CN111518072A - 一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法 - Google Patents

一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法，属于京尼平衍生物制备领域。一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，包括以下组分：栀子苷、硫酸、甲醇、二氯甲烷、三乙胺和对甲苯磺酰氯；本发明合成了一类新型的甲基京尼平衍生物，具有促进尿酸转运的活性作用，并进行了相应的生物活性检测；本发明通过对京尼平进行结构修饰以此来提高其生物活性，对研发新型的促进尿酸转运的药物有着重要的现实意义；本发明的具有促进尿酸转运的一类京尼平衍生物，以栀子苷为原料进行相关的结构修饰，合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖。

Description

一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法
技术领域
本发明涉及京尼平衍生物制备技术领域，尤其涉及一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法。
背景技术
高尿酸血症是由于体内嘌呤类物质代谢出现紊乱而引起的一种疾病，近年来的发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，且高尿酸血症有着诸多并发症，如痛风、慢性肾病等，严重威胁着人类的健康，肾脏是尿酸排泄最主要的器官，并且肾脏对尿酸的处理过程是十分复杂且精密的，尿酸在肾脏的排泄主要可以大致的简略概括为肾小球滤过、肾小管重吸收、分泌和分泌后重吸收四个过程，其中尿酸完全可以在肾小球自由过滤，随后几乎全部的尿酸都被肾小管重吸收回来，然后约一半通过近曲小管中段被分泌出来，随后又有将近40％被再吸收回到肾小管腔，最后只有10％左右的尿酸通过远曲小管被分泌出来，最终排出体外，故在这一过程，肾小管分泌尿酸能力下降或重吸收尿酸能力增强或滤过尿酸减少都会导致尿酸排泄减少而使体内尿酸水平相应升高。
尿酸转运体1(URAT1)、有机阴离子转运体1(OAT1)和葡萄糖转运体9(GLUT9)是肾脏中重要的与尿酸排泄有关的转运体蛋白，这些转运蛋白对尿酸排泄的调控作用异常显著，通常也是药物治疗高尿酸血症时的重要靶点，于1976年批准上市的苯溴马隆属于苯并呋喃的衍生物，能够有效抑制URAT1和GLUT9蛋白的表达水平，从而减少对尿酸盐以及葡萄糖的重吸收，肾脏的尿酸排泄率明显增加，体内血清尿酸的浓度明显下降，因此广泛应用于临床使用，随着苯溴马隆的长期使用，临床数据发现苯溴马隆会对肝脏产生不良影响，特别是既往有肝脏疾病或饮酒史的患者其肝毒性风险明显增加，造成极大的死亡率，为此，我们提出一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的问题，而提出的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，包括以下组分：栀子苷、硫酸、甲醇、二氯甲烷、三乙胺和对甲苯磺酰氯。
优选的，该京尼平衍生物的分子结构为：
Figure BDA0002516431300000021
一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，采用以下步骤操作：
S1，将栀子苷加入到圆底烧瓶中，取硫酸溶于甲醇中，将酸的甲醇溶液加入到圆底烧瓶中回流进行醇解反应，得到反应液，TLC追踪反应进程；
S2，将步骤S1中反应结束后的反应液中和至中性，然后萃取反应液，合并有机相，然后蒸干得到甲基京尼平；
S3，将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定一段时间；
S4，然后将对甲苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴进行酯化反应，TLC追踪反应进程；
S5，步骤S4的反应结束后，洗涤反应液，然后蒸干，过硅胶柱得到对甲苯磺酸-甲基京尼平酯。
优选的，步骤S1中，所述栀子苷和硫酸的甲醇溶液的料液比为1mmol：2mL；所述硫酸的甲醇溶液的体积分数为5％，其配置方法为：1mL的硫酸溶液溶于19mL的甲醇之中。
优选的，步骤S1中，醇解反应的反应温度为65℃，反应时间为3h。
优选的，步骤S2中，中和反应液选择质量分数为4％的NaOH溶液，反应萃取液选择二氯甲烷，干燥剂选择无水Na2SO4。
优选的，步骤S2中，中和反应的干燥时间为24h。
优选的，步骤S3中，所述二氯甲烷和三乙胺均为无水试剂。
优选的，步骤S3和步骤S4中，甲基京尼平、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.1：1.2，稳定的时间为15min，所述酯化反应的温度为室温，时间为3h。
优选的，步骤S5中，洗涤反应液选用饱和NaHCO3溶液和1mol/L的盐酸，具体操作为：向反应液中加入饱和NaHCO3溶液5mL，充分震荡，静置分层，收集下层溶液，重复3次；然后向溶液中加入1mol/L的盐酸，重复上述操作，同样收集下层溶液，重复3次。
与现有技术相比，本发明提供了一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法，具备以下有益效果：
1、该具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，首先将栀子苷加入到圆底烧瓶中，取硫酸溶于甲醇中，所述栀子苷和硫酸的甲醇溶液的料液比为1mmol：2mL；所述硫酸的甲醇溶液的体积分数为5％，其配置方法为：1mL的硫酸溶液溶于19mL的甲醇之中，然后将酸的甲醇溶液加入到圆底烧瓶中回流进行醇解反应，醇解反应的反应温度为65℃，反应时间为3h，得到反应液，TLC追踪反应进程，其中TLC追踪选用的展开剂为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝5：1；将步骤S1中反应结束后的反应液中和至中性，中和反应液选择质量分数为4％的NaOH溶液，中和反应的干燥时间为24h，反应萃取液选择二氯甲烷，干燥剂选择无水Na2SO4，然后萃取反应液，合并有机相，然后蒸干得到甲基京尼平，然后将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定一段时间，稳定的时间为15min，二氯甲烷和三乙胺均为无水试剂，甲基京尼平、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.1：1.2；然后将对甲苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴进行酯化反应，酯化反应的温度为室温，时间为3h，TLC追踪反应进程，TLC追踪选用的展开剂为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝8:1；反应结束后，洗涤反应液，洗涤反应液选用饱和NaHCO3溶液和1mol/L的盐酸，具体操作为：向反应液中加入饱和NaHCO3溶液5mL，充分震荡，静置分层，收集下层溶液，重复3次；然后向溶液中加入1mol/L的盐酸，重复上述操作，同样收集下层溶液，重复3次，然后蒸干，过硅胶柱得到对甲苯磺酸-甲基京尼平酯，其中，对甲苯磺酸可采用对氯苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯代替，所制得的黄色油状液体分别为对氯苯磺酸-甲基京尼平酯或对溴苯磺酸-甲基京尼平酯。
该装置中未涉及部分均与现有技术相同或可采用现有技术加以实现，本发明合成了一类新型的甲基京尼平衍生物，具有促进尿酸转运的活性作用，并进行了相应的生物活性检测；本发明通过对京尼平进行结构修饰以此来提高其生物活性，对研发新型的促进尿酸转运的药物有着重要的现实意义；本发明的具有促进尿酸转运的一类京尼平衍生物，以栀子苷为原料进行相关的结构修饰，合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖。
附图说明
图1为本发明提出的化合物甲基京尼平的HR-MS谱图；
图2为本发明中化合物1、化合物2和化合物3对相关尿酸转运蛋白mRNA表达的影响的结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
实施例1：
参照图1-2，一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，包括以下组分：栀子苷、硫酸、甲醇、二氯甲烷、三乙胺和对甲苯磺酰氯。
一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，采用以下步骤操作：
S1，将栀子苷加入到圆底烧瓶中，取硫酸溶于甲醇中，将酸的甲醇溶液加入到圆底烧瓶中回流进行醇解反应，得到反应液，TLC追踪反应进程；
S2，将步骤S1中反应结束后的反应液中和至中性，然后萃取反应液，合并有机相，然后蒸干得到甲基京尼平；
S3，将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定一段时间；
S4，然后将对甲苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴进行酯化反应，TLC追踪反应进程；
S5，步骤S4的反应结束后，洗涤反应液，然后蒸干，过硅胶柱得到对甲苯磺酸-甲基京尼平酯。
步骤S1中，所述栀子苷和硫酸的甲醇溶液的料液比为1mmol：2mL；所述硫酸的甲醇溶液的体积分数为5％，其配置方法为：1mL的硫酸溶液溶于19mL的甲醇之中。
步骤S1中，醇解反应的反应温度为65℃，反应时间为3h。
步骤S2中，中和反应液选择质量分数为4％的NaOH溶液，反应萃取液选择二氯甲烷，干燥剂选择无水Na2SO4。
步骤S2中，中和反应的干燥时间为24h。
步骤S3中，所述二氯甲烷和三乙胺均为无水试剂。
步骤S3和步骤S4中，甲基京尼平、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.1：1.2。
步骤S3中，稳定的时间为15min，步骤S4中，所述酯化反应的温度为室温，时间为3h。
步骤S5中，洗涤反应液选用饱和NaHCO3溶液和1mol/L的盐酸，具体操作为：向反应液中加入饱和NaHCO3溶液5mL，充分震荡，静置分层，收集下层溶液，重复3次；然后向溶液中加入1mol/L的盐酸，重复上述操作，同样收集下层溶液，重复3次。
将栀子苷加入到圆底烧瓶中，将硫酸的甲醇溶液加入到圆底烧瓶中，65℃加热回流3h，TLC追踪反应进程，其中TLC追踪选用的展开剂为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝5：1，反应完成后，用4％NaOH溶液中和反应液至中性，减压蒸去溶剂，加水并且用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥24h，抽滤除去Na2SO4后减压蒸馏，得到白色固体粉末，经HR-MS表征确认为甲基京尼平。
其分子式为：
HR-MS(ESI):calcdforC12H16O5[M+Na]+:263.0896,found:263.0913。
其分子结构为：
Figure BDA0002516431300000081
实施例2：
参照图1-2，一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，包括以下组分：栀子苷、硫酸、甲醇、二氯甲烷、三乙胺和对甲苯磺酰氯。
一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，采用以下步骤操作：
S1，将栀子苷加入到圆底烧瓶中，取硫酸溶于甲醇中，将酸的甲醇溶液加入到圆底烧瓶中回流进行醇解反应，得到反应液，TLC追踪反应进程；
S2，将步骤S1中反应结束后的反应液中和至中性，然后萃取反应液，合并有机相，然后蒸干得到甲基京尼平；
S3，将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定一段时间；
S4，然后将对甲苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴进行酯化反应，TLC追踪反应进程；
S5，步骤S4的反应结束后，洗涤反应液，然后蒸干，过硅胶柱得到对甲苯磺酸-甲基京尼平酯。
步骤S1中，所述栀子苷和硫酸的甲醇溶液的料液比为1mmol：2mL；所述硫酸的甲醇溶液的体积分数为5％，其配置方法为：1mL的硫酸溶液溶于19mL的甲醇之中。
步骤S1中，醇解反应的反应温度为65℃，反应时间为3h。
步骤S2中，中和反应液选择质量分数为4％的NaOH溶液，反应萃取液选择二氯甲烷，干燥剂选择无水Na2SO4。
步骤S2中，中和反应的干燥时间为24h。
步骤S3中，所述二氯甲烷和三乙胺均为无水试剂。
步骤S3和步骤S4中，甲基京尼平、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.1：1.2。
步骤S3中，稳定的时间为15min，步骤S4中，所述酯化反应的温度为室温，时间为3h。
步骤S5中，洗涤反应液选用饱和NaHCO3溶液和1mol/L的盐酸，具体操作为：向反应液中加入饱和NaHCO3溶液5mL，充分震荡，静置分层，收集下层溶液，重复3次；然后向溶液中加入1mol/L的盐酸，重复上述操作，同样收集下层溶液，重复3次。
将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用无水二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定15min，然后将对甲苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴，室温下反应3h，TLC追踪反应进程，其中TLC追踪选用的展开剂为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝8：1；反应结束后，将反应液分别用饱和NaHCO3溶液和1mol/L的盐酸洗涤，减压浓缩，过硅胶柱，其中，过硅胶柱选用的洗脱剂为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20：1-5：1，得到黄色油状液体，经1HNMR和13CNMR表征确认为对甲苯磺酸-甲基京尼平酯，即化合物1。
其分子式为：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,2H),7.32(s,2H),7.21(t,J＝9.6Hz,1H),5.87(d,J＝4.6Hz,1H),4.05(s,1H),3.35(s,3H),3.12(d,J＝8.0Hz,3H),3.03(d,J＝2.7Hz,1H),2.92(d,J＝10.4Hz,3H),2.91-2.89(s,2H),2.26(s,1H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.31,161.74,145.22,141.17,140.33,130.77,112.69,96.60,95.80,72.12,68.48,61.29,47.14,36.76,33.23,28.79,23.54,20.21.
其分子结构为：
Figure BDA0002516431300000101
实施例3：
参照图1-2，一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，包括以下组分：栀子苷、硫酸、甲醇、二氯甲烷、三乙胺和对甲苯磺酰氯。
一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，采用以下步骤操作：
S1，将栀子苷加入到圆底烧瓶中，取硫酸溶于甲醇中，将酸的甲醇溶液加入到圆底烧瓶中回流进行醇解反应，得到反应液，TLC追踪反应进程；
S2，将步骤S1中反应结束后的反应液中和至中性，然后萃取反应液，合并有机相，然后蒸干得到甲基京尼平；
S3，将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定一段时间；
S4，然后将对甲苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴进行酯化反应，TLC追踪反应进程；
S5，步骤S4的反应结束后，洗涤反应液，然后蒸干，过硅胶柱得到对甲苯磺酸-甲基京尼平酯。
步骤S1中，所述栀子苷和硫酸的甲醇溶液的料液比为1mmol：2mL；所述硫酸的甲醇溶液的体积分数为5％，其配置方法为：1mL的硫酸溶液溶于19mL的甲醇之中。
步骤S1中，醇解反应的反应温度为65℃，反应时间为3h。
步骤S2中，中和反应液选择质量分数为4％的NaOH溶液，反应萃取液选择二氯甲烷，干燥剂选择无水Na2SO4。
步骤S2中，中和反应的干燥时间为24h。
步骤S3中，所述二氯甲烷和三乙胺均为无水试剂。
步骤S3和步骤S4中，甲基京尼平、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.1：1.2。
步骤S3中，稳定的时间为15min，步骤S4中，所述酯化反应的温度为室温，时间为3h。
步骤S5中，洗涤反应液选用饱和NaHCO3溶液和1mol/L的盐酸，具体操作为：向反应液中加入饱和NaHCO3溶液5mL，充分震荡，静置分层，收集下层溶液，重复3次；然后向溶液中加入1mol/L的盐酸，重复上述操作，同样收集下层溶液，重复3次。
将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用无水二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定15min，然后将对氯苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴，室温下反应3h，TLC追踪反应进程，其中TLC追踪选用的展开剂为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝8：1；反应结束后，将反应液分别用饱和NaHCO3溶液和1mol/L的盐酸洗涤，减压浓缩，过硅胶柱，其中过硅胶柱选用的洗脱剂为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20：1-5：1，得到黄色油状液体，经1HNMR和13CNMR表征确认为对氯苯磺酸-甲基京尼平酯，即化合物2。
其分子式为：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.64(s,1H),7.58(t,J＝9.8Hz,1H),7.57(d,J＝3.5Hz,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),5.49(d,J＝2.9Hz,1H),4.68(s,1H),4.25(d,J＝3.4Hz,1H),4.11(s,1H),3.41(d,J＝2.3Hz,3H),3.29(s,3H),2.73-2.71(s,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.39,165.44,147.62,143.86,140.08,124.78,123.30,109.09,102.12,91.55,54.73,46.39,45.97,24.83,24.14,20.32.
其分子结构为：
Figure BDA0002516431300000121
实施例4：
参照图1-2，一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，包括以下组分：栀子苷、硫酸、甲醇、二氯甲烷、三乙胺和对甲苯磺酰氯。
一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，采用以下步骤操作：
S1，将栀子苷加入到圆底烧瓶中，取硫酸溶于甲醇中，将酸的甲醇溶液加入到圆底烧瓶中回流进行醇解反应，得到反应液，TLC追踪反应进程；
S2，将步骤S1中反应结束后的反应液中和至中性，然后萃取反应液，合并有机相，然后蒸干得到甲基京尼平；
S3，将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定一段时间；
S4，然后将对甲苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴进行酯化反应，TLC追踪反应进程；
S5，步骤S4的反应结束后，洗涤反应液，然后蒸干，过硅胶柱得到对甲苯磺酸-甲基京尼平酯。
步骤S1中，所述栀子苷和硫酸的甲醇溶液的料液比为1mmol：2mL；所述硫酸的甲醇溶液的体积分数为5％，其配置方法为：1mL的硫酸溶液溶于19mL的甲醇之中。
步骤S1中，醇解反应的反应温度为65℃，反应时间为3h。
步骤S2中，中和反应液选择质量分数为4％的NaOH溶液，反应萃取液选择二氯甲烷，干燥剂选择无水Na2SO4。
步骤S2中，中和反应的干燥时间为24h。
步骤S3中，所述二氯甲烷和三乙胺均为无水试剂。
步骤S3和步骤S4中，甲基京尼平、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.1：1.2。
步骤S3中，稳定的时间为15min，步骤S4中，所述酯化反应的温度为室温，时间为3h。
步骤S5中，洗涤反应液选用饱和NaHCO3溶液和1mol/L的盐酸，具体操作为：向反应液中加入饱和NaHCO3溶液5mL，充分震荡，静置分层，收集下层溶液，重复3次；然后向溶液中加入1mol/L的盐酸，重复上述操作，同样收集下层溶液，重复3次。
将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用无水二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定15min，然后将对溴苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴，室温下反应3h，TLC追踪反应进程，其中TLC追踪选用的展开剂为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝8：1，反应结束后，将反应液分别用饱和NaHCO3溶液和1mol/L的盐酸洗涤，减压浓缩，过硅胶柱，其中过硅胶柱选用的洗脱剂为V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝20：1-5：1，得到黄色油状液体，经1HNMR和13CNMR表征确认为对溴苯磺酸-甲基京尼平酯，即化合物3。
其分子式为：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.71(t,J＝6.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(s,1H),5.73(d,J＝3.1Hz,1H),4.78(s,1H),4.39(d,J＝4.4Hz,1H),4.17(s,1H),3.39(d,J＝2.3Hz,3H),3.18(s,3H),2.57-2.55(s,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.25,164.33,147.65,141.60,138.62,135.96,133.62,120.51,116.60,112.87,103.84,102.15,61.08,48.56,44.79,24.18,21.42.
其分子结构为：
Figure BDA0002516431300000151
实施例5：
化合物对相关尿酸转运蛋白mRNA表达的影响：
(1)建模分组、样本采集
选取体重为18-22g的健康雄性昆明种小鼠，采用腺嘌呤和盐酸乙胺丁醇联合给药的方法建立高尿酸血症小鼠模型，将健康小鼠与建模成功的小鼠按照随机分组：正常对照组(n＝10)、高尿酸血症组(n＝10)、别嘌醇组(n＝10)、苯溴马隆组(n＝10)、化合物1组(n＝10)、化合物2组(n＝10)、化合物3组(n＝10)，按照人鼠剂量换算公式严格计算给药剂量，正常对照组按照其体重给予等体积的0.5％CMC-Na灌胃给药，每日上午灌胃给药，持续给药14天，14天后将小鼠用颈椎脱臼法处死，完成腹部解剖，将左肾小心剪下，-80℃保存。
(2)肾组织中总RNA的提取和定量
将肾组织块置于液氮中反复研磨至细粉状，加入适量Triol，室温下静置5min使其裂解充分，随后转入离心管，4℃、12000rpm离心15min取上清；按Triol的1/5体积加入氯仿，剧烈震荡10秒钟，冰上放置15min；4℃、12000rpm离心15min；吸上层水相，移到另一清洁无酶离心管中；加等体积异丙醇，后使其充分混匀，上下颠倒震荡，冰上放置10min；4℃、12000rpm离心15min，将上清液全部弃去，留下沉淀；按Triol的相同体积加入75％乙醇溶液，温和震荡离心管，使沉淀悬浮，4℃、8000rpm离心10min，小心弃去上清；室温环境下干燥5-10min，随即加入50μl灭菌DEPC水溶解沉淀；通过用NanoDrop2000测OD值来定量RNA浓度，当A260/A280在1.6-1.8范围内时浓度示数可用。
(3)反转录与Real time PCR检测
反转录与Real time PCR检测按照试剂盒说明书严格进行操作，RT-PCR引物由华大基因公司合成。
(4)每只小鼠进行三次实验，每次实验做三个复孔取平均值。反应结束后需确认溶解曲线和扩增曲线，计算出相对表达量，其中ΔCt＝目的基因Ct值-内参基因Ct值，ΔΔCt＝样本组ΔCt-对照组ΔCt。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，其特征在于，包括以下组分：栀子苷、硫酸、甲醇、二氯甲烷、三乙胺和对甲苯磺酰氯。
2.根据权利要求1所述的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，其特征在于，该京尼平衍生物的分子结构为：
Figure FDA0002516431290000011
3.一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，包括权利要求1或2所述的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物，其特征在于，采用以下步骤操作：
S1，将栀子苷加入到圆底烧瓶中，取硫酸溶于甲醇中，将酸的甲醇溶液加入到圆底烧瓶中回流进行醇解反应，得到反应液，TLC追踪反应进程；
S2，将步骤S1中反应结束后的反应液中和至中性，然后萃取反应液，合并有机相，然后蒸干得到甲基京尼平；
S3，将甲基京尼平加入到圆底烧瓶中用二氯甲烷溶解，并且加入三乙胺放置在冰水浴中稳定一段时间；
S4，然后将对甲苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在搅拌下缓慢滴加到烧瓶中，滴加完毕后撤去冰水浴进行酯化反应，TLC追踪反应进程；
S5，步骤S4的反应结束后，洗涤反应液，然后蒸干，过硅胶柱得到对甲苯磺酸-甲基京尼平酯。
4.根据权利要求3所述的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述栀子苷和硫酸的甲醇溶液的料液比为1mmol：2mL；所述硫酸的甲醇溶液的体积分数为5％，其配置方法为：1mL的硫酸溶液溶于19mL的甲醇之中。
5.根据权利要求4所述的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，醇解反应的反应温度为65℃，反应时间为3h。
6.根据权利要求3所述的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，中和反应液选择质量分数为4％的NaOH溶液，反应萃取液选择二氯甲烷，干燥剂选择无水Na2SO4。
7.根据权利要求6所述的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，中和反应的干燥时间为24h。
8.根据权利要求3所述的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述二氯甲烷和三乙胺均为无水试剂。
9.根据权利要求3所述的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3和步骤S4中，甲基京尼平、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.1：1.2，稳定的时间为15min，所述酯化反应的温度为室温，时间为3h。
10.根据权利要求9所述的一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S5中，洗涤反应液选用饱和NaHCO3溶液和1mol/L的盐酸，具体操作为：向反应液中加入饱和NaHCO3溶液5mL，充分震荡，静置分层，收集下层溶液，重复3次；然后向溶液中加入1mol/L的盐酸，重复上述操作，同样收集下层溶液，重复3次。
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