m，1H)，4.91(s，1H)，4.78(d，1H)，4.12(q，2H)，3.72(s，3H)，3.58(s，3H)，3.47(s，1H)，3.25(m，2H)，3.07(m，1H)，2.82(t，2H)，2.76(m，2H)，2.16(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.7，152.0，142.7，135.6，133.4，133.1，127.3，121.8，119.4，118.1，111.0，110.8，109.6，101.7，56.7，52.0，51.2，45.7，40.9，38.6，35.6，22.2。
实施例15化合物T16的制备，包括以下步骤：
取100mg M12A，80mg 5-甲氧基色胺于25mL圆底烧瓶中，加入10mL干燥DCM、50μLTFA，室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液，氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶(溶剂洗脱体系为氯仿：甲醇＝1：1)和制备薄层色谱(展开溶剂体系为氯仿-甲醇＝200：9)得产物T16。
化合物T16的收率为52.3％。ESI-MS m/z：411.1[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.65(s，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，7.19(m，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.85(s，1H)，4.78(d，J＝6.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H)，3.57(s，3H)，3.48(s，2H)，3.39–3.13(m，2H)，3.06(d，J＝13.3Hz，1H)，2.84(d，J＝7.9Hz，1H)，2.76–2.65(m，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.7，153.9，152.0，143.0，134.3，132.8，130.6，127.7，111.5，111.4，111.1，109.5，101.7，100.3，56.8，55.9，52.2，51.2，45.7，41.0，38.6，35.4，22.5。
实施例16化合物T17的制备，包括以下步骤：
取100mg M12A，80mg色胺醇于25mL圆底烧瓶中，加入10mL干燥DCM、100μL TFA，室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液，氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶(溶剂洗脱体系为氯仿：甲醇＝1：1)和制备薄层色谱(展开溶剂体系为乙酸乙酯)得产物T17。
化合物T17的收率为17.4％。ESI-MS m/z：411.1[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.95(s，1H)，7.49(d，J＝1.1Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14(m，1H)，7.09(m，1H)，6.07(s，1H)，4.94(s，1H)，4.45(d，J＝8.0Hz，1H)，3.89(dd，J＝10.7，3.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.64(dd，J＝10.7，8.8Hz，1H)，3.25(dd，J＝16.0，7.4Hz，1H)，3.19(ddd，J＝12.6，8.1，3.9Hz，1H)，3.13(s，3H)，3.01(ddd，J＝16.7，8.5，2.7Hz，1H)，2.92(t，J＝7.4Hz，1H)，2.77(ddd，J＝14.9，3.9，1.8Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.19(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.7，151.8，142.4，135.6，134.3，131.5，127.7，121.6，119.4，118.0，110.8，110.7，108.5，102.3，66.3，57.0，56.3，54.1，51.3，47.0，39.1，35.1，24.7。
实施例17化合物T18的制备，包括以下步骤：
取100mg M12A，92mg色氨酸甲酯于25mL圆底烧瓶中，加入10mL干燥二氯甲烷、100μL TFA，室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液，氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经制备薄层色谱(展开溶剂体系为石油醚-乙酸乙酯＝4：1)得产物T18。
化合物T18的收率为10.8％。ESI-MS m/z：439.1[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.06(s，1H)，7.50(s，1H)，7.49(s，2H)，7.31(m，1H)，7.15(m，1H)，7.10(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.97(s，1H)，4.52(d，J＝7.8Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.73(s，3H)，3.31(s，3H)，3.25(td，J＝8.4，1.4Hz，1H)，3.17(ddd，J＝15.1，4.1，1.8Hz，1H)，2.97(ddd，J＝17.0，8.5，2.9Hz，1H)，2.88(m，2H)，2.16(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：173.2，167.7，151.9，142.1，135.8，133.6，132.3，127.3，121.7，119.4，118.0，110.8，110.7，108.2，102.1，57.0，56.6，54.0，52.2，51.2，47.5，39.0，35.4，25.5。
实施例18化合物T19的制备，包括以下步骤：
取80mg M12A于25mL圆底烧瓶中，加入10mL干燥二氯甲烷、加入98mg 5-氯色胺、100μL三氟乙酸，50℃下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠溶液，氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶(溶剂洗脱体系为氯仿：甲醇＝1：1)和制备薄层色谱(展开溶剂体系为氯仿：甲醇＝40：3)得产物T19。T19(收率14.4％)
ESI-MS m/z：415.0[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.88(s，1H)，7.52(d，J＝1.1Hz，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，5.62(d，J＝2.2Hz，1H)，4.80(m，2H)，3.72(s，3H)，3.57(s，3H)，3.24(m，1H)，3.18(dt，J＝11.6，4.2Hz，1H)，3.04(dt，J＝13.3，5.6Hz，1H)，2.88(t，J＝7.4Hz，1H)，2.81(ddd，J＝17.0，8.2，2.6Hz，1H)，2.68(m，2H)，2.15(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.7，152.0，143.2，135.4，133.8，132.4，128.6，125.0，121.8，117.7，111.6，111.2，109.6，101.6，56.7，52.0，51.3，45.8，40.8，38.6，35.3，22.5.
实施例19化合物T20的制备，包括以下步骤：
取120mg M12A，81mg色胺于25mL圆底烧瓶中，加入10mL干燥四氢呋喃、50μL三氟乙酸，64mg氰基硼氢化钠，室温下搅拌过夜，加入水，氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶(溶剂洗脱体系为氯仿：甲醇＝1：1)和制备薄层色谱(展开溶剂体系为氯仿-甲醇＝40：3)得产物T20。
化合物T20的收率为15.5％。ESI-MS m/z：385.1[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.17(s，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝1.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.11(m，1H)，7.03(d，J＝2.3Hz，1H)，4.43(d，J＝7.2Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.49(s，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.9，152.0，136.4，127.5，121.9，121.8，119.2，118.8，114.0，111.1，110.5，102.7，57.2，55.2，51.1，50.1，44.8，41.1，35.4，32.9，29.7，25.7。
实施例20化合物T21的制备，包括以下步骤：
取100mg M12A，83mg 5-甲氧基色胺于25mL圆底烧瓶中，加入10mL干燥四氢呋喃、50μL三氟乙酸，53mg氰基硼氢化钠，室温下搅拌过夜，加入水，氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶(溶剂洗脱体系为氯仿：甲醇＝1：1)和制备薄层色谱(展开溶剂体系为氯仿：甲醇＝40：3)得产物T21。
化合物T21的收率为17.2％。ESI-MS m/z：415.1[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.08(s，1H)，7.45(d，J＝1.2Hz，1H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.41(d，J＝7.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.71(s，3H)，3.48(s，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.9，153.9，152.0，131.5，127.8，122.7，113.3，112.2，111.8，110.4，102.6，100.7，57.2，55.9，54.9，51.1，49.8，44.8，40.9，35.5，32.9，29.7，25.4。
实施例21化合物T22的制备，包括以下步骤：
取100mg M12A，71mg色胺于25mL圆底烧瓶中，加入10mL干燥二氯甲烷、50μL三氟乙酸，125mg三乙酰氧基硼氢化钠，室温下搅拌过夜，加入水，氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶(溶剂洗脱体系为氯仿：甲醇＝1：1)和制备薄层色谱(展开溶剂体系为氯仿-甲醇＝40：3)得产物T22。
化合物T22的收率为40.4％。ESI-MS m/z：383.1[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.30(s，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝1.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(ddd，J＝8.2，7.0，1.2Hz，1H)，7.11(ddd，J＝8.0，7.0，1.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.2Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.42(d，J＝7.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.45(s，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.9，152.0，141.6，136.4，127.9，127.3，122.1，121.9，119.2，118.8，113.7，111.2，111.0，102.7，56.9，51.2，49.3，49.0，46.6，38.8，35.3，25.5。
实施例22化合物T23的制备，包括以下步骤：
取100mg M12A，80mg 5-甲氧基色胺于25mL圆底烧瓶中，加入10mL干燥二氯甲烷、50μL三氟乙酸，178mg三乙酰氧基硼氢化钠，室温下搅拌过夜，加入水，氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶(溶剂洗脱体系为氯仿-甲醇＝1：1)和制备薄层色谱(展开溶剂体系为氯仿-甲醇＝40：3)得产物T23。
化合物T23的收率为48.1％。ESI-MS m/z：413.0[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.16(s，1H)，7.48(s，1H)，7.27–7.22(m，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.42(d，J＝7.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.71(d，J＝4.4Hz，3H)，3.46(s，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.8，153.8，152.0，141.6，131.5，128.0，127.7，122.9，113.4，112.1，111.9，110.9，102.7，100.6，56.9，55.9，51.2，49.2，49.1，46.6，38.8，35.4，25.5。
实施例23化合物T24的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取125mg M12A装入50mL圆底烧瓶中，加入10mL甲醇使其溶解，再加入40mg硼氢化钠，室温下搅拌反应30min，反应液转移至装有水的分液漏斗中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得M11A。
步骤(2)：将260mg M11A和569mg的三苯基膦装入25mL圆底烧瓶中，以氮气置换空气，注入10mL的干燥二氯甲烷，置于冰水浴中搅拌几分钟，随后缓缓注入溶于干燥二氯甲烷的719mg四溴化碳溶液，继续冰浴下搅拌反应1h。反应液转移至装有水的分液漏斗中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得产物M23。
步骤(3)：称取60mg M23溶于5mL干燥的二氯甲烷中，再加入84mg碳酸钠和110μL三乙胺，搅拌均匀后加入61mg色氨酸甲酯盐酸盐，室温下搅拌反应过夜。反应液转移至装有水的分液漏斗中，三氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经柱层析色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得化合物T24。
化合物T24的收率为51.6％。ESI-MS m/z：441.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.19(s，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.18(ddd，J＝8.1，7.0，1.2Hz，1H)，7.12(ddd，J＝8.0，7.0，1.1Hz，1H)，7.06(d，J＝2.3Hz，1H)，5.59(s，1H)，5.29(s，2H)，4.43(d，J＝7.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.64(s，3H)，3.42(s，3H)，3.20(m，1H)，3.12(m，2H)，2.76(dd，J＝16.6，8.5Hz，1H)，2.56(t，J＝7.8Hz，1H)，2.00(ddt，J＝16.3，7.8，2.2Hz，1H)，1.25(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：175.3，167.9，152.0，141.4，136.1，127.9，127.4，122.8，122.0，119.4，118.7，111.2，111.1，111.0，102.5，61.7，56.8，51.7，51.2，47.7，46.7，38.7，35.0，29.3。
实施例24化合物T25的制备，包括以下步骤：
称取100mg M23溶于5mL干燥的二氯甲烷中，再加入140mg碳酸钠和183μL三乙胺，搅拌均匀后加入92mg 5-氯色胺，室温下搅拌反应过夜。反应液转移至装有水的分液漏斗中，三氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经柱层析色谱(氯仿:甲醇＝8:1)纯化得产物T25。
化合物T25的收率为50.9％。ESI-MS m/z：417.1[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.31(m，3H)，7.13(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.33(d，J＝8.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.38(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(ppm)：167.6，152.1，134.8，133.1，127.5，125.3，125.0，122.2，117.3，112.8，112.7，110.4，108.6，102.0，56.8，51.3，47.1，46.7，46.6，39.2，35.7，22.1。
实施例25化合物T26的制备，包括以下步骤：
称取35mg化合物T22溶于5mL干燥的二氯甲烷中，加入13μL醋酸酐，室温下搅拌反应30min。反应液转移至装有水的分液漏斗中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经柱层析色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得产物T26。
化合物T26的收率为77.2％。ESI-MS m/z：447.1[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.26(s，1H)，7.63(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.51(d，J＝1.3Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.18(ddd，J＝8.2，7.1，1.3Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.03(d，J＝2.3Hz，1H)，5.64(d，J＝2.2Hz，1H)，4.34(d，J＝8.5Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.65(ddd，J＝8.2，6.7，5.2Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.17(m，1H)，3.02(q，J＝7.5Hz，3H)，2.84(dd，J＝16.7，8.5Hz，1H)，2.34(m，1H)，2.10(s，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：171.2，170.7，167.8，167.6，152.1×2，139.4，138.6，136.2，136.2，129.2，128.5，127.4，126.9，122.2，122.2，122.0，121.9，119.5，119.2，118.6，118.1，113.2，111.9，111.4，111.2，110.9，110.7，102.9，102.4，57.1，57.1，51.3，51.2，49.7，48.7，47.8，46.8，45.8，44.7，38.7，38.6，36.3，35.3，24.5，23.5，21.4，21.1。
实施例26化合物T27的制备，包括以下步骤：
取40mg T23于25mL圆底烧瓶中，加入10mL干燥二氯甲烷、加入14μL醋酐，室温下搅拌30min，加入水，氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经制备薄层色谱(展开溶剂体系为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得产物T27。
化合物T27的收率为49.9％。ESI-MS m/z：477.2[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.27(s，1H)，7.51(d，J＝1.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，5.65(s，1H)，4.34(d，J＝8.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H)，3.64(t，J＝7.5Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.17(m，1H)，2.84(m，1H)，2.35(td，J＝7.9，1.6Hz，1H)，2.11(s，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：171.0，170.6，167.8，167.6，154.0，153.8，152.1，152.0，139.5，138.7，131.4，131.4，129.1，128.5，127.8，127.3，123.0，122.7，112.9，112.1，112.0，112.0，111.9，111.6，110.9，110.7，102.9，102.4，100.5，100.1，57.1，57.0，55.9×2，51.3，51.2，49.6，48.5，46.9，46.8，45.8，44.5，38.7，38.6，36.3，35.2，24.4，23.6，21.4，21.1。
实施例27化合物T28的合成，包括以下步骤
称取40mg化合物T25溶于5mL干燥的二氯甲烷中，加入14μL醋酸酐，室温下搅拌反应30min。反应液转移至装有水的分液漏斗中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经柱层析色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得化合物T28。
化合物T28的收率为49.9％。ESI-MS m/z:481.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):8.36(s，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝1.3Hz，1H)，7.51(d，J＝1.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.05(d，J＝2.3Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.35(d，J＝8.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.51(s，3H)，2.05(s，3H)。
实施例28化合物T29的制备，包括以下步骤：
取100mg M12A，120mg 5-甲氧基色胺于25mL圆底烧瓶中，加入10mL干燥二氯甲烷、202mg无水硫酸镁、100μL三氟乙酸，25℃下搅拌24h，加入饱和碳酸氢钠溶液，氯仿萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶(溶剂洗脱体系为氯仿：甲醇＝1：1)和制备薄层色谱(展开溶剂体系为氯仿-甲醇＝40：3)得产物T29。
化合物T29的收率为35.7％。ESI-MS m/z:601.3[M+H]+1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.49(s，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.37(d，J＝2.3Hz，1H)，4.64(d，J＝8.4Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，3.71(s，3H)，3.60(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)：167.6，154.0，153.8，152.7，135.6，131.5，131.4，128.1，127.1，123.1×2，112.0，112.0，111.9，111.7，111.2，110.7×2，109.8，102.9，100.4，100.4，59.0，57.6，56.0，55.9，51.3，47.6，43.8，42.8，39.6，34.2，24.6，22.6。
实施例29化合物T30的制备，包括以下步骤：
分别称取200mg M12A、202mg无水硫酸镁和148mg吲哚装入25mL圆底烧瓶中，以10mL干燥的二氯甲烷溶解，加入50μL三氟乙酸，室温下搅拌反应过夜。反应液转移至装有水的分液漏斗中，分批次碳酸氢钠直至无气泡产生，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经制备薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，环己烷:二乙胺＝40:9)纯化得化合物T30)。
化合物T30的收率为47.2％。ESI-MS m/z：477.1[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.02(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(m，3H)，7.30(dd，J＝10.7，8.1Hz，2H)，7.15(m，3H)，7.01(m，1H)，6.95(d，J＝2.3Hz，1H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，5.46(s，1H)，5.35(d，J＝2.5Hz，1H)，4.78(d，J＝7.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.64(s，3H)，3.16(m，1H)，2.77(m，1H)，2.63(t，J＝7.7Hz，1H)，2.06(dq，J＝14.8，3.8，3.1Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：168.0，152.2，145.4，136.7，136.5，128.6，127.1，126.9，123.3，122.5，121.8，121.6，119.9，119.3，119.1，119.0，118.7，116.9，111.1，111.1，111.1，103.1，56.9，51.2，46.5，38.6，35.9，34.5。
实施例30化合物T31的制备，包括以下步骤：
分别称取84mg M12A、85mg无水硫酸镁和94mg 5-羟基吲哚装入25mL圆底烧瓶中，以10mL干燥的二氯甲烷溶解，加入50μL三氟乙酸，室温下搅拌反应10min。反应液转移至装有水的分液漏斗中，分批次碳酸氢钠直至无气泡产生，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶柱(氯仿:甲醇＝1:1)和制备薄层层析硅胶板(氯仿:甲醇＝50:3，氯仿:二乙胺＝50:3)纯化得产物T31。
化合物T31的收率为19.8％。ESI-MS m/z：509.1[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.56(s，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.89(d，J＝2.3Hz，1H)，6.86(d，J＝2.3Hz，1H)，6.67(t，J＝2.7Hz，1H)，6.64(t，J＝2.7Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.30(s，1H)，5.23(s，1H)，3.69(s，3H)，3.61(s，3H)，3.13(q，J＝7.8Hz，1H)，2.76(m，1H)，2.61(t，J＝7.5Hz，1H)，2.07(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：170.0，153.9，150.9，150.8，147.4，133.7，133.5，129.4，129.3，129.0，125.6，124.9，118.5，116.6，112.8，112.7，112.6，112.4，112.2，104.9，104.9，104.3，57.4，51.9，48.3，39.8，37.0，36.3。
实施例31化合物T32的制备，包括以下步骤：
分别称取80mg M12A、81mg无水硫酸镁和99mg 5-甲氧基吲哚装入25mL圆底烧瓶中，以10mL干燥的二氯甲烷溶解，加入50μL三氟乙酸，室温下搅拌反应10min。反应液转移至装有水的分液漏斗中，分批次碳酸氢钠直至无气泡产生，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶柱(氯仿:甲醇＝1:1)和制备薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝4:1，石油醚:二乙胺＝2:1)纯化得化合物T32。
化合物T32的收率为19.6％。ESI-MS m/z：537.2[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.04(s，1H)，7.81(s，1H)，7.53(m，1H)，7.22(dd，J＝10.4，8.8Hz，3H)，6.98(d，J＝2.3Hz，2H)，6.84(ddd，J＝8.4，5.4，2.4Hz，2H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，5.35(d，J＝18.4Hz，2H)，4.83(d，J＝7.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.73(s，3H)，3.70(s，3H)，3.60(s，3H)，3.20(q，J＝7.7Hz，1H)，2.77(dd，J＝16.6，8.2Hz，1H)，2.70(t，J＝7.4Hz，1H)，2.11(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.9，153.9，153.8，152.3，144.3，136.6，131.7，126.6，124.4，121.8，121.8，118.6，112.2，112.1，111.8，110.5，110.0，102.1，101.2，100.8，59.7，57.2，55.9，55.7，51.2，48.6，44.3，41.3，37.7，35.0。
实施例32化合物T33的制备，包括以下步骤：
分别称取160mg M12A、162mg无水硫酸镁和132mg 5-溴吲哚装入25mL圆底烧瓶中，以10mL干燥的二氯甲烷溶解，加入50μL三氟乙酸，室温下搅拌反应过夜。反应液转移至装有水的分液漏斗中，分批次碳酸氢钠直至无气泡产生，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶柱(氯仿:甲醇＝1:1)和制备薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，石油醚:二乙胺＝5:2)纯化得产物T33。
化合物T33的收率为24.4％。ESI-MS m/z：611.0[M-H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.46(s，1H)，8.24(s，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.22(m，4H)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H)，6.52(d，J＝2.0Hz，1H)，5.33(m，2H)，4.74(d，J＝7.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，3.18(m，1H)，2.81(d，J＝7.3Hz，1H)，2.57(m，1H)，2.10(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：168.0，152.3，145.2，135.4，135.2，129.0，128.7，128.6，124.7，124.5，124.3，123.7，122.0，121.9，118.0，116.2，112.7，112.7，112.4，112.3，111.0，103.2，57.1，51.2，46.5，38.7，36.4，34.2。
实施例33化合物T34的制备，包括以下步骤：
分别称取150mg M12A、152mg无水硫酸镁和185mg 6-溴吲哚装入25mL圆底烧瓶中，以10mL干燥的二氯甲烷溶解，加入50μL三氟乙酸，室温下搅拌反应过夜。反应液转移至装有水的分液漏斗中，分批次碳酸氢钠直至无气泡产生，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶柱(氯仿:甲醇＝1:1)和制备薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，石油醚:二乙胺＝5:2)纯化得化合物T34。
化合物T34的收率为18.2％。ESI-MS m/z：611.0[M-H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.51(m，3H)，7.36(dd，J＝8.4，6.5Hz，2H)，7.22(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.02(d，J＝2.2Hz，1H)，6.58(d，J＝2.2Hz，1H)，5.37(d，J＝16.1Hz，2H)，4.73(d，J＝7.7Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.63(s，3H)，3.17(q，J＝8.1Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.60(t，J＝7.7Hz，1H)，2.07(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.9，152.2，145.1，137.5，137.3，129.1，126.0，125.8，123.7，123.0，122.7，122.6，121.0，120.6，118.8，117.0，115.6，115.4，114.1，114.1，111.1，103.0，56.9，51.2，46.6，38.7，36.1，34.5。
实施例34化合物T35的制备，包括以下步骤：
分别称取120mg M12A、121mg无水硫酸镁和153mg 5-氯吲哚装入25mL圆底烧瓶中，以10mL干燥的二氯甲烷溶解，加入50μL三氟乙酸，室温下搅拌反应过夜。反应液转移至装有水的分液漏斗中，分批次碳酸氢钠直至无气泡产生，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶柱(氯仿:甲醇＝1:1)和制备薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化得化合物T35。
化合物T35的收率为22.0％。ESI-MS m/z：545.0[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.21(s，1H)，7.99(s，1H)，7.55(d，J＝1.2Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.12(ddd，J＝11.8，8.6，2.0Hz，2H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.58(d，J＝1.5Hz，1H)，5.36(d，J＝11.1Hz，2H)，4.74(d，J＝7.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，3.18(dt，J＝9.4，8.0Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.58(t，J＝7.8Hz，1H)，2.09(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：168.0，152.3，145.2，135.1，134.9，129.0，128.1，128.0，124.9，124.8，124.4，123.8，122.3，122.1，119.1，118.9，118.2，116.4，112.2，112.2，111.0，103.2，57.1，51.2，46.5，38.7，36.3，34.4。
实施例35化合物T36的制备，包括以下步骤：
分别称取110mg M12A、278mg无水硫酸镁和180mg 5-硝基吲哚装入25mL圆底烧瓶中，以10mL干燥的二氯甲烷溶解，加入50μL三氟乙酸，于50℃油浴锅中回流反应过夜。反应液转移至装有水的分液漏斗中，分批次碳酸氢钠直至无气泡产生，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)和制备薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得化合物T36。
化合物T36的收率为54.9％。ESI-MS m/z：567.0[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.72(s，1H)，8.50(d，J＝2.3Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.43(d，J＝2.2Hz，1H)，8.11(ddd，J＝13.0，9.0，2.2Hz，2H)，7.58(d，J＝1.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝12.3，9.0Hz，2H)，7.27(d，J＝2.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.4，1.0Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.39(s，1H)，4.81(d，J＝8.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.72(s，3H)，3.21(q，J＝8.2Hz，1H)，2.83(m，1H)，2.58(t，J＝7.7Hz，1H)，2.12(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.9，152.5，144.9，141.5，141.5，139.8，139.6，129.9，126.3，126.2，125.9，125.7，120.8，118.7，117.9，117.9，116.9，116.7，111.4，111.3，110.8，103.3，57.5，51.3，46.6，38.8，36.6，34.4。
实施例36化合物T37的制备，包括以下步骤：
分别称取100mg M12A、253mg无水硫酸镁和136mg 5-氟吲哚装入25mL圆底烧瓶中，以10mL干燥的二氯甲烷溶解，加入50μL三氟乙酸，室温下搅拌反应过夜。反应液转移至装有水的分液漏斗中，分批次碳酸氢钠直至无气泡产生，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶柱(氯仿:甲醇＝1:1)和制备薄层层析硅胶板(石油醚:二乙胺＝2:1)纯化得产物T37。
化合物T37的收率为76.2％。ESI-MS m/z：513.2[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.20(s，1H)，8.02(s，1H)，7.54(d，J＝1.1Hz，1H)，7.25(dt，J＝6.2，2.4Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.12(s，1H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(m，2H)，6.65(d，J＝2.4Hz，1H)，5.36(m，2H)，4.75(d，J＝7.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.68(s，3H)，3.16(m，1H)，2.79(m，1H)，2.58(t，J＝7.8Hz，1H)，2.08(td，J＝10.9，10.5，5.4Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：168.0，158.6，158.6，156.3，156.2，152.2，145.0，133.3，133.0，128.8，127.4，127.3，127.3，127.2，124.9，124.2，118.5，118.5，116.7，116.7，111.8，111.8，111.7，111.7，111.0，110.4，110.2，110.1，110.0，104.7，104.5，104.3，104.1，103.2，57.0，51.2，46.5，38.7，36.2，34.7。
实施例37化合物T38的制备，包括以下步骤：
分别称取170mg M12A、404mg无水硫酸镁和203mg 5-氰基吲哚装入25mL圆底烧瓶中，以10mL干燥的二氯甲烷溶解，加入50μL三氟乙酸，于50℃油浴锅中回流反应过夜。反应液转移至装有水的分液漏斗中，分批次碳酸氢钠直至无气泡产生，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经凝胶柱(氯仿:甲醇＝1:1)和制备薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝4:3)纯化得产物T38。
化合物T38的收率为73.0％。ESI-MS m/z：527.2[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：9.17(d，J＝2.4Hz，1H)，8.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(s，1H)，7.55(s，1H)，7.44(ddd，J＝8.5，3.0，0.7Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.21(d，J＝2.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，5.48(s，1H)，5.36(s，1H)，4.74(d，J＝7.9Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.18(m，1H)，2.82(m，1H)，2.58(t，J＝7.8Hz，1H)，2.10(dd，J＝16.2，9.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：168.0，152.4，144.8，138.6，138.4，129.5，126.6，126.5，125.2，125.1，124.9，124.9，124.7，124.7，121.0，120.9，118.7，116.9，112.3(CH×2)，110.8，103.0，101.7，101.8，57.0，51.3，46.5，38.7，36.2，34.3。
实施例38化合物T39的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取0.55mmol M11A、0.37mmol邻苯二甲酰亚胺(PhthNH)和0.37mmol三苯基膦(Ph3P)，装入10mL圆底烧瓶中，加入3.2mL干燥THF溶解，缓慢向此溶液中滴加76μL的偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，氮气保护下室温搅拌1h。加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸去溶剂，剩余物经硅胶柱色谱分离(溶剂洗脱体系为石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得产物FM1。
步骤(2)：取0.34mmol FM1装入50mL圆底烧瓶中，加入6.8mL EtOH，溶解后加入127μL 80％水合肼，室温下搅拌过夜。过滤去除白色沉淀，滤液减压蒸去溶剂，剩余物经制备薄层层析分离(展开溶剂体系为乙酸乙酯：甲醇：二乙胺＝60：5：1)分离得产物FM2。
步骤(3)：取0.24mmol的boc-天冬氨酸，0.80mmol EDCI和0.80mmol HOBt装入25mL圆底烧瓶中，加入4mL DMF，室温下充分搅拌(约20min)，加入0.40mmol FM2的DMF溶液，室温下搅拌过夜。加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸干溶剂，剩余物经硅胶柱层析色谱(溶剂洗脱体系为石油醚-乙酸乙酯＝4：1)分离得产物FM3。
步骤(4)：将FM3溶于4mol/L的盐酸和二氧六环混合液中，室温搅拌过夜，碳酸钠调节pH到10，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸干溶剂，剩余物经制备薄层层析(溶剂洗脱体系为石油醚-乙酸乙酯＝2：1)分离得产物T39。
化合物T39的收率为12.5％。ESI-MS m/z：576.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.51(s，J＝1.6Hz，2H)，5.72(d，J＝2.5Hz，2H)，4.46(dd，J＝8.0，5.2Hz，2H)，3.98(m，4H)，3.72(s，7H)，3.58(s，6H)，3.17(m，2H)，2.85(dd，J＝16.6，8.7Hz，2H)，2.52(m，2H)，2.07(d，J＝11.4Hz，4H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：173.6，170.8，167.7，167.7，152.0，152.0，139.8，139.7，128.5，128.4，110.8(2×C)，102.6(2×CH)，57.1，57.1，52.7，51.2(2×CH3)，46.8，46.7，40.9(2×CH2)，39.3，39.1，38.8，35.6，35.6。
实施例39化合物T40的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取0.24mmol的boc-谷氨酸、0.80mmol EDCI和0.80mmol HOBt装入25mL圆底烧瓶中，加入4mL DMF，室温下充分搅拌(约20min)，加入0.40mmol FM2的DMF溶液，室温下搅拌过夜。加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸干溶剂，剩余物经硅胶柱层析色谱(溶剂洗脱体系为石油醚-乙酸乙酯＝4：1)分离得产物FM4。
步骤(2)：将FM4溶于4mol/L的盐酸和二氧六环混合液中，室温搅拌过夜，碳酸钠调节pH到10，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸干溶剂，剩余物经制备薄层层析(展开溶剂体系为石油醚-乙酸乙酯＝2：1)分离得产物T40。
化合物T40的收率为10.1％。ESI-MS m/z：1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.51(dd，J＝3.1，1.3Hz，2H)，7.34(s，2H)，5.73(d，J＝17.5Hz，2H)，5.11(m，2H)，4.45(t，J＝8.2Hz，2H)，4.01(m，4H)，3.72(s，6H)，3.57(d，J＝5.0Hz，6H)，3.48(s，1H)，3.17(m，2H)，2.84(dt，J＝18.0，9.2Hz，2H)，2.52(dt，J＝14.7，8.2Hz，2H)，2.02(tt，J＝14.3，7.7Hz，4H)，1.80(s，2H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：172.4，171.0，167.7，167.7，152.0，152.0，139.6，139.5，128.5，128.2，111.0，110.9，102.7(2×CH)，57.14(2×CH3)，54.3，51.3，51.2，46.7(2×CH)，39.6，39.4，38.9(2×CH2)，35.7，35.7，32.6，29.4。
实施例40化合物T41的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取0.24mmol的boc-色氨酸、0.40mmol EDCI和0.40mmol HOBt装入25mL圆底烧瓶中，加入4mL DMF，室温下充分搅拌(约20min)，加入0.20mmol FM2的DMF溶液，室温下搅拌过夜。加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸干溶剂，剩余物经硅胶柱层析色谱(溶剂洗脱体系为石油醚-乙酸乙酯＝4：1)分离得产物FM5。
步骤(2)：将FM5溶于4mol/L的盐酸和二氧六环混合液中，室温搅拌过夜，碳酸钠调节pH到10，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸干溶剂，剩余物经制备薄层层析(展开溶剂体系为氯仿-甲醇＝40：3)分离得产物T41。
化合物T41的收率为49.2％。ESI-MS m/z：426.0[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：8.46(s，1H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(d，J＝1.3Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.19(ddd，J＝8.2，7.0，1.2Hz，1H)，7.11(ddd，J＝8.1，7.0，1.0Hz，1H)，7.07(d，J＝2.3Hz，1H)，5.59(s，1H)，4.45(d，J＝7.9Hz，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，1H)，4.06(d，J＝6.0Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.73(s，4H)，3.55(s，3H)，3.39(dd，J＝14.4，4.3Hz，1H)，3.13(qd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，2.95(dd，J＝14.4，8.9Hz，1H)，2.81(dd，J＝16.4，8.4Hz，1H)，2.45(t，J＝8.0Hz，1H)，2.01(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：174.5，167.8，152.1，140.0，136.4，128.2，127.4，123.1，122.2，119.6，119.0，111.8，111.2，110.9，102.7，57.2，55.7，51.2，46.8，38.9，38.8，35.5，30.9。
实施例41化合物T42的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取0.24mmol的boc-苯丙氨酸、0.40mmol EDCI和0.40mmol HOBt装入25mL圆底烧瓶中，加入4mL DMF，室温下充分搅拌(约20min)，加入0.20mmol FM2的DMF溶液，室温下搅拌过夜。加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸干溶剂，剩余物经硅胶柱层析色谱(溶剂洗脱体系为石油醚乙酸乙酯＝4：1)分离得产物FM6。
步骤(2)：将FM6溶于4mol/L的盐酸和二氧六环混合液中，室温搅拌过夜，碳酸钠调节pH到10，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸干溶剂，剩余物经制备薄层层析(展开溶剂体系为石油醚-乙酸乙酯＝1：1)分离得产物T42。
化合物T42的收率为38.7％。ESI-MS m/z：409.1[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.51(d，J＝1.3Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.27(s，1H)，7.23(dt，J＝7.8，1.8Hz，2H)，5.65(s，1H)，4.48(d，J＝7.9Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.93(m，1H)，3.73(s，3H)，3.63(dd，J＝9.3，4.1Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.29(dd，J＝13.7，4.1Hz，1H)，3.17(qd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，2.85(m，1H)，2.72(dd，J＝13.7，9.3Hz，1H)，2.50(tt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，2.04(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：173.9，167.7，152.0，139.9，137.9，129.3(CH×2)，128.7(CH×2)，128.3，126.8，110.9，102.6，57.2，56.5，51.2，46.8，41.0，38.9，38.8，35.6。
实施例42化合物T43的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取0.24mmol的boc-甲硫氨酸、0.40mmol EDCI和0.40mmol HOBt装入25mL圆底烧瓶中，加入4mL DMF，室温下充分搅拌(约20min)，加入0.20mmol FM2的DMF溶液，室温下搅拌过夜。加入水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸干溶剂，剩余物经硅胶柱层析色谱(溶剂洗脱体系为石油醚-乙酸乙酯＝4：1)分离得产物FM7。
步骤(2)：将FM7溶于4mol/L的盐酸和二氧六环混合液中，室温搅拌过夜，碳酸钠调节pH到10，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压蒸干溶剂，剩余物经制备薄层层析(展开溶剂体系为石油醚-乙酸乙酯＝1：1)分离得产物T43。
化合物T43的收率为16.1％。ESI-MS m/z：413.0[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.51(d，J＝1.3Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.01(q，J＝17.1Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.58(d，J＝1.4Hz，3H)，3.18(q，J＝8.1Hz，1H)，3.01(dq，J＝20.1，7.4，7.0Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.65(d，J＝5.3Hz，3H)，2.56(q，J＝8.3Hz，1H)，2.05(m，2H)，1.25(s，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：171.9，171.8，167.9，152.1，139.4，139.4，128.8，110.9，102.7，102.7，57.2，53.1，52.9，51.2，46.6，46.6，39.4，39.3，38.8，35.6，35.5，29.6，27.5，18.2。
实施例43化合物T44的制备，包括以下步骤：
称取55mg M12A装入25mL圆底烧瓶中，以5mL甲醇溶解，加入34mg的青霉胺，室温下搅拌反应4h。减压蒸干溶解，残余物经制备薄层层析硅胶板(氯仿:甲醇＝4:1)纯化得产物T44。
化合物T44的收率为46.9％。ESI-MS m/z：370.0[M+H]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.54(s，1H)，6.08(s，1H)，5.37(s，1H)，4.69(d，J＝8.3Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.56(s，3H)，1.57(s，3H)，1.21(s，3H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：170.7，170.3，166.9，166.8，151.9，151.8，144.9，140.9，133.7，123.5，110.5，110.1，102.2，101.9，74.3，72.7，66.8，65.2，59.1，59.0，57.0，56.6，51.1，51.1，46.4，44.5，38.1，38.1，37.2，35.4，28.3，28.2，27.9，27.3。
实施例44化合物T45的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：取100mg M11A装入25mL圆底烧瓶中，用5mL干燥的四氢呋喃溶解后加入75μL三乙胺，随后加入37μL丙烯酰氯，室温搅拌反应4h，反应液转移至装有水的分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得产物FM8。
步骤(2)：称取37mg 5-FU装入25mL圆底烧瓶中，以3mL干燥DMF溶解，加入20μL三乙胺，在室温下搅拌反应1h，向反应液中注入2mL溶有100mg FM8的干燥DMF溶液，置于60℃油浴锅中搅拌反应24h。用油泵减压蒸干溶解，残余物经制备薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得产物T45。
化合物T45的收率为31.2％。ESI-MS m/z：447.0[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.51(m，2H)，5.86(s，1H)，4.74(m，2H)，4.44(d，1H)，3.97(d，2H)，3.73(s，3H)，3.55(s，3H)，3.19(qd，1H)，2.89(m，1H)，2.82(t，2H)，2.60(td，1H)，2.08(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：171.1，167.7，158.7，158.5，152.1，150.5，141.1，139.2，137.5，131.5，130.0，129.7，110.7，102.6，63.1，57.1，51.2，46.0，45.4，38.9，35.4，32.8。
实施例45化合物T46的制备，包括以下步骤：
称取31mg 5-FU和6mg氢化钠装入25mL圆底烧瓶中，以3mL干燥DMF溶解，室温下搅拌1h，向反应液中注入2mL溶有60mg M23的干燥DMF溶液，继续搅拌反应8h。减压蒸干溶解，残余物经制备薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得产物T46。
化合物T46的收率为35.9％。ESI-MS m/z：351.0[M-H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.53(d，J＝1.3Hz，1H)，7.34(d，J＝5.5Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.66(d，J＝15.8Hz，1H)，4.46(d，J＝8.1Hz，1H)，4.31(m，1H)，3.73(s，3H)，3.62(s，3H)，3.20(m，1H)，2.92(m，1H)，2.50(m，1H)，2.10(m，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：167.5，157.3，157.0，152.1，149.3，141.2，139.4，137.0，132.8，128.7，128.5，110.7，102.6，57.3，51.3，48.1，46.0，38.9，35.8。
实施例46化合物T47的制备，包括以下步骤：
步骤(1)：称取100mg M11A和71mg MCPBA装入25mL圆底烧瓶中，以5mL二氯甲烷溶解，加入5滴pH为7的缓冲液(pH为7的磷酸氢二钠–磷酸二氢钠缓冲液)，室温下搅拌反应4h。反应液转移至装有水的分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化得产物FM9。
步骤(2)：取70mg FM9装入25mL圆底烧瓶中，用5mL干燥的四氢呋喃溶解后加入49μL三乙胺，随后加入24μL丙烯酰氯，室温搅拌反应4h，反应液转移至装有水的分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸干溶剂，残余物经柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得产物FM10。
步骤(3)：称取25mg 5-FU装入25mL圆底烧瓶中，以3mL干燥DMF溶解，加入20μL三乙胺，在室温下搅拌反应1h，向反应液中注入2mL溶有70mg FM10的干燥DMF溶液，置于60℃油浴锅中搅拌反应24h。用油泵减压蒸干溶解，残余物经制备薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得产物T47。
化合物T47的收率为29.2％。ESI-MS m/z：463.1[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：7.56(d，J＝5.7Hz，1H)，7.46(d，J＝0.6Hz，1H)，4.82(d，J＝12.4Hz，1H)，4.46(d，J＝9.6Hz，1H)，4.11(m，2H)，4.99(m，2H)，3.72(s，3H)，3.56(s，3H)，2.85(m，2H)，2.79(ddd，J＝8.9，7.5，1.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝14.1，7.7Hz，1H)，2.43(dd，J＝9.6，7.2Hz，1H)，1.38(ddd，J＝14.2，10.0，1.2Hz，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)：170.9，167.1，157.3，157.1，151.8，150.8，149.4，140.9，139.0，130.2，130.0，108.9，100.2，63.9，63.8，59.2，57.0，51.4，45.4，41.4，34.1，32.7，30.1。

Claims (14)

1.拟单萜吲哚生物碱，其特征在于：结构通式如式(I)所示：
Figure FDA0002128727890000011
其中，R1代表甲氧基、2-(3-吲哚基)乙基氨基、3-(3-吲哚基)丙酸甲酯-2-氨基、3-(3-吲哚基)丙醇-2-氨基或N-(2-((2-吲哚基)乙基)氨基)-2-乙酰基-N-甲基氨基；R2代表羟甲基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并吲哚、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并5-甲氧基吲哚、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并5-氯吲哚、3-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并吲哚、4-((3-吲哚基)甲基)噁唑烷基、2-(3-吲哚基)乙基氨基甲基、2-(3-(5-甲氧基吲哚基))乙基氨基甲基、2-(3-(5-氯吲哚基))乙基氨基甲基、3-(3-吲哚基)丙酸甲酯-2-氨基甲基、N-(2-(3-吲哚基)乙基)乙酰基氨基甲基、N-(2-(5-甲氧基-3-吲哚基)乙基)乙酰基氨基甲基、N-(2-(3-(5-氯吲哚基))乙基)乙酰基氨基甲基、N，N`-双(2-(3-吲哚基)乙基)氨基甲基、N，N'-双(2-(3-(5-甲氧基吲哚基))乙基)氨基甲基、双(3-吲哚基)甲基、双(3-(5-甲氧基吲哚基))甲基、双(3-(5-羟基吲哚基))甲基、双(3-(5-氯吲哚基))甲基、双(3-(5-溴吲哚基))甲基、双(3-(5-氟吲哚基))甲基、双(3-(5-硝基吲哚基))甲基、双(3-(5-氰基吲哚基))甲基、双(3-(5-溴吲哚基))甲基、3-吲哚基氨基甲基、(R)-2-氨基-3苯基丙酰基氨基甲基、(S)-2-氨基-4甲硫基丁酰基氨基甲基、(R)-2-氨基-2-(3-吲哚基)乙酰基氨基甲基、2-(3-吲哚基)乙酰基氨基甲基、2-((4R)-5，5-二甲基-4-羧基)噻唑烷基、1-(5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮基)甲基、3-(1-(5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮基))丙酰氧甲基、N，N'-((S)-2-氨基-1，4-丁二酰氨基)二甲基或N，N'-((R)-2-氨基-1，5-戊二酰氨基)二甲基；
X代表氧或氮；
Y代表甲基、乙基、亚甲基或葡萄糖基；
---代表单键或无化学键存在，当与R2相连的环戊烷不含有碳碳双键时，若环戊烷与氧相连，则为环氧乙烷；
且化合物
Figure FDA0002128727890000021
和C-1位绝对构型为R型及S型的化合物
Figure FDA0002128727890000022
除外。
2.根据权利要求1所述的拟单萜吲哚生物碱，其特征在于：当R1为甲氧基，X为氧，Y为甲基、乙基或葡萄糖基，与R2相连的环戊烷含有碳碳双键时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T1、T2、T3、T15、T16、T17、T18、T19、T22、T23、T24、T25、T26、T27、T28、T29、T4、T12、T30、T31、T32、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T39、T40、T41、T42、T43、T10、T44、T46或T45，各化合物结构如下所示：
Figure FDA0002128727890000023
Figure FDA0002128727890000031
3.根据权利要求1所述的拟单萜吲哚生物碱，其特征在于：当R1为甲氧基，X为氧，Y为甲基、乙基或葡萄糖基，与R2相连的环戊烷含有碳碳单键或环氧乙烷结构时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T20、T21或T47，各化合物结构如下所示：
Figure FDA0002128727890000032
4.根据权利要求1所述的拟单萜吲哚生物碱，其特征在于：当R2为羟甲基，X为氧，Y为乙基，与R2相连的环戊烷含有碳碳双键时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T7、T8、T9、T11或T11A，各化合物结构如下所示：
Figure FDA0002128727890000041
5.根据权利要求1所述的拟单萜吲哚生物碱，其特征在于：当R1为甲氧基；R2为羟甲基时，与R2相连的环戊烷含有碳碳双键时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T5或T6，各化合物结构如下所示：
Figure FDA0002128727890000042
6.如权利要求2所述的拟单萜吲哚生物碱的制备方法，其特征在于：化合物T1、T2、T3、T15、T16、T17、T18或T19按照以下合成路线进行：
Figure FDA0002128727890000043
其中，R3代表氢、甲氧羰基或羟甲基，R4代表氢、甲氧基或氯，R5代表甲基、乙基或葡萄糖基；反应条件a：H2O，AcOH，100℃，过夜；反应条件b：TFA，DCM，35℃，40h；反应条件c：浓盐酸，EtOH，室温，过夜；反应条件d：TFA，DCM，室温，过夜；反应条件e：TFA，DCM，50℃，过夜；T1采用反应条件a反应制得，T2采用反应条件b反应制得，T3采用反应条件c反应制得，T15、T16、T17或T18采用反应条件d反应制得，T19采用反应条件e反应制得。
7.如权利要求2或3所述的拟单萜吲哚生物碱的制备方法，其特征在于：化合物T20、T21、T22、T23、T24、T25、T26、T27或T28按照以下合成路线进行：
Figure FDA0002128727890000051
其中，R4代表氢、甲氧基或氯，R6为氢或甲氧羰基，R7代表羰基或溴甲基，R8代表乙酰基；反应条件a：NaBH3CN，THF，TFA，室温，过夜；反应条件b：(CH3COO)3BHNa，DCM，TFA，室温，过夜；反应条件c：Na2CO3，Et3N，DCM，室温，过夜；反应条件d：Ac2O，DCM，室温，30min；T20或T21采用反应条件a反应制得，T22或T23采用反应条件b反应制得，T24或T25采用反应条件c反应制得，T26、T27或T28采用反应条件b或反应条件c和反应条件d经两步反应制得。
8.如权利要求2所述的拟单萜吲哚生物碱的制备方法，其特征在于：化合物T4或T29按照以下合成路线进行：
Figure FDA0002128727890000052
其中，R9代表氢或甲氧基；反应条件a：TFA，DCM，室温，48h；反应条件b：MgSO4，TFA，DCM，25℃，24h。
9.如权利要求2所述的拟单萜吲哚生物碱的制备方法，其特征在于：化合物T12、T30、T31、T32、T33、T34、T35、T36、T37或T38按照以下合成路线进行：
Figure FDA0002128727890000061
其中，R10代表氢、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或氰基，R11为氢或溴，R12代表甲基、乙基；反应条件a：浓盐酸，60℃，6h；反应条件b：DCM，DMP，室温，1h；反应条件c：ZnCl2，Et2NH，EtOH，室温，24h；反应条件d：MgSO4，TFA，DCM，室温，过夜；反应条件e：MgSO4，TFA，DCM，室温，10min；反应条件f：MgSO4，TFA，DCM，50℃，过夜；T12采用反应条件a、反应条件b和反应条件c经三步反应制得，T30、T33、T34、T35或T37采用反应条件a、反应条件b和反应条件d经三步反应制得，T31或T32采用反应条件a、反应条件b和反应条件e经三步反应制得，T36或T38采用反应条件a、反应条件b和反应条件f经三步反应制得。
10.如权利要求2所述的拟单萜吲哚生物碱的制备方法，其特征在于：化合物T10、T39、T40、T41、T42或T43按照以下合成路线进行：
Figure FDA0002128727890000062
其中，R12代表甲基或乙基，R13代表(R)-2-氨基-3苯基丙酰基、(S)-2-氨基-4甲硫基丁酰基、(R)-2-氨基-2-(3-吲哚基)乙酰基、2-(3-吲哚基)乙酰基、(S)-2-氨基-1，4-丁二酰基或(R)-2-氨基-1，5-戊二酰基；反应条件a：甲醇，NaBH4，室温，30min；反应条件b：PhthNH，Ph3P，DIAD，THF，N2，室温，1h；反应条件c：EtOH，80％水合肼，室温，过夜；反应条件d：EDCI，HOBt，DMF，室温，过夜；反应条件e：HCl，二氧六环，室温，过夜；T10采用反应条件a、反应条件b、反应条件c和反应条件d经多步反应制得，T39、T40、T41、T42或T43采用反应条件a、反应条件b、反应条件c、反应条件d和反应条件e经多步反应制得。
11.如权利要求4所述的拟单萜吲哚生物碱的制备方法，其特征在于：化合物T7、T8、T9、T11或T11A按照以下合成路线进行：
Figure FDA0002128727890000071
其中，R3代表氢、甲氧羰基或羟甲基，R14为氨基或异氰基，R15代表2-(3-吲哚基)乙基氨基、3-(3-吲哚基)丙酸甲酯-2-氨基、3-(3-吲哚基)丙醇-2-氨基或N-(2-((2-吲哚基)乙基)氨基)-2-乙酰基-N-甲基氨基；反应条件a：HOBt，EDCI，DIPEA，THF，N2，室温；反应条件b：HOBt，EDCI，DIPEA，DMF，-20℃下1h，室温下1d；反应条件c：CH3NH2，(CHO)n，MeOH，室温，10h；T7采用反应条件a反应制得，T8或T9采用反应条件b反应制得、T11或T11A采用反应条件c反应制得。
12.如权利要求5所述的拟单萜吲哚生物碱的制备方法，其特征在于：化合物T5或T6按照以下合成路线进行：
Figure FDA0002128727890000072
其中，反应条件a：TBSCl，THF，1h，室温；反应条件b：DCM，DMP，室温，过夜；反应条件c：色胺，DCM，5h，室温；反应条件d：TFA，THF，N2，20min，室温；反应条件e：THF，48h，室温。
13.如权利要求2或3所述的拟单萜吲哚生物碱的制备方法，其特征在于：化合物T44、T45、T46或T47按照以下合成路线进行：
Figure FDA0002128727890000081
其中，反应条件a：CH3OH，室温，4h；反应条件b：NaBH4，MeOH，室温，30min；反应条件c：Ph3P，CBr4，CH2Cl2，室温，1h；反应条件d：NaH，DMF，室温，9h；反应条件e：Et3N，丙烯酰氯，THF，室温，4h；反应条件f：Et3N，DMF，室温～60℃，25h；反应条件g：MCPBA，DCM，pH为7的磷酸氢二钠–磷酸二氢钠缓冲液，室温，4h。
14.如权利要求1～5任一项所述的拟单萜吲哚生物碱在制备抗肿瘤药物中的应用。
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