CN102993158A - 京尼平衍生物及其用途 - Google Patents

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CN102993158A CN2012104874015A CN201210487401A CN102993158A CN 102993158 A CN102993158 A CN 102993158A CN 2012104874015 A CN2012104874015 A CN 2012104874015A CN 201210487401 A CN201210487401 A CN 201210487401A CN 102993158 A CN102993158 A CN 102993158A
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Abstract

本发明属于新化合物的制备领域，具体提供了京尼平衍生物及其制备方法和用途。京尼平衍生物及其药学上可接受的盐如通式I所示，R1选自1-6个碳的烷基或烷氨基、1-20个碳的芳香基、1-20个碳的芳香氨基、1-6个碳的杂环氨基；R2选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的杂环，氨基基团；R3选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的杂环，甲磺酰基、对甲苯磺酰基或者-COR4，其中R4选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的杂环、氨基基团。该衍生物在制备治疗II型糖尿病的药物中具有应用价值。

Description

京尼平衍生物及其用途
技术领域
本发明新化合物的制备领域，涉及京尼平衍生物及其用途。
背景技术
世界卫生组织2011年的统计表明，全球的糖尿病患者已经达到3.66亿人，其中绝大多数属II型糖尿病，每年约460万人死于该病及其并发症。目前用来治疗糖尿病的主要药物有磺脲类，噻唑烷二酮类和甲福明二甲双胍。但是，对于许多病人来说，这些药物难以维持血糖在一个正常的水平。因此，发明一种新型药物来治疗糖尿病具有非常重要的意义。
中药对防治II型糖尿病有一定的疗效。我国传统中医采用栀子花提取液来治疗II型糖尿病症状，可以达到明显的消渴效果。张成誉等通过对栀子的提取物进行纯化，对活性成分进行结构分析，发现其活性成分为京尼平。
通过对已知良好活性的分子进行结构修饰和改造，是合成更好活性分子的一种非常重要的手段，也是新药研究的一条有效途径，其研究难度相对比较低、风险小、成功率高。目前关于京尼平衍生物相关报道不多，有一篇文献“栀子药效成分京尼平的结构改造”提供了3种京尼平衍生物，如化合物a、化合物b和化合物c：
Figure GDA00002464572600011
制备方法是：以京尼平为原料，通过swern反应和选择性还原反应合成目标产物。其产物的主要用途没有做详细研究，只介绍到有潜在的神经毒性保护作用，有可能可用于老年痴呆症药物。而关于京尼平衍生物在抗糖尿病研究的相关报道很少，仅在2004年的一篇美国专利（WO2004089926）中报导了京尼平衍生物能够抑制解偶联蛋白2对胰岛素释放的抑制作用，比较发现其中有与本申请相似化合物，如式a所示；
Figure GDA00002464572600012
其中，R5是-OH，＝O，-OSiR3,戊糖或者是己糖，R6为羟基、-RCO2H,-RNHCO2H，R为其它取代基。
现有技术中没有对其它京尼平衍生物及其抗糖尿病活性的进一步研究。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明旨在从京尼平出发，通过对其结构进行修饰，合成一系列京尼平衍生物，为开发一种以京尼平为基础的活性更好的治疗II型糖尿病的药物奠定基础。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
京尼平衍生物及其药学上可接受的盐，结构如通式Ⅰ所示：
其中，M为-NH-或者-O-；
R1选自1-6个碳的烷基或烷氨基、1-20个碳的芳香基、1-20个碳的芳香氨基、1-6个碳的杂环氨基；
R2选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的杂环，氨基基团；
R3选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的杂环，甲磺酰基、对甲苯磺酰基或者-COR4，其中R4选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的杂环、氨基基团；
所述烷基包括具有取代基的烷基及烷基环；
所述芳香基包括具有取代基的芳香基；
所述杂环包括含有杂原子的烷基环和芳香环，其中杂原子为N、O或S；
所述取代基选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的烷氧基和酯基中的一种或几种。
优选为：M为-NH-或者-O-；所述R1选自1-6个碳的烷基；
R2选自1-6个碳的烷基、6个碳的芳香基；
R3选自1-6个碳的烷基、6个碳的芳香基或-COR4，其中R4选自1-6个碳的烷基、芳香基。
更优选为：M为-NH-或者-O-；所述R1选自1-6个碳的烷基；
R2选自1-6个碳的烷基，苄基、苯基、苯甲基；
R3选自1-6个碳的烷基、苯基、有取代基的苯基或-COR4，其中R4选自1-6个碳的烷基、苯基、有取代基的苯基；取代基选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、1-6个碳的烷基。
进一步优选，M为-NH-或者-O-；所述R1为甲氧基；R2为甲基、苄基、苯基、苯甲基；R3选自甲基、苯基、有取代基的苯基或-COR4，其中R4选自甲基、苯基、有取代基的苯基；取代基选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、1-6个碳的烷基。
再进一步优选为：M为-NH-或者-O-；所述R1为甲基；R2为甲基、苯甲基；R3为-COR4，其中R4为氯苯、1-6个碳的烷基苯基、至少一个氯原子取代的甲苯基。
或者再进一步优选包括以下具体化合物：以下命名将
Figure GDA00002464572600031
设定为京尼平；
1－甲氧基-7-(4－氯苯氨基甲酸基)甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－氯苯氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－氯苯氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基7－（3，4－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基7－（1－萘甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，3－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－甲氧基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－三氟甲基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－氟苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－氟苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－硝基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，4，6－三甲基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－甲基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，6－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，4－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－甲基苯氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－环己氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－氟苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－氟苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－氟苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，4，6－三甲基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－硝基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，3－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，4－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，6－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－甲基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－碘－4－硝基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－溴苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－氯苯氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－甲磺酸甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－氯苯氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－三氟甲基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－甲基苯氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－甲氧基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（1－萘甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－苯基丙酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－溴苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3，4－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－氟苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－氟苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，3－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，4－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，6－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－溴苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（1－甲氧基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-(2-氯苯基）脲基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－苯乙酰胺甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-(2-氯苯基）脲基）甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-(3-氯苯基）脲基）甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-(4-氯苯基）脲基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－氟苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－氟苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－苯甲酰胺基甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－甲氧基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1-苄氧基-7-(3-(2-三氟甲基苯基）脲基）甲基京尼平、
1-苄氧基-7-(3-(3-氯苯基）脲基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－氟苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－氟苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，4，6－三甲基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－甲基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3，4－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（1－萘甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－甲基苯磺酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（1－萘甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－碘－5－硝基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－甲基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（甲磺酰基胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－溴苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，6－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，4－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，3－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－氟苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1-苄氧基-7-(3-(4-甲基苯基）脲基）甲基京尼平、
1-苄氧基-7-(3-(2-氯苯基）脲基）甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-环己基脲基）甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-(2-三氟甲基苯基）脲基）甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-(4-甲基苯基）脲基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－硝基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1-苄氧基-7-(3-环己基脲基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（苯丙酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（苯丙酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－甲苯磺酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（苯乙酰胺基）甲基京尼平。
所述京尼平衍生物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
所述京尼平衍生物的合成路线如图1和图2所示。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
从简单易得的具有生物活性的天然小分子京尼平为先导化合物，通过成熟的化学合成方法高效的合成了一系列崭新的京尼平衍生物即可用于大量生产，通过体外实验显现出一定的抗糖尿病活性，可以通过进一步的实验将此类化合物应用于抗糖尿病药物，大大降低了新药开发的周期和成本。
附图说明
图1是本申请的衍生物的一种合成路线图；
图2是本申请的衍生物的另一种合成路线图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1京尼平衍生物的合成
1.1仪器与试剂
核磁共振谱采用Brucker 400MHz ADVANCE DMX 500型核磁共振仪测定(TMS为内标，CDC13为溶剂)；质谱采用Esquire 600(德国Brucker)质谱仪测定(ESI-MS)；
京尼平从临川之信生物科技有限公司购买；硅胶为200-300目（青岛海洋化工厂），其他试剂均为国产的分析纯试剂，使用前未经进一步纯化。
1.2中间体的合成
中间体1的合成：在500mL单口瓶中加入京尼平（5g，22.1mmol），甲醇（100mL），三氟化硼乙醚（500mg），室温下搅拌24h，TLC监测，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠猝灭反应，减压除去大部分甲醇，用二氯甲烷（100mL）萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体无色油状液体5.31g，收率100%。1H NMR(400MHz,CDC13):2.05(m,1H),2.57(t,J=7.8Hz,1H),2.84(dd,J=8.4Hz,J=16.2Hz,1H),3.16(dd,J=9.1Hz,J=17.6Hz,1H),3.56(s,3H),3.70(s,3H),4.22(s,2H,CH2),4.44(d,J=7.8Hz,1H),5.81(s,1H),7.49(s,1H).
中间体2的合成：在100ml单口瓶中加入中间体1（3.66g,15.3mmol)，二氯甲烷（50mL），三乙胺（8.1mL），冰水浴中滴入甲基磺酰氯（2.7mL），升温至室温下反应0.5h。反应结束后，加入饱和碳酸钠淬灭反应，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加压除去有机溶剂后得黄色油状液体4.75g,，收率98%.
中间体3的合成，在50mL单口瓶中加入中间体2（2.0g,6.3mmol)，DMF（20mL），叠氮钠（2.26g，34.8mmol)，50℃下反应过夜。反应结束后，加入饱和食盐水，用无水乙醚（50mL）萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂后柱层析得白色固体1.33g，收率80%.
中间体4的合成：在25mL烧瓶中加入中间体3（1g,3.8mmol)，甲醇（10mL），氯化亚锡（1.3g,5.8mmol），室温下反应3h，反应结束后，加入乙酸乙酯（20mL）和20mL水，冰浴冷却至0℃，加入氢氧化钠水溶液至溶液分层，有机层用饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得黄色固体0.72g，收率80%。1H NMR(400MHz,CDC13):2.03(m,1H),2.54(t,1H,J=8.0Hz),2.83(dd,1H,J=8.0Hz,J=15.7Hz),3.13(dd,1H,J=8.2Hz,J=17.2Hz),3.38(d,1H,J=16.0Hz),3.50(d,1H,J=16.0Hz),3.53(s,3H),3.71(s,3H),4.43(d,1H,J=8.0Hz),5.69(s,1H),7.49(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):35.7,38.8,42.1,46.5,51.2,57.1,103.0,111.7,126.1,145.2,167.9,152.0.ESI-MS:240.3(M+H).
中间体5的合成，参考中间体1的合成，无色油状液体，收率70%。1HNMR(400MHz,CDC13):2.05(m,1H),2.66(t,J=8.1Hz,1H),2.88(dd,J=8.1Hz,J=16.1Hz,1H),3.22(dd,J=8.1Hz,J=16.1Hz,1H),3.72(s,3H),4.22(s,2H,),4.63(d,J=11.0Hz,1H),4.68(d,J=8.8Hz,1H),5.00(d,J=11.0Hz,1H),5.81(s,1H),7.35(m,5H),7.55(s,1H).
中间体6的合成，参考中间体2的合成，黄色油状液体，收率98%.
中间体7的合成，参考中间体3的合成，黄色油状液体，收率80%.
中间体8的合成，参考中间体4的合成，黄色固体，收率80%.1HNMR:(400MHz,CDCl3):2.04(m,1H),2.62(t,1H,J=8.0Hz),2.83(dd,1H,J=8.4Hz,J=16.4Hz),3.18(dd,1H,J=8.4Hz,J=16.8Hz),3.38(d,1H,J=16.0Hz),3.50(d,1H,J=16.0Hz),3.72(s,3H),4.62(d,1H,J=11.4Hz),4.65(d,1H,J=8.4Hz),4.96(d,1H,J=11.4Hz),5.72(s,1H),7.2-7.4(m,5H),7.53(s,1H).ESI-MS:316.3(M+H).
中间体化合物11的合成
冰浴下，在500mL单口瓶中加入京尼平（5g，22.1mmol），甲醇（10mL），三氟化硼乙醚（500mg），室温下搅拌反应24h，TLC显示原料反应完全后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，减压旋蒸除部分溶剂，用二氯甲烷（100mL）萃取3次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色油状液体5.31g，收率100%。
中间体化合物13的合成
500mL单口瓶中依次加入京尼平（5g，22.1mmol），苄醇（10mL），三氟化硼乙醚（500mg），室温下搅拌24h，TLC显示原料反应完全后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，减压旋蒸除部分溶剂，用二氯甲烷（100mL）萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到无色油状液体5.31g，收率70%。
1.3目标化合物的合成
目标化合物9及10的合成
在10mL单口瓶中加入中间体4或者8（1mmol），二氯甲烷（5mL），搅拌下滴加三乙胺（1.1mmol），酰氯（1.1mmol），室温下反应1h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠猝灭，用二氯甲烷（10mL）萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，柱层析后得最终产物。
目标化合物12和14的合成
一般合成方法：在10mL单口瓶中加入中间体(11或13)（1mmol），二氯甲烷（5mL），搅拌下滴加三乙胺（1.1mmol），酰氯（1.1mmol），室温下反应1h，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷（10mL）萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，柱层析后得到目标化合物，产率90～95%。
所有目标化合物结构及1HNMR数据见表1。
表1目标化合物（1-108）的1HNMR数据
Figure GDA00002464572600071
Figure GDA00002464572600081
Figure GDA00002464572600091
Figure GDA00002464572600101
Figure GDA00002464572600111
Figure GDA00002464572600121
Figure GDA00002464572600141
Figure GDA00002464572600161
Figure GDA00002464572600171
Figure GDA00002464572600181
Figure GDA00002464572600191
Figure GDA00002464572600201
实施例2京尼平衍生物抗糖尿病生物活性检测
过氧化物酶增生因子活化受体γ亚型是一种脂肪酸受体，在能量代谢中发挥了关键作用。过氧化物酶增生因子活化受体γ亚型的功能障碍与糖尿病、心血管疾病和肥胖症有关，因此这种受体是研制II型糖尿病药物的重要靶标。但是实验数据表明，本申请化合物对过氧化物酶增生因子活化受体γ亚型没有激活作用。
二肽基肽酶IV抑制剂是目前深受关注的新型降糖药。研究表明，二肽基肽酶IV抑制剂能促进β细胞释放胰岛素，增加β细胞内胰岛素的合成，同时抑制胰高血糖素的分泌，且不会发生低血糖事件，副作用更小，在治疗II型糖尿病方面具有非常好的前景。
2.1实验试剂
罗格列酮(Sigma,R2408)
TransIT-293转染试剂(Mirus,MIR2706)
二甲亚砜(Sigma,Cat.No.154938-1L,Lot.No.52396AK)
384-well plate（384－磁性分离器）(Greiner,781080)
二肽基肽酶IV(Sigma,Cat#D4943,Lot#080M 1723)
二肽基肽酶IV–球蛋白TM蛋白酶(Promega,Cat#G8351，Lot#320119)
384孔板(PerkinElmer,OptiPlate-384,White Opaque 384-well)
实验前，将待测化合物用100％二甲亚砜溶解成10mM。
2.2二肽基肽酶IV抑制实验
2.2.1实验设计及过程：
（1）在使用之前，将二肽基肽酶IV-球蛋白TM试剂盒中的缓冲液溶化并平衡至室温，将低压冻干的荧光素检测试剂平衡至室温；
（2）用110μL超纯水重悬底物，配制成浓度为10mM的底物储存液；
（3）用二肽基肽酶IV-球蛋白TM试剂盒中的缓冲液50mL重悬荧光素检测试剂；
（4）制备二肽基肽酶IV-球蛋白TM试剂：将100μL二肽基肽酶IV-球蛋白TM试剂盒中的底物加入步骤3中重悬的50mL荧光素检测试剂，涡旋混匀，该体系中底物的浓度为20μM；
（5）用之前，将二肽基肽酶IV-球蛋白TM检测试剂置于室温30-60分钟；
（6）备用溶液的制备：10mM的pH为8.0的三羟甲基氨基甲烷缓冲液(添加0.1％牛血清白蛋白)；3μM西他列丁的溶液配置（10mM的储备液溶于100%二甲亚砜）；配置二肽基肽酶IV2ng/mL的缓冲溶液；配置3μM的化合物溶液（10mM的储备液溶于100%二甲亚砜）
（7）测试样品的制备：阳性对照物样品（10μL二肽基肽酶IV+1μL西他列丁）；最大值测定样品（10μL二肽基肽酶IV+1μL空白）；待测化合物样品（10μL二肽基肽酶IV+1μL化合物）；
（8）1000rpm离心10秒，振荡30秒，然后室温平衡15分钟；
（9）再离心10秒，振荡30秒，混匀；
（10）反应5分钟后，用Envision多标记检测仪读板。
2.2.2实验数据
实验标准合格，Z-factor>0.7,Max/min>60.，阳性化合物西他列汀(Sitagliptin)抑制率达到100%。实验数据见表2：（表中化合物标号与附录表1中的结构一致）
表2活性数据
Figure GDA00002464572600211
Figure GDA00002464572600221
Figure GDA00002464572600231
2.3.3实验结果
分析实验数据表明对二肽基肽酶IV，有3个化合物的抑制率超过30%，即具有一定的药物活性，总结如表3。
表3二肽基肽酶IV测试中具有活性的3个化合物的测试数据
化合物编号 抑制率（均值） 抑制率（标准差）
40 42.8% 21.5%
43 41.8% 26.6%
100 31.2% 1.7%
2.4抗糖尿病活性测试结论
所合成化合物对PPARγ均没有显著的激活作用，说明该类型化合物的作用机理不是针对此受体。但是该分子库中的一些化合物对DPP IV显示抑制作用，其中的3个被测化合物的抑制率超过30%。此结果足以给予进一步地研究和开发此类化合物提供足够的基础和方向。临床研究表明，DPP-IV抑制剂能够有效地改善胰岛功能的障碍并改善II型糖尿病患者对血糖控制。对那些没有有效控制饮食和运动不足的患者，DPP-IV抑制剂显示出很好的单一疗法的疗效。如果结合二甲双胍，噻唑，胰岛素等抗糖尿病药进行添加治疗，效果也很明显，其副作用也相对较少。

Claims (7)

1.京尼平衍生物及其药学上可接受的盐，结构如通式Ⅰ所示：
Figure FDA00002464572500011
其中，M为-NH-或者-O-；
R1选自1-6个碳的烷基或烷氨基、1-20个碳的芳香基、1-20个碳的芳香氨基、1-6个碳的杂环氨基；
R2选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的杂环，氨基基团；
R3选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的杂环，甲磺酰基、对甲苯磺酰基或者-COR4，其中R4选自1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的杂环、氨基基团；
所述烷基包括具有取代基的烷基及烷基环；
所述芳香基包括具有取代基的芳香基；
所述杂环包括含有杂原子的烷基环和芳香环，其中杂原子为N、O或S；
所述取代基选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、1-6个碳的烷基、1-20个碳的芳香基、1-6个碳的烷氧基和酯基中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述京尼平衍生物其药学上可接受的盐，其特征是，M为-NH-或者-O-；所述R1选自1-6个碳的烷基；
R2选自1-6个碳的烷基、6个碳的芳香基；
R3选自1-6个碳的烷基、6个碳的芳香基或-COR4，其中R4选自1-6个碳的烷基、芳香基。
3.根据权利要求1或2所述京尼平衍生物其药学上可接受的盐，其特征是，M为-NH-或者-O-；所述R1选自1-6个碳的烷基；
R2选自1-6个碳的烷基，苄基、苯基、苯甲基；
R3选自1-6个碳的烷基、苯基、有取代基的苯基或-COR4，其中R4选自1-6个碳的烷基、苯基、有取代基的苯基；取代基选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、1-6个碳的烷基。
4.根据权利要求3所述京尼平衍生物其药学上可接受的盐，其特征是，M为-NH-或者-O-；所述R1为甲氧基；
R2为甲基、苄基、苯基、甲苯基；
R3选自甲基、苯基、有取代基的苯基或-COR4，其中R4选自甲基、苯基、有取代基的苯基；取代基选自F、Cl、Br、I、NO2、CF3、1-6个碳的烷基。
5.根据权利要求4所述京尼平衍生物其药学上可接受的盐，其特征是，M为-NH-或者-O-；所述R1为甲基；R2为甲基、苯甲基；R3为-COR4，其中R4为氯苯、1-6个碳的烷基苯基、至少一个氯原子取代的甲苯基。
6.根据权利要求1或2所述京尼平衍生物其药学上可接受的盐，其特征是，包括以下具体化合物，以下命名将
Figure FDA00002464572500021
设定为京尼平；
1－甲氧基-7-(4－氯苯氨基甲酸基)甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－氯苯氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－氯苯氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基7－（3，4－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基7－（1－萘甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，3－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－甲氧基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－三氟甲基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－氟苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－氟苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－硝基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，4，6－三甲基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－甲基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，6－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，4－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－甲基苯氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－环己氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－氟苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－氟苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－氟苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，4，6－三甲基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－硝基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，3－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，4－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，6－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－甲基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－碘－4－硝基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－溴苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－氯苯氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－甲磺酸甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－氯苯氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－三氟甲基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－甲基苯氨基甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－甲氧基苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（1－萘甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－苯基丙酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－溴苯甲酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3，4－二氯苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－氟苯甲酸基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－氟苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，3－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，4－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，6－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－溴苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（1－甲氧基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-(2-氯苯基）脲基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－苯乙酰胺甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-(2-氯苯基）脲基）甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-(3-氯苯基）脲基）甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-(4-氯苯基）脲基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－氟苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－氟苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－苯甲酰胺基甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－甲氧基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1-苄氧基-7-(3-(2-三氟甲基苯基）脲基）甲基京尼平、
1-苄氧基-7-(3-(3-氯苯基）脲基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－氟苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－氟苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2，4，6－三甲基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－甲基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3－氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（3，4－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（1－萘甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－甲基苯磺酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（1－萘甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（2－碘－5－硝基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－甲基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（甲磺酰基胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－溴苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，6－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，4－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2，3－二氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（3－氟苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（2－氯苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1-苄氧基-7-(3-(4-甲基苯基）脲基）甲基京尼平、
1-苄氧基-7-(3-(2-氯苯基）脲基）甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-环己基脲基）甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-(2-三氟甲基苯基）脲基）甲基京尼平、
1-甲氧基-7-(3-(4-甲基苯基）脲基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（4－硝基苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（苯甲酰胺基）甲基京尼平、
1-苄氧基-7-(3-环己基脲基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（苯丙酰胺基）甲基京尼平、
1－甲氧基－7－（苯丙酸基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（4－甲苯磺酰胺基）甲基京尼平、
1－苄氧基－7－（苯乙酰胺基）甲基京尼平。
7.权利要求1-6之一所述京尼平衍生物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
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